32001L0082

Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/82/EG

av den 6 november 2001

om upprättande av gemenskapsregler för veterinärmedicinska läkemedel

EUROPAPARLAMENTET OCH EUROPEISKA UNIONENS RÅD HAR ANTAGIT DETTA DIREKTIV

med beaktande av Fördraget om upprättandet av Europeiska gemenskapen, särskilt artikel 95 i detta,

med beaktande av kommissionens förslag,

med beaktande av Ekonomiska och sociala kommitténs yttrande(1),

i enlighet med förfarandet i artikel 251 i fördraget(2), och

av följande skäl:

(1) Rådets direktiv 81/851/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel(3), rådets direktiv 81/852/EEG av den 28 september 1981 om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om analytiska, farmakologiska, toxikologiska och kliniska normer och prövningsplaner för prövning av veterinärmedicinska läkemedel(4), rådets direktiv 90/677/EEG av den 13 december 1990 som utvidgar räckvidden av direktivet 81/851/EEG om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel och fastställer ytterligare bestämmelser om immunologiska veterinärmedicinska läkemedel(5), rådets direktiv 92/74/EEG av den 22 september 1992 om utökad räckvidd för direktiv 81/851/EEG om tillnärmning av medlemsstaternas lagstiftning om veterinärmedicinska läkemedel och fastställande av ytterligare bestämmelser som rör homeopatika avsedda för djur(6) har undergått flera och omfattande ändringar. För att skapa klarhet och av rationella skäl bör därför en kodifiering företas av nämnda direktiv genom att sammanföra dem till en enda text.

(2) Det främsta syftet med alla föreskrifter som reglerar tillverkningen och distributionen av veterinärmedicinska läkemedel måste vara att värna om folkhälsan.

(3) Härvid gäller dock att detta syfte måste uppnås genom medel som inte hindrar utvecklingen av industri och handel med läkemedel inom gemenskapen.

(4) Bland de medlemsstater som redan har vissa bestämmelser som fastställts genom lagar eller andra författningar och som rör veterinärmedicinska läkemedel finns viktiga principiella skillnader. Detta leder till att handeln med läkemedel inom gemenskapen hindras och påverkar därigenom direkt etableringen av den inre marknadens funktion.

(5) Sådana hinder måste följaktligen avlägsnas, något som nödvändiggör en tillnärmning av de relevanta bestämmelserna.

(6) Av hänsyn till folkhälsan och de veterinärmedicinska läkemedlens fria rörlighet är det nödvändigt för de ansvariga myndigheterna att i fråga om godkända veterinärmedicinska läkemedel ha tillgång till all relevant information i form av godkända sammanfattningar av läkemedlens viktigare kännetecken.

(7) Med undantag av sådana läkemedel som omfattas av det centraliserade förfarande för gemenskapstillstånd som införts genom rådets förordning (EEG) nr 2309/93 av den 22 juli 1993 om gemenskapsförfaranden för godkännande för försäljning av och tillsyn över humanläkemedel och veterinärmedicinska läkemedel samt om inrättande av en europeisk läkemedelsmyndighet(7) bör ett godkännande för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel utfärdat av behörig myndighet i en medlemsstat erkännas av de ansvariga myndigheterna i övriga medlemsstater, såvida det inte finns starka skäl att anta att det veterinärmedicinska läkemedlet, om det godkänns, kan medföra risker för människors eller djurs hälsa eller för miljön. I händelse av tvist mellan medlemsstaterna om ett läkemedels kvalitet, säkerhet eller verkan bör en vetenskaplig utvärdering av frågan göras på gemenskapsnivå, och denna utvärdering bör leda till ett enhetligt beslut inom det omdiskuterade området som skall vara bindande för berörda medlemsstater. Sådana beslut bör antas genom ett påskyndat förfarande som säkerställer ett nära samarbete mellan kommissionen och medlemsstaterna.

(8) I detta syfte bör inrättas en kommitté för veterinärmedicinska läkemedel som bör höra under den europeiska läkemedelsmyndigheten vilken inrättades genom ovannämnda förordning (EEG) nr 2309/93.

(9) Detta direktiv utgör ett viktigt steg på vägen mot målet att uppnå en fri rörlighet för veterinärmedicinska läkemedel. För att förverkliga detta kommer det att behövas nya åtgärder för att avlägsna de återstående hindren mot en fri rörlighet, med ledning särskilt av de erfarenheter som samlats inom den nämnda kommittén för veterinärmedicinska läkemedel.

(10) Fodermedel som innehåller läkemedel faller inte inom tillämpningsområdet för detta direktiv. Det är dock nödvändigt, såväl av folkhälsoskäl som av ekonomiska orsaker, att förbjuda användning av icke godkända läkemedel för framställning av foderläkemedel.

(11) Begrepp sådana som skadlighet och terapeutisk effekt kan endast bedömas i förhållande till varandra och har endast en relativ innebörd, beroende på den vetenskapliga kunskapens utveckling och läkemedlets avsedda användning. De uppgifter och den dokumentation som skall åtfölja ansökan om att få släppa ut ett veterinärmedicinskt läkemedel på marknaden måste visa att fördelarna med effekten uppväger de potentiella riskerna. Om inte detta visas måste ansökan avslås.

(12) Godkännande för försäljning bör vägras om läkemedlet saknar terapeutisk effekt eller om effekten är otillräckligt dokumenterad. Med terapeutisk effekt skall avses den effekt som utlovas av tillverkarna.

(13) Godkännande för försäljning bör vägras om den angivna karenstiden är otillräcklig för att eliminera de hälsorisker som härrör från restmängder.

(14) Innan godkännande för försäljning för ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel kan utfärdas måste tillverkaren styrka sin förmåga att uppnå likformighet mellan tillverkningsstaterna.

(15) De ansvariga myndigheterna bör även bemyndigas att förbjuda användning av ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel när det behandlade djurets immunologiska reaktion inverkar på genomförandet av ett nationellt program för diagnos, utrotande eller kontroll av djursjukdom.

(16) I första hand är det önskvärt att förse användare av homeopatika med tydliga uppgifter om deras homeopatiska karaktär och med tillräckliga garantier för deras kvalitet och säkerhet.

(17) Bestämmelserna i fråga om tillverkningen, kontrollen och inspektionen av homeopatika avsedda för djur måste harmoniseras för att tillåta fri rörlighet inom hela gemenskapen för säkra medel av god kvalitet.

(18) Med hänsyn till de speciella egenskaperna hos homeopatika, såsom deras mycket låga innehåll av verksamma beståndsdelar och svårigheten att tillämpa konventionella statistiska metoder på dem i samband med kliniska prövningar, är det lämpligt att erbjuda ett särskilt, förenklat registreringssystem för de traditionella homeopatika som släpps ut på marknaden utan terapeutiska indikationer i en beredningsform och med en dosering som inte innebär någon risk för djuret.

(19) Sedvanliga bestämmelser om tillstånd att försälja läkemedel bör tillämpas på homeopatika avsedda för djur, som säljs med terapeutiska indikationer eller i en form som kan innebära risker vilka måste vägas mot deras förväntade terapeutiska effekt. Medlemsstaterna bör ha möjlighet att tillämpa särskilda regler för att utvärdera de undersökningar och prövningar som är avsedda att styrka säkerheten hos och effektiviteten av dessa medel vid användning på sällskapsdjur och exotiska djurarter, under förutsättning att de låter kommissionen ta del av dem.

(20) För att förbättra skyddet av människors och djurs hälsa och undvika onödigt dubbelarbete vid granskningen av ansökningar om godkännande för försäljning för veterinärmedicinska läkemedel bör medlemsstaterna systematiskt utarbeta prövningsrapporter för varje veterinärmedicinskt läkemedel som de godkänner och på begäran utbyta rapporter. Vidare bör en medlemsstat kunna avbryta granskningen av en ansökan om godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel som samtidigt är föremål för pågående bedömning i en annan medlemsstat i syfte att senare erkänna det beslut som fattas av denna medlemsstat.

(21) För att underlätta rörligheten över gränserna för veterinärmedicinska läkemedel och undvika att de kontroller som har utförts i en medlemsstat upprepas i en annan medlemsstat, bör veterinärmedicinska läkemedel vara underkastade minimikrav i fråga om tillverkning och import från tredje land och tillstånd i samband därmed.

(22) Kvalitén hos de veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats inom gemenskapen bör garanteras genom att kräva att principerna om god tillverkningssed respekteras i fråga om läkemedel oavsett deras slutliga destination.

(23) Åtgärder bör också vidtas för att säkerställa att distributörer av veterinärmedicinska läkemedel innehar tillstånd av medlemsstaterna och för ordentliga register.

(24) Normer och prövningsplaner om hur veterinärmedicinska läkemedel skall undersökas och prövas är ett effektivt led i kontrollen av dessa produkter och därmed i skyddet av folkhälsan och kan underlätta rörligheten för dessa produkter genom att det fastställs enhetliga regler för hur undersökningarna och prövningarna skall utföras och hur ansökningshandlingarna skall sammanställas. Det ger de ansvariga myndigheterna möjlighet att fatta sina beslut med ledning av enhetliga undersökningar och utifrån enhetliga kriterier, vilket bidrar till att undvika skillnader i bedömningen.

(25) Det finns anledning att mera exakt specificera de fall i vilka resultaten av farmakologiska och toxikologiska undersökningar eller kliniska prövningar inte behöver redovisas för att få godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel som i allt väsentligt motsvarar en originalprodukt och samtidigt säkerställa att innovativa företag inte missgynnas. Det finns å andra sidan allmänpolitiska skäl för att inte upprepa undersökningar på djur utan övergripande skäl.

(26) Efter det att den inre marknaden inrättats skall undantag från den särskilda kvalitetskontrollen av veterinärmedicinska läkemedel som importeras från tredje länder endast kunna göras, om gemenskapen har vidtagit lämpliga åtgärder för att säkerställa att de nödvändiga kontrollerna utförs i det exporterande landet.

(27) För att säkerställa den fortsatta säkerheten hos veterinärmedicinska läkemedel efter att de släppts ut på marknaden är det nödvändigt att tillse att systemen för säkerhetsövervakning inom gemenskapen kontinuerligt anpassas till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen.

(28) Med tanke på skyddet av folkhälsan bör relevanta uppgifter som rör biverkningar hos människor och som är förbundna med användningen av veterinärmedicinska läkemedel samlas in och utvärderas.

(29) Systemen för säkerhetsövervakning bör utformas med hänsyn till tillgängliga uppgifter om bristande effektivitet.

(30) Insamling av uppgifter som rör biverkningar på grund av icke avsedd användning ("off-label"-användning), bedömning av karensperioden och potentiella miljöproblem kan bidra till förbättrade regelbundna kontroller av rätt användning av veterinärmedicinska läkemedel.

(31) Det är nödvändigt att beakta de förändringar som är resultatet av internationell harmonisering av definitioner, terminologi och teknisk utveckling inom säkerhetsövervakningens område.

(32) Avsikten med den ökade användningen av elektroniska kommunikationsmedel för information om biverkningar av veterinärmedicinska läkemedel som säljs inom gemenskapen är att göra det möjligt att samla rapporteringen om biverkningar till ett enda ställe i gemenskapen och samtidigt säkerställa att dessa uppgifter meddelas de ansvariga myndigheterna i alla medlemsstater.

(33) Det ligger i gemenskapens intresse att säkerställa att systemen för säkerhetsövervakning av veterinärmedicinska läkemedel som centralt godkänns för försäljning och veterinärmedicinska läkemedel som godkänns för försäljning genom andra förfaranden överensstämmer med varandra.

(34) Innehavare av godkännanden för försäljning bör dessutom vara aktivt ansvariga för fortlöpande säkerhetsövervakning av de veterinärmedicinska läkemedel som de släpper ut på marknaden.

(35) De åtgärder som krävs för att genomföra detta direktiv bör antas i enlighet med rådets beslut 1999/468/EG av den 28 juni 1999 om de förfaranden som skall tillämpas vid utövandet av kommissionens genomförandebefogenheter(8).

(36) För att förbättra skyddet av människors hälsa är det nödvändigt att fastställa att livsmedel inte får härröra från djur som har använts vid kliniska prövningar av veterinärmedicinska läkemedel, såvida inte ett gränsvärde har fastställts för restmängder av det aktuella läkemedlet enligt bestämmelserna i rådets förordning (EEG) nr 2377/90 av den 26 juni 1990 om inrättandet av ett gemenskapsförfarande för att fastställa maximalt tillåtna restmängder av veterinärmedicinska läkemedel i livsmedel med animaliskt ursprung(9).

(37) Kommissionen bör bemyndigas att besluta om de ändringar som krävs i bilaga 1 för anpassning till de vetenskapliga och tekniska framstegen.

(38) Detta direktiv får inte påverka medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de tidsgränser för införlivande i nationell lagstiftning som fastställs i bilaga 2 del B.

HÄRIGENOM FÖRESKRIVS FÖLJANDE.

AVDELNING I

DEFINITIONER

Artikel 1

I detta direktiv används följande beteckningar med de betydelser som här anges:

1. Farmaceutisk specialitet: varje färdigberett läkemedel som försäljs under ett särskilt namn och i en särskild förpackning.

2. Veterinärmedicinskt läkemedel: varje substans eller kombination av substanser som tillhandahålls för att behandla eller förebygga sjukdom hos djur.

Varje substans eller kombination av substanser som är avsedd att tillföras djur i syfte att ställa diagnos eller att återställa, korrigera eller modifiera fysiologiska funktioner hos djuret anses också vara ett veterinärmedicinskt läkemedel.

3. Färdigberett veterinärmedicinskt läkemedel: varje veterinärmedicinskt läkemedel som färdigställts i förväg, som inte svarar mot definitionen på farmaceutiska specialiteter och som saluförs i sådan form att det kan användas utan vidare bearbetning.

4. Substans: varje ämne oavsett ursprung, såsom

- humant, t.ex.

blod och blodprodukter från människa,

- animaliskt, t.ex.

mikroorganismer, hela djur, delar av organ, animala sekret, toxiner, extrakt, blodprodukter,

- vegetabiliskt, t.ex.

mikroorganismer, växter, växtdelar, växtsekret, extrakter,

- kemiskt, t.ex.

grundämnen, naturligt förekommande kemiska ämnen samt kemiska produkter erhållna genom kemisk omvandling eller syntes.

5. Förblandning för foderläkemedel: varje veterinärmedicinskt läkemedel som färdigställts i förväg för att användas senare för framställning av foderläkemedel

6. Foderläkemedel: varje blandning av ett eller flera veterinärmedicinska läkemedel och ett eller flera fodermedel, som färdigställts före försäljning och är avsett att ges till djur utan föregående bearbetning, på grund av sina botande eller förebyggande egenskaper eller andra egenskaper som anges i punkt 2.

7. Immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel: ett veterinärmedicinskt läkemedel som administreras till djur för att framkalla aktiv eller passiv immunitet eller för att diagnosticera djurens immunstatus.

8. Homeopatikum avsett för djur: varje veterinärmedicinskt medel som framställts av s. k. stamberedningar (produkter, substanser eller kompositioner) samt enligt en homeopatisk tillverkningsmetod som beskrivs i Europeiska farmakopén eller, om så inte är fallet, i de farmakopéer som för närvarande används officiellt i medlemsstaterna.

Ett homeopatikum avsett för djur kan även innehålla ett antal farmaceutiska beståndsdelar.

9. Läkemedelsfri tid: den period som under normala användningsbetingelser måste förflyta från det att det veterinärmedicinska läkemedlet senast ges till djur till dess att livsmedel framställs från sådana djur, i syfte att säkerställa att dessa livsmedel inte innehåller några restmängder utöver de enligt förordning (EEG) nr 2377/90 fastställda maximigränserna.

10. Biverkning: skadlig och oavsedd reaktion, som inträffar vid doser som normalt används på djur vid profylax, diagnos, behandling av sjukdomar eller för att påverka fysiologiska funktioner.

11. Biverkningar hos människor: en reaktion som är skadlig och oavsedd och som uppträder hos en människa som en följd av att personen exponerats för ett veterinärmedicinskt läkemedel.

12. Allvarlig biverkning: biverkning som leder till döden, är livshotande, leder till allvarlig aktivitetsbegränsning eller funktionsnedsättning, utgörs av en medfödd anomali eller defekt, eller långvariga symptom hos det behandlade djuret.

13. Oförutsedd biverkning: biverkning som med avseende på karaktär, allvarlighetsgrad eller resultat inte överensstämmer med sammanfattningen av produktens viktigaste egenskaper.

14. Periodiska säkerhetsrapporter: de periodiska rapporter som innehåller de register som avses i artikel 75.

15. Övervakningsundersökning efter det att produkten släppts ut på marknaden: en farmakoepidemiologisk undersökning eller klinisk prövning som utförs enligt villkoren i godkännandet för försäljning, i syfte att identifiera och utreda en säkerhetsrisk som rör ett godkänt veterinärmedicinskt läkemedel.

16. Icke avsedd användning ('off-label' -användning): en användning av ett veterinärmedicinskt läkemedel som inte överensstämmer med sammanfattningen av produktens viktigaste egenskaper, inbegripet felaktig användning och allvarligt missbruk av läkemedlet.

17. Distribution av veterinärmedicinska läkemedel: all verksamhet som innefattar inköp, försäljning, import, export eller alla andra kommersiella transaktioner med veterinärmedicinska läkemedel oavsett om de sker i vinstsyfte eller ej, med undantag av

- leverans från en tillverkare av veterinärmedicinska läkemedel som själv framställt dem,

- detaljhandelsleverans av veterinärmedicinska läkemedel av personer som har tillstånd därtill i enlighet med artikel 66.

18. Myndighet: Europeiska läkemedelsmyndigheten som inrättats genom förordning (EEG) nr 2309/93.

19. Risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön: alla risker som hänför sig till det veterinärmedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och effekt.

AVDELNING II

TILLÄMPNINGSOMRÅDE

Artikel 2

Bestämmelserna i detta direktiv skall tillämpas på veterinärmedicinska läkemedel som saluförs i form av bl.a. läkemedel, färdigberedda veterinärmedicinska läkemedel eller förblandningar för foderläkemedel.

Artikel 3

Bestämmelserna i detta direktiv skall inte tillämpas på

1. foderläkemedel enligt rådets direktiv 90/167/EEG av den 26 mars 1990 om fastställande av villkor för framställning, utsläppande på marknaden och användning av foderläkemedel inom gemenskapen(10).

Foderläkemedel får dock endast framställas med hjälp av förblandningar som har godkänts i enlighet med detta direktiv.

2. Inaktiverade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats av patogener och antigener som erhållits från ett djur eller från djur tillhörande en besättning och som används för behandling av detta djur eller djuren i ifrågavarande besättning på samma ort.

3. Varje läkemedel som beretts på apotek enligt ett recept som utfärdats för ett enskilt djur (dvs. receptpliktiga läkemedel).

4. Varje läkemedel som beretts på apotek enligt en farmakopéföreskrift och är avsett att säljas direkt till slutanvändaren (dvs. icke receptpliktiga läkemedel).

5. Veterinärmedicinska läkemedel baserade på radioaktiva isotoper.

6. Sådana tillsatser som täcks av rådets direktiv 70/524/EEG av den 23 november 1970 om fodertillsatser(11) när dessa blandas med djurfoder och tillsatser till djurfoder i enlighet med samma direktiv.

Emellertid får medlemsstaterna när de tillämpar artikel 10.1 c och 10.2 beakta de läkemedel som avses i punkterna 3 och 4 i första stycket.

Artikel 4

1. Medlemsstaterna får föreskriva att detta direktiv inte skall tillämpas på icke aktiverade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som tillverkats av patogener och antigener som erhållits från ett djur eller från djur tillhörande en besättning och som används för behandling av detta djur eller djuren i ifrågavarande besättning på samma ort.

2. Medlemsstaterna får inom sitt territorium medge undantag från bestämmelserna i artiklarna 5, 7 och 8 vad gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda enbart för akvariefiskar, burfåglar, brevduvor, terrariedjur och smågnagare, förutsatt att dessa preparat inte innehåller substanser vilkas användning kräver veterinärkontroll och att alla nödvändiga åtgärder har vidtagits för att förebygga obehörig användning av preparaten för andra djurarter.

AVDELNING III

SALUFÖRING

KAPITEL 1

Tillstånd för saluföring

Artikel 5

Ett veterinärmedicinskt läkemedel får saluföras i en medlemsstat endast om den ansvariga myndigheten i medlemsstaten meddelat godkännande för försäljning enligt detta direktiv eller om godkännande har meddelats enligt förordning (EEG) nr 2309/93.

Artikel 6

För att ett veterinärmedicinskt läkemedel som är avsett att administreras till livsmedelsproducerande djur, skall få godkännande, skall de aktiva substanserna som det innehåller nämnas i bilaga 1, 2 eller 3 till förordning (EEG) nr 2377/90.

Artikel 7

En medlemsstat får om hälsoläget så kräver tillåta försäljning eller administrering till djur av veterinärmedicinska läkemedel för vilka godkännande för försäljning utfärdats i en annan medlemsstat i enlighet med detta direktiv.

Artikel 8

I händelse av en svår sjukdomsepidemi får medlemsstaterna tillfälligt tillåta användning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel utan godkännande för försäljning, när ett lämpligt medel saknas och efter att ha informerat kommissionen om de närmare villkoren för deras användning.

Artikel 9

Ett veterinärmedicinskt läkemedel får administreras till djur endast om godkännande för försäljning föreligger, utom i samband med de undersökningar av veterinärmedicinska läkemedel som avses i artikel 12.3 j, för vilka medgivande lämnats av de ansvariga nationella myndigheterna efter anmälan eller bemyndigande i enlighet med gällande nationell lagstiftning.

Artikel 10

1. När det inte finns något godkänt veterinärmedicinskt läkemedel för ett sjukdomstillstånd får medlemsstaterna i exceptionella fall - för att undvika att de berörda djuren vållas otillbörligt lidande - till ett djur eller till ett litet antal djur i en bestämd besättning genom veterinär eller under hans/hennes personliga ansvar tillåta administrering

a) av ett veterinärmedicinskt läkemedel som godkänts i den berörda medlemsstaten med stöd av detta direktiv eller med stöd av förordning (EEG) nr 2309/93 för att användas för en annan djurart eller för ett annat tillstånd hos samma djurart, eller

b) av ett läkemedel som i den berörda medlemsstaten omfattas av tillstånd att användas på människor med stöd av Europaparlamentets och rådets direktiv 2001/83/EG av den 6 november 2001 om upprättande av gemenskapsregler för humanläkemedel(12) eller med stöd av förordning (EEG) nr 2309/93, när det inte finns något medel av det slag som avses under punkt a, eller

c) av ett veterinärmedicinskt läkemedel som beretts för tillfället av en person som är behörig att göra detta enligt den nationella lagstiftningen i enlighet med de villkor som gäller för ett veterinärrecept, när det inte finns något medel av det slag som avses under punkt b och inom ramen för gällande lagstiftning inom den berörda medlemsstaten.

Frasen "ett djur eller ett litet antal djur i en bestämd besättning" i första stycket innefattar även sällskapsdjur och bör ges en mera flexibel innebörd för små eller exotiska djurarter som inte används för livsmedelsproduktion.

2. Bestämmelserna i punkt 1 skall tillämpas under förutsättning att läkemedlet, när det ges till livsmedelsproducerande djur, endast innehåller substanser som förekommer i ett veterinärmedicinskt läkemedel som är godkänt för sådana djur inom den berörda medlemsstaten och att i fråga om livsmedelsproducerande djur den ansvarige veterinären anger en lämplig läkemedelsfri tid.

Med undantag för de fall då en läkemedelsfri tid angivits för den berörda djurarten skall tillämpas minst följande läkemedelsfria tider:

>Plats för tabell>

Den karensperiod som avses i andra stycket skall dock inte tillämpas på homeopatika avsedda för djur vilkas halt av aktiva beståndsdelar är lika med eller lägre än 1 ppm.

Artikel 11

När en veterinär tillämpar artikel 10, skall denne föra ordentliga journalanteckningar som innefattar datum när djuret undersöktes, uppgifter om ägaren, antalet djur som behandlats, diagnoserna, vilka läkemedel som skrivits ut, vilka doseringar som tillämpats, behandlingstidens längd och vilka karenstider som rekommenderats. Veterinären skall hålla dessa journalanteckningar tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år. Detta krav kan av medlemsstaterna utvidgas till djur vilka inte är livsmedelsproducerande djur.

Artikel 12

1. För att erhålla ett godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel som inte berörs av förfarandet enligt förordning (EEG) nr 2309/93 skall en ansökan ges till den ansvariga myndigheten i den berörda medlemsstaten.

2. Ett godkännande för försäljning kan endast ges till en person som är etablerad inom gemenskapen.

3. Ansökan skall åtföljas av följande uppgifter och dokumentation i enlighet med bilaga 1:

a) Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe för sökanden och, i förekommande fall, motsvarande uppgifter för tillverkaren eller tillverkarna jämte produktionsställena.

b) Det veterinärmedicinska läkemedlets namn (handelsnamn, generisk benämning med eller utan varumärke eller tillverkarens namn eller vetenskaplig benämning eller formel med eller utan varumärke eller tillverkarens namn).

c) Uppgifter om art och mängd av samtliga beståndsdelar som ingår i det veterinärmedicinska läkemedlet i enlighet med gängse nomenklatur med uteslutande av kemiska bruttoformler och med angivande av de internationella generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i de fall det finns en sådan benämning.

d) Beskrivning av tillverkningsmetoden.

e) Indikationer, kontraindikationer och biverkningar.

f) Dosering för de olika djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett, dess läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg samt förväntad hållbarhetstid.

g) Om tillämpligt, förklaringar av de försiktighetsmått och säkerhetsåtgärder som bör iakttas vid produktens lagring, när den administreras till djur och vid bortskaffandet av avfall tillsammans med en anvisning om eventuella risker som produkten kan innebära för omgivningen och människors, djurs eller växters hälsa.

h) Anvisning om den läkemedelsfria tiden. När så krävs skall sökanden föreslå och motivera en toleransnivå för restmängder som kan godtas i livsmedel utan risk för konsumenten, tillsammans med rutinmetoder för analys som skulle kunna användas av de ansvariga myndigheterna för att spåra restmängder.

i) Beskrivning av de kontrollmetoder som används av tillverkaren (kvalitativ och kvantitativ analys av beståndsdelarna och slutprodukten, specifika undersökningar som avser t.ex. sterilitet, närvaro av pyrogener och tungmetaller, stabilitet samt biologiska och toxikologiska undersökningar och undersökningar av mellanprodukter).

j) Resultat av

- fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska undersökningar,

- toxikologiska och farmakologiska undersökningar,

- kliniska prövningar.

k) Sammanfattning i enlighet med artikel 14 av produktens viktigare egenskaper, ett eller flera prover eller modeller av den färdiga förpackning i vilket det veterinärmedicinska läkemedlet skall försäljas tillsammans med packsedeln.

l) Dokument som visar att tillverkaren har behörighet i sitt eget land att tillverka veterinärmedicinska läkemedel.

m) Kopior av eventuella godkännanden för försäljning som erhållits i andra medlemsstater eller i tredje land för det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet samt en förteckning över de medlemsstater där granskning pågår av en ansökan om godkännande för försäljning enligt detta direktiv. Kopior av den sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper som den sökande föreslagit enligt artikel 14 eller som den ansvariga myndigheten i medlemsstaten godkänt enligt artikel 25 och kopior av den föreslagna bipacksedeln samt uppgifter om eventuella beslut att vägra tillstånd, som fattats inom gemenskapen eller i tredje land, samt skälen till sådana beslut.

Denna information skall uppdateras regelbundet.

n) I fråga om veterinärmedicinska läkemedel som innehåller nya aktiva substanser som inte nämns i bilaga 1, 2 eller 3 i förordning (EEG) nr 2377/90, en kopia av de handlingar som lämnats in till kommissionen i enlighet med bilaga 5 till förordningen.

Artikel 13

1. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 12.3 j, och utan inskränkning av den lagstiftning som rör skyddet av industriell och kommersiell egendom, gäller följande:

a) sökanden skall inte åläggas att redovisa resultaten av toxikologiska och farmakologiska undersökningar och kliniska prövningar om han kan visa något av följande:

i) Antingen att det veterinärmedicinska läkemedlet i allt väsentligt liknar ett läkemedel för vilket utfärdats godkännande för försäljning i den medlemsstat som berörs av ansökan och att den som innehar godkännandet för originalprodukten har medgivit att de toxikologiska, farmakologiska och/eller kliniska referenser som ingår i ansökningshandlingarna för originalprodukten får användas som stöd för ifrågavarande ansökan.

ii) Genom utförliga hänvisningar till vetenskaplig litteratur visar att beståndsdelen eller beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet har en väl etablerad medicinsk användning med erkänd effekt och en godtagbar säkerhetsnivå.

iii) Att det veterinärmedicinska läkemedlet i allt väsentligt motsvarar ett läkemedel som varit godkänt för försäljning inom gemenskapen i enlighet med gällande EG-bestämmelser under minst sex år och saluförs i den medlemsstat i vilken ansökan görs. Denna period skall utsträckas till 10 år i fråga om högteknologiska läkemedel [som har godkänts med stöd av det förfarande som inrättats genom artikel 2.5 i rådets direktiv 87/22/EEG(13)]. Vidare får en medlemsstat också utsträcka denna period till 10 år genom ett enda beslut som täcker alla de läkemedel som saluförs inom dess territorium när den anser detta nödvändigt av hänsyn till folkhälsan. Det står medlemsstaterna fritt att inte tillämpa sexårsperioden efter det datum då patentskyddet för ifrågavarande läkemedel löpt ut.

b) i fråga om nya veterinärmedicinska läkemedel som innehåller kända beståndsdelar i en kombination som hittills inte använts för terapeutiskt bruk skall resultaten av toxikologiska och farmakologiska undersökningar jämte kliniska prövningar rörande denna kombination ges in, men det skall inte anses nödvändigt att lämna dokumentation för varje enskild beståndsdel.

2. Bilaga 1 skall tillämpas på motsvarande sätt i de fall hänvisning görs till publicerade data i enlighet med punkt 1 a ii.

Artikel 14

Sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper skall innehålla följande uppgifter:

1. Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.

2. Uppgifter om art och mängd av de aktiva beståndsdelar och hjälpämnen som det är nödvändigt att känna till för att tillföra läkemedlet korrekt. De internationella generiska benämningar som rekommenderas av Världshälsoorganisationen skall användas i de fall sådana benämningar finns eller, om sådana benämningar saknas, gängse generiska benämning eller en kemisk beskrivning.

3. Läkemedelsform.

4. Farmakologiska egenskaper och, i den mån denna information är av värde för behandlingen, farmakokinetiska uppgifter.

5. Kliniska uppgifter om

5.1 vilka djurarter läkemedlet är avsett för,

5.2 indikationer för användningen med angivande av vilka djurarter läkemedlet är avsett för,

5.3 kontraindikationer,

5.4 biverkningar (frekvens och svårighetsgrad),

5.5 särskilda försiktighetsåtgärder vid användningen,

5.6 användning under dräktighet och laktation,

5.7 interaktion med andra läkemedel och andra former av interaktion,

5.8 dosering och administreringssätt,

5.9 överdosering (symtom, akuta åtgärder, antidoter) (om så erfordras),

5.10 särskilda varningar för varje djurart som kommer ifråga,

5.11 läkemedelsfria tider,

5.12 särskilda försiktighetsåtgärder som skall vidtas av den som administrerar läkemedlet till djur.

6. Farmaceutiska uppgifter om

6.1 viktigare inkompatibiliteter,

6.2 hållbarhetstid, om så erfordras efter upplösning av läkemedlet eller efter det att behållaren öppnats första gången,

6.3 särskilda försiktighetsåtgärder vid lagring,

6.4 arten och innehållsämnen i behållaren,

6.5 särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffande av läkemedel som inte använts eller eventuellt avfall.

7. namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe för innehavaren av godkännandet för försäljning.

Artikel 15

1. Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de i artiklarna 12.3 h, 12.3 i, 12.3 j och 13.1 uppräknade dokumenten och uppgifterna sammanställs av experter som har den tekniska och yrkesmässiga kompetens som är nödvändig innan de överlämnas till de behöriga myndigheterna.

Dessa dokument och uppgifter skall undertecknas av de berörda experterna.

2. Alltefter deras särskilda kompetens skall experternas uppgift vara

a) att utföra det arbete som ligger inom deras särskilda kompetensområde (analys, farmakologi och liknande experimentella vetenskaper, kliniska prövningar) och att objektivt beskriva de uppnådda resultaten både kvantitativt och kvalitativt,

b) att i överensstämmelse med bilaga 1 beskriva de iakttagelser som de har gjort och speciellt redovisa

i) vad beträffar analytikerna, i vad mån läkemedlet överensstämmer med den uppgivna sammansättningen och därvid framlägga all den dokumentation som ligger till grund för de metoder för tillverkningskontroll som tillverkaren skall använda,

ii) vad beträffar farmakologerna och specialisterna med särskild kompetens

- läkemedlets toxicitet och dess farmakologiska egenskaper,

- i vad mån det efter tillförsel av det veterinärmedicinska läkemedlet vid normal användning enligt föreskrift och under iakttagande av den angivna läkemedelsfria tiden, finns rester i livsmedel från behandlade djur som kan innebära hälsorisker för konsumenterna,

iii) vad beträffar klinikerna, i vad mån man hos de djur som behandlats med läkemedlet har kunnat konstatera effekter som svarar mot de uppgifter som tillverkaren lämnat i enlighet med artikel 12 och artikel 13.1, huruvida läkemedlet tolereras väl av djuren, vilken dosering som rekommenderas samt eventuella kontraindikationer och biverkningar,

c) att motivera ett eventuellt åberopande av den publicerade dokumentation som avses i artikel 13.1 e ii på de villkor som avses i bilaga 1.

3. Experternas utförliga rapporter skall utgöra en del av den dokumentation som sökanden skall lämna in till de ansvariga myndigheterna. En kortfattad meritförteckning för experten skall bifogas varje rapport.

KAPITEL 2

Särskilda bestämmelser som tillämpas på homeopatika avsedda för djur

Artikel 16

1. Medlemsstaterna skall se till att homeopatika avsedda för djur, som tillverkas och försäljs inom gemenskapen är registrerade eller godkända enligt bestämmelserna i artikel 17.1-17.2, och artiklarna 18 och 19. Varje medlemsstat skall ta vederbörlig hänsyn till registreringar och godkännanden som tidigare utfärdats i en annan medlemsstat.

2. En medlemsstat kan avstå från att inrätta ett särskilt, förenklat förfarande för registrering av sådana homeopatika avsedda för djur, som avses i artikel 17.1-17.2. En medlemsstat som tillämpar denna bestämmelse skall underrätta kommissionen om detta. Den berörda medlemsstaten skall, tillåta användning inom sitt territorium av homeopatika avsedda för djur, som registrerats av andra medlemsstater enligt artikel 17.1-17.2 såväl som artikel 18.

Artikel 17

1. Godkännande genom ett särskilt, förenklat registreringsförfarande kan endast ske avseende sådana homeopatika som uppfyller samtliga följande villkor:

- De skall vara avsedda att administreras till sällskapsdjur eller exotiska djurarter som inte används inom livsmedelsproduktionen.

- De skall administreras via en väg som beskrivs i Europeiska farmakopén eller, om sådana uppgifter saknas där, i de farmakopéer som används officiellt i medlemsstaterna.

- Ingen specifik terapeutisk indikation får förekomma i märkningen av det veterinärmedicinska medlet eller i någon åtföljande information.

- Graden av utspädning skall vara tillräcklig för att garantera att medlet är säkert. Särskilt får medlet inte innehålla mer än en del på 10000 av modertinkturen eller mer än en hundradel av den lägsta dos som används allopatiskt då det gäller aktiva beståndsdelar vilkas förekomst i ett allopatiskt medel medför att veterinärrecept är obligatoriskt.

Samtidigt med registreringen skall medlemsstaterna bestämma vilken klassificering som skall gälla för utlämnandet av medlet.

2. De kriterier och procedurregler som fastställts genom kapitel 3, med undantag för artikel 25, skall tillämpas analogiskt på det särskilda förenklade registreringsförfarandet för homeopatika avsedda för djur enligt artikel 17.1, med undantag för bevis på terapeutisk effekt.

3. Bevis på terapeutisk effekt skall dock inte krävas för homeopatika avsedda för djur, som registrerats enligt punkt 1 i denna artikel eller, i tillämpliga fall, tillåtits enligt artikel 16.2.

Artikel 18

En ansökan om särskild förenklad registrering kan omfatta en serie medel som härrör från samma stamberedning eller samma stamberedningar. Följande dokumentation skall ingå i ansökan för att särskilt styrka den farmaceutiska kvaliteten och att produkten är likformig från sats till sats:

- Det vetenskapliga namnet, eller ett annat namn som anges i en farmakopé, på den homeopatiska stamberedningen, eller stamberedningarna, tillsammans med ett omnämnande av de olika administrationsvägar, beredningsformer och spädningsgrader som skall registreras.

- Dokumentation som beskriver hur stamberedningen (eller stamberedningarna) framställs och kontrolleras och som styrker dess homeopatiska karaktär med stöd av en adekvat bibliografi. I fråga om homeopatika avsedda för djur, som innehåller biologiska substanser skall dessutom en beskrivning lämnas av de åtgärder som vidtagits för att säkerställa att produkten är fri från patogena organismer.

- Tillverknings- och kontrolljournal för varje beredningsform och en beskrivning av metoden för spädning och potensering.

- Tillverkningstillstånd för det berörda medlet.

- Kopior av eventuella registreringsbevis eller tillstånd som utfärdats för samma medel i andra medlemsstater.

- Ett eller flera prover eller modeller av den yttre förpackningen och av primärförpackningen till de medel som skall registreras.

- Uppgifter om medlets stabilitet.

Artikel 19

1. Andra homeopatika avsedda för djur än de som avses i artikel 17.1 skall godkännas enligt bestämmelserna i artiklarna 12-15 och i kapitel 3.

2. En medlemsstat kan inom sitt territorium införa eller behålla särskilda bestämmelser för farmakologiska och toxikologiska kontroller och kliniska prövningar av andra homeopatika avsedda för sällskapsdjur och exotiska djurarter som inte används inom livsmedelsproduktionen än sådana som avses i artikel 17.1 i enlighet med de principer och särdrag som utmärker homeopatin i denna medlemsstat.

I detta fall skall medlemsstaten underrätta kommissionen om vilka särskilda bestämmelser som gäller.

Artikel 20

Detta kapitel skall inte tillämpas på immunologiska homeopatika avsedda för djur.

Bestämmelserna i avdelningarna VI och VII skall tillämpas på homeopatika avsedda för djur.

KAPITEL 3

Förfarande angående godkännande för försäljning

Artikel 21

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att säkerställa att förfarandet vid meddelande av godkännanden för försäljning är avslutat inom 210 dagar efter det att en giltig ansökan inlämnats.

2. Om en medlemsstat finner att en ansökan om godkännande för försäljning som inlämnats, redan är föremål för pågående granskning i en annan medlemsstat för samma veterinärmedicinska läkemedel, får den förstnämnda medlemsstaten besluta att avbryta den noggranna granskningen av ansökan och avvakta den prövningsrapport som den andra medlemsstaten skall utarbeta enligt artikel 25.4.

Den förstnämnda medlemsstaten skall underrätta den andra medlemsstaten och den sökande om sitt beslut att avbryta den noggranna granskningen av den aktuella ansökan. Den andra medlemsstaten skall, så snart den har avslutat sin granskning av ansökan och fattat beslut, lämna en kopia av sin prövningsrapport till den förstnämnda medlemsstaten.

Artikel 22

En medlemsstat, som enligt artikel 12.3 m underrättas om att en annan medlemsstat har meddelat godkännande för försäljning för ett veterinärmedicinskt läkemedel, för vilket ansökan om godkännande för försäljning har inlämnats i den förstnämnda medlemsstaten, skall utan dröjsmål begära att myndigheterna i den medlemsstat som beviljat godkännandet skall överlämna den prövningsrapport som avses i artikel 25.4.

Den förstnämnda medlemsstaten skall inom 90 dagar efter mottagandet av prövningsrapporten antingen erkänna den andra medlemsstatens beslut och den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper som denna medlemsstat har godkänt eller tillämpa förfarandena i artiklarna 33-38 i detta direktiv, om den finner att det finns skäl att anta att det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet, om det tilläts, skulle kunna medföra risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön.

Artikel 23

Vid granskningen av en ansökan som gjorts enligt artiklarna 12 och 13.1 skall följande gälla för en medlemsstats behöriga myndighet:

1. Den skall kontrollera att den dokumentation som bifogats till stöd för ansökan överensstämmer med vad som föreskrivs i artikel 12 och artikel 13.1 och med ledning av de rapporter som sammanställts av experterna i enlighet med artikel 15.2 och 15.3 undersöka om villkoren för att utfärda godkännande för försäljning har uppfyllts.

2. Den får genom ett statligt eller annat godkänt laboratorium låta undersöka läkemedlet, dess utgångsmaterial och om så erfordras, mellanprodukter eller andra innehållsämnen för att förvissa sig om att de kontrollmetoder som använts av tillverkaren och redovisats i ansökningshandlingarna i enlighet med artikel 12.3 i, är tillfredsställande.

3. Den får i förekommande fall ålägga sökanden att lämna ytterligare uppgifter i fråga om de punkter som räknas upp i artikel 12 och artikel 13.1. När den behöriga myndigheten begagnar sig av denna möjlighet skall de i artikel 21 angivna tidsfristerna flyttas fram tills begärd komplettering kommit in. Likaså skall fristen förlängas under den tid som sökanden kan beviljas för att denne skall kunna inkomma med en muntlig eller skriftlig förklaring.

4. Den får ålägga sökanden att sända in substanser i tillräckliga mängder för att verifiera den analytiska detektionsmetod som föreslagits av sökanden i enlighet med artikel 12.3 h, och att tillämpa den som ett led i rutinkontrollerna för att avslöja förekomst av rester av de berörda veterinärmedicinska läkemedlen.

Artikel 24

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att

a) de behöriga myndigheterna förvissar sig om att tillverkarna och de som importerar veterinärmedicinska läkemedel från tredje land är i stånd att genomföra tillverkningen i enlighet med artikel 12.3 d och/eller företa kontroll enligt de metoder som beskrivits i den dokumentation som skall åtfölja ansökan enligt artikel 12.3 i,

b) de behöriga myndigheterna, när omständigheterna så kräver, får ge tillstånd till tillverkarna och dem som importerar veterinärmedicinska läkemedel från tredje land att till tredje man överlåta vissa steg i tillverkningsproceduren och/eller vissa av de kontroller som avses under punkt a. I så fall skall de behöriga myndigheternas kontroller även innefatta de berörda företagen.

Artikel 25

1. När ett godkännande för försäljning har meddelats skall de ansvariga myndigheterna i ifrågavarande medlemsstat informera innehavaren att de godkänner sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper.

2. De ansvariga myndigheterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att den information som lämnas i sammanfattningen överensstämmer med den som godkänts när godkännandet för försäljning meddelats eller senare.

3. De ansvariga myndigheterna skall till myndigheten lämna en kopia av godkännandet samt den sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper.

4. De ansvariga myndigheterna skall utarbeta en prövningsrapport och kommentarer till dokumentationen i fråga om resultaten av de analytiska, farmakologiska och toxikologiska undersökningarna och den kliniska prövningen av det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet. Prövningsrapporten skall uppdateras så snart det föreligger ny information som är av betydelse för utvärderingen av det veterinärmedicinska läkemedlets kvalitet, säkerhet och verkan.

Artikel 26

1. Godkännandet för försäljning enligt artikel 5 kan göras avhängigt av att innehavaren på behållaren och/eller den yttre förpackningen samt på packsedeln, om sådan krävs, lämnar andra upplysningar som är viktiga för att tillgodose kravet på säkerhet och slå vakt om folkhälsan, däribland särskilda försiktighetsmått som skall iakttas under användningen jämte andra varningar som föranletts av de kliniska och farmakologiska undersökningar som föreskrivits i artiklarna 12.3 j och 13.1 eller av de erfarenheter som samlats under användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet efter det att det har släppts ut på marknaden.

2. För tillstånd kan också krävas att ett radioaktivt spårämne ingår i det veterinärmedicinska läkemedlet.

3. I undantagsfall och efter samråd med den sökande får godkännande meddelas på vissa särskilt angivna villkor och underkastas årlig efterkontroll, inbegripet

- att ytterligare studier genomförs, efter det att godkännandet beviljats,

- att biverkningar av läkemedlet anmäls.

Dessa beslut i undantagsfall får fattas endast på objektiva och verifierbara grunder.

Artikel 27

1. Efter det att godkännande för försäljning meddelats måste innehavaren med iakttagande av de tillverknings- och kontrollmetoder som avses i artiklarna 12.3 d och 12.3 i, ta hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen och vidta de ändringar som kan krävas för att det veterinärmedicinska läkemedlet skall kunna framställas och kontrolleras med allmänt vedertagna vetenskapliga metoder.

Dessa ändringar måste godkännas av de ansvariga myndigheterna i ifrågavarande medlemsstat.

2. På begäran av den ansvariga myndigheten måste innehavaren av godkännandet för försäljning också se över de analytiska detektionsmetoder som avses i artikel 12.3 h och föreslå alla ändringar som kan vara nödvändiga för att beakta vetenskapliga och tekniska framsteg.

3. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall utan dröjsmål informera de ansvariga myndigheterna om all ny information som kan föranleda ändring av de uppgifter och den dokumentation som avses i artikel 12 och artikel 13.1 eller av den godkända sammanfattningen av produktens viktigare egenskaper. Framför allt skall han utan dröjsmål informera den ansvariga myndigheten om eventuella förbud eller inskränkningar som utfärdats av den ansvariga myndigheten i något land i vilket det veterinärmedicinska läkemedlet försäljs och om eventuella allvarliga oväntade biverkningar bland de berörda djuren eller människorna.

4. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall åläggas att föra register över alla biverkningar som observerats på djur eller människor. De ifrågavarande registren skall arkiveras under minst fem år och på begäran hållas tillgängliga för de ansvariga myndigheterna.

5. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall för att få tillstånd omedelbart underrätta de ansvariga myndigheterna om de eventuella ändringar som han ämnar att göra i de uppgifter och den dokumentation som avses i artikel 12 och artikel 13.1.

Artikel 28

Ett godkännande för försäljning skall gälla i fem år och kunna förnyas för en femårsperiod i taget, efter det att den som innehar godkännandet ansökt om detta senast tre månader innan det tidigare godkännandet upphör att gälla och uppdateringshandlingarna till den tidigare lämnade informationen granskats.

Artikel 29

Godkännandet skall inte inverka på det ansvar enligt allmänna rättsregler som åvilar tillverkaren och i förekommande fall innehavaren av godkännandet för försäljning.

Artikel 30

Godkännande för försäljning skall inte utfärdas om det efter kontroll av den i artikel 12 och artikel 13.1 uppräknade dokumentationen och uppgifterna visar sig att

a) det veterinärmedicinska läkemedlet är skadligt vid användning enligt de föreskrifter som lämnats i ansökan om försäljningstillstånd, eller

b) att det saknar terapeutisk effekt eller att sökanden inte tillfredsställande har dokumenterat dess effekt på den djurart som är avsedd att behandlas, eller

c) att dess sammansättning till art och mängd inte överensstämmer med den uppgivna, eller

d) den av sökanden angivna läkemedelsfria tiden är otillräckligt dokumenterad eller är för kort för att säkerställa att livsmedel som framställts av de behandlade djuren inte innehåller restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten,

e) det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en användning som är förbjuden enligt gemenskapens bestämmelser.

I avvaktan på gemenskapsregler kan de behöriga myndigheterna dock vägra att medge försäljningstillstånd för ett veterinärmedicinskt läkemedel om en sådan åtgärd är nödvändig för att slå vakt om folkhälsan, om konsumenternas eller om djurens hälsa.

Godkännande skall inte heller ges om den dokumentation som lämnas in till de behöriga myndigheterna inte överensstämmer med artikel 12, artikel 13.1 och artikel 15.

KAPITEL 4

Ömsesidigt erkännande av tillstånd

Artikel 31

1. I syfte att underlätta för medlemsstaterna att fatta gemensamma beslut om godkännanden av veterinärmedicinska läkemedel på grundval av vetenskapliga kriterier avseende kvalitet, säkerhet och effekt och därigenom uppnå fri rörlighet för veterinärmedicinska läkemedel inom gemenskapen inrättas härmed en kommitté för veterinärmedicinska läkemedel, nedan kallad kommittén. Kommittén skall ingå i myndigheten.

2. Utöver sina övriga ansvarsområden enligt gemenskapslagstiftningen skall kommittén granska alla frågor, som rör meddelande, ändring eller tillfälligt eller slutgiltigt återkallelse av godkännanden för försäljning, och som hänskjuts till den enligt detta direktiv. Den får även granska alla frågor i samband med veterinärmedicinska läkemedelsförsök.

3. Kommittén skall själv fastställa sin arbetsordning.

Artikel 32

1. Innehavaren av godkännandet skall före ansökan om godkännande för försäljning underrätta den medlemsstat, som meddelade det godkännande på vilket ansökan stöds (nedan kallad referensmedlemsstat), om att en ansökan kommer att inges enligt detta direktiv och meddela eventuella tillägg till den ursprungliga dokumentationen. Denna medlemsstat får kräva att den sökande skall förse den med alla uppgifter och dokument som behövs för kontroll av att de handlingar som skall inges är identiska med dem som låg till grund för godkännandet.

Innehavaren av godkännandet skall vidare begära att den medlemsstat som meddelade det ursprungliga godkännandet utarbetar en prövningsrapport för det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet eller i tillämpliga fall uppdaterar en eventuell, befintlig prövningsrapport. Denna medlemsstat skall utarbeta eller uppdatera prövningsrapporten inom 90 dagar efter mottagandet av begäran.

Samtidigt som ansökan inges enligt punkt 2 skall den medlemsstat som meddelade det ursprungliga godkännandet översända prövningsrapporten till den eller de medlemsstater som berörs av ansökan.

2. För att den som innehar ett godkännande för försäljning, som meddelats av en medlemsstat, skall få godkännandet erkänt i en eller flera medlemsstater enligt det förfarande som fastställs i detta kapitel skall han lämna en ansökan till denna medlemsstat eller dessa medlemsstater tillsammans med den information och de uppgifter som avses i artikel 12, artikel 13.1 och artiklarna 14 och 25. Han skall intyga att dokumentationen är identisk med den som godkänts av referensmedlemsstaten eller ange de eventuella tillägg eller ändringar som gjorts. I det senare fallet skall han intyga att den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper, som han föreslår enligt artikel 14 är identisk med den som godkänts enligt artikel 25 av referensmedlemsstaten. Han skall vidare intyga att all dokumentation som ligger till grund för förfarandet är identisk.

3. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall anmäla denna ansökan till myndigheten och meddela vilka medlemsstater som berörs och ansökningsdatum samt översända en kopia av det tillstånd som meddelats av referensmedlemsstaten. Han skall även sända kopior till myndigheten av eventuella godkännanden för försäljning som meddelats av andra medlemsstater för det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet och ange om någon ansökan om godkännande för försäljning vid tillfället behandlas i någon annan medlemsstat.

4. Utom i det undantagsfall som avses i artikel 33.1 skall varje medlemsstat erkänna det godkännande för försäljning som meddelats av referensmedlemsstaten inom 90 dagar efter mottagandet av ansökan och prövningsrapporten. Medlemsstaten skall underrätta referensmedlemsstaten, övriga medlemsstater som berörs av ansökan, myndigheten och innehavaren av godkännandet för försäljning.

Artikel 33

1. Om en medlemsstat finner skäl att anta att det veterinärmedicinska läkemedlet, om det godkändes, skulle kunna medföra risk för människors eller djurs hälsa eller för miljön skall den, utan dröjsmål underrätta den sökande, referensmedlemsstaten, eventuella övriga medlemsstater som berörs av ansökan och myndigheten. Medlemsstaten skall redovisa utförliga skäl och ange på vilket sätt eventuella brister i ansökan kan åtgärdas.

2. Samtliga berörda medlemsstater skall eftersträva att nå enighet om vilka åtgärder som skall vidtas med anledning av ansökan. De skall bereda den sökande möjlighet att redovisa sina synpunkter muntligt eller skriftligt. Om medlemsstaterna inte har nått enighet inom den tidsgräns som avses i artikel 32.4, skall de dock utan dröjsmål hänskjuta ärendet till myndigheten för att väcka talan hos kommittén för prövning enligt det förfarande som anges i artikel 36.

3. Inom den tidsgräns som avses i artikel 32.4 skall de berörda medlemsstaterna lämna en utförlig redovisning till kommittén om de frågor de inte kunnat nå enighet om och motiven för de olika ståndpunkterna. Den sökande skall erhålla en kopia av denna redovisning.

4. Den sökande skall utan dröjsmål, så snart han underrättats om att frågan har hänskjutits till kommittén, översända en kopia av den information och de uppgifter som avses i artikel 32.2 till kommittén.

Artikel 34

Om flera ansökningar ingivits enligt artikel 12, artikel 13.1 och artikel 14 om godkännande för försäljning för ett visst veterinärmedicinskt läkemedel och olika beslut har fattats i medlemsstaterna beträffande meddelande eller tillfälligt återkallande av godkännande för försäljning av läkemedlet eller dess tillbakadragande, får en medlemsstat, kommissionen eller innehavaren av godkännandet för försäljning hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av förfarandet i artikel 36.

Den berörda medlemsstaten, innehavaren av godkännandet för försäljning eller kommissionen skall klart definiera den fråga som hänskjuts till kommittén för behandling och i tillämpliga fall underrätta innehavaren

Medlemsstaten och innehavaren av godkännandet för försäljning skall förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga.

Artikel 35

Medlemsstaterna, kommissionen, den sökande eller innehavaren av godkännandet för försäljning får i särskilda fall, då gemenskapens intressen berörs, hänskjuta frågan till kommittén för tillämpning av förfarandet i artikel 36, innan beslut fattas om en begäran om godkännande för försäljning, om tillfälligt eller slutgiltigt återkallande av ett godkännande eller om varje annan ändring av villkoren för ett godkännande för försäljning, som framstår som nödvändig, i synnerhet för att beakta den information som inhämtats enligt avdelning 7.

Den berörda medlemsstaten eller kommissionen skall klart definiera den fråga som hänskjuts till kommittén för behandling och underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning.

Medlemsstaterna och innehavaren skall förse kommittén med all tillgänglig information som berör ärendet i fråga.

Artikel 36

1. När det förfarande som beskrivs i denna artikel skall tillämpas, skall kommittén behandla den fråga det gäller och avge ett yttrande med redovisning av motiven inom 90 dagar från det att frågan hänskjöts till den.

I frågor som hänskjuts tillkommittén enligt artiklarna 34 och 35 får dock denna tid utsträckas med ytterligare 90 dagar.

I brådskande fall får kommittén på förslag från sin ordförande besluta om att tidsfristen förkortas.

2. Kommittén får utse en av sina ledamöter som rapportör för behandlingen av en fråga. Kommittén får även utse enskilda experter för bistånd i särskilda frågor. När kommittén utser experter skall den definiera dessas uppdrag och ange inom vilken tid uppdragen skall vara avslutade.

3. I de fall som avses i artiklarna 33 och 34 skall kommittén, innan den avger sitt yttrande, bereda innehavaren av godkännandet för försäljning möjlighet att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.

I det fall som avses i artikel 35 skall innehavaren av godkännandet för försäljning uppmanas att lämna muntliga eller skriftliga förklaringar.

Kommittén får, om den så anser lämpligt, inbjuda varje annan person att lämna information i frågan till den.

Kommittén får förlänga den tidsfrist som avses i punkt 1 med den tid som innehavaren av godkännandet för försäljning behöver för att förbereda muntliga eller skriftliga förklaringar.

4. Myndigheten skall utan dröjsmål underrätta innehavaren av godkännandet för försäljning om kommittén i sitt yttrande finner att

- ansökan inte motsvarar kriterierna för godkännande för försäljning,

- den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper, som den sökande föreslagit enligt artikel 14, bör ändras,

- godkännandet bör meddelas på vissa villkor av hänsyn till förhållanden som den anser väsentliga för en säker och effektiv användning av det veterinärmedicinska läkemedlet, däribland även frågor som rör säkerhetsövervakning, eller att

- ett godkännande för försäljning bör ändras eller tillfälligt eller slutgiltigt återkallas,

Innehavaren kan inom 15 dagar efter det att han mottagit yttrandet skriftligen meddela myndigheten att han önskar överklaga beslutet. Om så är fallet, skall han inom 60 dagar från det att han mottagit yttrandet fullständigt ange de grunder han vill åberopa till stöd för sitt överklagande till myndigheten. Kommittén skall inom 60 dagar efter det att den mottagit grunderna för överklagandet avgöra om dess yttrande skall ändras, och beslutet med anledning av överklagandet skall bifogas den prövningsrapport som avses i punkt 5.

5. Inom 30 dagar efter det att kommitténs slutliga yttrande antagits, skall myndigheten överlämna det till medlemsstaterna, kommissionen och innehavaren av försäljningstillståndet för det veterinärmedicinska läkemedlet tillsammans med en rapport om prövningen av det veterinärmedicinska läkemedlet, i vilken skälen till beslutet anges.

Om yttrandet tillstyrker att godkännande för försäljning meddelas eller upprätthålls för det aktuella läkemedlet, skall följande dokument bifogas yttrandet:

a) Ett förslag till sammanfattning av produktens viktigare egenskaper enligt artikel 14. Om så är nödvändigt skall det i detta förslag tas hänsyn till de skillnader i veterinära förhållanden som råder mellan medlemsstaterna.

b) Eventuella villkor enligt punkt 4 som skall gälla för godkännandet.

Artikel 37

Kommissionen skall, inom 30 dagar efter det att den mottagit yttrandet, utarbeta ett förslag till beslut i fråga om ansökan med beaktande av gemenskapslagstiftningen.

Om förslaget till beslut tillstyrker att det veterinärmedicinska läkemedlet godkänns för försäljning, skall de dokument som avses i artikel 36.5 andra stycket a och 36.5 andra stycket b bifogas.

Om förslaget till beslut i undantagsfall inte överensstämmer med myndighetens yttrande, skall kommissionen även bifoga en utförlig förklaring av skälen till denna skiljaktighet.

Det föreslagna beslutet skall överlämnas till medlemsstaterna och till den sökande.

Artikel 38

1. Slutligt beslut om ansökan skall fattas enligt det förfarande som fastställs i artikel 89.2.

2. Arbetsordningen för den ständiga kommitté som inrättas i artikel 89.1 skall anpassas med beaktande av de uppgifter som kommittén åläggs genom detta kapitel.

Denna anpassning skall omfatta följande:

- Ständiga kommitténs yttrande skall lämnas skriftligt, utom i de fall som avses i artikel 37 tredje stycket.

- Varje medlemsstat skall ha minst 28 dagar till sitt förfogande för att lämna skriftliga anmärkningar angående beslutsförslaget till kommissionen.

- Varje medlemsstat skall med angivande av utförliga skäl skriftligt kunna begära att beslutsförslaget skall diskuteras i Ständiga kommittén.

Om kommissionen finner att de skriftliga anmärkningar som lämnats av en medlemsstat väcker betydelsefulla nya frågor av vetenskaplig eller teknisk natur som inte behandlats i myndighetens yttrande, skall ordföranden avbryta förfarandet och återremittera förslaget till myndigheten för vidare behandling.

De bestämmelser som krävs för att genomföra denna punkt skall antas av kommissionen enligt det förfarande som fastställs i artikel 89.2.

3. Beslut som avses i punkt 1 skall riktas till berörda medlemsstater och till innehavaren av godkännandet för försäljning. Medlemsstaterna skall inom 30 dagar efter anmälan av beslutet antingen meddela eller återkalla godkännande för försäljning eller ändra villkoren i det i nödvändig utsträckning för att följa beslutet. De skall underrätta kommissionen och myndigheten om detta.

Artikel 39

1. Då innehavaren av försäljningstillståndet för ett veterinärmedicinskt läkemedel ansöker om ändring av ett godkännande för försäljning, som meddelats enligt detta kapitel, skall ansökan ställas till samtliga medlemsstater som tidigare godkänt det veterinärmedicinska läkemedlet i fråga.

Kommissionen skall i samråd med myndigheten besluta om lämpliga förfaranden för granskning av ändringar av villkoren i godkännandet för försäljning.

I dessa förfaranden skall ingå ett anmälningssystem eller administrativa förfaranden för mindre ändringar, och begreppet "mindre ändring" skall ges en klar definition.

Dessa förfaranden skall antas av kommissionen genom en tillämpningsförordning enligt det förfarande som fastställs i artikel 89.2.

2. Då kommissionens skiljedomsförfarande skall tillämpas, skall förfarandet i artiklarna 36, 37 och 38 i tillämpliga delar gälla ändringar i godkännanden för försäljning.

Artikel 40

1. Om en medlemsstat finner att det av hänsyn till skyddet av människors eller djurs hälsa eller av miljön är nödvändigt att ändra villkoren i ett godkännande för försäljning, som meddelats enligt bestämmelserna i detta kapitel, eller att tillfälligt eller slutgiltigt återkalla det, skall denna medlemsstat utan dröjsmål hänskjuta ärendet till myndigheten för tillämpning av förfarandet i artiklarna 36-38.

2. Utan att detta skall påverka bestämmelserna i artikel 35, får medlemsstaten i undantagsfall, då skyndsamma åtgärder är av avgörande betydelse för skyddet av människors eller djurs hälsa eller av miljön, tillfälligt förbjuda försäljning och användning av läkemedlet inom dess territorium i avvaktan på det definitiva beslutet. Medlemsstaten skall senast följande vardag underrätta kommissionen och övriga medlemsstater om skälen till sin åtgärd.

Artikel 41

Artiklarna 39 och 40 skall analogt gälla veterinärmedicinska läkemedel som före den 1 januari 1995 godkänts av medlemsstaterna efter yttrande från kommittén enligt artikel 4 i direktiv 87/22/EEG.

Artikel 42

1. Myndigheten skall publicera en årlig rapport om tillämpningen av de förfaranden som fastställs i detta kapitel och överlämna denna rapport för kännedom till Europaparlamentet och rådet.

2. Före den 1 januari 2001 skall kommissionen publicera en detaljerad redogörelse över tillämpningen av de förfaranden som fastställs i detta kapitel och föreslå de eventuella ändringar som kan visa sig nödvändiga för att förbättra dessa förfaranden.

Rådet skall inom ett år, efter det att kommissionen framlagt sitt förslag, besluta om det på det sätt som föreskrivs i fördraget.

Artikel 43

Bestämmelserna i artiklarna 31-38 skall inte tillämpas på homeopatika avsedda för djur som anges i artikel 19.2

AVDELNING IV

TILLVERKNING - IMPORT

Artikel 44

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att tillverkning av veterinärmedicinska läkemedel på deras territorium sker med tillstånd. Detta tillverkningstillstånd skall likaså krävas för veterinärmedicinska läkemedel avsedda för export.

2. Det tillstånd som åsyftas i punkt 1 krävs oavsett om tillverkningen avser hela produkten, vissa steg i tillverkningsprocessen eller de olika förfarandena för uppdelning, förpackning eller presentation.

Sådant tillstånd skall dock inte krävas för beredning, uppdelning, ändring av förpackning eller presentation när dessa förfaranden utförs uteslutande i samband med utlämnande till enskilda av farmaceuter på apotek eller av andra personer som enligt gällande föreskrifter inom medlemsstaterna är behöriga att ombesörja sådana förfaranden.

3. Tillstånd enligt punkt 1 krävs också för import till en medlemsstat från tredje land. Denna avdelning och artikel 83 skall tillämpas på samma sätt på sådan import som på tillverkning.

Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att veterinärmedicinska läkemedel som förts in till deras territorium från tredje land och som är avsedda för en annan medlemsstat åtföljs av en kopia av det tillstånd som avses i punkt 1.

Artikel 45

För tillstånd till tillverkning krävs minst följande:

a) Att sökanden specificerar vilka veterinärmedicinska läkemedel och läkemedelsformer som skall tillverkas eller importeras jämte platsen där tillverkningen och/eller kontrollen skall äga rum.

b) Att sökanden förfogar över ändamålsenliga och tillräckliga utrymmen för tillverkning eller import av produkterna samt teknisk utrustning och kontrollmöjligheter som motsvarar de författningsenliga krav i fråga om tillverkning, kontroll och förvaring av läkemedlen som medlemsstaten har ställt upp i enlighet med artikel 24.

c) Att sökanden bland sina anställda har minst en person med den kompetens som avses i artikel 52.

I sin ansökan skall sökanden lämna uppgifter som styrker att han uppfyller dessa fordringar.

Artikel 46

1. Den behöriga myndigheten i medlemsstaten skall inte utfärda tillstånd till tillverkning förrän den genom undersökningar som utförs av dess företrädare har försäkrat sig om riktigheten hos de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel 45.

2. I syfte att säkerställa att de krav som åsyftas i artikel 45 uppfylls får som villkor för tillståndet krävas att sökanden uppfyller vissa förpliktelser som åläggs antingen när tillståndet utfärdas eller vid senare tidpunkt.

3. Tillståndet skall gälla endast för de lokaler som beskrivits i ansökan och endast för de veterinärmedicinska läkemedel och läkemedelsformer som angivits i samma ansökan.

Artikel 47

Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder säkerställa att tiden för förfarandet för att bevilja tillstånd till tillverkning inte överskrider 90 dagar räknat från den dag då ansökan kom in till den behöriga myndigheten.

Artikel 48

Om innehavaren av tillståndet till tillverkning skulle begära ändring i något av de förhållanden som avses i artikel 45 första stycket a och b, får handläggningstiden för detta ärende inte överskrida 30 dagar. Undantagsvis kan denna tid utsträckas till 90 dagar.

Artikel 49

Medlemsstatens behöriga myndighet får kräva att sökanden lämnar kompletterande uppgifter enligt artikel 45 samt om den person med särskild kompetens som avses i artikel 52. I de fall den behöriga myndigheten begagnar sig av denna möjlighet skall de i artiklarna 47 och 48 angivna tidsfristerna flyttas fram tills de kompletterande uppgifterna har lämnats.

Artikel 50

Den som innehar tillstånd till tillverkning skall minst vara skyldig att

a) ha tillgång till personal med sådan behörighet som föreskrivits i medlemsstaten såväl i fråga om tillverkning som kontroll,

b) lämna ut de godkända veterinärmedicinska läkemedlen endast i enlighet med den lagstiftning som gäller i de berörda medlemsstaterna,

c) lämna besked i förväg till den behöriga myndigheten om de ändringar som han kan önska göra i fråga om någon eller några av de uppgifter som lämnats i enlighet med artikel 45, och i alla händelser omedelbart underrätta den behöriga myndigheten i fall den person med särskild behörighet som avses i artikel 52 oväntat skulle ersättas med någon annan,

d) medge att företrädare för medlemsstatens behöriga myndighet när som helst bereds tillträde till hans lokaler,

e) möjliggöra för den person med särskild behörighet som avses i artikel 52 att fullgöra sina åligganden, särskilt genom att ställa alla nödvändiga hjälpmedel till hans förfogande,

f) rätta sig efter de principer och riktlinjer för god tillverkningssed för läkemedel som fastställts i gemenskapsrätten,

g) föra utförliga register över alla veterinärmedicinska läkemedel som levererats av honom, inklusive prover, i enlighet med destinationslandets lagstiftning. För varje transaktion skall minst följande uppgifter registreras, oavsett om den utförts mot betalning:

- Datum.

- Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.

- Levererad mängd.

- Mottagarens namn och adress.

- Satsnummer.

Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år.

Artikel 51

De principer om och riktlinjer för god tillverkningssed för veterinärmedicinska läkemedel som avses i artikel 50 f skall ges formen av ett direktiv i enlighet med det förfarande som fastställts i artikel 89.2.

Utförliga riktlinjer skall, i enlighet med dessa principer, offentliggöras genom kommissionens försorg och revideras när så krävs för att ta hänsyn till vetenskapliga och tekniska framsteg.

Artikel 52

1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att innehavaren av tillståndet till tillverkning stadigvarande och fortlöpande har tillgång till minst en person med den särskilda kompetens som föreskrivs i artikel 53, med särskild uppgift att svara för de åligganden som räknas upp i artikel 55.

2. Om innehavaren av tillståndet själv uppfyller villkoren enligt artikel 53, kan han personligen åta sig de uppgifter som annars åligger den som avses i punkt 1 ovan.

Artikel 53

1. Medlemsstaterna skall se till att den person med särskild kompetens som avses i artikel 52 uppfyller minst de krav som anges i punkterna 2 och 3.

2. Personen med särskild kompetens skall inneha diplom, certifikat eller annat bevis på formella kvalifikationer som uppnåtts efter genomgången högskoleutbildning eller annan utbildning som i medlemsstaten betraktas som likvärdig. Utbildningen skall omfatta åtminstone fyra års teoretiska och praktiska studier inom en av de vetenskapliga disciplinerna: farmaci, medicin, veterinärmedicin, kemi, farmaceutisk kemi och teknologi, eller biologi.

Minimilängden för högskoleutbildningen får minskas till tre och ett halvt år, om högskoleutbildningen följs av en teoretisk och praktisk utbildning på minst ett år som innefattar minst sex månaders praktik på ett för allmänheten öppet apotek och som avslutas med en examen på högskolenivå.

Om det i medlemsstaten parallellt existerar två högskoleutbildningar eller motsvarande och den ena sträcker sig över fyra år och den andra över tre år, varvid treårskursen leder till diplom, certifikat eller annat formellt utbildningsbevis efter fullbordad högskoleutbildning eller motsvarande, skall den senare anses uppfylla villkoret om utbildningslängd enligt första stycket, under förutsättning att de diplom, certifikat eller formella utbildningsbevis som utfärdats efter genomgång av respektive utbildning betraktas såsom likvärdiga av staten ifråga.

Utbildningen skall omfatta teoretiska och praktiska studier med inriktning på åtminstone ämnesområdena

- tillämpad fysik

- allmän och oorganisk kemi

- organisk kemi

- analytisk kemi

- farmaceutisk kemi, inklusive analys av läkemedel

- allmän och tillämpad biokemi (medicinsk)

- fysiologi

- mikrobiologi

- farmakologi

- farmaceutisk teknologi

- toxikologi

- farmakognosi (studiet av innehållsämnena och effekterna av de aktiva substanserna i naturligt förekommande ämnen av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung).

Studierna i dessa ämnen skall avvägas så att den studerande blir i stånd att fullgöra de åligganden som specificerats i artikel 55.

Skulle något av de diplom, certifikat eller andra formella utbildningsbevis som nämns i första stycket inte motsvara vad som föreskrivs i denna punkt skall den behöriga myndigheten i medlemsstaten se till att den som berörs kan styrka att han besitter de kunskaper inom de berörda ämnesområdena som krävs för tillverkning och kontroll av veterinärmedicinska läkemedel.

3. Personen med särskild kompetens skall ha minst två års praktisk erfarenhet hos ett eller flera företag som är godkända tillverkare, där aktiviteterna varit kvalitativ analys av läkemedel, kvantitativ analys av aktiva substanser och sådan testning och kontroll som är nödvändig för att säkerställa kvaliteten på veterinärmedicinska läkemedel.

Praktikens längd får minskas med ett år om högskoleutbildningen omfattar minst fem år, och med ett och ett halvt år om sistnämnda utbildning omfattar minst sex år.

Artikel 54

1. Den som i en medlemsstat utför de uppgifter som avses i artikel 52 när direktiv 81/851/EEG träder i kraft, men som inte uppfyllt kraven enligt artikel 53, skall ha rätt att fortsätta att utföra dessa uppgifter i den staten.

2. Den som innehar diplom, certifikat eller något annat formellt utbildningsbevis, som utfärdats efter genomgången högskoleutbildning eller en utbildning som man i ifrågavarande medlemsstat anser likvärdig inom en vetenskaplig disciplin som enligt landets lagstiftning gör honom kvalificerad att fullgöra de uppgifter som åligger en person som avses i artikel 52, får, om han påbörjat sin utbildning före den 9 oktober 1981, anses kvalificerad att inom den medlemsstaten fullgöra de åligganden som tillkommer den som avses i artikel 52, förutsatt att han före den 9 oktober 1991 kan hänvisa till minst två års erfarenhet i ett eller flera företag som innehar tillstånd till tillverkning. Härmed avses tillverkningskontroll och/eller kvalitativ eller kvantitativ analys av aktiva substanser samt sådan undersökning och kontroll under direkt ledning av en i artikel 52 avsedd person som behövs för att säkerställa kvalitén hos veterinärmedicinska läkemedel.

Om personen i fråga förvärvat praktisk erfarenhet av det slag som åsyftas i första stycket innan den 9 oktober 1971, skall ytterligare ett års praktik enligt villkoren i första stycket fullgöras av honom omedelbart innan han anlitas för de uppgifter som här avses.

Artikel 55

1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att den person med särskild kompetens som avses i artikel 52, utan att det inverkar menligt på hans förhållande till innehavaren av tillståndet till tillverkning, i samband med förfaranden som åsyftas i artikel 56 bär ansvaret för

a) att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läkemedel som framställts i den berörda medlemsstaten har tillverkats och kontrollerats i enlighet med den lagstiftning som gäller i medlemsstaten och i överensstämmelse med villkoren för försäljningstillståndet,

b) att varje tillverkningssats av veterinärmedicinska läkemedel som kommer från tredje land undergått fullständig kvalitativ analys i den importerande medlemsstaten och haltbestämning av åtminstone alla de aktiva substanserna och samtliga övriga undersökningar och kontroller som krävs för att garantera de veterinärmedicinska läkemedlens kvalitet i enlighet med de krav som legat till grund för försäljningstillståndet.

De tillverkningssatser av veterinärmedicinska läkemedel som genomgått sådan kontroll i en medlemsstat skall undantas från nämnda kontroller om de när de förs ut på marknaden i en annan medlemsstat åtföljs av ett analysbesked som undertecknats av en person med den särskilda kompetensen.

2. I fråga om veterinärmedicinska läkemedel som importeras från ett tredje land, med vilket gemenskapen har träffat lämpliga föranstaltningar för att säkerställa att läkemedelstillverkaren tillämpar normer för god tillverkningssed som minst är likvärdiga med dem som fastställts av gemenskapen samt att de kontroller, som avses i punkt 1 första stycket b, har utförts i exportlandet, får personen med särskild kompetens befrias från sitt ansvar att utföra dessa kontroller.

3. I samtliga fall, och särskilt när de veterinärmedicinska läkemedlen släpps ut till försäljning, gäller att den som har särskild kompetens måste intyga, i en journal eller annan likvärdig handling som upprättats för detta ändamål, att varje tillverkningssats uppfyller bestämmelserna i denna artikel. Journalen eller den därmed likvärdiga handlingen skall hållas aktuell i takt med produktionen och hållas disponibel för kontrollmyndighetens företrädare under den tid som fastställts i medlemsstatens bestämmelser och i varje fall under minst fem år.

Artikel 56

Medlemsstaterna skall säkerställa att de åligganden fullgörs som ankommer på den som har särskild kompetens enligt artikel 52. Detta kan ske antingen genom lämpliga myndighetsåtgärder eller genom uppställande av yrkesetiska regler.

Medlemsstaterna får föreskriva att en sådan person interimistiskt kan avstängas efter det att ett administrativt eller disciplinärt förfarande har inletts mot honom på grund av hans underlåtenhet att fullgöra sina skyldigheter.

Artikel 57

Bestämmelserna i denna avdelning skall tillämpas på homeopatika avsedda för djur.

AVDELNING V

ETIKETTERING OCH PACKSEDLAR

Artikel 58

1. Följande information som skall överensstämma med de uppgifter och den dokumentation som lämnats i enlighet med artiklarna 12 och 13.1 och som måste godkännas av de behöriga myndigheterna skall återfinnas i lättläslig text på läkemedelsbehållare och yttre förpackningar:

a) Namnet på det veterinärmedicinska läkemedlet, antingen i form av ett handelsnamn eller en generisk benämning jämte varumärke eller tillverkarens namn eller vetenskaplig benämning eller formel med eller utan varumärke eller tillverkarens namn.

När det särskilda namnet på ett läkemedel som innehåller endast en aktiv substans är ett handelsnamn, måste detta namn åtföljas i läslig form av den internationella generiska benämning som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i de fall det finns någon sådan eller, när så inte är fallet, av den gängse generiska benämningen.

b) En förteckning över de aktiva substanserna med angivande av såväl art som mängd per dosenhet eller, beroende på formen för administrering per en viss volym eller viktmängd, med användning av de internationella generiska benämningar som rekommenderats av Världshälsoorganisationen i de fall det finns sådana benämningar eller, när så inte är fallet, av de gängse generiska benämningarna.

c) Tillverkarens satsnummer.

d) Numret på godkännandet för försäljning.

e) Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe beträffande innehavaren av godkännandet för försäljning samt beträffande tillverkaren om uppgifterna inte är desamma.

f) De djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett samt administreringssätt och administreringsväg.

g) Den läkemedelsfria tiden, även om denna är noll, i fråga om veterinärmedicinska läkemedel som administrerats till livsmedelsproducerande djur.

h) Utgångsdatum i klartext.

i) Särskilda förvaringsföreskrifter, i förekommande fall.

j) Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffandet av oanvända läkemedel eller av avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.

k) Uppgifter som måste anges enligt artikel 26.1, i förekommande fall.

l) Påskriften "Enbart för behandling av djur".

2. Läkemedelsform och mängdangivelse genom vikt, volym eller antal dosenheter behöver endast anges på den yttre förpackningen.

3. Bestämmelserna i bilaga 1, del 1 avsnitt A skall, i den mån de berör den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen av veterinärmedicinska läkemedel med avseende på aktiva substanser, gälla beträffande de uppgifter som skall lämnas enligt punkt 1 b.

4. De uppgifter som nämns i punkt 1 f-1 l skall anges på den yttre förpackningen och på läkemedelsbehållaren på språket eller språken i det land där läkemedlen släpps ut på marknaden.

Artikel 59

1. I fråga om ampuller skall de uppgifter som räknas upp i artikel 58.1 anges på den yttre förpackningen. På läkemedelsbehållarna räcker det med

- det veterinärmedicinska läkemedlets namn,

- mängden aktiva substanser,

- administeringsväg,

- tillverkarens satsnummer,

- utgångsdatum,

- påskriften "Enbart för behandling av djur".

2. I fråga om andra små endosbehållare än ampuller, på vilka det inte är möjligt att sätta ut uppgifterna enligt punkt 1 skall föreskrifterna i artikel 58.1-58.3 gälla endast för den yttre förpackningen.

3. De uppgifter som nämns i punkt 1 tredje och sjätte strecksatserna skall anges på den yttre förpackningen och på läkemedelsbehållaren på språket eller språken i det land där läkemedlen släpps ut på marknaden.

Artikel 60

När yttre förpackning saknas skall alla uppgifter enligt artiklarna 58 och 59 anges på läkemedelsbehållaren.

Artikel 61

1. Att låta en packsedel ingå i förpackningen skall vara obligatoriskt såvida inte alla uppgifter som krävs enligt denna artikel kan återges på behållaren eller den yttre förpackningen. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att packsedeln avser enbart det veterinärmedicinska läkemedel som den packats med. Packsedeln skall vara avfattad på det eller de officiella språken i den medlemsstat i vilken läkemedlet släpps ut på marknaden.

2. Packsedeln skall innehålla minst följande information, som skall överensstämma med de uppgifter och den dokumentation som lämnats i enlighet med artiklarna 12 och 13.1 och skall ha godkänts av de behöriga myndigheterna:

a) Namn eller firma och stadigvarande adress eller registrerat affärsställe beträffande innehavaren av godkännandet för försäljning samt beträffande tillverkaren om uppgifterna inte är desamma.

b) Det veterinärmedicinska läkemedlets namn tillsammans med uppgift om art och mängd av de aktiva substanserna.

De internationella generiska benämningar som rekommenderas av Världshälsoorganisationen skall användas i de fall sådana finns.

c) Huvudsakliga terapeutiska indikationer.

d) Kontraindikationer och biverkningar i den mån dessa uppgifter är nödvändiga för användning av det veterinärmedicinska läkemedlet.

e) De djurarter för vilka det veterinärmedicinska läkemedlet är avsett, doseringen för varje djurart, administreringssätt och administreringsväg och anvisning om hur läkemedlet konkret skall användas, om så är nödvändigt.

f) Den läkemedelsfria tiden, även om den är noll, i fråga om veterinärmedicinska läkemedel som administreras till livsmedelsproducerande djur.

g) Särskilda förvaringsföreskrifter, i förekommande fall.

h) Uppgifter som måste anges i enlighet med artikel 26.1, i förekommande fall.

i) Särskilda försiktighetsåtgärder vid bortskaffandet av oanvända läkemedel eller avfall som härrör från läkemedel, om så erfordras.

3. De uppgifter som avses i punkt 2 måste lämnas på språket eller språken i det land där produkten släpps ut på marknaden. All annan information skall vara klart åtskild från dessa uppgifter.

Artikel 62

Om någon bryter mot bestämmelserna i denna avdelning och trots skriftlig anmaning underlåter att rätta sig efter dessa, får de behöriga myndigheterna i medlemsstaterna tillfälligt dra in eller återkalla godkännandet för försäljning.

Artikel 63

Medlemsstaternas krav vad gäller villkor för distribution till allmänheten, utsättande av priser på veterinärmedicinska läkemedel och immateriella rättigheter skall inte påverkas av bestämmelserna i denna avdelning.

Artikel 64

1. Utan att det påverkar tillämpningen av punkt 2 skall homeopatika avsedda för djur vara försedda med etikett i överensstämmelse med bestämmelserna i denna avdelning och skall kunna kännas igen genom texten "homeopatikum för veterinärmedicinskt bruk" som tryckts tydligt och lättläst på etiketten.

2. Förutom att ordet "homeopatikum för veterinärmedicinskt bruk utan erkända terapeutiska indikationer" skall anges tydligt skall märkningen, och i förekommande fall bipacksedeln, för sådana medel som avses i artikel 17.1 innehålla följande uppgifter och ingen information därutöver:

- Det vetenskapliga namnet på stamprodukten (eller stamprodukterna) åtföljt av utspädningsgraden, med användning av symbolerna i den farmakopé som används enligt artikel 1.8.

- Namn på och adress till innehavaren av godkännandet för försäljning av produkten samt, i tillämpliga fall, tillverkaren.

- Administrationssätt och, om så är nödvändigt, administrationsväg.

- Utgångsdatum i klartext (månad, år).

- Beredningsform.

- Försäljningsförpackningens innehåll.

- Eventuella särskilda lagringsföreskrifter.

- Avsedd djurart.

- Om så är nödvändigt, en särskild varningstext beträffande medlet.

- Tillverkarens satsnummer.

- Registreringsnummer.

AVDELNING VI

INNEHAV, PARTIHANDEL OCH LEVERANS AV VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

Artikel 65

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att partihandel med veterinärmedicinska läkemedel sker med tillstånd och se till att handläggningstiden för en ansökan om tillstånd inte överskrider 90 dagar räknat från det datum då den ansvariga myndigheten tar emot ansökan.

Medlemsstaterna får också medge undantag för leverans av små mängder av veterinärmedicinska läkemedel från en detaljist till en annan.

2. För distributionstillstånd krävs att sökanden har tillgång till personal med teknisk kompetens och lämpliga och tillräckliga lokaler i enlighet med de krav som fastställts i den berörda medlemsstaten i fråga om lagerhållning och hantering av veterinärmedicinska läkemedel.

3. Den som innehar distributionstillstånd skall åläggas att föra noggranna register. Minst följande uppgifter skall noteras i fråga om varje inkommande och utgående transaktion:

a) Datum.

b) Det veterinärmedicinska läkemedlets exakta identitet.

c) Tillverkarens satsnummer; utgångsdatum.

d) Erhållen eller levererad mängd.

e) Leverantörens eller mottagarens namn och adress.

Minst en gång om året skall göras en ingående granskning för att jämföra in- och utgående leveranser med den aktuella lagersituationen, varvid alla avvikelser skall noteras.

Register skall hållas tillgängliga för granskning av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år.

4. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att partihandlare levererar veterinärmedicinska läkemedel endera till personer som innehar tillstånd att bedriva detaljhandel enligt artikel 66 eller till andra personer som har rätt att ta emot veterinärmedicinska läkemedel från partihandlare.

Artikel 66

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att detaljhandel med veterinärmedicinska läkemedel endast bedrivs av personer som innehar tillstånd till sådan verksamhet enligt den berörda medlemsstatens lagstiftning.

2. Var och en som innehar tillstånd enligt föregående punkt att sälja veterinärmedicinska läkemedel skall vara skyldig att föra utförliga register. Följande uppgifter skall noteras beträffande in- och utgående transaktioner:

a) Datum.

b) De veterinärmedicinska läkemedlens exakta namn eller beteckning.

c) Tillverkarens satsnummer.

d) In- och utgående kvantitet.

e) Namn och adress på leverantören eller mottagaren.

f) Om relevant, namn och adress på den förskrivande veterinären jämte en kopia av receptet.

Minst en gång årligen skall det göras en grundlig revision och inkommande och utgående läkemedel skall stämmas av mot dem som vid tillfället i fråga finns i lager, varvid alla avvikelser skall noteras.

Dessa register skall hållas tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av tre år.

3. Medlemsstaterna får begränsa omfattningen av det krav på utförliga register som avses under punkt 2. De skall dock alltid upprätthållas i fråga om veterinärmedicinska läkemedel avsedda att ges till livsmedelsproducerande djur och som kan fås endast mot veterinärrecept eller för vilka en läkemedelsfri tid måste iakttas.

4. Senast den 1 januari 1992 skall medlemsstaterna tillställa kommissionen en förteckning över de veterinärmedicinska läkemedel som får lämnas ut utan recept.

Efter att ha tagit del av meddelandet från medlemsstaterna skall kommissionen undersöka om lämpliga åtgärder bör föreslås för att upprätta en gemenskapsförteckning över sådana läkemedel.

Artikel 67

Utan inskränkning av strängare bestämmelser inom gemenskapen eller de enskilda staterna i fråga om detaljförsäljning av veterinärmedicinska läkemedel skall, när så är påkallat av hänsyn till människors och djurs hälsa, krävas recept för detaljförsäljning till allmänheten av följande veterinärmedicinska läkemedel:

a) Läkemedel som omfattas av officiella begränsningar sådana som

- begränsningar på grund av tillämpning av FN-konventioner som rör narkotiska och psykotropa substanser,

- begränsningar i användningen av veterinärmedicinska läkemedel på grund av gemenskapsrätten.

b) Läkemedel som kräver särskild försiktighet från veterinärens sida för att undvika all onödig risk för

- den djurart som medlet är avsett för,

- den som administrerar läkemedlen till djuret,

- konsumenten av livsmedel som härrör från det behandlade djuret,

- miljön.

c) De läkemedel som är avsedda för behandlingar eller sjukdomsprocesser som kräver en på förhand ställd exakt diagnos eller vilkas användning kan vålla effekter som förhindrar eller försvårar efterföljande diagnostiska eller terapeutiska åtgärder.

d) Magistrella beredningar avsedda för djur.

Utöver detta skall recept krävas för nya veterinärmedicinska läkemedel som innehåller en aktiv substans som varit godkänd för användning i ett veterinärmedicinskt läkemedel i mindre än fem år, såvida inte de ansvariga myndigheterna genom den information och de uppgifter som lämnats av sökanden eller genom erfarenhet vid den praktiska användningen av läkemedlet försäkrat sig om att inget av de kriterier föreligger som avses i första stycket.

Artikel 68

1. Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att endast personer med tillstånd i enlighet med gällande nationella lagstiftning innehar eller har uppsikt över veterinärmedicinska läkemedel eller substanser som kan användas som veterinärmedicinska läkemedel med anabola, antiifektiösa, antiparasitära, antiinflammatoriska, hormonella eller psykotropa egenskaper.

2. Medlemsstaterna skall föra register över tillverkare och försäljare med tillstånd att inneha aktiva substanser med de egenskaper som avses i punkt 1, och som kan användas för framställning av veterinärmedicinska läkemedel. De berörda personerna måste föra utförliga register över alla transaktioner med substanser som kan användas för framställning av veterinärmedicinska läkemedel och hålla dessa register tillgängliga för inspektion av de ansvariga myndigheterna under en tid av minst tre år.

3. Alla ändringar som behöver göras i den förteckning över substanser som avses i punkt 1 skall verkställas i enlighet med den procedur som avses i artikel 89.2.

Artikel 69

Medlemsstaterna skall se till att de personer som äger eller håller livsmedelsproducerande djur kan visa upp bevis på inköp, innehav och administration av veterinärmedicinska läkemedel innehållande substanser som avses i artikel 68. Medlemsstaterna får utvidga räckvidden av denna skyldighet till att omfatta andra veterinärmedicinska läkemedel.

Medlemsstaterna får i synnerhet kräva att minst följande uppgifter registreras:

a) Datum.

b) Det veterinärmedicinska läkemedlets namn.

c) Mängd.

d) Namn och adress på den som levererat det veterinärmedicinska läkemedlet.

e) Identifiering av de djur som behandlats.

Artikel 70

Oavsett vad som sägs i artiklarna 9 och 67 skall medlemsstaterna se till att veterinärer som tjänstgör i en annan medlemsstat har rätt att medföra och administrera till djur mindre mängder av veterinärmedicinska läkemedel som inte överstiger dagsbehovet, i fråga om immunologiska veterinärmedicinska läkemedel dock endast sådana som godkänts för användning inom den medlemsstat i vilken han tjänstgör (i fortsättningen kallad: värdlandet), på villkor att följande förutsättningar är uppfyllda:

a) Försäljningstillstånd i enlighet med artiklarna 5, 7 och 8 har utfärdats av de ansvariga myndigheterna i den medlemsstat i vilken veterinären tjänstgör.

b) De veterinärmedicinska läkemedlen transporteras av veterinären i tillverkarens originalförpackning.

c) De veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att ges till livsmedelsproducerande djur har samma kvalitativa och kvantitativa sammansättning i fråga om aktiva substanser som de läkemedel som godkänts i enlighet med artiklarna 5, 7 och 8 i den medlemsstat som utgör värdland.

d) En veterinär som tjänstgör i en annan medlemsstat skall ta del av de yrkesetiska regler som gäller i den medlemsstaten. Han skall se till att den läkemedelsfria tid som angivits på märkningen av det veterinärmedicinska läkemedlet ifråga iakttas, såvida han inte har goda skäl hävda att en längre läkemedelsfri tid bör tillämpas för att stå i överensstämmelse med dessa yrkesetiska regler.

e) Veterinären skall till ägare eller vårdare av de djur som behandlas i den medlemsstat som är värdland endast tillhandahålla veterinärmedicinska läkemedel som är tillåtna i enlighet med bestämmelserna i värdlandet. Härvid skall han tillhandahålla endast vad som är nödvändigt för de djur han behandlar och endast de minimikvantiteter av veterinärmedicinska läkemedel som krävs för att genomföra behandlingen av de berörda djuren.

f) Veterinären skall åläggas att föra en utförlig journal över de djur som behandlas, diagnos, vilka veterinärmedicinska läkemedel som administreras, vilken dosering som tillämpas, behandlingstidens längd och vilken läkemedelsfri tid som tillämpas. Dessa anteckningar skall hållas tillgängliga för de ansvariga myndigheterna i värdlandet under en period av minst tre år.

g) Det totala sortimentet och de mängder av veterinärmedicinska läkemedel som veterinären för med sig skall inte överstiga vad som i allmänhet krävs för att täcka det dagliga behovet i enlighet med god veterinärsed.

Artikel 71

1. I frånvaro av särskild gemenskapslagstiftning om användning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel för utrotning eller kontroll av djursjukdomar kan en medlemsstat i enlighet med sin nationella lagstiftning förbjuda tillverkning, import, innehav, försäljning tillhandahållande och/eller användning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel inom hela eller en del av sitt territorium, om det kunnat fastställas att

a) administrering av läkemedlet till djur inverkar på genomförandet av ett nationellt program för diagnos, kontroll eller utrotning av någon djursjukdom eller orsakar svårigheter när det gäller att fastställa frånvaro av någon förorening hos levande djur eller i livsmedel eller i andra produkter som erhållits från behandlade djur,

b) den sjukdom som läkemedlet avser att framkalla immunitet emot i stort sett saknas inom det berörda territoriet.

2. De ansvariga myndigheterna i medlemssaten skall underrätta kommissionen om samtliga fall på vilka bestämmelserna i punkt 1 tillämpas.

AVDELNING VII

SÄKERHETSÖVERVAKNING

Artikel 72

1. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att främja att misstänkta biverkningar av veterinärmedicinska läkemedel anmäls till de ansvariga myndigheterna.

2. Medlemsstaterna kan föreskriva särskilda krav för praktiserande veterinärer och annan vårdpersonal när det gäller rapportering av misstänkta allvarliga biverkningar, oförutsedda biverkningar eller biverkningar hos människor, särskilt när sådan rapportering är ett villkor för godkännandet för försäljning.

Artikel 73

Medlemsstaterna skall upprätta ett system för säkerhetsövervakning av veterinärmedicinska läkemedel för att säkerställa att lämpliga beslut fattas i samband med den administrativa tillsynen över de veterinärmedicinska läkemedel som är godkända inom gemenskapen med beaktande av de uppgifter som framkommit om misstänkta biverkningar av läkemedel vid normal användning. Detta system skall användas för att samla in information som är av betydelse för kontrollen av veterinärmedicinska läkemedel, särskilt i fråga om biverkningar hos djur och människor som är förbundna med användningen av veterinärmedicinska läkemedel, samt för att vetenskapligt utvärdera denna information.

Informationen skall kopplas till tillgängliga uppgifter om försäljning och förskrivning av veterinärmedicinska läkemedel.

I detta system skall också beaktas all tillgänglig information som rör brist på förutsedd effektivitet, icke avsedd användning ("off-label"-användning), bedömning av karensperioden och om potentiella miljöproblem som kan förorsakas av användning av läkemedlet, som kan ha betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med läkemedlen, och tolkningen skall göras i enlighet med de riktlinjer från kommissionen som avses i artikel 77.1.

Artikel 74

Innehavaren av godkännandet för försäljning skall fortlöpande och oavbrutet till sitt förfogande ha en person som är ansvarig för säkerhetsövervakning och som har lämpliga kvalifikationer.

Denne kvalificerade person skall ansvara för följande:

a) Upprättande och vidmakthållande av ett system som säkerställer att information om samtliga misstänkta biverkningar som rapporteras till företagets personal och representanter samlas in och granskas så att de finns tillgängliga på åtminstone ett ställe inom gemenskapen.

b) Utarbetande av de rapporter till de ansvariga myndigheterna, som avses i artikel 75, i en form som dessa myndigheter kan fastställa enligt de riktlinjer som avses i artikel 77.1.

c) Säkerställande av att varje begäran från de ansvariga myndigheterna om kompletterande information som är nödvändig för att bedöma nyttan och riskerna med ett veterinärmedicinskt läkemedel besvaras fullständigt och utan dröjsmål, även i de fall informationen gäller försäljningsvolymen eller antal förskrivningar av det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet.

d) De ansvariga myndigheternas tillhandahållande av eventuella ytterligare uppgifter som har betydelse för bedömningen av nyttan och riskerna med ett veterinärmedicinskt läkemedel, inbegripet relevant information om övervakningsundersökningar efter det att produkten släppts ut på marknaden.

Artikel 75

1. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att föra detaljerade register över samtliga misstänkta biverkningar inom gemenskapen eller i tredje land.

2. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall vara skyldig att rapportera alla misstänkta allvarliga biverkningar och biverkningar hos människor, förbundna med användningen av veterinärmedicinska läkemedel, som han rimligtvis kan förväntas ha kunskap om eller som har anmälts till honom, till den ansvariga myndigheten i den medlemsstat på vars territorium biverkningen inträffat, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han mottog informationen.

3. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall tillse att alla misstänkta allvarliga eller oförutsedda biverkningar och biverkningar hos människor som inträffar i tredje land rapporteras enligt de riktlinjer som avses i artikel 77.1, så att de finns tillgängliga för myndigheten och de ansvariga myndigheterna i den medlemsstat eller de medlemsstater där det veterinärmedicinska läkemedlet är godkänt för försäljning, utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att han mottog informationen.

4. När det gäller veterinärmedicinska läkemedel som behandlats inom räckvidden för direktiv 87/22/EEG, eller som har gynnats av förfaranden för ömsesidigt erkännande enligt artiklarna 21, 22 och artikel 32.4 i detta direktiv samt veterinärmedicinska läkemedel som hänskjutits i enlighet med artiklarna 36, 37 och 38 i detta direktiv, skall innehavaren av godkännandet för försäljning dessutom tillse att alla misstänkta allvarliga biverkningar och biverkningar hos människor som inträffar inom gemenskapen rapporteras i en form och med intervaller som fastställs tillsammans med referensmedlemsstaten eller en ansvarig myndighet som utsetts till referensmedlemsstat, på ett sådant sätt att referensmedlemsstaten får tillgång till dem.

5. Om inte andra krav har fastställts som ett villkor för godkännandet för försäljning skall anmälan över alla biverkningar lämnas till de ansvariga myndigheterna i form av en periodisk säkerhetsrapport, antingen omedelbart vid begäran eller periodiskt på följande sätt: var sjätte månad under de första två åren efter det att godkännandet för försäljning beviljades, en gång om året under de följande två åren samt vid den tidpunkt då godkännandet skall förnyas för första gången. Därefter skall de periodiska säkerhetsrapporterna överlämnas vart femte år tillsammans med ansökan om förnyat godkännande för försäljning. Den periodiska säkerhetsrapporten skall innehålla en vetenskaplig utvärdering av nyttan och riskerna med det veterinärmedicinska läkemedlet.

6. Efter det att godkännandet för försäljning beviljats kan innehavaren av detta godkännande begära en ändring av de perioder som avses i denna artikel enligt det förfarande som föreskrivs i kommissionens förordning (EG) nr 541/95(14), om detta är tillämpligt.

Artikel 76

1. Myndigheten skall tillsammans med medlemsstaterna och kommissionen inrätta ett nätverk för databehandling, för att underlätta utbytet av information om säkerhetsövervakning av läkemedel som säljs inom gemenskapen.

2. Med hjälp av det nätverk som avses i punkt 1 skall medlemsstaterna säkerställa att rapporter om misstänkta allvarliga biverkningar och biverkningar hos människor, enligt de riktlinjer som avses i artikel 77.1, som inträffat på deras territorium görs tillgängliga för myndigheten och övriga medlemsstater utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att de anmälts.

3. Medlemsstaterna skall säkerställa att rapporter om misstänkta allvarliga biverkningar och biverkningar hos människor som inträffat på deras territorium görs tillgängliga för innehavaren av godkännandet för försäljning utan dröjsmål och inte i något fall senare än 15 dagar efter det att de anmälts.

Artikel 77

1. För att underlätta informationsutbytet om säkerhetsövervakning inom gemenskapen skall kommissionen i samråd med myndigheten, medlemsstaterna och berörda parter utforma riktlinjer för hur rapporter om biverkningar skall samlas in, kontrolleras och presenteras, inbegripet tekniska krav för informationsutbyte på elektronisk väg om veterinärmedicinsk säkerhetsövervakning i enlighet med internationellt godkänd terminologi.

Dessa riktlinjer skall offentliggöras i volym 9 i publikationen Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen och de skall utformas med hänsyn till det internationella harmoniseringsarbete som utförs på säkerhetsövervakningens område.

2. För tolkning av de definitioner som avses i artikel 1.10-1.16 och de principer som beskrivs i denna avdelning skall innehavaren av godkännandet för försäljning och de ansvariga myndigheterna hänvisas till de riktlinjer som avses i 1.

Artikel 78

1. Om en medlemsstat efter att ha utvärderat uppgifter som rör säkerhetsövervakning av veterinärmedicinska läkemedel kommer till slutsatsen att ett godkännande för försäljning bör dras in tillfälligt, återkallas eller ändras för att begränsa indikationerna eller tillgängligheten, ändra posologin, lägga till en kontraindikation eller en ny försiktighetsåtgärd, skall den utan dröjsmål underrätta myndigheten, de övriga medlemsstaterna och innehavaren av godkännandet för försäljning.

2. I brådskande fall får den berörda medlemsstaten tillfälligt dra in godkännandet för försäljning av ett veterinärmedicinskt läkemedel, förutsatt att myndigheten, kommissionen och övriga medlemsstater underrättas om detta senast nästföljande vardag.

Artikel 79

Varje ändring som kan visa sig nödvändig för att anpassa bestämmelserna i artiklarna 72-78 med hänsyn till den vetenskapliga och tekniska utvecklingen skall antas enligt förfarandet i artikel 89.2.

AVDELNING VIII

ÖVERVAKNING OCH SANKTIONER

Artikel 80

1. De ansvariga myndigheterna i den berörda medlemsstaten skall genom upprepade inspektioner se till att de rättsliga kraven i fråga om veterinärmedicinska läkemedel tillgodoses.

Sådana inspektioner skall verkställas genom bemyndigade tjänstemän vid den behöriga myndigheten som skall ha rätt att

a) inspektera tillverknings- och försäljningsanläggningar och varje laboratorium som en innehavare av tillverkningstillstånd har anförtrott uppgiften att svara för de kontroller som avses i artikel 24,

b) ta prov,

c) granska alla dokument som avser föremålet för inspektionen, om inte annat följer av de bestämmelser som den 9 oktober 1981 gäller i medlemsstaterna och som innebär inskränkningar i rätten att kräva redovisning av tillverkningsmetoder.

2. Medlemsstaterna skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att de tillverkningsprocesser som används vid tillverkningen av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel är fullständigt validerade och att likformigheten från sats till sats är säkerställd.

3. De tjänstemän som representerar den ansvariga myndigheten skall efter varje inspektion som nämns i punkt 1 rapportera huruvida tillverkaren följer de principer och riktlinjer om god tillverkningssed som avses i artikel 51. Den tillverkare som varit föremål för inspektion skall delges innehållet i dessa rapporter.

Artikel 81

1. Medlemsstaterna skall genom lämpliga åtgärder se till att innehavaren av godkännande för försäljning och, i förekommande fall innehavaren av tillverkningstillstånd, styrker att kontroll av det veterinärmedicinska läkemedlet och/eller beståndsdelarna jämte mellansteg i tillverkningsprocessen har verkställts enligt de metoder som redovisades i anslutning till ansökan om godkännande för försäljning.

2. Vid tillämpning av punkt 1 får medlemsstaterna ålägga dem som ansvarar för försäljning av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel att tillställa de ansvariga myndigheterna kopior av samtliga undersökningsprotokoll, undertecknade av en person med särskild kompetens i enlighet med artikel 55.

Innehavaren av godkännande för försäljning för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall se till att ett tillräckligt antal representativa prover av varje sats av de veterinärmedicinska läkemedlen hålls i lager åtminstone fram till utgångsdatum och skall på begäran omgående överlämna prover till de ansvariga myndigheterna.

Artikel 82

1. När så anses nödvändigt får medlemsstaten ålägga innehavaren av försäljningstillstånd för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel att överlämna prover av den oförpackade och/eller färdigförpackade produkten för undersökning av ett statligt eller godkänt laboratorium innan det levereras för försäljning.

I fråga om en sats som tillverkas i en annan medlemsstat och som undersökts av den ansvariga myndigheten i en annan medlemsstat och förklarats stå i överensstämmelse med de nationella specifikationerna, får sådan kontroll utföras endast efter det att undersökningsprotokollen för ifrågavarande sats granskats och sedan kommissionen underrättats samt när skillnaden i veterinära betingelser mellan de två berörda medlemsstaterna gör detta berättigat.

2. Medlemsstaterna skall, utom när kommissionen har fått meddelande om att analyserna kräver längre tid, se till att ifrågavarande undersökning slutförs inom 60 dagar efter det att proverna mottagits. Innehavaren av godkännandet för försäljning skall underrättas om resultatet av undersökningen inom samma tidsfrist.

3. Före den 1 januari 1992 skall medlemsstaterna meddela kommissionen vilka immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som är underkastade obligatorisk officiell kontroll innan de saluförs.

Artikel 83

1. De behöriga myndigheterna i medlemsstaterna skall tillfälligt dra in eller återkalla godkännandet för försäljning om följande står klart:

a) Det veterinärmedicinska läkemedlet visar sig skadligt under de användningsbetingelser som uppgavs vid tiden för ansökan om godkännande för försäljning eller senare.

b) Det har inte någon terapeutisk effekt på de djurarter för vilka det är avsett att användas.

c) Dess kvalitativa och kvantitativa sammansättning överensstämmer inte med vad som uppgivits.

d) Den rekommenderade läkemedelsfria tiden är för kort för att säkerställa att livsmedel som erhållits från behandlade djur inte innehåller några restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten.

e) Det veterinärmedicinska läkemedlet saluförs för en användning som är förbjuden enligt andra gemenskapsbestämmelser.

Dock får de ansvariga myndigheterna i avvaktan på gemenskapsregler vägra tillstånd för ett veterinärmedicinskt läkemedel om en sådan åtgärd är nödvändig för att slå vakt om folkhälsan, om konsumenternas eller om djurens hälsa.

f) De uppgifter som har lämnats i ansökningshandlingar i enlighet med artikel 12, artikel 13.1 och artikel 27 är oriktiga.

g) De kontroller som avses i artikel 81.1 har inte utförts.

h) Det åliggande som avses i artikel 26.2 har inte fullgjorts.

2. Tillståndet kan också tillfälligt dras in eller återkallas om det visar sig att

a) de uppgifter till stöd för ansökan som avses i artikel 12 och artikel 13.1 inte har ändrats i enlighet med artikel 27.1 och 27.5,

b) ny information av det slag som avses i artikel 27.3 inte har lämnats till de behöriga myndigheterna.

Artikel 84

1. Utan att det påverkar tillämpningen av artikel 83 skall medlemsstaterna vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att tillhandahållandet av ett veterinärmedicinskt läkemedel förbjuds och det berörda läkemedlet dras in från marknaden när

a) det står klart att det veterinärmedicinska läkemedlet är skadligt under de användningsbetingelser som uppgavs när ansökan om försäljningstillstånd lämnades in eller senare enligt artikel 27.5,

b) det veterinärmedicinska läkemedlet inte har någon terapeutisk effekt på de djurarter som behandlingen var avsedd för,

c) den kvalitativa och kvantitativa sammansättningen av det veterinärmedicinska läkemedlet inte är såsom uppgivits,

d) den rekommenderade läkemedelsfria tiden är otillräcklig för att säkerställa att livsmedel som erhållits från behandlade djur inte innehåller restmängder som kan utgöra en hälsorisk för konsumenten,

e) de kontroller som avses i artikel 81.1 inte har verkställts eller något annat krav eller åliggande som rör beviljandet av tillverkningstillstånd inte har uppfyllts.

2. Den behöriga myndigheten kan begränsa förbudet mot tillhandahållande och indragningen från marknaden till att gälla enbart de ifrågasatta tillverkningssatserna.

Artikel 85

1. Den behöriga myndigheten i en medlemsstat skall tillfälligt dra in eller återkalla tillverkningstillståndet för en produktkategori eller för alla produkter, om något av de krav som fastställts i enlighet med artikel 45 inte längre uppfylls.

2. Vid underlåtenhet att följa bestämmelserna om tillverkning eller import från tredje land får den behöriga myndigheten i en medlemsstat, utöver de åtgärder som föreskrivits i artikel 84, antingen tillfälligt dra in rätten att tillverka eller importera ett veterinärmedicinskt läkemedel från tredje land eller tillfälligt dra in eller återkalla tillverkningstillståndet för en produktkategori eller för alla produkter.

Artikel 86

Bestämmelserna i denna avdelning skall gälla för homeopatika avsedda för djur.

Artikel 87

Medlemsstaterna skall vidta alla åtgärder för att uppmuntra veterinärer och andra berörda yrkesutövare att rapportera till de ansvariga myndigheterna om alla oönskade effekter av veterinärmedicinska läkemedel.

AVDELNING IX

STÄNDIG KOMMITTÉ

Artikel 88

De ändringar som är nödvändiga för att anpassa bilaga 1 med hänsyn till de tekniska framstegen skall antas i enlighet med det förfarande som anges i artikel 89.2.

Artikel 89

1. Kommissionen skall biträdas av en ständig kommitté för veterinärmedicinska läkemedel för anpassning till tekniska framsteg av direktiven för avskaffande av tekniska handelshinder inom sektorn veterinärmedicinska läkemedel, nedan kallad ständiga kommittén.

2. När hänvisning sker till denna punkt skall artiklarna 5 och 7 i beslut 1999/468/EG tillämpas med beaktande av artikel 8 i det beslutet.

Den tid som avses i artikel 5.6 i beslut 1999/468/EG skall vara tre månader.

3. Den ständiga kommittén skall själv anta sin arbetsordning.

AVDELNING X

ALLMÄNNA BESTÄMMELSER

Artikel 90

Medlemsstaterna skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att se till att de berörda ansvariga myndigheterna låter varandra ta del av lämpliga uppgifter, i synnerhet vad gäller uppfyllandet av de krav som ställts upp för tillverkningstillstånd eller för godkännande för försäljning.

På motiverad begäran, skall medlemsstaterna utan dröjsmål delge de ansvariga myndigheterna i en annan medlemsstat de rapporter som avses i artikel 80.3. Om medlemsstaten efter att ha tagit del av rapporterna inte anser sig kunna godta de slutsatser som dragits av den ansvariga myndigheten i den medlemsstat där rapporterna upprättades, skall den meddela de berörda myndigheterna sina skäl för detta och kan begära ytterligare uppgifter. De berörda medlemsstaterna skall söka nå en överenskommelse. I händelse av allvarliga åsiktsskillnader skall om så krävs en av de berörda medlemsstaterna underrätta kommissionen.

Artikel 91

1. Varje medlemsstat skall vidta alla lämpliga åtgärder för att se till att myndigheten omedelbart delges beslut om godkännande för försäljning jämte alla beslut att vägra eller återkalla försäljningstillstånd, att upphäva beslut att avslå eller återkalla ett godkännande för försäljning, att förbjuda leverans eller att dra in en produkt från marknaden tillsammans med de skäl på vilka dessa beslut grundas.

2. Innehavaren av godkännande för försäljning skall vara skyldig att utan dröjsmål underrätta medlemsstaterna om varje åtgärd som vidtagits av honom för att inställa försäljningen av det veterinärmedicinska läkemedlet eller att dra in ett veterinärmedicinskt läkemedel jämte skälen för denna åtgärd, om den berör effekten av det veterinärmedicinska läkemedlet eller skyddet för folkhälsan. Medlemsstaterna skall se till att myndigheten får kännedom om detta.

3. Medlemsstaterna skall se till att lämplig information om åtgärder som vidtagits i enlighet med punkterna 1 och 2 och som kan beröra skyddet av folkhälsan i tredje land utan dröjsmål delges vederbörande internationella organisationer med en kopia till myndigheten.

Artikel 92

Medlemsstaterna skall låta varandra ta del av alla uppgifter som är nödvändiga för att garantera kvaliteten och säkerheten hos homeopatika avsedda för djur, som tillverkas och försäljs inom gemenskapen och i synnerhet de uppgifter som nämns i artiklarna 90 och 91.

Artikel 93

1. På begäran av tillverkaren eller exportören av veterinärmedicinska läkemedel eller myndigheterna i ett importerande tredje land skall medlemsstaterna intyga att ifrågavarande tillverkare innehar tillverkningstillstånd. Vid utfärdandet av sådana intyg skall medlemsstaterna uppfylla följande villkor:

a) Medlemsstaterna skall ta hänsyn till de befintliga administrativa överenskommelserna med Världshälsoorganisationen.

b) För veterinärmedicinska läkemedel avsedda för export och för vilka redan utfärdats tillstånd inom respektive territorium skall de lämna ut den sammanfattning av produktens viktigare egenskaper som godkänts i enlighet med artikel 25 eller, om denna saknas, ett likvärdigt dokument.

2. När tillverkaren inte kan uppvisa ett godkännande för försäljning skall han tillställa de behöriga myndigheter som svarar för utfärdandet av det intyg som avses i punkt 1 en förklaring till varför sådant godkännande inte kan uppvisas.

Artikel 94

Alla beslut som medlemsstaternas behöriga myndigheter fattar enligt detta direktiv får endast fattas på de grunder som anges i detta direktiv och skall motiveras utförligt.

Beslutet skall delges den berörda parten tillsammans med uppgifter om vilka möjligheter till prövning av beslutet som står till buds enligt gällande lagstiftning och inom vilken tid prövning skall begäras.

Beslut om godkännande för försäljning eller om återkallelse av godkännanden skall offentliggöras av varje medlemsstat genom lämplig officiell publikation.

Artikel 95

Medlemsstaterna skall inte tillåta livsmedel som härrör från försöksdjur, såvida inte maximalt tillåtna restmängder har fastställts av gemenskapen enligt bestämmelserna i förordning (EEG) nr 2377/90 och en tillfredsställande karensperiod har fastställts för att säkerställa att detta gränsvärde inte kommer att överskridas i livsmedlen.

AVDELNING XI

SLUTBESTÄMMELSER

Artikel 96

Direktiv 81/851/EEG, 81/852/EEG, 90/677/EEG och 92/74/EEG i deras lydelse enligt direktiven i bilaga 2, del A skall upphöra att gälla utan att det påverkar medlemsstaternas förpliktelser vad gäller de tidsgränser som fastställs i bilaga 2, del B.

Hänvisningar till de upphävda direktiven skall tolkas som hänvisningar till detta direktiv och skall läsas i enlighet med jämförelsetabellen i bilaga 3.

Artikel 97

Detta direktiv träder i kraft den tjugonde dagen efter det att det har offentliggjorts i Europeiska gemenskapernas officiella tidning.

Artikel 98

Detta direktiv riktar sig till medlemsstaterna.

Utfärdat i Bryssel den 6 november 2001.

På Europaparlamentets vägnar

N. Fontaine

Ordförande

På rådets vägnar

D. Reynders

Ordförande

(1) EGT C 75, 15.3.2000, s. 11.

(2) Europaparlamentets yttrande av den 3 juli 2000 (ännu ej offentliggjort i EGT) och rådets beslut av den 27 september 2001.

(3) EGT L 317, 6.11.1981, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 2000/37/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 25).

(4) EGT L 317, 6.11.1981, s. 16. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 1999/104/EG (EGT L 3, 6.1.2000, s. 18).

(5) EGT L 373, 31.12.1990, s. 26.

(6) EGT L 297, 13.10.1992, s. 12.

(7) EGT L 214, 24.8.1993, s. 1 Förordningen ändrad genom kommissionens förordning (EG) nr 649/98 (EGT L 88, 24.3.1998, s. 7).

(8) EGT L 184, 17.7.1999, s. 23.

(9) EGT L 224, 18.8.1990, s. 1. Förordningen senast ändrad genom kommissionens förordning (EG) nr 1274/2001 (EGT L 175, 28.6.2001, s. 14).

(10) EGT L 92, 7.4.1990, s. 42.

(11) EGT L 270, 14.12.1970, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kommissionens förordning (EG) nr 45/1999 (EGT L 6, 12.1.1999, s. 3.)

(12) Se s. 67 i detta nr av EGT.

(13) EGT L 15, 17.1.1987, s. 38. Direktivet upphävt genom direktiv 93/41/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 40).

(14) EGT L 55, 11.3.1995, s. 7. Förordning ändrad genom förordning (EG) nr 1146/98 (EGT L 159, 3.6.1998, s. 31).

BILAGA I

STANDARDER OCH PROTOKOLL I FRÅGA OM ANALYTISKA, PREKLINISKA OCH KLINISKA UNDERSÖKNINGAR SAMT OSKADLIGHETSUNDERSÖKNINGAR AV VETERINÄRMEDICINSKA LÄKEMEDEL

INLEDNING

De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12 och artikel 13.1 skall redovisas enligt de krav som anges i denna bilaga och med beaktande av den vägledning som lämnas i "Meddelande till sökande av godkännande för försäljning för veterinärmedicinska läkemedel i medlemsstaterna inom Europeiska gemenskapen", som offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen, volym V: Veterinärmedicinska läkemedel.

När de sökande sammanställer ansökningshandlingarna för godkännandet, skall de beakta gemenskapens riktlinjer för veterinärmedicinska läkemedels kvalitet, säkerhet och effekt som har offentliggjorts av kommissionen i Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen.

Alla upplysningar som är av betydelse för bedömningen av läkemedlet i fråga skall ingå i ansökan vare sig de är fördelaktiga eller ofördelaktiga för produkten. Det är av särskild betydelse att ange alla väsentliga omständigheter i samband med ofullständiga eller inte slutförda prövningar eller försök, som har samband med det veterinärmedicinska läkemedlet. Efter det att godkännande för försäljning har beviljats, skall dessutom samtliga nytillkomna uppgifter som inte återfinns i den ursprungliga ansökan och som är av betydelse för bedömningen av läkemedlets värde i förhållande till riskerna med det lämnas till den behöriga myndigheten.

Medlemsstaterna skall se till att alla djurförsök utförs enligt rådets direktiv 86/609/EEG av den 24 november 1986 om tillnärmning av medlemsstaternas lagar och andra författningar om skydd av djur som används vid försök och i andra vetenskapliga syften(1).

Bestämmelserna i avdelning 1 av denna bilaga skall tillämpas på veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att tillföras djur i syfte att skapa aktiv eller passiv immunitet eller för att diagnosticera immunitetsstatus.

Bestämmelserna i avdelning 2 av denna bilaga skall tillämpas på immunologiska veterinärmedicinska läkemedel.

AVDELNING 1

Krav på veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel

DEL 1

Sammanfattning av ansökningshandlingarna

A. ADMINISTRATIVA UPPGIFTER

Det veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiv(a) substans(er) samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg och en beskrivning av den slutliga utformningen av produkten vid försäljning.

Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna och i förekommande fall importörens namn och adress.

Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats.

Till de administrativa uppgifterna bifogas en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44 samt en förteckning över de länder i vilka tillverkningstillstånd har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B. SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER

Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14.

Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på eller modeller av det veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs.

C. EXPERTRAPPORTER

Enligt artikel 15.2 och 15.3 skall den sökande lämna expertrapporter om den analytiska dokumentationen, den farmakologiska och toxikologiska dokumentationen, dokumentationen om restprodukter samt den kliniska dokumentationen.

Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garantier har lämnats för produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En faktasammanfattning är inte tillräcklig.

Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen.

Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges.

DEL 2

Analytiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska) prövningar av veterinärmedicinska läkemedel med undantag av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel

Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas.

Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoderna, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning som kan komma att användas skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med framställningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeisk farmakopé eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en detaljerad hänvisning till den farmakopé som avses.

A. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA

De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar:

1. Kvalitativa uppgifter

Med kvalitativa uppgifter om läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av.

- den eller de aktiva substanserna,

- hjälpämnet eller hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland färgämnen, konserveringsmedel, adjuvans, stabilisatorer, förtjockningsmedel, emulgatorer, smakämnen och aromämnen o.s.v.,

- beståndsdelar avsedda att förtäras eller på annat sätt administreras till djur, vilka ingår i läkemedlets hölje såsom kapslar, gelatinkapslar o.s.v.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av läkemedlet och som skall levereras tillsammans med läkemedlet.

2. Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i läkemedel skall, utan hinder av övriga bestämmelser i artikel 12.3 c, avses

- för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén - eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna - den beteckning som används i huvudtiteln i monografin tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé,

- för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisationen (WHO), eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen. För substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,

- vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den "E"-kod som de har tilldelats i rådets direktiv 78/25/EEG av den 12 december 1977 om tillnärmning av medlemsstaternas bestämmelser om färgämnen som är godkända för användning i läkemedel(2).

3. Kvantitativa uppgifter

3.1 Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett läkemedel måste, beroende på den aktuella läkemedelsformen, för varje aktiv substans anges massa eller antalet enheter för biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per mass- eller volymenhet.

Enheter av biologisk aktivitet skall användas för ämnen som inte kan definieras kemiskt. Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats av Världshälsoorganisationen skall denna användas. Om ingen internationell enhet har definierats, skall enheterna av biologisk aktivitet uttryckas på ett sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om ämnenas aktivitet.

Biologisk aktivitet skall alltid, när så är möjligt, anges i mass- eller volymenheter.

Denna information skall kompletteras

- i fråga om injektionspreparat, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som enhetsbehållaren innehåller, med hänsyn tagen till den tillgängliga volymen av produkten, i förekommande fall efter färdigställning,

- i fråga om läkemedel som är avsedda att ges droppvis, med den massa eller det antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans som ingår i det antal droppar som motsvarar 1 ml eller 1 g av beredningen,

- i fråga om siraper, emulsioner, granulat och andra läkemedelsformer som är avsedda att tillföras i uppmätta mängder, med massa eller antal enheter för biologisk aktivitet av varje aktiv substans per uppmätt mängd.

3.2 Aktiva substanser som föreligger i form av föreningar eller derivat skall anges kvantitativt genom totalvikten och, om så är nödvändigt eller relevant, genom massan av den aktiva delen eller delarna av molekylen.

3.3 För läkemedel som innehåller en aktiv substans för vilken försäljningstillstånd söks för första gången i någon medlemsstat skall den kvantitativa uppgiften, om den aktiva substansen är ett salt eller ett hydrat, konsekvent uttryckas genom massan av den eller de aktiva delarna av molekylen. För alla läkemedel med samma aktiva substans som därefter godkänns i medlemsstaterna skall den kvantitativa sammansättningen anges på samma sätt.

4. Farmaceutiskt utvecklingsarbete

En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare samt om hjälpämnenas avsedda funktion i slutprodukten. Denna förklaring skall stödjas med vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras.

B. BESKRIVNING AV TILLVERKNINGSMETODEN

Den beskrivning av tillverkningsmetoden som skall ingå i ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 12.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta:

- Ett omnämnande av de olika stegen i tillverkningsprocessen så att det går att bedöma om de tillvägagångssätt som har använts vid framställningen av läkemedelsformen kan ha medfört någon ogynnsam förändring av beståndsdelarna.

- Vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att den färdiga produkten är homogen.

- Den faktiska tillverkningsformeln med mängduppgifter för alla substanser som används, varvid dock i fråga om hjälpämnen endast ungefärliga mängder behöver uppges, om läkemedelsformen kräver detta. Varje substans som kan försvinna under tillverkningsprocessens gång skall omnämnas. Varje översatsning skall anges och motiveras.

- Uppgifter om på vilka stadier i tillverkningen prover tas för processkontroll, när andra uppgifter i den dokumentation som ingår i registreringsansökan visar att sådan kontroll är nödvändig som ett led i kvalitetskontrollen av slutprodukten.

- Experimentella studier för validering av tillverkningsprocessen, om tillverkningsmetoden inte är allmänt använd eller om den är av avgörande betydelse för produkten.

- För sterila produkter, detaljer om steriliseringsprocesserna och/eller de aseptiska förfaranden som används.

C. KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIALET

1. I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som ingår i läkemedlet och, om så är nödvändigt, i den behållare som avses i punkt 1 i avsnitt A ovan.

I fråga om

- en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, eller

- en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll

som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.

De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om försäljningstillstånd enligt artikel 12.3 i och 12.3 j såväl som artikel 13.1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används, däribland också analyser av tillverkningssatser som särskilt gäller aktiva substanser. Dessa resultat skall sammanställas enligt följande föreskrifter:

1.1 Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 12.3 i. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Dock gäller att när ett utgångsmaterial, som är upptaget i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i en medlemsstat, har framställts enligt en metod som kan ge upphov till föroreningar som inte täcks av farmakopémonografin, skall dessa föroreningar och de maximalt tillåtna halterna av dem uppges samtidigt som en lämplig analysmetod skall anges.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om godkännande för försäljning. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé.

Om specifikationerna för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan den behöriga myndigheten kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännande för försäljning.

De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Innehavaren av godkännande för försäljning skall till de myndigheter som ansvarar för farmakopén tillhandahålla detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas.

Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs.

1.2 Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé

Beståndsdelar som inte är upptagna i någon farmakopé skall beskrivas i form av en monografi med följande rubriker:

a) Namnet på substansen enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn och vetenskapliga synonymer.

b) Definitionen av substansen, utformad på liknande sätt som i Europeiska farmakopén, skall åtföljas av erforderliga förklarande detaljer, med särskilt angivande av den molekylära strukturen i tillämpliga fall. Den måste åtföljas av en tillfredsställande beskrivning av syntesmetoden. Om substanserna endast kan beskrivas med hjälp av tillverkningsmetoden, måste beskrivningen vara tillräckligt utförlig för att karakterisera en substans som är konstant med avseende på såväl sammansättning som verkan.

c) Identifieringsmetoder får redovisas i form av en fullständig redogörelse för hur substansen framställs och i form av undersökningar som bör utföras rutinmässigt.

d) Undersökningar av renhet skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till den kombination av substanser som avses i ansökan om godkännande för försäljning, kan ha en negativ inverkan på läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten.

e) Med hänsyn till komplexa substanser av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung måste en distinktion göras mellan de fall då ett flertal farmakologiska effekter gör det nödvändigt att kontrollera huvudbeståndsdelarna i kemiskt, fysikaliskt eller biologiskt avseende och de fall då substanserna innehåller en eller flera grupper av huvudbeståndsdelar med likartad verkan och en övergripande analysmetod kan accepteras.

f) Om material av animaliskt ursprung används skall åtgärder för att säkerställa att materialet är fritt från potentiellt sjukdomsalstrande agens beskrivas.

g) Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid före förnyad undersökning skall anges.

1.3 Fysikalisk-kemiska egenskaper som kan påverka biotillgängligheten

Följande information om de aktiva substanserna skall, vare sig de finns upptagna i farmakopéerna eller inte, ingå som en del av den allmänna beskrivningen av de aktiva substanserna om läkemedlets biotillgänglighet är beroende av dessa förhållanden:

- Kristallform och löslighetskoefficienter.

- Partikelstorlek, i tillämpliga fall efter pulvrisering.

- Kristallvattenhalt.

- Fördelningskoefficient olja/vatten(3).

De tre första uppgifterna är inte tillämpliga på substanser som uteslutande används i lösningar.

2. Om källmaterial som mikroorganismer, vävnader av vegetabiliskt eller animaliskt ursprung, celler eller vätskor (även blod) av humant eller animaliskt ursprung och bioteknologiskt modifierade celler används vid tillverkningen av veterinärmedicinska läkemedel skall dessa utgångsmaterials ursprung och bakgrundshistoria beskrivas och dokumenteras.

I beskrivningen av utgångsmaterialen skall följande ingå: Tillverkningsmetoderna, metoder för rening och inaktivering, validering och alla metoder för kontroll av pågående tillverkningsprocesser som är avsedda att säkerställa slutproduktens kvalitet, säkerhet och oföränderlighet från tillverkningssats till tillverkningssats.

2.1 Om cellbanker används skall det kunna visas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade vid den nivå då de används i tillverkningen och därefter.

2.2 Frömaterial, cellbanker och pooler för sera och andra material av biologiskt ursprung och, såvitt möjligt, källmaterialen som de utvunnits från skall undersökas för att spåra eventuella främmande agens.

Om det är ofrånkomligt att potentiellt sjukdomsalstrande främmande agens finns i materialet skall detta endast kunna användas om en senare process säkerställer att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras, vilket skall styrkas genom validering.

D. SPECIFIKA ÅTGÄRDER FÖR ATT HINDRA ÖVERFÖRING AV ANIMAL SPONGIFORM ENCEFALOPATI

Den sökande skall styrka att det veterinärmedicinska läkemedlet har tillverkats i enlighet med den vägledning om minimering av risken för överföring av animal spongiform encefalopati via veterinärmedicinska läkemedel och de uppdateringar av denna som offentliggjorts i volym 7 av Europeiska kommissionens publikation "Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen".

E. KONTROLL AV MELLANPRODUKTERNA UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta upplysningar om de kontroller som kan göras av mellanprodukterna under tillverkningsprocessens gång i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om produktens tekniska egenskaper.

Dessa analyser är väsentliga för att säkerställa att läkemedlets sammansättning överensstämmer med deklarationen, när en sökande undantagsvis föreslår en analysmetod för kontroll av den färdiga produkten som inte omfattar haltbestämning av samtliga aktiva substanser (eller av samtliga hjälpsubstanser som omfattas av samma krav som de aktiva substanserna).

Detsamma gäller när kontrollen av den färdiga produktens kvalitet är beroende av processkontrollen, särskilt i de fall då substansen huvudsakligen definieras genom tillverkningssättet.

F. KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN

1. Vid kontrollen av den färdiga produkten skall en tillverkningssats av denna omfatta samtliga enheter av en läkemedelsform som har producerats av samma ursprungliga mängd material och som har genomgått samma serier av produktions- och/eller steriliseringsprocesser eller, i fråga om en kontinuerlig produktionsprocess, alla de enheter som har tillverkats under en viss tidsperiod.

I ansökan om försäljningstillstånd skall alla undersökningar som utförs rutinmässigt på varje sats av den färdiga produkten uppges. För de undersökningar som inte utförs rutinmässigt skall frekvensen uppges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges.

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta uppgifter om de kontroller som skall göras av den färdiga produkten innan den släpps ut på marknaden. De skall redovisas enligt följande krav:

Bestämmelserna i de allmänna monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i en medlemsstats farmakopé skall tillämpas på samtliga produkter, som definieras där.

Om man använder andra undersökningsmetoder eller gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där.

1.1 Allmänna kännetecken för den färdiga produkten

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall alltid ingå i kontrollen av den färdiga produkten. Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska eller mikrobiologiska undersökningar, organoleptiska kännetecken, fysikaliska kännetecken såsom densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de normer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall.

Förhållandena vid undersökningarna i tillämpliga fall, den utrustning och apparatur som används och normerna skall beskrivas med exakta detaljuppgifter om sådana inte återfinns i Europeiska farmakopén eller medlemsstaternas farmakopéer. Detsamma skall gälla om de metoder som föreskrivs i de nämnda farmakopéerna inte kan tillämpas.

Dessutom skall fasta läkemedelsformer som skall administreras oralt underkastas in vitro-undersökningar beträffande den eller de aktiva substansernas frisättnings- och upplösningshastighet. Sådana undersökningar skall även utföras för läkemedel med andra administreringsvägar, om de behöriga myndigheterna i medlemsstaten i fråga anser att detta är nödvändigt.

1.2 Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna.

Identifieringen och haltbestämningen av den eller de aktiva substanserna skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

Högsta tillåtna avvikelse för halten av den aktiva substansen i den färdiga produkten skall inte överstiga ± 5 % vid tillverkningstillfället, såvida inte något godtagbart motiv kan lämnas för en större avvikelse.

På grundval av hållbarhetsundersökningarna skall tillverkaren lämna ett underbyggt förslag till högsta godtagbara toleransgräns för innehållet av den aktiva substansen i den färdiga produkten fram till slutet av den föreslagna hållbarhetstiden.

I vissa undantagsfall med särskilt komplexa blandningar, där en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas.

En biologisk haltbestämning in vivo eller in vitro skall vara obligatorisk om fysikalisk-kemiska metoder är otillräckliga för att ge nödvändiga upplysningar om produktens kvalitet. En sådan haltbestämning skall i samtliga fall då detta är möjligt kompletteras med referensmaterial och en statistisk analys som möjliggör en beräkning av felmarginalen för resultatet. Om dessa undersökningar inte kan utföras på den färdiga produkten får de genomföras på ett tidigare stadium så sent som möjligt under tillverkningsprocessen.

När uppgifterna enligt avsnitt B visar att en betydande översatsning av en aktiv substans görs vid tillverkningen av läkemedlet, skall beskrivningen av kontrollmetoden för den färdiga produkten i tillämpliga fall innefatta den kemiska och, om så behövs, den toxikologisk-farmakologiska undersökningen av de förändringar som ifrågavarande beståndsdel har undergått samt, om möjligt, en karakterisering och/eller haltbestämning av nedbrytningsprodukterna.

1.3 Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpsubstanserna

Så långt det är möjligt skall hjälpsubstanserna åtminstone underkastas identitetsbestämningar.

Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är uppförda på den lista som ingår som bilaga i direktiv 78/25/EEG.

En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel och en kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas påverka fysiologiska funktioner negativt. En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för en hjälpsubstans som kan antas påverka den aktiva substansens biotillgänglighet, såvida inte biotillgängligheten kan garanteras genom andra lämpliga undersökningar.

1.4 Test på oskadlighet

Oberoende av de toxikologisk-farmakologiska undersökningar som redovisas tillsammans med ansökan om försäljningstillstånd skall de analytiska uppgifterna innefatta dokumentation som visar att produkten är oskadlig, t.ex. beträffande sterilitet, bakteriella endotoxiner, pyrogenicitet och lokal tolerans hos djur, i de fall en sådan kontroll måste utföras rutinmässigt för att säkerställa produktens kvalitet.

G. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12.3 f och 12.3 i måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla följande krav:

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar enligt vilka hållbarhetstiden, de rekommenderade lagringsförhållandena och de specifikationer för slutet av hållbarhetstiden som den sökande föreslår har fastställts.

I fråga om premixer för foder som innehåller läkemedel skall även nödvändiga upplysningar lämnas om hållbarhetstiden vid rekommenderad användning för det foder med läkemedelsinnehåll som framställs med hjälp av dessa premixer.

Om en slutprodukt behöver färdigställas före administrering krävs uppgifter om hållbarhetstiden för den färdigställda produkten med stöd av relevanta hållbarhetsfakta.

I fråga om flerdosbehållare för injektion skall hållbarhetsfakta lämnas som stödjer hållbarhetstiden för innehållet i behållaren efter uttag av första dosen.

Om det färdiga läkemedlet kan ge upphov till sönderfallsprodukter måste den sökande deklarera dessa och anvisa metoder för karakterisering och analys.

Konklusionerna skall innefatta de analysresultat som ligger till grund för beräkningen av hållbarhetstiden under de rekommenderade lagringsbetingelserna och specifikationerna för den färdiga produkten vid utgången av hållbarhetstiden under samma rekommenderade lagringsbetingelser.

Den högsta godtagbara nivån för sönderfallsprodukter vid utgången av hållbarhetstiden skall anges.

En studie av interaktionen mellan läkemedlet och behållaren skall redovisas om risk anses föreligga för en sådan interaktion, särskilt i fråga om injektionspreparat eller aerosoler för invärtes bruk.

DEL 3

Oskadlighetstest och kontroll av restprodukter

De uppgifter och de dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla de krav som anges nedan.

Medlemsstaterna skall säkerställa att testen på oskadlighet utförs enligt de bestämmelser om god laboratoriesed som anges i rådets direktiv 87/18/EEG av den 18 december 1986 om harmonisering av lagar och andra författningar om tillämpningen av principerna för god laboratoriesed och kontrollen av tillämpningen vid prov med kemiska ämnen(4) och 88/320/EEG av den 9 juni 1988 om tillsyn och kontroll avseende god laboratoriesed (GLP)(5).

A. OSKADLIGHETSTEST

Kapitel I

Utförande av undersökningarna

1. Inledning

Av dokumentationen om läkemedlets oskadlighet måste följande framgå:

1. Den potentiella toxiciteten hos läkemedlet och de eventuella farliga och oönskade effekter som kan uppträda när det används på djur enligt föreskrift. Dessa skall bedömas med hänsyn till hur allvarligt det sjukdomstillstånd är som skall behandlas.

2. De potentiellt skadliga effekter på människor som kan orsakas av rester av det veterinärmedicinska läkemedlet eller läkemedelssubstansen i livsmedel som härrör från behandlade djur och de problem som dessa rester kan orsaka inom livsmedelsindustrin.

3. De potentiella risker som kan uppstå då människor exponeras för läkemedlet, till exempel då det administreras till djur.

4. De potentiella risker för miljön som kan uppstå då läkemedlet används.

Alla resultat måste vara tillförlitliga och allmängiltiga. När så är lämpligt skall matematiska och statistiska metoder användas vid planeringen av försöken och utvärderingen av resultaten. Dessutom är det nödvändigt att ge den personal som skall utföra den kliniska prövningen uppgifter om läkemedlets användbarhet vid sjukdomsbehandling samt om de risker som är förenade med användningen av det.

I vissa fall kan det vara nödvändigt att undersöka den ursprungliga föreningens metaboliter om det är detta slag av restprodukter som ger anledning till oro.

Ett hjälpämne som för första gången används farmaceutiskt skall behandlas som en aktiv substans.

2. Farmakologi

Farmakologiska studier är av grundläggande betydelse för att klargöra genom vilka mekanismer läkemedlet utövar sin effekt vid behandling och därför bör farmakologiska studier som utförts på försöksdjur och på den avsedda djurarten ingå i del 4.

Farmakologiska studier kan dock även bidra till förståelsen av toxikologiska fenomen. Om ett läkemedel ger farmakologiska effekter utan toxisk respons eller vid lägre doser än vad som krävs för att framkalla toxicitet bör dessutom dessa farmakologiska effekter beaktas vid bedömningen av produktens oskadlighet.

Dokumentationen om läkemedlets oskadlighet skall därför alltid inledas med en detaljerad redogörelse för de farmakologiska undersökningar som företagits på försöksdjur samt för alla relevanta observationer under de kliniska studierna på den djurart som läkemedlet är avsett för.

3. Toxikologi

3.1 Toxicitet efter enstaka dos

Studier av toxicitet vid enstaka dos kan användas för att förutsäga

- de möjliga effekterna av akut överdosering hos den djurart som läkemedlet är avsett för,

- de möjliga effekterna av oavsiktlig administrering till människa,

- lämpliga doser vid studier av upprepad dosering.

Studier av toxicitet efter enstaka dos skall påvisa substansens akuta toxiska effekter och efter vilka tidsintervall dessa effekter inträder respektive avklingar.

Dessa undersökningar skall normalt utföras på minst två däggdjursarter. En däggdjursart kan i tillämpliga fall ersättas av en djurart som läkemedlet är avsett för. Normalt skall minst två olika administreringsvägar undersökas. En av dessa kan vara identisk med eller liknande den som föreslagits för användning på den avsedda djurarten. Om det kan förutses att den som använder läkemedlet kommer att exponeras i betydande utsträckning, till exempel genom inandning eller kontakt med huden, skall dessa administreringsvägar undersökas.

För att begränsa antalet djur som används i försöken och dessa djurs lidande utvecklas fortlöpande nya försöksplaner för undersökning av toxicitet efter enstaka dos. Studier som utförs enligt sådana nya metoder kommer att godkännas när metoderna har validerats på ett tillfredsställande sätt liksom även studier som utförs enligt etablerade, internationellt erkända riktlinjer.

3.2 Toxicitet vid upprepad dosering

Undersökningar av toxiciteten vid upprepad dosering är avsedda att påvisa de fysiologiska och/eller patologiska förändringar som kan framkallas genom upprepad administrering av den aktiva substans, eller den kombination av aktiva substanser, som är föremål för undersökning och att fastställa sambandet mellan dessa förändringar och doseringen.

Då det gäller substanser eller läkemedel som uteslutande är avsedda att användas på icke livsmedelsproducerande djur är det normalt tillräckligt med att undersöka toxiciteten vid upprepad dosering på ett slag av försöksdjur. En sådan studie kan ersättas med en studie som utförs på den djurart som läkemedlet är avsett för. Valet av doseringsfrekvens, administreringsväg och längd för undersökningen skall göras med beaktande av de föreslagna kliniska användningsbetingelserna. Försöksledaren skall ange sin motivering för försökens omfattning och tidslängd samt för vald dosering.

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall studien utföras på minst två djurarter av vilka en skall vara icke-gnagare. Försöksledaren skall ange sin motivering för valet av djurarter med beaktande av tillgänglig kunskap om produktens metabolism hos djur och människor. Försökssubstansen skall administreras oralt. Undersökningens längd skall vara minst 90 dagar. Försöksledaren skall klart ange och motivera administreringssätt och doseringsfrekvens samt försökstidens längd.

Den högsta dosen bör normalt sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta dosen bör inte framkalla någon påvisbar toxicitet.

Utvärderingen av de toxiska effekterna skall grundas på observationer av beteende och tillväxt samt hematologiska och fysiologiska undersökningar, särskilt sådana som berör utsöndringsorganen, och dessutom på obduktionsrapporter och tillhörande histologiska data. Valet och omfattningen av varje grupp av undersökningar skall anpassas till den djurart som används och den aktuella vetenskapliga kunskapen.

När det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna i detta direktiv får studierna av upprepad dosering, med undantag av de fall där toxicitetsundersökningarna har visat förekomst av potentiering eller nya toxiska effekter, modifieras på lämpligt sätt av försöksledaren, samtidigt som skälen för en sådan åtgärd skall redovisas.

3.3 Tolerans hos den djurart som läkemedlet är avsett för

Detaljerade upplysningar skall lämnas om de eventuella tecken på intolerans som har iakttagits under studier på den djurart som läkemedlet är avsett för enligt föreskrifterna i del 4, kapitel I, avsnitt B. Uppgifter skall lämnas om vilka studier det gäller, vid vilken dosering intoleransen uppträdde och hos vilka djurarter och raser. Upplysningar skall även lämnas om eventuella oväntade fysiologiska förändringar.

3.4 Reproduktiv toxicitet (även teratogenicitet)

3.4.1 Undersökning av effekt på fortplantningsfunktionen

Syftet med detta slag av studier är att utreda möjliga störningar av fortplantningsförmågan hos hanne eller hona eller skadliga effekter på avkomman som uppkommer genom tillförsel av de läkemedel eller substanser som undersöks.

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall undersökningar av effekterna på fortplantningsförmågan utföras som en tvågenerationsstudie på åtminstone en djurart, vanligen en gnagare. Den substans eller produkt som undersöks skall administreras till hannar och honor vid en lämplig tidpunkt före parningen. Administreringen skall fortsätta till och med avvänjningen av F2-generationen. Minst tre doseringsnivåer skall användas. Den högsta dosen bör sättas tillräckligt högt för att skadliga verkningar skall framträda. Den lägsta doseringsnivån bör inte ge upphov till någon påvisbar toxicitet.

Utvärderingen av effekterna på fortplantningsförmågan skall baseras på iakttagelser av (a) fruktbarhet, dräktighet och moderns beteende, (b) F1-avkommans diande, tillväxt och utveckling från konception till full utveckling och © F2-avkommans utveckling till och med avvänjningen.

3.4.2 Undersökning av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet)

Då det gäller substanser eller läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall undersökningar av toxiska effekter på embryo och foster (även teratogenicitet) genomföras. Dessa undersökningar skall utföras på minst två däggdjursarter, vanligen en gnagare och kanin. Den detaljerade försöksuppläggningen (antal djur, dosering, tidpunkt för administreringen och kriterier för utvärderingen av resultaten) skall anpassas till den vetenskaplig kunskapen vid tiden för ansökan om försäljningstillstånd samt till den statistiska signifikansnivå som krävs för resultaten. Undersökningen på gnagare kan kombineras med undersökningen av effekterna på fortplantningsförmågan.

Då det gäller substanser eller läkemedel som inte är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur krävs en undersökning av de toxiska effekterna på embryo och foster (även teratogenicitet) på minst en djurart, som kan vara den djurart som läkemedlet är avsett för, om produkten är avsedd att användas på djur som kan komma att användas för avel.

3.5 Mutagenicitet

Syftet med mutagenicitetsstudierna är att fastställa substansernas förmåga att framkalla ärftliga förändringar i det genetiska cellmaterialet.

En mutagenicitetsprövning är obligatorisk för samtliga nya substanser som är avsedda att användas i veterinärmedicinska läkemedel.

Arten och antalet av undersökningarna och kriterierna för utvärdering av resultaten skall vara beroende av hur långt de vetenskapliga kunskaperna nått vid den tid då ansökan lämnas in.

3.6 Cancerogenicitet

Långtidsundersökningar av cancerogenicitet hos djur skall normalt krävas för substanser som människor kommer att exponeras för, och

- som uppvisar nära kemisk släktskap med kända cancerogena ämnen

- som under mutagenicitetsundersökningarna uppvisade resultat som tyder på att cancerogena effekter kan förekomma,

- som under toxicitetsundersökningarna uppvisade resultat som ger anledning till misstanke.

Utformningen av cancerogenicitetsstudierna och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

3.7 Undantag

Om ett läkemedel är avsett för utvärtes bruk skall den systemiska absorptionen undersökas hos den djurart som läkemedlet är avsett för. Om det kan visas att den systemiska absorptionen är försumbar kan undersökningarna av toxicitet vid upprepad dosering, toxiska effekter på fortplantningsförmågan och cancerogenicitet uteslutas, såvida inte

- det kan förväntas att djuret intar läkemedlet oralt då detta används på föreskrivet sätt,

- läkemedlet kan tränga in i livsmedel som härrör från det behandlade djuret (intramammarier).

4. Övriga krav

4.1 Immunotoxicitet

Om specifika förändringar av lymfkörtlarnas vikt och/eller histologi och cellförändringar i lymfoida vävnader, benmärg eller perifera leukocyter har iakttagits under studierna av toxicitet vid upprepad dosering hos djur, skall försöksledaren överväga om behov finns av ytterligare studier av produktens effekt på immunsystemet.

Utformningen av dessa studier och utvärderingen av resultaten skall göras med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

4.2 Restprodukternas mikrobiologiska egenskaper

4.2.1 Potentiella effekter på människans tarmflora

De mikrobiologiska risker som rester av antimikrobiella föreningar medför för människans tarmflora skall undersökas med beaktande av aktuell vetenskaplig kunskap vid den tid då ansökan lämnas in.

4.2.2 Potentiella effekter på mikroorganismer som används inom livsmedelsindustrin

I vissa fall kan det vara nödvändigt att utföra undersökningar för att fastställa om restprodukter kan orsaka problem som påverkar tekniska processer inom livsmedelsindustrin.

4.3 Observationer på människa

Information skall lämnas som visar om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet används som humanterapeutiskt läkemedel. Om så är fallet skall en rapport sammanställas om samtliga effekter (även biverkningar) som iakttagits på människa och om orsakerna till dessa, i den utsträckning som detta kan vara av betydelse för bedömningen av det veterinärmedicinska läkemedlet och, om så är lämpligt, i belysning av försöksresultat som är dokumenterade i litteraturen. Om beståndsdelarna i det veterinärmedicinska läkemedlet inte används, eller inte längre används, som läkemedel i humanterapi skall orsakerna till detta anges.

5. Ekotoxicitet

5.1 Syftet med undersökningarna av veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker.

5.2 En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för veterinärmedicinska läkemedel med undantag av ansökningar som inlämnas enligt artiklarna 12.3 j och 13.1.

5.3 Denna prövning skall normalt utföras i två etapper.

Under den första etappen skall försöksledaren bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan komma att exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av

- avsedd djurart och föreslaget användningssätt (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur),

- administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosystemen,

- den exkretion som kan komma att ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens (substansernas, metaboliternas) beständighet i exkrement,

- oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter.

5.4 I en andra etapp skall försöksledaren, mot bakgrund av exponeringsgraden för produkten i miljön och tillgänglig information om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de andra prövningar och försök som föreskrivs, överväga om ytterligare specifika undersökningar av produktens verkningar på vissa ekosystem är nödvändiga.

5.5 Ytterligare undersökningar kan i tillämpliga fall komma att krävas rörande produktens

- nedbrytning och reaktionssätt i marken,

- nedbrytning och reaktionssätt i vatten och luft,

- påverkan på vattenlevande organismer,

- påverkan på andra organismer än dem som produkten är avsedd för.

Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till rådets direktiv 67/548/EEG(6) av den 27 juni 1967 om tillnärmning av lagar och andra författningar om klassificering, förpackning och märkning av farliga ämnen eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända försöksplaner för det veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substans(er) och/eller de utsöndrade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan.

Kapitel II

Redovisning av särskilda uppgifter och handlingar

I dokumentationen om testerna på oskadlighet skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, följande ingå:

a) En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

b) En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår

- internationell generisk benämning (INN),

- benämning enligt International Union of Pure and Applied Chemistry (IUPAC),

- nummer enligt Chemical Abstract Service (CAS),

- terapeutisk och farmakologisk klassificering,

- synonymer och förkortningar,

- strukturformel,

- molekylformel,

- molekylvikt,

- grad av föroreningar,

- föroreningarnas art och mängd,

- beskrivning av fysikaliska egenskaper,

- smältpunkt,

- kokpunkt,

- ångtryck,

- löslighet i vatten och organiska lösningsmedel, uttryckt i g/l, med angivande av temperatur,

- densitet,

- brytningsindex, rotation etc.

c) En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring samt en särskild uppgift om huruvida de var fria från specifika patogena ämnen (SPF).

d) Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av förklarande illustrationer.

e) En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk varians.

f) En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i slutsatser om substansens oskadlighet, dess säkerhetsmarginal hos försöksdjur och hos den djurart som läkemedlet är avsett för och de möjliga biverkningarna, dess användningsområde, aktiva dosnivåer och eventuella möjliga inkompatibiliteter.

g) En detaljerad beskrivning och en ingående diskussion av resultaten av undersökningen av restprodukteras oskadlighet i livsmedel och dennas relevans vid utvärderingen av de potentiella risker som restprodukterna kan medföra för människor. Denna diskussion skall följas av förslag som syftar till att säkerställa att varje fara för människor elimineras med tillämpning av internationellt erkända bedömningskriterier, till exempel halt utan påvisbar effekt hos djur, förslag till val av skyddsfaktor och högsta tillåtna dagsintag (ADI).

h) En ingående diskussion om de eventuella riskerna för personer som bereder läkemedlet eller administrerar det till djur, följd av förslag till lämpliga åtgärder för att minska sådana risker.

i) En ingående diskussion av de risker som den praktiska användningen av det veterinärmedicinska läkemedlet kan innebära för miljön, följd av lämpliga förslag för att minska sådana risker.

j) All information som är nödvändig för att så fullständigt som möjligt göra den kliniskt ansvarige förtrogen med den föreslagna produktens värde. Denna diskussion skall kompletteras med förslag i fråga om biverkningar och till möjlig behandling av akuta toxiska reaktioner hos djur som produkten är avsedd att administreras till.

k) En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av samtliga relevanta oskadlighetstester och fullständiga litteraturhänvisningar.

B. KONTROLL AV RESTPRODUKTER

Kapitel I

Utförandet av undersökningarna

1. Inledning

I detta direktiv avses med rester alla aktiva substanser eller metaboliter av dessa som finns kvar i kött eller andra livsmedel som härrör från det djur som tillförts det aktuella veterinärmedicinska läkemedlet.

Syftet med att undersöka rester är att bestämma om och i vilken omfattning och under vilka förutsättningar rester finns kvar i livsmedel som framställts av de behandlade djuren och att fastställa vilka karensperioder som bör iakttas för att undanröja varje risk för människors hälsa och/eller problem inom livsmedelsindustrin.

För att kunna bedöma riskerna i samband med rester krävs det att man fastställer om rester förekommer i djur som behandlats enligt de rekommenderade anvisningarna för läkemedlet samt att man undersöker verkan av dessa rester.

Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som är avsedda att användas på livsmedelsproducerande djur skall det framgå av restämnesdokumentationen

1. i vilken utsträckning och hur länge rester av det veterinärmedicinska läkemedlet eller metaboliter av detta finns kvar i vävnader från det behandlade djuret eller i livsmedel som framställts av dessa,

2. att det är möjligt att fastställa realistiska karensperioder som kan iakttas under de förhållanden som råder inom husdjursproduktion, så att det går att undanröja varje hälsorisk vid konsumtionen av livsmedel från behandlade djur samt problem inom livsmedelsindustrin,

3. att det finns praktiskt genomförbara analysmetoder för att kontrollera att karensperioderna iakttas och att dessa analysmetoder är lämpade för rutinmässig användning.

2. Metabolism och restproduktskinetik

2.1 Farmakokinetik (absorption, distribution, biotransformering, exkretion)

Syftet med farmakokinetiska undersökningar i fråga om rester av veterinärmedicinska läkemedel är att utvärdera produktens absorption, distribution, omvandling i kroppen och utsöndring hos den djurart som produkten är avsedd för.

Slutprodukten, eller en bioekvivalent formulering, skall administreras till den djurart som läkemedlet är avsett för i högsta rekommenderade dos.

Omfattningen av läkemedlets absorption skall beskrivas fullständigt med beaktande av administreringssättet. Om det kan visas att den systemiska absorptionen av läkemedel för utvärtes bruk är försumbar krävs inga ytterligare undersökningar av restprodukterna.

Läkemedlets distribution i den djurart som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. Möjligheten till plasmaproteinbindning eller övergång till mjölk eller ägg och till ackumulering av lipofila föreningar skall beaktas.

Vägarna för utsöndringen av produkten från det djur som läkemedlet är avsett för skall beskrivas. De viktigaste metaboliterna skall identifieras och karakteriseras.

2.2 Restproduktsreduktion

Syftet med detta slag av undersökningar, som mäter den hastighet med vilken restprodukterna reduceras i det djur som läkemedlet är avsett för efter det att läkemedlet sist administrerats, är att göra det möjligt att fastställa karensperioder.

Vid skilda tillfällen efter det att försöksdjuret har fått den sista dosen av läkemedlet skall de befintliga restmängderna bestämmas med lämpliga fysikaliska, kemiska eller biologiska metoder. De tekniska metoderna och deras tillförlitlighet och känslighet skall anges.

3. Rutinmässig analysmetod för påvisande av restprodukter

Förslag skall ges till analysmetoder som kan genomföras vid en rutinundersökning och som har en känslighetsnivå som gör det möjligt att med säkerhet påvisa brott mot de lagstadgade gränsvärdena för restmängder.

Den föreslagna analysmetoden skall beskrivas i detalj. Den skall valideras och vara tillräckligt osofistikerad för att kunna användas under normala förhållanden vid rutinkontroll av restprodukter.

Följande utmärkande drag skall beskrivas:

- Specificitet.

- Noggrannhet, även känslighet.

- Precision.

- Gräns för påvisande.

- Gräns för kvantifiering.

- Genomförbarhet och tillämplighet vid normala laboratorieförhållanden.

- Känslighet för störningar.

Den föreslagna analysmetodens lämplighet skall bedömas i belysning av aktuell vetenskaplig och teknisk kunskap vid tiden för ansökan.

Kapitel II

Redovisning av särskilda uppgifter och handlingar

I dokumentationen om restproduktskontrollerna skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, följande ingå:

a) En inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

b) En detaljerad beskrivning av den undersökta substansens identitet, i vilken ingår:

- sammansättning,

- renhet,

- identifikationsuppgifter för tillverkningssatsen,

- förhållande till den slutliga produkten,

- specifik aktivitet och radioaktiv renhet hos märkta substanser,

- de märkta atomernas position i molekylen.

c) En detaljerad försöksplan med motivering för eventuellt utelämnande av vissa undersökningar som angivits ovan, beskrivning av de metoder, den utrustning och det material som använts, upplysningar om djurens art, ras eller stam, varifrån de anskaffats, deras antal, betingelser för förvaring och utfodring.

d) Samtliga uppnådda resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data från försöken skall beskrivas så detaljerat att resultaten kan utvärderas kritiskt och oberoende av den tolkning som gjorts av författaren. Resultaten kan åtföljas av illustrationer.

e) En statistisk analys av resultaten, om försöksprogrammet kräver detta, med uppgifter om statistisk varians.

f) En objektiv diskussion av de uppnådda resultaten som utmynnar i förslag till gränsvärden för restmängder av de aktiva substanser som ingår i produkten, med uppgift om vilken markörrest och vilka målvävnader det gäller, samt förslag till nödvändiga karensperioder för att säkerställa att inga rester som kan utgöra en fara för konsumenten finns i livsmedel som härrör från behandlade djur.

g) En avslutande expertrapport som ger en detaljerad kritisk analys av den information som angetts ovan i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för anmälan samt en detaljerad sammanfattning av resultaten av testerna rörande restprodukter och fullständiga litteraturhänvisningar.

DEL 4

Prekliniska och kliniska prövningar

De särskilda uppgifter och handlingar som skall bifogas en ansökan om försäljningstillstånd enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 skall redovisas enligt bestämmelserna i denna del.

Kapitel I

Prekliniska krav

Prekliniska studier krävs för att fastställa produktens farmakologiska aktivitet och tolerans.

A. FARMAKOLOGI

A.1. Farmakodynamik

De farmakodynamiska studierna skall planeras utifrån två klart skilda utgångspunkter.

För det första skall den verkningsmekanism och de farmakologiska effekter som den rekommenderade praktiska användningen grundar sig på beskrivas på ett tillfredsställande sätt. Resultaten skall uttryckas kvantitativt (med användning t.ex. av dos-effektkurvor, tid-effektkurvor etc.) och om möjligt i jämförelse med en substans med väl känd effekt. När effekten anges vara starkare för en aktiv substans skall skillnaden påvisas och styrkas genom statistisk signifikans.

För det andra skall den ansvarige forskaren lägga fram en allmän farmakologisk karakteristik av den aktiva substansen med särskild hänsyn till möjliga biverkningar. I allmänhet skall huvudfunktionerna undersökas.

Den ansvarige forskaren skall bestämma vilken verkan administreringsväg, formulering o.s.v. har på den aktiva substansens farmakologiska aktivitet.

Dessa undersökningar skall göras mer ingående om den rekommenderade dosen närmar sig den som kan väntas ge biverkningar.

Försökstekniken skall, om det inte är fråga om standardprocedurer, beskrivas tillräckligt ingående för att kunna upprepas och den ansvarige forskaren måste styrka dess tillämplighet. De experimentella resultaten skall läggas fram på ett överskådligt sätt, och statistisk signifikans skall anges för vissa slag av försök.

Om inte goda skäl för motsatsen kan anföras, skall även en undersökning göras för att fastställa om upprepad tillförsel av substansen medför någon kvantitativ förändring av effekterna.

Kombinationer av läkemedel kan vara berättigade antingen på farmakologiska grunder eller på grund av kliniska indikationer. I det första fallet skall den farmakodynamiska och/eller farmakokinetiska studien påvisa interaktioner som skulle kunna göra kombinationen av värde vid kliniskt bruk. I det senare fallet, när man eftersträvar ett vetenskapligt berättigande för kombinationen genom kliniska försök, skall det av undersökningen framgå om de effekter som förväntas från kombinationen kan påvisas hos djur och betydelsen av eventuella biverkningar skall åtminstone undersökas. Om en ny aktiv substans ingår i kombinationen skall denna först ha undersökts grundligt.

A.2. Farmakokinetik

Grundläggande farmakokinetisk information om en ny aktiv substans är i allmänhet värdefull i kliniskt sammanhang.

Målen för farmakokinetiska studier gäller två huvudområden:

i) deskriptiv farmakokinetik som leder till en bedömning av grundläggande parametrar som elimination ur kroppen, distributionsvolym(er), genomsnittlig tid som läkemedlet kvarstannar i kroppen o.s.v.,

ii) användning av dessa parametrar för att undersöka förhållandena mellan doseringsföreskrifter, koncentration i plasma och vävnader och de farmakologiska, terapeutiska eller toxiska effekterna.

Det är som regel nödvändigt att genomföra farmakokinetiska studier på den djurart läkemedlet är avsett för för att kunna använda läkemedel med största möjliga effektivitet och säkerhet. Dessa studier är särskilt värdefulla som stöd för kliniker i upprättandet av doseringsföreskrifter (administreringsväg och -ställe, dos, doseringsintervall, antal administreringar o.s.v.) och i anpassningen av doseringsföreskrifterna till vissa populationsvariabler (t.ex. ålder, sjukdom). Sådana studier kan vara effektivare räknat i antal djur och, allmänt sett, ge mer information än de klassiska dostitreringsstudierna.

Då det gäller nya kombinationer av kända substanser som har undersökts enligt bestämmelserna krävs inte farmakokinetiska studier av den fasta kombinationen om det kan visas att de aktiva substansernas farmakokinetiska egenskaper inte förändras då de administreras i en fast kombination.

A.2.1 Biotillgänglighet/bioekvivalens

Lämpliga biotillgänglighetsstudier skall företas för att fastställa bioekvivalens

- då en produkt med ny formulering jämförs med den redan existerande produkten,

- då ett nytt administreringssätt eller en ny administreringsväg skall jämföras med en vedertagen metod,

- i samtliga fall som avses i artikel 13.1.

B. TOLERANS HOS DEN DJURART SOM LÄKEMEDLET ÄR AVSETT FÖR

Syftet med denna studie, som skall utföras på alla djurarter som läkemedlet är avsett för, är att genomföra lokala och allmänna toleransförsök på samtliga dessa djurarter med en utformning som syftar till att fastställa ett tolererat doseringsintervall som är tillräckligt stort för att ge en tillräcklig säkerhetsmarginal samt också de kliniska symptomen på intolerans, då rekommenderad(e) administreringsväg(ar) används, i den utsträckning detta kan uppnås genom att behandlingsdosen och/eller behandlingstiden ökas. Försöksrapporten skall innehålla så många detaljer som möjligt om de förväntade farmakologiska effekterna och biverkningarna. Vid bedömningen av de senare skall vederbörlig hänsyn tas till att värdet av de djur som används kan vara mycket högt.

Läkemedlet skall åtminstone administreras via den rekommenderade administreringsvägen.

C. RESISTENS

Uppgifter om uppkomst av resistenta organismer är nödvändiga då det gäller läkemedel som är avsedda att förebygga eller behandla infektionssjukdomar eller parasitangrepp hos djur.

Kapitel II

Kliniska krav

1. Allmänna principer

Syftet med kliniska prövningar är att påvisa eller dokumentera det veterinärmedicinska läkemedlets effekt efter att det administrerats i rekommenderad dos, att ange indikationer och kontraindikationer för det med hänsyn till djurart, ålder, ras och kön, bruksanvisningar och eventuella biverkningar samt dess oskadlighet och tolerans under normala användningsbetingelser.

Om inte undantag från detta kan motiveras skall kliniska prövningar utföras med en kontrollgrupp djur (kontrollerade kliniska prövningar). Den uppnådda effekten skall jämföras med ett placebopreparat eller avsaknad av behandling och/eller effekten av ett godkänt läkemedel med känt terapeutiskt värde. Samtliga erhållna resultat, såväl positiva som negativa, skall rapporteras.

Diagnosmetoderna skall redovisas. Resultaten skall framläggas med tillämpning av kvantitativa eller konventionella kliniska kriterier. Lämpliga statistiska metoder skall användas och valet motiveras.

Då det gäller veterinärmedicinska läkemedel som i första hand är avsedda att verka prestationshöjande skall särskild uppmärksamhet ägnas

- avkastningen av husdjursproduktionen,

- husdjursproduktionens kvalitet (organoleptiska, näringsmässiga, hygieniska och tekniska kvaliteter),

- näringsmässig effektivitet och tillväxten hos djuret,

- djurets allmänna hälsostatus.

Experimentella data skall bekräftas av data som erhållits under normala produktionsbetingelser.

Om den sökande kan visa att han saknar möjlighet att ge fullständiga data om den terapeutiska effekten vid vissa indikationer av något av följande skäl:

a) De indikationer läkemedlet är avsett för är så sällsynta att den sökande inte rimligen kan förväntas kunna lämna fullständig bevisning.

b) På vetenskapens nuvarande ståndpunkt kan fullständig bevisning inte lämnas.

Vid sådant förhållande kan försäljningstillstånd endast lämnas på följande villkor:

a) Läkemedlet i fråga skall endast kunna förskrivas av veterinär och, i vissa fall, endast administreras under strikt veterinärkontroll.

b) Bipacksedeln och eventuellt annat informationsmaterial måste fästa den praktiserande veterinärens uppmärksamhet på att de befintliga uppgifterna om läkemedlet i fråga ännu i vissa, särskilt angivna, avseenden är ofullständiga.

2. Utförande av prövningarna

Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår.

I förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling och kontroll av de kliniska prövningarna.

Innan en prövning påbörjas skall ägaren till de djur som skall användas vid prövningen ges fullständig information och lämna sitt medgivande. Medgivandet skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligen informeras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen.

Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artiklarna 58, 59 och 60 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten "får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar" förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift.

Kapitel III

Särskilda uppgifter och dokument

I dokumentationen om läkemedlets effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet med de eventuella litteraturhänvisningar som kan vara av betydelse.

All preklinisk och klinisk dokumentation skall vara tillräckligt detaljerad för att en objektiv bedömning skall kunna göras. Alla studier och försök skall redovisas, oavsett om de är gynnsamma eller ogynnsamma för den sökande.

1. Redovisning av prekliniska iakttagelser

När så kan ske skall alltid uppgifter lämnas om

a) försök som påvisar farmakologiska effekter,

b) försök som påvisar de farmakologiska mekanismer som ligger bakom den terapeutiska effekten,

c) försök som visar de huvudsakliga farmakokinetiska processerna.

Om oväntade resultat uppträder under prövningarna skall dessa redovisas ingående.

Dessutom skall följande uppgifter lämnas i alla prekliniska studier:

a) En sammanfattning.

b) En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurart, ålder, vikt, kön, antal, djurens ras eller stam och identitet, dosering, administreringsväg och tidsplan för administreringen.

c) En statistisk resultatanalys, när detta är motiverat.

d) En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt.

En förklaring måste lämnas om dessa uppgifter utelämnas helt eller delvis.

2.1 Redovisning av kliniska iakttagelser

Samtliga uppgifter skall lämnas av varje försöksansvarig, vid individuell behandling på individuella journaler och vid kollektiv behandling på kollektiva journaler.

Uppgifter skall lämnas enligt följande:

a) Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer.

b) Tid och plats för behandlingen samt djurägarens namn och adress.

c) Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder som använts, även randomiseringsmetoder och metoder för blindförsök, samt bl.a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, identifikationsuppgifter för försöksdjuren, djurart, raser eller stammar, ålder, vikt, kön och fysiologisk status.

d) Uppfödnings- och utfodringsmetoder med uppgift om fodersammansättningen och art och mängd för eventuella fodertillsatser.

e) Anamnes (så fullständig som möjligt), eventuella tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.

f) Diagnos och de medel som använts vid denna.

g) Sjukdomssymptom och sjukdomens svårighetsgrad, om möjligt enligt konventionella kriterier.

h) Detaljerad beskrivning av den kliniska försöksformulering som använts vid undersökningen.

i) Doseringen av läkemedlet, administreringssätt, -väg och -frekvens och de eventuella försiktighetsåtgärder som vidtagits under administreringen (t.ex. hastigheten vid injicering).

j) Behandlingstidens och den efterföljande observationsperiodens längd.

k) Fullständiga upplysningar om de läkemedel (utöver det läkemedel som prövades) som administrerades under undersökningstiden, antingen före eller samtidigt med testprodukten samt i det senare fallet upplysningar om observerade interaktioner.

l) Samtliga resultat av de kliniska prövningarna (även ogynnsamma eller negativa resultat) med en fullständig redogörelse för de kliniska observationerna och resultaten av de objektiva aktivitetstest (laboratorieanalyser, fysiologiska test) som krävs för att bedöma ansökan. De använda teknikerna måste specificeras och signifikansen av eventuella variationer i resultaten förklaras (till exempel metodvarians, varians mellan individer eller effekt av medicineringen). Att farmakodynamisk effekt kan påvisas hos djur skall inte i sig vara tillräcklig bevisning för slutsatser om eventuell terapeutisk effekt.

m) Samtliga uppgifter om eventuella oavsedda effekter, skadliga eller ej, och om de åtgärder som kan ha vidtagits till följd av dessa. Förhållandet orsak-verkan skall om möjligt undersökas.

n) Effekter på djurens produktivitet (till exempel: värpning, mjölkproduktion och fortplantningsförmåga).

o) Effekter på kvaliteten hos de livsmedel som härrör från behandlade djur, särskilt då prövningen gäller läkemedel som är avsedda att användas som prestationshöjande medel.

p) En sammanfattning av varje individuellt fall eller, i fråga om kollektiv behandling, varje kollektivt fall.

Om en eller flera av punkterna a till p utelämnas, skall detta motiveras.

Innehavaren av godkännande för försäljning för det veterinärmedicinska läkemedlet skall vidta alla nödvändiga åtgärder för att säkerställa att de originaldokument som ligger till grund för inlämnade data bevaras under minst fem år efter det att godkännandet för försäljning för produkten har upphört att gälla.

2.2 Sammanfattning och slutsatser av de kliniska iakttagelserna

De kliniska iakttagelserna vid varje klinisk prövning skall redovisas kortfattat i en sammanfattning av försöken och dessas resultat, varvid följande särskilt skall anges:

a) Antalet djur i kontrollgruppen, antalet - individuellt eller kollektivt - behandlade djur med uppdelning efter djurart, ras eller stam, ålder och kön.

b) antal djur som i förtid avskildes från prövningarna och skälen till detta.

c) i fråga om djur i kontrollgruppen, uppgift om de

- inte fick någon behandling,

- fick ett placebopreparat,

- fick ett annat läkemedel som är godkänt och har känd verkan,

- fick den prövade aktiva substansen i en annan formulering eller via en annan administreringsväg.

d) de iakttagna biverkningarnas frekvens.

e) iakttagelser om effekter på produktiviteten (till exempel värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga och livsmedelskvalitet).

f) uppgifter om försöksdjur som kan löpa större risker på grund av ålder, uppfödnings- eller utfodringsmetod eller den användning de är avsedda för eller djur vilkas fysiologiska eller patologiska tillstånd kräver särskild uppmärksamhet.

g) en statistisk utvärdering av resultaten, om försöksprogrammet motiverar detta.

Slutligen skall försöksledaren dra allmänna slutsatser av vad som framkommit under försöken och ange sin uppfattning om läkemedlets oskadlighet under de föreslagna användningsbetingelserna och dess terapeutiska effekt samt lämna eventuell betydelsefull information om indikationer och kontraindikationer, dosering och genomsnittlig behandlingstid samt, i tillämpliga fall, om eventuella observerade interaktioner med andra läkemedel eller med fodertillsatser samt om eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som bör vidtas under behandlingen och om kliniska symptom på överdosering.

Då det gäller kombinationsprodukter skall försöksledaren även dra slutsatser om produktens oskadlighet och effekt jämfört med separat administrering av de aktiva substanser som ingår i kombinationen.

3. Avslutande expertrapport

I den avslutande expertrapporten skall en ingående kritisk analys göras av all preklinisk och klinisk dokumentation i belysning av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan och en detaljerad sammanfattning lämnas av resultaten av de försök och prövningar som rapporterats med fullständiga bibliografiska hänvisningar.

AVDELNING II

Krav för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel

Utan inskränkning av de särskilda kraven i gemenskapslagstiftningen beträffande bekämpning och utrotande av djursjukdomar skall följande krav gälla för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel.

DEL 5

Sammanfattning av ansökningshandlingarna

A. ADMINISTRATIVA UPPGIFTER

Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedel som ansökan gäller skall identifieras med namn och namn på aktiva substanser samt styrka och läkemedelsform, administreringssätt och administreringsväg och en beskrivning av produktens slutliga utformning i samband med försäljning.

Den sökandes namn och adress skall anges samt namn och adress för tillverkarna och de tillverkningsställen som medverkar i de olika skedena av tillverkningen (inklusive tillverkaren av slutprodukten och tillverkaren eller tillverkarna av den eller de aktiva substanserna) och i förekommande fall importörens namn och adress.

Den sökande skall ange hur många bilagor med dokumentation som inlämnas till stöd för ansökan och titlarna på dessa samt, om så har skett, vilka produktprover som även har bifogats.

Till de administrativa uppgifterna bifogas kopior av en handling som styrker att tillverkaren har tillverkningstillstånd för de berörda immunologiska veterinärmedicinska läkemedlen enligt artikel 44 (med en kort beskrivning av produktionsanläggningen). Dessutom skall en förteckning lämnas över de organismer som hanteras på produktionsanläggningen.

Den sökande skall lämna en förteckning över de länder i vilka godkännande för försäljning har beviljats, kopior av samtliga sammanfattningar av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14 i den utformning som har godkänts av medlemsstaterna och en förteckning över de länder i vilka en ansökan har lämnats in.

B. SAMMANFATTNING AV PRODUKTENS VIKTIGASTE EGENSKAPER

Den sökande skall föreslå en sammanfattning av produktens viktigaste egenskaper enligt artikel 14.

Dessutom skall den sökande tillhandahålla ett eller flera prover på, eller modeller av, det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets försäljningsförpackning samt en bipacksedel om en sådan krävs.

C. EXPERTRAPPORTER

Enligt artikel 15.2 och 15.3 skall den sökande lämna expertrapporter om samtliga delområden som ingår i dokumentationen.

Varje expertrapport skall bestå av en kritisk bedömning av de undersökningar och/eller försök som har utförts enligt detta direktiv och meddela alla uppgifter som är av betydelse för bedömningen. Experten skall lämna ett yttrande om huruvida tillräckliga garantier har lämnats för produktens kvalitet, säkerhet och effekt. En faktasammanfattning är inte tillräcklig.

Samtliga viktiga uppgifter skall sammanfattas i en bilaga till expertrapporten som, i alla de fall då detta är möjligt, även skall innehålla grafisk presentation eller tabeller. Expertrapporten och sammanfattningarna skall innehålla noggranna korshänvisningar till de upplysningar som återfinns i huvuddokumentationen.

Samtliga expertrapporter skall utarbetas av en person med lämpliga kvalifikationer och lämplig erfarenhet. Rapporten skall undertecknas av experten med angivande av datum och till den skall fogas kortfattade upplysningar om expertens utbildningsbakgrund samt om hans yrkesmässiga vidareutbildning och erfarenhet. Expertens yrkesmässiga förhållande till sökanden skall anges.

DEL 6

Analytiska (fysikalisk-kemiska, biologiska eller mikrobiologiska) prövningar av immunologiska veterinärmedicinska läkemedel

Samtliga undersökningsmetoder skall överensstämma med den vetenskapliga ståndpunkten vid det aktuella tillfället och vara validerade. Resultaten av valideringarna skall tillhandahållas.

Undersökningsmetoden, eller i förekommande fall samtliga undersökningsmetoder, skall beskrivas tillräckligt ingående för att kontrollundersökningar skall kunna utföras på begäran av den behöriga myndigheten. Eventuell särskild apparatur och utrustning skall beskrivas med angivande av alla väsentliga detaljer, om möjligt åtföljt av figur. Sammansättningen av de reagens som har använts vid laboratorieförsöken skall om så är nödvändigt kompletteras med tillverkningsmetoden. Då det gäller undersökningsmetoder som ingår i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé kan denna beskrivning ersättas av en fullständig hänvisning till den farmakopé som avses.

A. KVALITATIVA OCH KVANTITATIVA UPPGIFTER OM BESTÅNDSDELARNA

De uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 c skall ställas samman enligt följande anvisningar:

1. Kvalitativa uppgifter

Med kvalitativa uppgifter om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets samtliga beståndsdelar skall avses beteckningen på eller beskrivning av

- den eller de aktiva substanserna,

- adjuvansämnena,

- hjälpämnena, oavsett art eller mängd, däribland konserveringsmedel, stabilisatorer, emulgatorer, färgämnen, smakämnen, aromämnen, markörer o.s.v.,

- beståndsdelarna i den läkemedelsform som är avsedd att administreras till djur.

Dessa uppgifter skall kompletteras med alla relevanta uppgifter i fråga om läkemedelsbehållaren och, i tillämpliga fall, om dess förslutningsanordning samt detaljer om de tillbehör som krävs vid användningen eller administreringen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och som skall levereras tillsammans med produkten.

2. Med den gängse terminologi som skall användas vid beskrivningen av beståndsdelarna i immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall, oavsett övriga bestämmelser i artikel 12.3 c, avses:

- för substanser som är upptagna i Europeiska farmakopén - eller, om så inte är fallet, i den nationella farmakopén i någon av medlemsstaterna - huvudtiteln i monografin, som skall vara obligatorisk för alla substanser av detta slag, tillsammans med hänvisning till berörd farmakopé,

- för andra substanser, det internationella generiska namn som har rekommenderats av Världshälsoorganisationen, eventuellt åtföljt av annat generiskt namn eller, om inga sådana finns, den exakta vetenskapliga beteckningen; för substanser som saknar internationellt generiskt namn eller exakt vetenskaplig benämning skall utgångsmaterialet och framställningssättet beskrivas, i tillämpliga fall tillsammans med övriga relevanta detaljer,

- vad beträffar färgämnen, deras beteckning genom den "E"-kod som de har tilldelats i direktiv 78/25/EEG.

3. Kvantitativa uppgifter

Vad gäller kvantitativa uppgifter om de verksamma beståndsdelarna i ett immunologiskt veterinärmedicinskt läkemedel är det nödvändigt att alltid då så är möjligt ange antalet organismer, specifikt proteininnehåll, massa, antalet internationella enheter (IE) eller enheter av biologisk aktivitet, antingen per dosenhet eller per volymenhet för varje aktiv substans samt, för adjuvans och hjälpämnen, massa eller volym för vart och ett av dem med vederbörligt beaktande av vad som föreskrivs i avsnitt B.

Om en internationell enhet av biologisk aktivitet har definierats skall denna användas.

Enheter av biologisk aktivitet för vilka uppgifter saknas i publicerat material skall uttryckas på att sådant sätt att det ger otvetydiga upplysningar om substansernas aktivitet, t.ex. genom att man anger de immunologiska effekter som ligger till grund för metoden för att bestämma doseringen.

4. Farmaceutiskt utvecklingsarbete

En förklaring skall ges om valet av sammansättning, beståndsdelar och behållare med stöd av vetenskapliga uppgifter från det farmaceutiska utvecklingsarbetet. Översatsning skall anges och motiveras. Effektiviteten hos eventuella konserveringssystem skall styrkas.

B. BESKRIVNING AV TILLVERKNINGSMETODEN FÖR SLUTPRODUKTEN

Den beskrivning av tillverkningssmetoden som skall ingå i ansökan om godkännande för försäljning enligt artikel 12.3 d skall utformas så att den ger en adekvat sammanfattning av de tillvägagångssätt som har använts.

Av denna anledning skall den minst omfatta

- de olika stegen i tillverkningsprocessen (även reningsmetoder) så att det går att bedöma reproducerbarheten samt om risker finns för ogynnsamma effekter på slutprodukterna, som t.ex. mikrobiologisk kontaminering,

- vid kontinuerlig tillverkning, fullständiga uppgifter om de försiktighetsmått som har vidtagits för att se till att varje sats av slutprodukten är homogen och att de olika tillverkningssatserna har identiska egenskaper,

- uppgift om de substanser som inte kan återvinnas under tillverkningsprocessen,

- fullständiga uppgifter om blandningen med mängduppgifter för alla använda substanser,

- uppgifter om på vilket stadium i tillverkningen prover tas för processkontroll.

C. PRODUKTION OCH KONTROLL AV UTGÅNGSMATERIALET

I detta avsnitt avses med utgångsmaterial alla beståndsdelar som används vid produktionen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet. De odlingssubstrat som används för att producera den aktiva substansen betraktas som ett enda utgångsmaterial.

I fråga om

- en aktiv substans som inte beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé,

eller

- en aktiv substans som beskrivs i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, om den framställs enligt en metod som kan medföra förekomst av föroreningar som inte omnämns i monografin i farmakopén och för vilken monografin är otillräcklig för en tillfredsställande kvalitetskontroll

som tillverkas av någon annan än sökanden, kan denne vidta åtgärder så att tillverkaren av den aktiva substansen sammanställer en detaljerad beskrivning av tillverkningsmetoden, kvalitetskontrollen under tillverkningsprocessen och valideringen av processen och lämnar dessa handlingar direkt till den behöriga myndigheten. I detta fall skall tillverkaren dock förse sökanden med alla uppgifter som kan krävas för att den senare skall kunna ansvara för läkemedlet. Tillverkaren skall skriftligt bekräfta för sökanden att han kommer att se till att tillverkningssatsernas egenskaper inte varierar och att han inte kommer att förändra tillverkningsprocessen eller specifikationerna utan att underrätta sökanden. Dokument och uppgifter till stöd för ansökan om en sådan förändring skall lämnas till de behöriga myndigheterna.

De uppgifter och handlingar som skall åtfölja en ansökan om godkännande för försäljning enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall innehålla resultaten av de undersökningar som gäller kvalitetskontrollen av samtliga beståndsdelar som används och sammanställas enligt följande föreskrifter.

1. Utgångsmaterial som är upptagna i farmakopéer

Monografierna i Europeiska farmakopén skall gälla för alla substanser som förekommer där.

Beträffande övriga substanser kan varje medlemsstat i fråga om produkter som framställs inom dess territorium kräva att de skall motsvara kraven i den nationella farmakopén.

Beståndsdelar som uppfyller kraven i Europeiska farmakopén eller farmakopén i någon medlemsstat skall anses uppfylla kraven i artikel 12.3 i. I detta fall får beskrivningen av analysmetoderna ersättas med en utförlig hänvisning till ifrågavarande farmakopé.

Hänvisningar till farmakopéer i tredje land kan tillåtas i de fall då substansen varken finns beskriven i Europeiska farmakopén eller i den nationella farmakopén i fråga. I detta fall skall monografin inlämnas, om så är nödvändigt tillsammans med en översättning för vilken den sökande är ansvarig.

Färgämnen skall alltid uppfylla kraven i direktiv 78/25/EEG.

Rutinundersökningar av varje tillverkningssats av utgångsmaterial skall ske på det sätt som har angivits i ansökningen om godkännande för försäljning. Om andra undersökningar än de som nämns i farmakopén utförs, skall det styrkas att utgångsmaterialen uppfyller kvalitetskraven i denna farmakopé.

Om specifikationerna, eller de övriga bestämmelserna, för någon substans enligt monografin i Europeiska farmakopén eller en medlemsstats farmakopé inte är tillräckliga för att säkerställa substansens kvalitet, kan de behöriga myndigheterna kräva mer relevanta specifikationer från innehavaren av godkännande för försäljning.

De behöriga myndigheterna skall underrätta de myndigheter som är ansvariga för farmakopén i fråga. Innehavaren av godkännande för försäljning skall förse de myndigheter som ansvarar för farmakopén med detaljerade upplysningar om de brister som har ansetts finnas och om de ytterligare specifikationer som tillämpas.

Om ett utgångsmaterial varken finns beskrivet i Europeiska farmakopén eller i någon medlemsstats farmakopé, kan det godtas att materialet motsvarar kraven i farmakopén i tredje land. I sådana fall skall den sökande lämna in en kopia av monografin och, om så är nödvändigt, valideringen av de undersökningsmetoder som nämns i monografin samt en översättning om detta krävs. Då det gäller aktiva substanser skall bevisning lämnas för att monografin ger tillräckliga garantier för en tillfredsställande kontroll av deras kvalitet.

2. Utgångsmaterial som inte är upptagna i en farmakopé

2.1 Utgångsmaterial av biologiskt ursprung

Produktionen av vaccin skall alltid när så är möjligt baseras på lotsystem för frömaterial och på etablerade cellbanker. Vid produktion av immunologiska veterinärmedicinska produkter som består av sera skall de producerande djurens ursprung, allmänna hälsostatus och immunologiska status anges. Väl beskrivna pooler för källmaterial skall användas.

Utgångsmaterialens ursprung och bakgrund skall beskrivas och dokumenteras. Då det gäller gentekniskt framställda utgångsmaterial skall i denna information bl.a. ingå en beskrivning av utgångsceller eller -stammar, expressionsvektorns konstruktion (namn, ursprung, replikonfunktion, promotor och andra styrelement), kontroll av den DNA- eller RNA-sekvens som slutinpassat, oligonukleotidsekvenser för plasmidvektorn i cellerna, den plasmid som använts för kotransfektion, tillförda eller avlägsnade gener, slutkonstruktionens biologiska egenskaper och exprimerade gener, kopienummer och genetisk stabilitet.

Frömaterial, inklusive cellbanker och råserum för antiserumproduktion skall kontrolleras i fråga om identitet och främmande agens.

Information skall lämnas om samtliga substanser av biologiskt ursprung som används på varje stadium av tillverkningsprocessen. I denna information skall ingå

- uppgifter om råvarukällan,

- uppgifter om eventuell förädling, rening eller inaktivering med upplysningar om valideringen av dessa processer och om kontroller av pågående processer,

- uppgifter om de eventuella kontamineringsprov som utförs på varje sats av substansen.

Om det upptäcks eller misstänks att främmande agens förekommer skall det material som berörs kasseras eller endast användas under ytterst exceptionella förhållanden då en ytterligare behandling av produkten kan säkerställa att dessa agens elimineras och/eller inaktiveras. Det skall styrkas att en sådan eliminering och/eller inaktivering av dessa främmande agens har skett.

Då cellbanker används skall det styrkas att cellernas egenskaper har förblivit oförändrade fram till och med den mest framskridna nivån i produktionen.

I fråga om levande försvagade vacciner skall bevisning lämnas för att försvagningen av fröets egenskaper är stabil.

Om så krävs skall prover på det biologiska utgångsmaterialet eller de reagens som används i testmetoderna lämnas så att den behöriga myndigheten ges möjlighet att låta utföra kontrollprövningar.

2.2 Utgångsmaterial av icke-biologiskt ursprung

Beskrivningen skall lämnas i form av en monografi med följande rubriker:

- Namnet på utgångsmaterialet enligt anvisningarna i avsnitt A, punkt 2, skall kompletteras med uppgift om eventuella handelsnamn eller vetenskapliga synonymer.

- Beskrivning av utgångsmaterialet, med en utformning som är likartad med den som tillämpas i Europeiska farmakopén.

- Utgångsmaterialets funktion.

- Identifieringsmetoder.

- Renheten skall beskrivas i relation till summan av förutsebara föroreningar, särskilt de som kan ha en skadlig effekt och, om så är nödvändigt, de som, med hänsyn till substanskombination som ansökan om godkännande för försäljning gäller, kan ha en negativ inverkan på det veterinärmedicinska läkemedlets stabilitet eller störa analysresultaten. En kort beskrivning skall lämnas av de tester som görs för att fastställa renheten hos varje sats av utgångsmaterialet.

- Eventuella särskilda försiktighetsåtgärder som kan vara nödvändiga vid lagring av ett utgångsmaterial och, om det är nödvändigt, längsta lagringstid skall anges.

D. SPECIFIKA ÅTGÄRDER FÖR ATT HINDRA ÖVERFÖRING AV ANIMAL SPONGIFORM ENCEFALOPATI

Den sökande skall styrka att det veterinärmedicinska läkemedlet har tillverkats i enlighet med den vägledning om minimering av risken för överföring av animal spongiform encefalopati via veterinärmedicinska läkemedel och de uppdateringar av denna som offentliggjorts i volym 7 av Europeiska kommissionens publikation "Läkemedelsregler inom Europeiska gemenskapen ".

E. KONTROLLER UNDER TILLVERKNINGSPROCESSEN

1. De uppgifter och den dokumentation som enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall omfatta upplysningar om de kontroller som utförs av mellanprodukterna i syfte att säkerställa likformighet i tillverkningsprocessen och i fråga om den färdiga produkten.

2. Då det gäller inaktiverade eller avgiftade vacciner skall inaktiveringen eller avgiftningen kontrolleras vid varje tillverkningstillfälle omedelbart efter inaktiverings- eller avgiftningsprocessen.

F. KONTROLL AV DEN FÄRDIGA PRODUKTEN

I de särskilda uppgifter och dokument som skall åtfölja ansökan om godkännande för försäljning enligt artiklarna 12.3 i, 12.3 j samt 13.1 skall ingå upplysningar om kontroller av den färdiga produkten. Då tillämpliga monografier finns gäller att, om man använder andra undersökningsmetoder och gränsvärden än dem som nämns i monografierna i Europeiska farmakopén eller, om sådana saknas där, i den nationella farmakopén i en medlemsstat, skall bevisning lämnas för att den färdiga produkten skulle ha uppfyllt kvalitetskraven för läkemedelsformen i fråga i denna farmakopé, om den hade undersökts enligt de monografier som återfinns där. I ansökan om godkännande för försäljning skall en förteckning lämnas över alla undersökningar som utförs på representativa prover av varje sats av den färdiga produkten. För de undersökningar som inte utförs på varje tillverkningssats skall frekvensen anges. Kvantitetsgränser för tillverkningen skall anges.

1. Allmänna kännetecken för den färdiga produkten

Vissa undersökningar med avseende på produktens allmänna kännetecken skall ingå i kontrollen av den färdiga produkten även om de utförts under tillverkningsprocessens gång.

Dessa undersökningar skall i tillämpliga fall avse kontroll av genomsnittlig massa med största tillåtna avvikelser, mekaniska, fysikaliska, kemiska eller mikrobiologiska undersökningar, fysikaliska kännetecken som densitet, pH, brytningsindex etc. För vart och ett av dessa kännetecken skall den sökande ange de specifikationer och toleransgränser som gäller i varje särskilt fall.

2. Identifiering och haltbestämning av den eller de aktiva substanserna.

För alla slag av undersökningar skall beskrivningen av teknikerna för analysen av den färdiga produkten vara så detaljerad att en kontrollundersökning med samma metoder kan utföras utan att ytterligare upplysningar krävs.

Bestämningen av den, eller de aktiva substansernas biologiska aktivitet skall utföras antingen på ett representativt prov från tillverkningssatsen eller genom att ett antal doseringsenheter analyseras individuellt.

Om så är nödvändigt skall även ett särskilt identifieringstest utföras.

I vissa undantagsfall då en haltbestämning av aktiva substanser som ingår i stort antal eller föreligger i ringa mängd skulle kräva mycket komplicerade undersökningar, något som skulle vara svårt att genomföra för alla tillverkningssatser, kan haltbestämning av en eller flera aktiva substanser i slutprodukter utelämnas på det uttryckliga villkoret att sådana analyser utförs på mellansteg i ett så sent skede som möjligt i tillverkningsprocessen. Detta undantag får inte utsträckas till att omfatta karakteriseringen av ifrågavarande substanser. Detta förenklade tillvägagångssätt skall kompletteras med en metod för kvantitativ bestämning som möjliggör för den behöriga myndigheten att försäkra sig om att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets sammansättning överensstämmer med den uppgivna specifikationen efter det att det har börjat säljas.

3. Identifiering och haltbestämning av adjuvans

I den utsträckning lämpliga undersökningsmetoder finns skall adjuvansens och dess beståndsdelars art och mängd kontrolleras i den färdiga produkten.

4. Identifiering och kvantitativ bestämning av hjälpämnena

Så långt det är möjligt skall hjälpämnena åtminstone underkastas identitetsbestämningar.

Den undersökningsmetod som föreslås för identifiering av färgämnen måste kunna göra det möjligt att kontrollera att dessa ämnen är tillåtna enligt listan som återfinns i bilagan till direktiv 78/25/EEG.

En kontroll på högsta och lägsta tillåtna gränsvärde är obligatorisk för konserveringsmedel. En kontroll på det högsta tillåtna gränsvärdet är obligatorisk för varje annan hjälpsubstans som kan antas ge ogynnsam reaktion.

5. Tester på oskadlighet

Oberoende av resultaten av undersökningar som inrapporterats enligt del 7 i denna bilaga skall upplysningar om tester på oskadlighet inlämnas. Dessa tester skall lämpligen vara undersökningar av överdosering som utförts på åtminstone en av de känsligaste djurarter läkemedlet är avsett för och minst via den rekommenderade administreringsväg som innebär det största risktagandet.

6. Kontroll av sterilitet och renhet

Lämpliga undersökningar för att styrka frånvaro av kontaminering av främmande agens eller andra substanser skall utföras och vara anpassade till det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets art och tillverkningsmetoden och -betingelserna.

7. Inaktivering

I tillämpliga fall skall en kontrollundersökning av inaktiveringen utföras på produkten i dess slutliga behållare.

8. Kvarvarande fuktighet

Varje sats av en frystorkad produkt skall kontrolleras med avseende på kvarvarande fuktighet.

9. Konstanta egenskaper för tillverkningssatserna

För att säkerställa att produktens effekt inte varierar mellan tillverkningssatserna och för att styrka att produkten motsvarar specifikationerna skall styrketester, som bygger på in vitro- eller in vivo-metoder och utnyttjar lämpligt referensmaterial om sådant finns tillgängligt, utföras på varje färdigt parti eller varje sats av den färdiga produkten, varvid lämpliga säkerhetsmarginaler skall tillämpas. I exceptionella fall får styrkeundersökning utföras på ett mellansteg i ett så sent skede som möjligt av tillverkningsprocessen.

G. HÅLLBARHETSUNDERSÖKNINGAR

De uppgifter och den dokumentation som enligt artikel 12.3 f och 12.3 i måste åtfölja ansökan om godkännande för försäljning skall uppfylla följande krav.

En redogörelse skall lämnas över de undersökningar som utförts för att styrka den hållbarhetstid som föreslås av den sökande. Dessa undersökningar skall alltid vara realtidsundersökningar. De skall utföras på ett tillräckligt stort antal satser som tillverkats med den beskrivna tillverkningsprocessen och på produkter som förvaras i slutliga behållare. I dessa undersökningar skall ingå biologiska och fysikalisk-kemiska hållbarhetstester.

I redovisningen av slutsatserna skall analysresultaten ingå och dessa skall stödja den föreslagna hållbarhetstiden vid alla föreslagna lagringsförhållanden.

Då det gäller produkter som administreras uppblandade i fodret skall även nödvändig information lämnas om produktens hållbarhetstid i olika uppblandningsstadier om blandningen sker enligt tillverkarens anvisningar.

Om en slutprodukt måste färdigställas innan den administreras skall upplysningar lämnas om den föreslagna hållbarhetstiden för produkten efter det att den färdigställts enligt anvisningarna. Uppgifter till stöd för den föreslagna hållbarhetstiden för den färdigställda produkten skall lämnas.

DEL 7

Test på oskadlighet

A. INLEDNING

1. Testerna på oskadlighet skall visa de potentiella risker med det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet som kan uppstå vid den föreslagna användningen på djur. Dessa risker skall utvärderas i relation till produktens potentiella värde.

Då immunologiska veterinärmedicinska läkemedel består av levande organismer, särskilt sådana som kan spridas av vaccinerade djur, skall en bedömning göras av den potentiella risken för ovaccinerade djur av samma art eller för annan djurart som kan komma att exponeras.

2. De särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja en ansökan om godkännande för försäljning skall motsvara kraven i avsnitt B.

3. Medlemsstaterna skall säkerställa att laboratorieförsöken utförs i enlighet med de principer för god laboratoriesed som fastställts i direktiv 87/18/EEG och 88/320/EEG.

B. ALLMÄNNA KRAV

1. Testerna på oskadlighet skall utföras på den djurart läkemedlet är avsett för.

2. Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller.

3. Det prov som används vid oskadlighetstesterna skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning.

C. LABORATORIEFÖRSÖK

1. Oskadlighet vid administrering av en dos

Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras i rekommenderad dos och via varje rekommenderad administreringsväg till djur av samtliga arter och kategorier som det är avsett att användas på. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. I tillämpliga fall skall även detaljerade makroskopiska och mikroskopiska post mortem-undersökningar av injektionsstället ingå. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar.

Djuren skall observeras och undersökas till dess att inga reaktioner längre kan förväntas, dock i samtliga fall under minst fjorton dagar efter administreringen.

2. Oskadlighet vid administrering av en överdos

En överdos av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall administreras via varje rekommenderad administreringsväg till djur som tillhör den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för. Djuren skall observeras och undersökas med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar.

Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter administreringen.

3. Oskadlighet vid upprepad administrering av en dos

Upprepad administrering av en dos kan krävas för att upptäcka eventuella biverkningar som orsakas av sådan administrering. Sådana undersökningar skall utföras på den känsligaste kategorin av den djurart läkemedlet är avsett för via rekommenderad administreringsväg.

Djuren skall observeras och undersökas under minst fjorton dagar efter den sista administreringen med avseende på tecken på systemiska och lokala reaktioner. Andra objektiva kriterier skall registreras, som t.ex. rektaltemperatur och prestationsmätningar.

4. Undersökning av fortplantningsförmågan

Undersökning av fortplantningsförmågan skall övervägas om uppgifter tyder på att det utgångsmaterial som används vid framställning av produkten kan utgöra en potentiell riskfaktor. Hannars samt icke-dräktiga och dräktiga honors fortplantningsförmåga skall undersökas vid rekommenderad dosering via varje rekommenderad administreringsväg. Dessutom skall skadliga effekter på avkomman, samt även teratogena och abortframkallande effekter, undersökas.

Detta slag av studier kan ingå som en del av de studier av oskadlighet som beskrivs i punkt 1.

5. Undersökning av immunfunktionerna

Om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skulle kunna påverka det vaccinerade djurets eller dess avkommas immunsvar negativt skall lämpliga undersökningar av immunfunktionerna utföras.

6. Särskilda krav för levande vaccin

6.1 Spridning av vaccinstammen

Spridning av vaccinstammen från vaccinerade till ovaccinerade djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall undersökas med avseende på den administreringsväg som mest sannolikt kan medföra spridning. Dessutom kan det vara nödvändigt att undersöka spridning till djurarter som läkemedlet inte är avsett för men som kan vara i hög grad mottagliga för en levande vaccinstam.

6.2 Spridning i det vaccinerade djuret

Fekalier, urin, mjölk, ägg samt orala, nasala och övriga sekret skall undersökas i syfte att spåra eventuell förekomst av organismen. Dessutom kan det krävas studier av vaccinstammens spridning i kroppen med särskilt avseende på de replikationsställen som organismen föredrar. Sådana studier måste företas då det gäller levande vaccin mot väl etablerade zoonoser hos livsmedelsproducerande djur.

6.3 Återgång till virulens hos försvagade vaccin

Återgång till virulens skall undersökas på material från den minst försvagade spridningsnivån mellan ursprungsinokulatet och den färdiga produkten. Den inledande vaccineringen skall ske via den rekommenderade administreringsväg som mest sannolikt medför återgång till virulens. Minst fem på varandra följande spridningar av vaccinet i djur av den djurart som läkemedlet är avsett för skall företas. Om detta inte är tekniskt möjligt på grund av att organismen inte förmår reproducera sig i tillräcklig utsträckning skall så många spridningar som möjligt företas på den djurart som läkemedlet är avsett för. Om så är nödvändigt kan in vitro-spridning av organismen genomföras mellan in vivo-spridningar. Spridningarna skall företas via den administreringsväg som mest sannolikt kan leda till återgång till virulens.

6.4 Vaccinstammens biologiska egenskaper

Andra undersökningar kan vara nödvändiga för att så noggrant som möjligt fastställa vaccinstammens inneboende biologiska egenskaper (t.ex. neurotropism).

6.5 Rekombinering eller genomvariation hos vaccinstammar

Möjligheten till rekombinering eller genomvariation med fältstammar och andra stammar skall behandlas.

7. Undersökningar med avseende på restprodukter

I fråga om immunologiska veterinärmedicinska läkemedel är det normalt inte nödvändigt att företa undersökningar med avseende på restprodukter. Om adjuvans och/eller konserveringsmedel används vid framställningen av det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet skall dock möjligheten av att restprodukter kan finnas kvar i livsmedel beaktas. Om så är nödvändigt skall sådana restprodukters verkan undersökas. Då det gäller levande vaccin mot zoonoser kan dessutom en bestämning av restprodukter på injektionsstället krävas förutom de undersökningar som beskrivs i punkt 6.2.

Ett förslag till läkemedelsfri tid skall lämnas och dennas lämplighet skall bedömas mot bakgrund av de eventuella restproduktundersökningar som har genomförts.

8. Interaktioner

Om kända interaktioner med andra produkter förekommer skall dessa anges.

D. FÄLTSTUDIER

Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras.

E. EKOTOXICITET

Syftet med undersökningarna av immunologiska veterinärmedicinska läkemedels ekotoxicitet är att fastställa de potentiella skadliga effekter på miljön som användningen av produkten kan medföra och att påvisa eventuella förebyggande åtgärder som kan vara nödvändiga för att minska sådana risker.

En prövning av ekotoxiciteten skall vara obligatorisk vid samtliga ansökningar om försäljningstillstånd för immunologiska veterinärmedicinska läkemedel med undantag av ansökningar som inlämnas enligt artiklarna 12.3 j och 13.1.

Denna prövning skall normalt utföras i två etapper.

Den första etappen skall alltid genomföras. Försöksledaren skall bedöma i hur hög grad miljön potentiellt kan exponeras för produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter med beaktande av

- vilken djurart läkemedlet är avsett för och det föreslagna användningssättet (till exempel massmedicinering eller medicinering av enstaka djur),

- administreringssätt, särskilt i vilken utsträckning det är troligt att produkten direkt kan komma att tillföras ekosystemen,

- den exkretion som kan ske av produkten, dess aktiva substanser eller relevanta metaboliter i miljön genom de djur som behandlats och produktens beständighet i sådana exkrement,

- oskadliggörande av oanvända produkter eller avfallsprodukter.

Om de slutsatser som den första etappen leder fram till visar på att en miljöexponering kan komma att ske av produkten skall den sökande fortsätta med den andra etappen och bedöma produktens potentiella ekotoxicitet. I detta syfte skall han beakta i vilken omfattning och under hur lång tid miljön kommer att exponeras för produkten samt den information om föreningens fysikaliska, kemiska, farmakologiska och/eller toxikologiska egenskaper som framkommit under de övriga prövningar och försök som krävs i detta direktiv. Om så är nödvändigt, skall ytterligare undersökningar företas om produktens miljöpåverkan (på mark, vatten, luft, akvatiska system och organismer som läkemedlet inte är avsett för).

Dessa ytterligare undersökningar skall utföras enligt de försöksplaner som fastställts i bilaga 5 till direktiv 67/548/EEG, eller, om ett slutstadium inte utreds tillfredsställande genom dessa försöksplaner, enligt andra internationellt erkända försöksplaner för det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet och/eller dess aktiva substanser och/eller de utsöndrade metaboliterna efter vad som är tillämpligt i varje enskilt fall. Vilka undersökningar som skall göras och i vilket antal samt kriterierna för utvärderingen skall vara beroende av aktuell vetenskaplig kunskap vid tiden för ansökan.

DEL 8

Undersökningar av läkemedlets effekt

A. INLEDNING

1. Syftet med de undersökningar som beskrivs i denna del är att styrka eller bekräfta det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt. Allt som den sökande hävdar i fråga om produktens egenskaper, effekt och användningsområde skall kunna stödjas fullt ut genom resultaten av särskilda prövningar som ingår i ansökningshandlingarna för försäljningstillståndet.

2. De särskilda uppgifter och dokument som enligt artiklarna 12.3 j och 13.1 måste åtfölja ansökningar om försäljningstillstånd skall utformas enligt följande föreskrifter.

3. Alla veterinärmedicinska kliniska prövningar skall utföras enligt en fullständig och detaljerad försöksplan som skall redovisas skriftligt innan prövningen påbörjas. Försöksdjurens välbefinnande skall stå under tillsyn av veterinär och beaktas fullt ut varje gång en försöksplan utarbetas och under hela den tid prövningen pågår.

I förväg upprättade, systematiska och skriftligt redovisade metoder skall krävas för organisation, genomförande, datainsamling, dokumentation och kontroll av de kliniska prövningarna.

4. Ingen prövning får påbörjas utan att ägaren till de djur som skall användas vid prövningen efter att ha fått fullständig information har lämnat sitt medgivande, vilket skall dokumenteras. Särskilt skall djurägaren skriftligt informeras om följderna av att djuren deltar i prövningen för det fortsatta handhavandet av djuren eller för livsmedel från behandlade djur. En kopia av detta meddelande, kontrasignerad av djurägaren med angivande av datum skall ingå i dokumentationen för prövningen.

5. Såvida inte prövningen genomförs som blindprov skall bestämmelserna i artiklarna 58, 59 och 60 om märkning av veterinärmedicinska produkter tillämpas analogiskt på beredningar som är avsedda att användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar. I samtliga fall skall texten "får endast användas vid veterinärmedicinska kliniska prövningar" förekomma i märkningen på framträdande plats och med outplånlig skrift.

B. ALLMÄNNA KRAV

1. Valet av vaccinstammar skall vara motiverat med stöd av epizoologiska data.

2. Laboratorieundersökningar av läkemedlets effekt skall vara kontrollerade försök i vilka en kontrollgrupp med obehandlade djur ingår.

Normalt skall sådana försök stödjas av fältförsök som också omfattar en kontrollgrupp med obehandlade djur.

Alla försök skall beskrivas så ingående att kontrollförsök skall kunna utföras på begäran av de behöriga myndigheterna. Försöksledaren skall validera alla tekniker som används. Samtliga resultat skall redovisas med största möjliga exakthet.

Samtliga resultat, såväl gynnsamma som ogynnsamma, skall redovisas.

3. Det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets effekt skall styrkas för varje kategori av varje djurart som läkemedlet är avsett för och för vilken vaccination rekommenderas samt via varje rekommenderad administreringsväg med den föreslagna tidsplanen för administreringen. En tillfredsställande bedömning skall göras av den påverkan passivt förvärvade och från moder till foster överförda antikroppar kan utöva på vaccinets effekt. Alla uppgifter om skyddets etablering och varaktighet skall stödjas av försöksresultat.

4. Effekten hos varje beståndsdel i multivalenta och kombinerade immunologiska veterinärmedicinska läkemedel skall styrkas. Om det rekommenderas att produkten administreras i kombination eller samtidigt med ett annat veterinärmedicinskt läkemedel skall det kunna styrkas att läkemedlen är kompatibla.

5. Då produkten ingår i ett vaccinationsprogram som rekommenderas av den sökande skall denne alltid styrka produktens promotor- eller boostereffekt eller dess bidrag till det sammantagna vaccinationsprogrammets effekt.

6. Den dosering som skall användas är den mängd av produkten som föreslås som rekommenderad dos och som innehåller den högsta titer eller styrka som ansökan gäller.

7. De prover som används vid undersökningarna av läkemedlets effekt skall tas från en eller flera tillverkningssatser som framställts med den tillverkningsprocess som beskrivs i ansökan om godkännande för försäljning.

8. Då det gäller immunologiska veterinärmedicinska diagnostika som skall administreras till djur skall den sökande ange hur reaktionerna på produkten skall tolkas.

C. LABORATORIEFÖRSÖK

1. Normalt skall påvisande av effekt ske under väl kontrollerade laboratorieförhållanden genom provokationsprov efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till den djurart som läkemedlet är avsett för under rekommenderade användningsbetingelser. Så långt möjligt skall förhållandena vid provokationsprovet efterlikna de naturliga infektionsbetingelserna i fråga om t.ex. mängden av provokationsorganismen och administreringsvägen för provokationen.

2. Om så är möjligt skall den immunmekanism (cellförmedlad/humoral, lokal/allmänna immunglobulinklasser) som igångsätts efter det att det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlet administrerats till djur som det är avsett för via den rekommenderade administreringsvägen specificeras och dokumenteras.

D. FÄLTSTUDIER

1. Resultaten av laboratorieförsöken skall kompletteras med stödjande data från fältstudier, om inte undantag från detta kan motiveras.

2. Om effekten inte kan styrkas genom laboratorieförsök, kan resultat som uteslutande uppnåtts vid fältstudier godtas.

DEL 9

Särskilda uppgifter och dokument beträffande immunologiska veterinärmedicinska läkemedels oskadlighet och effekt

A. INLEDNING

I dokumentationen om läkemedlets säkerhet och effekt skall, liksom i varje vetenskapligt arbete, ingå en inledning som definierar ämnet och anger vilka försök som har utförts enligt delarna 7 och 8 samt en sammanfattning med hänvisningar till publicerad litteratur. Om någon eller några av de prövningar och försök som anges i delarna 7 och 8 har utelämnats skall detta påpekas och motiveras.

B. LABORATORIEFÖRSÖK

Följande uppgifter skall lämnas om alla studier:

1. En sammanfattning.

2. Namnet på det organ som utförde studierna.

3. En detaljerad försöksplan som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts och innehåller uppgifter om t.ex. djurens art, ras eller stam, djurkategorier, varifrån de anskaffats, identifikationsuppgifter och antal, förvarings- och utfodringsbetingelser (bl.a. med uppgift om huruvida de var fria från eventuellt angivna antigener och/eller antikroppar, art och mängd av eventuella fodertillsatser), dosering, administreringsväg och tidsplan med datum för administreringen samt en beskrivning av de använda statistiska metoderna.

4. Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling.

5. Samtliga individuella och generella observationer och erhållna resultat (med medelvärden och standardavvikelser), såväl gynnsamma som ogynnsamma. Data skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en kritisk utvärdering av resultaten oberoende av författarens tolkning av dem. Obearbetade data skall presenteras i tabellform. Till resultaten kan som förklaring eller illustration fogas reproduktioner av registreringar och mikrofotografier o.s.v.

6. De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet.

7. Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta.

8. En statistisk resultatanalys, när försöksprogrammet motiverar detta, samt datavarians.

9. Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.

10. Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som behövde administreras under undersökningstiden.

11. En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om produktens oskadlighet och effekt.

C. FÄLTSTUDIER

Upplysningarna om fältstudierna skall vara tillräckligt detaljerade för att möjliggöra en objektiv bedömning. Följande skall ingå:

1. En sammanfattning.

2. Den ansvarige forskarens namn, adress, befattning och kvalifikationer.

3. Tid och plats för administreringen samt djurägarens namn och adress.

4. Uppgifter i försöksplanen som beskriver de metoder, den apparatur och det material som använts samt bl.a. administreringsväg, tidsplan för administreringen, dosering, djurkategorier, observationstidens längd, serologisk respons och andra undersökningar som utfördes på djuren efter avslutad administrering.

5. Uppgift om djuren i kontrollgruppen fick ett placebopreparat eller ingen behandling.

6. Identifikationsuppgifter för de behandlade djuren samt för djuren i kontrollgruppen (kollektiva eller individuella, beroende på vad som är tillämpligt), som t.ex. djurarter, raser eller stammar, ålder, vikt, kön, fysiologisk status.

7. En kort beskrivning av uppfödnings- och utfodringsmetoderna med uppgift om art och mängd av eventuella fodertillsatser.

8. Fullständiga upplysningar om observationer, prestationer och resultat (med medeltal och standardavvikelse). Individuella uppgifter skall anges om tester eller mätningar har utförts på individuella djur.

9. Samtliga observationer som gjorts och samtliga resultat från studierna, såväl gynnsamma som ogynnsamma, med en fullständig redogörelse för observationerna och resultaten från de objektiva aktivitetstest som krävs för att utvärdera produkten. De tekniker som använts måste specificeras och signifikansen av eventuella resultatvariationer klargöras.

10. Effekten på djurens prestationer (t.ex. värpning, mjölkproduktion, fortplantningsförmåga).

11. Antal djur som i förtid avskildes från studierna och orsakerna till detta.

12. De observerade biverkningarnas art, frekvens och varaktighet.

13. Eventuell förekomst av tillstötande sjukdomar och dessas förlopp.

14. Fullständiga uppgifter om läkemedel (vid sidan av det undersökta) som administrerades antingen före eller samtidigt med den undersökta produkten eller under observationsperioden. Uppgifter om eventuella observerade interaktioner.

15. En objektiv diskussion av de erhållna resultaten som utmynnar i slutsatser om läkemedlets oskadlighet och effekt.

D. ALLMÄNNA SLUTSATSER

Allmänna slutsatser skall lämnas beträffande samtliga resultat av de prövningar och försök som utförts enligt delarna 7 och 8. De skall innefatta en objektiv diskussion av samtliga erhållna resultat och utmynna i ett slutomdöme om det immunologiska veterinärmedicinska läkemedlets oskadlighet och effekt.

E. LITTERATURHÄNVISNINGAR

De litteraturhänvisningar som upptas i den sammanfattning som nämns i avsnitt A skall innehålla fullständiga uppgifter.

(1) EGT L 358, 18.12.1986, s. 1.

(2) EGT L 11, 14.1.1978, s. 18. Direktivet senast ändrat genom 1985 års anslutningspakt.

(3) De behöriga myndigheterna kan även begära pK- och pH-värden om de anser att dessa upplysningar är väsentliga

(4) EGT L 15, 17.1.1987, s. 29. Direktivet ändrat genom kommissionens direktiv 1999/11/EG (EGT L 77, 23.3.1999, s. 8).

(5) EGT L 145, 11.6.1981, s. 35. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 1999/12/EG (EGT L 77, 23.3.1999, s. 22).

(6) EGT 196, 16.8.1967, s. 1. Direktivet senast ändrat genom kommissionens direktiv 2000/33/EG (EGT L 136, 8.6.2000, s. 90).

BILAGA II

DEL A

Upphävda direktiv och senare ändringar

(hänvisningar i artikel 96)

Rådets direktiv 81/851/EEG (EGT L 317, 6.11.1981, s. 1).

Rådets direktiv 90/676/EEG (EGT L 373, 31.12.1990, s. 15).

Rådets direktiv 90/677/EEG (EGT L 373, 31.12.1990, s. 26)

Rådets direktiv 92/74/EEG (EGT L 297, 13.10.1992, s. 12).

Rådets direktiv 93/40/EEG (EGT L 214, 24.8.1993, s. 31).

Kommissionens direktiv 2000/37/EG (EGT L 139, 10.6.2000, s. 25).

Rådets direktiv 81/852/EEG (EGT L 317, 6.11.1981, s. 16).

Rådets direktiv 87/20/EEG (EGT L 15, 17.1.1987, s. 34).

Rådets direktiv 92/18/EEG (EGT L 97, 10.4.1992, s. 1).

Rådets direktiv 93/40/EEG.

Kommissionen direktiv 1999/104/EG (EGT L 3, 6.1.2000, s. 18).

DEL B

Tidsgränser för genomförande i nationell lagstiftning

(hänvisningar i artikel 96)

>Plats för tabell>

BILAGA III

JÄMFÖRELSETABELL

>Plats för tabell>