1.   Proizvođači djelatnih tvari („proizvođač”) uspostavljaju, dokumentiraju i provode učinkovit sustav za upravljanje kvalitetom tih tvari tijekom proizvodnih postupaka koje obavljaju („proizvodni postupak”). Sustav omogućuje aktivno sudjelovanje rukovodećeg i proizvodnog osoblja.

Sustavom se osigurava usklađenost djelatnih tvari sa specifikacijama za njihovu kvalitetu i čistoću utvrđenima u skladu s člankom 12. stavkom 1.

Sustav uključuje kvalitetno upravljanje rizikom.

2.   Proizvođač imenuje jedinicu za kvalitetu u čijoj je nadležnosti osiguranje kvalitete i kontrola kvalitete, a koja je neovisna o proizvodnoj jedinici.

3.   Proizvođač provodi redovne unutarnje revizije i kontrole nalaza.

1.   Proizvođač osigurava dovoljan broj zaposlenika s potrebnom stručnom spremom stečenom obrazovanjem, osposobljavanjem ili iskustvom za obavljanje i nadzor proizvodnje djelatnih tvari.

2.   Osoblje primjenjuje dobre sanitetske i higijenske mjere u proizvodnom području. Osoblje ne smije pristupiti proizvodnom području ako:

1.   Zgrade i objekti koji se upotrebljavaju u proizvodnji djelatnih tvari smješteni su, projektirani i građeni tako da odgovaraju namijenjenim postupcima i omogućuju lakše čišćenje i održavanje u pogledu vrste i faze proizvodnje za koje se zgrade i objekti upotrebljavaju.

Objekti i protok materijala i osoblja kroz objekte projektiraju se na način kojim se osigurava da se različite tvari i materijali čuvaju odvojeno i ne kontaminiraju jedni druge.

2.   Zgrade se propisno održavaju i popravljaju te se održavaju u čistom stanju.

3.   Visokosenzibilizirajuće djelatne tvari proizvode se u zasebnim proizvodnim područjima.

Pri obavljanju proizvodnih postupaka, proizvođač procjenjuje potrebu za zasebnim proizvodnim područjima za ostale djelatne tvari potencijalno štetne za zdravlje ljudi zbog njihove snage ili zbog njihove infektivne ili toksične prirode. Procjenom se ocjenjuje smatraju li se te djelatne tvari rizikom za zdravlje ljudi uzimajući u obzir snagu, toksičnost, infektivnost djelatne tvari i uspostavljene postupke za smanjenje rizika. Procjena se dokumentira u pismenom obliku.

Kada procjena pokaže da postoji rizik od štete za ljudsko zdravlje, djelatna tvar mora se proizvoditi u zasebnim proizvodnim područjima.

1.   Oprema upotrijebljena u proizvodnji djelatnih tvari primjereno se planira, razmjerava i smješta za njezinu namjenu, čišćenje, održavanje i, prema potrebi, sanitaciju.

Oprema se sastavlja i njome se rukuje tako da površine koje dolaze u dodir sa sirovinama, polaznim materijalima djelatne tvari, međuproizvodima djelatne tvari ili djelatnim tvarima ne mijenjaju kvalitetu sirovina, polaznih materijala djelatne tvari, međuproizvoda djelatne tvari ili djelatnih tvari do mjere do koje oni više nisu u skladu sa specifikacijama utvrđenima u skladu s člankom 12. stavkom 1.

2.   Proizvođač utvrđuje pismene postupke za čišćenje opreme i naknadnu provjeru odgovara li ona primjeni u proizvodnom procesu.

3.   Oprema za kontrolu, vaganje, mjerenje, nadzor i ispitivanje koja je ključna za osiguranje kvalitete djelatne tvari prilagođuje se u skladu s pismenim postupcima i utvrđenim rasporedom.

1.   Proizvođač uspostavlja i vodi sustav dokumentacije i pismene postupke kojima je obuhvaćen proizvodni proces.

Svi dokumenti povezani s proizvodnim procesom pripremaju se, pregledavaju, odobravaju i distribuiraju u skladu s pismenim postupcima.

Proizvođač vodi evidenciju o najmanje sljedećim elementima povezanima s proizvodnim procesom:

Izdavanje, revidiranje, zamjena i povlačenje dokumenata u vezi s proizvodnim procesom kontrolira se, a zapisi o njihovom revidiranju, zamjeni i povlačenju čuvaju se.

2.   Sve aktivnosti povezane s kvalitetom izvršene tijekom proizvodnog procesa bilježe se u vrijeme kada se obavljaju. Dokumentira i objašnjava se svako odstupanje od pismenih postupaka iz članka 7. stavka 1. Odstupanja koja utječu na kvalitetu djelatne tvari ili sprečavaju njezinu usklađenost sa specifikacijama iz članka 12. stavka 1. istražuju se, a istraga i njezini zaključci dokumentiraju se.

3.   Nakon provedbe postupaka proizvodnje i kontrole, proizvođač čuva svu evidenciju o proizvodnji i kontroli najmanje godinu dana nakon datuma isteka serije. Za djelatnu tvar s datumima ponovnog ispitivanja, proizvođač čuva evidenciju najmanje tri godine nakon što je potpuna serija stavljena na tržište.

1.   Proizvođač ima uspostavljene pismene postupke za osiguranje kvalitete ulaznog materijala koji obuhvaćaju sljedeće elemente:

2.   Proizvođač ima uspostavljen sustav za ocjenjivanje dobavljača ključnih materijala.

1.   Proizvodni postupci podliježu kontrolama radi nadzora i prilagodbe proizvodnog procesa ili provjere usklađenosti djelatne tvari sa specifikacijama kvalitete i čistoće iz članka 12. stavka 1. Proizvodni postupci koji su ključni za osiguranje usklađenosti djelatne tvari sa specifikacijama kvalitete iz članka 12. stavka 1. izvršavaju se pod vizualnim nadzorom stručnog osoblja ili podliježu jednakovrijednoj kontroli.

2.   Vaganje i mjerenje sirovina i polaznih materijala djelatne tvari precizno je i provodi se na način koji ne utječe na njihovu prikladnost za uporabu.

3.   Proizvodni postupci, uključujući svaki postupak nakon pročišćavanja međuproizvoda djelatne tvari ili djelatne tvari, provode se na način kojim se sprečava kontaminacija sirovina, polaznih materijala djelatne tvari, međuproizvoda djelatne tvari i djelatnih tvari drugim materijalima.

1.   Spremnici pružaju odgovarajuću zaštitu od propadanja ili kontaminacije djelatne tvari od trenutka kada je djelatna tvar pakirana do trenutka njezine primjene u proizvodnji lijekova.

2.   Kontrolira se skladištenje, tiskanje i uporaba oznaka na pakiranju djelatne tvari. Oznake sadržavaju informacije potrebne za osiguranje kvalitete djelatne tvari.

1.   Proizvođač utvrđuje specifikacije za kvalitetu i čistoću djelatnih tvari koje proizvodi i za sirovine, polazne materijale djelatne tvari i međuproizvode djelatne tvari upotrijebljene u tom procesu.

2.   Provode se laboratorijska ispitivanja radi provjere usklađenosti sa specifikacijama iz stavka 1.

Proizvođač izdaje potvrde o analizi za svaku seriju djelatne tvari na zahtjev:

3.   Proizvođač nadzire stabilnost djelatne tvari s pomoću studija o stabilnosti. Datumi za istek ili ponovno ispitivanje djelatnih tvari utvrđuju se na temelju ocjene podataka dobivenih iz studija o stabilnosti. Primjereno utvrđeni uzorci djelatne tvari čuvaju se u skladu s planom odabira uzorka utvrđenim na temelju vijeka trajanja djelatne tvari.

1.   Prije provedbe određenih promjena proizvodnog procesa koje bi mogle utjecati na proizvodnju i kontrolu djelatne tvari proizvođač ocjenjuje mogući utjecaj tih promjena.

2.   Promjene proizvodnog procesa koje negativno utječu na kvalitetu djelatne tvari ne provode se.

3.   Proizvođač djelatne tvari bez odgađanja obavješćuje proizvođače lijekova koje opskrbljuje djelatnom tvari o svim promjenama proizvodnog procesa koje mogu utjecati na kvalitetu djelatne tvari.

1.   Serije djelatnih tvari i međuproizvoda djelatne tvari koje nisu u skladu sa specifikacijama utvrđenim u skladu s člankom 12. stavkom 1. odbacuju se, označuju kao takve i stavljaju u karantenu.

2.   Proizvođač koji ponovno prerađuje ili ponovno obrađuje odbačene serije djelatne tvari koje nisu u skladu sa specifikacijama ili ponovno uzima sirovine i otapala za ponovnu uporabu u proizvodnom procesu, slijedi postupke utvrđene u skladu s člankom 7. stavkom 1. i obavlja primjerene kontrole kako bi osigurao:

3.   Vraćene djelatne tvari određuju se kao takve i stavljaju u karantenu.

1.   Proizvođač bilježi i istražuje sve pritužbe povezane s kvalitetom.

2.   Proizvođač utvrđuje postupke za povlačenje djelatnih tvari s tržišta.

3.   U slučaju povučene djelatne tvari koja je ozbiljna prijetnja za javno zdravlje, proizvođač obavješćuje nadležna tijela bez odgađanja.

1.   Proizvodni postupak ili s njim povezani postupak koji će u ime proizvođača djelatne tvari izvršiti druga stranka („ugovorni proizvođač”) podliježe pismenom ugovoru.

U ugovoru se jasno određuju odgovornosti ugovornog proizvođača u vezi s dobrom proizvođačkom praksom.

2.   Proizvođač djelatne tvari kontrolira da postupci koje izvršava ugovorni proizvođač poštuju dobru proizvođačku praksu.

3.   Proizvodni postupak ili s njim povezani postupak koji je povjeren ugovornom proizvođaču ne smije se podugovarati trećoj osobi bez pismenog odobrenja proizvođača djelatne tvari.