ДИРЕКТИВА 2001/83/ЕО НА ЕВРОПЕЙСКИЯ ПАРЛАМЕНТ И НА СЪВЕТА

за утвърждаване на кодекс на Общността относно лекарствени продукти за хуманна употреба

ЕВРОПЕЙСКИЯТ ПАРЛАМЕНТ И СЪВЕТЪТ НА ЕВРОПЕЙСКИЯ СЪЮЗ,

като взеха предвид Договора за създаване на Европейската общност, и по-специално член 95 от него,

като взеха предвид предложението на Комисията,

като взеха предвид становището на Икономическия и социалния комитет (1),

в съответствие с процедурата, посочена в член 251 от Договора (2),

По смисъла на настоящата директива следните термини имат следното значение:

1. Патентован лекарствен продукт: Всеки патентован лекарствен продукт, пуснат на пазара под специално название и в специална опаковка.

2. Лекарствен продукт: Всяка субстанция или комбинация от субстанции, представени за лечение или превенция на заболявания на хората.

Всяка субстанция или комбинация от субстанции, които могат да бъдат давани на човек, с цел да се постави медицинска диагноза, или да възстановят, коригират или променят физиологичните функции на хората, също се смята за лекарствен продукт.

3. Субстанция: Всяко вещество, без оглед на произхода му, който може да бъде:

микроорганизми, цели животни, части от органи, животински секрети, токсини, екстракти, кръвни продукти,

микроорганизми, растения, части от растения, растителни секрети, екстракти,

елементи, натурални химични вещества и химични продукти, преработени или синтетични.

4. Имунологичен лекарствен продукт: Всеки лекарствен продукт, състоящ се от ваксини, токсини, серуми или алергенни продукти:

5. Хомеопатичен лекарствен продукт: Всеки лекарствен продукт, получен от продукти, субстанции или съединения, наречени хомеопатични щамове, съгласно хомеопатичен производствен процес, описан в Европейската фармакопея, или ако не в нея, в използваните понастоящем официално в държавите-членки фармакопеи.

Хомеопатичният лекарствен продукт може също така да съдържа няколко основни съставки.

6. Радиофармацевтик: Всеки лекарствен продукт, който, вече готов за употреба, съдържа един или няколко радионуклиди (радоактивни изотопи), включени в него с медицинска цел.

7. Генератор на радионуклиди: Всяка система, съдържаща определен основен радионуклид, който се използва за производство на производен радионуклид, получен чрез извличане или всякакъв друг метод и включен в радиофармацевтика.

8. Смес от радионуклиди: Всеки препарат, който трябва да се преобразува или комбинира с радионуклиди в краен радиофармацевтик, обикновено непосредствено преди приема.

9. Радионуклиден прекурсор: Всеки друг радионуклид, произвеждан за радиоактивно маркиране на друга субстанция непосредствено преди приема.

10. Лекарствени продукти, производни от човешка кръв или плазма: Лекарствени продукти на базата на промишлено произведени от държавни или частни фирми кръвни съставки; тези лекарствени продукти включват по-специално албумин, кръвосъсирващи фактори и човешки имуноглобулини.

11. Страничен ефект: Вредна и нежелателна реакция на даден лекарствен продукт, получаваща се при дози, използвани обикновено при човека за профилактика, диагностика или лечение на заболяване, или за възстановяване, корекция или изменение на физиологична функция.

12. Опасен страничен ефект: Страничен ефект с летален изход, т.е. поставя в опасност живота на пациента, изисква хоспитализация или продължаването ѝ, причинява инвалидност или тежка или трайна нетрудоспособност или се изразява в аномалия/конгенитална малформация.

13. Неочакван страничен ефект: Страничен ефект, чието естество, острота или развитие не съответстват на обобщението на характеристиките на продукта.

14. Периодични актуализирани доклади за безвредност: Периодични доклади, съдържащи регистрирана информация, посочена в член 104.

15. Проучвания за безвредност след получаване на разрешение: Фармако-епидемиологично проучване или клинично изпитание, извършвани съгласно условията на разрешението за търговия, с цел да се идентифицира или определи размерът на риска по отношение на разрешения лекарствен продукт.

16. Злоупотреба с лекарствени продукти: Съзнателна прекалена, постоянна или спорадична употреба на лекарствени продукти, придружена с опасни физически или психологически реакции.

17. Дистрибуция на едро на лекарствени продукти: Всяка дейност, която включва снабдяване, притежаване, доставка или експорт на лекарствени продукти, с изключение на снабдяване на населението. Тези дейности се осъществяват с производителите или с техните депозитари, с вносителите, с други търговци на едро, или с фармацевтите и с лицата, оправомощени да доставят лекарствени продукти на населението в съответната държава-членка.

18. Задължение от публичен интерес: Задължение, според което съответните търговци на едро трябва да гарантират непрекъснато наличието на подходящ асортимент от лекарствени продукти, които отговарят на изискванията на дадена географски определена територия, както и да осигуряват исканите доставки за цялата въпросна територия в много кратки срокове.

19. Медицинско предписание: Всяко предписване на лекарствени продукти от страна на правоспособен професионалист.

20. Наименование на лекарствения продукт: Наименование, което може да бъде или генерично, или общоприето или научно, придружено от търговска марка или име на производителя; не трябва да има възможност генеричното наименование да бъде объркано с общоприето такова.

21. Общоприето наименование: Международно непатентовано наименование, препоръчано от Световната здравна организация, а ако няма такова — обичайното международно общоприето наименование.

22. Сила на лекарствения продукт: Съдържанието на активни субстанции, изразено количествено чрез единица за прием, обем или тегло, в зависимост от формата на дозиране.

23. Първична опаковка: Съд или друга форма на опаковка, които са в непосредствен контакт с лекарствения продукт;

24. Външна опаковка: Опаковката, в която е поставена първичната опаковка.

25. Етикетиране: Информацията върху първичната или външната опаковка.

26. Листовка с упътване: Листовка, съдържаща информацията за потребителя, придружаваща лекарствения продукт.

27. Агенция: Европейската агенция за оценка на лекарствените продукти, създадена по силата на Регламент (ЕИО) № 2309/93.

28. Риск за общественото здраве: Всякакъв риск, свързан с качеството, безвредността и ефикасността на лекарствения продукт.

Разпоредбите на настоящата директива се прилагат за промишлено произведените лекарствени продукти за хуманна употреба, предназначени за пускане на пазара в държавите-членки.

1. Нито една от разпоредбите на настоящата директива не дерогира правилата на Общността, отнасящи се до радиологичната защита на подложените на прегледи или лечение лица, или правилата на Общността за определяне на основните стандарти за здравна защита на населението и на работниците от опасността от йонизиращите лъчения.

2. Настоящата директива не засяга разпоредбите на Решение 86/346/ЕИО на Съвета от 25 юни 1986 г. относно приемането от името на Общността на Европейското споразумение за обмена на терапевтични субстанции с човешки произход (20).

3. Разпоредбите на настоящата директива не засягат правомощията на органите на държавите-членки нито по отношение на определянето на цените на лекарствените продукти, нито по отношение на включването им в обхвата на националните здравноосигурителни системи, на базата на здравни, икономически и социални условия.

4. Настоящата директива не засяга прилагането на националните законодателства, забраняващи или ограничаващи продажбата, доставката или употребата на противозачатъчни или предизвикващи аборт лекарствени продукти. Държавите-членки съобщават на Комисията за съответното национално законодателство.

Съгласно действащото законодателство и за да отговори на специални потребности, дадена държава-членка може да изключи от приложното поле на разпоредбите на настоящата директива лекарствените продукти, доставени за изпълнение по добросъвестна и незаявена поръчка, изработени съгласно спецификации на правоспособен лекар и предназначени за индивидуални пациенти на негова пряка лична отговорност.

1. Ако не се издаде разрешение за търговия от страна на компетентния орган на дадена държава-членка в съответствие с настоящата директива или не се издаде разрешение в съответствие с Регламент (ЕИО) № 2309/93, нито един лекарствен продукт не може да бъде пуснат на пазара на тази държава-членка.

2. Посоченото в параграф 1 разрешение се изисква също така за генератори на радионуклиди, смес от радионуклиди и радиофармацевтици, съдържащи прекурсори на радионуклидите, както и за промишлено изготвените радиофармацевтици.

Не се изисква разрешение за търговия за радиофармацевтици, приготвени от лице или институция в момента на употребата им, които според националнато законодателство са оправомощени да използват тези лекарствени продукти, съдържащи само разрешени генератори на радионуклиди, смес от радионуклиди или техни прекурсори съобразно инструкциите на производителя и в одобрено здравно заведение.

1. За да бъде получено разрешение за търговия с даден лекарствен продукт, независимо от процедурата, установена с Регламент (ЕИО) № 2309/93, пред съответния компетентен орган на държавата-членка се внася заявление.

2. Разрешение за търговия се издава само на установил се в Общността заявител.

3. Към заявлението се прилагат следните данни и документи в съответствие с приложение I:

Освен изискванията на член 8 и на член 10, параграф 1, заявлението за разрешение за търговия с генератор на радионуклиди съдържа също следната информация и данни:

1. Чрез дерогация от член 8, параграф 3, i) и без това да нарушава законодателството, свързано със защита на индустриалната и търговската собственост:

2. Приложение I се прилага по аналогия при представянето на подробна научна библиография в изпълнение на параграф 1, буква а), точка ii).

Обобщението за характеристиките на продукта съдържа следните данни:

1. Държавите-членки вземат всички подходящи мерки, за да може документите и данните, изброени в член 8, параграф 3, букви з) и и), както и член 10, параграф 1, буква а), ii), да бъдат определяни от експерти с необходимата техническа или професионална квалификация, преди да бъдат представени пред компетентните органи. Експертите подписват тези документи и данни.

2. Според съответната им квалификация, задълженията на експертите са:

3. Подробните доклади на експертите са част от документацията, която заявителят предоставя на компетентните органи.

Специални разпоредби, приложими за хомеопатичните лекарствени продукти

1. Държавите-членки проверяват дали хомеопатичните лекарствени продукти, произвеждани и пускани на пазара в рамките на Общността, са регистрирани или разрешени в съответствие с членове 14, 15 и 16, освен ако те са обект на регистриране или разрешение съгласно националното законодателство до 31 декември 1993 г. (и независимо от разширяването на регистрирането или разрешението след тази дата). Всяка държава-членка надлежно следи за вече издадените от друга държава-членка регистрации или разрешения.

2. Дадена държава-членка може да не установява специална опростена процедура за регистриране на хомеопатичните лекарствени продукти, посочени в член 14. Държавата-членка информира за това Комисията. В този случай съответната държава-членка разрешава използването на нейна територия на регистрираните от други държави-членки лекарствени продукти по смисъла на членове 14 и 15.

1. На специална опростена процедура за регистриране подлежат единствено хомеопатичните лекарствени продукти, които отговарят на всички изброени по-долу условия:

При регистрацията държавите-членки определят класификацията относно отпускането на лекарствения продукт.

2. Критериите и правилата, предвидени в член 4, параграф 4, член 17, параграф 1 и членове 22 до 26, членове 112, 116 и 125, се отнасят по аналогия към специалната опростена процедура за регистриране за хомеопатичните лекарствени продукти, с изключение на доказаните факти за терапевтичния ефект.

3. Доказателство за терапевтичния ефект не се изисква за хомеопатичните лекарствени продукти, регистрирани в съответствие с параграф 1 от настоящия член, или в краен случай приети в съответствие с член 13, параграф 2.

Заявлението за специално опростено регистриране може да включва серия от лекарствени продукти, получени от същия/те хомеопатичен/ни щам/ове. Към заявлението се прилагат следните документи, с цел по-специално да се докажат терапевтичните качества и хомогенността на произведените партиди от тези лекарствени продукти:

1. Хомеопатичните лекарствени продукти, различни от посочените в член 14, параграф 1, получават разрешение и се етикетират съгласно членове 8, 10 и 11.

2. Дадена държава-членка може да въвежда или прилага на своя територия особени разпоредби за токсикологичните, фармакологичните и клиничните изпитания на хомеопатичните лекарствени продукти, различни от посочените в член 14, параграф 1, съгласно принципите и спецификата на хомеопатичната медицина, практикувана в съответната държава-членка.

В този случай съответната държава-членка нотифицира Комисията за действащите особените разпоредби.

3. Разпоредбите на дял IХ се прилагат за хомеопатичните лекарствени продукти, с изключение на посочените в член 14, параграф 1.

Процедури, свързани с разрешението за търговия

1. Държавите-членки вземат всички необходими мерки, за да гарантират, че процедурата за даване на разрешение за пускане на даден лекарствен продукт на пазара приключва в срок от 210 дни, считано от подаването на валидно заявление.

2. Когато държава-членка получи информация, че дадено заявление за разрешение на лекарствения продукт е в процес на активно проучване в друга държава-членка, първата може да вземе решение за спиране на подробното проучване на заявлението в очакване на доклада за оценка, изготвен от другата държава-членка в съответствие с член 21, параграф 4.

Съответната държава-членка информира другата държава-членка и заявителя за решението ѝ да спре подробното проучване на съответното заявление. Когато другата държава-членка приключи проучването на заявлението и вземе решение, копие от доклада за оценка се изпраща от нея на заинтересуваната държава-членка.

Ако в съответствие с член 8, параграф 3, буква л) дадена държава-членка е информирана, че друга държава-членка е разрешила определен лекарствен продукт, предмет на заявление за разрешение във въпросната държава-членка, тя незабавно изисква от съответните органи на държавата-членка, дала разрешението, да ѝ изпрати доклада за оценка, предвиден в член 21, параграф 4.

В срок от 90 дни след получаването на доклада за оценка, съответната държава-членка или признава решението на другата държава-членка и обобщението на характеристиките на одобрения от нея продукт, или ако реши, че има основание да смята, че разрешението на съответния лекарствен продукт представлява риск за общественото здраве, прилага процедурите, предвидени в членове 29—34.

За да проучи заявлението, представено в съответствие с член 8 и член 10, параграф 1, компетентният орган на държавата-членка:

Държавите-членки взимат всички необходими мерки с цел:

1. Когато се издаде разрешение за търговия, компетентният орган на съответната държава-членка информира титуляра, че одобрява обобщението на характеристиките на продукта.

2. Компетентният орган взема всички необходими мерки, данните в обобщението да съответстват на приетите при издаването на разрешението за търговия или приети по-късно.

3. Компетентният орган изпраща на агенцията копие от разрешението с приложено обобщение на характеристиките на продукта.

4. Компетентният орган изготвя доклад за оценка и коментари по документацията по отношение на резултатите от аналитичните, фармако-токсикологичните и клиничните изпитания на съответния лекарствен продукт. Докладът за оценка се актуализира незабавно щом бъдат на разположение нови данни от значение за оценката на качеството, безвредността и ефективността на съответния лекарствен продукт.

При изключителни обстоятелства и след консултация със заявителя, дадено разрешение може да бъде предоставено в зависимост от определени задължения, които имат за цел:

Такива извънредни решения могат да бъдат приети само по обективни и подлежащи на проверка причини, основаващи се на един от мотивите, посочени в част 4, раздел Ж от приложение I.

По отношение на методите на производство и контрол, посочени в член 8, параграф 3, букви г) и з), след издаване на разрешение за търговия, титулярът трябва да отчете постиженията на научния и техническия прогрес и да въведе всички необходими изменения, за да може лекарственият продукт да се произвежда и контролира според общоприетите научни методи.

Тези изменения са предмет на одобрение от компетентния орган на съответната държава-членка.

Разрешението е валидно за период от пет години и може да се подновява след този срок по заявление, внесено от титуляра най-малко три месеца преди изтичането на срока, след проучване от страна на компетентния орган на документация, съдържаща по-специално данни за фармакологичния надзор и останалата значима информация за контрола на лекарствения продукт.

Разрешението за търговия не засяга гражданската и наказателна отговорност на производителя, а където е приложимо, и на титуляра на разрешението за търговия.

Разрешението за търговия бива отказано, когато след проверка на данните и документите съгласно член 8 и член 10, параграф 1 се установи, че;

Разрешение се отказва също така, ако представените документация и данни в подкрепа на заявлението не съответстват на разпоредбите на член 8 и на член 10, параграф 1.

1. За да се улесни приемането на общи решения от държавите-членки относно разрешаването на лекарствени продукти въз основа на научни критерии за качество, безвредност и ефикасност, както и да постигне с това свободно движение на лекарствени продукти в рамките на Общността, се създава Комитет за патентованите лекарствени продукти, наричан по-долу „Комитетът“. Комитетът е част от агенцията.

2. В допълнение към останалите отговорности, поверени му съгласно законодателството на Общността, Комитетът разглежда всеки въпрос, адресиран към него, свързан с предоставянето, изменението, временното спиране или отнемането на разрешението за търговия в съответствие с настоящата директива.

3. Комитетът разработва свой собствен процедурен правилник.

1. Преди подаване на заявлението за признаване на разрешението за търговия, титулярът на разрешението информира държавата-членка, която предоставя разрешението, на което се основава заявлението (по-долу наричана „референтна държава-членка“), че заявлението следва да бъде изготвено в съответствие с настоящата директива и ще уведоми за каквито и да са допълнения към оригинала; че държавата-членка може да изиска от заявителя за разрешение всички данни и документи, необходими за извършването на проверка на идентичността на документациите.

Освен това титулярът на разрешението за търговия изисква от съответната държава-членка да изготви доклад оценка по отношение на разглежданите лекарствени продукти, или при необходимост — да актуализира всеки един от съществуващите вече доклади оценка. Държавата-членка изготвя доклад оценка или го актуализира в рамките на 90 дни от получаване на молбата.

По същото време, когато е подадено заявлението в съответствие с параграф 2, съответната държава-членка предава доклада-оценка на държавата-членка или на държавите-членки, посочени в заявленията.

2. За да получи признаване на разрешението за търговия, издадено от държавата-членка съгласно процедурите, установени с настоящата глава в една или повече държави-членки, титулярът на разрешението подава заявление до компетентните органи на съответната държава-членка или държавите-членки, както и информацията и данните, отнасящи се до нея, установени с член 8, член 10, параграф 1 и член 11. Той проверява дали документите са еднакви с приетите от съответната държава-членка, или установява допълнения или изменения, които могат да се съдържат в тях. В последния случай той удостоверява, че обобщената характеристика на продукта, предложена от него в съответствие с член 11, е идентична с приетата от съответната държава-членка в съответствие с член 21. Освен това той удостоверява, че всички попълнени документи, представляващи част от процедурата, са идентични.

3. Титулярът на разрешението за търговия съобщава за заявлението на агенцията, информира я относно държавите-членки и датите за подаване на заявлението и изпраща копие от разрешението, издадено от съответната държава-членка. Той изпраща също така на агенцията копия от всяко едно разрешение, издадено от друга държава-членка, относно разглеждания лекарствен продукт и указва дали дадено заявление за получаване на разрешение се разглежда в настоящия момент в някоя от държавите-членки.

4. Освен в изключителните случаи, предвидени в член 29, параграф 1, всяка държава-членка признава разрешението за търговия, издадено от съответната държава-членка в рамките на 90 дни от получаване на заявлението и доклада оценка. Тя информира съответната държава-членка, издала началното разрешение, както и агенцията и титуляра на разрешението за търговия.

1. В случай, че държавата-членка приеме, че съществуват основания за предположение, че разрешението за търговия с разглеждания лекарствен продукт може да представлява опасност за общественото здраве, тя информира незабавно кандидатстващия за разрешение, съответната държава-членка, предоставила първоначалното разрешение, всяка една държава-членка, посочена в заявлението, както и агенцията. Държавата-членка представя подробно своите основания и указва какви действия могат да бъдат необходими за коригиране на недостатъците в заявлението.

2. Всички съответни държавите-членки полагат всички усилия, за да постигнат споразумение относно предприеманите действия по отношение на заявлението. Те дават възможност на заявителя да изложи своята гледна точка устно или писмено. Ако обаче държавите-членки не постигнат споразумение в срока, определен от член 28, параграф 4, те незабавно предоставят случая на агенцията, с цел препращане към Комитета за прилагане на процедурата, установена в член 32.

3. В рамките на срока, посочен в член 28, параграф 4, съответните държави-членки предоставят на Комитета подробно изложение върху проблемите, по които те не са могли да постигнат споразумение, както и причините за несъгласие. На заявителя се предоставя копие от тази информация.

4. Веднага след като бъде информиран, че случаят е отнесен към Комитета, кандидатстващият предоставя на Комитета копие от информацията и допълнителни данни, посочени в член 28, параграф 2.

Ако са подадени няколко заявления съгласно изискванията на член 8 и член 10, параграф 1 и член 11 за получаване на разрешение за търговия за определен лекарствен продукт, и държавите-членки са приели различни решения относно разрешението на лекарствения продукт или неговото спиране или изтегляне, то държавата-членка, Комисията или титулярът на разрешението за търговия могат да отнесат случая до Комитета с цел прилагане на процедурата, установена в член 32.

Съответната държава-членка, титулярът на разрешението за търговия или Комисията формулират ясно въпроса, препратен към Комитета с цел разглеждането му и където това е уместно, информират титуляра.

Държавата-членка и титулярът на разрешението за търговия препращат на Комитета цялата достъпна информация, отнасяща се до съответния въпрос.

В случаите, когато се засягат интересите на Общността, държавите-членки, Комисията, заявителят или титулярът на разрешението за търговия могат да отнесат въпроса до Комитета с цел прилагане на процедурата, установена с член 32, преди вземане на решение по молбата за получаване на разрешение за търговия, спиране или отнемане на разрешението или каквато и да е друга необходима промяна на разрешението за търговия, по-специално с цел да се вземе пред вид и информацията, събрана съгласно дял IХ.

Съответната държава-членка или Комисията определят ясно въпроса за разглеждане, отнесен до Комитета, и информират титуляра на разрешението за търговия.

Държавите-членки и титулярът на разрешението за търговия препращат цялата достъпна информация, отнасяща се до разглеждания въпрос.

1. Ако има позоваване на процедурата, описана в настоящия член, Комитетът разглежда засегнатия въпрос и издава обосновано становище в рамките на 90 дни от датата на препращане на случая.

В случаите обаче, предоставени на Комитета в съответствие с членове 30 и 31, този период може да бъде удължен с 90 дни.

В случай на неотложност, по предложение на председателя, Комитетът може да съкрати крайния срок за получаване на становище.

2. За да обсъди въпроса, Комитетът може да избере един от своите членове за докладчик по случая. Комитетът може да назначи и самостоятелни експерти за становище по специфични въпроси. Когато назначава експерти, Комитетът дефинира техните задачи и определя срок за изпълнението на тези задачи.

3. Преди даването на становище по случаите по член 29 и 30 на титулярът на разрешението за търговия се предоставя възможност за излагане на писмени или устни обяснения.

В случаите, посочени в член 31, от титуляра на разрешението за търговия може да се изиска да изложи своята гледна точка устно или писмено.

В случай че прецени това за необходимо, Комитетът може да покани друго лице за предоставяне на информация, отнасяща се до разглеждания въпрос.

Комитетът може да отложи крайния срок, определен в параграф 1, с цел да се даде възможност на титуляра на разрешението за търговия да подготви своите обяснения.

4. Агенцията информира незабавно титуляра на разрешението за търговия, в случай че становището на Комитета е следното:

В 15-дневен срок от получаване на становището титулярът на разрешението за търговия може да нотифицира агенцията в писмен вид за намерението си да обжалва. В този случай той изпраща подробни основания за жалбата си до агенцията в срок от 60 дни след получаване на становището. В срок от 60 дни от получаването на основанията за жалбата, Комитетът преценява дали следва да промени становището си, като постигнатите заключения по жалбата се прилагат към доклада оценка, посочен в параграф 5.

5. В срок от 30 дни от приемането на заключението агенцията препраща окончателното становище на Комитета до държавите-членки, Комисията и титуляра на разрешението за търговия заедно с доклад, даващ оценка на лекарствения продукт, като се посочват причините за съответните заключения.

В случай на становище в полза на предоставяне или продължаване срока на разрешението за пускане на пазара на съответния лекарствен продукт, е необходимо към становището да се приложат следните документи:

В срок от 30 дни от получаване на становището, Комисията подготвя проекторешение, вземайки под внимание заявлението и съобразявайки се със законодателството на Общността.

В случай че проекторешението предвижда предоставяне на разрешение за търговия, документите, предвидени в член 32, параграф 5, букви а) и б), следва да бъдат приложени.

Когато по изключение проекторешението не е в съответствие със становището на агенцията, Комисията прилага подробно обяснение на причините за различията.

Проекторешението се препраща на държавите-членки и заявителя.

1. Окончателно решение по заявлението се приема в съответствие с процедурата, установена с член 121, параграф 2.

2. Процедурните правила на Постоянния комитет, създаден съгласно член 121, параграф 1 се коригират, така че да се отчетат задачите, произтичащи от настоящата глава.

В случай че съгласно становището на Комисията писмените забележки на държавата-членка поставят нови важни въпроси от научен или технически характер, които не са разгледани в становището на агенцията, председателят спира процедурата и връща заявлението обратно на агенцията за доразглеждане.

Разпоредбите, необходими за прилагане на настоящия параграф, се приемат от Комисията в съответствие с процедурата, посочена в член 121, параграф 2.

3. Решение, взето съгласно параграф 1 се адресира до държавата-членка, заинтересована от съдържанието му, и се докладва на титуляра на разрешението за търговия. Държавите-членки признават или отменят разрешението за търговия или променят сроковете му на действие, така че да бъде приведено в съответствие с решението в рамките на 30 дни от нотифицирането му. Те информират Комисията и агенцията за това.

1. Всяко заявление от титуляра на разрешението за търговия за промяна на разрешението за търговия, предоставено в съответствие с разпоредбите на настоящата глава, се предоставя на всички държави-членки, разрешили преди това търговията със съответния лекарствен продукт.

Комисията, след консултация с агенцията, приема подходящи мерки за проверка на промените по отношение на разрешението за търговия.

Тези мерки включват система за нотифициране или административни процедури при минимални промени, както и ясно дефиниране на понятието „минимална промяна“.

Тези мерки се приемат от Комисията под формата на регламент за приложение, в съответствие с процедурата по член 121, параграф 2.

2. В случай на арбитраж, предоставен на Комисията, процедурата, определена в членове 32, 33 и 34 се прилага по аналогия за промените, направени в разрешенията за търговия.

1. В случай че държава-членка счита, че е необходима промяна, спиране или отмяна на разрешение за търговия, предоставено в съответствие с разпоредбите на настоящата глава, продиктувани в интерес на защитата на общественото здраве, съответната държава-членка незабавно отнася въпроса към агенцията за прилагане на процедурите, установени в членове 32, 33 и 34.

2. Без да се засягат разпоредбите на член 31, в изключителни случаи, при необходимост от неотложна намеса с цел защита на общественото здраве, държава-членка може да преустанови търговията и употребата на съответния лекарствен продукт на своя територия, докато бъде прието окончателно решение. Тя информира Комисията и останалите държави-членки не по-късно от следващия ден за причините за това свое действие.

Членове 35 и 36 се прилагат по аналогия за лекарствени продукти, разрешени от държавите-членки съгласно становище на Комитета, дадено в съответствие с член 4 от Директива 87/22/ЕИО преди 1 януари 1995 г.

1. Агенцията публикува годишен доклад за действията по прилагане на процедурите, установени в настоящата глава и препраща доклада до Европейския парламент и до Съвета за информация.

2. От януари 2001 година Комисията публикува подробен обзор на действията по процедурите, установени в настоящата глава и предлага всякакви изменения, необходими за подобряването на тези процедури.

Съветът взема решение при условията, предвидени в Договора, по предложение на Комисията в рамките на една година от неговото представяне.

Разпоредбите, представени в членове 27 до 34 не се прилагат за хомеопатични лекарствени продукти, за които се отнася член 16, параграф 2.

1. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че производството на лекарствени продукти на тяхната територия е предмет на разрешение. Това разрешение за производство се изисква, въпреки че лекарствените продукти могат да бъдат предназначени за износ.

2. Разрешението, посочено в параграф 1, се изисква за цялостно и частично производство, а така също и за различните процеси на разделяне, пакетиране и представяне на пазара.

Такова разрешение обаче не се изисква за подготовка, разделяне, промени в пакетирането или представяне, когато тези процеси се осъществяват единствено за продажби на дребно от фармацевти в аптеки, разпределящи продуктите, или от лица, имащи разрешение в държавите-членки да извършват подобна дейност.

3. Разрешение, предвидено в параграф 1, се изисква и при внос от трети страни в държавата-членка; настоящият дял и член 118 намират съответно приложение при такъв внос така, както и при производството.

За да получи разрешение за производство, заявителят отговаря на следните минимални изисквания:

В своето заявление заявителят предоставя данни в подкрепа на горните изисквания.

1. Компетентният орган на държавата-членка издава разрешение за производство само след като се е убедил в точността на представените данни, съгласно член 41, с помощта на проучване от негови сътрудници.

2. С цел гарантиране на спазването на изискванията, установени в член 41, разрешението може да бъде дадено при условие че се изпълнят определени задължения, възложени или по време на предоставяне на разрешението, или на по-късна дата.

3. Разрешението се прилага само за помещения, за лекарствени продукти и фармацевтични форми, определени в заявленията.

Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират времето за провеждане на процедурата по предоставяне на разрешението да не надхвърля 90 дни от деня, в който компетентният орган е получил заявлението.

В случай, че титулярът на разрешението за производство заяви промяна в някои от частите на букви a) и б) от параграф 1 от член 41, срокът, определен за процедурата по тази молба, не следва да надхвърля 30 дни. В отделни случаи това време може да бъде удължено до 90 дни.

Компетентният орган на държавата-членка може да изиска от заявителя повече информация, засягаща данните, осигурявани съгласно член 41 или засягаща квалифициран специалист съгласно член 48; в случай че съответните компетентни органи упражнят това право, прилагането на изискването за краен срок, указано в членове 43 и 44, се преустановява, докато не се представят изискваните допълнителните данни.

Титулярът на разрешението за производство е задължен поне:

Принципите и ръководството за добрата производствена практика на лекарствени продукти, за които се отнася член 46, буква е), се приемат под формата на директива, в съответствие с процедурите съгласно член 121, параграф 2.

Подробно ръководство, отнасящо се до тези принципи, се публикува от Комисията и се ревизира при необходимост, като се отчита научно-техническият прогрес.

1. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, за да осигурят на титуляра на разрешението за производство по всяко време и непрекъснато услугите на поне един квалифициран специалист, в съответствие с условията, предвидени в член 49, отговорен в частност да изпълнява задълженията, определени в член 51.

2. В случай че титулярът на разрешението за производство лично отговаря на условията, определени в член 49, той може сам да поеме отговорността, за която се отнася параграф 1.

1. Държавите-членки гарантират, че квалифицираното лице съгласно член 48 отговаря на минималните условия за квалификация, установени в параграфи 2 и 3.

2. Квалифицираното лице притежава диплома, сертификат или друг документ за професионална квалификация, получено след завършен университетски курс на обучение или курс, признат за еквивалентен от съответната държава-членка с продължителност от най-малко 4 години на теоретично и практическо обучение, по една от следните научни дисциплини: фармация, медицина, ветеринарна медицина, химия, фармацевтична химия и технология, биология.

Минималната продължителност на университетския курс може да бъде обаче три и половина години, ако е последван от целогодишен курс на теоретично и практическо обучение, включващ 6-месечен курс по фармация в обществена аптека, удостоверен с изпит на университетско ниво.

При наличие на два университетски курса или едновременно съществуване на два курса, признати от държавата за еквивалентни в държава-членка, и ако единият продължава четири години, а другият — три години, тригодишният, завършващ с получаване на диплома, сертификат или друго свидетелство за официална квалификация, получено след завършен университетски курс или признат еквивалент, се разглежда като отговарящ на условието за продължителност съгласно втората алинея, доколкото дипломите, сертификатите или другите свидетелства за официална квалификация, получени при завършването на двата курса, се признават за еквивалентни от въпросната държава.

Курсът включва теоретично и практическо обучение, основаващо се най-малко на следните основни предмети като минимум:

Обучението по тези предмети следва да бъде така балансирано, че да позволи на съответното лица да изпълнява задълженията си, определени в член 51.

Тъй като някои дипломи, сертификати или други документи за професионална квалификация, посочени в алинея първа, не отговарят на критериите, установени с настоящия параграф, компетентните органи на държавата-членка следва да удостоверят, че съответното лице притежава свидетелство за необходимите знания по по-горе включените предмети.

3. От квалифицираното лице се изисква да има най-малко двугодишен практически опит в едно или повече предприятия, в които е разрешено производство на лекарствени продукти, да е участвало в качествения анализ на лекарствените продукти, в количествения анализ на активните субстанции и в проверката и изпитването на лекарствените продукти.

Продължителността на практическия опит може да бъде намалена с една година в случаите, когато университетският курс е с продължителност най-малко 5 години, и с година и половина в случаите, когато е с продължителност 6 години.

1. Лице, ангажирано с функциите на специалист съгласно член 48, от момента на прилагането на Директива 75/319/ЕИО в държава-членка, има право да продължи да изпълнява тези функции в разглежданата държава, без да отговаря на разпоредбите на член 49.

2. Титулярът на диплома, сертификат или друг документ за професионална квалификация, издадени при завършването на университетски курс или на курс, признат от съответната държава-членка като еквивалентен по научни дисциплини, разрешаващи му да изпълнява функции на специалист съгласно член 48 и в съответствие със законодателството на тази държава-членка, може, в случай че е започнал курса преди 21 май 1975 г., да се счита за достатъчно квалифициран да изпълнява дейностите в същата държава съгласно член 48, само ако е бил включено в извършването на следните дейности за най-малко две години преди 21 май 1985 г., последвали нотифицирането на настоящата директива, в едно или повече разрешени направления за производство: управление на производството и/или количествен и качествен анализ на активните субстанции, както и необходимата проверка и изпитване под прекия контрол на лице съгласно член 48, с цел осигуряване качеството на лекарствените продукти.

В случай че съответното лице притежава практически опит съгласно първа алинея преди 21 май 1965 г., за да бъде включено в изпълнението на по-горните дейности, от него се изисква да завърши допълнително едногодишно практическо обучение, в съответствие с условията, установени в алинея първа.

1. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че квалифицираният специалист съгласно член 48 независимо от отношенията му с титуляра на разрешението за производство, носи отговорност, в контекста на процедурите, установени с член 52, за гарантиране:

Партидите от лекарствени продукти, които са били подложени на такъв контрол в една държава-членка, следва да бъдат освободени от контрол, ако се продават в друга държава-членка, придружени с документи за контрол, подписани от квалифицирания специалист.

2. В случай че лекарствени продукти, внасяни от трета страна, където са сключени необходимите споразумения между Общността и страната износител с цел гарантиране, че производителят на лекарствения продукт прилага стандарти за добра производствена практика, еквивалентни на установените в Общността, а така също и че контролът, посочен в буква б) на първата алинея на параграф 1, се осъществява от страната износител, то квалифицираният специалист може да бъде освободен от извършване на контрол.

3. Във всички случаи и в частност на лекарствени продукти, пуснати в продажба, квалифицираният специалист трябва да удостовери в регистър или в еквивалентен документ за тази цел, че всяка партида продукция отговаря на разпоредбите на настоящия член; горепосочениятаменатият регистър или еквивалентен документ трябва да бъде съхраняван до датата на приключване на всички операции и трябва да остане на разположение на сътрудниците на компетентния орган за период, определен в разпоредбите на съответната държава-членка и във всеки случай най-малко за 5 години.

Държавите-членки гарантират, че квалифицираните специалисти съгласно член 48 изпълняват задълженията си или чрез прилагане на административни мерки, или чрез налагане на тези лица на задължение за спазване на професионален кодекс на поведение.

Държава-членка може да наложи временно отстраняване на такова лице чрез започване на административни и дисциплинарни процедури срещу него, в случай на неизпълнение на задълженията му.

Разпоредбите на настоящата глава се прилагат и за хомеопатични лекарствени продукти.

ЕТИКЕТИРАНЕ И ЛИСТОВКА С УПЪТВАНЕ В ОПАКОВКАТА

Върху външната, или ако такава няма, върху първичната опаковка на лекарствените продукти се поставят следните данни:

1. Данните, установени с членове 54 и 62, се поставят върху първичните опаковки, различни от тези, за които се отнасят параграфи 2 и 3.

2. Отбелязаните по-долу данни се поставят най-малко на първичните опаковки, които имат формата на блистери, и се поставят на външните опаковки, които изпълняват изискванията на членове 54 и 62.

3. Отбелязаните по-долу данни се поставят върху малките първични опаковъчни единици, върху които не могат да се отбележат данните съгласно членове 54 и 62:

Данните съгласно членове 54, 55 и 62 са достатъчно четливи, ясни, разбираеми и незаличими.

Независимо от член 60, държавите-членки могат да изискат употребата на определени форми на етикетиране на лекарствения продукт, които дават възможност да се установи:

Задължително е включването на листовка с упътвания в опаковката за всички лекарствени продукти по време на пакетирането, освен ако цялата информация, изисквана от членове 59 и 62 е директно нанесена върху външната или първичната опаковка.

1. Листовката с упътвания в опаковката за лекарствените продукти се изготвя в съответствие с обобщението на характеристиките на продукта; тя включва информация в следния ред:

2. Независимо от параграф 1, буква б), компетентният орган има право да решава, че определени терапевтични индикации не се отбелязват в листовката на опаковката, тъй като разпространяването на такава информация би могло да навреди на пациента.

Държавите-членки не могат да забраняват или да препятстват пускането на пазара на лекарствени продукти на тяхна територия по причини, свързани с етикетирането или листовката с упътвания в опаковката, ако те отговарят към изискванията на настоящия дял.

1. Един или повече образци или макети на външната и първичната опаковка на лекарствения продукт заедно с проект на листовката с упътвания се представят на органите, компетентни за даване на разрешение за търговия, в случай че такова разрешение се изисква.

2. Компетентните органи отказват разрешение за търговия, ако етикетът или листовката с упътвания в опаковката не съответстват на разпоредбите в настоящия дял, или ако те не съответстват на данните, изброени в обобщението на характеристиките на продукта.

3. Всички предлагани промени в етикетирането или листовката на опаковката, уточнени в настоящия дял, които не са свързани с обобщението на характеристиките на продукта, се изпращат на органите, компетентни за издаване на разрешение за търговия. Ако компетентните органи не се противопоставят на предложената промяна в течение на 90 дни от представяне на заявката, заявителят може да въведе промяната.

4. Фактът, че компетентният орган не отказва разрешение за търговия съгласно параграф 2 или промяна в етикетирането или листовката с упътвания в опаковката в съответствие с параграф 3, не променя общата правна отговорност на производителя или на съответния титуляр на разрешение за търговия.

Външната опаковка и листовката в опаковката могат да включват символи или пиктограми, предназначени да изяснят определена информация, отбелязана в член 54 и член 59, параграф 1, както и друга информация, съвместима с обобщението на характеристиките на лекарствения продукт, полезна за здравно обучение, като се изключи всякакъв елемент от промоционално естество.

1. Данните относно етикетирането, изброени в членове 54, 59 и 62, се изписват на официалния език или на езика на държавата-членка, в която продуктът ще се предлага на пазара.

Първата алинея не препятства изписването на тези данни на няколко езика, но само след като се гарантира, че на всички използвани езици се изписват едни и същи данни.

2. Листовката с упътвания в опаковката се съставя на ясен и разбираем за потребителите език и е достатъчно разбираема на официалния език или езици на държавата-членка, в която продуктът се предлага на пазара.

Първата алинея не препятства отпечатването на листовката с упътвания в опаковката на няколко езика, при условие че една и съща информация е представена на всички използвани езици.

3. Компетентните власти могат да разрешат етикетите и листовките в опаковките на специални лекарствени продукти да не съдържат определени данни, както и листовката с упътвания да не бъде написана на официалния език или езици на държавата-членка, в която продуктът ще се предлага на пазара, когато не се предвижда продуктът да бъде даван на пациента за самостоятелно приложение.

В случай че разпоредбите на настоящия дял не са изпълняват и направената забележка към съответното лице остане без последствия, компетентните органи на държавите-членки могат да спрат действието на разрешението за търговия, докато етикетирането и листовката с упътвания в опаковката на въпросния лекарствен продукт не бъдат съобразени с изискванията на настоящия дял.

При необходимост Комисията публикува ръководства, засягащи:

Тези ръководства могат да бъдат приети под формата на директива в съответствие с процедурата по член 121, параграф 2.

1. Външната картонена опаковка и съдът за лекарствени продукти, съдържащ радионуклиди се етикетират в съответствие с уредбата относно безопасното транспортиране на радиоактивни материали, установени от Международната агенция за атомна енергия. Освен това етикетирането е съобразено с разпоредбите, посочени в параграфи 2 и 3.

2. Етикетът върху защитното фолио съдържа данните, отбелязани в член 54. В допълнение, този етикет разяснява изцяло кодирането, използвано върху флакона, и показва при необходимост, в продължение на дадено време и дата, количеството радиоактивност на доза или на флакон, както и броя на капсулите, или за течностите — количеството милилитри в съда.

3. Върху етикета на флакон се посочва следната информация:

Компетентната власт осигурява поставянето в опаковката на листовка с подробна инструкция в опаковката на радиофармацевтиците, радионуклидните генератори, радионуклидните китове или радионуклидните прекурсори. Текстът на тази листовка съответства на разпоредбите на член 59, като освен това листовката съдържа всички предпазни мерки, които следва да бъдат взети от потребителя или пациента по време на приготовлението и прилагането на лекарствения продукт, както и специални мерки при отстраняването на опаковката и неизползваното съдържание.

Без да се засягат разпоредбите на член 69, хомеопатичните лекарствени продукти се етикетират в съответствие с разпоредбите на настоящия раздел, така че хомеопатичното им естество да може да бъде идентифицирано по техните етикети, написани ясно и четливо.

1. В допълнение на ясната употреба на израза „хомеопатичен лекарствен продукт“ етикетирането и при необходимост информацията в опаковката относно лекарствените продукти съгласно член 14, параграф 1 следва да съдържат следната и никаква друга информация:

2. Независимо от параграф 1, държавите-членки могат да изискат използването на определен тип етикетиране с цел да се покаже:

1. Когато се предостави разрешение за търговия, компетентните органи определят класификацията на лекарствения продукт като:

За тази цел се прилагат критериите, посочени в член 71, параграф 1.

2. Компетентните власти могат да фиксират подкатегориите лекарствени продукти, които се отпускат само по лекарско предписание. В такъв случай те биват отнесени към следната класификация:

1. Лекарствените продукти са предмет на лекарско предписание, когато:

2. Когато държавите-членки осигуряват за подкатегория лекарствени продукти специално лекарско предписание, те вземат предвид следните фактори:

3. Когато държавите-членки осигуряват за подкатегория лекарствени продукти ограничено лекарско предписание, те следва да имат предвид следните фактори:

4. Компетентна власт може да отмени прилагането на параграфи 1, 2 и 3, като има предвид следното:

5. Ако компетентната власт не разделя лекарствените продукти в подкатегории, както е установено в член 70, параграф 2, въпреки това той следва да има предвид критериите съгласно параграфи 2 и 3 от настоящия член при класифициране на лекарствен продукт като лекарство, назначавано само по предписание.

Лекарствени продукти, които не са предмет на предписание, са онези, които не отговарят на критериите, изброени в член 71.

Компетентните органи изготвят списък на лекарствените продукти, в зависимост от лекарско предписание, на тяхната територия, определяйки ако е необходимо, категорията на класификацията. Те обновяват този списък ежегодно.

В случай на петгодишно подновяване на разрешението за търговия или когато са уведомени за нови факти, компетентните власти преразглеждат и ако се налага, коригират класифицирането на лекарствен продукт чрез прилагане на критериите, изброени в член 71.

Всяка година държавите-членки съобщават както на Комисията, така и на останалите държави-членки промените, които са направени в списъка съгласно член 73.

Държавите-членки, без да се засяга член 6, предприемат всички необходими действия, за да осигурят дистрибуцията на своя територия само на лекарствени продукти с предоставено разрешение за търговия съгласно законодателството на Общността.

1. Държавите-членки предприемат всички необходими мерки, за да гарантират, че дистрибуцията на лекарствени продукти на едро зависи от притежаването на разрешение за извършване на дейността от продавач на едро на лекарствени продукти, като се уточнява мястото, за което то е валидно.

2. В случай че лица, одобрени или имащи право да снабдяват населението с лекарствени продукти могат също така, съгласно националния закон, да се включат в продажбата на едро, то те следва да са обект на разрешението, предвидено в параграф 1.

3. Притежанието на разрешение за производство включва и разрешение за дистрибуция чрез продажби на едро на лекарствените продукти, обхванати от това разрешение. Притежанието на разрешение за включване в дейност по продажба на едро на лекарствени продукти не освобождава от задължението за притежание на разрешение за производство и придържане към условията, наложени в това отношение, дори ако производството или вносът представляват вторична дейност.

4. По искане на Комисията или на някоя държава-членка, държавите-членки представят цялата необходима информация, отнасяща се до индивидуалните разрешения, предоставени съгласно параграф 1.

5. Проверка на лицата, одобрени за включване в дейности по продажби на едро на лекарствени продукти, както и инспекцията на техните помещения, се извършва от държавата-членка, която е предоставила разрешението.

6. Държавата-членка, предоставила разрешението съгласно параграф 1, спира или отменя това разрешение, ако условията по разрешението не се изпълняват. Тя незабавно информира останалите държави-членки и Комисията за това.

7. Ако държава-членка счита по отношение на лице, притежаващо разрешение, признато от друга държава-членка съгласно параграф 1, че условията на разрешението не се изпълняват, тя незабавно информира Комисията и другата засегната държава-членка. Освен това тя предприема необходимите мерки и информира Комисията и първата държава-членка за решенията и причините за вземане на такива решения.

Държавите-членки гарантират, че времето, необходимо за процедурата по разглеждане на заявленията за разрешение за дистрибуция, не надхвърля 90 дни, считано от деня, в който компетентните органи на съответната държава-членка получават заявлението.

Компетентните власти могат, ако е необходимо, да изискат от заявителя да представи цялата необходима информация, засягаща условията за предоставяне на разрешение. Когато компетентните органи упражнят това свое право, периодът, установен в параграф 1, се спира, докато не бъдат представени допълнително изисканите данни.

За да бъде получено разрешение за дистрибуция на лекарствени продукти, заявителите трябва да изпълнят следните минимални изисквания:

Титулярите на разрешение за дистрибуция трябва да отговарят на следните минимални изисквания:

Що се отнася до доставянето на лекарствени продукти на аптекарите или на лица, упълномощени или имащи право да снабдяват населението с лекарствени продукти, държавите-членки не налагат на титуляра на разрешението за дистрибуция, одобрено от друга държава-членка, задължение, в частност задължение за обществено обслужване, по-строго от тези, които те налагат на лицата, упълномощени от самите тях да участват в същите дейности.

Освен това горепосочените задължения следва да бъдат обосновани в съответствие с Договора, въз основа на опазване на общественото здраве и да бъдат съответни по отношение на целите на това опазване.

За всички доставки на лекарствени продукти на лице, упълномощено или имащо право да снабдява населението с лекарствени продукти в посочените държави-членки, притежаващият разрешение продавач на едро прилага документ, който удостоверява:

Държавите-членки предприемат необходимите мерки, за да гарантират, че лицата, упълномощени или имащи право да снабдяват населението с лекарствени продукти, могат да предоставят информация, чрез която да се проследи пътят на дистрибуция на всеки лекарствен продукт.

Разпоредбите на настоящия дял не възпрепятстват прилагането на по-строги мерки, установени от държавите-членки, по отношение на продавача на едро при дистрибуцията на:

Комисията публикува ръководство за добра дистрибуционна практика. За тази цел тя се консултира с Комитета за патентованите лекарствени продукти и Фармацевтичния комитет, създадени с Решение 75/320/ЕИО на Съвета (22).

Разпоредбите на настоящия дял се прилагат и за хомеопатичните лекарствени продукти, с изключение на тези, за които се отнася член 14, параграф 1.

1. По смисъла на настоящия дял „реклама на лекарствени продукти“ включва всяка форма на информация по домовете, агитационна активност или стимулиране, предназначени да пропагандират предписването, доставката, продажбата или употребата на лекарствени продукти; в частност се включват:

1. Държавите-членки забраняват всяко рекламиране на лекарствен продукт, за който не е дадено разрешение за търговия съгласно законодателството на Общността.

2. Всички части на рекламата на даден лекарствен продукт трябва да съответстват на особеностите, изброени в обобщението на характеристиките на лекарствения продукт.

1. Държавите-членки забраняват рекламирането на лекарствени продукти сред населението, ако:

2. Сред населението могат да бъдат рекламирани само лекарствени продукти, които по своя състав и цел на приложение са предвидени и разработени да не изискват намесата на практикуващ лекар за употребата им с цел диагностика, предписване или проследяване на лечението, при необходимост могат да се ползват съветите на фармацевт.

При рекламиране сред населението държавите-членки забраняват отбелязването на терапевтични индикации от рода на:

3. Държавите-членки имат възможност да забранят рекламирането сред населението на своя територия на лекарствени продукти, стойността на които може да бъде възстановявана.

4. Забраната, посочена в параграф 1, не се прилага за имунизационни кампании, провеждани от производителя и одобрени от компетентните органи на държавата-членка.

5. Забраната, посочена в параграф 1, се прилага, без да се нарушава член 14 от Директива 89/552/ЕИО.

6. Държавите-членки забраняват директната дистрибуция на лекарствени продукти сред населението от производителя с рекламна цел; те могат обаче да одобрят такава дистрибуция в специални случаи за други цели.

1. Без да се засяга член 88 цялата реклама на лекарствен продукт сред населението:

2. Държавите-членки могат да вземат решение рекламата на един лекарствен продукт сред населението, независимо от параграф 1, да включва само името на лекарствения продукт, ако се счита, че тя е предназначена единствено за напомняне.

Рекламата на лекарствения продукт сред населението не съдържа какъвто и да е материал, който:

1. Всяко рекламиране на лекарствен продукт на лица, квалифицирани да предписват или доставят такива продукти, включва:

Държавите-членки могат също да изискат рекламата да включва продажната цена или препоръчителната цена на различните презентации, както и условията за възстановяване на цената от социалните осигурителни органи.

2. Държавите-членки могат да решат, че рекламата на лекарствен продукт пред лица, квалифицирани да предписват или доставят такива продукти може, независимо от параграф 1, да включва само наименованието на лекарствения продукт, ако рекламата е планирана с цел напомняне за лекарствения продукт.

1. Всяка документация, отнасяща се до лекарствен продукт, която се предава като част от представянето на този продукт на лица, квалифицирани да го предписват или доставят, включва най-малко изброеното в член 91, параграф 1 и удостоверява датата, на която е съставена или е преработена за последен път.

2. Цялата информация, съдържаща се в документацията, посочена в параграф 1, е точна, актуализирана, достоверна и достатъчно пълна, за да даде възможност на получателя да състави свое собствено мнение за терапевтичната стойност на съответния лекарствен продукт.

3. Цитатите, както таблиците и другите илюстративни материали, взети от медицински списания или други научни разработки за нуждите на документацията, посочена в параграф 1, се възпроизвеждат вярно и източникът се цитира точно.

1. Медицинските търговски представители са добре обучени от фирмата, която ги наема, притежават достатъчно медицински познания, за да могат да предоставят възможно най-точна и пълна информация за лекарствените продукти, които предлагат.

2. При всяко свое посещение медицинските търговски представители дават или предоставят на посетените лица кратка характеристика на всеки лекарствен продукт, който представят, ако законодателството на държавата-членка позволява това, заедно с подробности относно цената и условията за възстановяване, за които се отнася член 91, параграф 1.

3. Медицинските търговски представители предават на научните екипи, посочени в член 98, параграф 1, всяка информация относно употребата на лекарствените продукти, които те рекламират, като се отделя специално внимание на всяка странична реакция, съобщена им от лицата, които посещават.

1. Когато лекарствени продукти се предлагат на лица, квалифицирани да предписват или доставят такива продукти, не могат да се добавят никакви подаръци, парични облаги или престации в натура, както и да се предлагат или обещават на тези лица, освен ако подаръците не са с ниска стойност и не са свързани с практикуването на медицинска или фармацевтична дейност.

2. Гостоприемството, оказвано по време на промоциите за продажба е винаги на разумно ниво и подчинено на основната цел на срещата, като не трябва да се разпростира и върху други лица, освен медицински специалисти.

3. Лицата, квалифицирани да предписват или доставят лекарствени продукти, не искат и не приемат каквито и да е стимули, забранени от параграф 1 или в смисъл, противен на параграф 2.

4. Съдържанието на параграфи 1, 2 и 3 не оказва влияние върху съществуващите мерки или търговска практика в държавите-членки, отнасящи се до цени, маржове и отстъпки.

Разпоредбите на член 94, параграф 1 не възпрепятстват оказването на гостоприемство, директно или индиректно, по време на срещи с чисто професионални научни цели; това гостоприемство винаги е на разумно ниво и се подчинява на основната научна цел на срещата, като не бива да се разпростира и върху други лица, освен медицински специалисти.

1. Безплатни мостри се предлагат в изключителни случаи само на лица, квалифицирани да предписват такива продукти, и то при следните условия:

2. Държавите-членки могат да поставят и допълнителни ограничения върху дистрибуцията на мостри на определени лекарствени продукти.

1. Държавите-членки осигуряват използването на адекватни и ефективни методи за мониторинг на рекламата на лекарствени продукти. Тези методи, които могат да се основават на система от предишни проучвания, във всеки случай включват законови разпоредби, съгласно които лица или организации, считани от националното законодателство за имащи законен интерес да забраняват всяко рекламиране, несъответстващо на настоящия дял, могат да предприемат законни действия срещу такова рекламиране или да отнесат това рекламиране пред административния орган, компетентен да се произнесе по оплакванията или да инициират съответната правна процедура.

2. Съгласно правните разпоредби на параграф 1, държавите-членки възлагат на съдебните или административни органи правомощия, които им дават възможност в случаи, в които те считат за необходимо прилагането на такива мерки, да отчетат всички интереси и в частност обществения интерес, за да:

дори без доказване на действителната загуба, вреда или намерение или небрежност от страна на рекламиращото лице.

3. Държавите-членки предвиждат разпоредби за мерките, посочени във втората алинея, които следва да бъдат взети в случай на ускорена процедура с временен или окончателен ефект.

Всяка държава-членка решава коя от двете възможности, установени в първата алинея, да избере.

4. Държавите-членки могат да възложат на съдебни или административни органи законодателни правомощия, даващи им възможност с цел елиминиране на продължителните последствия от заблуждаваща реклама, за чието преустановяване е взето окончателно решение:

5. Параграфи от 1 до 4 не изключват доброволния контрол на рекламите на лекарствени продукти чрез органи за самоконтрол или прибягване до помощта на такива органи, ако действията пред тях са възможни в допълнение към юридическите или административни процедури, посочени в параграф 1.

1. Титулярът на разрешение за търговия създава в рамките на своето предприятие научна служба, отговорна за информацията за лекарствените продукти, които той пуска на пазара.

Държавите-членки предприемат необходимите мерки, които да гарантират, че се прилагат разпоредбите в настоящия дял и определят в частност наказанията, които се налагат в случай, че разпоредбите от настоящия дял бъдат нарушени.

Рекламирането на хомеопатични лекарствени продукти съгласно член 13, параграф 2 и член 14, параграф 1 са предмет на разпоредбите в настоящия дял, с изключение на член 87, параграф 1.

Само информацията, определена в член 69, параграф 1 обаче може да бъде използвана при рекламирането на такива лекарствени продукти.

Освен това всяка държава-членка може да забрани каквато и да е реклама на своя територия на хомеопатични продукти, предвидени в член 13, параграф 2 и член 14, параграф 1.

Държавите-членки вземат всички необходими мерки за насърчаване на лекарите и другите медицински специалисти, да информират компетентните органи за предполагаеми странични реакции на лекарствените продукти.

Държавите-членки могат да определят специални изисквания към лекарите и медицинските лица по отношение на отчитането на предполагаеми сериозни и неочаквани реакции, когато тази информация е условие за получаване на разрешението за търговия.

С цел гарантиране на приемането на подходящите регулаторни решения, отнасящи се до лекарствени продукти, разрешени в рамките на Общността, като се има предвид информацията, получена за странични реакции на лекарствените продукти при нормални условия на употреба, държавите-членки изграждат система за фармакологичен надзор. Тази система се използва за събиране на полезна информация, необходима за контрола над лекарствените продукти, особено по отношение на страничните реакции при хората, както и за анализ на този тип информация по научен път.

Такъв тип информация се съпътства от данни за употребата на лекарствени продукти.

Тази система взема предвид всякакъв вид достъпна информация относно неправилна употреба или злоупотреба с лекарствени продукти, която може да повлияе на оценката на техните предимства и рискове.

Титулярът на разрешението за търговия има непрекъснато на свое разположение съответно квалифицирано лице, отговорно за фармакологичния контрол.

Това квалифицирано лице отговаря за следното:

1. От титуляра на разрешението за търговия се изисква да води подробна документация за всички предполагаеми странични реакции, наблюдавани в рамките на Общността или в трета страна.

2. Титулярът на разрешението за търговия се задължава да записва и да докладва за всички предполагаеми странични реакции, за които е информиран от медицински специалисти, на компетентния орган на държавата-членка, на чиято територия е настъпила реакцията, и в никакъв случай по-късно от 15 календарни дни след получаването на информацията.

3. От титуляра на разрешение за търговия се изисква да записва и да докладва за всички други предполагаеми странични реакции, които отговарят на критериите за докладване в съответствие с ръководството в член 106, параграф 1, съобразно което логично се очаква титулярът на разрешението да уведоми незабавно компетентните органи на държавата-членка, на чиято територия е настъпила реакцията, и в никакъв случай по-късно от 15 календарни дни след получаването на информацията.

4. Титулярът на разрешение за търговия осигурява съобщаването на всички предполагаеми сериозни и неочаквани странични реакции, настъпили на територията на трета страна, за които е информиран от медицинско лице, в съответствие с ръководството в член 106, параграф 1, така че те да са достъпни за агенцията и за компетентните органи на държавите-членки, в които е одобрен лекарственият продукт, и в никакъв случай по-късно от 15 календарни дни след получаването на информацията.

5. В случай на лекарствени продукти, които са били обсъждани в светлината на Директива 87/22/ЕИО, или които са предмет на процедурите за взаимно признаване, посочени в членове 17 и 18 от настоящата директива, член 28, параграф 4 от настоящата директива, както и за лекарствените продукти, за които има позоваване на разпоредбите, предвидени от членове 32, 33 и 34 от настоящата директива, титулярът на разрешението за търговия допълнително гарантира, че всички предполагаеми сериозни странични реакции, наблюдавани в Общността, са съобщени във формат и на интервали, договорени със съответната държава-членка, или с компетентен орган, действащ като съответната държава-членка по начин, достъпен за съответната държава-членка.

6. Освен ако не бъдат установени други изисквания като условие за предоставяне на разрешението или впоследствие, както е посочено в ръководството съгласно член 106, параграф 1, на компетентните власти се предоставя документация за всички странични реакции под формата на периодични, текущи доклади относно безвредността или незабавно при поискване, или периодично, както следва: на шест месеца за първите две години след получаване на разрешението, ежегодно за следващите две години, както и по времето на първото подновяване. След това тези периодични доклади за безвредността се представят през петгодишни интервали заедно със заявление за подновяване на разрешението. Тези доклади включват и научна оценка на предимствата и рисковете, предлагани от лекарствените продукти.

7. След предоставяне на разрешението за търговия титулярът му може да настоява за промяна на периодите, определени в настоящия член в съответствие с процедурата, установена от Регламент (EО) № 541/95 на Комисията (23).

1. Агенцията, в сътрудничество с държавите-членки и Комисията, изгражда мрежа за обработка на данни, която да улеснява размяната на информация относно фармакологичния надзор над лекарствените продукти, търгувани в Общността, предназначена да позволи на всички компетентни органи да използват информацията по едно и също време.

2. Като използват мрежата, предвидена в параграф 1, държавите-членки осигуряват незабавен достъп на агенцията и останалите държави-членки до докладите за предполагаеми сериозни странични реакции, които са се проявили на тяхна територия, и в никакъв случай по-късно от 15 календарни дни след тяхното нотифициране.

3. Държавите-членки осигурят незабавен достъп до докладите за предполагаеми сериозни странични реакции, отбелязани на тяхна територия на титуляра на разрешението за търговия, и в никакъв случай по-късно от 15 календарни дни след тяхното нотифициране.

1. С цел улесняване размяната на информация за фармакологичния контрол в рамките на Общността, Комисията, след консултации с агенцията, държавите-членки и останалите заинтересовани страни, подготвят ръководство по събирането, проверката и представянето на доклади за странични реакции, включващо и техническите изисквания за размяна на информация за фармакологичен надзор по електронен път, в съответствие с договорените международни формати, и публикуват азбучен справочник на международно признатата лекарствена терминология.

Ръководството се публикува в том 9 на Правилника за управление на лекарствени продукти в Европейската общност и е съобразено с международното споразумение, постигнато в областта на фармакологичния надзор.

2. С цел интерпретиране на дефинициите, посочени в член 1, точки 11—16 и принципите, определени в настоящия дял, титулярът на разрешението за търговия и компетентните органи се позовават на ръководството, посочено в параграф 1.

1. Когато в резултат от оценката на данните от фармакологичния надзор държава-членка счете за необходимо да преустанови, оттегли или промени действието на разрешението за търговия в съответствие с ръководството, посочено в член 106, параграф 1, тя незабавно информира агенцията, останалите държави-членки, както и титуляра на разрешението за търговия.

2. В случай на спешност, съответната държава-членка може временно да преустанови действието на разрешението за търговия на лекарствения продукт, при условие че информира агенцията, Комисията и останалите държави-членки най-късно на следващия работен ден.

Всякакви изменения, необходими за актуализиране на разпоредбите на членове 101—107 с оглед отчитане на научно-техническия прогрес, се приемат в съответствие с процедурата, определена в член 121, параграф 2.

СПЕЦИАЛНИ РАЗПОРЕДБИ ЗА ЛЕКАРСТВЕНИ ПРОДУКТИ, ПОЛУЧЕНИ ОТ ЧОВЕШКА КРЪВ И ПЛАЗМА

1. Държавите-членки предприемат необходимите мерки за предотвратяване разпространението на инфекциозни заболявания при използването на човешка кръв и плазма като основен материал за производство на лекарствени продукти. Тъй като тази материя е предмет на измененията, посочени в член 121, параграф 1, както и предмет на прилагане на монографиите на Европейската фармакопея по отношение на кръв и плазма, тези мерки съдържат препоръчаните от Съвета на Европа и от Световната здравна организация, и по-специално с посочване на избора и изследването на донорите на кръв и плазма.

2. Държавите-членки предприемат необходимите мерки, за да гарантират, че донорите на човешка кръв и плазма, както и донорските центрове винаги имат ясно установена идентичност.

3. Всички гаранции за безвредност, посочени в параграфи 1 и 2, трябва да бъдат дадени и от вносителите на човешка кръв или плазма от трети страни.

Държавите-членки предприемат необходимите мерки, за да съдействат за самостоятелното осигуряване в рамките на Общността с човешка кръв или плазма. За тази цел те насърчават доброволното безвъзмездно даряване на кръв и плазма и предприемат необходимите мерки за развитие на производството и употребата на продукти, получени от човешка кръв и плазма, в резултат на доброволно безвъзмездно донорство. Те нотифицират Комисията за предприемането на такива мерки.

1. Компетентните власти на заинтересованата държава-членка осигуряват чрез чести проверки изпълнението на правните изисквания относно лекарствените продукти.

Тези проверки се извършват от официални представители на компетентните власти, които са овластени да:

2. Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, за да гарантират, че процесите, извършвани при производството на имунологични продукти, са съответно одобрени и поддържат еднакъв състав на отделните партиди.

3. След всяка инспекция, както е посочено в параграф 1, официалните представители на компетентния орган предоставят доклад дали производителят се съобразява с принципите и ръководствата за добра производствена практика, посочени в член 47. Съдържанието на тези доклади се препраща на производителя, подложен на инспекцията.

Държавите-членки предприемат всички необходими мерки, за да гарантират, че титулярът на разрешение за търговия с лекарствен продукт, а при необходимост — и титулярът на разрешението за производство, представят доказателства за контрола на лекарствения продукт и/или на неговите съставки, както и за контрола, извършван на различните междинни етапи от производствения процес, в съответствие с методите, установени в член 8, параграф 3, буква з).

За целите на изпълнението на член 112, държавите-членки могат да изискат производителите на имунологични продукти да представят на компетентните органи копия на всички доклади по контрола, подписани от квалифицирано лице в съответсвие с член 51.

1. В случай на необходимост и в интерес на общественото здраве, държавата-членка може да изиска от титуляра на разрешението за търговия:

да предостави проби от всяка партида на произведеното количество и/или лекарствения продукт за изпитание от държавна лаборатория или лаборатория, определена за тази цел преди търговия, освен ако в случай на партида, произведена в друга държава-членка, компетентните органи на тази държава-членка са изпитали предварително въпросната партида и са декларирали, че тя съответства на одобрените спецификации. Държавите-членки гарантират, че такова изпитание е приключено в рамките на 60 дни от получаване на пробите.

2. Ако в интерес на общественото здраве законите на държавата-членка предвиждат това, компетентните власти могат да изискат от титуляра на разрешението за търговия с лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, да предостави проби от всяка производствена партида и/или от лекарствения продукт за изпитване от държавна лаборатория или лаборатория, определена за тази цел, преди да се пуснат в свободно обръщение, освен ако компетентните органи на друга държава-членка са изпитали въпросната партида преди това и са декларирали нейното съответствие с одобрените спецификации. Държавите-членки гарантират, че всяко едно такова изпитание е приключено в рамките на 60 дни от получаването на пробите.

Държавите-членки вземат всички подходящи мерки, с които да осигурят, че производственият процес и процесът по пречистване, използвани при производството на лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма, са действително валидни, поддържат еднакъв състав на различните партиди и гарантират дотолкова, доколкото състоянието на технологичните процеси позволяват, отсъствие на специфично вирусно замърсяване. За тази цел производителите нотифицират компетентните власти за използвания метод за намаляване или елиминиране на патогенните вируси, които могат да бъдат пренесени чрез лекарствени продукти, получени от човешка кръв или човешка плазма. Компетентните власти могат да изпратят проби от биологичните материали и/или от лекарствените продукти за тестване в държавната лаборатория или в лаборатория, определена за тази цел, или по време на разглеждането на заявлението съгласно член 19, или след получаване на разрешението за търговия.

Компетентните власти на държавите-членки преустановяват действието или отменят разрешението за пускане на даден лекарствен продукт на пазара, ако този продукт се окаже вреден при нормални условия на употреба, или ако той не притежава терапевтичен ефект, или ако неговото количествено и качествено съдържание не отговарят на декларираното. Терапевтичният ефект отсъства тогава, когато се установи, че при употреба на съответния лекарствен продукт не се получава терапевтичен резултат.

Действието на разрешението може да бъде преустановено или отменено и в случай, че данните, подкрепящи заявлението, както е предвидено в член 8, член 10, параграф 1 и член 11, са неправилни или не са изменени в съответствие с член 23, или ако не са извършени контролните изследвания, за които се отнася член 112.

1. Независимо от мерките, предвидени в член 116, държавите-членки предприемат съответни мерки, за да осигурят забрана на доставката на лекарствения продукт, както и изтегляне на лекарствения продукт от пазара, ако:

2. Компетентните органи могат да ограничат забраната за доставка на продукта или изтеглянето от пазара до онези партиди, които са предмет на спор.

1. Компетентните органи преустановяват действието на или отменят разрешението за търговия за определена категория препарати или за всички препарати, за които не е изпълнено нито едно от изискванията, определени в член 41.

2. В допълнение към мерките, определени в член 117, компетентната власт може да прекрати производството или вноса на лекарствени продукти, идващи от трети страни, или да преустанови действието на или отмени разрешението за производство за дадена категория препарати или за всички препарати в случай, че членове 42, 46, 51 и 112 не са спазени.

Разпоредбите на настоящия дял се прилагат за хомеопатични лекарствени продукти, предмет на разпоредбите на член 14, параграф 3.

Всички промени, необходими за адаптиране на приложение I към постиженията на научно-техническия прогрес, се приемат в съответствие с процедурата, посочена в член 121, параграф 2.

1. Комисията се подпомага от Постоянния комитет за лекарствени продукти в хуманната медицина при адаптиране към техническия прогрес на директивите по премахване на техническите бариери пред търговията в лекарствения сектор (наричан по-долу „Постоянен комитет“).

2. При позоваване на настоящия параграф вместо член 8 се прилагат членове 5 и 7 от Решение 1999/468/ЕО.

Установеният с член 5, параграф 6 от Решение 1999/468/ЕО, период се определя на три месеца.

3. Постоянният комитет приема свой процедурен правилник.

Държавите-членки предприемат всички подходящи мерки, за да осигурят добрата комуникация между компетентните органи относно размяната на такава информация, която гарантира изпълнението на изискванията за разрешения за производство или разрешения за търговия.

При наличие на обосновано искане държавите-членки незабавно предоставят докладите, посочени се към член 111, параграф 3, на компетентните органи на друга държава-членка. Ако след вземане предвид на докладите, получилата ги държава-членка счита, че не може да приеме заключенията, направени от компетентните органи на държавата-членка, в която е изготвен докладът, тя информира заинтересованите компетентни органи за своите мотиви и може да поиска допълнителна информация. Заинтересованите държави-членки полагат всички усилия, за да постигнат съгласуваност. При необходимост, в случай на сериозни различия в становищата, една от заинтересованите държавите-членки информира Комисията.

1. Всяка държава-членка предприема съответните мерки, чрез които да осигури незабавно уведомяване на агенцията относно решенията за разрешаване на търговията, за отмяна на решение за отказ или отмяна на разрешението за търговия, за забрана на доставката или за изтегляне от пазара на определен продукт, както и за причините, въз основа на които са взети тези решения.

2. Титулярът на разрешението за търговия е задължен да нотифицира незабавно съответните държави-членки за всяко предприето от него действие, с цел временно спиране или изтегляне от пазара на определен лекарствен продукт, както и да изложи причините, въз основа на които е предприето това действие, ако последното се отнася до ефективността на лекарствения продукт или опазване общественото здраве. Държавите-членки осигуряват поставянето на тази информация на вниманието на агенцията.

3. Държавите-членки гарантират достигане до Световната здравна организация на съответна информация относно предприетите действия, които могат да повлияят опазването на общественото здраве в трети страни, съгласно параграфи 1 и 2, заедно с копие до агенцията.

4. Комисията публикува всяка година списък на забранените в Общността лекарствени продукти.

Държавите-членки си обменят цялата информация, необходима за гарантиране на качеството и безвредността на хомеопатичните лекарствени продукти, произведени и предлагани на пазара в рамките на Общността, и по-специално информацията, посочена в членове 122 и 123.

Всяко решение, отнасящо се до настоящата разпоредба, взето от компетентните органи на дадена държава-членка, посочва подробно причините, на които се основава.

Съответната страна бива нотифицирана за това решение, като ѝ се предоставя и информация относно възможното съгласно действащите закони обезщетение, както и за крайния срок за получаване на обезщетението.

Разрешенията за търговия и решенията за тяхната отмяна се публикуват от всяка държава-членка в съответно официално издание.

Разрешение за търговия на лекарствен продукт не може да бъде отказано, нито действието му да бъде преустановено или отменено, освен въз основа на разпоредбите, определени в настоящата директива.

Не може да бъде взето никакво решение, отнасящо се до спиране на производството или вноса на лекарствени продукти от трети страни, забрана на снабдяването или изтеглянето от пазара на даден лекарствен продукт, освен на основанията, определени в членове 117 и 118.

1. По искане на производителя, износителя или органите на трета страна-вносител, държавите-членки удостоверяват, че производителят на лекарствените продукти притежава разрешение за производство. Когато издават такива сертификати, държавите-членки се придържат към следните условия:

2. Когато производителят не притежава разрешение за търговия, той представя пред органите, отговорни за издаването на сертификат съгласно параграф 1, декларация, поясняваща защо липсва такова разрешение за търговия.

Директиви 65/65/EИО, 75/318/EИО, 75/319/EИО, 89/342/EИО, 89/343/ЕИО, 89/381/ЕИО, 92/25/ЕИО, 92/26/ЕИО, 92/27/ЕИО, 92/28/ЕИО и 92/73/ЕИО, изменени с директивите, посочени в приложение II, част А, се отменят без да се нарушават задълженията на държавите-членки по отношение на сроковете за изпълнение, установени в приложение II, част Б.

Позоваванията на отменените директиви следва да се тълкуват като позовавания на настоящата директива и следва да се изпълняват в съответствие с таблицата на съответствие в приложение III.

Настоящата директива влиза в сила на двадесетия ден от публикуването ѝ в Официален вестник на Европейските общности.

Адресати на настоящата директива са държавите-членки.

(2) Становище на Европейския парламент от 3 юли 2001 г. (все още непубликувано в Официален вестник) и Решение на Съвета от 27 септември 2001 г.

ПРИЛОЖЕНИЕ I

АНАЛИТИЧНИ, ФАРМАКОТОКСИЧНИ И КЛИНИЧНИ СТАНДАРТИ И ПРОТОКОЛИ ПО ОТНОШЕНИЕ ИЗПИТВАНЕТО НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ

ВЪВЕДЕНИЕ

Данните и документацията, придружаваща заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8 и член 10, параграф 1, се представят в 4 части, в съответствие с изискванията, изложени в настоящото приложение, и вземат под внимание ръководството, публикувано от Комисията в Правила за лекарствените продукти в Европейската Общност, том II: Бележка за кандидатите за получаване на разрешение за търговия с лекарствени продукти, предназначени за хуманна употреба в държавите-членки на Европейската Общност.

При подготовка на документацията за подаване на заявление за получаване на разрешение за търговия, кандидатите вземат под внимание ръководствата на Общността, отнасящи се до качеството, безвредността и ефикасността на лекарствените продукти, публикувани от Комисията в Правила за лекарствените продукти в Европейската Общност, том III и приложенията към него: Насоки относно качеството, безвредността и ефикасността на лекарствените продукти, предназначени за хуманна употреба.

В заявлението се включва цялата информация, отнасяща се до оценка на обсъждания лекарствен продукт, независимо от това дали е в полза или не на продукта. По-специално следва да се предоставят всички данни, отнасящи се до всеки непълен или незавършен фармокотоксичен или клиничен тест или изпитание на определен лекарствен продукт. Освен това, с оглед оценката на отношението полза/риск след получаване на разрешение за търговия, е необходимо подаване на информация до компетентните органи относно всяка промяна в данните от документацията, всяка нова информация, невключена в оригиналното заявление, както и всички доклади от фармакологичния надзор.

Общите раздели на настоящото приложение представят изискванията, отнасящи се до всички категории лекарствени продукти; допълнени са от раздели, съдържащи специални, допълнителни изисквания за радиофармацевтичните и биологични лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма. Специалните допълнителни изисквания за биологични лекарствени продукти са приложими и за лекарствените продукти, получени чрез процесите, посочени в част А, както и в първо тире на част Б от приложението към Регламент (ЕИО) № 2309/93.

Държавите-членки осигуряват извършването на всички опити с животни да става съгласно Директива 86/609/ЕИО на Съвета от 24 ноември 1986 г. относно сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби на държавите-членките относно защита на животните за експериментални и други научни цели (1).

ЧАСТ I

РЕЗЮМЕ НА ДОКУМЕНТАЦИЯТА

А. Административни данни

Лекарственият продукт, предмет на заявлението, се идентифицира по име, по име на активната/ите субстанция/и, заедно с фармацевтичната форма, метода на прилагане, дозировката и представянето, включително и опаковката.

Посочват се името и адресът на заявителя, заедно с името и адреса на производителя и обектите, включени в различните етапи на производство (включително производителя на крайния продукт и производителя/ите на активната/ите субстанция/и, и където е приложимо, името и адреса на вносителя.

Заявителят идентифицира броя томове на документацията, приложен към заявлението и посочва какви мостри са представени, ако има такива.

Към административните данни се прилагат копия от разрешението за производство, определено в член 40, заедно със списък на страните, в които е предоставено разрешение, копие от всички обобщения на характеристиките на продукта в съответствие с член 11, одобрени от държавите-членки, и списък на страните, в които е подадено заявление.

Б. Обобщение на характеристиките на продукта

Кандидатът представя обобщение на характеристиките на продукта съгласно член 11.

В допълнение заявителят предоставя мостри или макети на опаковката, етикетите и листовката в опаковката на съответния лекарствен продукт.

В. Доклади на експертите

В съответствие с член 12, параграф 2 се предоставят експертни доклади по отношение на химическата, фармацевтична и биологична документация, както и съответно върху фармакотоксичната и клинична документация.

Докладите на експертите включват критична оценка на качеството на лекарствения продукт, изследванията, проведени върху животни и хора, както и всички данни, отнасящи се до оценката на лекарствения продукт. Езикът на доклада е такъв, че да дава възможност на четящия да разбере правилно свойствата, качеството, предложените спецификации и методи на контрол, безвредността, ефективността, предимствата и недостатъците на лекарствения продукт.

Всички важни данни се обобщават в приложение към доклада на експерта, по възможност в таблична или графична форма. Докладът на експерта и обобщенията съдържат точни препратки към информацията, съдържаща се в основната документация.

Всеки експертен доклад се изготвя от съответно квалифициран и опитен специалист. Докладът се подписва и му се поставя дата от експерта, към доклада се прилага и кратка информация относно образованието, обучението и професионалния опит на експерта. Декларира се професионалната връзка между експерта и заявителя.

ЧАСТ 2

ХИМИЧНО, ФАРМАЦЕВТИЧНО И БИОЛОГИЧНО ТЕСТВАНЕ НА ЛЕКАРСТВЕНИТЕ ПРОДУКТИ

Всички изпитателни процедури съответстват на последните постижения на научния прогрес и представляват валидирани процедури; резултатите от проучванията по валидирането също се представят.

Процедурата/те по тестването е/са достатъчно детайлно описана/и, така че да може да се възпроизведе/ат в контролните тестове, изпълнени по искане на компетентните органи; всякакви специални апарати и оборудване, които могат да бъдат използвани, се описват подробно, по възможност придружени от диаграма. Формулите на лабораторните реактиви се предоставят допълнително, при необходимост — и методът на производство. В случай че процедурите по тестването са описани в Европейската фармакопея или фармакопеята на държава-членка, описанието им може да бъде заменено с точно позоваване на въпросната фармакопея.

А. Качествен и количествен състав на компонентите

Данните и документите, които придружават молбата за разрешение за търговия, съобразени с точка 3 от член 8, параграф 3, буква в), са подчинени на следните изисквания.

1. Качествен състав

1.1. Под „качествен състав“ на компонентите на лекарствения продукт се разбира наименованието или описанието на:

—	активната/ите субстанция/и,

—	компонентът/ите на допълващите вещества, независимо от тяхното естество или използвано количество, включващи оцветители, консерванти, адюванти, стабилизатори, сгъстители, емулгатори, вкусови подобрители и ароматизатори и др.

—	фармацевтичните форми, предназначени за поглъщане или за приемане от пациента по друг начин, външната обвивка на лекарствените продукти — капсули, желатинови капсули, ректални капсули и т.н.

Данните се допълват от всички необходими данни, отнасящи се до съда и при необходимост — до начина на затваряне, заедно с подробности относно средствата, с които лекарственият продукт ще бъде използван или прилаган, както и тези, които се доставят с лекарствения продукт.

1.2. В контекста на радиофармацевтичния кит, чието радиоактивно маркиране се извършва след доставка от производителя, активната съставка се разглежда като част от формулата на кита, предназначена да носи или да се свърже с радионуклида. Данни за произхода на радионуклида също се представят. В допълнение се представят и всички други компоненти, съществени за радиоактивното маркиране на продукта.

В генератора, както майчините, така и дъщерните радионуклиди се разглеждат като активни съставки.

2. Понятието „обичайна терминология“, което се използва за описание на компонентите на лекарствените продукти, се прилага, независимо от останалите разпоредби на член 8, параграф 3, буква в):

—	по отношение на веществата, фигуриращи или в Европейската фармакопея, или в националната фармакопея на някоя от държавите-членки — основното наименование, записано във въпросната монография, с позоваване на съответната фармакопея,

—

по отношение на други вещества — международното нерегистрирано наименование, предложено от Световната здравна организация, което може да се придружава от друго, нерегистрирано наименование или ако такова няма — от точното научно обозначение; вещества, които нямат международно нерегистрирано наименование или точно научно обозначение, се описват чрез излагане на данните относно начина и суровините, от които са приготвени, допълнени, а където е възможно — и чрез всякакви други съответни данни.

—	по отношение на оцветяващото вещество, обозначено с код „Е“, определен с Директива 78/25/ЕИО на Съвета от 12 декември 1977 г. относно сближаване на законодателствата на държавите-членки по отношение на оцветителите, разрешени за употреба в лекарствените продукти (2).

3. Количествен състав

3.1. За да се определи „количественият състав“ на активните вещества на лекарствените продукти е необходимо, в зависимост от съответната фармацевтична форма, да се изчисли биологичната активност като маса или брой единици, или на единица доза или на единица маса или обем за всяко активно вещество.

Единици биологична активност се използват за вещества, които не могат да бъдат определени химически. В случаите, когато е определена международна единицата за биологична активност от Световната здравна организация, тя се използва. В случаите, когато не е определена международна единицата, единиците за биологична активност се изразяват по начин, който дава недвусмислена информация за активността на веществата.

Там, където е възможно, се посочва биологичната активност на единица маса.

Настоящата информация се допълва:

—	по отношение на инжекционните препарати — с масата или единиците биологична активност на всяко от активните вещества в съда, като се има предвид при възможност използваемото количество продукт, след разтварянето му,

—	по отношение на лекарствените продукти, прилагани под формата на капки — с масата или единиците биологична активност на всяко от активните вещества, съдържащи се в броя капки, отговарящи на 1 ml или 1 g от продукта,

—	по отношение на сиропите, емулсиите, гранулираните препарати и останалите фармацевтични форми, прилагани в определени количества — с масата или единиците биологична активност на всяко от активните вещества на измерено количество.

3.2. Активните вещества, присъстващи под формата на смеси или производни се обозначават количествено чрез общата им маса, и ако е необходимо или равностойно, чрез масата на активната част или части от молекулата.

3.3. За лекарствените продукти, съдържащи активно вещество, което за първи път е предмет на заявлението за получаване на разрешение за търговия в която и да е държава-членка, количественото определяне на активното вещество, което е сол или хидрат, се изразява систематично под формата на маса на активната част или части в молекулата. За всички следващи одобрени лекарствени продукти в държавите-членки по същия начин се установява количественият състав на същата активна съставка.

3.4. За продукти, съдържащи алергени, количественият състав на отделните компоненти се изразява в единици на биологична активност, с изключение на добре определените алергенни продукти, за които концентрацията може да бъде изразена в маса/единица обем.

3.5 Изискването да се изразява съдържанието на активните съставки с понятието маса на активните части, както е уточнено в точка 3.3. по-горе, може да не се прилага за радиофармацевтици. При радионуклидите радиоактивността следва да се изразява в бекерели за дадена дата и за времето по отношение на часовата зона, ако е необходимо. Посочва се и видът радиация.

4. Галеново производство

4.1. Разясняват се изборът на състава, компонентите и контейнера, както и предвидената функция на допълващите вещества в крайния продукт. Това обяснение се подкрепя с научни данни от галеновото производство. Предозирането, което може да се получи при производството, причините за това, също се посочват.

4.2. За радиофармацевтиците да се представят данни за химическа и радиохимическа чистота, както и за отношението им към биоразпределението.

Б. Описание на начина на производство

1. Описанието на начина на производство, приложено към молбата за разрешение за търговия, в изпълнение на член 8, параграф 3, буква г) се представя по такъв начин, че да дава ясна представа за характера на извършваните операции.

За тази цел то съдържа най-малко:

—	изброяване на различните етапи на производство, което да даде възможност за преценка дали използваните процеси за производство на фармацевтичната форма не са предизвикали странични изменения в съставките ѝ,

—	в случай на непрекъснат производствен процес — всички подробности, отнасящи се до предприетите предпазни мерки, чрез които се осигурява хомогенност на крайния продукт,

—

същинската производствена формула, съдържаща данни за количествения състав на всички използвани вещества; количествата на ексципиентите обаче се дават в приблизителни стойности, доколкото това се изисква от фармацевтичната форма; отбелязват се и веществата, които могат да изчезнат по време на производствения процес; всяко надхвърляне се посочва и обосновава,

—	отбелязване на етапите на производствения процес, по време на които се вземат проби с цел осъществяване на вътрешен контрол — там, където останалите, подкрепящи заявлението данни, посочват, че тези проби са необходими за извършване на качествен контрол на крайния продукт,

—	експериментални проучвания, валидиращи производствения процес, при който се използват нестандартни или критични за производствения процес, методи,

—	за стерилните лекарствени продукти — данни относно процеса на стерилизация и/или използваните асептични процедури.

2. За радиофармацевтичните китове е необходимо описанието на производствения метод да включва и данни за производителя на кита, както и подробности относно препоръчаната от него крайна обработка за получаване на радиоактивен лекарствен продукт.

По отношение на радионуклидите се разглеждат използваните ядрени реакции.

В. Контрол на суровините

За целите на настоящия параграф „суровини“ означава всички компоненти на лекарствения продукт и, ако е необходимо — на неговия контейнер, за които се отнася раздел А, точка 1, по-горе.

В случай на:

—	наличие на активно вещество, неописано в Европейската фармакопея или във фармакопеята на някоя държава-членка, или

—

на активно вещество, описано в Европейската фармакопея или във фармакопеята на някоя държава-членка, но приготвено по метод, предполагащ замърсявания, неотбелязани в монографията на фармакопеята и за които монографията не дава възможност за съответен контрол на качеството на веществото,

което е произведено от лице, различно от заявителя, последният може да изиска от производителя на активното вещество да предостави направо на компетентните органи подробно описание на производствения метод, качествения контрол по време на производството, както и на процеса на валидиране на активното вещество. В този случай обаче производителят предава на заявителя всички необходими данни, които да дадат възможност на последния да поеме отговорност за лекарствения продукт. Производителят потвърждава писмено пред заявителя, че ще осигурява еднородност на партидите и няма да промени нито производствения процес, нито спецификациите, без да уведоми заявителя. Данните и документите в полза на заявлението за такава промяна се предоставят на компетентните органи.

Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, букви з) и и) и член 10, параграф 1 излагат резултатите от пробите, включително анализ на партидите, особено за активните вещества, отнасящи се до качествения контрол на всички използвани съставки. Те се подават в съответствие със следващите наредби.

1.1. Суровини, изброени във фармакопеята

Монографиите на Европейската фармакопея се прилагат към всички вещества, съдържащи се в нея.

По отношение на останалите съставки, всяка държава-членка може да изиска съблюдаване на нейната национална фармакопея, като има пред вид произведените на нейна територия, продукти.

Компонентите, отговарящи на изискванията на Европейската фармакопея или на фармакопеята на друга държава-членка, се считат за достатъчни за прилагането на член 8, параграф 3, буква з). В този случай описанието на аналитичните методи може да бъде заменено с позоваване в подробности на въпросната фармакопея.

В случай обаче, че дадена суровина, спомената в Европейската фармакопея или във фармакопеята на дадена държава-членка, е изготвена по метод, който може да доведе до примеси, неконтролирани чрез монографията на фармакопеята, за тези примеси се сигнализира, посочат се допустимите им граници и се описва съответната процедура за изследване.

Във всички случаи оцветителите отговарят на препоръките на Директива 78/25/ЕИО.

Рутинните изследвания, които се извършват на всяка партида суровини, се посочват в заявлението за разрешение за търговия. Ако приложените изследвания са различни от упоменатите във фармакопеята, те доказват, че суровините изпълняват изискванията за качество на тази фармакопея.

В случаите, когато дадена спецификация от монография на Европейската фармакопея или на фармакопея на друга държава-членка не е достатъчна да гарантира качеството на съставката, компетентните органи могат да изискат от титуляра на разрешението за търговия по-подходящи спецификации.

Компетентните органи информират органите, отговарящи за въпросната фармакопея. Титулярът на разрешението за търговия представя на органите на съответната фармакопея данните относно предполагаемите пропуски и допълнителните спецификации.

В случаите, когато суровина не е описана в Европейската фармакопея или във фармакопеята на държавите-членки, може да се приеме позоваване на монографията на фармакопеята на трета страна; в тези случаи заявителят представя копие от монографията, придружено, ако е необходимо, от документа, валидиращ процедурите по изследване, съдържащи се в тази монография, а при необходимост — и от превод.

1.2. Суровини, неописани във фармакопеята

Компонентите, които не фигурират в нито една фармакопея, се описват под формата на монография, отнасяща се до всяко едно от заглавията:

а)	наименованието на съставката, отговаряща на раздел А, точка 2, се допълва с търговски или научни синоними;

б)

дефиницията на съставката, установена във форма, близка до тази в Европейската фармакопея, се придружава от всички необходими обяснения, по-специално що се отнася до молекулярната ѝ структура, като към нея се прилага подходящо описание на метода за синтез. Колкото до съставките, които могат да се дефинират по начина им на производство, описанието е достатъчно подробно с цел да характеризира една съставка, постоянна по състав и ефекти;

в)	начините за идентифициране, могат да бъдат описани под формата на завършени технологични процеси, както и на проверки от рутинен характер;

г)

описанието на изпитанията за чистота е свързано с общия дял на предвидимите замърсители, особено с тези, които могат да окажат вреден ефект и ако е необходимо, с тези, които предвид комбинацията от вещества, за които се отнася заявлението, могат да повлияят отрицателно стабилността на лекарствения продукт или да нарушат аналитичните резултати;

д)

що се отнася до комплексните вещества от растителен или животински/човешки произход, прави се разграничение на случаите, при които множество фармакологични ефекти налагат химичен, физичен или биологичен контрол на основните необходими съставки, и случаите, при които вещества, съдържащи една или повече основни групи с подобно действие, по отношение на които може да се възприеме един цялостен метод на изследване;

е)	при използване на материали от животински/човешки произход се описват мерките, предприемани за осигуряване на чисти, незамърсени с потенциално патогенни агенти продукти;

ж)	за радионуклидите се посочва естеството на радионуклида, идентифицира се изотопът, възможните замърсители, носителят, употребата и специфичната активност;

з)	посочва се всяка една специална предпазна мярка, чието спазване е необходимо по време на съхранението и ако е необходимо, максималният период на съхранение преди повторното изпитание.

1.3. Физико-химични характеристики, влияещи върху бионаличността

Следната информация, засягаща активните вещества, независимо дали последните са включени или не във фармакопеята, се предоставят като част от цялостното описание на активните вещества, ако бионаличността на лекарствените продукти зависи от тях:

—	кристална форма и коефициент на разтворимост,

—	размер на частиците, при възможност след разпрашаване,

—	състояние на хидратация,

—	коефициент на разпределение маслен/воден разтвор (3).

Първите три тирета са неприложими за вещества, използвани само в разтвор.

За биологичните лекарствени продукти, като имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, се прилагат изискванията на настоящия параграф.

За целите на настоящия параграф суровини означава всяко вещество, използвано за производството на лекарствен продукт; в тях се включват съставките на лекарствения продукт, ако е необходимо — и тези на неговия контейнер, както е постановено от раздел А, точка 1 по-горе, както и източници на суровини като микроорганизми, тъкани от растителен или животински произход, клетки или течни вещества (включително кръв) от човешки или животински произход, биотехнологични клетъчни конструкции. Описва се и се документира произходът и естествената история на суровините.

Описанието на суровините включва начина на производство, процедурите на пречистване/инактивиране и тяхното валидиране, както и всички процедури на вътрешния контрол, предназначени да осигурят качество, безвредност и постоянен състав на партидите на крайния продукт.

2.1. При използване на клетъчни банки се потвърждава, че клетъчните характеристики остават непроменени по време на използвания производствен пасаж, както и след това.

2.2. Семенните суровини, клетъчните банки, количествата серум или плазма, както и други продукти от биологичен произход и при възможност — и източниците, от които са получени, се проверяват за странични агенти.

Ако присъствието на потенциално патогенни странични агенти е неизбежно, съответната суровина се използва само тогава, когато по-нататъшният производствен процес осигурява тяхното елиминиране и/или инактивиране, като това следва да бъде законно потвърдено.

2.3. Винаги, когато това е възможно, производството на ваксини се основава на ембриони и сигурни клетъчни банки; по отношение на серумите се използват определени групи суровини.

По отношение на бактериалните и вирусни ваксини се показват, върху култури от ембриони, характеристиките на инфекциозния агент. В допълнение, за живите ваксини се показва върху ембриони стабилността на атенюираните характеристики; ако това доказателство не е достатъчно, то атенюираните характеристики се показват на етапа на производство.

2.4. По отношение на продуктите-алергени се описват възможно най-подробно спецификациите и методите на контрол за източника на суровините. Описанието включва подробности, отнасящи се до събирането, предварителното лечение и съхранение.

2.5. По отношение на лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, се описват и документират произходът, критериите и процедурите за събиране, транспорт и съхранение на суровините.

Използват се определени групи суровини.

3. По отношение на радиофармацевтиците суровините включват облъчване на материалите-мишени.

Г. Специфични мерки, отнасящи се до предпазване от пренасяне на спонгиформени енцефалити при животните

Кандидатът потвърждава, че лекарственият продукт е произведен в съответствие с Нотата относно ръководството за минимизиране на риска от предаване на агентите на спонгиформна енцефалопатия при животните чрез лекарствените продукти, както и съвременните ѝ варианти, публикувани от Комисията в том 3 на публикацията Правила за управление на лекарствените продукти в Европейската общност.

Д. Контролни изследвания, провеждани на междинните етапи на производствения процес

1. Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, букви з) и и), както и член 10, параграф 1 от настоящата директива, включват данните, отнасящи се до контролните изследвания, които могат да се провеждат по време на междинните етапи на производствения процес, с цел осигуряване на устойчивост на техническите характеристики и процеса на производство.

Тези изследвания са особено важни за проверка на това, доколко лекарственият продукт съответства на основната формула, в случай че заявителят предложи аналитичен метод за проверка на крайния продукт, който не включва изпитване на всички активни вещества (или на всички допълнителни вещества, предмет на същите изисквания, както активните вещества).

Същото се отнася и за случаите, в които качественият контрол на крайния продукт зависи от контролните изследвания по време на производствения процес, особено ако лекарственият продукт зависи предимно от метода или начина на приготвяне.

2. Що се отнася до биологичните лекарствени продукти, като имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, процедурите и критериите за приемане на продукта, публикувани като препоръки на СЗО (Изисквания за биологичните вещества) служат като насоки за контрол на етапите на производство, неуточнени в Европейската фармакопея или в националната фармакопея на държавата-членка.

Що се отнася до инактивираните или детоксикирани ваксини, ефективната инактивация или детоксикация се верифицира по време на всеки един производствен кръг, освен ако този контрол не зависи от изследване, за което е ограничен броят на подходящите животни. В този случай проверката се провежда, докато не бъде установено постоянство на производството и корелация с подходящи контроли по време на производсвения процес, след което да бъдат компенсирани от съответни контроли по време на производството.

3. Що се отнася до модифицираните или адсорбирани алергенни продукти, продуктите се характеризират качествено и количествено на международно равнище, възможно най-късно в производствения процес.

Е. Контролни изследвания на крайния продукт

Що се отнася до контрола на крайния продукт — партида лекарствени продукти означава всички съставки на фармацевтичната форма, произведени от едно и също начално количество суровини и преминали един и същ процес на обработващи и/или стерилизиращи процеси или, в случай на непрекъснат производствен процес, всички бройки, произведени за определен период от време.

В заявлението за получаване на разрешение за търговия се изброяват онези изследвания, които се провеждат редовно за всяка партида краен продукт. Уточнява се честотата на контролните изследвания, които не се провеждат редовно. Посочват се и границите за търговия на крайния продукт.

Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, букви з) и и), както и член 10, параграф 1 от настоящата директива, включват данните, отнасящи се до контролните изследвания на крайния продукт преди пускането му на пазара. Те се представят в съответствие със следните изисквания.

Разпоредбите на монографиите за фармацевтични форми, имунни серуми, ваксини и радиофармацевтични препарати на Европейската фармакопея или ако не, на държава-членка, са приложими към всички продукти в това отношение. Що се отнася до контрола на биологичните лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, непосочени в Европейската фармакопея или в тази на държавата-членка, процедурите и критериите за тяхната приемливост следват ръководството, публикувано като препоръки на СЗО (Изисквания за биологичните вещества).

Ако използваните процедури за контролни изследвания и ограничения са различни от посочените в монографиите на Европейската фармакопея или ако не, в националната фармакопея на държава-членка се предоставят доказателства, че ако крайният продукт бъде проверен съгласно изискванията на тези монографии, той ще отговори на изискванията за качество на настоящата фармакопея относно обсъжданата фармацевтична форма.

1.1. Обща характеристика на крайния продукт

Определени контролни изпитания, отнасящи се до общата характеристика на продукта, винаги се включват в контролните изпитания на крайния продукт. Тези изпитания по възможност се отнасят до контрола на средните маси и максимално допустимите отклонения от механичните, физични или микробиологични изпитания, органолептичните свойства, физичните характеристики като плътност, рН, рефрактерен индекс и т.н. За всяка от тези характеристики, за всеки един отделен случай заявителят определя стандартите и границите на толерантност.

В случай, че не са отбелязани условията за провеждане на изпитанията, където е възможно, използваното оборудване/апаратура в Европейската фармакопея или фармакопеята на държавите-членки, същите се описват подробно; същото се отнася и до случаите, в които предписаните от фармакопеята методи са неприложими.

Освен това, твърдите фармацевтични форми за орално прилагане се подлагат на изпитания in vitro с цел определяне на степента на освобождаване и разтворимост на активното вещество или вещества; тези изпитания се провеждат и при друг начин на прилагане в случай, че компетентните органи на държавата-членка считат това за необходимо.

1.2. Идентифициране и анализ на активните вещества

Идентифицирането и анализът на активните вещества се извършва или върху представителна извадка от производствена партида, или върху определен брой дози, които се анализират индивидуално.

Освен в съответно обосновани случаи, максималното допустимо отклонение в съдържанието на активното вещество в готовия продукт не надхвърля ± 5 % в момента на производство.

На базата на тестовете за стабилност производителят трябва да предложи и да обоснове границите на максималното допустимо отклонение на съдържанието на активното вещество в готовия продукт до края на предложения срок на годност в неотворено състояние.

В някои изключителни случаи на особено комплексни смеси, когато образците от активните вещества, които са многобройни или представляват минимални количества биха наложили сложно проучване, трудно за извършване по отношение на всяка партида, анализът на едно или повече активни вещества може да бъде пропуснат, при изричното условие, че такъв анализ се извършва на междинните етапи на производствения процес. Опростената техника се допълва с метод на количествена оценка, който дава възможност на компетентния орган да потвърди съответствието на лекарствения продукт със спецификацията, верифицирана след пускането на пазара.

Биологичният анализ in vivo или in vitro е задължителен, когато физикохимичните методи не могат да дадат адекватна информация относно качеството на продукта. Когато това е възможно, такъв анализ включва референтни материали и статистически анализ, позволяващ изчислението на границите на достоверност. Когато тези тестове не могат да бъдат извършени върху готовия продукт, те могат да бъдат изпълнени на междинните етапи, в колкото се може по-късна фаза на производствения процес.

Когато данните, посочени в раздел Б, показват значително надхвърляне на активното вещество при производството на лекарствения продукт, описанието на контролните тестове върху готовия продукт включват, когато това е подходящо, химическо и при необходимост токсико-фармакологично изследване на промените, които е преминало съответното вещество и по възможност характеризиране и/или анализ на продуктите от разграждането.

1.3. Идентифициране и анализ на допълнителните вещества

Доколкото това е необходимо, допълнителните вещества се подлагат най-малко на идентифициращо изследване.

Предложената процедура на изследване за идентифициране на оцветителите трябва да дава възможност за верифициране, че такива вещества са включени в приложението към Директива 78/25/ЕИО.

Задължителни са изпитанията за горна и долна граница на стабилизиращите вещества, както и изследването за определяне на горна граница на всяка друга допълваща съставка, която може да повлияе обратно органичните функции; задължителни са изпитанията за горна и долна граница на допълващото вещество, ако то може да повлияе бионаличността на активното вещество, освен ако бионаличността не е гарантирана чрез друго подходящо изпитание.

1.4. Изпитания за безвредност

1. Независимо от фармакотоксикологичните изследвания, представени едновременно със заявлението за получаване на разрешение за търговия, данни за изследванията за безвредност, като например стерилност, бактериални ендотоксини, пирогенност и местна поносимост при животни се включват винаги в аналитичните данни, когато тези изпитания трябва да се проведат рутинно, за да се потвърди качеството на продукта.

2. Що се отнася до всички контролни изследвания на биологичните лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти и лекарствени продукти, получени от човешка кръв или плазма, непосочени в Европейската фармакопея или в тази на държавата-членка, процедурите и критериите за тяхната приемливост следват ръководствата, публикувани като препоръки на СЗО (Изисквания за биологичните вещества).

3. Що се отнася до радиофармацевтиците, описва се тяхната радионуклидна и радиохимична чистота, както и специфичната им активност. По отношение на степента на радиоактивност не бива да се допуска отклонение, по-голямо от ± 10 % от означеното на етикета.

Що се отнася до генераторите, изискват се всички подробности от изследванията на майчините и дъщерните радионуклиди. Що се отнася до генераторите-елуати, предоставят се изследванията за майчините радионуклиди, както и за другите компоненти на генераторната система.

По отношение на китовете спецификациите на крайния продукт съдържат изпитанията върху поведението на продуктите след белязване на изотопите. Включват се и съответните контролни изследвания на радионуклидната и радиохимична чистота на белязаната смес. Всеки един материал, съществен за белязването, се идентифицира и анализира.

Ж. Тестове за стабилност

1. Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, букви ж) и з) се представят в съответствие със следните изисквания.

Дава се описание на изследванията, съгласно които е определен срокът на годност, препоръчваните условия на съхранение и спецификациите, предложени от заявителя, при изтичане срока на годност в неотворено състояние.

В случай че е възможно крайният продукт да претърпи процес на разграждане и образуване на съответни продукти на разграждането, заявителят трябва да ги декларира и да посочва методите за характеризирането им, както и изпитателните процедури.

Заключенията съдържат резултатите от анализите, удостоверяващи предложения срок на годност при спазване на препоръчаните условия на съхранение, както и спецификациите на крайния продукт при изтичане срока на годност при препоръчаните условия на съхранение.

Отбелязва се максимално допустимото ниво на продуктите от разграждането при изтичане на срока на годност.

Представя се изследване на взаимодействието между продукта и контейнера винаги, когато съществува риск от такова взаимодействие, особено ако се отнася до инжекционни препарати или аерозоли за вътрешна употреба.

2. В случай че за биологичните лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, не могат да се проведат изпитания за стабилност на крайните продукти, приемливо е тези изпитания да се извършат на междинен етап от производството, възможно най-късно в процеса на производство. В допълнение, следва да се направи оценка на стабилността на крайния продукт, като се използват други изследвания с второстепенно значение.

3. Що се отнася до радиофармацевтиците, дава се информация относно радионуклидните генератори, радионуклидните китове и белязаните продукти. Документира се стабилността по време на работа с радиофармацевтици, поставени във флакони за многократна употреба.

ЧАСТ 3

ТОКСИКОЛОГИЧНИ И ФАРМАКОЛОГИЧНИ ИЗПИТАНИЯ

I. Въведение

1. Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия съгласно член 8, параграф 3, буква и) и член 10, параграф 1 се представят в съответствие със следните изисквания.

Държавите-членки гарантират, че изпитанията за безвредност са проведени съгласно разпоредбите, отнасящи се до добрата лабораторна практика, установени в Директиви 87/18/ЕИО (4) и 88/320/ЕИО (5) на Съвета.

Токсикологичните и фармакологични изпитания установяват:

а)	потенциалната токсичност на продукта, както и всеки един вреден или нежелан токсичен ефект, който може да възникне при предложените условия на употреба при хората; това се оценява по отношение на обсъжданите патологични състояния;

б)

фармакологичните свойства на продукта, както в количествен, така и в качествен аспект, по отношение на предложения начин на употреба при хората. Всички резултати трябва да бъдат достоверни и всеобщо приложими. При необходимост се използват математически и статистически формули за представяне на експерименталните методи и оценка на резултатите.

В допълнение, за лекаря е необходимо да получи информация относно терапевтичния потенциал на продукта.

2. Когато лекарственият продукт е предназначен за локална употреба, трябва да бъде изследвана системната му абсорбция, като се има предвид и възможното прилагане на продукта върху наранена кожа, както и абсорбцията през друга, съответна повърхност. Само след като се докаже, че системната абсорбция при тези условия е пренебрежимо малка, могат да бъдат пропуснати повтарящите се изпитания за дозозависими системни токсични ефекти, изследванията за фетална токсичност, както и проучванията на репродуктивната функция.

Ако обаче по време на терапевтичните експерименти се установи системна абсорбция, се извършат изпитания за токсичност върху животни, при необходимост — и изследвания за фетална токсичност.

Във всички случаи се провеждат особено внимателно изследвания на локалната поносимост след неколкократно прилагане на продукта, включително и хистологично изследване; изследва се възможността за сенсибилизиране, както и всяка една карциногенна възможност, определена в случаите, отнасящи се до раздел II Е от настоящата част.

3. По отношение на биологичните лекарствени продукти, като например имунологични лекарствени продукти и лекарствените продукти, получени от човешка кръв или плазма, може да се наложи изискванията на настоящата част да бъдат адаптирани за индивидуални продукти; ето защо програмата на провежданите изпитания се обосновава от заявителя.

При създаване на програмата за изпитания, се взема предвид следното:

—	всички изследвания, изискващи повтарящо се прилагане на продукта, се проектират така, че да вземат предвид възможна индукция със и интерференция от антитела,

—	обмисля се проучване на репродуктивната функция, на ембрио/феталната и перинатална токсичност, на мутагенния и карциногенен потенциал. В случай че са инкриминирани съединения, различни от активното вещество/а, валидирането на тяхното отстраняване може да замени проучването.

4. По отношение на радиофармацевтиците се счита, че токсичността най-вероятно е свързана с дозата. В процеса на диагностициране това е резултат на употребата на радиофармацевтици; в процеса на лечение това е желано качество. Ето защо оценката за безвредност и ефикасност на радиофармацевтиците се определя едновременно от изискванията за лекарствен продукт и аспектите на радиационната дозиметрия. Документира се радиационното облъчване на органите/тъканите. Изчисляването на получената доза радиация се извършва съгласно специална, международно призната система, със съответен начин на прилагане.

5. Изследва се токсикологията и фармакокинетиката на допълващо вещество, ако то се използва за първи път във фармакологичната практика.

6. В случай на възможност за значителен разпад по време на съхранението на лекарствения продукт, трябва да се вземе предвид токсикологията на продуктите от разпада.

II. ИЗВЪРШВАНЕ НА ИЗПИТАНИЯТА

А. Токсичност

1. Еднократна токсична доза

Акутен тест представлява качествено и количествено проучване на токсичните реакции, които могат да настъпят след еднократно прилагане на активно вещество или вещества, съдържащи се в лекарствения продукт в пропорциите и физико-химичното състояние, в което присъстват в истинския продукт.

Тестът за акутна токсичност трябва да бъде извършен сред два или повече вида бозайници от известен род, освен ако не е достатъчно използването само на един вид. Обикновено се използват поне два различни начина на прилагане, като единият е идентичен или подобен на предлагания за употреба при хората, а другият осигурява системното действие на веществото.

Проучването обхваща наблюдаване на симптомите, включително и локални реакции. Периодът за наблюдение на опитните животни се определя от изследователя, той е достатъчен да открие тъканната или органна увреда или възстановяване, обикновено продължава 14 дни, но не по-малко от 7 дни, без обаче животните да се излагат на продължително страдание. Животните, починали по време на периода на наблюдение, се подлагат на аутопсия, както и всички животни, преживели до края на наблюдателния период. Следва да се извършат хистопатологични изследвания на всеки орган, за който са установени макроскопски промени по време на аутопсията. Следва да се извлече максимална информация от животните, използвани в проучването.

Изпитанията на еднократната токсична доза следва да се извършват по такъв начин, че да се открият симптомите на остра токсичност и да се оцени начинът на настъпване на смъртта в максималната разумна степен. При определени видове следва да се получи количествена оценка на приблизителната летална доза, както и информация за отношението доза—ефект, без да е необходима висока степен на прецизност.

Тези проучвания могат до известна степен да бъдат показателни за възможните ефекти на остро предозиране при човека и могат да се окажат полезни при планиране на изследвания върху токсичността, изискващи повтарящо се прилагане на дози върху подходящи животински видове.

В случай на комбинация от активни вещества, проучването трябва да се проведе по такъв начин, че да провери дали има или не засилване на токсичността или поява на нов токсичен ефект.

2. Повтаряща се токсична доза (субакутна или хронична токсичност)

Изпитанията на повтаряща се токсична доза са предназначени да открият всяка една физиологична и/или анатомо-патологична промяна, индуцирана от повтарящото се прилагане на изследваното активно вещество или комбинация от активни вещества, и да определи как тези промени се отнасят към дозата.

Като цяло е желателно да се проведат две изпитания: едно краткотрайно, в продължение на две до четири седмици, и второ дълготрайно. Продължителността на последното зависи от условията на клинична употреба. Целта е опитно да се определи нетоксичният дозов интервал на продукта, като обикновено продължава от три до шест месеца.

По отношение на лекарствените продукти, предназначени за еднократно прилагане само при хората, се извършва едно изпитание с продължителност две до четири седмици.

Ако обаче предвид предложената продължителност на употреба при хората, изследователят прецени, че е уместно да проведе експеримент с по-голяма или по-малка продължителност от посочената по-горе, той трябва да изтъкне съответни причини.

Следва да бъдат дадени и аргументи в полза на избраната дозировка.

Изпитанията на повтаряща се токсична доза се извършват върху два вида бозайници, единият от които да не е гризач. Изборът на начин на прилагане зависи както от очакваната терапевтична употреба, така и от възможностите за системна абсорбция. Методът и честотата на дозиране се формулират ясно.

Избира се за максимална тази доза, при която стават видими вредните ефекти. Следващите по-ниски дози дават възможност да бъде определена поносимостта на продукта от животните.

При възможност, а в експериментите върху малки гризачи винаги, проектът на експеримента и контролните процедури се адаптират към скалата на проблема, така че да дадат възможност за определяне на границите на измерване.

Оценката на токсичните ефекти се основава на наблюдение върху поведението, растежа, хематологичните и биохимични изследвания, особено свързаните с механизмите на екскреция, както и на аутопсионните протоколи и придружаващите ги хистологични данни. Изборът и обхватът на всяка група изследвания се определя от използваните животински видове и състоянието на научното познание по това време.

В случай на нови комбинации от познати вещества, вече изследвани в съответствие с разпоредбите на настоящата директива, е възможно дълготрайните им хронични изпитания да бъдат подходящо променени от изследователя, освен в случаите, когато изпитанията за акутна и субакутна токсичност покажат потенциален риск от потенциален или нов токсичен ефект. Изследователят представя аргументи за такава промяна.

Б. Изследване на репродуктивната функция

Ако резултатите от други изследвания покажат нещо, което предполага вреден ефект върху потомството или увреждане на мъжката или женска репродуктивна функция, то се проучва чрез съответни изследвания.

В. Ембрио/фетална и перинатална токсичност

Изследването обхваща демонстрация на токсичните, и особено на тератогенните ефекти, наблюдавани в края на концепцията, когато изследваният лекарствен продукт е прилаган на жената по време на бременността.

Въпреки че досега тези изследвания имат само ограничена предсказваща стойност по отношение на прилагането на резултатите към хора, счита се, че те дават важна информация, в случай че резултатите покажат ефекти като резорбция и други аномалии.

Пропускането на тези изследвания било поради това, че лекарственият продукт обикновено не се използва от жени в детеродна възраст или по други причини, следва да бъде съответно обосновано.

Проучванията върху ембрио/феталната токсичност се провеждат обикновено върху два вида бозайници, единият от които е различен от гризачи. Пери- и постнаталните проучвания се извършват върху поне един вид. Когато се знае, че метаболизмът на лекарствения продукт при даден вид е подобен на този при човека, желателно е този вид да бъде включен в проучването. Желателно е и един от видовете да участва и в проучванията върху повтарящата се токсична доза.

Подробностите по изпитанието (брой животни, приложени количества, определяне времето за прилагане и критерии за оценка на резултатите) зависят от степента на развитие на научното познание по време на подаване на заявлението, както и от нивото на статистическа значимост, която резултатите трябва да притежават.

Г. Мутагенен потенциал

Целта на проучването върху мутагенния потенциал е да открие промените, които веществото може да предизвика в генетичния материал на индивида или клетките, както и тези, които имат способността да направят наследниците завинаги и по наследство различни от предшествениците им. Проучването е задължително за всяко ново вещество.

Броят и видът на резултатите, както и критериите за тяхната оценка, зависят от степента на развитие на научното познание по време на подаване на заявлението.

Д. Карциногенен потенциал

Обикновено се изискват изследвания за откриване на карциногенните ефекти:

а)	по отношение на веществата, които са близки по химичен състав с познати карциногенни или кокарциногенни съставки;

б)	по отношение на веществата, предизвикали съмнителни промени по време на дълготрайните токсикологични изпитания;

в)	по отношение на веществата, предизвикали съмнителни резултати по време на изпитанията за мутагенен потенциал или в други, краткотрайни изпитания на карциногенност.

Такива изпитания може да се изискват и по отношение на вещества, които ще бъдат включени в лекарствени продукти, подходящи за редовно прилагане през продължителен период от живота на пациента.

При определяне на детайлите на изпитанията се взема под внимание състоянието на научното познание по време на подаване на заявлението.

Е. Фармакодинамика

Заглавието се отнася до промените, предизвикани от лекарствения продукт във функциите на физиологичните системи, независимо дали тези функции са нормални или експериментално изменени.

Настоящето проучване следва два различни подхода.

Първо, подробно се описват действията, на които се основава препоръчаното заявление в лечебната практика. Резултатите се изразяват в използвани количествени термини (напр. криви на отношението доза-ефект, криви на съотношението време—ефект и др) и по възможност се сравняват с данните, отнасящи се до вещество, чиято активност е позната. При изискване на по-висока терапевтична активност на веществото, се установява и показва, че последната е статистически значима.

Второ, изследователят предоставя обща фармакологична характеристика на веществото, като обръща специално внимание на страничните ефекти. Като цяло се изследват основните функции на физиологичните системи. Това изследване се задълбочава в случай, че дозите, при които е възможно проява на странични ефекти достигнат тези, които всъщност оказват основния ефект, заради който се предлага изследваното вещество.

Експерименталните техники, освен ако не са стандартни процедури, се описват толкова подробно, че да е възможна повторяемост, а изследователят трябва да установи тяхната валидност. Експерименталните резултати се излагат ясно и когато се отнасят до изпитанието, се цитира тяхната статистическа значимост.

Освен ако бъдат изложени достатъчно задоволителни причини за обратното, всяка количествена промяна на отговора, резултат на многократно прилагане на лекарството, се проучва.

Изпитания на комбинации от активни вещества могат да се предложат или при наличие на фармакологични предпоставки или по показания за определяне на терапевтичния ефект.

В първия случай фармакодинамичното проучване установява тези взаимодействия, които правят комбинацията ценна от гледна точка на терапевтичната употреба.

Във втория случай, при който се търси научна обосновка на комбинацията чрез терапевтични експерименти, изследването определя дали ефектите, очаквани от комбинацията, могат да бъдат демонстрирани върху животни, като едновременно с това бъде поне изследвано значението на всеки колатерален ефект.

Ако комбинацията включва ново активно вещество, последното трябва да бъде предварително подробно проучено.

Ж. Фармакокинетика

Фармакокинетика означава изучаване на съдбата на активните вещества в организма, като обхваща изучаване на абсорбцията, разпределението, биотрансформацията и екскрецията на веществото.

Проучването на тези различни фази може да се извършва както посредством физични, химични или биологични методи, така и посредством наблюдение на същинската фармакодинамична активност на веществото само по себе си.

Информация относно разпределението и елиминирането (т.е. биотрансформацията и екскрецията) е необходима във всички случаи, в които тези данни са задължителни за определяне на дозата при хора, както и по отношение на химиотерапевтиците (антибиотици и др.) и веществата, чиято употреба зависи от техните нефармакодинамични ефекти (т.е. множество диагностични средства и др.).

Необходимо е фармакокинетично изследване на фармакологично активните вещества.

В случай на нови комбинации от познати вещества, изследвани в съответствие с разпоредбите на настоящата директива, е възможно да не се изискват фармакокинетични проучвания, ако изпитанията за токсичност и терапевтичните експерименти дават основание те да бъдат пропуснати.

З. Локална поносимост

Целта на проучванията върху локална поносимост е да установи дали лекарствените продукти (както активните вещества, така и допълващите) се понасят от части на тялото, които могат да влязат в контакт с лекарствените продукти в резултат на прилагането им в клиничната практика. Стратегията на изпитанията е такава, че да дава възможност за разграничаване на всеки механичен ефект от прилагането или чисто физико-химично действие на продукта от токсикологичните или фармакодинамични ефекти.

I. Утвърдена лекарствена употреба

С цел доказване, съгласно член 10, параграф 1, буква а), ii), че съставката/те на лекарствения продукт имат добре утвърдена употреба с приемливо ниво на безвредност, се прилагат следните специфични правила:

а)

Факторите, които следва да бъдат взети под внимание, за да бъде установена „утвърдена лекарствена употреба“ на съставките на лекарствените продукти, са времето, през което се използва веществото, количествените аспекти на употреба на веществото, степента на научен интерес при употребата на веществото (отразена в научните публикации), както и еднозначност на научните оценки. Ето защо са необходими различни периоди от време за установяване на „утвърдена лекарствена употреба“ на различни вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, необходим за установяване на „утвърдена лекарствена употреба“ на съставка на лекарствения продукт трябва да бъде не по-кратък от десет години от началото на системната и документирана употреба на това вещество като лекарствен продукт в рамките на Общността.

б)

Представената от заявителя документация следва да обхваща всички аспекти на оценката за безвредност и да включва или насочва към съответна литературна справка, вземайки предвид пред- и постмаркетинговите проучвания, както и научните публикации върху натрупания опит в областта на епидемиологичните проучвания, и особено в областта на сравнителните епидемиологични изследвания. Следва да бъдат съобщени всички документи — както подкрепящите, така и отхвърлящите.

в)	Особено внимание трябва да се прояви при всяка липса на информация, като трябва да бъде дадена обосновка защо се подкрепя установеното приемливо ниво безвредност въпреки липсата на всички изследвания.

г)

Експертният доклад трябва да обясни съответствието на всички представени данни, засягащи продукт, различен от предлагания на пазара продукт. Трябва да се даде оценка доколко проучваният продукт е близък до продукта, представен за получаване на разрешение за търговия, въпреки съществуващите различия.

д)	Постмаркетинговият опит с други продукти, съдържащи същите съставки, е от особено значение и кандидатите следва да обърнат специално внимание на този факт.

ЧАСТ 4

КЛИНИЧНА ДОКУМЕНТАЦИЯ

Данните и документите, придружаващи заявлението за получаване на разрешение за търговия, изисквани от член 8, параграф 3, i) и член 10, параграф 1 от настоящата директива, се подават в съответствие с дадените по-долу разпоредби.

Клиничен опит представлява всяко системно проведено проучване на лекарствени продукти сред хора, независимо дали са пациенти или доброволци, с цел откриване или потвърждаване на ефектите на и/или идентифициране на всяка една странична реакция към изследваните продукти и/или изучаване на тяхната абсорбция, разпределение, метаболизъм и екскреция с оглед установяване на ефективността и безвредността на продуктите.

Оценката на заявлението за получаване на разрешение за търговия се основава на клинични опити, включително клинико-фармакологични опити, предназначени да определят ефективността и безвредността на продукта при нормални условия на употреба, като се имат пред вид терапевтичните показания за употреба при хората. Терапевтичните предимства трябва да надхвърлят потенциалните рискове.

А. Общи изисквания

Представените съгласно член 8, параграф 3, i) и член 10, параграф 1 клинични данни трябва да дават възможност за изграждане на достатъчно добре обосновано и научно достоверно мнение относно това, доколко лекарственият продукт отговаря на критериите за получаване на разрешение за търговия. Следователно, основно изискване е да бъдат съобщени резултатите от всички клинични опити, както положителните, така и отрицателните.

Клиничните опити трябва винаги да се предхождат от съответни фармакологични и токсикологични изпитания, извършени върху животни в съответствие с изискванията на част 3 от настоящото приложение. Изследователят трябва да бъде запознат с изводите, произтичащи от фармакологичните и токсикологични изследвания, от което следва, че заявителят трябва да му осигури най-малко изследователската брошура, съдържаща цялата необходима информация, позната преди започване на клиничния опит, включваща химични, фармацевтични и биологични данни, токсикологични, фармококинетични и фармакодинамични данни от опитите при животни, както и резултатите от по-ранни клинични опити; да предостави съответните данни, обосноваващи естеството, размера и продължителността на предложения експеримент; при поискване се предоставят пълните фармакологични и токсикологични доклади. Що се отнася до суровини от човешки или животински произход, използват се всички възможни средства, осигуряващи безвредност от пренасяне на инфекциозни агенти преди започване на експеримента.

Б. Провеждане на опитите

1. Добра клинична практика

1.1. Всички фази на клиничното изследване, включително проучване на бионаличност и биоеквивалентност, се проектират, осъществяват и докладват в съответствие с принципите на добрата клинична практика.

1.2. Всички клинични опити се провеждат в съответствие с етичните принципи, установени с последната ревизия на Декларацията от Хелзинки. По същество, получава се и се документира свободно даденото съгласие от всеки участник в опита, базирано върху информираност.

Протоколът на опита (включително и статистическият модел), техническото приложение и документация се представят от спонсора и/или изследователя за становище от съответната етична комисия. Опитите не започват, преди да бъде получено в писмен вид становището на тази комисия.

1.3. Изискват се предварително установените, систематично описани процедури, засягащи организацията, провеждането, събирането на данни, документирането и потвърждаването на клиничните опити.

1.4. В случай на радиофармацевтици клиничните опити се провеждат под ръководството на лекар, упълномощен да използва радионуклиди за медицински цели.

2. Архивиране

Титулярът на разрешението за търговия организира архивиране на документацията.

а)	Изследователят осигурява запазването на идентификационните кодове на пациентите в продължение на най-малко 15 години след завършване или прекъсване на опита.

б)	Досиетата на пациентите, както и другите източници на данни се пазят максимално дълъг период от време, разрешен от болницата, институцията или частната практика.

в)

Спонсорът или титулярът на данните съхранява останалата документация, отнасяща се до опита, докато продуктът бъде разрешен. Тези процедури включват:

—	протокол, включващ цел, участници и статистическа обработка и методология на опита, условията при които се провежда, както и подробности по отношение на изпитвания продукт, референтния лекарствен продукт и/или използваното плацебо,

—	стандартни технически процедури,

—	всички писмени мнения относно протокола и процедурите,

—	брошура на изследователя,

—	бланки за съобщаване на случаите, отнасящи се до всеки участник в опита,

—	окончателен доклад,

—	документ/и от финансова ревизия, ако са в наличност.

г)	Окончателният доклад се съхранява от спонсора или последващия титуляр в продължение на 5 години след последното разрешение на лекарствения продукт. Документира се всяка една смяна на титуляра на данните. При поискване от съответните органи, всички документи и данни се предоставят.

В. Представяне на резултатите

1. Данните от всеки клиничен опит трябва да съдържат достатъчно данни, които да позволят вземането на обективно решение:

—	протокол, включващ цел, участници и статистическа обработка и методология на опита, условията, при които се провежда, както и подробности по отношение на изпитвания продукт, референтния лекарствен продукт и/или използваното плацебо,

—	документ/и от финансова ревизия, ако има такива.

—

списък на изследователите — всеки от тях посочва името си, адреса, длъжност, квалификация и клинични отговорности; държавата, в която е проведен опитът, както и събраната информация по отношение на всеки пациент поотделно, включително бланки за съобщаване на случаите, отнасящи се до всеки участник в опита,

—	окончателен доклад, подписан от изследователя, а за мултицентричните експерименти — от всички изследователи или от главния изследовател.

2. Данните от клиничните опити, отнасящи се до по-горе изложеното, се предоставят на компетентните органи. При съгласие на компетентните органи обаче заявителят може да не представи част от тази информация. При поискване незабавно се представя пълната информация.

3. Клиничните наблюдения се обобщават за всеки опит, като отбелязват:

а)	броя и пола на лекуваните пациенти;

б)	начина на подбор и възрастовото разпределение на групите изследвани пациенти, както и сравнителните изпитания;

в)	броя на преждевременно напусналите опита пациенти, както и причините за това;

г)

в случай на проведени контролирани опити при същите като по-горе условия, дали контролната група:

—	изобщо не е лекувана,

—	е лекувана с плацебо,

—	е лекувана с друг лекарствен продукт с познато действие,

—	е лекувана по друг начин, без да получава лекарствени продукти;

д)	честота на наблюдаваните странични реакции;

е)	подробности относно пациентите с повишен риск, напр. възрастни хора, деца, бременни или жени по време на менструалния цикъл, или такива, чието физиологично или патологично състояние налага специално внимание;

ж)	параметри или критерии за оценка на ефективността, както и резултатите от гледна точка на тези параметри;

з)	статистическа оценка на резултатите, в случай че такава се изисква от проекта на опита и от използваните променливи фактори.

4. В своите заключения, направени въз основа на експерименталните доказателства, изследователят изразява становище по отношение на безвредността на продукта при нормални условия на употреба, поносимостта и ефективността му, както и всяка друга полезна информация, отнасяща се до показания и противопоказания, дозиране, средна продължителност на лечението, предпазните мерки, които следва да се предприемат по време на лечението, както и клиничните симптоми на предозиране. При докладване на резултатите от мултицентрично проучване главният изследовател отразява в своите изводи становище относно безвредността и ефективността на изследвания лекарствен продукт от името на всички центрове.

5. В допълнение изследователят винаги посочва наблюденията си върху:

а)	всички симптоми на привикване, наркомания или трудност при отказ на пациентите от лекарството;

б)	всички взаимодействия, наблюдавани при едновременното прилагане на продукта с други лекарствени продукти;

в)	критериите, определящи изключването на определени пациенти от опитите;

г)	всички смъртни случаи, настъпили по време на опита или в рамките на периода на наблюдение.

6. Данните, отнасящи се до нова комбинация от лекарствени продукти, трябва да бъдат еднакви с изискваните за нови лекарствени продукти и трябва да потвърждават безвредността и ефективността на комбинацията.

7. Цялостното или частично изпускане на данни трябва да бъде обяснено. Ако по време на опитите се появят неочаквани резултати, трябва да бъдат извършени и оценени по-нататъшни предклинични токсикологични и фармакологични изпитания.

Ако лекарственият продукт е предвиден за дълготрайно прилагане, се описват всички промени на фармакологичното действие, последващи повтарящото се прилагане, както и установяване на дълготраен дозов режим.

Г. Клинична фармакология

1. Фармакодинамика

Показва се фармакодинамичното действие в зависимост от ефективността, като се включва:

—	отношението доза—отговор, както и промяната му във времето,

—	обяснение на дозирането и условията на прилагане,

—	начин на действие, ако е възможно.

Описва се и фармакодинамичното действие, несвързано с ефективността.

Доказването на фармакодинамичните ефекти при хората не бива само по себе си да бъде достатъчно условие, което да обясни изводите, отнасящи се до всеки един потенциален терапевтичен ефект.

2. Фармакокинетика

Описват следните фармакокинетични характеристики:

—	абсорбция (скорост и степен),

—	разпределение,

—	метаболизъм,

—	екскреция.

Описват се и клинично значимите особености, включващи влиянието на кинетичните данни върху дозовия режим, особено при рисковите пациенти, както и различията между хората и използваните в предклиничните проучвания, животински видове.

3. Взаимодействия

Ако е обичайно лекарственият продукт да се прилага едновременно с други лекарствени продукти, се предоставят данните от проведените изследвания върху едновременно прилагане, показващи възможна промяна на фармакологичното действие.

Ако съществуват фармакодинамични/фармакокинетични взаимодействия между веществото и други лекарствени продукти или вещества като алкохол, кофеин, цигари или никотин, които могат да се вземат едновременно с веществото, или са възможни взаимодействия, последните се описват и обсъждат; особено от гледна точка на клиничното значение и връзката с параграфа, отнасящ се до взаимодействия в обобщението на характеристиките на продукта, представено в съответствие с член 11, точка 5.6.

Д. Бионаличност/биоеквивалентност

Във всички необходими случаи трябва да бъде извършена оценката на бионаличността, т.е. когато терапевтичната доза е близка до токсичната, или в случай, че при предишните тестове са установени аномалии, които могат да се обяснят с фармакодинамичните свойства, напр. различна абсорбция.

В допълнение се извършва оценка на бионаличността, в случай че е необходимо да бъде показана биоеквивалентността на лекарствените продукти, за които се отнася член 10, параграф 1, буква а).

Е. Клинична ефективност и безвредност

(1) Като правило клиничните опити се извършват като „контролирани клинични опити“ и при възможност — рандомизирани; всеки друг проект се доказва. Лечението на контролните групи е различно за всеки един случай, вземат се пред вид етични съображения; така че в някои случаи може да бъде много по-уместно да се сравни ефективността на нов лекарствен продукт с тази на познат лекарствен продукт с доказана терапевтична стойност, отколкото с ефекта на плацебо.

Дотолкова, доколкото е възможно, и особено при опити, при които ефектът на продукта не може да бъде обективно определен, се вземат мерки за избягване на субективност, като се използват методите на рандомизиране и сляп опит.

2. Протоколът от опита трябва да включва пълно описание на използваните статистически методи, броя и причините за включване на пациентите (включително изчисление на значимостта на опита), използваното ниво на значимост, както и описание на статистическата единица. Документират се взетите мерки за избягване на пристрастия, особено методите на рандомизиране. Включването на голям брой пациенти в клиничния опит не трябва да се счита за заместител на надлежно проведения контролиран опит.

3. Клиничните постановки, отнасящи се до ефективността и безвредността на лекарствения продукт при нормални условия на употреба, които не са научно потвърдени, не могат да се приемат за валидно доказателство.

4. Стойността на данните, отнасящи се до ефективността и безвредността на лекарствения продукт при нормални условия на употреба се повишава многократно, ако тези данни идват от няколко компетентни, работещи независимо един от друг, изследователи.

5. Що се отнася до ваксините и серумите, имунологичното състояние и възраст на хората, участващи в клиничния опит, както и местните епидемиологични условия, са от изключително важно значение, затова се мониторират по време на опита и подробно се описват.

Що се отнася до живите атенюирани ваксини, клиничните опити се проектират така, че да откриват потенциално пренасяне на ваксиналния агент от ваксинирани на неваксинирани хора. Ако пренасянето се окаже възможно, се проучват генотипната и фенотипна стабилност на ваксиналния агент.

Що се отнася до ваксините и продуктите, съдържащи алергени, последващите проучвания включват съответни имунологични тестове, а при възможност — определяне на антитела.

6. В доклада на експертите се обсъжда степента на съответствие на различните клинични опити към оценката за безвредност, както и валидността на методите за оценка.

7. Всички странични действия, включително промяната на лабораторните показатели, се представят и обсъждат индивидуално, особено:

—	от гледна точка на обобщения опит със странични действия, и

—	като функция на естеството, важността и честотата на страничните ефекти.

8. Прави се критична оценка на относителната безвредност, имайки предвид страничните действия, по отношение на:

—	лекуваните болести,

—	други терапевтични подходи,

—	особени характеристики на подгрупите пациенти,

—	предклинични данни за токсикологията и фармакологията.

9. Правят се препоръки относно условията на употреба с цел намаляване честотата на страничните реакции.

Ж. Документация за заявленията в изключителни случаи

В случай че по отношение на определени терапевтични показания заявителят не може да предостави подробни данни за ефективността и безвредността при нормални условия на употреба, тъй като:

—	показанията, за които е предназначен въпросният продукт, се срещат толкова рядко, че естествено не може да се очаква от заявителя да предостави изчерпателни доказателства, или

—	при сегашното състояние на научното познание не може да бъде предоставена изчерпателна информация, или

—	би било несъвместимо с общоприетите принципи на медицинската етика да се събира такава информация,

разрешението за търговия може да се даде при следните условия:

а)	заявителят завършва установена програма от проучвания в рамките на период от време, определен от компетентните органи, резултатите от която дават основата за преоценка на отношението полза/риск;

б)	въпросният лекарствен продукт може да бъде предоставен само при наличие на лекарска рецепта и може, в определени случаи, да се прилага само при строг медицински надзор, по възможност в болница, а за радиофармацевтиците — от оправомощено лице;

в)	листовката в опаковката, както и всяка друга лекарствена информация насочва вниманието на практикуващия лекар към факта, че предоставените данни за въпросния лекарствен продукт, са все още недостатъчни в определени отношения.

З. Постмаркетингов опит

1. Ако лекарственият продукт е вече разрешен в други страни, се дава информация по отношение на страничните лекарствени реакции на съответния лекарствен продукт, както и за лекарствените продукти, съдържащи същото/ите активно/и вещество/а, по възможност отнесена към честотата на употреба. Включва се и информация от международните проучвания, отнасяща се до безвредността на лекарствения продукт.

За целта, като странична лекарствена реакция се определя реакция, която е вредна и неочаквана и която възниква при нормално употребявани дози за хората с цел профилактика, диагностика или лечение на заболяването, или за промяна на физиологичната функция.

2. В случай на ваксини, вече разрешени в други страни, се предоставя, ако има такава, информация за осъществяването на мониторинг на ваксинираните хора с цел оценка на честотата на въпросното заболяване в сравнение с неваксинираните лица.

3. Що се отнася до алергенните продукти, се установява отговорът по време на периодите на повишена антигенна експозиция.

И. Установена медицинска употреба

За целите на демонстрация съгласно член 10, параграф 1, буква а), ii), съгласно който компонентът/ите на лекарствения продукт има/т установена медицинска употреба с позната ефективност, се прилагат следните специфични правила:

а)

Факторите, които следва да бъдат взети под внимание, за да се установи „установената медицинска употреба“ на компонентите на лекарствените продукти, са времето, през което е използвано веществото, количествените аспекти на употребата на веществото, степента на научен интерес към употребата на веществото (отразена в публикуваната научна литература), както и еднозначността на научните оценки. Ето защо са необходими различни периоди от време, за да се установи „добре установена медицинска употреба“ на различни вещества. Във всеки случай обаче периодът от време, необходим за установяване на „установена медицинска употреба“ на компонент на лекарствен продукт не бива да е по-малък от десет години от първата системна и документирана употреба на дадено вещество като лекарствен продукт в рамките на Общността.

б)

Документацията, представена от заявителя, засяга всички аспекти на оценката за ефективност и включва или препраща към обзор на съответната литература, вземайки предвид пред- и постмаркетинговите проучвания, както и публикуваната научна литература, отнасяща се до опита под формата на епидемиологични проучвания и в частност на сравнителни епидемиологични проучвания. Представя се цялата документация, както в полза на, така и против.

в)	Особено внимание трябва да се отдели на всяка липсваща информация и да се обясни защо се подкрепя демонстрирането на ефективност, въпреки че някои проучвания липсват.

г)

Докладът на експертите трябва да обясни съответствието на всички представени данни, засягащи продукт, различен от продукта, предлаган за излизане на пазара. Трябва да се даде оценка дали проучваният продукт може да се счита подобен на продукта, предложен за разрешение за търговия, въпреки съществуващите различия.

д)	Постмаркетинговият опит с други продукти, съдържащи същите компоненти е от особено значение, като кандидатите следва да обърнат специално внимание на тази страна на проблема.

(1) ОВ L 358, 18.12.1986 г., стр. 1.

(2) ОВ L 11, 14.1.1978 г., стр. 18. Директива, последно изменена с Акта за присъединяване от 1985 г.

(3) Компетентните органи могат да изискат също така стойностите на рК и рН, ако счетат тази информация за съществена.

(4) ОВ L 15, 17.1.1987 г., стр. 29.

(5) ОВ L 145, 11.6.1988 г., стр. 35. Директива, изменена с Директива 90/18/ЕИО (ОВ L 11, 13.1.1990 г., стр. 37).

ПРИЛОЖЕНИЕ III

ТАБЛИЦА НА СЪОТВЕТСТВИЕ

Настояща директива	65/65/ЕИО	75/318/ЕИО	75/319/ЕИО	89/342/ЕИО	89/343/ЕИО	89/381/ЕИО	92/25/ЕИО	92/26/ЕИО	92/27/ЕИО	92/28/ЕИО	92/73/ЕИО
Член 1, параграфи 1—3	Член 1, параграфи. 1—3
Член 1, параграф 4			Приложение	Член 1, параграфи 1 и 2
Член 1, параграф 5											Член 1
Член 1, параграфи 6—9					Член 1, параграф 2
Член 1, параграф 10						Член 1, параграф 1
Член 1, параграфи 11—16			Член 29б, параграф 1
Член 1, параграфи 17 и 18							Член 1, параграф 2
Член 1, параграф 19								Член 1, параграф 2, второ изречение
Член 1, параграфи 20—26									Член 1, параграф 2
Член 1, параграф 27			Член 8, параграф 1
Член 1, параграф 28			Член 10, параграф 1
Член 2	Член 2, параграф 1
Член 3, параграфи 1 и 2	Член 1, параграфи 4 и 5 Член 2, параграф 3, първо тире
Член 3, параграфи 3 и 4	Член 2, параграф 3, второ и трето тире
Член 3, параграф 5					Член 1, параграф 1
Член 3, параграф 6						Член 1, параграф 2
Член 4, параграф 1					Член 1, параграф 3
Член 4, параграф 2						Член 1, параграф 3
Член 4, параграф 3	Член 3, втора алинея
Член 4, параграф 4	Член 6
Член 5	Член 2, параграф 4
Член 6, параграф 1	Член 3, параграф 1
Член 6, параграф 2					Член 2, първо изречение
Член 7					Член 2, второ изречение
Член 8, параграфи 1 и 2	Член 4, параграфи 1 и 2
Член 8, параграф 3, букви a)—д)	Член 4, параграф 3,точки 1—5	Член 1, параграф 1
Член 8, параграф 3, букви е)—и)	Член 4, параграф 3, точки 6—8.1
Член 8, параграф 3, букви й)—л)	Член 4, параграф 3, точки 9—11
Член 9					Член 3
Член 10, параграф 1	Член 4, параграф 3, точка 8.2
Член 10, параграф 2		Член 1, параграф 2
Член 11, точки 1—5.3	Член 4a, точки 1—5.3
Член 11, точка 5.4	Член 4a, точка 5.4			Член 3
Член 11, точки 5.5—6.4	Член 4a, точки 5.5—6.4
Член 11, точка 6.5	Член 4a, точка 6.6
Член 11, точка 7	Член 4a, точка 6.5
Член 11, точки 8—9					Член 4
Член 12, параграф 1			Член 1
Член 12, параграфи 2 и 3			Член 2
Член 13											Член 6, параграф 1 и 2
Член 14, параграфи 1 и 2											Член 7, параграфи 1 и 4
Член 14, параграф 3											Член 4, параграф 2
Член 15											Член 8
Член 16											Член 9
Член 17	Член 7
Член 18	Член 7a
Член 19			Член 4
Член 20			Член 5
Член 21	Член 4б
Член 22	Член 10, параграф 2
Член 23	Член 9a
Член 24	Член 10, параграф 1
Член 25	Член 9
Член 26	Член 5
Член 27			Член 8
Член 28, параграф 1			Член 9, параграф 3
Член 28, параграф 2			Член 9, параграф 1
Член 28, параграф 3			Член 9, параграф 2
Член 28, параграф 4			Член 9, параграф 4
Член 29			Член 10
Член 30			Член 11
Член 31			Член 12
Член 32			Член 13
Член 33			Член 14, параграф 1
Член 34			Член 14, параграфи 2—4
Член 35			Член 15
Член 36			Член 15a
Член 37			Член 15б
Член 38			Член 15в
Член 39			Член 14, параграф 5
Член 40			Член 16
Член 41			Член 17
Член 42			Член 18
Член 43			Член 20, параграф 1
Член 44			Член 20, параграф 2
Член 45			Член 20, параграф 3
Член 46			Член 19
Член 47			Член 19a
Член 48			Член 21
Член 49			Член 23
Член 50			Член 24
Член 51, параграфи 1 и 2			Член 22, параграф 1
Член 51, параграф 3			Член 22, параграф 2
Член 52			Член 25
Член 53											Член 3
Член 54									Член 2, параграф 1
Член 55									Член 3
Член 56									Член 4, параграф 1
Член 57									Член 5, параграф 2
Член 58									Член 6
Член 59									Член 7, параграфи 1 и 2
Член 60									Член 5, параграф 1 и член 9
Член 61									Член 10, параграфи 1—4
Член 62									Член 2, параграф 2 и член 7, параграф 3
Член 63, параграф 1									Член 4, параграф 2
Член 63, параграф 2									Член 8
Член 63, параграф 3									Член 10, параграф 5
Член 64									Член 11, параграф 1
Член 65									Член 12
Член 66					Член 5
Член 67					Член 6, параграф 1
Член 68											Член 2, параграф 2
Член 69											Член 7, параграфи 2 и 3
Член 70								Член 2
Член 71								Член 3
Член 72								Член 4
Член 73								Член 5, параграф 1
Член 74								Член 5, параграф 2
Член 75								Член 6, параграф 2
Член 76							Член 2
Член 77							Член 3
Член 78							Член 4, параграф 1
Член 79							Член 5
Член 80							Член 6
Член 81							Член 7
Член 82							Член 8
Член 83							Член 9
Член 84							Член 10
Член 85											Член 9
Член 86										Член 1, параграфи 3 и 4
Член 87										Член 2
Член 88										Член 3, параграфи 1—6
Член 89										Член 4
Член 90										Член 5
Член 91										Член 6
Член 92										Член 7
Член 93										Член 8
Член 94										Член 9
Член 95										Член 10
Член 96										Член 11
Член 97, параграфи 1—4										Член 12, параграфи 1 и 2
Член 97, параграф 5										Член 12, параграф 4
Член 98										Член 13
Член 99										Член 14
Член 100											Член 6, параграф 3
Член 101			Член 29д
Член 102			Член 29a
Член 103			Член 29в
Член 104			Член 29г
Член 105			Член 29е
Член 106, параграф 1			Член 29ж
Член 106, параграф 2			Член 29б, параграф 2
Член 107			Член 29з
Член 108			Член 29i
Член 109						Член 3, параграфи 1—3
Член 110						Член 3, параграф 4
Член 111, параграф 1			Член 26 параграф 1 и 2
Член 111, параграф 2				Член 4, параграф 1
Член 111, параграф 3			Член 26, параграф 3
Член 112	Член 8		Член 27
Член 113				Член 4, параграф 2		Член 4, параграф 2
Член 114, параграф 1				Член 4, параграф 3
Член 114, параграф 2						Член 4, параграф 3
Член 115						Член 4, параграф 1
Член 116	Член 11
Член 117			Член 28
Член 118			Член 29
Член 119											Член 4, параграф 1
Член 120		Член 2a, параграф 1
Член 121		Член 2б	Член 37a
Член 122			Член 30
Член 123			Член 33
Член 124											Член 5
Член 125	Член 12		Член 31				Член 4, параграф 2		Член 11, параграф 2	Член 12, параграф 3
Член 126, параграф 1	Член 21
Член 126, параграф 2			Член 32
Член 127			Член 28a
Член 128	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Член 129	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Член 130	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Приложение I		Приложение
Приложение II	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—
Приложение III	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—	—

Директива	Крайна дата за транспониране
Директива 65/65/ЕИО	31 декември 1966 г.
Директива 66/454/ЕИО	—
Директива 75/318/ЕИО	21 ноември 1976 г.
Директива 75/319/ЕИО	21 ноември 1976 г.
Директива 78/420/ЕИО	—
Директива 83/570/ЕИО	31 октомври 1985 г.
Директива 87/19/ЕИО	1 юли 1987 г.
Директива 87/21/ЕИО	1 юли 1987 г. 1 януари 1992 г. (1)
Директива 89/341/ЕИО	1 януари 1992 г.
Директива 89/342/ЕИО	1 януари 1992 г.
Директива 89/343/ЕИО	1 януари 1992 г.
Директива 89/381/ЕИО	1 януари 1992 г.
Директива 91/507/ЕИО	1 януари 1992 г. (2) 1 януари 1995 г. (3)
Директива 92/25/ЕИО	1 януари 1993 г.
Директива 92/26/ЕИО	1 януари 1993 г.
Директива 92/27/ЕИО	1 януари 1993 г.
Директива 92/28/ЕИО	1 януари 1993 г.
Директива 92/73/ЕИО	31 декември 1993 г.
Директива 93/39/ЕИО	1 януари 1995 г. (4) 1 януари 1998 г. (5)
Директива 1999/82/ЕО	1 януари 2000 г.
Директива 1999/83/ЕО	1 март 2000 г.
Директива 2000/38/ЕО	5 декември 2001 г.