2001L0083 — PT — 16.11.2012 — 011.001


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►B

DIRECTIVA 2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO

de 6 de Novembro de 2001

Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano

(JO L 311, 28.11.2001, p.67)

Alterado por:

 

 

Jornal Oficial

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date

►M1

Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 27 de Janeiro de 2003

  L 33

30

8.2.2003

►M2

Directiva 2003/63/CE da Comissão Texto relevante para efeitos do EEE de 25 de Junho de 2003

  L 159

46

27.6.2003

►M3

Directiva 2004/24/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 31 de Março de 2004

  L 136

85

30.4.2004

►M4

Directiva 2004/27/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 31 de Março de 2004

  L 136

34

30.4.2004

►M5

Regulamento (CE) n.o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho de 12 de Dezembro de 2006

  L 378

1

27.12.2006

►M6

Regulamento (CE) n.o 1394/2007 do Parlamento Europeu e do Conselho de 13 de Novembro de 2007

  L 324

121

10.12.2007

►M7

Directiva 2008/29/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 11 de Março de 2008

  L 81

51

20.3.2008

►M8

Directiva 2009/53/CE do Parlamento Europeu e do Conselho Texto relevante para efeitos do EEE de 18 de Junho de 2009

  L 168

33

30.6.2009

►M9

Directiva 2009/120/CE da Comissão Texto relevante para efeitos do EEE de 14 de Setembro de 2009

  L 242

3

15.9.2009

►M10

Directiva 2010/84/UE do Parlamento Europeu e do Conselho Texto relevante para efeitos do EEE de 15 de Dezembro de 2010

  L 348

74

31.12.2010

►M11

Directiva 2011/62/UE do Parlamento Europeu e do Conselho Texto relevante para efeitos do EEE de 8 de Junho de 2011

  L 174

74

1.7.2011

►M12

Diretiva 2012/26/UE do Parlamento Europeu e do Conselho Texto relevante para efeitos do EEE de 25 de outubro de 2012

  L 299

1

27.10.2012


Rectificado por:

►C1

Rectificação, JO L 087, 31.3.2009, p. 174  (1394/2007)

►C2

Rectificação, JO L 276, 21.10.2011, p. 63  (2010/84)




▼B

DIRECTIVA 2001/83/CE DO PARLAMENTO EUROPEU E DO CONSELHO

de 6 de Novembro de 2001

Que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano



O PARLAMENTO EUROPEU E O CONSELHO DA UNIÃO EUROPEIA,

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia e, nomeadamente, o seu artigo 95.o,

Tendo em conta a proposta da Comissão,

Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social ( 1 ),

Deliberando nos termos do artigo 251.o do Tratado ( 2 ),

Considerando o seguinte:

(1)

A Directiva 65/65/CEE do Conselho, de 26 de Janeiro de 1965, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas, respeitantes às especialidades farmacêuticas ( 3 ), a Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dos Estados-Membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, tóxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de especialidades farmacêuticas ( 4 ), a Directiva 75/319/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas, respeitantes às especialidades farmacêuticas ( 5 ), a Directiva 89/342/CEE do Conselho, de 3 de Maio de 1989 que alarga o âmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, e que estabelece disposições complementares para os medicamentos imunológicos que consistam em vacinas, toxinas ou soros e alergénios ( 6 ), a Directiva 89/343/CEE do Conselho, de 3 de Maio de 1989, que amplia o âmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, e prevê disposições complementares para os medicamentos radiofarmacêuticos ( 7 ), a Directiva 89/381/CEE do Conselho, de 14 de Julho de 1989, que alarga o âmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, relativas à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas, respeitantes às especialidades farmacêuticas e que prevê disposições especiais para os medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos ( 8 ), a Directiva 92/25/CEE do Conselho, de 31 de Março de 1992, relativa à distribuição por grosso dos medicamentos para uso humano ( 9 ), a Directiva 92/26/CEE do Conselho, de 31 de Março de 1992, relativa à classificação dos medicamentos para uso humano ( 10 ), a Directiva 92/27/CEE do Conselho, de 31 de Março de 1992, relativa à rotulagem e à bula dos medicamentos para uso humano ( 11 ), a Directiva 92/28/CEE do Conselho, de 31 de Março de 1992, relativa à publicidade dos medicamentos para uso humano ( 12 ), e a Directiva 92/73/CEE do Conselho, de 22 de Setembro de 1992, que alarga o âmbito de aplicação das Directivas 65/65/CEE e 75/319/CEE, relativas à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas, respeitantes aos medicamentos e que estabelecem disposições complementares para os medicamentos homeopáticos ( 13 ), foram por diversas vezes alteradas de modo substancial. É conveniente, por uma questão de lógica e clareza, proceder à codificação das referidas directivas num único texto.

(2)

Toda a regulamentação em matéria de produção, de distribuição ou de utilização de medicamentos deve ter por objectivo essencial garantir a protecção da saúde pública.

(3)

Todavia, este objectivo deve ser atingido por meios que não possam travar o desenvolvimento da indústria farmacêutica e o comércio de medicamentos na Comunidade.

(4)

As disparidades entre certas disposições nacionais, e nomeadamente as disposições relativas aos medicamentos, com excepção das substâncias ou composições que são géneros alimentícios, alimentos destinados aos animais ou produtos de higiene, têm por efeito entravar o comércio de medicamentos na Comunidade e têm, devido a este facto, uma incidência directa sobre o funcionamento do mercado interno.

(5)

Importa, por conseguinte, eliminar estes entraves. Para atingir este objectivo, é necessária uma aproximação das disposições em causa.

(6)

Para reduzir as disparidades que subsistem, importa, por um lado, determinar as regras relativas ao controlo de medicamentos e, por outro lado, definir as tarefas que incumbem às autoridades competentes dos Estados-Membros para assegurar o respeito das disposições legais.

(7)

As noções de nocividade e de efeito terapêutico não podem ser examinadas senão em relação recíproca e apenas têm um significado relativo, apreciado em função do progresso da ciência e tendo em conta o destino do medicamento. Os documentos e informações que devem ser juntos ao pedido de autorização de introdução no mercado devem demonstrar que o benefício conjuntamente com a eficácia do medicamento se sobrepõem aos riscos potenciais.

(8)

Normas e protocolos para a execução de ensaios nos medicamentos, que são um meio eficaz para o controlo destes e, portanto, para a protecção da saúde pública, podem facilitar a circulação dos medicamentos, se fixarem regras comuns para a condução dos ensaios, a constituição dos processos e a instrução dos pedidos.

(9)

A experiência demonstrou que é conveniente precisar ainda melhor os casos em que não é necessário fornecer os resultados dos ensaios toxicológicos, farmacológicos ou clínicos para obter autorização de um medicamento essencialmente similar a um medicamento autorizado, embora zelando por que as firmas inovadoras não fiquem em desvantagem.

(10)

Contudo, considerações de ordem pública se opõem a que os ensaios no homem ou no animal sejam repetidos sem que uma necessidade imperiosa o justifique.

(11)

A adopção das mesmas normas e protocolos por todos os Estados-Membros permitirá às autoridades competentes pronunciar-se com base em ensaios harmonizados e em função de critérios comuns e contribuirá, por consequência, para evitar as divergências de apreciação.

(12)

Excepto no que respeita aos medicamentos sujeitos ao procedimento comunitário centralizado de autorização previsto no Regulamento (CEE) n.o 2309/93 do Conselho, de 22 de Julho de 1993, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e fiscalização dos medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos ( 14 ), a autorização de introdução no mercado emitida pela autoridade competente de um Estado-Membro deve ser reconhecida pelas autoridades competentes dos restantes Estados-Membros, a menos que haja fortes indícios para pressupor que a autorização do medicamento em questão pode constituir um risco para a saúde pública. Em caso de divergência entre os Estados-Membros relativamente à eficácia, qualidade e segurança de um medicamento, deve ser realizada a nível comunitário uma análise científica que resulte numa decisão inequívoca nessa matéria e que vincule os Estados-Membros em questão. A referida decisão deve ser adoptada na sequência de um procedimento rápido que assegure a cooperação estreita entre a Comissão e os Estados-Membros.

(13)

Para tal, convém criar um Comité das Especialidades Farmacêuticas no âmbito da Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos, instituída pelo referido Regulamento (CEE) n.o 2309/93.

(14)

A presente directiva constitui uma fase importante na realização do objectivo da livre circulação de medicamentos. Mas novas medidas poderão ser necessárias para esse fim, tendo em conta a experiência adquirida, nomeadamente no seio do dito Comité das Especialidades Farmacêuticas, com o objectivo de eliminar os obstáculos à livre circulação que ainda subsistem.

(15)

Por forma a proteger melhor a saúde pública e a evitar duplicações desnecessárias de esforços aquando da análise dos pedidos de autorização de introdução de medicamentos no mercado, os Estados-Membros devem elaborar sistematicamente relatórios de avaliação relativamente a cada medicamento que autorizem, bem como proceder ao intercâmbio de relatórios, mediante pedido. Por outro lado, os Estados-Membros devem poder suspender o exame de um pedido de autorização de introdução de um medicamento no mercado, que se encontre já em estudo noutro Estado-Membro, tendo em vista o reconhecimento da decisão tomada por este último.

(16)

Devido à criação do mercado interno, a dispensa de controlos específicos destinados a garantir a qualidade dos medicamentos importados de países terceiros só pode ser concedida em caso de acordo entre os referidos países e a Comunidade destinado a garantir a realização dos controlos necessários no país exportador.

(17)

É necessário adoptar disposições particulares para os medicamentos imunológicos, homeopáticos, radiofarmacêuticos, assim como para os medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos.

(18)

Todas as disposições que regulam os medicamentos radiofarmacêuticos devem ter em conta as disposições da Directiva 84/466/Euratom do Conselho, de 3 de Setembro de 1984, que estabelece as medidas fundamentais para a protecção contra radiações de pessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos ( 15 ). Deve ser igualmente tida em conta a Directiva 80/836/Euratom do Conselho, de 15 de Julho de 1980, que altera as directivas que fixam as normas básicas de segurança para a protecção da saúde da população e dos trabalhadores contra os perigos de radiações ionizantes ( 16 ), que tem por objectivo garantir a protecção de trabalhadores ou de pacientes contra os níveis excessivos ou desnecessariamente elevados de radiações ionizantes e, em especial, a alínea c) do seu artigo 5.o que exige uma autorização prévia para adicionar substâncias radioactivas na produção e no fabrico dos medicamentos, bem como para a importação de tais medicamentos.

(19)

A Comunidade apoia plenamente os esforços do Conselho da Europa no sentido de promover a dádiva voluntária e não remunerada de sangue e de plasma, tendo por objectivo a auto-suficiência do conjunto da Comunidade em matéria de abastecimento de produtos sanguíneos e para assegurar o cumprimento dos princípios éticos no comércio de substâncias terapêuticas de origem humana.

(20)

As regras que permitem garantir a qualidade, a segurança e a eficácia dos medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos devem-se aplicar do mesmo modo aos estabelecimentos públicos e privados, bem como ao sangue e ao plasma importados de países terceiros.

(21)

Dadas as características específicas dos medicamentos homeopáticos, como o seu muito reduzido teor de princípios activos e a dificuldade de se lhes aplicar a metodologia estatística convencional dos ensaios clínicos, afigura-se aconselhável prever um processo de registo simplificado especial para os medicamentos homeopáticos introduzidos no mercado sem indicações terapêuticas e sob forma farmacêutica e dosagem que não apresente riscos para o paciente.

(22)

Os medicamentos antroposóficos descritos numa farmacopeia oficial e preparados segundo um método homeopático são equiparáveis, no que se refere ao registo e à autorização de introdução no mercado, a medicamentos homeopáticos.

(23)

Relativamente aos medicamentos homeopáticos, importa fornecer prioritariamente aos seus utilizadores indicações muito claras quanto ao seu carácter homeopático e garantias bastantes quanto à sua qualidade e inocuidade.

(24)

As regras relativas ao fabrico, controlo e inspecções dos medicamentos homeopáticos devem ser harmonizadas, por forma a permitir a circulação de medicamentos seguros e de boa qualidade em toda a Comunidade.

(25)

No que respeita aos medicamentos homeopáticos comercializados com indicações terapêuticas ou com uma apresentação susceptível de acarretar riscos, a ponderar uma função do efeito terapêutico pretendido, devem ser aplicadas as regras habituais da autorização de introdução dos medicamentos no mercado, nomeadamente, os Estados-Membros com tradições homeopáticas devem poder aplicar regras específicas na avaliação dos resultados dos ensaios destinados a determinar a segurança e a eficácia destes medicamentos, desde que as notifiquem à Comissão.

(26)

A fim de facilitar a circulação de medicamentos e de evitar que os controlos efectuados num Estado-Membro sejam repetidos num outro Estado-Membro, importa determinar as condições mínimas de fabrico e importação em proveniência de países terceiros e da concessão da respectiva autorização.

(27)

Importa que, nos Estados-Membros, a fiscalização e o controlo da fabricação de medicamentos sejam assegurados por uma pessoa que preencha as condições mínimas de qualificação.

(28)

Antes de emitir uma autorização de introdução de um medicamento imunológico ou de um medicamento derivado do sangue ou do plasma humanos no mercado, o fabricante deve demonstrar a sua capacidade de assegurar de forma contínua a conformidade dos lotes. Em relação aos medicamentos derivados do sangue e do plasma humanos o fabricante deve também demonstrar, na medida em que o desenvolvimento técnico o permita, a ausência de contaminação viral específica.

(29)

Importa harmonizar as condições de fornecimento dos medicamentos ao público.

(30)

Assim, qualquer pessoa que circule no interior da Comunidade tem o direito de transportar consigo uma quantidade razoável de medicamentos obtidos de modo lícito para seu uso pessoal. Deve igualmente ser possível a uma pessoa estabelecida num Estado-Membro pedir o envio, a partir de outro Estado-Membro, de uma quantidade razoável de medicamentos destinados ao seu uso pessoal.

(31)

Por outro lado, por força do Regulamento (CEE) n.o 2309/93, certos medicamentos são objecto de uma autorização comunitária de introdução no mercado. Neste âmbito, importa estabelecer a classificação em matéria de fornecimento de medicamentos abrangidos por uma autorização comunitária de introdução no mercado. Importa, portanto, fixar os critérios com base nos quais devem ser tomadas as decisões comunitárias.

(32)

Importa, por conseguinte, numa primeira fase, harmonizar os princípios básicos aplicáveis à classificação em matéria de fornecimento de medicamentos na Comunidade ou no Estado-Membro em questão, com base nos princípios já estabelecidos pelo Conselho da Europa, bem como nos trabalhos de harmonização realizados no âmbito das Nações Unidas no que respeita aos estupefacientes e aos psicotrópicos.

(33)

As disposições relacionadas com a classificação de matérias relativas ao fornecimento de medicamentos não prejudicam o disposto nos regimes nacionais de segurança social quanto ao reembolso ou ao pagamento dos medicamentos sujeitos a receita médica.

(34)

Numerosas operações de distribuição por grosso de medicamentos para uso humano são susceptíveis de abranger simultaneamente vários Estados-Membros.

(35)

É necessário exercer um controlo de toda a cadeia de distribuição dos medicamentos, desde o fabrico ou importação na Comunidade até ao fornecimento ao público, por forma a garantir que estes sejam conservados, transportados e manipulados em condições adequadas. As disposições que importa adoptar para este efeito vão facilitar consideravelmente a retirada de produtos defeituosos do mercado e permitir combater mais eficazmente as contrafacções.

(36)

Qualquer pessoa que intervenha na distribuição por grosso dos medicamentos deve ser titular de uma autorização específica. Importa, contudo, dispensar desta autorização os farmacêuticos e as pessoas autorizadas a fornecer medicamentos ao público e que se dediquem apenas a esta actividade. No entanto, a fim de garantir o controlo de toda a cadeia de distribuição de medicamentos, é necessário que os farmacêuticos e as pessoas habilitadas a fornecer medicamentos ao público mantenham registos das transacções de entrada.

(37)

A autorização deve ficar sujeita a certos requisitos essenciais, incumbindo ao Estado-Membro em causa verificar a sua observância. Cada Estado-Membro deve reconhecer as autorizações concedidas pelos restantes Estados-Membros.

(38)

Alguns Estados-Membros impõem aos grossistas abastecedores de medicamentos aos farmacêuticos, bem como às pessoas autorizadas a fornecê-los ao público, certas obrigações de serviço público. Os Estados-Membros devem poder aplicar essas obrigações aos grossistas estabelecidos no seu território. Devem poder igualmente aplicá-las aos grossistas dos outros Estados-Membros desde que não lhes imponham obrigações mais estritas que as que impõem aos seus próprios grossistas, e na medida em que estas possam considerar-se justificadas por razões de protecção da saúde pública e sejam proporcionais ao objectivo dessa protecção.

(39)

Importa especificar as normas a que a rotulagem deve obedecer e de acordo com as quais a bula deve ser redigida.

(40)

As disposições relativas à informação dos doentes devem garantir um elevado nível de protecção dos consumidores, por forma a possibilitar a utilização correcta dos medicamentos, com base numa informação completa e compreensível.

(41)

A comercialização dos medicamentos cujas rotulagem e bula sejam elaboradas em conformidade com a presente directiva não deve ser proibida nem restringida por motivos que se prendam com a rotulagem ou a bula.

(42)

Em 10 de Setembro de 1984, o Conselho aprovou a Directiva 84/450/CEE ( 17 ) relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas em matéria de publicidade enganosa. A presente directiva não prejudica a aplicação de medidas tomadas ao abrigo da referida directiva.

(43)

Todos os Estados-Membros adoptaram medidas específicas relativas à publicidade relativa a medicamentos. Registam-se disparidades entre tais medidas. Essas disparidades têm repercussões no funcionamento do mercado interno, na medida em que a publicidade difundida num Estado-Membro pode produzir efeitos nos outros Estados-Membros.

(44)

A Directiva 89/552/CEE do Conselho, de 3 de Outubro de 1989, relativa à coordenação de certas disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros relativas ao exercício de actividades de radiodifusão televisiva ( 18 ), proíbe a publicidade televisiva de medicamentos que apenas sejam vendidos mediante receita médica no Estado-Membro a cuja esfera de competência pertence o organismo de radiodifusão televisiva. Justifica-se generalizar este princípio, tornando-o extensivo a outros meios de comunicação.

(45)

A publicidade junto do público em geral de medicamentos vendidos sem receita médica poderia afectar a saúde pública se fosse excessiva e irreflectida. Tal publicidade, aquando da sua autorização, deve portanto satisfazer determinados critérios essenciais, que importa definir.

(46)

Além disso, deve ser proibida a distribuição gratuita de amostras ao público para efeitos de promoção.

(47)

A publicidade de medicamentos junto de pessoas habilitadas para os receitar ou fornecer contribui para a informação dessas pessoas. Importa, todavia, submetê-la a condições estritas e a um controlo efectivo, com base, nomeadamente, nos trabalhos efectuados no âmbito do Conselho da Europa.

(48)

A publicidade relativa a medicamentos deve ser sujeita a um controlo adequado e eficaz. Importa, para o efeito, tomar por base os mecanismos de controlo criados pela Directiva 84/450/CEE.

(49)

Os delegados de propaganda médica desempenham um importante papel na promoção dos medicamentos. Importa, por conseguinte, sujeitá-los a determinadas obrigações, nomeadamente a de distribuir à pessoa visitada o resumo das características do produto.

(50)

As pessoas habilitadas a receitar medicamentos devem ser capazes de exercer essas funções com toda a objectividade, sem serem influenciadas por estímulos financeiros directos ou indirectos.

(51)

Importa que possam ser fornecidas amostras gratuitas de medicamentos, observando determinadas condições restritivas, às pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos, por forma a que se familiarizem com os novos medicamentos e adquiram experiência da sua utilização.

(52)

Embora seja necessário que as pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos disponham de fontes de informação neutras e objectivas sobre os medicamentos disponíveis no mercado, é porém aos Estados-Membros que incumbe adoptar as medidas adequadas para o efeito, em função das suas situações específicas.

(53)

É conveniente que cada empresa que produza ou importe medicamentos crie um dispositivo que permita assegurar que qualquer informação comunicada acerca de um dado medicamento seja conforme com as condições de utilização aprovadas.

(54)

Para continuar a garantir a segurança dos medicamentos disponíveis, é necessário que os sistemas de farmacovigilância da Comunidade sejam continuamente adaptados, por forma a que atendam ao progresso científico e técnico.

(55)

É necessário tomar em consideração as mudanças decorrentes da harmonização internacional das definições e da terminologia e da evolução tecnológica no domínio da farmacovigilância.

(56)

A utilização crescente de redes electrónicas para a transmissão de informação sobre as reacções adversas aos medicamentos introduzidos no mercado comunitário destina-se a permitir às autoridades competentes partilhar simultaneamente a referida informação.

(57)

A Comunidade está interessada em assegurar a consistência entre os sistemas de farmacovigilância aplicáveis aos medicamentos autorizados centralmente e aos autorizados através de outros procedimentos.

(58)

Além disso, é necessário que os titulares da autorização de introdução no mercado assumam, no que respeita aos medicamentos que introduzam no mercado, a responsabilidade de uma farmacovigilância contínua.

(59)

As medidas necessárias à execução da presente directiva serão aprovadas nos termos da Decisão 1999/468/CE do Conselho, de 28 de Junho de 1999, que fixa as regras de exercício das competências de execução atribuídas à Comissão ( 19 ).

(60)

A Comissão deve poder adoptar todas e quaisquer modificações ao anexo I necessárias à sua adaptação ao progresso científico e técnico.

(61)

A presente directiva não deve prejudicar as obrigações dos Estados-Membros relativas aos prazos de transposição das directivas que figuram na parte B do anexo II,

ADOPTARAM A PRESENTE DIRECTIVA:



TÍTULO I

DEFINIÇÕES

Artigo 1.o

Para efeitos da presente directiva, entende-se por:

▼M4 —————

▼M4

2)

«Medicamento» :

a) Toda a substância ou associação de substâncias apresentada como possuindo propriedades curativas ou preventivas relativas a doenças em seres humanos; ou

b) Toda a substância ou associação de substâncias que possa ser utilizada ou administrada em seres humanos com vista a estabelecer um diagnóstico médico ou a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas ao exercer uma acção farmacológica, imunológica ou metabólica, ou a estabelecer um diagnóstico médico.

▼B

3)

«Substância» :

Toda a matéria, seja qual for a sua origem, podendo esta ser:

 humana, tal como

 o sangue humano e os produtos derivados do sangue humano,

 animal, tal como

 os microrganismos, animais inteiros, partes de órgãos, secreções animais, toxinas, substâncias obtidas por extracção, produtos derivados do sangue,

 vegetal, tal como

 os microrganismos, plantas, partes de plantas, secreções vegetais, substâncias obtidas por extracção,

 química, tal como

 os elementos, as matérias químicas naturais e os produtos químicos de transformação e de síntese.

▼M11

3-A)

«Substância activa» : Qualquer substância ou mistura de substâncias destinada a ser utilizada no fabrico de um medicamento e que, quando utilizada no seu fabrico, se torna um princípio activo desse medicamento, destinado a exercer uma acção farmacológica, imunológica ou metabólica com vista a restaurar, corrigir ou modificar funções fisiológicas ou a estabelecer um diagnóstico médico.

3-B)

«Excipiente» : Qualquer componente de um medicamento, que não a substância activa e o material da embalagem.

▼B

4)

«Medicamento imunológico» :

Qualquer medicamento que consista em vacinas, toxinas, soros ou alergénios:

a) Vacinas, toxinas ou soros, abrangendo:

i) os agentes utilizados com vista a provocar uma imunidade activa tais como a vacina anticolérica, a BCG, a vacina antipoliomielítica, a vacina antivariólica,

ii) os agentes utilizados com vista a diagnosticar o grau de imunidade, compreendendo nomeadamente a tuberculina, assim como a tuberculina PPD, as toxinas utilizadas para os testes de Schick e de Dick, a brucelina,

iii) os agentes utilizados com vista a provocar uma imunidade passiva tais como a antitoxina diftérica, a globulina antivariólica, a globulina antilinfocitária;

b) Produtos alergénios tal como qualquer medicamento destinado a identificar ou induzir uma alteração adquirida específica na resposta imunológica a um agente alergénio.

▼M6

4-A)

«Medicamento de terapia avançada» : Produto definido no artigo 2.o do Regulamento (CE) n.o 1394/2007 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 13 de Novembro de 2007, relativo a medicamentos de terapia avançada ( 20 ).

▼M4

5)

«Medicamento homeopático» : Qualquer medicamento obtido a partir de substâncias denominadas stocks homeopáticos, em conformidade com um processo de fabrico homeopático descrito na Farmacopeia Europeia ou, na falta de tal descrição, nas farmacopeias actualmente utilizadas de modo oficial nos Estados-Membros. Os medicamentos homeopáticos podem conter vários princípios.

▼B

6)

«Medicamento radiofarmacêutico» : Qualquer medicamento que, quando pronto para ser utilizado, contenha um ou vários radionuclídeos (isótopos radioactivos) destinados a uso médico.

7)

«Gerador de radionuclídeos» : Qualquer sistema que contenha um radionuclídeo genitor específico a partir do qual se produz um radionuclídeo de filiação obtido por eluição ou por outro método e utilizado num medicamento radiofarmacêutico.

8)

►M4  «Kit» ◄ : Qualquer preparado destinado a ser reconstituído ou combinado com radionuclídeos no medicamento radiofarmacêutico final, normalmente antes da sua administração.

9)

«Precursor de radionuclídeos» : Qualquer outro radionuclídeo produzido para a rotulagem radioactiva de uma outra substância antes da sua administração.

10)

«Medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos» : Medicamentos à base de componentes de sangue preparados industrialmente por estabelecimentos públicos ou privados; tais medicamentos compreendem nomeadamente a albumina, os factores de coagulação e as imunoglobulinas de origem humana.

▼M10

11)

«Reacção adversa» : Uma reacção nociva e não intencional a um medicamento.

▼B

12)

«Reacção adversa grave» : Qualquer reacção adversa que conduza à morte, ponha a vida em perigo, requeira a hospitalização ou o prolongamento da hospitalização, conduza a incapacidade persistente ou significativa ou envolva uma anomalia congénita.

13)

«Reacção adversa inesperada» : Qualquer reacção adversa cuja natureza, gravidade ou consequências não sejam compatíveis com os dados constantes do resumo das características do produto.

▼M10 —————

▼M10

15)

«Estudo de segurança após autorização» : Um estudo sobre um medicamento autorizado destinado a identificar, caracterizar ou quantificar um risco de segurança, a confirmar o perfil de segurança do medicamento ou a medir a eficácia das medidas de gestão dos riscos.

▼B

16)

«Abuso de medicamentos» : A utilização intencional e excessiva, persistente ou esporádica, de medicamentos associada a consequências físicas ou psicológicas lesivas.

17)

«Distribuição por grosso de medicamentos» : Qualquer actividade que consista no abastecimento, posse, fornecimento ou exportação de medicamentos, excluindo o fornecimento de medicamentos ao público; tais actividades são efectuadas com fabricantes ou com os seus depositários, importadores, outros grossistas ou com os farmacêuticos ou pessoas autorizadas ou habilitadas para fornecer medicamentos ao público no Estado-Membro em causa.

▼M11

17-A)

«Intermediação» de medicamentos : Todas as actividades ligadas à venda ou compra de medicamentos, com excepção da distribuição por grosso, que não incluam a manipulação física e que consistam na negociação, independentemente e por conta de outra pessoa singular ou colectiva.

▼B

18)

«Dever de serviço público» : A obrigação de os grossistas em causa garantirem permanentemente uma variedade de medicamentos aptos a responder às necessidades de um território geograficamente determinado e de assegurarem o fornecimento de encomendas em todo o território em prazos muito curtos.

▼M4

18-A)

«Representante do titular da autorização de introdução no mercado» : A pessoa, normalmente denominada como representante local, designada pelo titular da autorização de introdução no mercado para o representar no Estado-Membro em questão.

▼B

19)

«Receita médica» : Qualquer receita de medicamentos prescrita por um profissional habilitado para esse efeito.

▼M4

20)

«Nome do medicamento» : O nome, que pode ser quer um nome de fantasia que não possa confundir-se com a denominação comum, ou uma denominação comum ou científica acompanhada de uma marca ou do nome do titular da autorização de introdução no mercado.

▼B

21)

«Denominação comum» : A designação comum internacional recomendada pela Organização Mundial de Saúde ou, na falta desta, a designação comum habitual.

22)

«Dosagem do medicamento» : O teor de substância activa, expresso em quantidade por unidade de administração ou por unidade de volume ou de peso, segundo a sua apresentação.

23)

«Acondicionamento primário» : O recipiente ou qualquer outra forma de acondicionamento que esteja em contacto directo com o medicamento.

24)

«Embalagem externa» : A embalagem em que o acondicionamento primário é introduzido.

25)

«Rotulagem» : As menções contidas na embalagem externa ou no acondicionamento primário.

26)

«Folheto informativo» : A literatura com informações destinadas ao utilizador, que acompanha o medicamento.

▼M4

27)

«Agência» : A Agência Europeia de Medicamentos, criada pelo Regulamento (CE) n.o 726/2004 ( 21 ).

28)

«Risco associado ao uso do medicamento» :

 Qualquer risco para a saúde dos doentes ou a saúde pública relacionado com a qualidade, a segurança e a eficácia do medicamento;

 Qualquer risco de efeitos indesejados sobre o ambiente.

28-A)

«Relação risco-benefício» : Uma avaliação dos efeitos terapêuticos positivos do medicamento em relação ao risco definido no primeiro travessão do ponto 28).

▼M10

28-B)

Sistema de gestão de riscos : um conjunto de actividades e medidas de farmacovigilância destinadas a identificar, caracterizar, prevenir ou minimizar os riscos relacionados com um medicamento, incluindo a avaliação da eficácia dessas actividades e medidas.

28-C)

Plano de gestão dos riscos : uma descrição detalhada do sistema de gestão de riscos.

28-D)

Sistema de farmacovigilância : um sistema utilizado pelo titular de uma autorização de introdução no mercado e pelos Estados-Membros a fim de cumprir as tarefas e as responsabilidades constantes do título IX, tendo em vista o acompanhamento da segurança dos medicamentos autorizados e a detecção de alterações na respectiva relação risco-benefício.

28-E)

Dossiê principal do sistema de farmacovigilância : Uma descrição pormenorizada do sistema de farmacovigilância utilizado pelo titular da autorização de introdução no mercado no que diz respeito a um ou vários medicamentos autorizados.

▼M3

29)

Medicamento tradicional à base de plantas : Qualquer medicamento à base de plantas que observe as condições do n.o 1 do artigo 16.oA.

30)

Medicamento à base de plantas : Qualquer medicamento que tenha exclusivamente como substâncias activas uma ou mais substâncias derivadas de plantas, uma ou mais preparações à base de plantas ou uma ou mais substâncias derivadas de plantas em associação com uma ou mais preparações à base de plantas.

31)

Substâncias derivadas de plantas : Quaisquer plantas inteiras, fragmentadas ou cortadas, partes de plantas, algas, fungos e líquenes não transformados, geralmente secos, mas por vezes frescos. São igualmente considerados substâncias derivadas de plantas alguns exsudados não sujeitos a um tratamento específico. As substâncias derivadas de plantas são definidas de forma exacta através da parte da planta utilizada e da taxonomia botânica, de acordo com o sistema binomial (género, espécie, variedade e autor).

32)

Preparações à base de plantas : Preparações obtidas submetendo as substâncias derivadas de plantas a tratamentos como a extracção, a destilação, a expressão, o fraccionamento, a purificação, a concentração ou a fermentação. São disso exemplo as substâncias derivadas de plantas pulverizadas ou em pó, as tinturas, os extractos, os óleos essenciais, os sucos espremidos e os exsudados transformados.

▼M11

33)

«Medicamento falsificado» :

Qualquer medicamento com uma falsa apresentação:

a) Da sua identidade, incluindo a sua embalagem, rotulagem, nome ou composição no que respeita a qualquer dos seus componentes, incluindo os excipientes, e a dosagem desses componentes;

b) Da sua origem, incluindo o seu fabricante, país de fabrico, país de origem ou o titular da autorização de introdução no mercado; ou

c) Da sua história, incluindo os registos e documentos relativos aos canais de distribuição utilizados.

Esta definição não inclui defeitos de qualidade não intencionais e é aplicável sem prejuízo das infracções aos direitos de propriedade intelectual.

▼B



TÍTULO II

ÂMBITO DE APLICAÇÃO

▼M4

Artigo 2.o

1.  A presente directiva aplica-se aos medicamentos para uso humano destinados a serem colocados no mercado dos Estados-Membros e preparados industrialmente ou em cujo fabrico intervenha um processo industrial.

2.  Em caso de dúvida, se, tendo em conta a globalidade das suas características, um produto corresponder simultaneamente à definição do medicamento e à definição de um produto regido por outras disposições legislativas comunitárias, aplicam-se as outras disposições da presente directiva.

▼M11

3.  Sem prejuízo do disposto no n.o 1 do presente artigo e no n.o 4 do artigo 3.o, o título IV da presente directiva é aplicável ao fabrico de medicamentos destinados apenas à exportação e aos produtos intermédios, bem como às substâncias activas e aos excipientes.

4.  O n.o 1 é aplicável sem prejuízo dos artigos 52.o-B e 85.o-A.

▼B

Artigo 3.o

A presente directiva não se aplica:

1) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo receita médica destinada a um doente específico (denominados em geral «fórmula magistral»).

2) Aos medicamentos preparados numa farmácia segundo as indicações de uma farmacopeia e destinados a serem directamente entregues aos pacientes abastecidos por essa farmácia (denominados em geral «fórmula oficinal»).

▼M4

3) Aos medicamentos destinados a ensaios de investigação e de desenvolvimento, sem prejuízo do disposto na Directiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 4 de Abril de 2001, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano ( 22 ).

▼B

4) Aos produtos intermédios destinados a uma transformação posterior por um fabricante autorizado.

5) Aos radionuclídeos utilizados sob forma de fontes seladas.

▼M4

6) Ao sangue total, ao plasma e às células sanguíneas de origem humana à excepção do plasma em cuja produção intervenha um processo industrial.

▼M6

7) Aos medicamentos de terapia avançada, definidos no Regulamento (CE) n.o 1394/2007, preparados a título esporádico, de acordo com normas de qualidade específicas, e utilizados num hospital no mesmo Estado-Membro sob a responsabilidade profissional exclusiva de um médico, a fim de executar uma receita médica individual para um produto especificamente concebido para um doente determinado.

O fabrico destes produtos deve ser autorizado pela autoridade competente do Estado-Membro. Os Estados-Membros asseguram que os requisitos nacionais de rastreabilidade e farmacovigilância, bem como as normas de qualidade específicas referidas no presente ponto, sejam equivalentes aos estabelecidos a nível comunitário em relação aos medicamentos de terapia avançada para os quais é exigida autorização em aplicação do Regulamento (CE) n.o 726/2004 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 31 de Março de 2004, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e de fiscalização de medicamentos para uso humano e veterinário e que institui uma Agência Europeia de Medicamentos ( 23 ).

▼B

Artigo 4.o

1.  Nenhuma das disposições da presente directiva prejudica as regulamentações comunitárias relativas à protecção contra radiações de pessoas sujeitas a exames ou tratamentos médicos ou as regulamentações comunitárias que estabelecem as normas de base relativas à protecção da saúde da população e dos trabalhadores contra os perigos de radiações ionizantes.

2.  A presente directiva não prejudica o disposto na Decisão 86/346/CEE do Conselho, de 25 de Junho de 1986, relativa à aceitação, em nome da Comunidade, do Acordo Europeu relativo ao Intercâmbio de Substâncias Terapêuticas de Origem Humana ( 24 ).

3.  O disposto na presente directiva não prejudica as competências das autoridades dos Estados-Membros, nem em matéria de fixação dos preços dos medicamentos, nem no que se refere à sua inclusão no âmbito de aplicação dos sistemas nacionais de saúde, com base em condições sanitárias, económicas e sociais.

4.  A presente directiva não prejudica a aplicação de legislação nacional que proíba ou restrinja a venda, a dispensa ou a utilização de medicamentos contraceptivos ou abortivos. Os Estados-Membros devem comunicar à Comissão a legislação nacional em questão.

▼M6

5.  Apresente directiva e todos os regulamentos nela referidos não prejudicam a aplicação de legislação nacional que proíba ou restrinja a utilização de qualquer tipo específico de células de origem humana ou animal, nem a venda, o fornecimento ou a utilização de medicamentos que contenham, sejam constituídos ou derivem dessas células por motivos não cobertos pela legislação comunitária acima referida. Os Estados-Membros devem comunicar à Comissão a legislação nacional em questão. A Comissão deve tornar essa informação acessível ao público através de um registo.

▼M4

Artigo 5.o

1.  De acordo com a legislação em vigor e a fim de responder a necessidades especiais, um Estado-Membro pode excluir das disposições da presente directiva os medicamentos fornecidos para satisfazer um pedido de boa fé não solicitado («pedido de uso compassivo»), elaborados de acordo com as especificações de um profissional de saúde autorizado e destinados a um doente determinado sob a sua responsabilidade pessoal directa.

2.  Os Estados-Membros podem autorizar temporariamente a distribuição de um medicamento não autorizado em resposta à suspeita ou à confirmação da dispersão de agentes patogénicos, toxinas, substâncias químicas ou de radiação nuclear susceptíveis de causar efeitos nocivos.

3.  Sem prejuízo do disposto no n.o 1, os Estados-Membros estabelecem disposições destinadas a assegurar que os titulares da autorização de introdução no mercado, os fabricantes e os profissionais de saúde não fiquem sujeitos a responsabilidade civil e administrativa por todas as consequências resultantes da utilização de um medicamento que não respeite as indicações autorizadas ou da utilização de um medicamento não autorizado, quando tal utilização seja recomendada ou exigida por uma autoridade competente em resposta à suspeita ou à confirmação da dispersão de agentes patogénicos, toxinas, substâncias químicas ou radiação nuclear susceptíveis de causar efeitos nocivos. Estas disposições aplicam-se quer tenha sido, ou não, concedida uma autorização nacional ou comunitária.

4.  A responsabilidade decorrente dos produtos defeituosos, tal como estabelecida na Directiva 85/374/CEE do Conselho, de 25 de Julho de 1985, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros em matéria de responsabilidade decorrente dos produtos defeituosos ( 25 ), não é afectada pelo n.o 3.

▼B



TÍTULO III

INTRODUÇÃO NO MERCADO



CAPÍTULO 1

Autorização de introdução no mercado

Artigo 6.o

▼M5

1.   ►M6   ►C1  Não pode ser introduzido um medicamento no mercado de um Estado-Membro sem que para tal tenha sido emitida pela autoridade competente desse Estado-Membro uma autorização de introdução no mercado, em conformidade com a presente directiva, ou sem que tenha sido concedida uma autorização em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 726/2004, em conjugação com o Regulamento (CE) n.o 1901/2006 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 12 de Dezembro de 2006, relativo a medicamentos para uso pediátrico ( 26 ) e com o Regulamento (CE) n.o 1394/2007. ◄  ◄

▼M4

Sempre que um medicamento tiver obtido uma autorização inicial de introdução no mercado nos termos do primeiro parágrafo, quaisquer dosagens, formas farmacêuticas, vias de administração e apresentações adicionais, bem como quaisquer alterações e extensões, devem também receber uma autorização nos termos do primeiro parágrafo ou ser incluídas na autorização inicial de introdução no mercado. Considera-se que todas estas autorizações de introdução no mercado fazem parte da mesma autorização de introdução no mercado global, nomeadamente para efeitos da aplicação do n.o 1 do artigo 10.o

1-A.  O titular da autorização de introdução no mercado é responsável pela introdução do medicamento no mercado. A designação de um representante não exonera o titular da autorização de introdução do mercado da sua responsabilidade jurídica.

▼B

2.  A autorização mencionada no n.o 1 é igualmente exigida para os geradores de radionuclídeos, os ►M4  «kits» ◄ de radionuclídeos e os produtos radiofarmacêuticos precursores de radionuclídeos, bem como para os medicamentos radiofarmacêuticos preparados industrialmente.

Artigo 7.o

Não é exigida uma autorização de introdução no mercado para os medicamentos radiofarmacêuticos preparados no momento da utilização por uma pessoa ou uma instituição autorizadas, segundo a legislação nacional, a utilizar tais medicamentos num centro de saúde aprovado, e exclusivamente a partir de geradores de radionuclídeos, de ►M4  «kits» ◄ ou de precursores de radionuclídeos permitidos e em conformidade com as instruções do fabricante.

Artigo 8.o

1.  Tendo em vista a concessão da autorização de introdução de um medicamento no mercado que não seja objecto de processo previsto pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93, deve ser apresentado um pedido à autoridade competente do Estado-Membro em causa.

2.  A autorização de introdução no mercado só pode ser concedida a requerente estabelecido na Comunidade.

3.  O pedido deve ser acompanhado das informações e documentos apresentados em conformidade com o anexo I:

a) Nome ou firma e domicílio ou sede social do requerente e, eventualmente, do fabricante;

▼M4

b) Nome do medicamento;

c) Composição qualitativa e quantitativa de todos os componentes do medicamento, compreendendo a menção da sua denominação comum internacional (DCI) recomendada pela OMS, caso exista uma DCI para o medicamento, ou a menção da denominação química relevante;

▼M4

c-A) Avaliação dos riscos que o medicamento poderia apresentar para o ambiente. Esse impacto deve ser estudado e, caso a caso, devem ser previstas disposições particulares que visem limitá-lo.

▼B

d) Descrição do modo de fabrico;

e) Indicações terapêuticas, contra-indicações e reacções adversas;

f) Posologia, forma farmacêutica, modo e via de administração e prazo de validade;

▼M4

g) Fundamentos na base de quaisquer medidas preventivas e de segurança a adoptar no armazenamento do medicamento, na sua administração a doentes e na eliminação de resíduos, bem como indicações dos riscos potenciais do medicamento para o ambiente;

h) Descrição do métodos de controlo utilizados pelo fabricante;

▼M11

h-A) Uma confirmação escrita de que o fabricante do medicamento verificou, mediante a realização de auditorias, o cumprimento, por parte do fabricante da substância activa, dos princípios e das directrizes de boas práticas de fabrico, nos termos da alínea f) do artigo 46.o. A confirmação escrita deve incluir uma referência à data da auditoria e uma declaração de que o resultado da mesma atesta que o processo de fabrico cumpre os princípios e as directrizes de boas práticas de fabrico;

▼M4

i) Resultados dos ensaios:

 farmacêuticos (físico-químicos, biológicos ou microbiológicos),

 pré-clínicos (toxicológicos e farmacológicos),

 clínicos;

▼M10

i-A) Um resumo do sistema de farmacovigilância do requerente, que deve incluir o seguinte:

 prova de que o requerente dispõe dos serviços de uma pessoa qualificada responsável pela farmacovigilância,

 os Estados-Membros de residência e actividade da pessoa qualificada,

 as coordenadas da pessoa qualificada,

 uma declaração, assinada pelo requerente, atestando que dispõe dos meios necessários para cumprir as tarefas e as responsabilidades constantes do título IX,

 uma referência ao local onde se encontra o dossiê principal do sistema de farmacovigilância relativo ao medicamento em causa;

▼M10

i-AA) O plano de gestão dos riscos descrevendo o sistema de gestão de riscos que o requerente irá aplicar para o medicamento em causa, juntamente com o resumo desse plano de gestão dos riscos;

▼M4

i-B) Comprovativo de que os ensaios clínicos realizados fora da União Europeia respeitam os requisitos éticos da Directiva 2001/20/CE;

j) Um resumo das características do medicamento, em conformidade com o artigo 11.o, uma reprodução da embalagem exterior com as menções estabelecidas no artigo 54.o e do acondicionamento primário do medicamento com as menções estabelecidas no artigo 55.o, bem como o folheto informativo em conformidade com o artigo 59.o;

▼B

k) Um documento que demonstre que o fabricante está autorizado a produzir medicamentos no seu país;

▼M10

l) Cópias dos seguintes documentos:

 todas as autorizações de introdução no mercado obtidas noutro Estado-Membro ou num país terceiro, um resumo dos dados relativos à segurança, incluindo os dados constantes dos relatórios periódicos actualizados de segurança, caso existam, e as notificações de suspeitas de reacções adversas, juntamente com uma lista dos Estados-Membros que estejam a proceder à análise de pedidos de autorização apresentados nos termos da presente directiva,

 o resumo das características do medicamento proposto pelo requerente nos termos do artigo 11.o ou aprovado pela autoridade competente do Estado-Membro nos termos do artigo 21.o e o folheto informativo proposto nos termos do artigo 59.o ou aprovado pela autoridade competente do Estado-Membro nos termos do artigo 61.o,

 informações pormenorizadas sobre todas as decisões de recusa de autorização, quer na União quer num país terceiro, e a respectiva fundamentação;

▼M4

m) Uma cópia de qualquer designação do medicamento como medicamento órfão ao abrigo do Regulamento (CE) n.o 141/2000 do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de Dezembro de 1999, relativo aos medicamentos órfãos ( 27 ), acompanhada de uma cópia do respectivo parecer da Agência;

▼M10 —————

▼M4

Os documentos e as informações relativos aos resultados dos ensaios farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos referidos na alínea i) do primeiro parágrafo devem ser acompanhados de resumos pormenorizados elaborados em conformidade com o disposto no artigo 12.o

▼M10

O sistema de gestão de riscos referido na alínea i-AA) do primeiro parágrafo é proporcional aos riscos identificados e aos riscos potenciais do medicamento, e à necessidade de dados de segurança após autorização.

As informações referidas no primeiro parágrafo são actualizadas se e quando apropriado.

▼B

Artigo 9.o

Para além dos requisitos constantes do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, um pedido de autorização de introdução de um gerador de radionuclídeos no mercado deve conter igualmente as seguintes informações e especificações:

 uma descrição geral do sistema conjuntamente com uma descrição pormenorizada dos componentes do sistema susceptíveis de afectar a composição ou a qualidade de um preparado do nuclídeo de filiação,

 as características qualitativas e quantitativas da substância eluída ou sublimada.

▼M4

Artigo 10.o

1.  Em derrogação da alínea i) do n.o 3 do artigo 8.o e sem prejuízo das leis relativas à protecção da propriedade industrial e comercial, o requerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios pré-clínicos e clínicos se puder demonstrar que o medicamento é um genérico de um medicamento de referência que seja ou tenha sido autorizado nos termos do artigo 6.o há, pelo menos, oito anos num Estado-Membro ou na Comunidade.

Os medicamentos genéricos autorizados nos presentes termos só podem ser comercializados 10 anos após a autorização inicial do medicamento de referência.

O primeiro parágrafo é igualmente aplicável quando o medicamento de referência não tiver sido autorizado no Estado-Membro em que tenha sido apresentado o pedido relativo ao medicamento genérico. Neste caso, o requerente deve indicar no pedido o nome do Estado-Membro em que o medicamento de referência está ou foi autorizado. A pedido da autoridade competente do Estado-Membro em que o pedido tiver sido apresentado, a autoridade competente do outro Estado-Membro deve transmitir, no prazo de um mês, a confirmação de que o medicamento de referência está ou foi autorizado, bem como a composição completa do medicamento de referência e, se necessário, a demais documentação relevante.

O período de dez anos referido no segundo parágrafo será alargado a um máximo de onze anos se, nos primeiros oito desses dez anos, o titular da autorização de introdução no mercado obtiver uma autorização para uma ou mais indicações terapêuticas novas que, na avaliação científica prévia à sua autorização, se considere trazerem um benefício clínico significativo em comparação com as terapias existentes.

2.  Para efeitos do presente artigo, entende-se por:

a) Medicamento de referência, um medicamento autorizado, nos termos do artigo 6.o, em conformidade com o disposto no artigo 8.o;

b) Medicamento genérico, um medicamento com a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas, a mesma forma farmacêutica que o medicamento de referência e cuja bioequivalência com este último tenha sido demonstrada por estudos adequados de biodisponibilidade. Os diferentes sais, ésteres, éteres, isómeros, misturas de isómeros, complexos ou derivados de uma substância activa são considerados uma mesma substância activa, a menos que difiram significativamente em propriedades relacionadas com segurança e/ou eficácia, caso em que o requerente deve fornecer dados suplementares destinados a fornecer provas da segurança e/ou da eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância activa autorizada. As diferentes formas farmacêuticas orais de libertação imediata são consideradas como uma mesma forma farmacêutica. O requerente pode ser dispensado da apresentação dos estudos de biodisponibilidade, se puder demonstrar que o medicamento genérico satisfaz os critérios pertinentes definidos nas directrizes pormenorizadas na matéria.

3.  Nos casos em que o medicamento não esteja abrangido pela definição de medicamento genérico da alínea b) do n.o 2, ou em que a bioequivalência não possa ser demonstrada através de estudos de biodisponibilidade, ou no caso de alterações da ou das substâncias activas, das indicações terapêuticas, da dosagem, da forma farmacêutica ou da via de administração relativamente às do medicamento de referência, os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos adequados devem ser apresentados.

4.  Caso um medicamento biológico que seja similar a um medicamento biológico de referência não satisfaça as condições da definição de medicamento genérico, devido, em especial, às diferenças relacionadas com as matérias-primas ou a diferenças entre os processos de fabrico do medicamento biológico e do medicamento biológico de referência, os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos adequados relacionados com essas condições devem ser apresentados. A natureza e a quantidade dos dados adicionais a fornecer devem corresponder aos critérios pertinentes do Anexo I e às orientações circunstanciadas conexas. Não devem ser apresentados os resultados de outros ensaios constantes do processo do medicamento de referência.

5.  Para além do disposto no n.o 1, quando for apresentado um pedido para uma nova indicação de uma substância bem estabelecida, será concedido um período de um ano de exclusividade dos dados, desde que tenham sido realizados ensaios pré-clínicos ou clínicos relativos à nova indicação.

6.  A realização dos estudos e ensaios necessários à aplicação dos n.os 1, 2, 3 e 4 e os consequentes requisitos práticos não são considerados contrários aos direitos relativos à patente nem aos certificados suplementares de protecção de medicamentos.

▼M4

Artigo 10.o-A

Em derrogação da alínea i) do n.o 3 do artigo 8.o e sem prejuízo das leis relativas à protecção da propriedade industrial e comercial, o requerente não é obrigado a fornecer os resultados dos ensaios pré-clínicos ou clínicos se puder demonstrar que as substâncias activas do medicamento têm tido um uso médico bem estabelecido na Comunidade desde há, pelo menos, 10 anos, com eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável nos termos das condições previstas no Anexo I. Neste caso, os resultados desses ensaios são substituídos por bibliografia científica adequada.

Artigo 10.o-B

No caso de medicamentos que contenham substâncias activas presentes na composição de medicamentos autorizados, mas que ainda não tenham sido associadas para fins terapêuticos, devem ser fornecidos os resultados dos novos ensaios pré-clínicos ou clínicos relativos à associação, em conformidade com a alínea i) do n.o 3 do artigo 8.o, embora não seja necessário fornecer as referências científicas de cada uma das substâncias activas.

Artigo 10.o-C

Após a concessão da autorização de introdução no mercado, o titular da autorização pode consentir que a documentação farmacêutica, pré-clínica e clínica que figure no processo do medicamento seja utilizada para o exame de um pedido subsequente, relativo a um medicamento que tenha a mesma composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas e a mesma forma farmacêutica.

▼M4

Artigo 11.o

O resumo das características do medicamento deve incluir, pela ordem que se segue, as seguintes informações:

1. Nome do medicamento, seguido da dosagem e da forma farmacêutica.

2. Composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas e em componentes do excipiente cujo conhecimento é essencial para uma correcta administração do medicamento. Serão utilizadas as habituais denominações comuns ou denominações químicas.

3. Forma farmacêutica.

4. Informações clínicas:

4.1. Indicações terapêuticas;

4.2. Posologia e modo de administração para os adultos e, quando necessário, para as crianças;

4.3. Contra-indicações;

4.4. Advertências e precauções especiais de utilização e, no caso de medicamentos imunológicos, quaisquer precauções especiais que devam ser tomadas pelas pessoas que manuseiam esses medicamentos e os administram aos doentes, bem como quaisquer precauções que devam eventualmente ser tomadas pelo doente;

4.5. Interacções medicamentosas e outras formas de interacção;

4.6. Utilização durante a gravidez e a lactação;

4.7. Efeitos sobre a capacidade de condução e de utilização de máquinas;

4.8. Efeitos indesejáveis;

4.9. Sobredosagem (sintomas, medidas de emergência, antídotos).

5. Propriedades farmacológicas:

5.1. Propriedades farmacodinâmicas;

5.2. Propriedades farmacocinéticas;

5.3. Dados de segurança pré-clínica.

6. Informações farmacêuticas:

6.1. Lista de excipientes;

6.2. Incompatibilidades graves;

6.3. Prazo de validade, se necessário após reconstituição do medicamento ou quando o acondicionamento primário é aberto pela primeira vez;

6.4. Precauções especiais de conservação;

6.5. Natureza e composição do recipiente;

6.6. Precauções especiais para a eliminação de medicamentos utilizados ou de resíduos derivados desses medicamentos, caso existam.

7. Titular da autorização de introdução no mercado.

8. Número ou números da autorização de introdução no mercado.

9. Data da primeira autorização ou renovação da autorização.

10. Data da revisão do texto.

11. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, pormenores completos sobre a dosimetria interna das radiações.

12. Para os medicamentos radiofarmacêuticos, instruções complementares pormenorizadas para a reconstituição e o controlo de qualidade desta preparação e, se for caso disso, o período máximo de armazenamento durante o qual qualquer preparação intermédia, tal como uma substância eluída ou sublimada ou o medicamento radiofarmacêutico pronto para ser utilizado, corresponde às especificações previstas.

Para obter uma autorização ao abrigo do artigo 10.o, não é necessário incluir as partes do resumo das características do medicamento de referência que se referem às indicações ou à dosagem que estavam abrangidas pelo direito da patente na altura da comercialização do medicamento genérico.

▼M10

No caso dos medicamentos incluídos na lista referida no artigo 23.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004, o resumo das características do produto inclui a menção: «Medicamento sujeito a monitorização adicional.» Esta menção é precedida pelo símbolo de cor preta referido no artigo 23.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004 e seguida por uma frase explicativa adequada e normalizada.

Todos os medicamentos são acompanhados de um texto normalizado em que se solicita expressamente a todos os profissionais de saúde que notifiquem todas as suspeitas de reacções adversas em conformidade com o sistema nacional de notificação espontânea a que se refere o n.o 1 do artigo 107.o-A. São possíveis outras formas de notificação, nomeadamente a notificação electrónica, em conformidade com o segundo parágrafo do n.o 1 do artigo 107.o-A.

▼M4

Artigo 12.o

1.  O requerente deve assegurar-se de que os resumos pormenorizados referidos no último parágrafo do n.o 3 do artigo 8.o sejam elaborados e assinados por pessoas que possuam as habilitações técnicas ou profissionais necessárias, as quais devem constar de um breve curriculum vitae, antes de serem apresentados às autoridades competentes.

2.  As pessoas que possuam as habilitações técnicas ou profissionais necessárias referidas no n.o 1 devem justificar o eventual recurso à bibliografia científica mencionada no artigo 10.o-A, nas condições previstas no Anexo I.

3.  Os resumos pormenorizados devem constar do processo que o requerente apresentar às autoridades competentes.

▼B



CAPÍTULO 2

Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos homeopáticos

▼M4

Artigo 13.o

1.  Os Estados-Membros velam por que os medicamentos homeopáticos fabricados e introduzidos no mercado comunitário sejam registados ou autorizados em conformidade com os artigos 14.o, 15.o e 16.o, salvo se esses medicamentos estiverem cobertos por um registo ou uma autorização concedidos em conformidade com a legislação nacional até 31 de Dezembro de 1993. No caso dos registos, aplicar-se-á o disposto nos artigos 28.o e 29.o, n.os 1 a 3.

2.  Os Estados-Membros devem criar um procedimento de registo simplificado especial para os medicamentos homeopáticos referidos no artigo 14.o

▼B

Artigo 14.o

1.  Só estão sujeitos a um processo de registo simplificado especial os medicamentos homeopáticos que preencham todas as condições a seguir enumeradas:

 via de administração oral ou externa,

 ausência de indicações terapêuticas especiais no rótulo ou em qualquer informação relativa ao medicamento,

 grau de diluição que garanta a inocuidade do medicamento; em especial, o medicamento não pode conter nem mais de uma parte por 10 000 da tintura-mãe nem mais de 1/100 da mais pequena dose eventualmente utilizada em alopatia para as substâncias activas cuja presença num medicamento alopático acarrete a obrigação de apresentar uma receita médica.

▼M7

Se novos conhecimentos científicos o justificarem, a Comissão pode alterar o disposto no terceiro travessão do primeiro parágrafo. Essa medida, que tem por objecto alterar elementos não essenciais da presente directiva, é aprovada pelo procedimento de regulamentação com controlo a que se refere o n.o 2-A do artigo 121.o

▼B

Os Estados-Membros estabelecerão a classificação em matéria de distribuição do medicamento, aquando do seu registo.

2.  Os critérios e as normas de procedimento previstos no n.o 4 do artigo 4.o, no artigo 17.o, n.o 1, e nos artigos 22.o a 26.o, 112.o, 116.o e 125.o são aplicáveis por analogia ao processo de registo simplificado especial dos medicamentos homeopáticos, com excepção da prova do efeito terapêutico.

▼M4 —————

▼B

Artigo 15.o

O pedido de registo simplificado especial pode abranger toda uma série de medicamentos obtidos a partir da(s) mesma(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s). O pedido deve ser acompanhado dos seguintes documentos, destinados a comprovar, nomeadamente, a qualidade farmacêutica e a homogeneidade dos lotes de fabrico desses medicamentos:

 denominação científica ou outra denominação constante de uma farmacopeia da(s) matéria(s)-prima(s) homeopática(s), com menção das várias vias de administração, apresentações e graus de diluição que se pretendem registar,

▼M4

 processo que descreva o modo de obtenção e o controlo do(s) stock(s) homeopático(s) — e que fundamente a utilização homeopática, com base em bibliografia adequada,

▼B

 processo de fabrico e controlo de todas as apresentações e descrição dos métodos de diluição e de dinamização,

 autorização de fabrico dos medicamentos em questão,

 cópia dos registos ou autorizações eventualmente obtidos para os mesmos medicamentos noutros Estados-Membros,

▼M4

 uma ou mais reproduções da embalagem exterior e do acondicionamento primário dos medicamentos a registar,

▼B

 dados relativos à estabilidade do medicamento.

Artigo 16.o

1.  Os medicamentos homeopáticos não previstos no n.o 1 do artigo 14.o devem ser autorizados e rotulados em conformidade ►M4  com os artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o  ◄

2.  Qualquer Estado-Membro pode introduzir ou manter no seu território normas específicas para os ensaios ►M4  pré-clínicos ◄ e clínicos dos medicamentos homeopáticos não previstos no n.o 1 do artigo 14.o, de acordo com os princípios e as particularidades da medicina homeopática nesse Estado-Membro.

Se assim for, o Estado-Membro notificará a Comissão das normas específicas em vigor.

3.  As disposições do título IX são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos, à excepção dos referidos no n.o 1 do artigo 14.o

▼M3



CAPÍTULO 2A

Disposições específicas aplicáveis aos medicamentos tradicionais à base de plantas

Artigo 16.oA

1.  É instituído um procedimento de registo simplificado (adiante designado «registo de utilização tradicional») para os medicamentos à base de plantas que preencham todos os seguintes critérios:

a) Terem indicações adequadas exclusivamente aos medicamentos tradicionais à base de plantas que, dadas a sua composição e finalidade, se destinem e sejam concebidos para serem utilizados sem a vigilância de um médico para fins de diagnóstico, de prescrição ou de monitorização do tratamento;

b) Destinarem-se exclusivamente a serem administrados de acordo com a dosagem e posologia especificadas;

c) Serem preparações administráveis por via oral, externa e/ou inalatória;

d) Já ter decorrido o período de utilização tradicional previsto na alínea c) do n.o 1 do artigo 16.oC;

e) Ser suficiente a informação sobre a utilização tradicional do medicamento; em particular, o medicamento ser comprovadamente não nocivo nas condições de utilização especificadas e os efeitos farmacológicos ou a eficácia do medicamento serem plausíveis, tendo em conta a utilização e a experiência de longa data.

2.  Sem prejuízo do disposto no ponto 30 do artigo 1.o, a presença, nos medicamentos à base de plantas, de vitaminas ou minerais cuja segurança esteja devidamente comprovada não impede o medicamento de poder beneficiar de um registo nos termos do n.o 1, desde que a acção das vitaminas ou minerais seja complementar da acção das substâncias activas à base de plantas em relação à ou às indicações especificadas invocadas.

3.  Todavia, nos casos em que as autoridades competentes considerarem que um medicamento tradicional à base de plantas preenche os critérios para uma autorização, nos termos do artigo 6.o, ou de um registo, nos termos do artigo 14.o, não se aplica o disposto no presente capítulo.

Artigo 16.oB

1.  O requerente e o titular do registo devem estar estabelecidos na Comunidade.

2.  Para que seja concedido o registo de utilização tradicional, o requerente deve apresentar um pedido à autoridade competente do Estado-Membro em questão.

Artigo 16.oC

1.  Ao pedido devem ser juntos:

a) Os dados e documentos:

i) referidos nas alíneas a) a h), j) e k), do n.o 3 do artigo 8.o,

ii) os resultados dos ensaios farmacológicos referidos no artigo 8.o, n.o 3, alínea i), segundo travessão,

iii) O resumo das características do medicamento, sem os dados especificados no n.o 4 do artigo 11.o,

iv) Em relação às associações referidas no ponto 30 do artigo 1.o ou no n.o 2 do artigo 16.oA, os dados referidos na alínea e) do n.o 1 do artigo 16.oA relativos à própria associação; se as substâncias activas não forem individualmente suficientemente conhecidas, os dados também deverão dizer respeito a cada uma delas;

b) Qualquer autorização ou registo, obtidos pelo requerente noutro Estado-Membro ou num país terceiro, com vista à introdução do medicamento no mercado, bem como pormenores sobre qualquer eventual decisão de recusa de concessão de autorização ou de registo, na Comunidade ou num país terceiro, e os motivos de tal decisão;

c) Dados bibliográficos ou pareceres de peritos que provem que o medicamento em questão, ou um medicamento correspondente, teve uma utilização terapêutica pelo menos durante os 30 anos anteriores à data do pedido, incluindo pelo menos 15 anos no território da Comunidade. A pedido do Estado-Membro onde foi apresentado o pedido de registo de utilização tradicional, o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas elabora um parecer sobre a adequação das provas da longa utilização do medicamento, devendo o referido Estado-Membro apresentar documentos justificativos pertinentes;

d) Uma revisão bibliográfica dos dados de segurança, acompanhada de um relatório pericial e, nos casos em que a autoridade competente, mediante pedido suplementar, assim o exija, os dados necessários para a avaliação da segurança do medicamento.

O anexo I aplica-se por analogia às informações e documentos especificados na alínea a).

2.  O medicamento correspondente, referido na alínea c) do n.o 1, caracteriza-se por possuir as mesmas substâncias activas, independentemente dos excipientes utilizados, uma finalidade pretendida igual ou idêntica, uma dosagem e posologia equivalentes e uma via de administração igual ou idêntica à do medicamento a que o pedido se refere.

3.  O requisito da comprovação da utilização terapêutica ao longo do período de 30 anos, referido na alínea c) do n.o 1, fica preenchido mesmo que a comercialização do medicamento se não tenha baseado numa autorização específica. Fica igualmente preenchido se o número ou a quantidade de substâncias presentes no medicamento tiverem sido reduzidos durante esse período.

4.  Sempre que o medicamento tenha sido utilizado na Comunidade durante menos 15 anos, mas possa, quanto ao mais, beneficiar do registo simplificado, o Estado-Membro onde tiver sido apresentado o pedido de registo de utilização tradicional remete o medicamento para o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas. Compete ao Estado-Membro apresentar os documentos justificativos pertinentes dessa remissão.

O comité ponderará a questão de saber se estão satisfeitos todos os outros critérios de registo simplificado constantes do artigo 16.oA. Se o comité o considerar possível, elaborará uma monografia comunitária de plantas medicinais, tal como consta do n.o 3 do artigo 16.oH, que será tida em conta pelo Estado-Membro aquando da sua decisão final.

Artigo 16.oD

1.  Sem prejuízo do disposto no n.o 1 do artigo 16.oH, o capítulo 4 do título III é aplicável por analogia aos registos concedidos nos termos do artigo 16.oA, desde que:

a) Tenha sido elaborada uma monografia comunitária de plantas medicinais nos termos do n.o 3 do artigo 16.oH; ou

b) O medicamento à base de plantas seja composto por substâncias derivadas de plantas, preparações ou associações das mesmas, constantes da lista referida no artigo 16.oF.

2.  Relativamente aos outros medicamentos à base de plantas referidos no artigo 16.oA, cada Estado-Membro deve ter devidamente em conta, ao avaliar os pedidos de registo de utilização tradicional, os registos concedidos por outro Estado-Membro nos termos do presente capítulo.

Artigo 16.oE

1.  O registo de utilização tradicional deve ser indeferido se o pedido não cumprir o disposto nos artigos 16.oA, 16.oB ou 16.oC, ou se se verificar, pelo menos, uma das condições que se seguem:

a) A composição qualitativa e/ou quantitativa não serem as declaradas;

b) As indicações não observarem as condições definidas no artigo 16.oA;

c) O medicamento poder ser nocivo em condições normais de utilização;

d) Os dados sobre a utilização tradicional serem insuficientes, designadamente se os efeitos farmacológicos ou a eficácia não forem plausíveis, tendo em conta a utilização e a experiência de longa data;

e) A qualidade farmacêutica não ter sido devidamente demonstrada.

2.  As autoridades competentes dos Estados-Membros devem notificar o requerente, a Comissão e qualquer outra autoridade competente que o solicite, das decisões de indeferimento de registo de utilização tradicional e a respectiva fundamentação.

Artigo 16.oF

1.  Será elaborada uma lista de substâncias derivadas de plantas, preparações e associações das mesmas, para a sua utilização em medicamentos tradicionais à base de plantas, nos termos do n.o 2 do artigo 121.o. Esta lista deve incluir, para cada substância derivada de plantas, a indicação terapêutica, a dosagem especificada e a posologia, a via de administração e quaisquer outros dados necessários para a sua utilização segura como medicamento tradicional.

2.  Se o pedido de registo de utilização tradicional disser respeito a uma substância derivada de plantas, preparação ou associações das mesmas constante da lista referida no n.o 1, não é necessário apresentar os dados especificados nas alíneas b), c) e d) do n.o 1 do artigo 16.oC. Não é aplicável o disposto nas alíneas c) e d) do n.o 1 do artigo 16.oE.

3.  Se uma substância derivada de plantas, preparação ou mistura das mesmas for retirada da lista referida no n.o 1, serão revogados os registos de medicamentos à base de plantas que contenham esta substância, abrangidos pelo n.o 2, excepto se, no prazo de três meses, forem apresentados os dados e documentos referidos no n.o 1 do artigo 16.oC.

Artigo 16.oG

▼M10

1.  Os n.os 1 e 2 do artigo 3.o, o n.o 4 do artigo 4.o, o n.o 1 do artigo 6.o, o artigo 12.o, o n.o 1 do artigo 17.o, os artigos 19.o, 20.o, 23.o, 24.o, 25.o, 40.o a 52.o, 70.o a 85.o e 101.o a 108.o-B, os n.os 1 e 3 do artigo 111.o, os artigos 112.o, 116.o, 117.o, 118.o, 122.o, 123.o e 125.o, o segundo parágrafo do artigo 126.o e o artigo 127.o da presente directiva, e a Directiva 2003/94/CE da Comissão, de 8 de Outubro de 2003, que estabelece princípios e directrizes das boas práticas de fabrico de medicamentos para uso humano e de medicamentos experimentais para uso humano ( 28 ), aplicam-se, com as necessárias adaptações, ao registo de utilização tradicional concedido ao abrigo do presente capítulo.

▼M3

2.  Além dos requisitos previstos nos artigos 54.o a 65.o, a rotulagem e a bula devem conter uma menção que refira que:

a) O produto é um medicamento tradicional à base de plantas para utilização na ou nas indicações especificadas, baseado exclusivamente numa utilização de longa data; e

b) O utilizador deve consultar um médico ou um profissional de cuidados de saúde qualificado se os sintomas persistirem durante o período de utilização do medicamento ou se surgirem efeitos adversos não mencionados na bula.

Os Estados-Membros podem exigir que a rotulagem e a bula também indiquem a natureza da tradição em questão.

3.  Além dos requisitos previstos nos artigos 86.o a 99.o, a publicidade dos medicamentos registados ao abrigo do presente capítulo deve conter a seguinte menção: medicamento tradicional à base de plantas, para utilização na ou nas indicações especificadas, baseado exclusivamente numa utilização de longa data.

Artigo 16.oH

1.  É instituído o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas. O comité faz parte da Agência e tem as seguintes competências:

a) Relativamente aos registos simplificados:

 desempenho das funções previstas nos n.o 1 e 4 do artigo 16.oC,

 desempenho das funções decorrentes do artigo 16.oD,

 preparação de um projecto de lista de substâncias derivadas de plantas, preparações e associações das mesmas, a que se refere o n.o 1 do artigo 16.oF, e

 elaboração de monografias comunitárias de medicamentos tradicionais à base de plantas, a que se refere o n.o 3 do presente artigo;

b) Relativamente às autorizações de medicamentos à base de plantas, elaboração de monografias comunitárias de plantas medicinais destinadas aos medicamentos à base de plantas a que se refere o n.o 3 do presente artigo;

c) Relativamente à intervenção da Agência nos termos do capítulo 4 do título III, em relação aos medicamentos à base de plantas referidos no artigo 16.oA, desempenho das funções previstas no artigo 32.o;

d) Sempre que a Agência seja consultada nos termos do capítulo 4 do título III sobre outros medicamentos que contenham substâncias derivadas de plantas, deve, se necessário, dar um parecer sobre a substância derivada de plantas.

Por último, o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas desempenha quaisquer outras funções que lhe sejam atribuídas pela legislação comunitária.

A coordenação adequada com o Comité dos Medicamentos de Uso Humano é assegurada através de um procedimento a estabelecer pelo director executivo da Agência nos termos do n.o 2 do artigo 57.o do Regulamento (CEE) n.o 2309/93.

2.  Cada Estado-Membro nomeia, por um período de três anos, eventualmente renovável, um membro efectivo e um membro suplente para o Comité dos Medicamentos à Base de Plantas.

Os membros suplentes representam os membros efectivos e votam por eles na sua ausência. Os membros efectivos e suplentes são seleccionados com base no seu papel e experiência na avaliação de medicamentos à base de plantas e representam as respectivas autoridades nacionais competentes.

Este Comité pode cooptar um máximo de cinco membros suplementares escolhidos com base na sua competência científica específica. Estes membros são nomeados por um período de três anos, eventualmente renovável, e não dispõem de suplentes.

Para efeito da cooptação desses membros, o referido comité deve identificar a competência científica complementar específica do ou dos membros suplementares. Os membros cooptados são escolhidos entre os peritos designados pelos Estados-Membros ou pela Agência.

Os membros deste comité podem fazer-se acompanhar por peritos em domínios científicos ou técnicos específicos.

3.  O Comité dos Medicamentos à Base de Plantas elabora monografias comunitárias de plantas medicinais respeitantes a medicamentos à base de plantas abrangidos pela aplicação do artigo 10.o, n.o 1, alínea a), subalínea ii), e a medicamentos tradicionais à base de plantas. Este comité desempenha outras funções que lhe sejam atribuídas pelo presente capítulo ou por outros actos legislativos comunitários.

As monografias comunitárias de plantas medicinais, na acepção do presente número, devem, quando existam, ser tidas em conta pelos Estados-Membros na análise dos pedidos. Se ainda não tiverem sido elaboradas monografias comunitárias, pode ser feita referência a outras monografias, publicações ou dados apropriados.

Quando for aprovada uma nova monografia comunitária de plantas medicinais, o titular do registo ponderará da necessidade de alterar o processo de registo nesse sentido. O titular do registo notifica a autoridade competente dos Estados-Membros em causa das eventuais alterações.

As monografias de plantas medicinais serão publicadas.

4.  As disposições gerais do Regulamento (CEE) n.o 2309/93 relativas ao Comité dos Medicamentos de Uso Humano são aplicáveis por analogia ao Comité dos Medicamentos à Base de Plantas.

Artigo 16.oI

Antes de 30 de Abril de 2007, a Comissão apresentará ao Parlamento Europeu e ao Conselho um relatório sobre a aplicação do presente capítulo.

O relatório deve incluir uma avaliação do possível alargamento do registo de utilização tradicional a outras categorias de medicamentos.

▼B



CAPÍTULO 3

Processo relativo à autorização de introdução no mercado

▼M4

Artigo 17.o

1.  Os Estados-Membros tomam as medidas adequadas para assegurar que o procedimento de concessão de autorizações de introdução no mercado de medicamentos fique concluído no prazo máximo de 210 dias a contar da apresentação de um pedido válido.

Os pedidos de autorização de introdução no mercado em dois ou mais Estados-Membros relativamente ao mesmo medicamento devem ser apresentados em conformidade com os ►M10  artigos 28.o  ◄ a 39.o

2.  Caso um Estado-Membro tenha conhecimento de que um pedido de autorização de introdução no mercado relativo ao mesmo medicamento está a ser examinado noutro Estado-Membro, o Estado-Membro em questão deve recusar proceder à avaliação do pedido e deve informar o requerente de que são aplicáveis os ►M10  artigos 28.o  ◄ a 39.o

Artigo 18.o

Sempre que um Estado-Membro for informado, em conformidade com a alínea l) do n.o 3 do artigo 8.o, de que outro Estado-Membro autorizou um medicamento objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado no Estado-Membro em questão, o primeiro Estado-Membro deve recusar o pedido se este não tiver sido apresentado em conformidade com os ►M10  artigos 28.o  ◄ a 39.o

▼B

Artigo 19.o

Para instruir o pedido apresentado nos termos do artigo ►M4  «dos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C» ◄ , a autoridade competente do Estado-Membro:

1. Deve verificar a conformidade com o artigo ►M4  com os artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C ◄ do processo apresentado e examinar se estão preenchidas as condições de concessão da autorização de introdução no mercado.

2. Pode submeter o medicamento, as suas matérias-primas e, se necessário, os seus produtos intermédios ou outros componentes, ao controlo ►M4  de um Laboratório Oficial de Controlo de Medicamentos ou de um laboratório que um Estado-Membro designe para o efeito ◄ , e certificar-se de que os métodos de controlo utilizados pelo fabricante e descritos no processo, nos termos do n.o 3, alínea h), do artigo 8.o, são satisfatórios.

3. Pode, se for caso disso, exigir do requerente que complete o processo no que respeita aos elementos referidos ►M4  no n.o 3 do artigo 8.o e nos artigos 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C. ◄ Caso a autoridade competente faça uso desta faculdade, os prazos previstos no artigo 17.o ficam suspensos até que tenham sido fornecidos os dados complementares requeridos. Os referidos prazos são suspensos pelo tempo eventualmente concedido ao requerente para se explicar oralmente ou por escrito.

Artigo 20.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que:

a) As autoridades competentes verifiquem que os fabricantes e os importadores de medicamentos provenientes de países terceiros estão em condições de realizar o fabrico de acordo com as indicações fornecidas em cumprimento do n.o 3, alínea d), do artigo 8.o e/ou de efectuar os controlos segundo os métodos descritos no processo, em conformidade com o n.o 3, alínea h), do artigo 8.o;

b) As autoridades competentes possam autorizar os fabricantes e os importadores de medicamentos provenientes de países terceiros, em ►M4  casos justificados ◄ , a mandar realizar por terceiros certas fases do fabrico e/ou certos controlos previstos na alínea a); neste caso, as verificações das autoridades competentes efectuam-se igualmente no estabelecimento designado.

Artigo 21.o

1.  Aquando da emissão da autorização de introdução no mercado, a autoridade competente do Estado-Membro em questão deve comunicar ao titular da autorização o resumo das características do produto na forma por ela aprovado.

2.  A autoridade competente deve tomar todas as medidas necessárias para garantir que as informações constantes do resumo estejam em conformidade com as aceites aquando da emissão da autorização de introdução no mercado ou posteriormente.

▼M10

3.  As autoridades nacionais competentes põem sem demora à disposição do público a autorização de introdução no mercado, juntamente com o folheto informativo, o resumo das características do medicamento e todas as condições estabelecidas nos termos dos artigos 21.o-A, 22.o e 22.o-A, e os respectivos prazos de cumprimento dessas condições para cada medicamento que tenham autorizado.

4.  As autoridades nacionais competentes elaboram um relatório de avaliação e formulam observações sobre o dossiê no tocante aos resultados dos ensaios farmacêuticos, pré-clínicos e clínicos do medicamento em questão, bem como aos respectivos sistemas de gestão de riscos e de farmacovigilância. O relatório de avaliação deve ser actualizado sempre que surjam novas informações importantes para a avaliação da qualidade, da segurança e da eficácia desse medicamento.

As autoridades nacionais competentes publicam sem demora o relatório de avaliação, juntamente com a fundamentação do seu parecer, depois de suprimidas todas as informações comerciais de natureza confidencial. A fundamentação é facultada de forma separada para cada indicação requerida.

O relatório público de avaliação inclui um resumo escrito de forma compreensível para o público. O resumo deve conter, nomeadamente, uma secção relativa às condições de utilização do medicamento.

▼M10

Artigo 21.oA

Em complemento das disposições previstas no artigo 19.o, pode ser concedida uma autorização de introdução no mercado para um medicamento desde que sejam satisfeitas uma ou mais das seguintes condições:

a) Adopção de determinadas medidas para garantir a utilização segura do medicamento a incluir no sistema de gestão de riscos;

b) Realização de estudos de segurança após autorização;

c) Cumprimento de obrigações em matéria de registo ou notificação de suspeitas de reacções adversas mais rigorosas do que as previstas no título IX;

d) Quaisquer outras condições ou restrições em relação à utilização segura e eficaz do medicamento;

e) A existência de um sistema de farmacovigilância adequado;

f) A realização de estudos de eficácia após autorização caso surjam dúvidas relacionadas com aspectos da eficácia do medicamento que só possam ser esclarecidas depois de o medicamento ser comercializado. A obrigação de realizar esses estudos baseia-se nos actos aprovados nos termos do artigo 22.o-B, tendo em conta as orientações científicas referidas no artigo 108.o-A.

Se necessário, a autorização de introdução no mercado estabelece prazos para o cumprimento dessas condições.

▼M10

Artigo 22.o

Em circunstâncias excepcionais e após consulta do requerente, a autorização de introdução no mercado pode ser concedida sob determinadas condições, designadamente relativas à segurança do medicamento, à notificação das autoridades nacionais competentes sobre todos os incidentes associados à sua utilização e às medidas a tomar.

A autorização de introdução no mercado só pode ser concedida se o requerente puder demonstrar que é incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança do medicamento em condições normais de utilização, por razões objectivas e comprováveis, e deve assentar num dos motivos referidos no anexo I.

A manutenção da autorização de introdução no mercado fica subordinada à reavaliação anual dessas condições.

▼M10

Artigo 22.oA

1.  Após a concessão de uma autorização de introdução no mercado, a autoridade nacional competente pode impor ao titular da mesma a obrigação de:

a) Realizar um estudo de segurança após autorização se existirem dúvidas quanto aos riscos de um medicamento autorizado. Caso as mesmas dúvidas digam respeito a mais do que um medicamento, a autoridade nacional competente, em colaboração com o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, encoraja os titulares das autorizações de introdução no mercado em causa a realizarem um estudo conjunto de segurança após autorização;

b) Realizar um estudo de eficácia após autorização, caso os conhecimentos sobre a doença ou a metodologia clínica indiquem que as avaliações anteriores da eficácia possam ter de ser revistas de modo significativo. A obrigação de realizar esse estudo de eficácia após autorização baseia-se nos actos delegados adoptados nos termos do artigo 22.o-B, tendo em conta as orientações científicas referidas no artigo 108.o-A.

A imposição dessa obrigação deve ser devidamente justificada e notificada por escrito, e deve incluir os objectivos e o prazo para a realização e apresentação dos estudos.

2.  A autoridade nacional competente deve dar ao titular da autorização de introdução no mercado a oportunidade de apresentar observações por escrito em resposta à imposição da obrigação num prazo que especificará, se o titular assim o solicitar nos 30 dias seguintes à data de recepção da notificação da obrigação.

3.  Com base nas observações apresentadas por escrito pelo titular da autorização de introdução no mercado, a autoridade nacional competente retira ou confirma a obrigação. Caso a autoridade nacional competente confirme a obrigação, a autorização de introdução no mercado é alterada a fim de incluir a obrigação como condição para a sua concessão, e o sistema de gestão de riscos é actualizado em conformidade.

Artigo 22.oB

1.  A fim de determinar as situações em que podem ser exigidos estudos de eficácia após autorização nos termos dos artigos 21.o-A e 22.o-A, a Comissão pode adoptar, mediante actos delegados, nos termos do artigo 121.o-A e nas condições previstas nos artigos 121.o-B e 121.o-C, medidas que complementam o disposto nos artigos 21.o-A e 22.o-A.

2.  Ao adoptar esses actos delegados, a Comissão actua em conformidade com o disposto na presente directiva.

Artigo 22.oC

1.  O titular da autorização de introdução no mercado deve incorporar todas as condições referidas nos artigos 21.o-A, 22.o ou 22.o-A no seu sistema de gestão de riscos.

2.  Os Estados-Membros informam a Agência das autorizações de introdução no mercado que tenham concedido sob as condições previstas nos artigos 21.o-A, 22.o ou 22.o-A.

▼M10

Artigo 23.o

1.  Após a concessão da autorização de introdução no mercado, o titular da autorização de introdução no mercado deve, no que respeita aos métodos de fabrico e de controlo previstos nas alíneas d) e h) do n.o 3 do artigo 8.o, ter em conta os progressos científicos e técnicos e introduzir todas as alterações necessárias para que o medicamento seja fabricado e controlado segundo métodos científicos geralmente aceites.

Tais alterações devem ser sujeitas à aprovação da autoridade competente do Estado-Membro interessado.

2.  O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer imediatamente à autoridade nacional competente quaisquer novas informações que possam implicar a alteração das informações ou dos documentos referidos no n.o 3 do artigo 8.o, nos artigos 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 11.o, no n.o 5 do artigo 32.o e no anexo I.

Nomeadamente, o titular da autorização de introdução no mercado deve comunicar de imediato à autoridade nacional competente todas as proibições ou restrições impostas pelas autoridades competentes de qualquer país em que o medicamento seja comercializado e quaisquer outras novas informações que possam influenciar a avaliação dos benefícios e dos riscos do medicamento em questão. As informações incluem os resultados positivos e negativos dos ensaios clínicos ou de outros estudos relativos a todas as indicações e populações, independentemente da sua inclusão na autorização de introdução no mercado, bem como dados de utilização do medicamento, quando essa utilização estiver fora dos termos da autorização de introdução no mercado.

3.  O titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar que as informações do medicamento se mantenham actualizadas em relação aos conhecimentos científicos mais recentes e incluam as conclusões da avaliação e as recomendações publicadas no portal europeu sobre medicamentos, criado na Web nos termos do artigo 26.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.

4.  A fim de poder avaliar continuamente a relação risco-benefício, a autoridade nacional competente pode pedir em qualquer altura ao titular da autorização de introdução no mercado para enviar dados que demonstrem que essa relação se mantém favorável. O titular da autorização de introdução no mercado deve responder cabal e prontamente a esses pedidos.

A autoridade nacional competente pode pedir em qualquer altura ao titular da autorização de introdução no mercado que apresente uma cópia do dossiê principal do sistema de farmacovigilância. O titular da autorização de introdução no mercado deve apresentar a referida cópia no prazo máximo de sete dias após a recepção do pedido.

▼M4

Artigo 23.o-A

Após a concessão de uma autorização de introdução no mercado, o titular da autorização deve informar a autoridade competente do Estado-Membro que a tenha emitido da data de comercialização efectiva do medicamento para uso humano nesse Estado-Membro, tendo em conta as diferentes apresentações autorizadas.

▼M12

Em caso de cessação de comercialização, tanto temporária como permanente, do medicamento num Estado-Membro, o titular da autorização de introdução no mercado notifica a autoridade competente desse Estado-Membro. Salvo circunstâncias excecionais, essa notificação é feita pelo menos dois meses antes da interrupção da comercialização do medicamento. O titular da autorização de introdução no mercado informa as autoridades competentes dos motivos subjacentes à medida tomada, nos termos do artigo 123.o, n.o 2.

▼M4

A pedido da autoridade competente, nomeadamente no âmbito da farmacovigilância, o titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer-lhe todos os dados relativos ao volume de vendas do medicamento e quaisquer dados que possua relacionados com o volume de prescrições.

▼M8

Artigo 23.oB

1.  A Comissão aprova as disposições necessárias para a análise de alterações dos termos das autorizações de introdução no mercado concedidas ao abrigo da presente directiva.

2.  As disposições a que se refere o n.o 1 são aprovadas pela Comissão através de um regulamento de execução. Essa medida, que tem por objecto alterar elementos não essenciais da presente directiva, completando-a, é aprovada pelo procedimento de regulamentação com controlo a que se refere o n.o 2-A do artigo 121.o

3.  Ao aprovar as disposições a que se refere o n.o 1, a Comissão deve envidar esforços para tornar possível apresentar um pedido único para uma ou mais alterações idênticas dos termos de várias autorizações de introdução no mercado.

4.  Um Estado-Membro pode continuar a aplicar as disposições nacionais relativas a alterações aplicáveis à data da entrada em vigor do regulamento de execução às autorizações de introdução no mercado concedidas antes de 1 de Janeiro de 1998 aos medicamentos autorizados apenas nesse Estado-Membro. Se um medicamento subordinado às disposições nacionais de acordo com o presente artigo obtiver posteriormente uma autorização de introdução no mercado noutro Estado-Membro, o regulamento de execução aplica-se a esse medicamento a partir dessa data.

5.  Caso um Estado-Membro decida continuar a aplicar as disposições nacionais nos termos do n.o 4, deve comunicar o facto à Comissão. Se a Comissão não for informada até 20 de Janeiro de 2011, é aplicável o regulamento de execução.

▼M4

Artigo 24.o

1.  Sem prejuízo dos n.os 4 e 5, a autorização de introdução no mercado é válida por cinco anos.

2.  A autorização de introdução no mercado pode ser renovada ao fim de cinco anos com base numa reavaliação da relação risco-benefício pela autoridade competente do Estado-Membro de autorização.

▼M10

Para o efeito, o titular da autorização de introdução no mercado fornece à autoridade nacional competente uma versão consolidada do processo no que respeita à qualidade, à segurança e à eficácia, incluindo a avaliação dos dados constantes das comunicações de suspeitas de reacções adversas e dos relatórios periódicos actualizados de segurança apresentados em conformidade com o título IX, bem como informações sobre todas as alterações introduzidas desde a concessão da autorização de introdução no mercado, pelo menos nove meses antes de a autorização de introdução no mercado caducar, de acordo com o n.o 1.

3.  Uma vez renovada, a autorização de introdução no mercado é válida por um período ilimitado, a menos que a autoridade nacional competente, por motivos justificados relacionados com a farmacovigilância, nomeadamente a exposição de um número insuficiente de doentes ao medicamento em causa, decida prever uma renovação suplementar de cinco anos, de acordo com o n.o 2.

▼M4

4.  Caducará a autorização que, nos três anos a seguir à sua concessão, não seja seguida da efectiva comercialização do medicamento autorizado no Estado-Membro que o autorizou.

5.  Quando um medicamento autorizado, anteriormente introduzido no mercado do Estado-Membro que o autorizou, deixar de se encontrar efectivamente no mercado durante três anos consecutivos, a autorização concedida para esse medicamento caduca.

6.  Em circunstâncias excepcionais e por razões de saúde pública, a autoridade competente pode conceder derrogações dos n.os 4 e 5. Essas derrogações devem ser devidamente fundamentadas.

▼B

Artigo 25.o

A autorização não afecta a responsabilidade civil e criminal do fabricante e, eventualmente, do titular da autorização de introdução no mercado.

▼M4

Artigo 26.o

1.  A autorização de introdução no mercado será recusada se, após verificação das informações e dos documentos enumerados nos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C, for manifesto que:

a) A relação risco-benefício não é considerada favorável; ou

b) O efeito terapêutico do medicamento está insuficientemente comprovado pelo requerente; ou

c) O medicamento não tem a composição qualitativa e quantitativa declarada.

2.  A autorização será igualmente recusada se as informações ou os documentos apresentados em apoio do pedido não cumprirem o disposto nos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B e 10.o-C.

3.  O requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado é responsável pela exactidão dos documentos e dos dados que apresentar.



▼M10 —————

▼M4

Artigo 27.o

▼M10

1.  É criado um Grupo de Coordenação para examinar:

a) Todas as questões relativas à autorização de introdução no mercado de um medicamento em dois ou mais Estados-Membros, de acordo com os procedimentos previstos no capítulo 4;

b) Questões relativas à farmacovigilância dos medicamentos autorizados pelos Estados-Membros, de acordo com os artigos 107.o-C, 107.o-E, 107.o-G, 107.o-K e 107.o-Q;

c) Questões relativas à alteração das autorizações de introdução no mercado concedidas pelos Estados-Membros, de acordo com o n.o 1 do artigo 35.o

A Agência assegura o secretariado deste Grupo de Coordenação.

Na realização das suas tarefas de farmacovigilância, incluindo a aprovação dos sistemas de gestão de riscos e a fiscalização da sua eficácia, o Grupo de Coordenação guia-se pela avaliação científica e pelas recomendações do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância previsto na alínea a-A) do n.o 1 do artigo 56.o Regulamento (CE) n.o 726/2004.

2.  O Grupo de Coordenação é composto por um representante por Estado-Membro, nomeado por um período de três anos renovável. Os Estados-Membros podem nomear um suplente por um período renovável de três anos. Os membros do Grupo de Coordenação podem fazer-se acompanhar por peritos.

Para a execução das suas tarefas, os membros do Grupo de Coordenação e os peritos baseiam-se nos recursos científicos e legislativos de que dispõem as autoridades nacionais competentes. Cada autoridade nacional competente controla o nível de especialização das avaliações realizadas e facilita as actividades dos membros do Grupo de Coordenação e dos peritos nomeados.

O artigo 63.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004 aplica-se ao Grupo de Coordenação no que respeita à transparência e à independência dos seus membros.

▼M4

3.  O grupo de coordenação estabelece o seu regulamento interno, que entrará em vigor após parecer favorável da Comissão. Este regulamento interno será tornado público.

▼M10

4.  O Director Executivo da Agência ou o seu representante e os representantes da Comissão têm o direito de participar em todas as reuniões do Grupo de Coordenação.

5.  Os membros do Grupo de Coordenação asseguram a coordenação adequada entre as suas tarefas e o trabalho das autoridades nacionais competentes, incluindo os órgãos consultivos pertinentes no domínio das autorizações de introdução no mercado.

6.  Salvo disposição em contrário da presente directiva, os Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação envidam os seus melhores esforços para adoptar uma posição por consenso sobre as medidas a tomar. Se o consenso não puder ser alcançado, prevalece a posição da maioria dos Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação.

7.  Os membros do Grupo de Coordenação ficam obrigados, mesmo após a cessação de funções, a não divulgar nenhuma informação do tipo das que são protegidas pelo sigilo profissional.



CAPÍTULO 4

Procedimento de reconhecimento mútuo e procedimento descentralizado

▼M4

Artigo 28.o

1.  Com vista à concessão de uma autorização de introdução no mercado de um medicamento em mais do que um Estado-Membro, o requerente deve apresentar um pedido baseado num processo idêntico nesses Estados-Membros. O processo deve incluir as informações e os documentos referidos nos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o. Os documentos apresentados devem incluir uma lista dos Estados-Membros envolvidos pelo pedido.

O requerente deve solicitar a um dos Estados-Membros que aja na qualidade de «Estado-Membro de referência» e que prepare um relatório de avaliação sobre o medicamento, nos termos do n.o 2 ou do n.o 3.

2.  Se o medicamento tiver já recebido uma autorização de introdução no mercado no momento do pedido, os Estados-Membros envolvidos reconhecerão a autorização de introdução no mercado concedida pelo Estado-Membro de referência. Para tal, o titular da autorização de introdução no mercado solicita ao Estado-Membro de referência que prepare um relatório de avaliação sobre o medicamento ou, se necessário, que actualize um relatório de avaliação existente. O Estado-Membro de referência prepara ou actualiza o relatório de avaliação no prazo de 90 dias a contar da recepção de um pedido válido. O relatório de avaliação, bem como o resumo das características do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo aprovados, são enviados aos Estados-Membros envolvidos e ao requerente.

3.  Se o medicamento não tiver recebido uma autorização de introdução no mercado no momento do pedido, o requerente solicitará ao Estado-Membro de referência que prepare um projecto de relatório de avaliação, um projecto de resumo das características do medicamento e um projecto de rotulagem e de folheto informativo. O Estado-Membro de referência prepara estes projectos no prazo de 120 dias a contar da recepção de um pedido válido e transmite-os aos Estados-Membros envolvidos e ao requerente.

4.  No prazo de 90 dias após a recepção dos documentos referidos nos n.os 2 e 3, os Estados-Membros envolvidos aprovam o relatório de avaliação e o resumo das características do medicamento, bem como a rotulagem e o folheto informativo, e dão conhecimento deste facto ao Estado-Membro de referência. Este constata o acordo geral, encerra o procedimento e dá conhecimento deste facto ao requerente.

5.  Cada Estado-Membro em que tenha sido apresentado um pedido nos termos do n.o 1 toma uma decisão em conformidade com o relatório de avaliação, o resumo das características do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo aprovados, no prazo de 30 dias a contar da constatação do acordo.

Artigo 29.o

1.  Se, no prazo referido no n.o 4 do artigo 28.o, um Estado-Membro não puder aprovar o relatório de avaliação, o resumo das características do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo devido a um potencial risco grave para a saúde pública, deverá enviar uma fundamentação pormenorizada dos motivos da sua posição ao Estado-Membro de referência, aos outros Estados-Membros envolvidos e ao requerente. Os elementos do desacordo são comunicados sem demora ao grupo de coordenação.

2.  A Comissão adoptará orientações que incluam uma definição de potencial risco grave para a saúde pública.

3.  No âmbito do grupo de coordenação, todos os Estados-Membros referidos no n.o 1 devem envidar esforços no sentido de chegarem a acordo quanto às medidas a adoptar. Devem facultar ao requerente a possibilidade de expor a sua opinião, oralmente ou por escrito. Se, no prazo de 60 dias a contar da comunicação dos elementos do desacordo, os Estados-Membros chegarem a acordo, o Estado-Membro de referência constatará o acordo, encerrará o procedimento e dará conhecimento deste facto ao requerente. É aplicável o n.o 5 do artigo 28.o

4.  Se os Estados-Membros não chegarem a acordo no prazo de 60 dias referido no n.o 3, a Agência será imediatamente informada, a fim de ser aplicado o procedimento previsto nos artigos 32.o, 33.o e 34.o. Deve ser fornecida à Agência uma exposição pormenorizada das questões relativamente às quais os Estados-Membros não tenham podido chegar a acordo e dos motivos do desacordo. Deve ser enviada uma cópia ao requerente.

5.  Logo que tenha sido informado de que a questão foi apresentada à Agência, o requerente envia-lhe de imediato uma cópia das informações e dos documentos referidos no primeiro parágrafo do n.o 1 do artigo 28.o

6.  No caso referido no n.o 4, os Estados-Membros que tiverem aprovado o relatório de avaliação, o projecto de resumo das características do medicamento, a rotulagem e o folheto informativo do Estado-Membro de referência, podem, a pedido do requerente, autorizar a introdução no mercado do medicamento sem esperar pela conclusão do procedimento previsto no artigo 32.o. Neste caso, a autorização é concedida sem prejuízo da conclusão desse procedimento.

Artigo 30.o

1.  Caso tenham sido apresentados dois ou mais pedidos de autorização de introdução no mercado para um dado medicamento, em conformidade com os artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C e 11.o, e os Estados-Membros tenham tomado decisões divergentes relativamente à sua autorização, suspensão ou revogação, um Estado-Membro, a Comissão, ou o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado podem submeter a questão ao Comité dos Medicamentos para Uso Humano, a seguir designado «Comité», para que se aplique o procedimento previsto nos artigos 32.o, 33.o e 34.o

2.  Para promover a harmonização dos medicamentos autorizados na Comunidade, os Estados-Membros devem enviar todos os anos ao grupo de coordenação uma lista de medicamentos relativamente aos quais devem ser elaborados resumos das características do medicamento harmonizados.

O grupo de coordenação aprova uma lista, tendo em conta as propostas apresentadas por todos os Estados-Membros, que comunica à Comissão.

A Comissão ou um Estado-Membro, em acordo com a Agência e tendo em conta os pontos de vista das partes interessadas, pode submeter esses medicamentos ao Comité em conformidade com o n.o 1.

Artigo 31.o

1.   ►M10  Em casos específicos em que esteja envolvido o interesse da União, os Estados-Membros, a Comissão, o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado submetem a questão ao Comité para aplicação do procedimento previsto nos artigos 32.o, 33.o e 34.o antes de ser tomada qualquer decisão sobre o pedido, a suspensão ou a revogação de uma autorização de introdução no mercado, ou sobre qualquer outra alteração, eventualmente necessária, da referida autorização. ◄

▼M10

Se o recurso derivar da avaliação dos dados relativos à farmacovigilância de um medicamento autorizado, a questão é submetida ao Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância e pode ser aplicado o n.o 2 do artigo 107.o-J. O Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância emite uma recomendação nos termos do artigo 32.o. A recomendação final é transmitida ao Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou ao Grupo de Coordenação, conforme os casos, e aplica-se o procedimento previsto no artigo 107.o-K.

▼M12

No entanto, se estiver preenchido um dos critérios constantes do artigo 107.o-I, n.o 1, aplica-se o procedimento previsto nos artigos 107.o-I a 107.o-K.

▼M4

O Estado-Membro em causa ou a Comissão deve definir claramente a questão submetida à consideração do Comité e informar o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado.

Os Estados-Membros e o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado devem enviar ao Comité toda a informação disponível relativa ao assunto em questão.

▼M12

2.  Se a questão submetida ao Comité disser respeito a uma gama de medicamentos ou a um grupo farmacoterapêutico, a Agência pode limitar o procedimento a certas partes específicas da autorização.

Nesse caso, o artigo 35.o só é aplicável aos medicamentos em questão se estes estiverem abrangidos pelos procedimentos de autorização de introdução no mercado referidos no presente Capítulo.

Caso o procedimento iniciado ao abrigo do presente artigo abranja uma gama de medicamentos ou um grupo farmacoterapêutico, os medicamentos autorizados nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 pertencentes a essa gama ou a esse grupo são igualmente incluídos no procedimento.

3.  Sem prejuízo do n.o 1, sempre que for necessária uma ação urgente para proteger a saúde pública em qualquer etapa do procedimento, os Estados-Membros podem suspender a autorização de introdução no mercado e proibir a utilização do medicamento em questão no seu território até ser tomada uma decisão definitiva. O Estado-Membro em causa deve notificar a Comissão, a Agência e os outros Estados-Membros dos motivos dessas medidas pelo menos no dia útil seguinte.

4.  Se o procedimento iniciado ao abrigo do presente artigo, tal como determinado nos termos do n.o 2, abranger medicamentos autorizados ao abrigo do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a Comissão pode, caso seja necessária uma ação urgente para proteger a saúde pública, em qualquer etapa do procedimento, suspender as autorizações de introdução no mercado dos medicamentos em causa, e proibir a utilização destes até ser tomada uma decisão definitiva. A Comissão deve notificar a Agência e os Estados-Membros dos motivos dessas medidas pelo menos no dia útil seguinte.

▼M4

Artigo 32.o

1.  Em caso de remissão para o procedimento previsto no presente artigo, o Comité delibera sobre o assunto em questão e emite parecer fundamentado no prazo de 60 dias a contar da data em que o assunto lhe for submetido.

Contudo, nos casos submetidos à apreciação do Comité em conformidade com os artigos 30.o e 31.o, esse prazo pode ser prorrogado pelo Comité por um período suplementar máximo de 90 dias, tendo em conta os pontos de vista dos requerentes ou dos titulares da autorização de introdução no mercado envolvidos.

Em casos urgentes e sob proposta do presidente, o Comité pode fixar um prazo mais curto.

2.  Para analisar a questão, o Comité nomeia como relator um dos seus membros. O Comité pode igualmente designar peritos independentes para o aconselhar sobre assuntos específicos. Ao designar esses peritos, o Comité define as suas tarefas e fixa o prazo para a respectiva execução.

3.  Antes de emitir o seu parecer, o Comité deve dar ao requerente ou ao titular da autorização de introdução no mercado a possibilidade de apresentar explicações orais ou escritas dentro de um prazo a fixar pelo Comité.

O parecer do Comité deve ser acompanhado pelo projecto de resumo das características do medicamento, bem como pelos projectos de rotulagem e de folheto informativo.

Sempre que o considerar oportuno, o Comité pode convidar qualquer outra pessoa a prestar informações relativamente à questão que lhe foi submetida.

O Comité pode suspender o prazo previsto no n.o 1, por forma a permitir que o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado prepare as suas explicações.

4.  A Agência informa de imediato o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado quando o Comité for do parecer que:

a) O pedido não satisfaz os critérios de autorização; ou

b) O resumo das características do medicamento proposto pelo requerente ou pelo titular da autorização de introdução no mercado em conformidade com o artigo 11.o, deve ser alterado; ou

c) A autorização deve ser concedida sob certas condições, atendendo às condições consideradas essenciais para uma utilização segura e eficaz do medicamento, incluindo a farmacovigilância; ou

d) A autorização de introdução no mercado deve ser suspensa, alterada ou revogada.

No prazo de 15 dias a contar da recepção do parecer, o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado pode notificar à Agência, por escrito, a sua intenção de requerer a revisão do parecer. Nesse caso, deve apresentar à Agência a fundamentação pormenorizada do requerimento de revisão no prazo de 60 dias a contar da recepção do parecer.

No prazo de 60 dias a contar da recepção da fundamentação, o Comité revê o seu parecer em conformidade com o quarto parágrafo do n.o 1 do artigo 62.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004. As razões que fundamentam as conclusões são anexadas ao relatório de avaliação referido no n.o 5 do presente artigo.

5.  No prazo de 15 dias a contar da sua aprovação, a Agência envia aos Estados-Membros, à Comissão e ao requerente ou ao titular da autorização de introdução no mercado o parecer definitivo do Comité, acompanhado de um relatório descrevendo a avaliação do medicamento e fundamentando as suas conclusões.

Se o parecer for favorável à concessão ou à manutenção da autorização de introdução no mercado do medicamento em questão, serão anexados ao parecer os seguintes documentos:

a) O projecto de resumo das características do medicamento, nos termos do artigo 11.o;

b) As eventuais condições a que a autorização esteja sujeita, na acepção da alínea c) do n.o 4;

c) A exposição pormenorizada de quaisquer condições ou restrições recomendadas em relação à utilização segura e eficaz do medicamento;

d) A rotulagem e o folheto informativo propostos.

▼B

Artigo 33.o

No prazo de ►M4  15 dias ◄ após a recepção do parecer, a Comissão deve elaborar um projecto da decisão a tomar relativamente ao pedido, que tenha em conta o direito comunitário.

Caso se trate de um projecto de decisão que preveja a concessão da autorização de introdução no mercado, devem ser-lhe apensos os documentos referidos ►M4  no segundo parágrafo do n.o 5 do artigo 32.o  ◄

Caso, a título excepcional, o projecto de decisão não corresponda ao parecer da Agência, a Comissão deve fundamentar pormenorizadamente num anexo os motivos de quaisquer divergências.

O projecto de decisão será enviado aos Estados-Membros e ao requerente ►M4  ou titular da autorização de introdução no mercado. ◄

▼M4

Artigo 34.o

1.  A Comissão toma uma decisão final nos termos do n.o 3 do artigo 121.o, no prazo de 15 dias a contar da conclusão do procedimento aí estabelecido.

2.  O regulamento interno do Comité Permanente instituído no n.o 1 do artigo 121.o será adaptado para ter em conta as atribuições que lhe incumbem nos termos do presente Capítulo.

Essas adaptações consistem no seguinte:

a) Excepto nos casos previstos no terceiro parágrafo do artigo 33.o, o parecer do Comité Permanente é dado por escrito;

b) Os Estados-Membros têm 22 dias para comunicar à Comissão as suas observações escritas sobre o projecto de decisão. Todavia, nos casos em que a tomada de decisão revista carácter de urgência, o presidente pode fixar um prazo mais curto, em função da urgência; este prazo não será, salvo em circunstâncias excepcionais, inferior a cinco dias;

c) Os Estados-Membros podem solicitar por escrito que o projecto de decisão seja debatido em sessão plenária do Comité Permanente.

Se a Comissão considerar que as observações escritas apresentadas por um Estado-Membro levantam novas questões importantes de carácter científico ou técnico que não tenham sido abordadas no parecer da Agência, o presidente interromperá o processo, remetendo de novo o pedido à Agência, para uma análise mais aprofundada.

A Comissão toma as disposições necessárias à execução do presente número nos termos do n.o 2 do artigo 121.o

3.  A decisão referida no n.o 1 tem por destinatários todos os Estados-Membros e é comunicada para informação ao titular da autorização de introdução no mercado ou ao requerente. Os Estados-Membros envolvidos e o Estado-Membro de referência concedem ou revogam a autorização de introdução no mercado ou alteram os termos dessa autorização que possam ser necessários por forma a darem cumprimento ao disposto na decisão, no prazo de 30 dias após a sua notificação, e fazendo referência à decisão. Do facto devem informar a Comissão e a Agência.

▼M12

Caso o procedimento iniciado ao abrigo do artigo 31.o abranja medicamentos autorizados nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 ao abrigo do artigo 31.o, n.o 2, terceiro parágrafo, da presente diretiva, a Comissão adota, se for caso disso, uma decisão para alterar, suspender ou revogar a autorização de introdução no mercado ou para indeferir a renovação da autorização de introdução no mercado em causa.

▼B

Artigo 35.o

1.  Qualquer pedido do titular da autorização de introdução no mercado destinado a alterar os termos da autorização de introdução no mercado concedida em conformidade com o disposto no presente capítulo deve ser apresentado a todos os Estados-Membros que tenham já autorizado o medicamento em questão.

▼M8 —————

▼M4 —————

▼M8 —————

▼B

2.  No caso de arbitragem submetida à Comissão, as medidas previstas nos artigos 32.o, 33.o e 34.o aplicam-se mutatis mutandis às alterações introduzidas na autorização de introdução no mercado.

▼M10 —————

▼B

Artigo 37.o

►M12  O artigo 35.o aplica-se ◄ por analogia aos medicamentos autorizados pelos Estados-Membros na sequência de um parecer do Comité dado antes de 1 de Janeiro de 1995 nos termos do artigo 4.o da Directiva 87/22/CEE.

Artigo 38.o

1.  A Agência publicará um relatório anual sobre a aplicação dos processos previstos no presente capítulo, que enviará, para informação, ao Parlamento Europeu e ao Conselho.

▼M4

2.  Pelo menos de 10 em 10 anos, a Comissão publica um relatório sobre a experiência adquirida com a aplicação dos procedimentos descritos no presente Capítulo e propõe as modificações que se afigurem necessárias para melhorar a sua aplicação. A Comissão submete esse relatório ao Parlamento Europeu e ao Conselho.

Artigo 39.o

Os n.os 4, 5 e 6 do artigo 29.o e os artigos 30.o a 34.o não são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos referidos no artigo 14.o

Os artigos 28.o a 34.o não são aplicáveis aos medicamentos homeopáticos referidos no n.o 2 do artigo 16.o

▼B



TÍTULO IV

FABRICO E IMPORTAÇÃO

Artigo 40.o

1.  Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o fabrico dos medicamentos no seu território esteja dependente da titularidade de uma autorização. Exige-se igualmente a autorização de fabrico quando os medicamentos sejam fabricados para a exportação.

2.  A autorização referida no n.o 1 é exigida tanto para o fabrico total ou parcial como para as operações de divisão, acondicionamento ou apresentação.

Todavia, a autorização não é exigida para as preparações, divisões, alterações de acondicionamento ou apresentação, quando tais operações forem executadas, unicamente tendo em vista a distribuição a retalho, por farmacêuticos numa farmácia ou por outras pessoas legalmente habilitadas nos Estados-Membros a efectuar as ditas operações.

3.  A autorização referida no n.o 1 é igualmente exigida num Estado-Membro para as importações provenientes de países terceiros; para este efeito, o presente título e o artigo 118.o aplicam-se a tais importações da mesma maneira que se aplicam ao fabrico.

▼M11

4.  Os Estados-Membros devem registar a informação relativa à autorização referida no n.o 1 do presente artigo na base de dados da União a que se refere o n.o 6 do artigo 111.o.

▼B

Artigo 41.o

Para obter a autorização de fabrico, os requerentes devem satisfazer pelo menos os requisitos seguintes:

a) Especificar os medicamentos e as formas farmacêuticas a fabricar ou a importar assim como o local do seu fabrico e ou do seu controlo;

b) Dispor, para o seu fabrico ou importação, de locais, de equipamento técnico e das possibilidades de controlo apropriadas e suficientes que respondam às exigências legais que o Estado-Membro em causa prevê, tanto do ponto de vista do fabrico e do controlo como da conservação dos medicamentos, nos termos do disposto no artigo 20.o;

c) Dispor pelo menos duma pessoa qualificada nos termos do disposto no artigo 48.o

O requerente deve fornecer, no seu pedido, as informações comprovativas da observância dos referidos requisitos.

Artigo 42.o

1.  A autoridade competente do Estado-Membro não concederá a autorização de fabrico sem que previamente se tenha assegurado, através de um inquérito realizado pelos seus agentes, de que são exactas as informações fornecidas nos termos do artigo 41.o

2.  A autorização pode ser acompanhada, para garantir o respeito do disposto no artigo 41.o, de certas obrigações impostas quer no momento da sua concessão, quer posteriormente a esta.

3.  A autorização aplica-se apenas aos locais indicados no pedido assim como aos medicamentos e às formas farmacêuticas indicadas nesse mesmo pedido.

Artigo 43.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que a duração do processo para concessão da autorização de fabrico não exceda o prazo de 90 dias a contar da data da recepção do pedido pela autoridade competente.

Artigo 44.o

No caso de pedido de alteração pelo titular da autorização de fabrico de um dos elementos referidos no n.o 1, alíneas a) e b), do artigo 41.o, a duração do processo relativo a este pedido não excederá 30 dias. Em casos excepcionais, o prazo pode ser prorrogado até 90 dias.

Artigo 45.o

A autoridade competente do Estado-Membro pode exigir do requerente complementos de informação no que respeita às informações fornecidas nos termos do artigo 41.o, assim como no que diz respeito à pessoa qualificada referida no artigo 48.o; no caso de a autoridade competente fazer uso desta faculdade, os prazos previstos nos artigos 43.o e 44.o ficam suspensos até que os dados complementares requeridos sejam fornecidos.

Artigo 46.o

O titular da autorização de fabrico deve pelo menos:

a) Dispor de pessoal que responda às exigências legais previstas pelo Estado-Membro em causa, tanto do ponto de vista do fabrico como dos controlos;

b) Apenas dispor dos medicamentos autorizados em conformidade com a legislação dos Estados-Membros em causa;

c) Informar previamente a autoridade competente de qualquer modificação que deseje introduzir nalguma das informações fornecidas nos termos do artigo 41.o; contudo, a autoridade competente será informada sem demora em caso de substituição imprevista da pessoa qualificada referida no artigo 48.o;

d) Tornar os seus locais, em qualquer altura, acessíveis aos agentes da autoridade competente do Estado-Membro em causa;

e) Colocar a pessoa qualificada referida no artigo 48.o em condições de cumprir os deveres que lhe incumbem, nomeadamente colocando à sua disposição todos os meios necessários;

▼M11

f) Observar os princípios e as directrizes de boas práticas de fabrico de medicamentos e só utilizar substâncias activas que tenham sido fabricadas de acordo com as boas práticas de fabrico de substâncias activas e distribuídas de acordo com as boas práticas de distribuição de substâncias activas. Para o efeito, o titular da autorização de fabrico deve verificar o cumprimento por parte do fabricante e dos distribuidores das substâncias activas, das boas práticas de fabrico e das boas práticas de distribuição, realizando auditorias nos locais de fabrico e de distribuição do fabricante e dos distribuidores de substâncias activas. O titular da autorização de fabrico deve verificar esse cumprimento pelos seus próprios meios ou, sem prejuízo das responsabilidades que lhe incumbem por força da presente directiva, recorrendo a uma entidade que aja por sua conta, ao abrigo de um contrato.

O titular da autorização de fabrico deve assegurar que os excipientes são adequados para uso em medicamentos, identificando as boas práticas de fabrico pertinentes. Isto deve ser feito com base numa avaliação formal dos riscos, nos termos das directrizes aplicáveis a que se refere o quinto parágrafo do artigo 47.o. Essa avaliação do risco deve ter em conta os requisitos de outros sistemas de qualidade adequados, bem como a origem dos excipientes, a utilização a que estes se destinam e anteriores ocorrências de defeitos de qualidade. O titular da autorização de fabrico deve assegurar a aplicação das boas práticas de fabrico assim identificadas. O titular da autorização de fabrico deve documentar as medidas tomadas por força do presente número;

g) Informar imediatamente a autoridade competente e o titular da autorização de introdução no mercado, se obtiver a informação de que os medicamentos objecto da autorização de fabrico são falsificados ou se há suspeitas de que o sejam, independentemente do facto de terem sido distribuídos através da cadeia de abastecimento legal ou por meios ilícitos, incluindo a venda ilegal através dos serviços da sociedade da informação;

h) Verificar se os fabricantes, importadores ou distribuidores dos quais obtém substâncias activas estão registados junto da autoridade competente do Estado-Membro no qual se encontram estabelecidos;

i) Verificar a autenticidade e a qualidade das substâncias activas e dos excipientes.

▼M4

Artigo 46.o-A

1.  Para efeitos da presente directiva, o fabrico de substâncias activas utilizadas como matérias-primas inclui o fabrico total ou parcial, ou a importação de uma substância activa utilizada enquanto matéria-prima, tal como definida no ponto 3.2.1.1. b) da Parte I do Anexo I, bem como as diversas operações de divisão, acondicionamento ou embalagem anteriores à sua incorporação num medicamento, incluindo o reacondicionamento e a re-rotulagem, tais como efectuados, nomeadamente, por um distribuidor por grosso de matérias-primas.

▼M7

2.  A Comissão pode alterar o n.o 1 para o adaptar ao progresso científico e técnico. Essa medida, que tem por objecto alterar elementos não essenciais da presente directiva, é aprovada pelo procedimento de regulamentação com controlo a que se refere o n.o 2-A do artigo 121.o

▼M11

Artigo 46.o-B

1.  Os Estados-Membros devem tomar as medidas necessárias para assegurar que o fabrico, a importação e a distribuição, nos seus territórios, de substâncias activas, incluindo substâncias activas destinadas à exportação, cumprem as boas práticas de fabrico e as boas práticas de distribuição para as substâncias activas.

2.  As substâncias activas só podem ser importadas se estiverem preenchidas as seguintes condições:

a) As substâncias activas foram fabricadas segundo normas de boas práticas de fabrico, no mínimo, equivalentes às estabelecidas pela União, nos termos do terceiro parágrafo do artigo 47.o; e

b) As substâncias activas são acompanhadas por uma declaração escrita da autoridade competente do país terceiro exportador comprovativa do seguinte:

i) as normas de boas práticas de fabrico aplicáveis à unidade de fabrico da substância activa exportada são, no mínimo, equivalentes às estabelecidas pela União, nos termos do terceiro parágrafo do artigo 47.o,

ii) a unidade de fabrico em causa está sujeita a controlos regulares, rigorosos e transparentes e à execução eficaz de boas práticas de fabrico, incluindo a realização de inspecções repetidas e não anunciadas, que garantam uma protecção da saúde pública, no mínimo, equivalente à existente na União, e

iii) caso sejam detectadas situações de incumprimento, o país terceiro exportador transmite sem demora essa informação à União.

Esta declaração escrita comprovativa é obrigatória, sem prejuízo das obrigações previstas no artigo 8.o e na alínea f) do artigo 46.o.

3.  O requisito definido na alínea b) do n.o 2 do presente artigo não é aplicável se o país exportador figurar na lista mencionada no artigo 111.o-B.

4.  A título excepcional e se necessário para assegurar a disponibilidade de medicamentos, quando uma unidade que fabrica uma substância activa para exportação tiver sido inspeccionada por um Estado-Membro e se considerar que cumpre os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico, estabelecidos nos termos do terceiro parágrafo do artigo 47.o, qualquer Estado-Membro pode conceder uma dispensa do requisito previsto na alínea b) do n.o 2 do presente artigo por um período não superior ao período de validade do certificado de boas práticas de fabrico. Os Estados-Membros que fizerem uso desta possibilidade, devem comunicar o facto à Comissão.

▼B

Artigo 47.o

▼M7

Os princípios e directrizes de boas práticas de fabrico dos medicamentos referidos na alínea f) do artigo 46.o são aprovados através de uma directiva. Essa medida, que tem por objecto alterar elementos não essenciais da presente directiva, completando-a, é aprovada pelo procedimento de regulamentação com controlo a que se refere o n.o 2-A do artigo 121.o

▼B

A Comissão publicará directrizes circunstanciadas conformes a esses princípios, que serão, se necessário, revistas para tomar em conta o progresso científico e técnico.

▼M11

A Comissão adopta através de actos delegados, nos termos do artigo 121.o-A e nas condições previstas nos artigos 121.o-B e 121.o-C, os princípios e directrizes relativos às boas práticas de fabrico das substâncias activas referidas no primeiro parágrafo da alínea f) do artigo 46.o e no artigo 46.o-B.

Os princípios relativos às boas práticas de distribuição das substâncias activas referidas no primeiro parágrafo da alínea f) do artigo 46.o são adoptados pela Comissão sob a forma de directrizes.

A Comissão adopta directrizes relativas à avaliação formal dos riscos para a identificação das boas práticas de fabrico adequadas aplicáveis aos excipientes referida no segundo parágrafo da alínea f) do artigo 46.o.

▼M11

Artigo 47.o-A

1.  Os dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o não podem ser parcial ou completamente removidos ou cobertos, excepto se estiverem preenchidas as seguintes condições:

a) O titular da autorização de fabrico verifica, antes de remover ou cobrir parcial ou completamente os dispositivos de segurança, se o medicamento em causa é autêntico e não foi adulterado;

b) O titular da autorização de fabrico cumpre o disposto na alínea o) do artigo 54.o, substituindo aqueles dispositivos de segurança por outros dispositivos de segurança que sejam equivalentes no que diz respeito à possibilidade de verificar a autenticidade, identificar e comprovar a eventual adulteração do medicamento. Essa substituição deve efectuar-se sem abrir o acondicionamento primário, conforme definido no ponto 23 do artigo 1.o.

Os dispositivos de segurança são considerados equivalentes se:

i) cumprirem os requisitos estabelecidos nos actos delegados adoptados nos termos do n.o 2 do artigo 54.o-A, e

ii) assegurarem o mesmo grau de eficácia na verificação da autenticidade e identificação e na comprovação da eventual adulteração dos medicamentos;

c) A substituição dos dispositivos de segurança é conduzida de acordo com as boas práticas de fabrico aplicáveis aos medicamentos; e

d) A substituição dos dispositivos de segurança está sujeita a supervisão por parte da autoridade competente.

2.  Os titulares de uma autorização de fabrico, incluindo os que desenvolvem as actividades a que se refere o n.o 1 do presente artigo, devem ser considerados fabricantes e, por conseguinte, responsáveis pelos danos causados nos casos e nas condições previstos na Directiva 85/374/CEE.

▼B

Artigo 48.o

1.  Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o titular da autorização de fabrico disponha, de forma permanente e contínua, pelo menos de uma pessoa qualificada que preencha as condições previstas no artigo 49.o, responsável nomeadamente pela execução das obrigações especificadas no artigo 51.o

2.  Se o titular da autorização preencher pessoalmente as condições previstas no artigo 49.o, pode assumir ele próprio a responsabilidade referida no n.o 1

Artigo 49.o

1.  Os Estados-Membros assegurar-se-ão de que a pessoa qualificada referida no artigo 48.o preenche as condições de qualificação previstas nos n.os 2 e 3.

2.  A pessoa qualificada deve ser titular de um diploma, certificado ou outro título comprovativo de um ciclo de formação universitária ou de um ciclo de formação reconhecido como equivalente pelo Estado-Membro em causa, abrangendo uma duração mínima de quatro anos de ensino teórico e prático numa das disciplinas científicas seguintes: farmácia, medicina, medicina veterinária, química e tecnologia farmacêuticas e biologia.

Contudo, a duração mínima do ciclo de formação universitária pode ser de três anos e meio quando o ciclo de formação for seguido dum período de formação teórica e prática com a duração mínima de um ano incluindo um estágio de pelo menos seis meses numa farmácia aberta ao público e findar com um exame de nível universitário.

Sempre que, num Estado-Membro, coexistam dois ciclos de formação universitária ou reconhecidos como equivalentes por esse Estado, em que um tenha a duração de quatro anos e o outro de três anos, o diploma, certificado ou outro título que comprove o ciclo de formação universitária ou reconhecido como equivalente de três anos é considerado como preenchendo a condição de duração prevista no primeiro parágrafo desde que os diplomas, certificados ou outros títulos que comprovem os dois ciclos de formação sejam reconhecidos como equivalentes por esse Estado.

O ciclo de formação compreende um ensino teórico e prático e incide pelo menos nas matérias de base seguintes:

 Física experimental,

 Química geral e inorgânica,

 Química orgânica,

 Química analítica,

 Química farmacêutica, incluindo a análise dos medicamentos,

 Bioquímica geral e aplicada (médica),

 Fisiologia,

 Microbiologia,

 Farmacologia,

 Tecnologia farmacêutica,

 Toxicologia,

 Farmacognosia (matéria médica) (estudo da composição e dos efeitos das substâncias activas naturais de origem vegetal ou animal).

O ensino destas matérias deve ser ministrado por forma a permitir ao interessado assumir as obrigações especificadas no artigo 51.o

Caso certos diplomas, certificados ou outros títulos enumerados no primeiro parágrafo não respeitem os critérios fixados no presente número, a autoridade competente do Estado-Membro certificar-se-á de que o interessado fez prova de conhecimentos satisfatórios nas matérias em causa.

3.  A pessoa qualificada deve ter exercido, durante pelo menos dois anos, numa ou em várias empresas que tenham obtido uma autorização de fabrico, as actividades de análise qualitativa dos medicamentos, de análise quantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios e verificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos.

A duração da experiência prática pode ser diminuída de um ano sempre que o ciclo de formação universitária tenha uma duração de pelo menos cinco anos, e de um ano e meio quando esse ciclo de formação tenha uma duração de pelo menos seis anos.

Artigo 50.o

1.  Quem exercer num Estado-Membro as actividades da pessoa referida no artigo 48.o à data do começo de aplicação da Directiva 75/319/CEE ►M4  no interior da Comunidade ◄ , sem satisfazer ao disposto no artigo 49.o, pode continuar a exercer essas actividades nesse Estado.

2.  O titular de um diploma, certificado ou outro título que comprove um ciclo de formação universitária ou ciclo de formação reconhecido como equivalente pelo Estado-Membro em causa numa disciplina científica que o habilite a exercer as actividades da pessoa referida no artigo 48.o em conformidade com a legislação desse Estado, pode, sempre que tenha começado a sua formação antes de 21 de Maio de 1975, ser onsiderado qualificado para assumir nesse Estado o cargo da pessoa referida no artigo 48.o na condição de ter exercido previamente, antes de 21 de Maio de 1985, durante pelo menos dois anos, em uma ou várias empresas titulares de uma autorização de fabrico, actividades de fiscalização da produção e/ou actividades de análise qualitativa e quantitativa das substâncias activas, assim como de ensaios e verificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos sob a autoridade directa de uma pessoa referida no artigo 48.o

Sempre que o interessado haja adquirido a experiência prática prevista no primeiro parágrafo antes de 21 de Maio de 1965, é exigido um ano suplementar de experiência prática que preencha as condições referidas no primeiro parágrafo e tenha sido efectuada imediatamente antes do exercício dessas actividades.

Artigo 51.o

1.  Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que a pessoa qualificada referida no artigo 48.o, sem prejuízo das suas relações com o titular da autorização de fabrico, tenha a responsabilidade, no âmbito dos processos previstos no artigo 52.o, de velar por que:

a) No caso de medicamentos fabricados no Estado-Membro em causa, cada lote de medicamentos tenha sido fabricado e controlado de acordo com a legislação em vigor nesse Estado-Membro e no respeito pelas exigências fixadas para a autorização de introdução no mercado;

▼M4

b) No caso de medicamentos provenientes de países terceiros, mesmo que o respectivo fabrico tenha tido lugar na Comunidade, cada lote de fabrico importado tenha sido objecto, num Estado-Membro, de uma análise qualitativa completa, de uma análise quantitativa de, pelo menos, todas as substâncias activas e de todos os outros ensaios ou verificações necessários para assegurar a qualidade dos medicamentos, no respeito das exigências fixadas para a autorização de introdução no mercado.

▼M11

No caso de medicamentos destinados a serem colocados no mercado da União, a pessoa qualificada referida no artigo 48.o assegura que os dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o sejam afixados na embalagem.

▼B

Os lotes de medicamentos assim controlados num Estado-Membro ficam dispensados dos controlos referidos no n.o 1, alínea b), quando forem introduzidos no mercado de outro Estado-Membro, acompanhados dos relatórios de controlo assinados pela pessoa qualificada.

2.  No caso de medicamentos importados de um país terceiro, quando existam acordos adequados entre a Comunidade e o país exportador que garantam que o fabricante do medicamento aplica normas de boa prática de fabrico, no mínimo equivalentes às fixadas pela Comunidade, e que os controlos referidos na alínea b) do n.o 1 foram efectuados no país exportador, a pessoa qualificada pode ser dispensada da responsabilidade de efectuar tais controlos.

3.  Em qualquer caso, e nomeadamente quando os medicamentos forem introduzidos no mercado a pessoa qualificada deve atestar, em livro de registo ou documento equivalente previsto para este efeito, que cada lote de fabrico obedece ao disposto no presente artigo; o referido livro de registo ou documento equivalente deve ser actualizado à medida que as operações são efectuadas e introduzido à disposição dos agentes da autoridade competente durante um período que respeite as disposições do Estado-Membro em causa e pelo menos durante cinco anos.

Artigo 52.o

Os Estados-Membros assegurarão o respeito das obrigações da pessoa qualificada referida no artigo 48.o por meio de medidas administrativas adequadas, ou pela sujeição a uma disciplina profissional.

Os Estados-Membros podem prever a suspensão temporária dessa pessoa desde o início do processo administrativo ou disciplinar contra ela instaurado por incumprimento das suas obrigações.

▼M11

Artigo 52.o-A

1.  Os importadores, os fabricantes e os distribuidores de substâncias activas estabelecidos na União devem registar a sua actividade junto da autoridade competente do Estado-Membro em cujo território estejam estabelecidos.

2.  O formulário de registo deve incluir, pelo menos, as seguintes informações:

i) nome ou firma e domicílio ou sede social,

ii) a ou as substâncias activas que se pretende importar, fabricar ou distribuir,

iii) informações pormenorizadas relativas às instalações e ao equipamento técnico utilizado no âmbito da sua actividade.

3.  As pessoas a que se refere o n.o 1 apresentam o formulário de registo à autoridade competente pelo menos 60 dias antes da data prevista para o início da sua actividade.

4.  A autoridade competente, com base numa avaliação do risco, pode decidir efectuar uma inspecção. Se a autoridade competente comunicar ao requerente, no prazo de 60 dias a contar da recepção do formulário de registo, que será efectuada uma inspecção, a actividade não pode ter início antes de a autoridade competente comunicar ao requerente que pode dar início à actividade. Se, no prazo de 60 dias a contar da recepção do formulário de registo, a autoridade competente não tiver comunicado ao requerente que será efectuada uma inspecção, o requerente pode dar início à actividade.

5.  As pessoas a que se refere o n.o 1 transmitem anualmente à autoridade competente um inventário das alterações relativas às informações constantes do formulário de registo. Devem ser imediatamente comunicadas as alterações que possam ter impacto na qualidade ou na segurança da ou das substâncias activas fabricadas, importadas ou distribuídas.

6.  As pessoas a que se refere o n.o 1, que tenham iniciado a sua actividade antes de 2 de Janeiro de 2013 apresentam o formulário de registo à autoridade competente até 2 de Março de 2013.

7.  Os Estados-Membros introduzem as informações a que se refere o n.o 2 do presente artigo na base de dados da União prevista no n.o 6 do artigo 111.o.

8.  O presente artigo é aplicável sem prejuízo do disposto no artigo 111.o.

Artigo 52.o-B

1.  Não obstante o disposto no n.o 1 do artigo 2.o e sem prejuízo do título VII, os Estados-Membros devem adoptar as medidas necessárias para impedir que os medicamentos que sejam introduzidos na União, mas que não se destinem a ser colocados no mercado da União, entrem em circulação, se houver motivos suficientes para suspeitar que tais medicamentos são falsificados.

2.  A fim de estabelecer as medidas necessárias a que se refere o n.o 1 do presente artigo, a Comissão pode adoptar, através de actos delegados, nos termos do artigo 121-A.o e nas condições previstas nos artigos 121.o-B e 121.o-C, medidas que completem as disposições do referido número no que se refere aos critérios a considerar e às verificações a efectuar aquando da avaliação da potencial falsificação de medicamentos que sejam introduzidos na União, mas que não se destinem a ser colocados no mercado.

▼B

Artigo 53.o

As disposições do presente título são igualmente aplicáveis aos medicamentos homeopáticos.



TÍTULO V

ROTULAGEM E BULA

Artigo 54.o

A embalagem externa ou, caso não exista, o acondicionamento primário de qualquer medicamento deve conter as seguintes menções:

▼M4

a) O nome do medicamento, seguido das suas dosagem e forma farmacêutica e, se for caso disso, a menção para lactentes, crianças ou adultos; quando o medicamento contenha um máximo de três substâncias activas, a denominação comum internacional (DCI) ou, se não existir, a denominação comum deve ser incluída;

▼B

b) A composição qualitativa e quantitativa em substâncias activas por unidade de administração ou, em função do modo de administração, para um volume ou peso determinados, expressa em termos das designações comuns;

c) A apresentação e conteúdo em peso, volume ou unidades de administração;

d) A lista dos excipientes com acção ou efeito notórios previstos nas ►M4  indicações pormenorizadas ◄ publicadas por força do artigo 65.o No entanto, se se tratar de um produto injectável, de uma preparação tópica ou de um colírio, devem ser mencionadas todas as substâncias;

▼M4

e) O modo e, se necessário, a via de administração; deve ser previsto um espaço na embalagem que permita ao farmacêutico indicar a posologia prescrita;

f) Uma advertência especial indicando que o medicamento deve ser mantido fora do alcance e da vista das crianças;

▼B

g) Uma advertência especial, se for necessária, para o medicamento em causa;

h) O prazo de validade explícito (mês/ano);

i) Os cuidados específicos de conservação, se for caso disso;

▼M4

j) Precauções específicas relativas à eliminação de medicamentos não utilizados ou de resíduos de medicamentos, segundo o caso, bem como uma referência a qualquer sistema apropriado de recolha existente;

k) O nome e endereço do titular da autorização de introdução no mercado e, se for o caso, o nome do representante do titular por este designado;

▼B

l) O número da autorização de introdução no mercado;

m) O número do lote de fabrico;

▼M4

n) A indicação de utilização para os medicamentos não sujeitos a receita médica;

▼M11

o) Em relação aos medicamentos que não sejam os medicamentos radiofarmacêuticos referidos no n.o 1 do artigo 54.o-A, os dispositivos de segurança que permitem aos distribuidores por grosso e às pessoas autorizadas ou habilitadas a dispensar medicamentos ao público:

 verificar a autenticidade do medicamento, e

 identificar cada embalagem,

bem como um dispositivo que permita verificar se a embalagem externa foi adulterada.

Artigo 54.o-A

1.  Os medicamentos sujeitos a receita médica devem ser dotados dos dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o, excepto se forem incluídos numa lista, nos termos da alínea b) do n.o 2 do presente artigo.

Os medicamentos não sujeitos a receita médica não devem ser dotados dos dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o, excepto se forem incluídos numa lista, nos termos da alínea b) do n.o 2 do presente artigo, depois de ter sido identificado um risco de falsificação.

2.  A Comissão adopta, através de actos delegados, nos termos do artigo 121.o-A e nas condições previstas nos artigos 121.o-B e 121.o-C, medidas que completem as disposições da alínea o) do artigo 54.o, com o objectivo de estabelecer regras pormenorizadas para os dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o.

Esses actos delegados estabelecem:

a) As características e as especificações técnicas do identificador único dos dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o, que permitam verificar a autenticidade dos medicamentos e identificar cada embalagem. Aquando da adopção dos dispositivos de segurança, é tida devidamente em conta a relação custo/eficácia;

b) As listas dos medicamentos ou das categorias de medicamentos que, no caso dos medicamentos sujeitos a receita médica, não devem ser dotados dos dispositivos de segurança e, no caso dos medicamentos não sujeitos a receita médica, devem ser dotados dos dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o. Estas listas são elaboradas tendo em conta o risco de falsificação e o risco dela decorrente associado aos medicamentos ou às categorias de medicamentos. Para o efeito, aplicam-se, pelo menos, os seguintes critérios:

i) o preço e o volume de vendas do medicamento,

ii) o número e a frequência de casos anteriormente comunicados de medicamentos falsificados no território da União e em países terceiros e a evolução de ocorrências desse tipo em termos de quantidade e frequência,

iii) as características específicas dos medicamentos em causa,

iv) a gravidade da doença que se pretende tratar,

v) outros riscos potenciais para a saúde pública;

c) Os processos de notificação à Comissão a que se refere o n.o 4 e um sistema rápido de avaliação e decisão sobre estas notificações para efeitos de aplicação do disposto na alínea b);

d) Os métodos de verificação dos dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o por parte dos fabricantes, grossistas, farmacêuticos e pessoas autorizadas ou habilitadas a dispensar medicamentos ao público, bem como por parte das autoridades competentes. Esses métodos devem permitir verificar a autenticidade de cada embalagem fornecida de medicamentos dotados de dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o e determinar o alcance dessa verificação. Ao estabelecer estes métodos é necessário ter em conta as características particulares das cadeias de abastecimento nos Estados-Membros e a necessidade de assegurar que o impacto das medidas de verificação em determinados intervenientes nas cadeias de abastecimento seja proporcionado;

e) Disposições sobre a criação, a gestão e a acessibilidade do sistema de repositórios, o qual deve conter informações sobre os dispositivos de segurança que permitem verificar a autenticidade e identificar os medicamentos, conforme previsto na alínea o) do artigo 54.o. Os custos do sistema de repositórios são suportados pelos titulares de autorizações de fabrico de medicamentos dotados de dispositivos de segurança.

3.  Ao adoptar as medidas a que se refere o n.o 2, a Comissão deve ter em devida conta, pelo menos, o seguinte:

a) A protecção de dados pessoais prevista na legislação da União;

b) Os interesses legítimos de protecção da informação de natureza comercial confidencial;

c) A propriedade e a confidencialidade dos dados gerados pela utilização de dispositivos de segurança; e

d) A relação custo/eficácia das medidas.

4.  As autoridades competentes nacionais notificam a Comissão dos medicamentos não sujeitos a receita médica relativamente aos quais considerem existir o risco de falsificação e podem informá-la sobre medicamentos relativamente aos quais considerem não existir esse risco, com base nos critérios fixados na alínea b) do n.o 2 do presente artigo.

5.  Os Estados-Membros podem, para efeitos de comparticipação ou de farmacovigilância, alargar o âmbito de aplicação do identificador único a que se refere a alínea o) do artigo 54.o a todos os medicamentos sujeitos a receita médica ou comparticipados.

Os Estados-Membros podem, para efeitos de comparticipação, farmacovigilância ou farmaco-epidemiologia, utilizar as informações constantes do sistema de repositórios referido na alínea e) do n.o 2 do presente artigo.

Os Estados-Membros podem, para garantir a segurança dos doentes, alargar a outros medicamentos o âmbito de aplicação do dispositivo de prevenção de adulterações a que se refere a alínea o) do artigo 54.o.

▼B

Artigo 55.o

1.  Os acondicionamentos primários não referidos nos n.os 2 e 3 devem conter as menções previstas ►M4  no artigo 54.o  ◄

2.  Quando contidos em embalagens externas em conformidade com o disposto nos artigos 54.o e 62.o, os acondicionamentos primários sob a forma de blisters devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:

▼M4

 o nome do medicamento tal como previsto na alínea a) do artigo 54.o,

▼B

 o nome do titular da autorização de introdução no mercado,

 o prazo de validade,

 o número do lote de fabrico.

3.  Os pequenos acondicionamentos primários em que seja impossível mencionar as informações previstas nos artigos 54.o e 62.o devem incluir, pelo menos, as seguintes menções:

▼M4

 a designação do medicamento e, se necessário, a dosagem e a via de administração,

▼B

 o nome do medicamento tal como previsto na alínea a) do artigo 54.o e, se necessário, a via de administração,

 o prazo de validade,

 o número de lote de fabrico,

 o conteúdo em peso, volume ou unidades.

Artigo 56.o

As menções previstas nos artigos 54.o, 55.o e 62.o devem ser inscritas de modo a que sejam claramente legíveis, facilmente compreensíveis e indeléveis.

▼M4

Artigo 56.o-A

O nome do medicamento, como previsto na alínea a) do artigo 54.o, terá igualmente de figurar em formato Braille na embalagem. O titular da autorização de introdução no mercado garantirá que o folheto informativo estará disponível a pedido de organizações de doentes, em formatos apropriados aos invisuais e às pessoas com deficiências de visão.

▼B

Artigo 57.o

Em derrogação do artigo 60.o, os Estados-Membros podem exigir a observância de certas regras de rotulagem do medicamento que permitam a indicação:

 do preço do medicamento,

 das condições de reembolso pelos organismos de segurança social,

 do regime jurídico de fornecimento ao doente, em conformidade com o título VI,

▼M11

 da autenticidade e da identificação, nos termos do n.o 5 do artigo 54.o-A.

▼M4

No que se refere aos medicamentos autorizados em conformidade com o disposto no Regulamento (CE) n.o 726/2004, para a aplicação do presente artigo, os Estados-Membros devem respeitar as indicações pormenorizadas referidas no artigo 65.o da presente directiva.

▼B

Artigo 58.o

É obrigatória a inclusão de uma bula na embalagem de todos os medicamentos, excepto se a informação requerida pelos artigos 59.o e 62.o estiver directamente inscrita na embalagem externa ou no acondicionamento primário.

▼M4

Artigo 59.o

1.  O folheto informativo é elaborado em conformidade com o resumo das características do medicamento. Deve incluir, por esta ordem:

a) No que respeita à identificação do medicamento:

i) O nome do medicamento, seguido das suas dosagem e forma farmacêutica e, se for caso disso, a menção para lactentes, crianças ou adultos; A denominação comum deve ser incluída se o medicamento contiver apenas uma única substância activa e o seu nome for um nome de fantasia;

ii) A categoria fármaco-terapêutica ou o tipo de actividade, em termos facilmente compreensíveis para o doente;

b) As indicações terapêuticas;

c) A enumeração das informações necessárias antes da tomada do medicamento:

i) contra-indicações,

ii) precauções de utilização adequadas,

iii) interacções medicamentosas e outras (por exemplo: álcool, tabaco, alimentos) susceptíveis de afectar a acção do medicamento,

iv) advertências especiais.

d) As habituais instruções necessárias à sua boa utilização, especialmente:

i) a posologia,

ii) o modo e, se necessário, a via de administração,

iii) a frequência de administração, especificando, se necessário, o momento em que o medicamento pode ou deve ser administrado,

e, se for caso disso, em função da natureza do produto:

iv) a duração do tratamento, quando deva ser limitada,

v) as medidas a tomar em caso de sobredosagem (por exemplo, sintomas, tratamento de urgência),

vi) a atitude a adoptar, caso não tenham sido administradas uma ou mais doses,

vii) a indicação, se necessário, de que existe o risco de um síndroma de privação;

viii) uma recomendação específica para consultar o médico ou o farmacêutico para qualquer esclarecimento sobre a utilização do medicamento;

▼M10

e) Uma descrição das reacções adversas que podem manifestar-se aquando da utilização normal do medicamento e, se necessário, as medidas a tomar;

▼M4

f) Uma chamada de atenção para o prazo de validade inscrito no rótulo, que inclua:

i) uma advertência quanto aos perigos de não ser respeitado esse prazo,

ii) se for caso disso, precauções específicas relativas à conservação,

iii) se for caso disso, uma advertência sobre certos sinais visíveis de deterioração;

iv) a composição qualitativa completa (em substâncias activas e excipientes), bem como a composição quantitativa em substâncias activas, utilizando as denominações comuns, para cada apresentação do medicamento,

v) a forma farmacêutica e o conteúdo em peso, volume ou unidade de administração, para cada apresentação do medicamento,

vi) o nome e endereço do titular da autorização de introdução no mercado e, se for o caso, o nome dos seus representantes designados nos Estados-Membros,

vii) o nome e o endereço do fabricante.

g) Se o medicamento tiver sido autorizado ao abrigo dos artigos 28.o a 39.o, sob diferentes nomes nos Estados-Membros envolvidos, uma lista do nome autorizado em cada Estado-Membro;

h) A data em que o folheto informativo foi revisto pela última vez.

▼M10

No caso dos medicamentos incluídos na lista referida no artigo 23.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004, é incluída a seguinte menção complementar: «Este medicamento está sujeito a monitorização adicional». Esta menção é precedida pelo símbolo de cor preta referido no artigo 23.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004 e seguida por uma frase explicativa adequada e normalizada.

Todos os medicamentos são acompanhados por um texto normalizado no qual se solicita expressamente aos doentes que comuniquem todas as suspeitas de reacções adversas ao seu médico, farmacêutico ou profissional de saúde, ou directamente ao sistema nacional de notificação espontânea a que se refere o n.o 1 do artigo 107.o-A, e se especificam as diferentes formas de notificação existentes (notificação por via electrónica, por via postal e/ou outras), nos termos do segundo parágrafo do n.o 1 do artigo 107.o-A.

▼M4

2.  A enumeração prevista na alínea c) do n.o 1 deve:

a) Ter em conta a situação especial de certas categorias de utilizadores (crianças, mulheres grávidas ou que estejam a amamentar, idosos, pessoas com determinadas patologias específicas);

b) Mencionar, se for caso disso, os possíveis efeitos do tratamento na capacidade de conduzir veículos ou de manipular determinadas máquinas;

c) Incluir uma lista dos excipientes cujo conhecimento seja importante para uma utilização eficaz e segura do medicamento e que esteja prevista nas indicações pormenorizadas publicadas por força do artigo 65.o

3.  O folheto informativo deve reflectir as consultas com grupos-alvo de doentes de forma a assegurar a sua legibilidade, clareza e facilidade de utilização.

▼M10

4.  Até 1 de Janeiro de 2013, a Comissão compromete-se a apresentar um relatório de avaliação ao Parlamento Europeu e ao Conselho sobre as deficiências verificadas no resumo das características do medicamento e no folheto informativo e sobre a forma como estes podem ser melhorados para melhor satisfazer as necessidades dos doentes e dos profissionais de saúde. Com base no relatório, e em colaboração com as partes interessadas pertinentes, a Comissão apresenta, se necessário, propostas para melhorar a legibilidade, a apresentação e o conteúdo desses documentos.

▼B

Artigo 60.o

Os Estados-Membros não podem proibir ou impedir a introdução no mercado, no seu território, de medicamentos por motivos relativos à rotulagem e à bula, quando esta respeite as normas do presente título.

Artigo 61.o

▼M4

1.  Aquando do pedido de autorização de introdução no mercado, devem ser submetidas às autoridades competentes para a referida autorização de introdução no mercado uma ou mais reproduções da embalagem exterior e do acondicionamento primário, bem como o projecto do folheto informativo. Devem também ser fornecidos às autoridades competentes os resultados das avaliações realizadas em cooperação com grupos-alvo de doentes.

▼B

2.  A autoridade competente não se oporá à introdução do medicamento no mercado se a rotulagem ou a bula estiverem em conformidade com as normas do presente título e com as informações contidas no resumo das características do produto.

3.  Qualquer projecto de alteração de um elemento da rotulagem ou da bula abrangido pelo presente título e que não esteja relacionado com o resumo das características do produto será submetido à apreciação das autoridades competentes para a autorização de introdução no mercado. Caso estas não se pronunciem contra o projecto de alteração no prazo de 90 dias a contar da data de apresentação do pedido, o requerente pode introduzir as alterações.

4.  O facto de a autoridade competente não se opor à introdução do medicamento no mercado, nos termos do n.o 2, ou à alteração da rotulagem ou da bula, nos termos do n.o 3, não afecta a responsabilidade civil do fabricante nem ►M4  ————— ◄ do titular da autorização de introdução no mercado.

Artigo 62.o

A embalagem externa e a bula podem incluir sinais ou imagens destinados a explicitar certas informações mencionadas no artigo 54.o e no n.o 1 do artigo 59.o, bem como outras informações compatíveis com o resumo das características do produto e úteis ►M4  para o doente ◄ , sendo excluído todo e qualquer elemento de carácter publicitário.

Artigo 63.o

▼M12

1.  As menções previstas nos artigos 54.o, 59.o e 62.o, relativas à rotulagem, devem ser redigidas numa língua ou línguas oficiais do Estado-Membro em que o medicamento é colocado no mercado, tal como especificado, para efeitos da presente diretiva, por esse Estado-Membro.

▼B

A disposição do primeiro parágrafo não impede que as referidas menções sejam redigidas em várias línguas, desde que as mesmas menções constem em todas as línguas utilizadas.

▼M4

No caso de certos medicamentos órfãos, as menções previstas no artigo 54.o podem, mediante pedido devidamente fundamentado, ser redigidas só numa das línguas oficiais da Comunidade.

▼M12

2.  O folheto informativo deve ser redigido e estruturado de modo claro e compreensível, permitindo aos utentes agirem de modo adequado, se necessário com o apoio de profissionais da saúde. O folheto informativo deve ser claramente legível numa língua ou línguas oficiais do Estado-Membro em que o medicamento é colocado no mercado, tal como especificado, para efeitos da presente diretiva, por esse Estado-Membro.

▼M4

O disposto no primeiro parágrafo não obsta a que o folheto informativo seja redigido em várias línguas, desde que as mesmas informações figurem em todas as línguas utilizadas.

▼M12

3.  Caso o medicamento não se destine a ser fornecido diretamente ao doente, ou caso existam graves problemas de disponibilidade do medicamento, as autoridades competentes podem, sem prejuízo das medidas que considerem necessárias para proteger a saúde humana, conceder uma derrogação à obrigatoriedade de incluir determinadas menções no rótulo e no folheto informativo. Podem igualmente conceder uma derrogação total ou parcial à obrigatoriedade de o rótulo e o folheto informativo serem redigidos numa língua ou línguas oficiais do Estado-Membro em que o medicamento é colocado no mercado, tal como especificado, para efeitos da presente diretiva, por esse Estado-Membro.

▼B

Artigo 64.o

Em caso de não cumprimento das normas do presente título, as autoridades competentes dos Estados-Membros podem, após notificação do interessado não seguida de cumprimento, proceder à suspensão da autorização de introdução no mercado até que a rotulagem e a bula do medicamento em causa estejam em conformidade com as normas do presente título.

▼M4

Artigo 65.o

A Comissão, após consulta aos Estados-Membros e às partes interessadas, formula e publica indicações pormenorizadas relativas, nomeadamente:

a) À formulação de certas advertências especiais, no que respeita a determinadas categorias de medicamentos;

b) Às necessidades específicas de informações relativas aos medicamentos não sujeitos a receita médica;

c) À legibilidade das menções inscritas na rotulagem ou no folheto informativo;

d) Aos métodos de identificação e autenticação dos medicamentos;

e) À lista dos excipientes que devem constar da rotulagem dos medicamentos, bem como ao modo de indicação dos referidos excipientes;

f) Às modalidades harmonizadas de aplicação do artigo 57.o

▼B

Artigo 66.o

1.  A embalagem externa e o recipiente de medicamentos que contenham radionuclídeos devem ser rotulados em conformidade com a regulamentação da Agência Internacional da Energia Atómica relativa à segurança do transporte de materiais radioactivos. Além disso, a rotulagem deve ser conforme às disposições dos n.os 2 e 3.

2.  O rótulo da blindagem de protecção deve incluir as especificações referidas no artigo 54o. Além disso, a rotulagem da blindagem de protecção deve fornecer todas as explicações relativas aos códigos utilizados no recipiente e, se for caso disso, indicar, para uma hora e data determinadas, a quantidade de radioactividade por dose ou por recipiente e o número de cápsulas ou, para os líquidos, o número de mililitros contidos no recipiente.

3.  O rótulo do recipiente deve conter as seguintes informações:

 o número ou código do medicamento incluindo a designação ou o símbolo químico do radionuclídeo,

 a identificação do lote e data de validade,

 o símbolo internacional da radioactividade,

▼M4

 o nome e o endereço do fabricante,

▼B

 a quantidade de radioactividade tal como especificado no n.o 2.

Artigo 67.o

A autoridade competente deve verificar a inclusão de um folheto de instruções pormenorizadas no acondicionamento em embalagem de medicamentos radiofarmacêuticos, geradores de radionuclídeos, kits de radionuclídeos ou precursores de radionuclídeos. O texto do folheto deve ser estabelecido em conformidade com as disposições do artigo 59.o O folheto deve, também, incluir quaisquer precauções a tomar pelo utilizador e pelo paciente durante a preparação e a administração do medicamento e as precauções especiais para eliminar a embalagem e o seu conteúdo não utilizado.

Artigo 68.o

Sem prejuízo do disposto no artigo 69.o, os medicamentos homeopáticos devem ser rotulados de acordo com as disposições do presente título e identificados pela menção da sua natureza homeopática em caracteres claros e legíveis.

Artigo 69.o

1.  A rotulagem e, eventualmente, a bula dos medicamentos referidos no n.o 1 do artigo 14.o devem conter obrigatória e exclusivamente as seguintes menções, para além da indicação «medicamento homeopático» aposta de forma bem visível:

▼M4

 denominação científica do ou dos stocks, seguida do grau de diluição, utilizando os símbolos da farmacopeia adoptada, de acordo com o n.o 5 do artigo 1.o; se o medicamento homeopático for composto de vários stocks, a denominação científica desses stocks na rotulagem pode ser completada por um nome de fantasia,

▼B

 nome e endereço do titular do registo e, se for caso disso, do fabricante,

 modo de administração e, se necessário, via de administração,

 prazo de validade explícito (mês, ano),

 forma farmacêutica,

 capacidade do modelo para venda,

 precauções específicas de conservação, se for caso disso,

 advertência especial no caso de o medicamento assim o exigir,

 número do lote de fabrico,

 número de registo,

 «medicamento homeopático sem indicações terapêuticas aprovadas»,

▼M4

 aviso aconselhando o doente a consultar o médico se os sintomas persistirem.

▼B

2.  Em derrogação ao n.o 1, os Estados-Membros podem exigir o recurso a certas modalidades de rotulagem que permitam a indicação:

 do preço do medicamento,

 das condições de reembolso pelos organismos de segurança social.



TÍTULO VI

CLASSIFICAÇÃO DOS MEDICAMENTOS

Artigo 70.o

1.  Sempre que autorizarem a introdução de um dado medicamento no mercado, as autoridades competentes especificarão a classificação do medicamento em:

 medicamento sujeito a receita médica,

 medicamento não sujeito a receita médica.

Para o efeito, aplicarão os critérios enunciados no n.o 1 do artigo 71.o

2.  As autoridades competentes podem fixar subcategorias para os medicamentos que só podem ser fornecidos mediante receita médica. Nesse caso, devem utilizar a seguinte classificação:

▼M4

a) Medicamentos sujeitos a receita médica com emissão renovável ou não;

▼B

b) Medicamentos para os quais é obrigatória uma receita médica especial;

▼M4

c) Medicamentos sujeitos a receita médica, reservados a certos meios especializados, ditos de receita médica restrita.

▼B

Artigo 71.o

1.  Estão sujeitos a receita médica os medicamentos que:

 possam constituir, directa ou indirectamente um risco, mesmo quando usados para o fim a que se destinam, se não forem utilizados sob vigilância médica,

 ou

 sejam com frequência utilizados em quantidade considerável para fins diferentes daquele a que se destinam, se daí puder resultar qualquer risco directo ou indirecto para a saúde,

 ou

 contenham substâncias ou preparações à base dessas substâncias, cuja actividade e/ou reacções adversas seja indispensável aprofundar,

 ou

 salvo excepção, sejam prescritos pelo médico para ser administrados por via parentérica.

2.  Na previsão da subcategoria de medicamentos para os quais é obrigatória uma receita médica especial, os Estados-Membros devem ter em consideração os seguintes elementos:

 o medicamento contém, em dose não dispensada de receita, uma substância classificada como estupefaciente ou psicotrópico, nos termos das convenções internacionais, como a Convenção das Nações Unidas de 1961 e 1971,

 ou

 o medicamento pode, em caso de utilização anormal, dar origem a riscos importantes de abuso medicamentoso, criar toxicodependência ou ser utilizado para fins ilegais,

 ou

 o medicamento contém uma substância que, pela sua novidade ou propriedades, possa considerar-se, por precaução, incluída no grupo referido no segundo travessão.

3.  Na previsão da subcategoria de medicamentos que carecem de receita médica restrita, os Estados-Membros devem ter em consideração os seguintes elementos:

 pelas suas características farmacológicas, pela sua novidade ou por motivos de saúde pública, o medicamento está reservado à realização de tratamentos que só possam efectuar-se em meio hospitalar,

 ou

 o medicamento é utilizado no tratamento de patologias cujo diagnóstico deva ser efectuado em meio hospitalar ou em estabelecimentos com meios de diagnóstico adequados, ainda que a sua administração e o acompanhamento dos pacientes possam realizar-se fora desses centros,

 ou

 o medicamento destina-se a pacientes ambulatórios mas a sua utilização pode produzir reacções adversas muito graves, pelo que requer uma receita passada, se necessário, por um especialista e uma vigilância especial durante o tratamento.

4.  A autoridade competente pode derrogar à aplicação dos n.os 1, 2 e 3 atendendo:

a) À dose máxima única, à dose máxima diária, à dosagem, ao modo de apresentação e a determinados tipos de acondicionamento; e/ou

b) A outras condições de utilização que tenha determinado.

5.  Caso não proceda à classificação de determinado medicamento numa das subcategorias referidas no n.o 2 do artigo 70.o, a autoridade competente deve, não obstante, ter em consideração os elementos referidos nos n.os 2 e 3 do presente artigo para determinar se um medicamento deve ou não ser classificado na categoria dos que carecem de receita médica.

Artigo 72.o

Os medicamentos não sujeitos a receita médica são os que não correspondem aos critérios enunciados no artigo 71.o

Artigo 73.o

As autoridades competentes elaborarão a lista dos medicamentos cujo fornecimento carece de receita médica no respectivo território, especificando, se necessário, a categoria a que pertencem, e actualizarão essa lista anualmente.

▼M4

Artigo 74.o

Quando cheguem ao conhecimento das autoridades competentes elementos novos, estas devem reexaminar e, se for caso disso, modificar a classificação de um medicamento, aplicando os critérios enunciados no artigo 71.o

▼M4

Artigo 74.o-A

Quando uma alteração da classificação de um medicamento tenha sido autorizada com base em ensaios pré-clínicos ou clínicos significativos, a autoridade competente não fará referência aos resultados desses ensaios aquando do exame de um pedido de um outro requerente ou titular da autorização de introdução no mercado, para efeitos de alteração da classificação da mesma substância, durante um período de um ano após a autorização da primeira alteração.

▼B

Artigo 75.o

Os Estados-Membros comunicarão anualmente à Comissão e aos restantes Estados-Membros as alterações por eles introduzidas na lista referida no artigo 73.o



TÍTULO VII

▼M11

DISTRIBUIÇÃO POR GROSSO E INTERMEDIAÇÃO DE MEDICAMENTOS

▼B

Artigo 76.o

►M4  1. ◄   Sem prejuízo do artigo 6.o, os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que, no seu território, apenas sejam distribuídos medicamentos para os quais tenha sido emitida uma autorização de introdução no mercado conforme ao direito comunitário.

▼M4

2.  No que se refere às actividades de distribuição por grosso e de armazenagem, o medicamento deve ser objecto de uma autorização de introdução no mercado concedida em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou pelas autoridades competentes de um Estado-Membro, nos termos da presente directiva.

▼M11

3.  O distribuidor que não seja titular da autorização de introdução no mercado e que importe um medicamento de outro Estado-Membro deve notificar o titular da autorização de introdução no mercado e a autoridade competente do Estado-Membro para o qual o medicamento será importado da sua intenção de o importar. No caso de medicamentos que não tenham obtido uma autorização nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a notificação à autoridade competente é feita sem prejuízo dos procedimentos adicionais previstos na legislação desse Estado-Membro e das taxas a pagar à autoridade competente pela análise da notificação.

4.  No caso de medicamentos que tenham obtido uma autorização nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004, o distribuidor deve apresentar a notificação, nos termos do n.o 3 do presente artigo, ao titular da autorização de introdução no mercado e à Agência. Deve ser paga uma taxa à Agência pela verificação do cumprimento das condições previstas na legislação da União sobre medicamentos e nas autorizações de introdução no mercado.

▼B

Artigo 77.o

▼M11

1.  Os Estados-Membros devem adoptar todas as disposições necessárias para garantir que a distribuição por grosso de medicamentos esteja condicionada à posse de uma autorização de exercício da actividade de distribuição por grosso de medicamentos, que especifique as instalações no respectivo território para as quais é válida.

▼B

2.  Sempre que as pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer medicamentos ao público possam igualmente, por força da legislação interna, exercer uma actividade de grossista, ficam sujeitas à autorização referida no n.o 1.

3.  A posse da autorização de fabrico sobrepõe-se à da distribuição por grosso dos medicamentos em causa nessa autorização. A posse de uma autorização para o exercício da actividade de grossista de medicamentos não dispensa da obrigação de possuir a autorização de fabrico e de preencher as condições estatuídas para o efeito, mesmo que a actividade de fabrico ou importação seja exercida acessoriamente.

▼M11

4.  Os Estados-Membros devem introduzir a informação da autorização referida no n.o 1 do presente artigo na base de dados da União referida no n.o 6 do artigo 111.o. A pedido da Comissão ou de um Estado-Membro, os Estados-Membros devem prestar todas as informações necessárias acerca das autorizações individuais que tenham concedido ao abrigo do n.o 1 do presente artigo.

5.  O controlo das pessoas autorizadas a exercer a actividade de distribuição por grosso de medicamentos e a inspecção das respectivas instalações devem ser efectuados sob a responsabilidade do Estado-Membro que tenha concedido a autorização para as instalações situadas no respectivo território.

▼B

6.  O Estado-Membro que tenha concedido a autorização referida no n.o 1 suspenderá ou revogará essa autorização se deixarem de se verificar as condições de autorização. Desse facto deve informar imediatamente os restantes Estados-Membros e a Comissão.

7.  Sempre que um Estado-Membro considerar, no que respeita ao titular de uma autorização concedida nos termos do n.o 1 por outro Estado-Membro, que não se verificam ou deixaram de se verificar as condições de autorização, informará imediatamente desse facto a Comissão e o outro Estado-Membro. Este deve adoptar todas as medidas necessárias e comunicar à Comissão e ao primeiro Estado-Membro as decisões adoptadas e os motivos dessas decisões.

Artigo 78.o

Os Estados-Membros zelarão por que o processo de exame do pedido de autorização de distribuição não exceda 90 dias a contar da data de recepção do pedido pela autoridade competente do Estado-Membro em causa.

Se necessário, a autoridade competente pode exigir que o requerente preste todas as informações necessárias relativamente aos termos da autorização. Quando a autoridade competente fizer uso dessa faculdade, o prazo previsto no primeiro parágrafo fica suspenso enquanto não forem fornecidos os dados complementares necessários.

Artigo 79.o

Para obter a autorização de distribuição, o requerente deve satisfazer, no mínimo, as seguintes condições:

a) Dispor de locais, instalações e equipamentos adaptados e suficientes, por forma a assegurar uma boa conservação e distribuição dos medicamentos;

b) Dispor de pessoal, nomeadamente de uma pessoa responsável, como tal designada e qualificada, que preencha as condições previstas na legislação do Estado-Membro em causa;

c) Comprometer-se a cumprir as obrigações que lhe incumbem por força do artigo 80.o

Artigo 80.o

O titular da autorização de distribuição deve satisfazer, no mínimo, as seguintes condições:

a) Possibilitar a todo o tempo o acesso aos locais, instalações e equipamentos referidos na alínea a) do artigo 79.o aos agentes responsáveis pela sua inspecção;

b) Aprovisionar-se de medicamentos apenas junto de pessoas que possuam a autorização de distribuição ou estejam dispensadas dessa autorização por força do n.o 3 do artigo 77.o;

c) Apenas fornecer medicamentos a pessoas que possuam a autorização de distribuição ou estejam habilitadas a fornecer medicamentos ao público no Estado-Membro em causa;

▼M11

c-A) Assegurar-se de que os medicamentos que adquiriu não são falsificados, verificando o dispositivo de segurança na embalagem externa, de acordo com os requisitos estabelecidos nos actos delegados referidos no n.o 2 do artigo 54.o-A;

▼B

d) Dispor de um plano de emergência que permita a execução efectiva de uma acção de retirada do mercado ordenada pelas autoridades competentes ou encetada em cooperação com o fabricante do medicamento em questão ou com o titular da autorização de introdução do referido medicamento no mercado;

▼M11

e) Conservar documentação, sob a forma de facturas de compra/venda, informatizada ou sob qualquer outra forma que, em relação a qualquer transacção de entrada, saída ou de intermediação de medicamentos, contenha, no mínimo, as seguintes informações:

 data,

 nome do medicamento,

 quantidade recebida, fornecida ou objecto de intermediação,

 nome e endereço do fornecedor ou do destinatário, consoante o caso,

 número do lote de fabrico do medicamento, pelo menos para os medicamentos dotados de dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o;

▼B

f) Manter a documentação referida na alínea e) à disposição das autoridades competentes para efeitos de inspecção, durante um período de cinco anos;

g) Observar os princípios e directrizes relativos às boas práticas de distribuição previstas no artigo 84.o;

▼M11

h) Manter um sistema de qualidade, que estabeleça responsabilidades, procedimentos e medidas de gestão dos riscos em relação às suas actividades;

i) Informar imediatamente a autoridade competente e, se necessário, o titular da autorização de introdução no mercado, dos medicamentos que receba ou que lhe sejam oferecidos que identifique como medicamentos falsificados ou que suspeite serem falsificados.

Para efeitos da alínea b), no caso de o medicamento ser proveniente de outro distribuidor por grosso, os titulares das autorizações de distribuição por grosso devem verificar se o distribuidor por grosso que é seu fornecedor cumpre os princípios e directrizes das boas práticas de distribuição. Isto inclui verificar se o distribuidor por grosso que é seu fornecedor é titular de uma autorização de distribuição por grosso.

Se o medicamento provier de um fabricante ou importador, os titulares das autorizações de distribuição por grosso devem verificar se esse fabricante ou importador é titular de uma autorização de fabrico.

Se o medicamento provier de um intermediário, os titulares das autorizações de distribuição por grosso devem verificar se o intermediário envolvido cumpre os requisitos fixados na presente directiva.

▼M4

Artigo 81.o

No que respeita ao abastecimento de medicamentos aos farmacêuticos e às pessoas autorizadas ou habilitadas a dispensar medicamentos ao público, os Estados-Membros não impõem ao titular da autorização de distribuição, concedida por outro Estado-Membro, qualquer obrigação, nomeadamente de serviço público, mais estrita que as que impõem às pessoas a que eles próprios permitem exercer uma actividade equivalente.

O titular da autorização de introdução de um medicamento no mercado e os distribuidores desse medicamento efectivamente colocado no mercado de um Estado-Membro asseguram, no limite das respectivas responsabilidades, o fornecimento adequado e contínuo desse medicamento às farmácias e às pessoas autorizadas a dispensar medicamentos, de forma a satisfazer as necessidades dos doentes do Estado-Membro em causa.

É, além disso, conveniente que as modalidades de aplicação do presente artigo se justifiquem por razões de protecção da saúde pública e sejam proporcionais ao objectivo dessa protecção, no respeito pelas regras do Tratado, nomeadamente pelas relativas à livre circulação das mercadorias e à concorrência.

▼B

Artigo 82.o

O grossista autorizado deve, em relação a todos os abastecimentos de medicamentos a qualquer pessoa autorizada ou habilitada a fornecer medicamentos ao público no Estado-Membro em causa, juntar um documento que inclua:

 a data,

▼M4

 o nome e a forma farmacêutica do medicamento,

▼B

 a quantidade fornecida,

 os nomes e endereços do fornecedor e do destinatário,

▼M11

 o número do lote de fabrico do medicamento, pelo menos para os medicamentos dotados dos dispositivos de segurança a que se refere a alínea o) do artigo 54.o.

▼B

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas adequadas para garantir que as pessoas habilitadas a fornecer medicamentos ao público possam prestar as informações que permitam retraçar as vias de distribuição de cada medicamento.

Artigo 83.o

O disposto no presente título não prejudica a aplicação de disposições mais estritas a que os Estados-Membros sujeitem a distribuição por grosso:

 de substâncias narcóticas ou psicotrópicas no seu território,

 de medicamentos derivados do sangue,

 de medicamentos imunológicos,

 de medicamentos radiofarmacêuticos.

▼M4

Artigo 84.o

A Comissão deve publicar directrizes relativas às boas práticas de distribuição. Para o efeito, consultará o Comité dos Medicamentos para Uso Humano e o Comité Farmacêutico instituído pela Decisão 75/320/CEE do Conselho ( 29 ).

Artigo 85.o

O presente Título aplica-se aos medicamentos homeopáticos.

▼M12

Artigo 85.o-A

No caso da distribuição por grosso de medicamentos para países terceiros, não se aplicam os artigos 76.o e 80.o, primeiro parágrafo, alínea c). Além disso, o artigo 80.o, primeiro parágrafo, alíneas b) e c-A), não se aplica caso o medicamento seja recebido diretamente de um país terceiro mas não seja importado. Contudo, nesse caso, os grossistas devem assegurar que os medicamentos sejam obtidos unicamente junto de pessoas autorizadas ou habilitadas a fornecer medicamentos nos termos das disposições legais e administrativas em vigor no país terceiro em causa. Caso os grossistas forneçam medicamentos a pessoas de países terceiros, devem assegurar que esses fornecimentos sejam feitos unicamente a pessoas autorizadas ou habilitadas a receber medicamentos para fins de distribuição por grosso ou fornecimento ao público ao abrigo das disposições legais e administrativas em vigor no país terceiro em causa. Os requisitos fixados no artigo 82.o aplicam-se ao fornecimento de medicamentos a pessoas em países terceiros autorizadas ou habilitadas a dispensar medicamentos ao público.

▼M11

Artigo 85.o-B

1.  As pessoas que se dedicam à intermediação de medicamentos devem assegurar que os medicamentos alvo de intermediação sejam objecto de uma autorização de introdução no mercado concedida nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 ou pelas autoridades competentes de um Estado-Membro, nos termos da presente directiva.

As pessoas que se dedicam à intermediação de medicamentos devem dispor de um domicílio ou sede social e de dados de contacto na União que permitam às autoridades competentes identificá-las e localizá-las com exactidão, comunicar com elas e supervisionar as suas actividades.

Os requisitos fixados nas alíneas d) a i) do artigo 80.o são aplicáveis, com as necessárias adaptações, para efeitos de intermediação de medicamentos.

2.  As pessoas só se podem dedicar à intermediação de medicamentos se estiverem registadas junto da autoridade competente do Estado-Membro do endereço permanente referido no n.o 1. As pessoas em causa devem indicar, para efeitos de registo, pelo menos, os respectivos nome, firma e domicílio ou sede social. Devem, sem demora injustificada, notificar a autoridade competente de quaisquer alterações destes dados.

As pessoas que se dedicam à intermediação de medicamentos que iniciaram a sua actividade antes de 2 de Janeiro de 2013 devem efectuar o seu registo junto da autoridade competente até 2 de Março de 2013.

A autoridade competente introduz as informações a que se refere o primeiro parágrafo num registo acessível ao público.

3.  As directrizes referidas no artigo 84.o devem incluir disposições específicas para a actividade de intermediação.

4.  O presente artigo é aplicável sem prejuízo do disposto no artigo 111.o. As inspecções referidas nesse artigo são efectuadas sob a responsabilidade do Estado-Membro em que está registada a pessoa que se dedica à intermediação de medicamentos.

Se uma pessoa que se dedica à intermediação de medicamentos não cumprir os requisitos fixados no presente artigo, a autoridade competente pode decidir excluí-la do registo referido no n.o 2 e deve informá-la desse facto.



TÍTULO VII-A

VENDAS À DISTÂNCIA AO PÚBLICO

Artigo 85.o-C

1.  Sem prejuízo da legislação nacional que proíbe a oferta para venda à distância de medicamentos ao público através de serviços da sociedade da informação, os Estados-Membros asseguram que os medicamentos sejam oferecidos para venda à distância através de serviços da sociedade da informação, tal como definidos na Directiva 98/34/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 22 de Junho de 1998, relativa a um procedimento de informação no domínio das normas e regulamentações técnicas e das regras relativas aos serviços da sociedade da informação ( 30 ), nas seguintes condições:

a) A pessoa singular ou colectiva que oferece medicamentos para venda à distância é autorizada ou habilitada a dispensar medicamentos ao público, inclusivamente à distância, nos termos da legislação nacional do Estado-Membro em que essa pessoa se encontra estabelecida;

b) A pessoa a que se refere a alínea a) comunicou ao Estado-Membro em que se encontra estabelecida, pelo menos, as seguintes informações:

i) o nome ou a firma e endereço permanente do local de actividade a partir do qual os medicamentos em causa são fornecidos,

ii) a data de início da actividade de oferta de medicamentos para venda à distância ao público através de serviços da sociedade da informação,

iii) o endereço do sítio na Internet utilizado para o efeito e todas as informações necessárias para identificar esse sítio na Internet,

iv) se aplicável, a classificação, nos termos do título VI, dos medicamentos oferecidos para venda à distância ao público através de serviços da sociedade da informação.

Estas informações são actualizadas sempre que necessário;

c) Os medicamentos cumpram a legislação nacional do Estado-Membro de destino, nos termos do n.o 1 do artigo 6.o;

d) Sem prejuízo das obrigações de informação previstas na Directiva 2000/31/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 8 de Junho de 2000, relativa a certos aspectos legais dos serviços da sociedade de informação, em especial do comércio electrónico, no mercado interno (Directiva sobre o comércio electrónico) ( 31 ), o sítio na Internet que oferece medicamentos para venda deve conter, pelo menos:

i) os dados de contacto da autoridade competente ou da autoridade notificada por força da alínea b),

ii) uma hiperligação ao sítio na Internet do Estado-Membro de estabelecimento a que se refere o n.o 4,

iii) o logótipo comum a que se refere o artigo 3.o, claramente visível em cada página do sítio na Internet que oferece medicamentos para venda à distância ao público. O logótipo comum deve dispor de uma hiperligação que permita o acesso à pessoa constante da lista a que se refere a alínea c) do n.o 4.

2.  Os Estados-Membros podem impor condições, justificadas por razões de protecção da saúde pública, à venda a retalho no seu território de medicamentos oferecidos para venda à distância ao público através de serviços da sociedade da informação.

3.  Deve ser criado um logótipo comum que seja reconhecível em toda a União e permita simultaneamente identificar o Estado-Membro onde se encontra estabelecida a pessoa que oferece medicamentos para venda à distância ao público. Esse logótipo deve ser claramente visível nos sítios na Internet que oferecem medicamentos para venda à distância ao público, nos termos da alínea d) do n.o 1.

A fim de harmonizar o funcionamento do logótipo comum, a Comissão deve adoptar actos de execução relativos:

a) Aos requisitos técnicos, electrónicos e criptográficos que permitam verificar a autenticidade do logótipo comum;

b) À concepção do logótipo comum.

Esses actos de execução devem ser revistos, se necessário, de modo a ter em conta os progressos técnicos e científicos. Esses actos são adoptados pelo procedimento a que se refere o n.o 2 do artigo 121.o.

4.  Cada Estado-Membro deve criar um sítio na Internet que forneça, pelo menos:

a) Informações sobre a legislação nacional aplicável à oferta de medicamentos para venda à distância ao público através de serviços da sociedade da informação, incluindo informações sobre a possibilidade de se verificarem diferenças entre os Estados-Membros no que se refere à classificação de medicamentos e às condições para o seu fornecimento;

b) Informações sobre a finalidade do logótipo comum;

c) A lista das pessoas que oferecem medicamentos para venda à distância ao público através de serviços da sociedade da informação, nos termos do n.o 1, e o endereço dos seus sítios na Internet;

d) Informações sobre os riscos associados aos medicamentos vendidos ilegalmente ao público através de serviços da sociedade da informação.

Este sítio Internet deve conter uma hiperligação ao sítio Internet referido no n.o 5.

5.  A Agência deve criar um sítio na Internet que preste as informações referidas nas alíneas b) e d) do n.o 4, informações sobre a legislação aplicável da União relativa aos medicamentos falsificados, bem como hiperligações aos sítios na Internet dos Estados-Membros referidos no n.o 4. O sítio Internet da Agência deve mencionar expressamente que os sítios na Internet dos Estados-Membros dispõem de informações sobre pessoas autorizadas ou habilitadas a oferecer medicamentos para venda à distância ao público através de serviços da sociedade da informação no Estado-Membro em causa.

6.  Sem prejuízo do disposto na Directiva 2000/31/CE e dos requisitos fixados no presente título, os Estados-Membros devem igualmente tomar as medidas necessárias para assegurar que pessoas que não as referidas no n.o 1, que ofereçam medicamentos para venda à distância ao público através de serviços da sociedade da informação e que operem no seu território, sejam sujeitas a sanções eficazes, proporcionadas e dissuasivas.

Artigo 85.o-D

Sem prejuízo das competências dos Estados-Membros, a Comissão, em cooperação com a Agência e com as autoridades dos Estados-Membros, deve realizar ou promover campanhas de informação, destinadas ao grande público, sobre os perigos dos medicamentos falsificados. Estas campanhas devem sensibilizar os consumidores para os riscos associados aos medicamentos vendidos ilegalmente à distância ao público através dos serviços da sociedade da informação e para o funcionamento do logótipo comum, dos sítios na Internet dos Estados-Membros e do sítio na Internet da Agência.

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TÍTULO VIII

PUBLICIDADE

Artigo 86.o

1.  Para efeitos do presente título, entende-se por «publicidade dos medicamentos»: qualquer acção de informação, de prospecção ou de incentivo destinada a promover a prescrição, o fornecimento, a venda ou o consumo de medicamentos; abrange, em especial:

 a publicidade dos medicamentos junto do público em geral,

 a publicidade dos medicamentos junto das pessoas habilitadas a receitá-los ou a fornecê-los,

 a visita de delegados de propaganda médica a pessoas habilitadas a receitar ou a fornecer medicamentos,

 o fornecimento de amostras de medicamentos,

 o incentivo à prescrição ou ao fornecimento de medicamentos, através da concessão, oferta ou promessa de benefícios pecuniários ou em espécie, excepto quando o seu valor intrínseco seja insignificante,

 o patrocínio de reuniões de promoção a que assistam pessoas habilitadas a receitar ou a fornecer medicamentos,

 o patrocínio de congressos científicos em que participem pessoas habilitadas a receitar ou a fornecer medicamentos, nomeadamente a tomada a cargo das respectivas despesas de deslocação e estadia nessa ocasião.

2.  O presente título não abrange:

 a rotulagem e a bula dos medicamentos que são abrangidos pelo título V,

 a correspondência, eventualmente acompanhada de qualquer documento não publicitário, necessária para dar resposta a uma pergunta específica sobre determinado medicamento,

 as informações concretas e os documentos de referência relativos por exemplo, às mudanças de embalagem, às advertências sobre os efeitos secundários no âmbito da farmacovigilância, bem como aos catálogos de venda e às listas de preços, desde que não contenham qualquer informação sobre o medicamento,

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 as informações relativas à saúde humana ou a doenças humanas, desde que não façam referência, ainda que indirecta, a um medicamento.

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Artigo 87.o

1.  Os Estados-Membros devem proibir toda a publicidade de medicamentos para os quais não tenha sido concedida uma autorização de introdução no mercado conforme com o direito comunitário.

2.  Todos os elementos da publicidade dos medicamentos devem estar de acordo com as informações constantes do resumo das características do produto.

3.  A publicidade dos medicamentos:

 deve fomentar a utilização racional dos medicamentos, apresentando-os de modo objectivo e sem exagerar as suas propriedades,

 não pode ser enganosa.

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Artigo 88.o

1.  Os Estados-Membros proíbem a publicidade junto do público em geral dos medicamentos que:

a) Só possam ser obtidos mediante receita médica, nos termos do Título VI,

b) Contenham substâncias definidas como psicotrópicas ou estupefacientes por convenções internacionais, como as Convenções das Nações Unidas de 1961 e de 1971.

2.  Podem ser objecto de publicidade junto do público em geral os medicamentos que, dada a sua composição e finalidade, sejam previstos e concebidos para serem utilizados sem intervenção médica para efeitos de diagnóstico, prescrição ou vigilância do tratamento, e se necessário com o conselho do farmacêutico.

3.  Os Estados-Membros podem proibir no seu território a publicidade junto do público em geral dos medicamentos que possam ser comparticipados.

4.  A proibição referida no n.o 1 não se aplica às campanhas de vacinação efectuadas pela indústria e aprovadas pelas autoridades competentes dos Estados-Membros.

5.  A proibição referida no n.o 1 aplica-se sem prejuízo do disposto no artigo 14.o da Directiva 89/552/CEE.

6.  Os Estados-Membros proíbem a distribuição directa de medicamentos ao público pela indústria, para efeitos de promoção.



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TÍTULO VIII-A

INFORMAÇÃO E PUBLICIDADE

Artigo 88.o-A

No prazo de três anos após a entrada em vigor da Directiva 2004/726/CE, a Comissão, após consulta das organizações de doentes, de consumidores, de médicos e de farmacêuticos dos Estados-Membros e de outras partes interessadas, apresentará ao Parlamento Europeu e ao Conselho um relatório sobre as práticas actuais em matéria de informação — nomeadamente por internet — e sobre os respectivos riscos e benefícios para o doente.

Após análise desses dados, a Comissão apresentará, se o julgar útil, propostas para a definição de uma estratégia de informação capaz de garantir uma informação de qualidade, objectiva, fiável e não promocional sobre os medicamentos e outros tratamentos, e abordará a questão da responsabilidade da fonte de informação.

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Artigo 89.o

1.  Sem prejuízo do disposto no artigo 88.o, toda a publicidade de um dado medicamento junto do público em geral deve:

a) Ser concebida por forma a que o carácter publicitário da mensagem seja evidente e o produto seja claramente identificado como medicamento;

b) Incluir, no mínimo:

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 o nome do medicamento, bem como a denominação comum, caso o medicamento contenha apenas uma substância activa,

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 as informações indispensáveis à adequada utilização do medicamento,

 um convite explícito e legível à leitura atenta das instruções que constam da bula ou da embalagem externa, consoante o caso.

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2.  Os Estados-Membros podem determinar que a publicidade de um medicamento junto do público possa, em derrogação do n.o 1, incluir apenas o nome do medicamento, e, caso exista, a sua denominação comum internacional ou a sua marca, quando se destine exclusivamente a recordar esse nome ou essa marca.

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Artigo 90.o

A publicidade de um dado medicamento junto do público em geral não pode incluir qualquer elemento que:

a) Possa fazer crer supérflua a consulta médica ou a intervenção cirúrgica, nomeadamente através da sugestão de um diagnóstico ou da preconização de um tratamento por correspondência;

b) Sugira uma garantia da acção do medicamento, sem reacções adversas, com resultados superiores ou equivalentes aos de outro tratamento ou medicamento;

c) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser melhorado através da utilização do medicamento;

d) Sugira que o estado normal de saúde da pessoa pode ser prejudicado caso o medicamento não seja utilizado; esta proibição não se aplica às campanhas de vacinação referidas no n.o 4 do artigo 88.o;

e) Se destine exclusiva ou principalmente a crianças;

f) Faça referência a uma recomendação formulada por um cientista, um profissional da saúde ou uma pessoa que, embora não sendo cientista nem profissional da saúde, possa, pela sua celebridade, incitar ao consumo de medicamentos;

g) Trate o medicamento como género alimentício, produto cosmético ou qualquer outro produto de consumo;

h) Sugira que a segurança ou a eficácia do medicamento se deve ao facto de se tratar de uma substância natural;

i) Possa induzir, por uma descrição ou representação detalhada da anamnese, a um falso autodiagnóstico;

j) Se refira de forma abusiva, assustadora ou enganosa a atestações de cura;

k) Utilize de forma abusiva, assustadora ou enganosa representações visuais das alterações do corpo humano causadas por doenças ou lesões, ou da acção de um medicamento no corpo humano ou em partes do corpo humano.

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Artigo 91.o

1.  Toda a publicidade de um medicamento junto das pessoas habilitadas para o receitar ou fornecer deve incluir:

 as informações essenciais compatíveis com o resumo das características do produto,

 a classificação do medicamento para efeitos de fornecimento.

Os Estados-Membros podem exigir, além disso, que esta publicidade inclua o preço de venda ou a tarifa indicativa das várias formas de apresentação e as condições de reembolso pelos organismos de segurança social.

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2.  Os Estados-Membros podem determinar que a publicidade de um medicamento junto das pessoas habilitadas para o receitar ou dispensar pode, em derrogação do n.o 1, incluir apenas o nome do medicamento e a sua denominação comum internacional, caso exista, ou a sua marca, quando se destine exclusivamente a recordar esse nome ou essa marca.

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Artigo 92.o

1.  Toda a documentação relativa a um dado medicamento, que seja distribuída no âmbito da promoção deste junto das pessoas habilitadas para o receitar ou fornecer deve incluir, no mínimo, as informações a que se refere o n.o 1 do artigo 91.o, e indicar a data em que foi estabelecida ou revista pela última vez.

2.  Todas as informações contidas na documentação a que se refere o n.o 1 devem ser exactas, actualizadas, verificáveis e suficientemente completas para que o destinatário possa formar uma opinião pessoal quanto ao valor terapêutico do medicamento.

3.  As citações, quadros e outras ilustrações provenientes de revistas médicas ou obras científicas utilizadas na documentação referida no n.o 1 devem ser fielmente reproduzidas e indicada a sua fonte exacta.

Artigo 93.o

1.  Os delegados de propaganda médica devem ser adequadamente formados pela firma que os emprega e dispor de conhecimentos científicos bastantes para que possam fornecer informações precisas e tão completas quanto possível sobre os medicamentos que apresentam.

2.  Em cada uma das visitas, os delegados de informação médica devem apresentar à pessoa visitada ou colocar à sua disposição, quanto a cada um dos medicamentos que apresentem, o resumo das características do produto, completado, quando a legislação do Estado-Membro o permita, pelas informações sobre o preço e as condições de reembolso pelos organismos de segurança social.

3.  Os delegados de propaganda médica devem comunicar ao serviço científico referido no n.o 1 do artigo 98.o quaisquer informações relativas à utilização dos medicamentos que promovem, em especial no que se refere a reacções adversas, que lhes sejam transmitidas pelas pessoas visitadas.

Artigo 94.o

1.  No âmbito da promoção de medicamentos junto das pessoas habilitadas para os receitar ou fornecer, é proibido conceder, oferecer ou prometer a essas pessoas quaisquer prémios, benefícios pecuniários ou benefícios em espécie, excepto quando se trate de objectos de valor insignificante e não estejam relacionados com a prática da medicina ou da farmacologia.

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2.  Nas acções de promoção de vendas, o acolhimento deve sempre limitar-se estritamente ao objectivo principal da acção e não pode ser alargado a pessoas que não sejam profissionais da saúde.

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3.  As pessoas habilitadas a receitar ou fornecer medicamentos não podem solicitar nem aceitar qualquer dos incentivos proibidos por força do n.o 1 ou contrários ao n.o 2.

4.  As medidas ou práticas comerciais existentes nos Estados-Membros em matéria de preços, margens e descontos não são afectadas pelos n.os 1, 2 e 3.

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Artigo 95.o

O disposto no n.o 1 do artigo 94.o não obsta ao acolhimento de forma directa ou indirecta, em manifestações de carácter exclusivamente profissional e científico; esse acolhimento deve sempre limitar-se estritamente ao objectivo científico principal da manifestação; não pode ser alargado a pessoas que não sejam profissionais de saúde.

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Artigo 96.o

1.  As amostras gratuitas apenas podem ser entregues a título excepcional às pessoas habilitadas a receitar e nas seguintes condições:

a) Um número limitado de amostras de cada medicamento por ano e por pessoa habilitada a receitar;

b) Cada fornecimento de amostras deve ter por base um pedido escrito, datado e assinado, proveniente da pessoa habilitada a receitar;

c) As entidades que fornecem as amostras devem criar um sistema adequado de controlo e de responsabilização;

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d) As amostras não devem ser maiores que a mais pequena das embalagens comercializadas;

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e) As amostras devem conter a menção «amostra médica gratuita — venda proibida» ou qualquer outra indicação de significado análogo;

f) As amostras devem ser acompanhadas de um exemplar do resumo das características do produto;

g) Não pode ser fornecida qualquer amostra de medicamentos contendo psicotrópicos ou estupefacientes, nos termos das convenções internacionais, como a Convenção das Nações Unidas de 1961 e 1971.

2.  Os Estados-Membros podem restringir ainda mais a distribuição de amostras de determinados medicamentos.

Artigo 97.o

1.  Os Estados-Membros velarão por que existam meios adequados e eficazes para o controlo da publicidade dos medicamentos. Esses meios, que podem basear-se num sistema de controlo prévio, devem sempre incluir disposições nos termos das quais as pessoas ou organizações que, de acordo com a legislação nacional, tenham um interesse legítimo na proibição de publicidade incompatível com o presente título, possam intentar uma acção judicial contra essa publicidade ou submeter essa publicidade à apreciação de um órgão administrativo competente, quer para deliberar sobre as queixas quer para prosseguir as acções judiciais adequadas.

2.  No âmbito das disposições a que se refere o n.o 1, os Estados-Membros conferirão aos tribunais ou aos órgãos administrativos os poderes que os habilitem, no caso de considerarem que tais medidas são necessárias, tendo em conta todos os interesses em jogo e, nomeadamente, o interesse geral:

 a ordenar a cessação de uma publicidade enganosa ou a dar início aos procedimentos adequados para fazer cessar esta publicidade,

 ou

 a proibir tal publicidade ou dar início aos procedimentos adequados para ordenar a proibição da publicidade enganosa quando ela não tenha ainda sido levada ao conhecimento do público, mas quando a sua publicação esteja eminente,

2.  mesmo na ausência de prova de ter havido uma perda ou prejuízo real ou de uma intenção ou negligência da parte do anunciante.

3.  Os Estados-Membros devem prever que as medidas referidas no n.o 2 possam ser tomadas no âmbito de um processo acelerado quer com efeito provisório, quer com efeito definitivo.

Incumbe a cada Estado-Membro determinar a opção escolhida de entre as duas opções previstas no primeiro parágrafo.

4.  Os Estados-Membros podem conferir aos tribunais ou aos órgãos administrativos os poderes que os habilitem, tendo em vista eliminar os efeitos persistentes de uma publicidade enganosa cuja cessação tenha sido ordenada por decisão definitiva:

 a exigir a publicação dessa decisão, no todo ou em parte, na forma que considerarem adequada,

 a exigir a publicação de um comunicado rectificativo.

5.  Os n.os 1 a 4 não excluem o controlo voluntário da publicidade dos medicamentos por organismos de auto-regulamentação nem o recurso a tais organismos, caso haja processos perante esses organismos, para além dos de ordem judicial ou administrativa previstos no n.o 1.

Artigo 98.o

1.  O titular da autorização de introdução no mercado deve criar na sua empresa um serviço científico responsável pela informação relativa aos medicamentos que introduza no mercado.

2.  O titular da autorização de introdução no mercado deve:

 manter à disposição ou comunicar às autoridades ou órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêutica um exemplar de toda a publicidade realizada pela sua empresa, acompanhado de uma ficha que mencione os destinatários, o modo de difusão e a data da primeira difusão,

 certificar-se de que a publicidade farmacêutica efectuada pela sua empresa observa as disposições do presente título,

 verificar se os delegados de propaganda médica ao serviço da sua empresa são adequadamente formados e respeitam as obrigações que lhes incumbem nos termos dos n.os 2 e 3 do artigo 93.o,

 fornecer às autoridades ou aos órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêutica as informações e a assistência de que carecem para o exercício das suas competências,

 zelar por que as decisões adoptadas pelas autoridades ou pelos órgãos responsáveis pelo controlo da publicidade farmacêutica sejam imediata e inteiramente respeitadas.

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3.  Os Estados-Membros não proíbem as actividades de co-promoção de um mesmo medicamento pelo titular da autorização de introdução no mercado e uma ou mais empresas designadas por este último.

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Artigo 99.o

Os Estados-Membros tomarão as medidas adequadas para garantir a aplicação de todas as disposições do presente título e estabelecerão, nomeadamente, as sanções a aplicar em caso de infracção às disposições adoptadas para execução do presente título.

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Artigo 100.o

A publicidade dos medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 14.o está sujeita às disposições do presente Título, com excepção do n.o 1 do artigo 87.o

No entanto, na publicidade desses medicamentos só se podem utilizar as informações constantes do n.o 1 do artigo 69.o

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TÍTULO IX

FARMACOVIGILÂNCIA



CAPÍTULO 1

Disposições Gerais

Artigo 101.o

1.  Os Estados-Membros criam um sistema de farmacovigilância para executarem as funções que lhes incumbem em matéria de farmacovigilância e de participação nas actividades de farmacovigilância da União.

O sistema de farmacovigilância é utilizado para recolher informações sobre os riscos dos medicamentos para os doentes ou para a saúde pública. Estas informações dizem sobretudo respeito a reacções adversas no ser humano derivados da utilização do medicamento nos termos da autorização de introdução no mercado ou fora dos termos da mesma, e a reacções adversas ligadas a exposição profissional.

2.  Com base no sistema de farmacovigilância referido no n.o 1, os Estados-Membros procedem à avaliação científica de todas as informações, ponderam opções de minimização e prevenção dos riscos e tomam as medidas reguladoras necessárias relativas à autorização de introdução no mercado. Efectuam auditorias periódicas dos respectivos sistemas de farmacovigilância e comunicam os resultados à Comissão até 21 de Setembro de 2013, e, em seguida, de dois em dois anos.

3.  Cada Estado-Membro designa a autoridade competente para a execução das tarefas de farmacovigilância.

4.  A Comissão pode solicitar aos Estados-Membros que participem, sob a coordenação da Agência, na harmonização e normalização de medidas técnicas de farmacovigilância a nível internacional.

Artigo 102.o

Os Estados-Membros:

a) Tomam todas as medidas adequadas para incentivar os doentes, os médicos, os farmacêuticos e outros profissionais de saúde a notificarem as suspeitas de reacções adversas à autoridade nacional competente; as organizações representativas dos consumidores, dos doentes e dos profissionais de saúde podem, se necessário, participar nestas medidas;

b) Facilitam a notificação dessas suspeitas pelos doentes pondo à sua disposição, para além de meios de declaração em linha, outros modos de declaração;

c) Tomam todas as medidas adequadas para obter dados precisos e verificáveis para a avaliação científica das notificações de suspeitas de reacções adversas;

d) Garantem que o público disponha, em tempo útil, de informações importantes sobre questões de farmacovigilância relativas à utilização de determinado medicamento, mediante a respectiva publicação numa página da Internet e, se necessário, através de outros meios públicos de informação;

e) Asseguram, através de métodos de recolha de informações e, se necessário, através do acompanhamento das notificações de suspeitas de reacções adversas, que sejam tomadas todas as medidas apropriadas para identificar todos os medicamentos biológicos receitados, distribuídos ou vendidos no seu território que sejam alvo de uma tal notificação, tendo na devida conta a denominação do medicamento, nos termos do n.o 1 do artigo 20.o, e o número do lote;

f) Tomam as medidas necessárias para assegurar que os titulares de autorizações de introdução no mercado que não cumpram as obrigações estabelecidas no presente título sejam objecto de sanções efectivas, proporcionadas e dissuasivas.

Para efeitos da aplicação das alíneas a) e e) do primeiro parágrafo, os Estados-Membros podem impor obrigações específicas a médicos, farmacêuticos e outros profissionais de saúde.

Artigo 103.o

Os Estados-Membros podem delegar as tarefas que lhes tenham sido confiadas ao abrigo do presente título noutro Estado-Membro, mediante acordo escrito deste último. Nenhum Estado-Membro pode representar mais do que um Estado-Membro.

O Estado-Membro delegante comunica esta informação por escrito à Comissão, à Agência e aos demais Estados-Membros. O Estado-Membro delegante e a Agência publicam essa informação.

Artigo 104.o

1.  Para o cumprimento das suas tarefas de farmacovigilância, os titulares de autorizações de introdução no mercado devem aplicar um sistema de farmacovigilância equivalente ao sistema de farmacovigilância do Estado-Membro relevante previsto no n.o 1 do artigo 101.o

2.  Com base no sistema de farmacovigilância referido no n.o 1, os titulares de autorizações de introdução no mercado procedem à avaliação científica de todas as informações, ponderam opções de minimização e prevenção dos riscos e tomam as medidas reguladoras necessárias.

Os titulares de autorizações de introdução no mercado devem efectuar auditorias periódicas dos seus sistemas de farmacovigilância. Registam no dossiê principal do sistema de farmacovigilância as conclusões principais dessa auditoria e, com base nessas conclusões, asseguram a elaboração e a aplicação das medidas correctivas adequadas. Depois de todas as medidas correctivas terem sido executadas, as menções registadas podem ser retiradas.

3.  No âmbito do sistema de farmacovigilância, o titular da autorização de introdução no mercado deve:

a) Dispor, de modo permanente e contínuo, de uma pessoa responsável pela farmacovigilância que possua as qualificações adequadas;

b) Gerir e disponibilizar, a pedido, o dossiê principal do sistema de farmacovigilância;

c) Aplicar um sistema de gestão de riscos para cada medicamento;

d) Controlar os resultados das medidas de minimização dos riscos previstas no plano de gestão dos riscos ou estabelecidas como condições para a autorização de introdução no mercado nos termos dos artigos 21.o-A, 22.o ou 22.o-A;

e) Actualizar o sistema de gestão de riscos e controlar os dados de farmacovigilância para determinar se existem novos riscos ou se os riscos se alteraram, ou se existem alterações na relação risco-benefício dos medicamentos.

A pessoa qualificada referida na alínea a) do primeiro parágrafo deve residir e exercer a sua actividade na União, e é responsável pela criação e gestão do sistema de farmacovigilância. O titular da autorização de introdução no mercado comunica o nome e as coordenadas da pessoa qualificada à autoridade competente e à Agência.

4.  Não obstante o disposto no n.o 3, as autoridades nacionais competentes podem solicitar a nomeação de uma pessoa de contacto sobre questões de farmacovigilância a nível nacional, que informará a pessoa qualificada responsável pelas actividades de farmacovigilância.

Artigo 104.oA

1.  Em derrogação da alínea c) do n.o 3 do artigo 104.o, e sem prejuízo do disposto nos n.os 2, 3 e 4 do presente artigo, não é exigida aos titulares de autorizações de introdução no mercado concedidas antes de 21 de Julho de 2012 a aplicação de um sistema de gestão de riscos para cada medicamento.

2.  A autoridade nacional competente pode impor ao titular de uma autorização de introdução no mercado a obrigação de aplicar um sistema de gestão de riscos, tal como referido na alínea c) do n.o 3 do artigo 104.o, caso os riscos que afectam a relação risco-benefício de um medicamento autorizado suscitem apreensão. Para o efeito, a autoridade nacional competente exige igualmente ao titular da autorização de introdução no mercado que apresente uma descrição pormenorizada do sistema de gestão de riscos que tenciona introduzir para o medicamento em questão.

A imposição dessas obrigações deve ser devidamente justificada e notificada por escrito, e deve incluir o prazo de apresentação da descrição pormenorizada do sistema de gestão de riscos.

3.  A autoridade nacional competente deve dar ao titular da autorização de introdução no mercado a oportunidade de apresentar observações por escrito em resposta à imposição da obrigação num prazo que especificará, se o titular assim o solicitar nos 30 dias seguintes à data de recepção da notificação da obrigação.

4.  Com base nas observações apresentadas por escrito pelo titular da autorização de introdução no mercado, a autoridade nacional competente retira ou confirma a obrigação. Se a autoridade nacional competente confirmar a obrigação, a autorização de introdução no mercado é alterada em conformidade a fim de ter em conta as medidas a integrar no sistema de gestão de riscos como condições para a autorização de introdução no mercado a que se refere a alínea a) do artigo 21.o-A.

Artigo 105.o

A gestão dos fundos destinados às actividades de farmacovigilância, ao funcionamento das redes de comunicação e à fiscalização do mercado está sujeita ao controlo permanente das autoridades nacionais competentes, a fim de garantir a sua independência na realização dessas actividades de farmacovigilância.

O primeiro parágrafo não obsta a que as autoridades nacionais competentes cobrem taxas aos titulares de autorizações de introdução no mercado pela realização dessas actividades pelas autoridades nacionais competentes, desde que a sua independência na realização dessas actividades de farmacovigilância seja rigorosamente salvaguardada.



CAPÍTULO 2

Transparência e comunicação

Artigo 106.o

Cada Estado-Membro cria e gere um portal nacional sobre medicamentos na Web que deve estar ligado ao portal europeu sobre medicamentos criado nos termos do artigo 26.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004. Nos portais nacionais sobre medicamentos, os Estados-Membros publicam pelo menos as seguintes informações:

a) Relatórios de avaliação públicos, juntamente com o respectivo resumo;

b) Resumos das características do medicamento e folhetos informativos;

c) Resumos dos planos de gestão dos riscos para medicamentos autorizados em conformidade com a presente directiva;

d) A lista de medicamentos referida no artigo 23.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004;

e) Informações sobre as diferentes formas de notificação de suspeitas de reacções adversas a medicamentos às autoridades nacionais competentes pelos profissionais de saúde e pelos doentes, incluindo os formulários normalizados acessíveis em linha referidos no artigo 25.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.

Artigo 106.oA

1.  Assim que o titular da autorização de introdução no mercado decidir divulgar ao grande público informações sobre questões de farmacovigilância relativas à utilização de um medicamento e, em qualquer caso, antes de fazer essa divulgação ou em simultâneo com ela, deve avisar as autoridades nacionais competentes, a Agência e a Comissão.

O titular da autorização de introdução no mercado deve assegurar que as informações destinadas ao público sejam apresentadas de forma objectiva e não sejam enganosas.

2.  Com excepção dos casos em que a protecção da saúde pública exija uma informação pública urgente, os Estados-Membros, a Agência e a Comissão informam-se mutuamente com pelo menos 24 horas de antecedência antes de divulgarem informações sobre questões de farmacovigilância ao público.

3.  No que se refere a substâncias activas contidas em medicamentos autorizados em mais de um Estado-Membro, a Agência é responsável pela coordenação das actividades das autoridades nacionais competentes em matéria de comunicados de segurança e dos respectivos calendários de difusão.

Sob a coordenação da Agência, os Estados-Membros envidam os seus melhores esforços para chegarem a acordo sobre comunicados conjuntos relacionados com a segurança do medicamento em causa e sobre os respectivos calendários de difusão. A pedido da Agência, o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância presta aconselhamento sobre os comunicados de segurança em causa.

4.  Ao elaborarem os comunicados referidos nos n.os 2 e 3, a Agência ou as autoridades nacionais competentes suprimem todas as informações confidenciais, de natureza pessoal ou comercial, a menos que seja necessário divulgá-las ao público para a protecção da saúde pública.



CAPÍTULO 3

Registo, comunicação e avaliação de dados de farmacovigilância



Secção 1

Registo e comunicação de suspeitas de reacções adversas

Artigo 107.o

1.  Os titulares de autorizações de introdução no mercado devem registar todas as suspeitas de reacções adversas na União ou em países terceiros de que tenham conhecimento, quer tenham sido assinaladas espontaneamente por doentes ou por profissionais de saúde, ou tenham ocorrido no âmbito de estudos após autorização.

Os titulares de autorizações de introdução no mercado devem garantir que estas notificações se encontrem disponíveis num único ponto na União.

Em derrogação do primeiro parágrafo, as suspeitas de reacções adversas ocorridas no âmbito de ensaios clínicos são registadas e notificadas nos termos da Directiva 2001/20/CE.

2.  Os titulares de autorizações de introdução no mercado não podem recusar-se a tomar em consideração notificações de suspeitas de reacções adversas enviadas por via electrónica ou por qualquer outra via adequada por doentes ou profissionais de saúde.

3.  Os titulares de autorizações de introdução no mercado devem transmitir por via electrónica à base de dados e à rede de tratamento de dados referida no artigo 24.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004 (adiante designada «base de dados Eudravigilance») informações sobre todas as suspeitas de reacções adversas graves ocorridas na União e em países terceiros no prazo de 15 dias a contar do dia seguinte àquele em que o titular da autorização de introdução mercado em questão teve conhecimento do sucedido.

Os titulares de autorizações de introdução no mercado devem transmitir por via electrónica à base de dados Eudravigilance informações sobre todas as suspeitas de reacções adversas sem gravidade ocorridas na União no prazo de 90 dias a contar do dia seguinte àquele em que o titular da autorização de introdução mercado em questão teve conhecimento do sucedido.

No caso de medicamentos que contenham as substâncias activas referidas na lista de publicações acompanhadas pela Agência nos termos do artigo 27.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004, os titulares de autorizações de introdução no mercado não precisam de notificar a base de dados Eudravigilance das suspeitas de reacções adversas incluídas na literatura médica repertoriada, mas devem acompanhar a restante literatura médica e notificar todas as suspeitas de reacções adversas.

4.  Os titulares de autorizações de introdução no mercado devem estabelecer procedimentos destinados a obter dados precisos e verificáveis para a avaliação científica das notificações de suspeitas de reacções adversas. Devem coligir também as informações recebidas no âmbito do acompanhamento das notificações e comunicar as actualizações à base de dados Eudravigilance.

5.  Os titulares de autorizações de introdução no mercado colaboram com a Agência e com os Estados-Membros na detecção de duplicações das notificações de suspeitas de reacções adversas.

Artigo 107.oA

1.  Os Estados-Membros registam todas as suspeitas de reacções adversas ocorridas no seu território que lhes tenham sido assinaladas por doentes ou profissionais de saúde. Se adequado, os Estados-Membros associam os doentes e os profissionais de saúde ao acompanhamento de todas as notificações recebidas, nos termos das alíneas c) e e) do artigo 102.o

Os Estados-Membros certificam-se de que as notificações de tais reacções possam ser feitas através dos portais nacionais sobre medicamentos criados na Web, ou por qualquer outro meio.

2.  No caso de notificações apresentadas pelos titulares de autorizações de introdução no mercado, os Estados-Membros em cujo território se verificou a suspeita de reacções adversas pode associar os titulares das autorizações de introdução no mercado ao acompanhamento das notificações.

3.  Os Estados-Membros colaboram com a Agência e com os titulares de autorizações de introdução no mercado na detecção de duplicações das notificações de suspeitas de reacções adversas.

4.  No prazo de 15 dias a contar da recepção das notificações de suspeitas de reacções adversas graves referidas no n.o 1, os Estados-Membros enviam-nas por via electrónica à base de dados Eudravigilance.

No prazo de 90 dias a contar da recepção das notificações referidas no n.o 1, os Estados-Membros enviam por via electrónica à base de dados Eudravigilance as notificações de suspeitas de reacções adversas sem gravidade a medicamentos.

Os titulares de autorizações de introdução no mercado têm acesso a essas notificações através da base de dados Eudravigilance.

5.  Os Estados-Membros asseguram que as notificações de suspeitas de reacções adversas resultantes de erros associados à utilização de um medicamento de que tenham tido conhecimento sejam comunicadas à base de dados Eudravigilance e às autoridades, órgãos, organizações e/ou instituições responsáveis pela segurança dos doentes no Estado-Membro em causa. Garantem ainda que, no Estado-Membro em causa, as autoridades responsáveis pelos medicamentos sejam informadas de quaisquer suspeitas de reacções adversas assinaladas a qualquer outra autoridade nesse Estado-Membro. Estas notificações são adequadamente identificadas nos formulários a que se refere o artigo 25.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.

6.  A menos que se justifique por razões fundadas em actividades de farmacovigilância, os Estados-Membros não impõem aos titulares de autorizações de introdução no mercado obrigações adicionais de notificação de suspeitas de reacções adversas.



Secção 2

Relatórios periódicos actualizados de segurança

Artigo 107.oB

1.  Os titulares de autorizações de introdução no mercado apresentam à Agência relatórios periódicos actualizados de segurança que incluam:

a) Um resumo de dados relevantes para os benefícios e os riscos do medicamento, incluindo os resultados de todos os estudos que abordem o impacto potencial da autorização de introdução no mercado;

b) Uma avaliação científica da relação risco-benefício do medicamento;

c) Todos os dados relativos ao volume de vendas do medicamento e todos os dados na posse do titular da autorização de introdução no mercado relativos ao volume das receitas médicas, incluindo uma estimativa da população exposta ao medicamento.

A avaliação referida na alínea b) baseia-se em todos os dados disponíveis, incluindo os dados de ensaios clínicos para indicações e populações não autorizadas.

Os relatórios periódicos actualizados de segurança são apresentados por via electrónica.

2.  A Agência põe os relatórios referidos no n.o 1 à disposição das autoridades nacionais competentes, dos membros do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, do Comité dos Medicamentos para Uso Humano e do Grupo de Coordenação através do repositório referido no artigo 25.o-A do Regulamento (CE) n.o 726/2004.

3.  Em derrogação do n.o 1 do presente artigo, os titulares de autorizações de introdução no mercado para medicamentos referidos no n.o 1 do artigo 10.o ou no artigo 10.o-A, e os titulares de registos de medicamentos referidos nos artigos 14.o ou 16.o-A, devem apresentar relatórios periódicos actualizados de segurança para esses medicamentos se:

a) Essa obrigação figurar como condição na autorização de introdução no mercado nos termos dos artigos 21.o-A ou 22.o; ou

b) A autoridade competente apresentar um pedido nesse sentido com base em dúvidas quanto aos dados relativos à farmacovigilância ou devido à falta de relatórios periódicos actualizados de segurança sobre uma substância activa depois da concessão da autorização de introdução no mercado. Os relatórios de avaliação dos relatórios periódicos actualizados de segurança solicitados são comunicados ao Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, que verifica se é necessário um único relatório de avaliação para todas as autorizações de introdução no mercado de medicamentos que contêm a mesma substância activa e comunica as suas conclusões ao Grupo de Coordenação ou ao Comité dos Medicamentos para Uso Humano, a fim de aplicar os procedimentos estabelecidos no n.o 4 do Artigo 107.o-C e no Artigo 107.o-E.

Artigo 107.oC

1.  A frequência da apresentação dos relatórios periódicos actualizados de segurança é fixada na autorização de introdução no mercado.

As datas de apresentação conformes com a frequência fixada são calculadas a partir da data da autorização de introdução no mercado.

2.  Os titulares de autorizações de introdução no mercado concedidas antes de 21 de Julho de 2012 que não prevejam condições relativas à frequência e às datas de apresentação dos relatórios periódicos actualizados de segurança devem apresentar esses relatórios em conformidade com o segundo parágrafo do presente número, até que seja fixada outra frequência ou outras datas de apresentação dos relatórios na autorização de introdução no mercado ou nos termos dos n.os 4, 5 ou 6.

Os relatórios periódicos actualizados de segurança são entregues às autoridades competentes assim que estas os solicitem ou nas seguintes condições:

a) Enquanto o medicamento não tiver sido introduzido no mercado, pelo menos de seis em seis meses a contar da autorização e até à introdução no mercado;

b) Se o medicamento tiver sido introduzido no mercado, pelo menos de seis em seis meses durante os primeiros dois anos a contar da primeira introdução no mercado, uma vez por ano nos dois anos seguintes e, em seguida, de três em três anos.

3.  O n.o 2 aplica-se também aos medicamentos autorizados apenas num Estado-Membro e aos quais não se aplique o n.o 4.

4.  No caso de medicamentos sujeitos a diferentes autorizações de introdução no mercado e que contenham a mesma substância activa ou a mesma combinação de substâncias activas, a frequência e as datas de apresentação dos relatórios periódicos actualizados de segurança, decorrentes da aplicação dos n.os 1 e 2, podem ser alteradas e harmonizadas a fim de possibilitar uma avaliação única, a efectuar no quadro de um procedimento de partilha das tarefas relativas aos relatórios periódicos actualizados de segurança, e para fixar uma data de referência da União a partir da qual se determinam as datas de apresentação.

Após consulta do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, esta frequência harmonizada para a apresentação dos relatórios e a data de referência da União podem ser fixadas por uma das seguintes entidades:

a) Pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano, se pelo menos uma das autorizações de introdução no mercado relativas aos medicamentos que contêm a substância activa em causa tiver sido concedida nos termos do procedimento centralizado previsto no capítulo 1 do título II do Regulamento (CE) n.o 726/2004; ou

b) Pelo Grupo de Coordenação, nos casos não referidos na alínea a).

A frequência harmonizada para a apresentação dos relatórios determinada nos termos do primeiro e do segundo parágrafos é divulgada pela Agência. Os titulares de autorizações de introdução no mercado apresentam um pedido de alteração correspondente da autorização de introdução no mercado.

5.  Para efeitos do n.o 4, a data de referência da União para medicamentos que contenham a mesma substância activa ou a mesma combinação de substâncias activas é uma das seguintes:

a) A data da primeira autorização de introdução no mercado na União de um medicamento que contenha essa substância activa ou essa combinação de substâncias activas;

b) Se a data referida na alínea a) não puder ser apurada, a primeira das datas conhecidas de autorização de introdução no mercado de um medicamento que contenha essa substância activa ou essa combinação de substâncias activas.

6.  Os titulares de autorizações de introdução no mercado podem pedir ao Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou ao Grupo de Coordenação, conforme o caso, que fixe as datas de referência da União ou que altere a frequência de apresentação dos relatórios actualizados de segurança por um dos seguintes motivos:

a) Por motivos de saúde pública;

b) Para evitar duplicações das avaliações;

c) Por questões de harmonização internacional.

Os pedidos são apresentados por escrito e devidamente justificados. O Comité dos Medicamentos para Uso Humano ou o Grupo de Coordenação, depois de consultarem o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, aprovam ou rejeitam os pedidos. A Agência divulga qualquer alteração das datas ou da frequência de apresentação dos relatórios periódicos actualizados de segurança. Os titulares de autorizações de introdução no mercado apresentam um pedido para uma alteração correspondente da autorização de introdução no mercado.

7.  A Agência publica uma lista das datas de referência da União e da frequência da apresentação dos relatórios actualizados de segurança no portal europeu sobre medicamentos criado na Web.

Toda e qualquer alteração das datas de apresentação e da frequência dos relatórios actualizados de segurança constantes da autorização de introdução no mercado por força dos n.os 4, 5 e 6 produz efeitos seis meses depois de ter sido publicada.

Artigo 107.oD

As autoridades nacionais competentes avaliam os relatórios periódicos actualizados de segurança a fim de determinar se existem novos riscos ou se os riscos se alteraram, ou se existem alterações na relação risco-benefício dos medicamentos.

Artigo 107.oE

1.  É efectuada uma avaliação única dos relatórios periódicos actualizados de segurança sobre medicamentos autorizados em mais de um Estado-Membro e, no caso dos n.os 4 a 6 do artigo 107.o-C, sobre os medicamentos que contenham a mesma substância activa ou a mesma combinação de substâncias activas, para os quais tenham sido fixadas a data de referência da União e a frequência de apresentação dos relatórios periódicos actualizados de segurança.

A avaliação única é feita:

a) Por um Estado-Membro designado pelo Grupo de Coordenação, se nenhuma das autorizações de introdução no mercado tiver sido concedida nos termos do procedimento centralizado previsto no capítulo 1 do título II do Regulamento (CE) n.o 726/2004; ou

b) Por um relator nomeado pelo Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, se pelo menos uma das autorizações de introdução no mercado tiver sido concedida nos termos do procedimento centralizado previsto no capítulo 1 do título II do Regulamento (CE) n.o 726/2004.

Ao seleccionar o Estado-Membro nos termos da alínea a) do segundo parágrafo, o Grupo de Coordenação tem em conta a eventual designação de um Estado-Membro de referência, nos termos do n.o 1 do artigo 28.o

2.  O Estado-Membro ou o relator, conforme o caso, elaboram um relatório de avaliação no prazo de 60 dias a contar da recepção do relatório periódico actualizado de segurança e envia-o à Agência e aos Estados-Membros em causa. A Agência envia o relatório ao titular da autorização de introdução no mercado.

No prazo de 30 dias após a recepção do relatório de avaliação, os Estados-Membros e o titular da autorização de introdução no mercado podem apresentar as suas observações à Agência e ao relator ou ao Estado-Membro.

3.  Depois de receberem as observações a que se refere o n.o 2, o relator ou o Estado-Membro actualizam o relatório de avaliação no prazo de 15 dias, tendo em conta as observações apresentadas, e transmitem-no ao Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância. Na sua reunião seguinte, o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância aprova o relatório de avaliação, com ou sem alterações, e emite uma recomendação. A recomendação menciona as posições divergentes e expõe os motivos em que estas se baseiam. A Agência inclui o relatório de avaliação aprovado e a recomendação no repositório criado nos termos do artigo 25.o-A do Regulamento (CE) n.o 726/2004 e transmite-os ao titular da autorização de introdução no mercado.

Artigo 107.oF

Na sequência da avaliação dos relatórios periódicos actualizados de segurança, as autoridades nacionais competentes ponderam a necessidade de adoptar medidas relativas à autorização de introdução no mercado do medicamento em causa.

As autoridades nacionais competentes mantêm, alteram, suspendem ou revogam a autorização de introdução no mercado, conforme adequado.

Artigo 107.oG

1.  No caso de uma avaliação única de relatórios periódicos actualizados de segurança que recomende medidas relativas a mais de uma autorização de introdução no mercado nos termos do n.o 1 do artigo 107.o-E, sem que nenhuma tenha sido concedida nos termos do procedimento centralizado previsto no capítulo 1 do título II do Regulamento (CE) n.o 726/2004, o Grupo de Coordenação estuda, no prazo de 30 dias a contar da recepção do relatório do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, o relatório e toma uma posição quanto à manutenção, alteração, suspensão ou revogação das referidas autorizações, incluindo um calendário para a execução da posição acordada.

2.  Se, no seio do Grupo de Coordenação, os Estados-Membros representados chegarem a acordo quanto às medidas a tomar por consenso, o presidente regista o acordo e envia-o ao titular da autorização de introdução no mercado e aos Estados-Membros. Os Estados-Membros adoptam as medidas necessárias para manter, alterar, suspender ou revogar as autorizações de introdução no mercado em conformidade com o calendário de execução estabelecido no acordo.

Em caso de alteração, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta às autoridades nacionais competentes um pedido adequado de alteração, incluindo um sumário actualizado das características do medicamento e o folheto informativo, dentro do calendário de execução estabelecido.

Se o acordo não puder ser alcançado por consenso, a posição da maioria dos Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação é comunicada à Comissão, que aplica o procedimento previsto nos artigos 33.o e 34.o

Se o acordo alcançado pelos Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação ou a posição da maioria dos Estados-Membros divergirem da recomendação do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, o Grupo de Coordenação anexa ao acordo ou à posição maioritária uma explicação detalhada das razões científicas que explicam as diferenças, juntamente com a recomendação.

3.  No caso de uma avaliação única de relatórios periódicos actualizados de segurança que recomende medidas relativas a mais de uma autorização de introdução no mercado nos termos do n.o 1 do artigo 107.o-E, que inclua pelo menos uma autorização de introdução no mercado concedida nos termos do procedimento centralizado previsto no capítulo 1 do título II do Regulamento (CE) n.o 726/2004, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano estuda, no prazo de 30 dias a contar da recepção do relatório do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, o relatório e aprova um parecer sobre a manutenção, alteração, suspensão ou revogação das referidas autorizações, incluindo um calendário para a execução do parecer.

Caso o parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano divirja da recomendação do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano anexa ao seu parecer uma explicação detalhada das razões científicas que explicam as diferenças, juntamente com a recomendação.

4.  Com base no parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano referido no n.o 3, a Comissão:

a) Adopta uma decisão, dirigida aos Estados-Membros, quanto às medidas a tomar no que respeita às autorizações de introdução no mercado concedidas pelos Estados-Membros, abrangidas pelo procedimento previsto na presente secção; e

b) Se o parecer considerar que são necessárias medidas reguladoras no que respeita às autorizações de introdução no mercado, adopta uma decisão de alterar, suspender ou revogar as autorizações de introdução no mercado concedidas nos termos do procedimento centralizado previsto no Regulamento (CE) n.o 726/2004, abrangidas pelo procedimento previsto na presente secção.

Os artigos 33.o e 34.o da presente directiva aplicam-se à adopção da decisão prevista na alínea a) do primeiro parágrafo do presente número e à sua aplicação pelos Estados-Membros.

O artigo 10.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004 aplica-se à decisão prevista na alínea b) do primeiro parágrafo do presente número. Ao adoptar tal decisão, a Comissão pode adoptar também uma decisão dirigida aos Estados-Membros, nos termos do artigo 127.o-A da presente directiva.



Secção 3

Detecção dos sinais

Artigo 107.oH

1.  No que se refere aos medicamentos autorizados ao abrigo da presente directiva, as autoridades nacionais competentes tomam, em colaboração com a Agência, as seguintes medidas:

a) Fiscalizam os resultados das medidas de redução dos riscos constantes dos planos de gestão dos riscos e das condições referidas nos artigos 21.o-A, 22.o ou 22.o-A;

b) Avaliam as actualizações do sistema de gestão de riscos;

c) Fiscalizam as informações constantes da base de dados Eudravigilance a fim de apurar se existem novos riscos ou se os riscos se alteraram, e se esses riscos têm repercussões na relação risco-benefício.

2.  O Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância realiza a análise inicial e estabelece as prioridades relativamente a sinais de riscos novos ou alterados, ou a alterações da relação risco-benefício. Se o Comité considerar que são necessárias medidas de acompanhamento, a avaliação desses sinais e a adopção de medidas subsequentes relativas à autorização de introdução no mercado devem ser realizadas num prazo compatível com a dimensão e a gravidade do problema.

3.  A Agência, as autoridades nacionais competentes e o titular da autorização de introdução no mercado informam-se mutuamente em caso de detecção de riscos novos ou alterados ou de alterações da relação risco-benefício.

Os Estados-Membros garantem que os titulares de autorizações de introdução no mercado informem a Agência e as autoridades nacionais competentes em caso de detecção de riscos novos ou alterados ou de alterações da relação risco-benefício.



Secção 4

Procedimento de urgência da União

Artigo 107.oI

▼M12

1.  Perante resultados preocupantes derivados da avaliação de dados relativos a atividades de farmacovigilância, os Estados-Membros ou a Comissão, conforme adequado, iniciam o procedimento previsto na presente secção informando os demais Estados-Membros, a Agência e a Comissão, caso:

a) Tencionem suspender ou revogar uma autorização de introdução no mercado;

b) Tencionem proibir o fornecimento de um medicamento;

c) Tencionem indeferir a renovação de uma autorização de introdução no mercado; ou

d) Tenham sido informados pelo titular da autorização de introdução no mercado de que, por razões de segurança, o titular interrompeu a introdução de um medicamento no mercado, tomou medidas para assegurar a retirada da autorização de introdução no mercado ou tenciona fazê-lo, ou não requereu a renovação da autorização de introdução no mercado.

1-A.  Perante resultados preocupantes derivados da avaliação de dados relativos a atividades de farmacovigilância, os Estados-Membros ou a Comissão, conforme adequado, informam os outros Estados-Membros, a Agência e a Comissão, caso considerem necessário assinalar uma nova contraindicação, reduzir a dose recomendada ou restringir as indicações de um medicamento. Esta informação deve especificar as medidas propostas e as razões que as motivaram.

Os Estados-Membros ou a Comissão, conforme adequado, iniciam o procedimento previsto na presente secção sempre que seja considerado necessário tomar medidas urgentes em qualquer dos casos referidos no presente número.

Se o procedimento previsto na presente secção não for iniciado no que diz respeito aos medicamentos autorizados de acordo com o procedimento previsto no título III, capítulo 4, deve ser chamada a atenção do Grupo de Coordenação para o facto.

Caso estejam em jogo os interesses da União, aplica-se o artigo 31.o.

1-B.  Caso seja iniciado o procedimento previsto na presente secção, a Agência verifica se a questão de segurança diz respeito a outros medicamentos para além dos abrangidos pela informação ou se é comum a todos os medicamentos pertencentes à mesma gama ou ao mesmo grupo farmacoterapêutico.

Se o medicamento em causa for autorizado em mais de um Estado-Membro, a Agência informa, sem demoras injustificadas, o iniciador do procedimento sobre os resultados dessa verificação, sendo aplicáveis os procedimentos estabelecidos nos artigos 107.o-J e 107.o-K. Se assim não for, a questão de segurança é resolvida pelo Estado-Membro em causa. A Agência ou o Estado-Membro, conforme o caso, disponibiliza a informação aos titulares da autorização de introdução no mercado de que foi dado início ao procedimento.

▼M10

2.  Sem prejuízo do disposto no ►M12   nos n.os 1 e 1-A do presente artigo ◄ e nos artigos 107.o-J e 107.o-K, quando for necessária uma acção urgente para proteger a saúde pública, qualquer Estado-Membro pode suspender a introdução no mercado e a utilização do medicamento em questão no seu território até ser tomada uma decisão definitiva. Deve notificar a Comissão, a Agência e os outros Estados-Membros, o mais tardar no dia útil seguinte, dos motivos dessa medida.

3.  Em qualquer fase do procedimento estabelecido nos artigos 107.o-J e 107.o-K, a Comissão pode pedir aos Estados-Membros nos quais o medicamento está autorizado que tomem de imediato medidas temporárias.

Se, ►M12  nos termos dos n.os 1 e 1-A ◄ , o procedimento abranger medicamentos autorizados nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004, a Comissão pode, em qualquer fase do procedimento iniciado ao abrigo da presente secção, adoptar de imediato medidas temporárias relativamente a essas autorizações de introdução no mercado.

4.  As informações referidas no presente artigo podem aplicar-se a medicamentos individualmente considerados, a uma gama de medicamentos ou a um grupo farmacoterapêutico.

Se a Agência concluir que a questão de segurança diz respeito a mais medicamentos do que os constantes das informações em causa, ou é comum a todos os medicamentos pertencentes a uma mesma gama ou a um mesmo grupo farmacoterapêutico, alarga o âmbito do procedimento em conformidade.

Caso o procedimento iniciado ao abrigo do presente artigo abranja uma gama de medicamentos ou um grupo farmacoterapêutico, os medicamentos autorizados nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004 pertencentes a essa gama ou a esse grupo são igualmente incluídos no procedimento.

5.  Paralelamente à comunicação das informações referidas ►M12  nos n.os 1 e 1-A ◄ , o Estado-Membro deve pôr à disposição da Agência todas as informações científicas pertinentes de que disponha, bem como todas as avaliações que tenha efectuado.

Artigo 107.oJ

1.  Na sequência da recepção das informações referidas ►M12  nos n.os 1 e 1-A do artigo 107.o -I ◄ , a Agência publica um aviso anunciando o início do procedimento no portal europeu sobre medicamentos criado na Web. Paralelamente os Estados-Membros podem anunciar publicamente o início do procedimento nos seus portais nacionais sobre medicamentos.

O aviso especifica o assunto submetido à Agência nos termos do artigo 107.o-I e os medicamentos, e, se necessário, as substâncias activas em causa. Além disso, deve conter informações sobre o direito dos titulares da autorização de introdução no mercado, dos profissionais de saúde e do público em matéria de comunicação à Agência de informação relevante para o procedimento, indicando o modo de apresentação dessa informação.

2.  O Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância avalia a questão apresentada à Agência em conformidade com o artigo 107.o-I. O relator trabalha em estreita colaboração com o relator designado pelo Comité dos Medicamentos para Uso Humano e com o Estado-Membro de referência para os medicamentos em causa.

Para o efeito dessa avaliação, o titulares da autorização de introdução no mercado pode apresentar observações por escrito.

Se a urgência da questão o permitir, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano pode realizar audições públicas, caso o considere adequado com base em motivos justificados, principalmente tendo em conta a dimensão e a gravidade do problema de segurança. As audições são realizadas de acordo com as modalidades indicadas pela Agência e anunciadas no portal europeu sobre medicamentos, criado na Web. Nesse acordo serão especificadas as modalidades de participação.

Na audição pública, é prestada a devida atenção aos efeitos terapêuticos do medicamento.

Após consulta das partes interessadas, a Agência elabora as regras dos procedimentos relativos à organização e ao desenrolar das audições públicas, nos termos do artigo 78.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.

Se tiver dados comerciais confidenciais relevantes para o objecto do procedimento, o titular de uma autorização de introdução no mercado ou outra pessoa que pretenda comunicar informações pode pedir para ser ouvido à porta fechada pelo Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância.

3.  No prazo de 60 dias a contar da comunicação das informações, o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância faz uma recomendação, mencionando as razões subjacentes à mesma, tendo na devida consideração os efeitos terapêuticos do medicamento. Esta recomendação menciona as posições divergentes e as respectivas fundamentações. Em casos urgentes e sob proposta do presidente, o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância pode fixar um prazo mais curto. A recomendação corresponde a um dos casos de figura seguintes ou a uma combinação dos mesmos:

a) Não são exigidas mais avaliações ou medidas a nível da União;

b) O titular da autorização de introdução no mercado deve efectuar outra avaliação de dados e garantir o acompanhamento dos resultados dessa avaliação;

c) O titular da autorização de introdução no mercado deve patrocinar um estudo de segurança após autorização e garantir o acompanhamento dos resultados desse estudo;

d) Os Estados-Membros ou o titular da autorização de introdução no mercado devem aplicar medidas de redução dos riscos;

e) A autorização de introdução no mercado deve ser suspensa, revogada ou não renovada;

f) A autorização de introdução no mercado deve ser alterada.

Para os efeitos da alínea d) do primeiro parágrafo, a recomendação deve especificar as medidas de redução dos riscos recomendadas e os elementos ou as restrições que condicionam a autorização de introdução no mercado.

Se, nos casos referidos na alínea f) do primeiro parágrafo, a recomendação consiste em alterar ou acrescentar informações ao resumo das características do medicamento, ao rótulo ou ao folheto informativo, a recomendação faz uma proposta de redacção das informações em causa, bem como da sua localização no resumo das características do medicamento, no rótulo ou no folheto informativo.

Artigo 107.oK

1.  Caso o procedimento, nos termos do n.o 4 do artigo 107.o-I, não abranja nenhuma autorização de introdução no mercado concedida nos termos do procedimento centralizado previsto no capítulo 1 do título II do Regulamento (CE) n.o 726/2004, o Grupo de Coordenação estuda, no prazo de 30 dias a contar da recepção da recomendação do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, a recomendação e chega a acordo quanto a uma posição sobre a manutenção, alteração, suspensão, revogação ou recusa da renovação das autorizações em causa, fixando prazos para a aplicação da posição acordada. Se for necessária a adopção urgente da posição, e sob proposta do seu presidente, o Grupo de Coordenação pode fixar um prazo mais curto.

2.  Se, no seio do Grupo de Coordenação, os Estados-Membros representados chegarem a acordo quanto às medidas a tomar por consenso, o presidente regista o acordo e envia-o ao titular da autorização de introdução no mercado e aos Estados-Membros. Os Estados-Membros adoptam as medidas necessárias para manter, alterar, suspender, revogar ou recusar a renovação das autorizações de introdução no mercado em causa, em conformidade com o calendário de execução estabelecido no acordo.

Caso tenha sido acordada uma alteração, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta às autoridades nacionais competentes um pedido adequado de alteração, incluindo um sumário actualizado das características do medicamento e o folheto informativo, dentro do calendário de execução estabelecido.

Se o acordo não puder ser alcançado por consenso, a posição da maioria dos Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação é comunicada à Comissão, que aplica o procedimento previsto nos artigos 33.o e 34.o. Não obstante, em derrogação do n.o 1 do artigo 34.o, aplica-se o procedimento previsto no n.o 2 do artigo 121.o

Se o acordo alcançado pelos Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação ou a posição da maioria dos Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação divergirem da recomendação do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, o Grupo de Coordenação anexa ao acordo ou à posição maioritária uma explicação detalhada das razões científicas que explicam as diferenças, juntamente com a recomendação.

3.  Caso o procedimento, nos termos do n.o 4 do artigo 107.o-I, abranja pelo menos uma autorização de introdução no mercado concedida nos termos do procedimento centralizado previsto no capítulo I do título II do Regulamento (CE) n.o 726/2004, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano estuda, no prazo de 30 dias a contar da recepção da recomendação do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, a recomendação e adopta um parecer sobre a manutenção, alteração, suspensão, revogação ou recusa da renovação das autorizações em causa. Se for necessária a adopção urgente do parecer, e sob proposta do seu presidente, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano pode fixar um prazo mais curto.

Caso o parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano divirja da recomendação do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, o Comité dos Medicamentos para Uso Humano anexa ao seu parecer uma explicação detalhada das razões científicas que explicam diferenças, juntamente com a recomendação.

4.  Com base no parecer do Comité dos Medicamentos para Uso Humano referido no n.o 3, a Comissão:

a) Adopta uma decisão dirigida aos Estados-Membros quanto às medidas a tomar no que respeita às autorizações de introdução no mercado concedidas pelos Estados-Membros, e sujeitas ao procedimento previsto na presente secção; e

b) Se o parecer considerar que são necessárias medidas reguladoras, adopta a decisão de alterar, suspender, revogar ou recusar a renovação das autorizações de introdução no mercado concedidas nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004, sujeitas ao procedimento previsto na presente secção.

Os artigos 33.o e 34.o da presente directiva aplicam-se à adopção da decisão prevista na alínea a) do primeiro parágrafo do presente número e à sua aplicação pelos Estados-Membros. Não obstante, em derrogação do n.o 1 do artigo 34.o, aplica-se o procedimento referido no n.o 2 do artigo 121.o

O artigo 10.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004 aplica-se à decisão referida na alínea b) do primeiro parágrafo do presente número. Não obstante, em derrogação do n.o 2 do artigo 10.o desse regulamento, é aplicável o procedimento referido no n.o 2 do artigo 87.o. Ao adoptar tal decisão, a Comissão pode adoptar também uma decisão dirigida aos Estados-Membros nos termos do artigo 127.o-A da presente directiva.



Secção 5

Publicação de avaliações

Artigo 107.oL

A Agência publica as conclusões finais da avaliação, as recomendações, os pareceres e as decisões referidas nos artigos 107.o-B a 107.o-K no portal europeu sobre medicamentos, criado na Web.



CAPÍTULO 4

Supervisão dos estudos de segurança após autorização

Artigo 107.oM

1.  O presente capítulo aplica-se aos estudos de segurança após autorização com base na observação iniciados, geridos ou financiados pelo titular da autorização de introdução no mercado, por iniciativa própria ou nos termos de obrigações impostas pelos artigos 21.o-A ou 22.o-A, que impliquem a recolha de dados sobre segurança transmitidos por doentes ou por profissionais de saúde.

2.  O presente capítulo não prejudica os requisitos nacionais e da União destinados a garantir o bem-estar e os direitos dos participantes nos estudos de segurança após autorização com base na observação.

3.  Não são efectuados estudos caso a realização dos mesmos promova a utilização dos medicamentos em causa.

4.  Os pagamentos a profissionais de saúde em razão da sua participação em estudos de segurança após autorização com base na observação limitam-se a compensar o tempo despendido e as despesas efectuadas.

5.  A autoridade nacional competente pode solicitar ao titular da autorização de introdução no mercado que apresente o protocolo e os relatórios intercalares às autoridades competentes do Estado-Membro no qual o estudo é realizado.

6.  O titular da autorização de introdução no mercado envia o relatório final às autoridades competentes dos Estados-Membros nos quais o estudo foi realizado no prazo de 12 meses a contar do fim da recolha de dados.

7.  No decurso de um estudo, o titular da autorização de introdução no mercado verifica os dados produzidos e analisa as suas implicações para a relação risco-benefício do medicamento em causa.

Toda e qualquer nova informação susceptível de influenciar a avaliação da relação risco-benefício do medicamento é comunicada às autoridades competentes do Estado-Membro onde o medicamento tenha sido autorizado, nos termos do artigo 23.o

A obrigação prevista no segundo parágrafo não prejudica as informações sobre os resultados dos estudos que o titular da autorização de introdução no mercado deve disponibilizar através relatórios periódicos actualizados de segurança, como previsto no artigo 107.o-B.

8.  Os artigos 107.o-N a 107.o-Q aplicam-se exclusivamente aos estudos a que se refere o n.o 1 realizados nos termos de obrigações impostas nos termos dos artigos 21.o-A ou 22.o-A.

Artigo 107.oN

1.  Antes da realização de um estudo, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta um projecto de protocolo ao Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, excepto para os estudos a realizar num único Estado-Membro que solicite o estudo nos termos do artigo 22.o-A. No caso destes estudos, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta um projecto de protocolo à autoridade nacional competente do Estado-Membro em que o estudo é realizado.

2.  No prazo de 60 dias a contar da apresentação do projecto de protocolo, a autoridade nacional competente ou o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, conforme o caso, emitem:

a) Uma carta aprovando o projecto de protocolo;

b) Uma carta de oposição, que deve expor pormenorizadamente as causas da oposição, caso a autoridade nacional competente ou o Comité considerem que:

i) a realização do estudo promove a utilização do medicamento;

ii) o modo como o estudo foi concluido não corresponde aos seus objectivos do estudo, ou

c) Uma carta notificando o titular da autorização de introdução no mercado de que o estudo é um ensaio clínico no âmbito da Directiva 2001/20/CE.

3.  O estudo só pode ser iniciado após a aprovação escrita da autoridade nacional competente ou do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, conforme o caso.

Se tiver sido emitida uma carta de aprovação tal como referido na alínea a) do n.o 2, o titular da autorização de introdução no mercado transmite o protocolo às autoridades competentes dos Estados-Membros nos quais o estudo deve ser realizado e pode, seguidamente, dar início ao estudo segundo o protocolo aprovado.

Artigo 107.oO

Após o início de um estudo, todas as alterações substanciais do protocolo devem ser apresentadas, antes da sua execução, à autoridade nacional competente ou ao Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, conforme o caso. A autoridade nacional competente ou o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, conforme o caso, analisam as alterações e informam o titular da autorização de introdução no mercado da sua aprovação ou da sua oposição. Se adequado, o titular da autorização de introdução no mercado informa os Estados-Membros em que o estudo está a ser realizado.

Artigo 107.oP

1.  Após a conclusão do estudo, é apresentado um relatório final à autoridade nacional competente ou ao Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância no prazo de 12 meses a contar do fim da recolha de dados, excepto no caso de derrogação escrita concedida pela autoridade nacional competente ou pelo Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, conforme o caso.

2.  O titular da autorização de introdução no mercado avalia o impacto eventual dos resultados do estudo na autorização de introdução no mercado e, se necessário, apresenta às autoridades nacionais competentes um pedido de alteração da autorização de introdução no mercado.

3.  Juntamente com o relatório final do estudo, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta, por via electrónica, um resumo dos resultados do estudo à autoridade nacional competente ou ao Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância.

Artigo 107.oQ

1.  Em função dos resultados do estudo, e após consulta do titular da autorização de introdução no mercado, o Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância pode fazer recomendações sobre a autorização de introdução no mercado, indicando as razões subjacentes às mesmas. As recomendações devem mencionar as posições divergentes e as respectivas fundamentações.

2.  Se forem feitas recomendações tendentes a alterar, suspender ou revogar a autorização de introdução no mercado de um medicamento autorizado pelos Estados-Membros nos termos da presente directiva, os Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação chegam a acordo quanto a uma posição nessa matéria, tendo em conta a recomendação referida no n.o 1 e incluindo um calendário para a execução da posição acordada.

Se, no seio do Grupo de Coordenação, os Estados-Membros chegarem a acordo quanto às medidas a tomar por consenso, o presidente regista o acordo e envia-o ao titular da autorização de introdução no mercado e aos Estados-Membros. Os Estados-Membros adoptam as medidas necessárias para alterar, suspender ou revogar as autorizações de introdução no mercado em conformidade com o calendário de execução estabelecido no acordo.

No caso de se acordar a alteração, o titular da autorização de introdução no mercado apresenta às autoridades nacionais competentes um pedido adequado de alteração, incluindo um sumário actualizado das características do medicamento e o folheto informativo, dentro do calendário de execução estabelecido.

O acordo é divulgado ao público no portal europeu sobre medicamentos criado na Web nos termos do artigo 26.o do Regulamento (CE) n.o 726/2004.

Caso não se chegue a um acordo por consenso, a posição da maioria dos Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação é comunicada à Comissão, que aplica o procedimento previsto nos artigos 33.o e 34.o

Se o acordo alcançado pelos Estados-Membros representados no Grupo de Coordenação ou a posição da maioria dos Estados-Membros divergirem da recomendação do Comité de Avaliação do Risco de Farmacovigilância, o Grupo de Coordenação anexa ao acordo ou à posição maioritária uma explicação detalhada dos motivos científicos que explicam as diferenças, juntamente com a recomendação.



CAPÍTULO 5

Execução, delegação e orientações

Artigo 108.o

A fim de harmonizar a realização das actividades de farmacovigilância previstas na presente directiva, a Comissão adopta medidas de execução para as actividades de farmacovigilância previstas no n.o 3 do artigo 8.o e nos artigos 101.o, 104.o, 104.o-A, 107.o, 107.o-A, 107.o-B, 107.o-H, 107.o-N e 107.o-P, que abrangem os seguintes domínios:

a) O conteúdo e a gestão do dossiê principal do sistema de farmacovigilância mantido pelo titular da autorização de introdução no mercado;

b) Os requisitos mínimos do sistema de qualidade para a realização de actividades de farmacovigilância pelas autoridades nacionais competentes e pelo titular da autorização de introdução no mercado;

c) A utilização de terminologia, de modelos e de normas aprovados internacionalmente para a realização de actividades de farmacovigilância;

d) Os requisitos mínimos aplicáveis ao acompanhamento dos dados incluídos na base de dados Eudravigilance a fim de determinar se existem novos riscos ou se os riscos se alteraram;

e) O modelo e o conteúdo da notificação electrónica das suspeitas de reacções adversas pelos Estados-Membros e pelo titular da autorização de introdução no mercado;

f) O modelo e o conteúdo dos relatórios periódicos actualizados de segurança a transmitir por via electrónica e dos planos de gestão dos riscos;

g) O modelo de protocolos, dos resumos e dos relatórios finais dos estudos de segurança após autorização.

Essas medidas têm em conta o trabalho de harmonização internacional realizado no domínio da farmacovigilância e são revistas, se necessário, a fim de ter em conta a sua adaptação ao progresso técnico e científico. Essas medidas são aprovadas pelo procedimento de regulamentação a que se refere o n.o 2 do artigo 121.o

Artigo 108.oA

A fim de facilitar a realização das actividades de farmacovigilância na União, a Agência, em colaboração com as autoridades competentes e com outras partes interessadas, elabora:

a) Orientações sobre boas práticas de farmacovigilância para as autoridades competentes e para os titulares das autorizações de introdução no mercado;

b) Orientações científicas para os estudos de eficácia após autorização.

Artigo 108.oB

Os serviços da Comissão publicam um relatório sobre a execução das tarefas de farmacovigilância pelos Estados-Membros até 21 de Julho de 2015 e, em seguida, de três em três anos.

▼B



TÍTULO X

NORMAS ESPECIAIS RELATIVAS A MEDICAMENTOS DERIVADOS DO SANGUE E DO PLASMA HUMANOS

▼M1

Artigo 109.o

À colheita e análise de sangue e plasma humanos aplica-se o disposto na Directiva 2002/98/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 27 de Janeiro de 2003, que estabelece normas de qualidade e segurança em relação à colheita, análise, processamento, armazenamento e distribuição de sangue humano e de componentes sanguíneos e que altera a Directiva 2001/83/CE ( 32 ).

▼B

Artigo 110.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para promover a auto-suficiência da Comunidade em sangue e plasma humanos. Para o efeito, estimularão as dádivas voluntárias e não remuneradas de sangue e tomarão todas as medidas necessárias para o desenvolvimento da produção e da utilização dos produtos derivados do sangue e do plasma humanos provenientes de dádivas voluntárias e não remuneradas. Os Estados-Membros notificarão a Comissão das medidas adoptadas.



TÍTULO XI

FISCALIZAÇÃO E SANÇÕES

Artigo 111.o

▼M11

1.  A autoridade competente do Estado-Membro em causa deve, em cooperação com a Agência, certificar-se do cumprimento dos requisitos legais aplicáveis aos medicamentos, através de inspecções, se necessário, não anunciadas, bem como, eventualmente, solicitando a um laboratório oficial de controlo de medicamentos ou a um laboratório designado para o efeito que analise amostras. Esta cooperação consiste na partilha de informações com a Agência sobre as inspecções planeadas e realizadas. Os Estados-Membros e a Agência colaboram na coordenação das inspecções nos países terceiros. As inspecções incluem as mencionadas nos n.os 1-A a 1-F, mas sem a elas se limitarem.

1-A.  Os fabricantes estabelecidos na União ou em países terceiros e os distribuidores por grosso de medicamentos são sujeitos a inspecções repetidas.

1-B.  A autoridade competente do Estado-Membro em causa deve dispor de um sistema de supervisão que inclua a realização de inspecções com uma frequência apropriada, com base no risco, nas instalações dos fabricantes, importadores e distribuidores de substâncias activas localizadas no seu território, bem como o seguimento efectivo destas inspecções.

Sempre que considere existirem motivos para suspeitar do incumprimento dos requisitos legais estabelecidos na presente directiva, incluindo os princípios e as directrizes de boas práticas de fabrico e de boas práticas de distribuição a que se refere a alínea f) do artigo 46.o e o artigo 47.o, a autoridade competente pode proceder a inspecções nas instalações:

a) Dos fabricantes ou dos distribuidores de substâncias activas estabelecidos em países terceiros;

b) Dos fabricantes ou dos importadores de excipientes.

1-C.  As inspecções referidas nos n.os 1-A e 1-B podem ser igualmente efectuadas na União e em países terceiros, a pedido de um Estado-Membro, da Comissão ou da Agência.

1-D.  As inspecções podem também realizar-se nas instalações dos titulares da autorização de introdução no mercado e dos intermediários de medicamentos.

1-E.  A fim de verificar a conformidade dos dados apresentados com vista à obtenção do certificado de conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia, o organismo de normalização das nomenclaturas e normas de qualidade, nos termos da Convenção relativa à Elaboração de uma Farmacopeia Europeia (Direcção Europeia da Qualidade dos Medicamentos e Cuidados de Saúde), pode dirigir-se à Comissão ou à Agência para solicitar a realização de uma inspecção, quando a matéria-prima em causa for objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia.

1-F.  A autoridade competente do Estado-Membro em causa pode efectuar inspecções junto de fabricantes de matérias-primas, a pedido expresso do fabricante.

1-G.  As inspecções devem ser efectuadas por agentes da autoridade competente que devem estar habilitados a:

a) Proceder à inspecção dos estabelecimentos de fabrico ou comerciais de fabricantes de medicamentos, de substâncias activas ou de excipientes, bem como dos laboratórios encarregados pelo titular da autorização de fabrico de efectuar controlos nos termos do artigo 20.o;

b) Colher amostras também com vista a uma análise independente por um laboratório oficial de controlo de medicamentos ou por um laboratório designado para o efeito por um Estado-Membro;

c) Examinar todos os documentos que se reportem ao objecto da inspecção, sem prejuízo das disposições em vigor nos Estados-Membros a 21 de Maio de 1975, que limitam esta faculdade no que respeita à descrição do método de fabrico;

d) Inspeccionar as instalações, os registos, a documentação e o dossier principal do sistema de farmacovigilância do titular da autorização de introdução no mercado ou de qualquer empresa encarregada pelo titular da autorização de introdução no mercado de realizar as actividades descritas no título IX.

1-H.  As inspecções devem ser realizadas nos termos das directrizes referidas na alínea a) do artigo 111.o-A.

▼B

2.  Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições úteis para que os processos de fabrico de medicamentos imunológicos sejam devidamente validados e permitam assegurar de modo contínuo a conformidade dos lotes.

▼M11

3.  Após cada uma das inspecções referidas no n.o 1, a autoridade competente deve apresentar um relatório sobre o cumprimento, por parte da entidade inspeccionada, dos princípios e das directrizes de boas práticas de fabrico e de boas práticas de distribuição referidas nos artigos 47.o e 84.o, conforme o caso, ou sobre o cumprimento, pelo titular da autorização de introdução no mercado, dos requisitos estabelecidos no título IX.

A autoridade competente que realizou a inspecção deve comunicar o conteúdo desses relatórios à entidade inspeccionada.

Antes de adoptar o relatório, a autoridade competente deve dar à entidade inspeccionada a oportunidade de apresentar observações.

4.  Sem prejuízo de eventuais disposições acordadas entre a União e países terceiros, um Estado-Membro, a Comissão ou a Agência pode solicitar a um fabricante estabelecido num país terceiro que se submeta a uma inspecção nos termos do presente artigo.

5.  No prazo de 90 dias a contar de uma inspecção a que se refere o n.o 1, deve ser, eventualmente, passado à entidade inspeccionada um certificado de boas práticas de fabrico ou de boas práticas de distribuição, se da inspecção se concluir que esta respeita os princípios e as directrizes das boas práticas de fabrico e das boas práticas de distribuição previstos na legislação da União.

Se as inspecções forem realizadas no âmbito do procedimento de certificação com as monografias da Farmacopeia Europeia, deve ser emitido um certificado.

6.  Os Estados-Membros devem inscrever os certificados de boas práticas de fabrico e de boas práticas de distribuição que emitirem numa base de dados da União mantida pela Agência, em nome da União. Os Estados-Membros devem igualmente, nos termos do n.o 7 do artigo 52.o-A, inscrever nessa base de dados informações relativas ao registo dos importadores, fabricantes e distribuidores de substâncias activas. A base de dados deve ser acessível ao público.

▼M10

7.  Se da inspecção referida nas alíneas a), b) e c) do ►M11  n.o 1-G ◄ ou da inspecção de um distribuidor de medicamentos ou de substâncias activas, ou da inspecção de um fabricante de excipientes ►M11  ————— ◄ , se concluir que a entidade inspeccionada não respeita as prescrições legais e/ou os princípios e as directrizes de boas práticas de fabrico ou de boa distribuição previstos na legislação da União, esta informação deve ser registada na base de dados da União prevista no n.o 6.

▼M10

8.  Se da inspecção referida na ►M11  alínea d) do n.o 1-G ◄ se concluir que o titular da autorização de introdução no mercado não respeita o sistema de farmacovigilância descrito no dossiê principal do sistema de farmacovigilância nem o disposto no título IX, a autoridade competente do Estado-Membro assinala as lacunas ao titular da autorização de introdução no mercado, dando-lhe a oportunidade de apresentar observações.

Nesse caso, o Estado-Membro em causa informa os demais Estados-Membros, a Agência e a Comissão.

Se for caso disso, o Estado-Membro em causa toma as medidas necessárias para garantir a aplicação de sanções efectivas, proporcionadas e dissuasivas ao titular da autorização de introdução no mercado.

▼M11

Artigo 111.o-A

A Comissão deve adoptar directrizes pormenorizadas que definam os princípios aplicáveis às inspecções referidas no artigo 111.o.

Os Estados-Membros devem, em cooperação com a Agência, estabelecer a forma e o conteúdo da autorização referida no n.o 1 do artigo 40.o e no n.o 1 do artigo 77.o, dos relatórios referidos no n.o 3 do artigo 111.o, dos certificados de boas práticas de fabrico e dos certificados de boas práticas de distribuição referidos no n.o 5 do artigo 111.o.

Artigo 111.o-B

1.  A pedido de um país terceiro, a Comissão deve avaliar se o quadro regulamentar desse país aplicável às substâncias activas exportadas para a União e as medidas de controlo e execução correspondentes asseguram um nível de protecção da saúde pública equivalente ao que vigora na União. Se a avaliação confirmar tal equivalência, a Comissão deve incluir esse país numa lista, por meio de uma decisão. Essa avaliação deve ter a forma de um exame da documentação relevante e, salvo disposição acordada a que se refere o n.o 2 do artigo 51.o da presente directiva que cubra este domínio de actividade, deve incluir um exame no local do sistema regulamentar do país terceiro e, se necessário, uma inspecção acompanhada de um ou de vários locais de fabrico de substâncias activas do país terceiro. Nessa avaliação, deve tomar-se especialmente em consideração:

a) As normas aplicáveis nesse país em matéria de boas práticas de fabrico;

b) A regularidade das inspecções para verificar o cumprimento das boas práticas de fabrico;

c) A eficácia da execução das boas práticas de fabrico;

d) A regularidade e a rapidez com que a informação relativa à não conformidade de fabricantes de substâncias activas é prestada pelo país terceiro.

2.  A Comissão deve adoptar os actos de execução necessários para aplicar os requisitos fixados nas alíneas a) a d) do n.o 1 do presente artigo. Esses actos de execução são adoptados pelo procedimento a que se refere o n.o 2 do artigo 121.o.

3.  A Comissão deve verificar regularmente se as condições previstas no n.o 1 são cumpridas. A primeira verificação deve ter lugar, no máximo, três anos após a inclusão do país na lista referida no n.o 1.

4.  A Comissão deve proceder à avaliação e à verificação referidas nos n.os 1 e 3 em cooperação com a Agência e com as autoridades competentes dos Estados-Membros.

▼B

Artigo 112.o

Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que o titular da autorização de introdução no mercado e, se for caso disso, o titular da autorização de fabrico comprovem a execução dos controlos realizados no medicamento e/ou nos componentes e produtos intermédios do fabrico, segundo os métodos fixados para a autorização de introdução no mercado referidos no n.o 3, alínea h), do artigo 8.o

Artigo 113.o

Para efeitos de aplicação do disposto no artigo 112.o, os Estados-Membros podem exigir aos fabricantes de medicamentos imunológicos ou de medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos a apresentação à autoridade competente de cópia de todos os relatórios de controlo assinados pela pessoa qualificada, nos termos do artigo 51.o

Artigo 114.o

1.  Sempre que o considere necessário no interesse da saúde pública, um Estado-Membro pode exigir que o titular da autorização de introdução no mercado:

 de uma vacina viva,

 de um medicamento imunológico utilizado na imunização primária de crianças de tenra idade ou de grupos de risco,

 de um medicamento imunológico utilizado nos programas de imunização no domínio da saúde pública, ou

 de um medicamento imunológico novo ou fabricado com a ajuda de técnicas novas ou modificadas, ou que apresentem um carácter de novidade para determinado fabricante, durante um período transitório normalmente fixado na autorização de introdução no mercado,

1.  submeta ao controlo ►M4  de um Laboratório Oficial de Controlo de Medicamentos ou de um laboratório que um Estado-Membro designe para o efeito ◄ , amostras de cada lote do produto a granel e/ou do medicamento, antes da sua introdução em circulação, a não ser que, no caso de um lote fabricado noutro Estado-Membro, a autoridade competente deste Estado-Membro tenha já analisado o lote em causa e o tenha declarado conforme às especificações aprovadas. Os Estados-Membros garantirão que este exame esteja terminado no prazo de 60 dias a contar da recepção das amostras.

2.  Se, no interesse da saúde, a legislação de um Estado-Membro o previr, as autoridades competentes podem exigir que o titular da autorização de introdução no mercado de medicamentos derivados do plasma ou do sangue humanos submeta ao controlo ►M4  de um Laboratório Oficial de Controlo de Medicamentos ou de um laboratório que um Estado-Membro designe para o efeito ◄ amostras de cada lote do produto a granel e/ou do medicamento antes da sua entrada em circulação, a menos que a autoridade competente de outro Estado-Membro tenha já examinado o lote em questão e o tenha declarado em conformidade com as especificações aprovadas. Os Estados-Membros velarão por que este exame esteja terminado no prazo de 60 dias a contar da data de recepção das amostras.

Artigo 115.o

Os Estados-Membros adoptarão todas as disposições necessárias para que os processos de fabrico e de purificação utilizados na produção de medicamentos derivados de sangue ou de plasma humanos sejam devidamente validados e permitam assegurar de modo contínuo a conformidade dos lotes e garantir, na medida em que o desenvolvimento da técnica o permita, a ausência de contaminação viral específica. Para o efeito, o fabricante deve comunicar às autoridades competentes o método utilizado para deduzir ou eliminar os vírus patogénicos susceptíveis de serem transmitidos pelos medicamentos derivados do sangue ou do plasma humanos. As autoridades competentes podem submeter ao controlo de um laboratório estatal ou de um laboratório designado para esse efeito amostras do produto a granel e/ou do medicamento, por ocasião do exame do pedido previsto no artigo 19.o ou após a emissão da autorização de introdução no mercado.

▼M10

Artigo 116.o

As autoridades competentes suspendem, revogam ou alteram uma autorização de introdução no mercado caso se considere que o medicamento é nocivo, ou que falta o efeito terapêutico, ou que a relação risco-benefício não é favorável ou que o medicamento não tem a composição quantitativa e qualitativa declarada. Considera-se que o efeito terapêutico falta se se apurar que o medicamento não permite obter resultados terapêuticos.

►C2  A autorização de introdução no mercado pode ser igualmente suspensa, revogada ou alterada se as informações constantes do processo por força dos artigos 8.o, 10.o, 10.o-A, 10.o-B, 10.o-C ou 11.o  ◄ estiverem incorrectas ou não tiverem sido alteradas nos termos do artigo 23.o, ou se não estiverem preenchidas as condições previstas nos artigos 21.o-A, 22.o ou 22.o-A, ou se os controlos previstos no artigo 112.o não tiverem sido efectuados.

▼M11

O segundo parágrafo do presente artigo aplica-se igualmente caso o fabrico do medicamento não se realize de acordo com as indicações fornecidas em aplicação da alínea d) do n.o 3 do artigo 8.o ou os controlos não sejam efectuados segundo os métodos de controlo descritos em aplicação da alínea h) do n.o 3 do artigo 8.o.

▼B

Artigo 117.o

▼M4

1.  Sem prejuízo das medidas previstas no artigo 116.o, os Estados-Membros tomam todas as medidas necessárias para que a dispensa do medicamento seja proibida e o medicamento seja retirado do mercado quando se considere que:

▼M10

a) O medicamento é nocivo; ou

▼M4

b) Falta o efeito terapêutico do medicamento; ou

▼M10

c) A relação risco-benefício não é favorável; ou

▼M4

d) Que o medicamento não tem a composição qualitativa e quantitativa declarada; ou

e) Os controlos do medicamento e/ou dos componentes e produtos intermédios do fabrico não foram efectuados ou outra exigência ou obrigação relativa à concessão da autorização de fabrico não foi respeitada.

▼B

2.  A autoridade competente pode restringir a proibição do fornecimento e a retirada do mercado apenas aos lotes de fabrico que forem contestados.

▼M10

3.  No caso de um medicamento cujo fornecimento tenha sido proibido ou que tenha sido retirado do mercado em conformidade com os n.os 1 e 2, a autoridade competente pode, em circunstâncias excepcionais e durante um período de transição, autorizar o fornecimento do medicamento a doentes que já estejam a ser tratados com o medicamento.

▼M11

Artigo 117.o-A

1.  Os Estados-Membros devem dispor de um sistema destinado a impedir que os medicamentos suspeitos de representarem um risco para a saúde cheguem ao doente.

2.  O sistema a que se refere o n.o 1 deve cobrir a recepção e o tratamento de notificações de medicamentos suspeitos de serem falsificados e de suspeitas de defeitos de qualidade de medicamentos. O sistema deve igualmente cobrir retiradas de medicamentos do mercado efectuadas por titulares de autorizações de introdução no mercado ou ordenadas pelas autoridades nacionais competentes de todos os intervenientes relevantes na cadeia de abastecimento, durante e fora das horas normais de trabalho. O sistema deve igualmente permitir a retirada, se necessário com a ajuda de profissionais da saúde, de medicamentos junto de doentes que os tenham recebido.

3.  Se se suspeitar que o medicamento em questão apresenta um risco grave para a saúde pública, a autoridade competente do Estado-Membro em que o medicamento foi identificado em primeiro lugar deve transmitir, sem demora, uma notificação de alerta rápido a todos os Estados-Membros e a todos os intervenientes na cadeia de abastecimento desse Estado-Membro. Se se considerar que esses medicamentos chegaram aos doentes, são difundidos comunicados públicos de emergência, no prazo de 24 horas, para se proceder à retirada dos medicamentos junto dos doentes. Esses comunicados devem conter informações suficientes sobre o defeito de qualidade ou a falsificação de que se suspeita e sobre os riscos envolvidos.

4.  Os Estados-Membros devem comunicar à Comissão até 22 de Julho de 2013 informações pormenorizadas sobre os respectivos sistemas nacionais a que se refere o presente artigo.

▼B

Artigo 118.o

1.  A autoridade competente suspenderá ou revogará a autorização em matéria de fabrico para uma categoria de preparações ou para o conjunto de preparações sempre que uma das exigências previstas no artigo 41.o deixar de ser observada.

2.  A autoridade competente, além das medidas previstas no artigo 117.o, pode, quer suspender o fabrico ou a importação de medicamentos provenientes de países terceiros, quer suspender ou revogar a autorização referida no artigo 43.o para uma categoria de preparações ou para o conjunto de preparações no caso de violação dos artigos 42.o, 46.o, 51.o e 112.o

▼M11

Artigo 118.o-A

1.  Os Estados-Membros estabelecem as sanções a aplicar em caso de infracção às disposições adoptadas em aplicação da presente directiva, e tomam as medidas necessárias para garantir a sua aplicação. As sanções previstas devem ser eficazes, proporcionadas e dissuasivas.

Essas sanções não devem ser inferiores às aplicáveis às infracções ao direito nacional de natureza e importância semelhantes.

2.  As sanções previstas no n.o 1 aplicam-se, entre outras, ao seguinte:

a) Fabrico, distribuição, intermediação, importação e exportação de medicamentos falsificados, incluindo a venda de medicamentos falsificados através de serviços da sociedade da informação;

b) Incumprimento das disposições da presente directiva relativas ao fabrico, distribuição, importação e exportação de substâncias activas;

c) Incumprimento das disposições da presente directiva relativas à utilização de excipientes.

Se necessário, as sanções devem ter em conta o risco que a falsificação de medicamentos representa para a saúde pública.

3.  Os Estados-Membros devem notificar a Comissão do teor das disposições nacionais adoptadas em aplicação do presente artigo até 2 de Janeiro de 2013 e devem notificá-la sem demora de qualquer alteração subsequente das referidas disposições.

A Comissão apresenta, até 2 de Janeiro de 2018, um relatório ao Parlamento Europeu e ao Conselho que contenha uma síntese das medidas dos Estados-Membros adoptadas em transposição do presente artigo, juntamente com uma avaliação da eficácia dessas medidas.

Artigo 118.o-B

Os Estados-Membros devem organizar reuniões em que participem organizações de doentes e de consumidores e, se necessário, responsáveis pela aplicação da lei dos Estados-Membros, com o objectivo de comunicar ao público informações sobre as acções empreendidas na vertente da prevenção e da repressão para lutar contra a falsificação de medicamentos.

Artigo 118.o-C

Os Estados-Membros, ao aplicarem a presente directiva, devem adoptar as medidas necessárias para assegurar a cooperação entre as autoridades competentes para os medicamentos e as autoridades alfandegárias.

▼M4

Artigo 119.o

O disposto no presente Título é aplicável aos medicamentos homeopáticos.

▼B



TÍTULO XII

COMITÉ PERMANENTE

▼M7

Artigo 120.o

A Comissão aprova as alterações necessárias para adaptar o anexo I ao progresso científico e técnico. Essas medidas, que têm por objecto alterar elementos não essenciais da presente directiva, são aprovadas pelo procedimento de regulamentação com controlo a que se refere o n.o 2-A do artigo 121.o

▼M4

Artigo 121.o

1.  Para a adaptação ao progresso técnico das directivas destinadas a eliminar os entraves técnicos ao comércio no sector dos medicamentos, a Comissão é assistida pelo Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano (a seguir denominado «Comité Permanente»).

2.  Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis os artigos 5.o e 7.o da Decisão 1999/468/CE, tendo-se em conta o disposto no seu artigo 8.o

O prazo previsto no n.o 6 do artigo 5.o da Decisão 1999/468/CE é de três meses.

▼M7

2-A.  Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis os n.os 1 a 4 do artigo 5.o-A e o artigo 7.o da Decisão 1999/468/CE, tendo em conta o disposto no seu artigo 8.o

▼M4

3.  Sempre que se faça referência ao presente número, são aplicáveis os artigos 4.o e 7.o da Decisão 1999/468/CE, tendo-se em conta o disposto no seu artigo 8.o

O prazo previsto no n.o 3 do artigo 4.o da Decisão 1999/468/CE é de um mês.

▼M7

4.  O regulamento interno do Comité Permanente é tornado público.

▼M10

Artigo 121.oA

1.  O poder de adoptar os actos delegados a que se refere ►M11  os artigos 22.o-B, 47.o, 52.o-B e 54.o-A ◄ é conferido à Comissão por um prazo de cinco anos a contar de 20 de Janeiro de 2011. A Comissão elabora um relatório sobre os poderes delegados o mais tardar seis meses antes do final do período de cinco anos. A delegação de poderes é renovada automaticamente por períodos de igual duração, salvo se o Parlamento Europeu ou o Conselho a revogarem nos termos do artigo 121.o-B.

2.  Assim que adoptar um acto delegado, a Comissão notifica-o simultaneamente ao Parlamento Europeu e ao Conselho.

3.  O poder de adoptar actos delegados conferido à Comissão está sujeito às condições estabelecidas nos artigos 121.o-B e 121.o-C.

Artigo 121.oB

1.  A delegação de poderes referida ►M11  nos artigos 22.o-B, 47.o, 52.o-B e 54.o-A ◄ pode ser revogada a qualquer momento pelo Parlamento Europeu ou pelo Conselho.

2.  A instituição que der início a um procedimento interno para decidir se tenciona revogar a delegação de poderes procura informar a outra instituição e a Comissão num prazo razoável antes de tomar a decisão final, indicando os poderes delegados que poderão ser objecto de revogação e os eventuais motivos da mesma.

3.  A decisão de revogação põe termo à delegação dos poderes nela especificados. Produz efeitos imediatamente ou numa data posterior nela fixada. A decisão de revogação não afecta a validade dos actos delegados já em vigor. É publicada no Jornal Oficial da União Europeia.

Artigo 121.oC

1.  O Parlamento Europeu e o Conselho podem formular objecções a um acto delegado no prazo de dois meses a contar da data da notificação.

Por iniciativa do Parlamento Europeu ou do Conselho, esse prazo é prorrogado por dois meses.

2.  Se, no termo do prazo a que se refere o n.o 1, nem o Parlamento Europeu nem o Conselho tiverem formulado objecções ao acto delegado, este é publicado no Jornal Oficial da União Europeia e entra em vigor na data nele indicada.

O acto delegado pode ser publicado no Jornal Oficial da União Europeia e entrar em vigor antes do termo daquele prazo se tanto o Parlamento Europeu como o Conselho tiverem informado a Comissão da sua intenção de não formular objecções.

3.  Se o Parlamento Europeu ou o Conselho formularem objecções ao acto delegado dentro do prazo referido no n.o 1, este não entra em vigor. A instituição que formular objecções ao acto delegado expõe os motivos das mesmas.

▼B



TÍTULO XIII

DISPOSIÇÕES GERAIS

▼M4

Artigo 122.o

1.  Os Estados-Membros tomam todas as medidas adequadas para que as autoridades competentes em causa transmitam entre si as informações apropriadas para garantir o respeito pelas exigências fixadas para as autorizações referidas nos artigos 40.o e 77.o, para os certificados referidos no n.o 5 do artigo 111.o ou para a autorização de introdução no mercado.

▼M10

2.  Mediante pedido fundamentado, os Estados-Membros enviam todos os relatórios referidos no n.o 3 do artigo 111.o às autoridades competentes de outro Estado-Membro ou à Agência por via electrónica.

▼M4

3.  As conclusões obtidas nos termos do n.o 1 do artigo 111.o são válidas em toda a Comunidade.

Contudo, em circunstâncias excepcionais, se um Estado-Membro não puder, por razões ligadas à saúde pública, aceitar as conclusões de uma inspecção ao abrigo do n.o 1 do artigo 111.o, informará de imediato a Comissão e a Agência. A Agência deve informar os Estados-Membros envolvidos.

Quanto tomar conhecimento dessas divergências de opinião, a Comissão pode, após consulta aos Estados-Membros envolvidos, solicitar ao inspector que tiver procedido à primeira inspecção que efectue uma nova inspecção; o inspector pode ser acompanhado por dois outros inspectores de Estados-Membros que não sejam parte no diferendo.

▼B

Artigo 123.o

1.  Os Estados-Membros tomarão todas as medidas necessárias para que as decisões de autorização de introdução no mercado, de recusa ou de revogação de autorização de introdução no mercado, de anulação de decisão de recusa ou de revogação de autorização de introdução no mercado, de proibição de fornecimento, de retirada do mercado e os seus motivos sejam imediatamente levados ao conhecimento da Agência.

▼M12

2.  O titular da autorização de introdução de um medicamento no mercado notifica imediatamente os Estados-Membros em causa de qualquer ação por si empreendida para suspender ou retirar um medicamento do mercado, para solicitar a revogação de uma autorização de introdução no mercado ou para não requerer a renovação dessa autorização, bem como das razões de tal ação. O titular da autorização de introdução no mercado declara, nomeadamente, se a referida ação se baseia num dos motivos especificados no artigo 116.o ou no artigo 117.o, n.o 1.

2-A.  O titular da autorização de introdução no mercado deve fazer também a notificação, nos termos do n.o 2 do presente artigo, caso a ação ocorra num país terceiro e se baseie num dos motivos especificados no artigo 116.o ou no artigo 117.o, n.o 1.

2-B.  O titular da autorização de introdução no mercado notifica igualmente a Agência caso a ação referida nos n.os 2 ou 2-A do presente artigo se baseie num dos motivos a que se refere o artigo 116.o ou o artigo 117.o, n.o 1.

2-C.  A Agência transmite sem demora as notificações recebidas nos termos do n.o 2-B a todos os Estados-Membros.

▼B

3.  Os Estados-Membros assegurarão que seja imediatamente comunicada à Organização Mundial de Saúde, com cópia para a Agência, uma informação adequada sobre as acções empreendidas nos termos dos n.os 1 e 2, que sejam susceptíveis de ter efeitos sobre a protecção da saúde pública em países terceiros.

▼M12

4.  A Agência publica anualmente a lista dos medicamentos relativamente aos quais as autorizações de introdução no mercado foram recusadas, revogadas ou suspensas na União, cujo fornecimento foi proibido ou que tenham sido retirados do mercado, incluindo os motivos da referida ação.

▼B

Artigo 124.o

Os Estados-Membros devem transmitir entre si todas as informações necessárias para garantir a qualidade e a inocuidade dos medicamentos homeopáticos fabricados e introduzidos no mercado da Comunidade, nomeadamente as mencionadas nos artigos 122.o e 123.o

Artigo 125.o

Qualquer decisão das autoridades competentes dos Estados-Membros visada na presente directiva deve ser fundamentada de maneira precisa.

As decisões devem ser notificadas ao interessado com a indicação dos meios de recurso previstos na legislação em vigor e do prazo dentro do qual o recurso pode ser interposto.

▼M4

As decisões de concessão ou revogação de uma autorização de introdução no mercado devem ser facultadas ao público.

▼B

Artigo 126.o

A autorização de introdução no mercado apenas pode ser recusada, suspensa ou revogada pelas razões enumeradas na presente directiva.

Qualquer decisão de suspensão de fabrico ou de importação de medicamentos provenientes de países terceiros, de proibição de fornecimento e de retirada do mercado dum medicamento apenas pode ser tomada com fundamento nos motivos enumerados nos artigos 117.o e 118.o

▼M4

Artigo 126.o-A

1.  Na falta de uma autorização de introdução no mercado ou de um pedido pendente relativo a um medicamento autorizado noutro Estado-Membro nos termos da presente directiva, um Estado-Membro pode autorizar, por motivos justificados de saúde pública, a introdução no mercado do referido medicamento.

▼M10

2.  No caso de um Estado-Membro utilizar esta possibilidade, tomará as medidas necessárias para assegurar que sejam cumpridos os requisitos da presente directiva, em especial os referidos nos títulos V, VI, VIII, IX e XI. Os Estados-Membros podem decidir que os n.os 1 e 2 do artigo 63.o não se aplicam aos medicamentos autorizados ao abrigo do n.o 1.

3.  Antes de conceder uma autorização de introdução no mercado, o Estado-Membro:

a) Notifica o titular da autorização de introdução no mercado, no Estado-Membro em que o medicamento em questão está autorizado, da proposta de conceder uma autorização de introdução no mercado ao abrigo do presente artigo para o medicamento em questão.

b) Pode solicitar à autoridade competente desse Estado-Membro que forneça uma cópia do relatório de avaliação referido no n.o 4 do artigo 21.o e da autorização de introdução no mercado em vigor para o medicamento em questão. Se lhe for apresentado um pedido neste sentido, a autoridade competente desse Estado-Membro deve fornecer, no prazo de 30 dias a contar da data de recepção do pedido, uma cópia do relatório de avaliação e a autorização de introdução no mercado do medicamento em causa.

▼M4

4.  A Comissão deve criar um registo acessível ao público dos medicamentos autorizados nos termos do n.o 1. Os Estados-Membros devem notificar a Comissão se qualquer medicamento for autorizado ou deixar de ser autorizado, nos termos do n.o 1, incluindo o nome ou a firma e o endereço permanente do titular da autorização. A Comissão deve actualizar o registo de medicamentos de forma correspondente e disponibilizará esse registo no seu sítio na internet.

5.  Até 30 de Abril de 2008, a Comissão deve apresentar um relatório ao Conselho e ao Parlamento Europeu sobre a aplicação da presente disposição com vista a propor quaisquer alterações necessárias.

Artigo 126.o-B

A fim de garantir a independência e a transparência, os Estados-Membros devem assegurar que os funcionários dos serviços responsáveis pela concessão das autorizações, os relatores e os peritos envolvidos na autorização e supervisão dos medicamentos, não possuam qualquer interesse financeiro ou de outro tipo na indústria farmacêutica que possa comprometer a sua imparcialidade. Tais pessoas devem efectuar uma declaração anual dos seus interesses financeiros.

Além disso, os Estados-Membros devem garantir que a autoridade competente torne acessível ao público o seu regulamento interno e o dos seus comités, a ordem do dia das suas reuniões, os relatos das mesmas, acompanhados das decisões tomadas, das votações circunstanciadas e dos motivos apresentados, incluindo as opiniões minoritárias.

▼B

Artigo 127.o

1.  A pedido do fabricante, do exportador, ou das autoridades de um país terceiro importador, os Estados-Membros certificarão a titularidade, por parte de um fabricante de medicamentos, da autorização de fabrico. Ao emitirem esses certificados, os Estados-Membros respeitarão as seguintes condições:

a) Tomarão em linha de conta as disposições administrativas em vigor na Organização Mundial de Saúde;

b) Fornecerão, para os medicamentos destinados à exportação já autorizados no seu território, o resumo das características do produto, tal como aprovado nos termos do artigo 21.o

2.  Quando o fabricante não possuir uma autorização de introdução no mercado, deve fornecer às autoridades competentes para a emissão do certificado referido no n.o 1 uma declaração em que justifique os motivos pelos quais não dispõe dessa autorização.

▼M10

Artigo 127.oA

Se um medicamento estiver em vias de ser autorizado nos termos do Regulamento (CE) n.o 726/2004, e o Comité dos Medicamentos para Uso Humano mencionar, no seu parecer, as condições ou restrições recomendadas nos termos das alíneas c), c-A), c-B) ou c-C) do n.o 4 do artigo 9.o desse regulamento, a Comissão pode adoptar, nos termos dos artigos 33.o e 34.o da presente directiva, uma decisão dirigida aos Estados-Membros relativa à execução dessas condições ou restrições.

▼M4

Artigo 127.o-B

Os Estados-Membros assegurarão a criação de sistemas adequados de recolha de medicamentos não utilizados cujo prazo de validade tenha expirado.

▼B



TÍTULO XIV

DISPOSIÇÕES FINAIS

Artigo 128.o

As Directivas 65/65/CEE, 75/318/CEE, 75/319/CEE, 89/342/CEE, 89/343/CEE, 89/381/CEE, 92/25/CEE, 92/26/CEE, 92/27/CEE, 92/28/CEE e 92/73/CEE, tais como alteradas pelas directivas que constam da parte A do anexo II, são revogadas, sem prejuízo das obrigações dos Estados-Membros relativamente aos prazos de transposição que constam da parte B do anexo II.

As referências feitas às directivas revogadas devem entender-se como feitas à presente directiva e ser lidas de acordo com o quadro de correspondência que consta do anexo III.

Artigo 129.o

A presente directiva entra em vigor no vigésimo dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial das Comunidades Europeias.

Artigo 130.o

Os Estados-Membros são destinatários da presente directiva.

▼M2




ANEXO I

NORMAS E PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTÓXICOLÓGICOS E CLÍNICOS EM MATÉRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS

ÍNDICE

Introdução e princípios gerais

Parte I: Requisitos normalizados para os dossiers de autorização de introdução no mercado

1.

1.1.

1.2.

1.3.

1.3.1.

1.3.2.

1.3.3.

1.3.4.

1.4.

1.5.

1.6.

2.

2.1.

2.2.

2.3.

2.4.

2.5.

2.6.

2.7.

3.

3.1.

3.2.

3.2.1.

3.2.1.1.

3.2.1.2.

3.2.1.3.

3.2.1.4.

3.2.1.5.

3.2.1.6.

3.2.1.7.

3.2.2.

3.2.2.1.

3.2.2.2.

3.2.2.3.

3.2.2.4.

3.2.2.5.

3.2.2.6.

3.2.2.7.

3.2.2.8.

4.

4.1.

4.2.

4.2.1.

4.2.2.

4.2.3.

5.

5.1.

5.2.

5.2.1.

5.2.2.

5.2.3.

5.2.4.

5.2.5.

5.2.5.1.

5.2.5.2.

5.2.6.

5.2.7.

Parte II: Dossiers abreviados de autorização de introdução no mercado — requisitos específicos

1.

2.

3.

4.

5.

6.

7.

Parte III: Requisitos para pedidos específicos de autorização de introdução no mercado

1.

1.1.

1.2.

2.

2.1.

2.2.

3.

4.

5.

Parte IV:

Medicamentos de terapia avançada

1.

Introdução

2.

Definições

2.1.

Medicamento de terapia genética

2.2.

Medicamentos de terapia com células somáticas

3.

Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3

3.1.

Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada

3.2.

Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética

3.2.1.

Introdução: produto acabado, substância activa e materiais de base

3.2.1.1.

Medicamento de terapia genética que contém uma sequência ou sequências do ácido nucleico recombinante ou organismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s)

3.2.1.2.

Medicamento de terapia genética que contém células geneticamente modificadas

3.2.1.3.

3.2.1.4.

3.2.1.5.

3.2.2.

Requisitos específicos

3.3.

Requisitos específicos aplicáveis a medicamentos de terapia com células somáticas e produtos da engenharia de tecidos

3.3.1.

Introdução: produto acabado, substância activa e materiais de base

3.3.2.

Requisitos específicos

3.3.2.1.

Materiais de base

3.3.2.2.

Processo de fabrico

3.3.2.3.

Caracterização e estratégia de controlo

3.3.2.4.

Excipientes

3.3.2.5.

Estudos sobre o desenvolvimento

3.3.2.6.

Materiais de referência

3.4.

Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia avançada que contenham dispositivos

3.4.1.

Medicamento de terapia avançada que contém dispositivos, em conformidade com o artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1394/2007

3.4.2.

Medicamentos combinados de terapia avançada, na acepção da alínea d) do n.o 1 do artigo 2.o do Regulamento (CE) n.o 1394/2007

4.

Requisitos específicos no que respeita ao módulo 4

4.1.

Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada

4.2.

Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética

4.2.1.

Farmacologia

4.2.2.

Farmacocinética

4.2.3.

Toxicologia

4.3.

Requisitos específicos aplicáveis a medicamentos de terapia com células somáticas e produtos da engenharia de tecidos

4.3.1.

Farmacologia

4.3.2.

Farmacocinética

4.3.3.

Toxicologia

5.

Requisitos específicos no que respeita ao módulo 5

5.1.

Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada

5.2.

Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética

5.2.1.

Estudos farmacocinéticos no ser humano

5.2.2.

Estudos farmacodinâmicos no ser humano

5.2.3.

Estudos de segurança

5.3.

Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia com células somáticas

5.3.1.

Medicamentos de terapia com células somáticas em que o modo de acção se baseie na produção de uma ou mais biomoléculas activas definidas

5.3.2.

Biodistribuição, persistência e enxerto a longo prazo dos componentes do medicamento de terapia com células somáticas

5.3.3.

Estudos de segurança

5.4.

Requisitos específicos aplicáveis aos produtos da engenharia de tecidos

5.4.1.

Estudos farmacocinéticos

5.4.2.

Estudos farmacodinâmicos

5.4.3.

Estudos de segurança

Introdução e princípios gerais

(1)

Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atender às directrizes publicadas pela Comissão nas Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia, Volume 2 B — Informações aos Requerentes, Medicamentos para uso humano, Apresentação e conteúdo do dossier, Documento Técnico Comum (DTC).

(2)

Os referidos elementos e documentos devem ser apresentados em cinco módulos: o módulo 1 fornece à União Europeia dados administrativos específicos; o módulo 2 fornece resumos de qualidade, não clínicos e clínicos, o módulo 3 presta informações químicas, farmacêuticas e biológicas, o módulo 4 apresenta relatórios não clínicos e o módulo 5 apresenta relatórios de estudos clínicos. Esta apresentação implementa um formato comum para todas as regiões ICH ( 33 ) (União Europeia, Estados Unidos da América e Japão). Estes cinco módulos devem ser apresentados em conformidade estrita com o formato, conteúdo e sistema de numeração delineados em pormenor no volume 2 B das Informações aos Requerentes acimareferido.

(3)

A apresentação do DTC da União Europeia é aplicável a todos os tipos de pedidos de autorização de introdução no mercado independentemente do procedimento a aplicar (ou seja, centralizado, de reconhecimento mútuo ou nacional) e do facto de serem pedidos de autorização completos ou abreviados. É também aplicável a todos os tipos de produtos, incluindo novas entidades químicas (NEQ), medicamentos radiofarmacêuticos, medicamentos derivados do plasma, vacinas, medicamentos à base de plantas, etc.

(4)

Ao constituírem o dossier de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem atender às normas científicas relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos para uso humano, adoptadas pelo Comité das Especialidades Farmacêuticas (CEF) e publicadas pela Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos (AEAM), e as outras normas farmacêuticas comunitárias publicadas pela Comissão nos vários volumes das Regras que regem os medicamentos na União Europeia.

(5)

No que respeita aos aspectos relacionados com a qualidade (química, farmacêutica e biológica) incluídos no dossier, são aplicáveis todas as monografias, incluindo monografias e capítulos gerais da Farmacopeia Europeia.

(6)

O processo de fabrico deve respeitar os requisitos da Directiva 91/356/CEE da Comissão, que estabelece os princípios e guia das boas práticas de fabrico de medicamentos para uso humano ( 34 ), e os princípios e guiadas boas práticas de fabrico publicadas pela Comissão no volume 4 das Regras que regem os medicamentos na União Europeia.

(7)

Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos relevantes respeitantes a estudos ou ensaios farmacotoxicológicos ou clínicos incompletos ou interrompidos relativos ao medicamento e/ou a ensaios completos relativos a indicações terapêuticas não abrangidas pelo pedido.

(8)

Todos os ensaios clínicos efectuados no interior da União Europeia devem respeitar os requisitos da Directiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano ( 35 ). Para que sejam tidos em consideração durante a avaliação de um pedido, os ensaios clínicos efectuados fora da União Europeia e respeitantes a medicamentos destinados a serem utilizados na União Europeia serão concebidos, implementados e notificados, no que respeita à boa prática clínica e aos princípios éticos, com base em princípios equivalentes aos dispostos na Directiva 2001/20/CE. Devem ser realizados em conformidade com os princípios éticos reflectidos, por exemplo, na Declaração de Helsínquia.

(9)

Os estudos não clínicos (farmacotoxicológicos) devem ser realizados em conformidade com as disposições relacionadas com as boas práticas de laboratório estabelecidas na Directiva 87/18/CEE do Conselho relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à aplicação dos princípios de boas práticas de laboratório e ao controlo da sua aplicação aos ensaios sobre as substâncias químicas ( 36 ) e na Directiva 88/320/CEE do Conselho relativa à inspecção e verificação das boas práticas de laboratório (BPL) ( 37 ).

(10)

Os Estados-Membros devem também garantir que todos os ensaios realizados com animais decorram em conformidade com a Directiva 86/609/CEE do Conselho, de 24 de Novembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à protecção dos animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos.

(11)

De forma a controlar a avaliação benefício/risco, devem ser enviadas às autoridades competentes quaisquer novas informações que não constem do pedido original e todos os relatórios de farmacovigilância. Assim que a autorização de introdução no mercado tiver sido concedida, qualquer alteração dos dados do dossier deve ser apresentada às autoridades competentes de acordo com os requisitos dos Regulamentos (CE) n.o 1084/2003 ( 38 ) e (CE) n.o 1085/2003 ( 39 ) da Comissão ou, se relevante, em conformidade com as disposições nacionais, bem como com os requisitos do volume 9 da publicação da Comissão Regras que regem os medicamentos na União Europeia.

O presente anexo está divido em quatro partes distintas:

 A Parte I descreve o formato do pedido de autorização, o resumo das características do medicamento, a rotulagem, o folheto informativo e os requisitos de apresentação para pedidos normalizados (módulos 1 a 5).

 A Parte II prevê uma derrogação para «pedidos específicos», ou seja, medicamentos de uso terapêutico bem estabelecido, medicamentos essencialmente similares, associações fixas, medicamentos biológicos similares, pedidos em circunstâncias excepcionais e pedidos mistos (pedidos em parte bibliográficos e em parte baseados em estudos próprios).

 A Parte III trata os «requisitos para pedidos particulares» relativos a medicamentos biológicos (dossier principal do plasma; dossier principal do antigénio da vacina), medicamentos radiofarmacêuticos, medicamentos homeopáticos, medicamentos à base de plantas e medicamentos órfãos.

 A Parte IV trata os «medicamentos de terapia avançada» e diz respeito a requisitos específicos para medicamentos de terapia genética (utilizando o sistema autólogo ou alogénico humano, ou o sistema xenogénico), medicamentos de terapia celular, quer de origem humana, quer de origem animal, e medicamentos de xenotransplantação.

PARTE I

REQUISITOS NORMALIZADOS PARA OS DOSSIERS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

1.   MÓDULO 1: INFORMAÇÕES ADMINISTRATIVAS

1.1.   Índice

Deve ser apresentado um índice exaustivo dos módulos 1 a 5 do dossier de autorização de introdução no mercado.

1.2.   Formulário do pedido

O medicamento objecto de pedido deve ser identificado através da respectivo nome e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da forma farmacêutica, do modo de administração, da dosagem e da apresentação final, incluindo a embalagem.

Deve indicar-se o nome e endereço do requerente, bem como dos fabricantes, e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico (incluindo do fabricante do produto acabado e do(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)) e, quando relevante o nome e o endereço do importador.

O requerente deve identificar o tipo de pedido e indicar, se aplicável, quais as amostras que são também fornecidas.

Anexadas às informações administrativas, devem ser entregues cópias da autorização de fabrico, tal como disposto no artigo 40.o, juntamente com a lista de países em que a autorização foi concedida, cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com o artigo 11.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, e a lista dos países em que foi apresentado o pedido.

Tal como destacado no formulário, os requerentes fornecerão, inter alia, informações pormenorizadas sobre o medicamento objecto do pedido, o fundamento jurídico do pedido, o titular da autorização de introdução no mercado e o(s) fabricante(s) proposto(s), informações sobre o estatuto de medicamento órfão, os pareceres científicos e o programa de desenvolvimento pediátrico.

1.3.   Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo

1.3.1.   Resumo das características do medicamento

O requerente deve propor um resumo das características do medicamento em conformidade com o artigo 11.o

1.3.2.   Rotulagem e folheto informativo

Será fornecida uma proposta para o texto da rotulagem do acondicionamento primário ou da embalagem exterior, bem como do folheto informativo. Estes textos serão redigidos de acordo com todos os pontos obrigatórios constantes da lista do Título V relativo à rotulagem dos medicamentos para uso humano (artigo 63.o) e ao folheto informativo (artigo 59.o).

1.3.3.   Projectos de embalgem e amostras

O requerente deve fornecer amostras e/ou projectos do acondicionamento primário e da embalagem exterior, dos rótulos e do folheto informativo do medicamento em questão.

1.3.4.   Resumos das características do medicamento já aprovados nos Estados-Membros

Às informações administrativas do formulário do pedido devem ser anexadas cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com os artigos 11.o e 21.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, quando aplicável, bem como uma lista dos países em que foi apresentado um pedido.

1.4.   Informações sobre os peritos

Em conformidade com o n.o 2 do artigo 12.o, os peritos devem fornecer relatórios detalhados das suas observações sobre os documentos e os elementos específicos que constituem o dossier de autorização de introdução no mercado, nomeadamente, sobre os módulos 3, 4 e 5 (documentação química, farmacêutica e biológica, documentação não clínica e documentação clínica, respectivamente). Os peritos devem tratar os pontos críticos relacionados com a qualidade do medicamento e dos estudos efectuados em animais e em seres humanos, bem como realçar todos os dados relevantes para a avaliação.

Para preencher estes requisitos deve fornecer-se um resumo geral da qualidade, uma síntese não clínica (dados de estudos realizados com animais) e uma síntese clínica que será introduzida no módulo 2 do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado. No módulo 1, será apresentada uma declaração assinada pelos peritos, bem como uma descrição sucinta das respectivas habilitações académicas, formação e experiência profissional. Os peritos terão qualificações técnicas ou profissionais adequadas. Deve ser declarada a relação profissional entre o perito e o requerente.

1.5.   Requisitos específicos para diferentes tipos de pedidos

Os requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos são tratados na Parte II do presente anexo.

1.6.   Avaliação do risco ambiental

Quando aplicável, os pedidos de autorização de introdução no mercado devem incluir uma apreciação global da avaliação do risco com a indicação dos riscos possíveis para o ambiente causados pela utilização e/ou eliminação do medicamento e propor disposições de rotulagem adequadas. Deve ser abordado o risco ambiental associado à libertação de medicamentos contendo ou que consistam em OGM (organismos geneticamente modificados), na acepção do artigo 2.o da Directiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 12 de Marzo de 2001 relativa à libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados e que revoga a Directiva 90/220/CEE ( 40 ) do Conselho.

A informação relativa ao risco ambiental deve ser apresentada como apêndice ao módulo 1.

A informação deve ser apresentada de acordo com as disposições da Directiva 2001/18/CE, tendo em conta os documentos de orientação publicados pela Comissão no que respeita à aplicação da referida directiva.

A informação será constituída por:

 uma introdução;

 uma cópia de quaisquer consentimentos escritos para a libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados para efeitos de investigação e de desenvolvimento, em conformidade com a Parte B da Directiva 2001/18/CE;

 a informação solicitada nos Anexos II a IV da Directiva 2001/18/CE, incluindo os métodos de detecção e de identificação, bem como, o código único dos OGM, e qualquer informação adicional sobre os OGM ou o medicamento em causa para avaliar o risco ambiental;

 um relatório sobre a avaliação dos risco ambiental (ARA) preparado com base na informação especificada nos Anexos III e IV da Directiva 2001/18/CE e em conformidade com o Anexo II da Directiva 2001/18/CE;

 tendo em consideração a supracitada informação e a ARA, uma conclusão que proponha uma estratégia adequada de gestão do risco que inclua, no que toca ao OGM ou medicamento em causa, um plano de vigilância pós-comercialização no mercado e a identificação de qualquer particularidade que deva constar no resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo;

 medidas adequadas para informação ao público.

Deve incluir-se a data e a assinatura do autor, as habilitações académicas, a formação e a experiência profissional do mesmo, bem como, uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.

2.   MÓDULO 2: RESUMOS

Este módulo visa resumir os dados químicos, farmacêuticos e biológicos, os dados não clínicos e os dados clínicos apresentados nos módulos 3, 4 e 5 do dossier de autorização de introdução no mercado, e fornecer os relatórios ou as sínteses descritos no artigo 12.o da directiva.

Os pontos críticos serão abordados e analisados. Serão fornecidos resumos factuais, inclusivamente sob a forma de tabelas. Dos relatórios devem constar referências às tabelas ou à informação contida na documentação principal apresentada no módulo 3 (documentação química, farmacêutica e biológica), no módulo 4 (documentação não clínica) e no módulo 5 (documentação clínica).

A informação contida no módulo 2 deve ser apresentada de acordo com o formato, o conteúdo e o sistema de numeração indicados no volume 2 das Informações aos Requerentes. As sínteses e os resumos devem respeitar os princípios e requisitos básicos como a seguir se indica:

2.1.   Índice geral

O módulo 2 deve conter um índice da documentação científica apresentada nos módulos 2 a 5.

2.2.   Introdução

Deve ser fornecida informação sobre o grupo farmacológico, o modo de acção e o uso clínico proposto do medicamento para o qual se solicitou uma autorização de introdução no mercado.

2.3.   Resumo geral da qualidade

Uma revisão da informação relacionada com os dados químicos, farmacêuticos e biológicos deve ser fornecida no resumo geral da qualidade.

Devem ser salientados os parâmetros críticos fundamentais e questões relacionados com a qualidade, e deve ser dada uma justificação nos casos em que as normas orientadoras correspondentes não tenham sido seguidas. Este documento deve atender ao âmbito e às linhas gerais dos correspondentes dados pormenorizados, apresentados no módulo 3.

2.4.   Síntese não clínica

Será necessária uma apreciação integrada e crítica da avaliação não clínica do medicamento em animais/in vitro. Incluir-se-á a argumentação e a justificação da estratégia de ensaio e de qualquer desvio das normas orientadoras correspondentes.

Excepto no caso dos medicamentos biológicos, uma avaliação das impurezas e dos produtos de degradação deve ser incluída juntamente com os seus potenciais efeitos farmacológicos e tóxicos. Devem ser discutidas as implicações de quaisquer diferenças verificadas na quiralidade, na forma química e no perfil de impureza entre o composto utilizado nos estudos não clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.

No caso dos medicamento biológicos, deve ser avaliada a comparação entre o material utilizado nos estudos não clínicos e clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.

Qualquer excipiente novo deve ser sujeito a uma avaliação de segurança específica.

Devem ser definidas as características do medicamento, tal como demonstradas pelos estudos não clínicos, e discutidas as implicações das conclusões quanto à segurança do medicamento para a utilização clínica no homem.

2.5.   Síntese clínica

A síntese clínica pretende fornecer uma análise crítica dos dados clínicos incluídos no resumo clínico e no módulo 5. Deve ser indicada a abordagem a adoptar em termos do desenvolvimento clínico do medicamento, incluindo a concepção do estudo crítico, as decisões relacionadas com os estudos e os resultados dos mesmos.

Deve ser fornecida uma síntese sucinta das conclusões clínicas, incluindo as limitações mais importantes, bem como, uma avaliação dos benefícios e dos riscos, baseada nessas conclusões. Deve ser apresentada uma interpretação do modo como as conclusões em matéria de eficácia e de segurança suporta mas indicações e as doses propostas e uma avaliação em como o resumo das características do medicamento e outras abordagens poderão optimizar os benefícios e gerir os riscos.

Devem ser explicados os aspectos de eficácia e de segurança encontrados no desenvolvimento e as questões por resolver.

2.6.   Resumo não clínico

Os resultados dos estudos farmacológicos, farmacocinéticos e toxicológicos efectuados em animais/in vitro serão facultados em resumos factuais descritivos e em tabelas que serão apresentados pela seguinte ordem:

 Introdução

 Resumo descritivo farmacológico

 Resumo farmacológico em forma tabelar

 Resumo descritivo farmacocinético

 Resumo farmacocinético em forma tabelar

 Resumo descritivo toxicológico

 Resumo toxicológico em forma tabelar.

2.7.   Resumo clínico

Deve ser apresentado um resumo factual pormenorizado da informação clínica sobre o medicamento incluído no módulo 5, contendo os resultados de todos os estudos biológicos e farmacêuticos, de estudos farmacológicos clínicos e de estudos de eficácia e de segurança clínicas. É necessária uma sinopse de cada estudo.

As informações clínicas resumidas serão apresentadas pela seguinte ordem:

 Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos associados

 Resumo dos estudos farmacológicos clínicos

 Resumo da eficácia clínica

 Resumo da segurança clínica

 Sinopses de estudos individuais

3.   MÓDULO 3: INFORMAÇÕES QUÍMICA, FARMACÊUTICA E BIOLÓGICA RELATIVAS AOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM SUBSTÂNCIAS ACTIVAS QUÍMICAS E/OU BIOLÓGICAS

3.1.   Formato e apresentação

O esboço geral do módulo 3 é o seguinte:

 Índice

 Conjunto dos dados

 

  Substância activa

 

Informações gerais

 Nomenclatura

 Estrutura

 Propriedades gerais

Fabrico

 Fabricante(s)

 Descrição do processo de fabrico e dos controlos em processo

 Controlo das matérias-primas

 Controlos das fases críticas e das fases intermédias

 Validação e/ou avaliação do processo

 Desenvolvimento do processo de fabrico

Caracterização

 Elucidação da estrutura e outras características

 Impurezas

Controlo da substância activa

 Especificação

 Procedimentos analíticos

 Validação dos procedimentos analíticos

 Boletins de análise

 Justificação da especificação

Substâncias ou preparações de referência

Sistema de fecho do recipiente

Estabilidade

 Resumo e conclusões quanto à estabilidade

 Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade

 Dados de estabilidade

  Produto acabado

 

Descrição e composição do medicamento

Desenvolvimento farmacêutico

 Componentes do medicamento

 

 Substância activa

 Excipientes

 Medicamento

 

 Desenvolvimento da formulação

 Sobrecarga no fabrico

 Propriedades físico-químicas e biológicas

 Desenvolvimento do processo de fabrico

 Sistema de fecho do recipiente

 Propriedades microbiológicos

 Compatibilidade

Fabrico

 Fabricante(s)

 Fórmula de fabrico

 Descrição do processo de fabrico e dos controlos em processo

 Controlos das fases críticas e das fases intermédias

 Avaliação e/ou Validação do processo

Controlo dos excipientes

 Especificações

 Procedimentos analíticos

 Validação dos procedimentos analíticos

 Justificação das especificações

 Excipientes de origem humana ou animal

 Excipientes novos

Controlo do produto acabado

 Especificação(ões)

 Procedimentos analíticos

 Validação dos procedimentos analíticos

 Boletins de análise

 Perfilde impurezas

 Justificação da(s) especificação(ões)

Substâncias ou preparações de referência

Sistema de fecho do recipiente

Estabilidade

 Resumo e conclusão quanto à estabilidade

 Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade

 Dados à de estabilidade

  Apêndices

 

 Instalações e equipamento (apenas medicamentos biológicos)

 Avaliação da segurança dos agentes adventícios

 Excipientes

  Informações adicionais para a União Europeia

 

 Esquema do processo de validação do medicamento

 Dispositivo médico

 Certificado(s) de conformidade

 Medicamentos que contêm ou utilizam no respectivo processo de fabrico substâncias de origem animal e/ou humana (procedimento EET)

 Referências bibliográficas

3.2.   Conteúdo: princípios e requisitos básicos

(1)

Os dados químicos, farmacêuticos e biológicos a apresentar relativamente à(s) substância(s) activa(s) e ao produto acabado devem incluir toda a informação relevante sobre o desenvolvimento, o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, as operações e os requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como a descrição da composição e da apresentação do produto acabado.

(2)

Devem ser apresentados dois conjuntos principais de informações relacionados com a(s) substância(s) activa(s) e com o produto acabado, respectivamente.

(3)

Este módulo deve fornecer, além disso, informações detalhadas sobre as substâncias de base, as matérias-primas utilizadas durante as operações de fabrico da(s) substância(s) activa(s) e sobre os excipientes incorporados na formulação do produto acabado.

(4)

Todos os procedimentos e métodos utilizados para o fabrico e controlo da substância activa e do produto acabado devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em ensaios de controlo efectuados a pedido da autoridade competente. Todos os procedimentos analíticos devem corresponder ao estado actual do progresso científico e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia, a referida descrição será substituída pela correspondente referência detalhada à(s) monografia(s) e ao(s) capítulo(s) geral(ais).

(5)

As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias, preparações e formas farmacêuticas que dela constem. No que se refere a outras substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respectiva farmacopeia nacional.

No entanto, quando uma substância constante da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro tiver sido preparada através de um método passível de deixar impurezas não controladas pela monografia da farmacopeia, estas impurezas e os respectivos limites máximos de tolerância devem ser declarados, e o procedimento de análise adequado, deve ser descrito. No caso de uma especificação incluída numa monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-Membro ser insuficiente para assegurar a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao titular da autorização de introdução no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os pormenores sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas.

No caso dos procedimentos analíticos incluídos na Farmacopeia Europeia, esta descrição será substituída em cada secção relevante pela correspondente referência pormenorizada à(s) monografia(s) e ao(s) capítulo(s) geral(ais).

(6)

Caso as substâncias de base e as matérias-primas, a(s) substância(s) activa(s) ou os excipiente(s) não se encontrem descritos nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante de uma farmacopeia de um país terceiro. Nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia acompanhada pela validação dos procedimentos analíticos constantes da mesma, bem como, se adequado, da respectiva tradução.

(7)

Quando a substância activa e/ou a matéria-prima e a substância de base ou excipiente(s) forem objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade que, concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, será apresentado na secção correspondente deste módulo. Os referidos certificados de conformidade da monografia da Farmacopeia Europeia são considerados como substitutos dos dados relevantes das secções correspondentes descritas neste módulo. O fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.

(8)

No caso de uma substância activa bem definida, o seu fabricante ou requerente pode tomar medidas para que

(i) a descrição pormenorizada do processo de fabrico,

(ii) o controlo da qualidade durante o fabrico, e

(iii) a validação do processo

constem de um documento separado, denominado dossier principal da substância activa, enviado directamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância.

Nesse caso, o fabricante deverá, porém, fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este possa responsabilizar-se pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração; estes documentos e elementos serão também fornecidos ao requerente quando digam respeito à parte aberta do dossier principal.

(9)

Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais (substâncias de origem ruminante): em cada fase do processo de fabrico, o requerente deve demonstrar a conformidade das substâncias utilizadas com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal Oficial da União Europeia. A demonstração da conformidade com a referida Norma Orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente da Farmacopeia Europeia concedida pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem esta conformidade.

(10)

No caso dos agentes adventícios, será fornecida informação que avalie o risco relativamente à contaminação potencial com estes agentes, sejam eles não víricos ou víricos, como disposto nas normas orientadoras relevantes, bem como na monografia geral e no capítulo geral da Farmacopeia Europeia pertinentes.

(11)

Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptíveis de serem utilizados em qualquer fase do processo de fabrico e nas operações de controlo do medicamento devem ser descritos com o pormenor adequado.

(12)

Quando aplicável e se necessário, será fornecida a marcação CE requerida pela legislação comunitária em matéria de dispositivos médicos.

Será dada especial atenção os seguintes elementos.

3.2.1.

Substância(s) activa(s)

3.2.1.1.   Informações gerais e informações relacionadas com as substâncias de base e as matérias-primas

a) Devem ser fornecidas informações sobre a nomenclatura da substância activa, incluindo a denominação comum internacional (DCI) recomendada, o nome da Farmacopeia Europeia, se relevante, e o(s) nome(s) químico(s).

Deve ser indicada a fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta, a fórmula molecular e a massa molecular relativa. No caso dos medicamento biotecnológicos, se aplicável, deve ser também indicada a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa.

Deve ser fornecida uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância activa, incluindo a actividade biológica no caso dos medicamentos biológicos.

b) Para efeitos do presente anexo, entende-se por substância de base todas as substâncias a partir dos quais a substância activa é fabricada ou dos quais é extraída.

No que respeita aos medicamentos biológicos, entende-se por substâncias de base todas as substâncias de origem biológica, como microorganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal, células ou fluidos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana ou animal e estruturas celulares biotecnológicas (substratos de células, sejam ou não recombinantes, incluindo as células primárias).

Um medicamento biológico é um medicamento cuja substância activa é uma substância biológica. Entende-se por substância biológica uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte biológica e cuja caracterização e definição de qualidade requerem a combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, em conjunto com o processo de fabrico e respectivo controlo. Devem considerar-se como medicamentos biológicos os seguintes medicamentos: medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, tal como definidos, respectivamente, no n.o 4 e no n.o 10 do artigo 1.o, os medicamentos abrangidos pela Parte A do Anexo do Regulamento (CEE) n.o 2309/93 e os medicamentos de terapia avançada definidos na Parte IV do presente anexo.

Quaisquer outras substâncias utilizadas para o fabrico ou para a extracção da(s) substância(s) activa(s), mas das quais esta(s) não é(são) directamente derivada(s), como reagentes, meios de cultura, soro fetal de vitelo, aditivos e soluções-tampão envolvidas em cromatografia, etc., são denominadas matérias-primas.

3.2.1.2.   Processo de fabrico da(s) substância(s) activa(s)

a) A descrição do processo de fabrico da substância activa representa o compromisso do requerente em fabricar a substância activa. Para descrever adequadamente o processo de fabrico e os controlos do processo, deve ser fornecida informação adequada em conformidade com o estabelecido nas normas orientadoras publicadas pela Agência.

b) Devem ser indicadas todas as substâncias necessárias para fabricar a(s) substância(s) activa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada substância. Deve ser fornecida informação sobre a qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações demonstrando que as substâncias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam.

Deve ser elaborada uma lista das matérias-primas e devem ser também documentados os respectivos processos de controlo e a respectiva qualidade.

Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos, envolvidos no fabrico e nos ensaios.

c) No caso dos medicamentos biológicos, aplicam-se os seguintes requisitos adicionais.

A origem e o historial das substâncias de base devem ser descritos e documentados.

No que respeita às medidas específicas para a prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar a conformidade da substância activa com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal Oficial da União Europeia.

Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as características celulares se mantiveram inalteradas na fase de transição para a produção e os processos subsequentes.

Os inóculos primários, os bancos de células, a mistura de fracções de soro ou plasma e outras substâncias de origem biológica, bem como, sempre que possível, os materiais de que derivam, devem ser analisados por forma a comprovar a ausência de agentes adventícios.

Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou desactivação, e o processo tiver sido validado.

Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir de um sistema de lote de inoculaçãoe de bancos de células bem determinados. No que respeita às vacinas bacterianas e víricas, as características do agente infeccioso devem ser demonstradas no inóculos primários. Além disso, no que respeita às vacinas vivas, a estabilidade das características de atenuação deve ser demonstrada no inóculo primário; caso tal não baste, as características de atenuação devem também ser demonstradas na fase de produção.

No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os critérios e processos de colheita, transporte e conservação do material de base, de acordo com o disposto na Parte III do presente anexo.

Deve descrever-se as instalações e o equipamento de fabrico.

d) Os ensaios e os critérios de aceitabilidade aplicados em todas as fases críticas, a informação sobre a qualidade e o controlo das fases intermédias e os estudos de validação e/ou avaliação do processo devem ser fornecidos conforme adequado.

e) Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou desactivação, devendo este processo ser validado na secção que aborda a avaliação da segurança vírica.

f) Quaisquer alterações significativas efectuadas no processo de fabrico durante o desenvolvimento e/ou fabrico no local de fabrico da substância activa devem ser descritas e discutidas.

3.2.1.3.   Caracterização da(s) substância(s) activa(s)

Devem ser fornecidos dados que salientem a estrutura e outras características da(s) substância(s) activa(s).

Devem ser facultadas informações para confirmação da estrutura da(s) substância(s) activa(s) com base em quaisquer métodos físico-químicos e/ou imunoquímicos e/ou biológicos, bem como informações sobre impurezas.

3.2.1.4.   Controlo da(s) substância(s) activa(s)

Devem ser fornecidas informações sobre as especificações utilizadas para o controlo de rotina da(s) substância(s) activa(s), uma justificação para a escolha dessas especificações, os métodos de análise e a sua validação.

Devem ser apresentados os resultados do controlo efectuado em lotes individuais fabricados durante o desenvolvimento.

3.2.1.5.   Preparações ou substâncias de referência

As preparações e as substâncias de referência devem ser identificados e descritos em pormenor. Quando relevante, deve ser utilizada substância de referência química e biológica da Farmacopeia Europeia.

3.2.1.6.   Recipiente e sistema de fecho da substância activa

Deve ser fornecida uma descrição do recipiente e do(s) sistema(s) de fecho e as suas especificações.

3.2.1.7.   Estabilidade da(s) substância(s) activa(s)

a) Deve ser apresentado um resumo dos tipos de estudos efectuados, dos protocolos utilizados e dos resultados do estudos.

b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo as informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados e a validação destes procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado.

c) Devem ser apresentados o protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de estabilidade.

3.2.2.

Produto acabado

3.2.2.1.   Descrição e composição do produto acabado

Deve ser apresentada uma descrição do produto acabado e da sua composição. As informações devem incluir a descrição da forma farmacêutica e da composição com todos os componentes do produto acabado, a sua quantidade por unidade e a função do(s) componente(s):

 da substância(s) activa(s),

 dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar, aromatizantes, etc.,

 destinados a serem ingeridos ou administrados por outra via ao doente, que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos (cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas rectais, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos por película, etc.),

 estas informações devem ser completadas por quaisquer outros dados relevantes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respectivo modo de fecho, bem como, por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento irá ser utilizado ou administrado e que devem ser fornecidos junto com o medicamento.

Entende-se por «terminologia habitual», a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea c) do n.o 3 do artigo 8.o:

 no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão,

 no que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde ou, caso não exista, a denominação científica exacta; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exacta devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes,

 no que respeita às matérias corantes, a designação através do código «E» que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE do Conselho, de 12 de Dezembro de 1977, relativa à aproximação das legislações dos Estados-Membros respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração ( 41 ) e/ou na Directiva 94/36/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de Junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos géneros alimentícios ( 42 ).

Por forma a especificar a «composição quantitativa» da(s) substância(s) activa(s) do produto acabado, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume, de cada substância activa.

As substâncias activas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser designadas quantitativamente pela sua massa total e, se necessário ou relevante, da massa da fracção activa ou das fracções da molécula.

No caso dos medicamentos que contenham uma substância activa que é objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado em qualquer Estado-Membro pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância activa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fracção activa ou das fracções da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos autorizados subsequentemente nos Estados-Membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância activa.

Devem ser especificadas — ser as unidades de actividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas em termos moleculares. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional de actividade biológica, deverá utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade biológica deve ser expressa por forma a que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a actividade da substância, utilizando, se aplicável, as unidades da Farmacopeia Europeia.

3.2.2.2.   Desenvolvimento farmacêutico

Este capítulo deve ser dedicado à informação sobre os estudos de desenvolvimento efectuados para determinar se a apresentação, a formulação, o processo de fabrico, o sistema de fecho do recipiente, as propriedades microbiológicas e as instruções de uso são adequados para a utilização a que se destinam, especificada no dossier de pedido de autorização de introdução no mercado.

Os estudos descritos neste capítulo são diferentes dos ensaios de controlo de rotina efectuados de acordo com as especificações. Os parâmetros críticos da formulação e as características do processo que possam influenciar a reprodutibilidade dos lotes, o desempenho e a qualidade do medicamento devem ser identificados e descritos. Outros dados de apoio, quando adequados, devem ser referenciados nos capítulos correspondentes do módulo 4 (relatórios dos estudos não clínicos) e no módulo 5 (relatórios dos estudos clínicos) do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado.

a) A compatibilidade da substância activa com os excipientes, bem como, as características físico-químicas mais importantes da substância activa que possam influenciar o desempenho do produto acabado ou a compatibilidade das diferentes substâncias activas entre si, no caso de produtos em associação, devem ser documentadas.

b) A escolha dos excipientes, nomeadamente em relação às suas funções e concentração respectivas, deve ser documentada.

c) Deve ser fornecida uma descrição do desenvolvimento do produto acabado, tendo em consideração o modo e via de administração e a utilização propostos.

d) Deve ser justificada qualquer eventual sobrecarga no fabrico da(s) formulação(ões).

e) — No que respeita às propriedades físico-químicas e biológicas, qualquer parâmetro relevante para o desempenho do produto acabado deve ser abordado e documentado.

f) Devem ser indicadas a selecção e optimização do processo de fabrico, bem como, as diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizados para produzir lotes clínicos críticos e o processo utilizado para o fabrico do produto acabado proposto.

g) A adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizado para armazenamento, transporte e utilização do produto acabado deve ser documentada. Uma possível interacção entre medicamento e recipiente pode ter de ser considerada.

h) As propriedades microbiológicas da forma farmacêutica em relação a produtos não estéreis e estéreis devem estar em conformidade com a Farmacopeia Europeia e documentados tal como aí prescrito.

i) De forma a fornecer informações de apoio adequadas para a etiquetagem, a compatibilidade do produto acabado com o(s) diluente(s) de reconstituição ou os dispositivos de dose deve ser documentada.

3.2.2.3.   Processo de fabrico do produto acabado

a) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea d) do n.o 3 do artigo 8.o, deve ser redigida por forma a que constitua uma sinopse adequada da natureza das operações utilizadas.

Para este efeito deve incluir, no mínimo:

 a menção das diversas fases de fabrico, incluindo o processo de controlo e os critérios de aceitação correspondentes, por forma a que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção da forma farmacêutica são susceptíveis de provocar uma alteração adversa dos componentes,

 no caso de fabrico contínuo, todas as informações detalhadas sobre as medidas tomadas para garantir a homogeneidade do produto acabado,

 estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate de um método de fabrico não normalizado ou tal se afigure crítico para o produto,

 no que respeita aos medicamentos estéreis, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados,

 a composição detalhada da fórmula de fabrico.

Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.

b) Devem ser incluídas informações relativas aos ensaios de controlo de medicamentos que possam eventualmente efectuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a regularidade do processo de produção.

Estes ensaios são indispensáveis para a verificação da conformidade do medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título excepcional, um método analítico para o ensaio do produto acabado que não inclua o doseamento de todas as substâncias activas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias activas).

O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de ensaios de controlo em processo, nomeadamente caso o medicamento seja essencialmente definido pelo respectivo método de preparação.

c) Devem ser apresentados a descrição, a documentação e os resultados dos estudos de validação para os passos ou doseamentos críticos utilizados no processo de fabrico.

3.2.2.4.   Controlo dos excipientes

a) Todas as substâncias necessárias para fabricar o(s) excipiente(s) devem ser indicadas, identificando em que fase do processo cada substância é utilizada. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações que demonstram que as substâncias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam.

Os corantes, em todos os casos, devem satisfazer os requisitos das Directivas 78/25/CEE e/ou 94/36/CE. Além disso, os corantes devem respeitar os critérios de pureza estabelecidos na Directiva 95/45/CE, com a última redacção que lhe foi dada.

b) Para cada excipiente, as especificações e as suas justificações devem ser detalhadas. Os procedimentos analíticos devem ser descritos e devidamente validados.

c) Deve ser dada atenção específica aos excipientes de origem humana ou animal.

No que respeita às medidas específicas relativas à prevenção da transmissão das encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar também para os excipientes que o medicamento é fabricado de acordo com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal Oficial da União Europeia.

A demonstração da conformidade com a referida norma orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente sobre as encefalopatias espongiformes transmissíveis da Farmacopeia Europeia, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem essa conformidade.

d) Excipientes novos:

Para excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento ou através de um nova via de administração, os dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências cruzadas a dados de segurança que os apoiem, não clínicos e clínicos, devem ser fornecidos de acordo com a substância activa no formato previamente descrito.

Deve ser apresentado um documento contendo as informações químicas, farmacêuticas e biológicas em pormenor. Estas informações devem ser formatadas na mesma ordem que a do capítulo dedicado à(s) substância(s) activa(s) incluídas no módulo 3.

As informações sobre o(s) novo(s) excipiente(s) podem ser apresentadas num documento único que respeite o formado descrito nos anteriores parágrafos. Quando o requerente não seja o fabricante do novo excipiente, o referido documento único deve ser posto à disposição do requerente para ser apresentado à autoridade competente.

As informações adicionais sobre os estudos de toxicidade com o novo excipiente devem ser fornecidas no módulo 4 do dossier.

Os estudos clínicos devem ser fornecidos no módulo 5.

3.2.2.5.   Controlo do produto acabado

Para efeitos de controlo do produto acabado, entende-se por lote do medicamento o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de substância e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.

Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância activa no produto acabado não deve exceder ± 5 % aquando do fabrico.

Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre as especificações, ( de libertação e de prazo de validade) justificação para a sua escolha, os métodos de análise e a sua validação.

3.2.2.6.   Preparações ou substâncias de referência

As preparações e substâncias de referência utilizados para os ensaios do produto acabado devem ser identificadas e descritas em pormenor se não tiverem sido anteriormente fornecidos na secção relativa à substância activa.

3.2.2.7.   Recipiente e sistema de fecho do produto acabado

Deve ser fornecida uma descrição do recipiente e do(s) sistema(s) de fecho, incluindo a identidade de cada material de acondicionamento primário e as suas especificações, que devem incluir a descrição e identificação. Os métodos não incluídos nas farmacopeias (com validação) serão incluídos quando adequado.

No caso do material de embalagem exterior não funcional deve ser fornecida apenas uma breve descrição. No caso do material de embalagem exterior funcional, deve ser fornecida informação suplementar.

3.2.2.8.   Estabilidade do produto acabado

a) Devem ser resumidos os tipos de estudos efectuados, os protocolos utilizados e os resultados dos estudos.

b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados e a validação desses procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado; no caso das vacinas, devem ser fornecidas informações, quando adequado, sobre a estabilidade cumulativa.

c) O protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de estabilidade devem ser fornecidos.

4.   MÓDULO 4: RELATÓRIOS NÃO CLÍNICOS

4.1.   Formato e apresentação

O esboço geral do módulo 4 é o seguinte:

 Índice

 Relatório dos estudos

 

  Farmacologia

 

 Farmacodinâmica primária

 Farmacodinâmica secundária

 Farmacologia de segurança

 Interacções farmacodinâmicas

  Farmacocinética

 

 Relatórios sobre métodos analíticos e validação

 Absorção

 Distribuição

 Metabolismo

 Excreção

 Interacções farmacocinéticas (não clínicas)

 Outros estudos farmacocinéticos

  Toxicologia

 

 Toxicidade por dose única

 Toxicidade por dose repetida

 Genotoxicidade

 

 In vitro

 In vivo (incluindo avaliações toxicocinéticas de suporte)

 Carcinogenicidade

 

 Estudos a longo prazo

 Estudos a curto ou médio prazo

 Outros estudos

 Toxicidade para a função reprodutora e para o desenvolvimento

 

 Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial

 Desenvolvimento embrionário e fetal

 Desenvolvimento pré-natal e pós-natal

 Estudos em que a descendência (animais juvenis) é tratada com determinadas doses e/ou posteriormente avaliada

 Tolerância local

  Outros estudos de toxicidade

 

 Antigenicidade

 Imunotoxicidade

 Estudos do mecanismo de acção

 Dependência

 Metabolitos

 Impurezas

 Outros

 Referências bibliográficas

4.2.   Conteúdo: princípios e requisitos básicos

Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.

(1) Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar:

a) a toxicidade potencial do produto, bem como, quaisquer eventuais efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização previstas no homem; estes devem ser avaliados em função do estado patológico em questão;

b) as propriedades farmacológicas do produto, em termos quantitativos e qualitativos, para a utilização prevista no homem. Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados.

Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial terapêutico e toxicológico do produto.

(2) No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, os requisitos do presente módulo poderão ter de sofrer adaptações no que respeita a produtos específicos; por conseguinte, o requerente deverá fundamentar o programa de ensaios efectuado.

Ao definir um programa de ensaios, deverá atender-se ao que se segue:

todos os ensaios que requeiram a administração repetida do produto devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de, ou interferência, com anticorpos;

deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogénico. Caso sejam incriminados componentes que não constituam substâncias activas, este estudo pode ser substituído pela validação da sua supressão.

(3) Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico.

(4) Caso seja possível a degradação significativa do medicamento durante o armazenamento, deve atender-se à toxicologia dos produtos de degradação.

4.2.1.   Farmacologia

O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas.

 Em primeiro lugar, devem investigar-se e descrever-se adequadamente as acções relacionadas com a utilização terapêutica prevista. Quando possível, serão utilizados ensaios reconhecidos e validados, quer in vivo, quer in vitro. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais novas por forma a que possam ser reproduzidas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos, através do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc. Sempre que possível serão feitas comparações com os dados relativos a substâncias com uma acção terapêutica semelhante.

 Em segundo lugar, o requerente deve investigar os potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância sobre as funções fisiológicas. Estas investigações devem ser realizadas na gama de exposição terapêutica prevista e além dela. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais, excepto caso se trate de processos normalizados, por forma a que possam ser reproduzidas, devendo o investigador comprovar a sua validade. Deve ser investigada qualquer suspeita de alteração das reacções resultantes da administração repetida da substância.

No que respeita à interacção farmacodinâmica do medicamento, os ensaios de associações de substâncias activas podem efectuar-se com base, quer em premissas farmacológicas, quer em indicações de efeitos terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar as interacções susceptíveis de contribuir para o valor terapêutico da associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação científica para a associação através de experimentação terapêutica, a investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal os efeitos previstos da associação, devendo ser no mínimo investigada a importância dos efeitos colaterais.

4.2.2.   Farmacocinética

A farmacocinética estuda a evolução da substância activa e dos seus metabolitos no organismo, e abrange a absorção, a distribuição, o metabolismo (biotransformação) e a excreção dessa substância.

O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado sobretudo por meio de métodos físicos, químicos ou possivelmente biológicos, e pela observação da actividade farmacodinâmica da própria substância.

A informação sobre a distribuição e eliminação pode ser necessária em todos os casos que tais dados sejam indispensáveis para a determinação da dose no homem e no que respeita a substâncias quimioterapêuticas (antibióticos, etc.) e a substâncias cujo emprego dependa dos seus efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, vários meios de diagnóstico, etc.).

Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar substâncias de origemhumana para comparação com substâncias de origem animal (ou seja, aglutinação de proteínas, metabolismo, interacção entre medicamentos).

Afigura-se necessária a investigação farmacocinética de todas as substâncias farmacologicamente activas. No que respeita às associações de novas de substâncias conhecidas e já investigadas, em conformidade com o disposto na presente directiva, podem não ser solicitados estudos farmacocinéticos, caso os ensaios de toxicidade e a experimentação terapêutica justifiquem a sua omissão.

O programa farmacocinético deverá ser concebido para permitir a comparação e a extrapolação entre os animais e o ser humano.

4.2.3.   Toxicologia

a) Toxicidade por dose única

Um ensaio de toxicidade por dose única é um estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos tóxicos eventualmente resultantes da administração única da ou das substâncias activas presentes num medicamento, nas proporções e no estado físico-químico em que estão presentes no mesmo.

O ensaio de toxicidade por dose única deve ser realizado de acordo com as normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.

b) Toxicidade por dose repetida

Os ensaios de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou anatomopatológicas induzidas pela administração repetida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.

Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois ensaios: um a curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e outro a longo prazo. A duração deste último deve depender das condições da sua utilização clínica. O seu objectivo é descrever os potenciais efeitos adversos a que se deve prestar atenção nos estudos clínicos. A duração está definida nas normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.

c) Genotoxicidade

O estudo do potencial mutagénico e clastogénico destina-se a revelar as alterações que uma substância pode causar no material genético dos indivíduos ou das células. As substâncias mutagénicas podem ser perigosas para a saúde, uma vez que a exposição a estas substâncias comporta o risco de mutação germinal, incluindo a possibilidade de disfunções hereditárias, e o risco de mutações somáticas, incluindo as que podem causar cancro. Este estudo é obrigatório para todas as substâncias novas.

d) Carcinogenicidade

São geralmente requeridos ensaios de detecção de efeitos carcinogénicos:

1. Estes estudos devem ser realizados para quaisquer medicamentos susceptíveis de serem administrados regularmente durante um período prolongado de vida dos doentes, quer de forma contínua, quer repetidamente de forma intermitente.

2. Estes estudos são recomendados para certos medicamentos cujo potencial carcinogénico suscite preocupação, por analogia, por exemplo, a um medicamentodo mesmo grupo ou de estrutura semelhante, ou devido a provas provenientes de outros estudos de toxicidade por dose repetida.

3. Não são necessários estudos com compostos cuja genotoxicidade seja inequívoca, pois presume-se que são carcinogéneos inter-espécies que implicam um risco para os seres humanos. Se um medicamento deste tipo se destinar a administração permanente aos seres humanos, pode ser necessário um estudo crónico para detectar efeitos tumorigénicos precoces.

e) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento

Quaisquer perturbações da função reprodutora masculina ou feminina, bem como os efeitos nocivos na descendência devem ser investigados através de ensaios adequados.

Estes ensaios compreendem estudos do efeito sobre a função reprodutora adulta masculina ou feminina, estudos dos efeitos tóxicos e teratogénicos em todas as fases de desenvolvimento, desde a concepção à maturidade sexual, bem como, estudos dos efeitos latentes quando o medicamento em investigação é administrado às fêmeas durante a gravidez.

A omissão destes ensaios deve ser adequadamente justificada.

Dependendo da utilização indicada do medicamento, podem ser necessários estudos suplementares que abordem o desenvolvimento da descendência aquando da administração do medicamento.

Os ensaios de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente efectuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais não deve ser roedora. Os estudos perinatais e pós-natais devem efectuar-se em pelo menos uma espécie. Caso o metabolismo de um dado medicamento numa espécie particular seja análogo ao do homem, afigura-se desejável a inclusão desta espécie. É igualmente desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de toxicidade por dose repetida.

Ao determinar a concepção do estudo deve atender-se ao estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido.

f) Tolerância local

Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar a tolerância a medicamentos (quer substâncias activas quer excipientes) em locais do corpo que poderão vir a entrar em contacto com o medicamento em consequência da sua administração na prática clínica. A estratégia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar entre efeitos mecânicos da administração ou acções meramente físico-químicas do medicamento e efeitos tóxicos ou farmacodinâmicos.

Os ensaios de tolerância local devem ser realizados com a preparação que está a ser desenvolvida para uso humano, utilizando o veículo e/ou os excipientes no tratamento do(s) grupo(s) de controlo. Os controlos positivos ou as substâncias de referência serão incluídos quando necessário.

A concepção dos ensaios de tolerância local (escolha de espécies, duração, frequência, modo de administração, doses) dependerá do problema a ser investigado e das condições de administração propostas para utilização clínica. Deve ser realizada a reversibilidade das lesões locais quando relevante.

Os estudos com animais podem ser substituídos por ensaios in vitro desde que os resultados dos ensaios sejam de qualidade e utilidade comparáveis, para efeitos de avaliação da segurança.

No caso de substâncias químicas a aplicar na pele (por exemplo, dérmicas, rectais, vaginais), o potencial de sensibilização deve ser avaliado, pelo menos, por um dos métodos de ensaio actualmente disponíveis (o ensaio com cobaias ou o ensaio de gânglio linfático local).

5.   MÓDULO 5: RELATÓRIOS DE ESTUDOS CLÍNICOS

5.1.   Formato e apresentação

O esboço geral do módulo 5 é o seguinte:

 Índice dos relatórios de estudos clínicos

 Lista de todos os estudos clínicos em forma de tabela

 Relatórios de estudos clínicos

 

  Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos

 

 Relatórios de estudos de biodisponibilidade

 Relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e de bioequivalência

 Relatórios de estudos de correlação in vitro — in vivo

 Relatórios de estudos de métodos bioanalíticos e analíticos

  Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana

 

 Relatórios de estudos sobre a ligação às proteínas plasmáticas

 Relatórios de estudos sobre o metabolismo hepático e a interacção

 Relatórios de estudos que utilizam outros substâncias biológicas de origem humana.

  Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano

 

 Relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em indivíduos saudáveis

 Relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em doentes

 Relatórios de estudos farmacocinéticos de factor intrínseco

 Relatórios de estudos farmacocinéticos de factor extrínseco

 Relatórios de estudos farmacocinéticos na população

  Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano

 

 Relatórios de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos / farmacodinâmicos em indivíduos saudáveis

 Relatórios de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos / farmacodinâmicos em doentes

  Relatórios de estudos de eficácia e segurança

 

 Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida

 Relatórios de estudos clínicos não controlados

 Relatórios de análises de dados provenientes de mais do que um estudo, incluindo quaisquer análises integradas, meta-análises e análises de ligação.

 Outros relatórios de estudos

  Relatórios de experiência pós-comercialização

 Referências bibliográficas

5.2.   Conteúdo: princípios e requisitos básicos

Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.

a) Os elementos de ordem clínica a apresentar por força da alínea i) do n.o 3 do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o devem permitir a elaboração de um parecer cientificamente válido e suficientemente fundamentado sobre se o medicamento satisfaz os critérios que regem a concessão da autorização de introdução no mercado. Por conseguinte, o facto de deverem ser notificados os resultados de todos os ensaios clínicos, favoráveis ou desfavoráveis, constitui um requisito essencial.

b) Os ensaios clínicos devem ser sempre precedidos de ensaios farmacológicos e toxicológicos adequados efectuados no animal em conformidade com os requisitos do módulo 4 do presente anexo. O investigador deve tomar conhecimento das conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos, devendo portanto o requerente colocar à sua disposição pelo menos a brochura do investigador, que inclui toda a informação relevante conhecida antes do início do ensaio clínico e abrange os dados químicos, farmacêuticos e biológicos e os dados toxicológicos, farmacocinéticos e farmacodinâmicos no animal, bem como, os resultados de ensaios clínicos prévios, sendo os dados adequados para que se justifique a natureza, ordem de grandeza e duração do ensaio proposto; devem ser apresentados, mediante pedido, os relatórios farmacológicos e toxicológicos integrais. No que respeita às substâncias de origem humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios disponíveis para assegurar a não transmissão de agentes infecciosos antes do início do ensaio.

c) Os titulares das autorizações de introdução no mercado devem tomar as medidas necessárias para que os documentos essenciais relativos aos ensaios clínicos (incluindo os formulários de notificação de casos), à excepção dos processos médicos dos doentes, sejam conservados pelos proprietários dos dados:

 durante, pelo menos, 15 anos após a conclusão ou interrupção do ensaio,

 ou, pelo menos, 2 anos após a concessão da última autorização de introdução na Comunidade Europeia e até não haver pendente nem previsto qualquer pedido de introdução no mercado na Comunidade Europeia,

 ou, pelo menos, 2 anos após a interrupção formal do desenvolvimento clínico do medicamento experimental.

Os processos médicos dos doentes devem ser conservados em conformidade com a legislação aplicável e de acordo com o período de tempo máximo permitido pelo hospital, instituição ou consultório particular.

No entanto, os documentos podem ser conservados durante mais tempo se os requisitos regulamentares aplicáveis o exigirem ou por acordo com o patrocinador. Cabe ao patrocinador informar o hospital, a instituição ou o consultório de quando os documentos deixam de ser necessários.

O patrocinador ou outro proprietário dos dados deve conservar toda a restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que o medicamento é autorizado. Estes dados devem abranger: o protocolo do ensaio, incluindo a fundamentação, os objectivos e a concepção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental, o medicamento de referência e/ou o placebo utilizados; os processos operativos normalizados; todos os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos; a brochura do investigador; os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio; o relatório final; o(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis. O patrocinador ou proprietário subsequente deve conservar o relatório final durante cinco anos após o medicamento ter sido cancelado.

Além dos ensaios realizados no território da Comunidade Europeia, o titular da autorização de introdução no mercado tomará as medidas adicionais necessárias para arquivar a documentação em conformidade com o disposto na Directiva 2001/20/CE e aplicar as orientações pormenorizadas.

Deve ser documentada qualquer mudança de propriedade dos dados.

Todos os dados e documentos devem ser postos à disposição das autoridades competentes se estas os exigirem.

d) As informações relativas a cada ensaio clínico devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam um julgamento objectivo relativamente:

 ao protocolo, incluindo a fundamentação, os objectivos e a concepção estatística e metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental utilizado

 ao(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis

 à lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar o respectivo nome, morada, funções, qualificações e actividades clínicas e especificar o local em que o ensaio se desenrolou; cada investigador deve coligir separadamente a informação relativa a cada doente, incluindo os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio

 ao relatório final assinado pelo investigador e, para os ensaios multicêntricos, por todos os investigadores ou pelo investigador coordenador (principal).

e) As informações acima referidas relativas aos ensaios clínicos devem ser enviadas às autoridades competentes. Contudo, mediante acordo destas, o requerente poderá omitir parte desta informação. Mediante pedido, a documentação integral deve ser imediatamente colocada à disposição das autoridades competentes.

Nas suas conclusões sobre os dados experimentais, o investigador deve emitir um parecer quanto à segurança do medicamento em condições normais de utilização, à sua tolerância e à sua eficácia e incluir todas as informações úteis relativas às indicações e contra-indicações, à posologia e à duração média do tratamento, bem como, a quaisquer precauções especiais a tomar durante o tratamento e aos sintomas clínicos da sobre dosagem. Ao notificar os resultados de um estudo multicêntrico, o investigador principal deve exprimir, nas respectivas conclusões, um parecer sobre a segurança e eficácia do medicamento experimental em nome de todos os centros.

f) No que respeita a cada ensaio, devem ser resumidas informações clínicas que especifiquem:

1) o número e o sexo dos indivíduos tratados;

2) a selecção e a repartição etária dos grupos de doentes examinados e dos ensaios comparativos;

3) o número de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio e os respectivos motivos;

4) caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo com as condições acima referidas, indicar se o grupo de controlo:

 não recebeu tratamento

 recebeu um placebo

 recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos

 recebeu um outro tratamento sem medicamentos

5) a frequência das reacções adversas observadas;

6) informações relativas a doentes que possam apresentar um risco acrescido (por exemplo, idosos, crianças, mulheres grávidas ou com menstruação) ou cujo estado fisiológico ou patológico careça de especial atenção;

7) parâmetros ou critérios de avaliação da eficácia e resultados em termos desses parâmetros;

8) uma avaliação estatística dos resultados, quando tal se justifique em virtude da concepção dos ensaios e dos factores variáveis em questão.

g) Além disso, o investigador deve indicar sempre as suas observações no tocante a:

1) quaisquer sinais de habituação, dependência ou dificuldades no desmame dos doentes em relação ao medicamento;

2) quaisquer interacções observadas com outros medicamentos administrados concomitantemente;

3) critérios que conduzam à exclusão de certos doentes do ensaio;

4) quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no período de observação que se lhe segue.

h) As informações relativas a qualquer nova associação de medicamentos devem ser idênticas às requeridas para os medicamentos novos e comprovar a segurança e eficácia da associação.

i) Deve justificar-se a omissão total ou parcial de dados. Caso se verifiquem resultados imprevistos no decurso dos ensaios, devem efectuar-se e analisar-se novos ensaios toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos.

j) Caso o medicamento se destine a ser administrado a longo prazo, devem ser dadas informações relativas a qualquer eventual alteração da acção farmacológica na sequência de administrações repetidas, devendo ser igualmente estabelecida a posologia para uma administração a longo prazo.

5.2.1.   Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos

Devem ser fornecidos relatórios de estudos de biodisponibilidade, relatórios de estudos comparativos de biodisponiblidade e de bioequivalência, relatórios sobre estudos de correlação in vitro e in vivo, bem como, os métodos biológicos e analíticos.

A avaliação da biodisponibilidade deve também efectuar-se caso seja necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos, como referido na alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o

5.2.2.   Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana

Para efeitos do presente anexo, entende-se por substâncias biológicas de origem humana quaisquer proteínas, células, tecidos e substâncias afins de origem humana que são utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as propriedades farmacocinécias das substâncias medicamentosas.

A este respeito, devem ser fornecidos relatórios de estudos sobre a ligação às proteínas plasmáticas, de estudos sobre o metabolismo hepático e a interacção de substâncias activas e relatórios de estudos utilizando outros substâncias biológicas de origemhumana.

5.2.3.   Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano

a) Serão descritas as seguintes características farmacocinéticas:

 absorção (velocidade e grau),

 distribuição,

 metabolismo,

 excreção.

Devem ser descritas as características clinicamente significativas, nomeadamente as implicações dos dados cinéticos na posologia, especialmente nos doentes de risco, e as diferenças entre o homem e as espécies animais utilizadas nos estudos pré-clínicos.

Além dos estudos farmacocinéticos normalizados de amostras múltiplas, as análises de farmacocinética populacional com base em amostras dispersas feitas durante os estudos clínicos também podem servir para abordar as questões relativas à contribuição de factores intrínsecos e extrínsecos para a variabilidade da relação entre a dose e a reacção farmacocinética. Devem ser fornecidos relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em indivíduos saudáveis e em doentes, relatórios de estudos farmacocinéticos para avaliar os efeitos de factores intrínsecos e extrínsecos e relatórios de estudos farmacocinéticos na população.

b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações sobre os ensaios de administração conjunta efectuados por forma a demonstrar eventuais modificações da acção farmacológica.

As interacções farmacocinéticas entre a substância activa e outros medicamentos ou substâncias devem ser investigadas.

5.2.4.   Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano

a) Deve ser demonstrada a acção farmacodinâmica correlacionada com a eficácia, incluindo:

 a relação dose-efeito e a respectiva evolução no tempo,

 a justificação da dose e das condições de administração,

 se possível, o modo de acção.

Deve ser descrita a acção farmacodinâmica não relacionada com a eficácia.

A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só, não basta para justificar conclusões relativas a um dado efeito terapêutico potencial.

b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações sobre os ensaios de administração conjunta efectuados por forma a demonstrar eventuais modificações da acção farmacológica.

As interacções farmacodinâmicas entre a substância activa e outros medicamentos e substâncias devem ser investigadas.

5.2.5.   Relatórios de estudos de eficácia e segurança

5.2.5.1.   Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida

Os ensaios clínicos devem, em geral, assumir a forma de «ensaios clínicos controlados» se possível, aleatórios e, conforme adequado, em relação a um placebo e em relação a um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante os casos e depende igualmente de questões deontológicas e do domínio terapêutico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo.

(1) Na medida do possível e em especial nos ensaios em que o efeito do medicamento não possa ser objectivamente medido, devem adoptar-se medidas de prevenção de erros??, como a aleatorização e os ensaios cegos.

(2) O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada dos métodos estatísticos a utilizar, do número de doentes e dos motivos para sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico de ensaio), do grau de significância a utilizar e uma descrição da unidade de calculo estatístico. Devem ser documentadas as medidas adoptadas para evitar os erros, nomeadamente métodos de aleatorização. A inclusão de um grande número de indivíduos num ensaio não deve ser encarada como uma forma de compensar a ausência de um ensaio adequado.

Os dados relativos à segurança devem ser analisados à luz das normas orientadoras publicadas pela Comissão, dando particular atenção a acontecimentos resultantes de uma alteração da dose ou da necessidade de medicação concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acontecimentos que tenham causado a exclusão do ensaio e a mortes. Os doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identificados, e deve ser dada especial atenção a doentes potencialmente vulneráveis que possam estar presentes em número reduzido, por exemplo, crianças, grávidas, idosos frágeis, pessoas com deficiências evidentes de metabolismo ou de excreção, etc. Deve ser descrita a implicação da avaliação da segurança para as possíveis utilizações do medicamento.

5.2.5.2.   Relatórios de estudos clínicos não controlados, relatórios de análises de dados provenientes de mais de um estudo e outros relatórios de estudos clínicos

Devem ser fornecidos os relatórios acima referidos.

5.2.6.   Relatórios de experiência pós-comercialização

Caso o medicamento esteja já autorizado em países terceiros, devem ser apresentadas informações relativamente às reacções adversas do medicamento em questão, bem como, aos medicamentos com a(s) mesma(s) substância(s) activa(s), indicando se possível a sua incidência.

5.2.7.   Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes

Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente publicada pela Agência, os formulários de notificação de casos e os registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados pela mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por estudo.

PARTE II

DOSSIERS E REQUISITOS ESPECÍFICOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Alguns medicamentos apresentam características específicas tais, que todos os requisitos do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado, conforme o disposto na Parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para ter em conta estas situações especiais, os requerentes devem adaptar em conformidade a apresentação do dossier.

1.   USO TERAPÊUTICO BEM ESTABELECIDO

Para medicamentos cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) um «uso terapêutico bem estabelecido», como referido na subalínea (ii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o, e apresenta(m) uma eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras específicas.

O requerente deve apresentar os módulos 1, 2 e 3 de acordo com a Parte I do presente anexo.

Para os módulos 4 e 5, uma bibliografia científica detalhada abordará características não clínicas e clínicas.

Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso terapêutico bem estabelecido:

a) Os factores a que há que atender a fim de estabelecer o uso terapêutico bem estabelecido dos componentes dos medicamentos são:

 o período de tempo durante o qual a substância foi utilizada,

 os aspectos quantitativos da utilização da substância,

 o grau de interesse científico na utilização da substância (reflectido na literatura científica publicada) e

 a coerência das avaliações científicas.

Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer o uso bem estabelecido de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabelecimento do uso bem estabelecido de um componente de um medicamento não deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento na Comunidade.

b) A documentação apresentada pelo requerente deve abranger todos os aspectos da avaliação da eficácia e/ou da segurança e incluir ou referir-se a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos anteriores e posteriores à introdução no mercado e à literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada. No que respeita às disposições relativas ao «uso terapêutico bem estabelecido», é particularmente necessário esclarecer que «a referência bibliográfica» a outras fontes de dados (estudos posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos, etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um medicamento, se o requerente explicar e fundamentar a utilização de tais fontes de informação de forma satisfatória.

c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança e/ou eficácia aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

d) As sínteses não clínicas e/ou clínicas devem explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado análogo ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes.

e) A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que contenham os mesmos componentes é particularmente importante e os requerentes devem dar um ênfase especial a esta questão.

2.   MEDICAMENTOS ESSENCIALMENTE SIMILARES

a) Os pedidos fundamentados na subalínea (i) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o (medicamentos essencialmente similares) devem conter os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da Parte I do presente anexo, desde que o requerente tenha obtido o consentimento do titular da autorização original de introdução no mercado para se referir ao conteúdo dos módulos 4 e 5.

b) Os pedidos fundamentados na subalínea (iii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o (medicamentos essencialmente similares, ou seja, genéricos) devem conter os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da Parte I do presente anexo e os dados que demonstrem biodisponibilidade e bioequivalência com o medicamento original desde que este não seja um medicamento biológico (ver ponto 4 da Parte II «Medicamentos biológicos similares»).

No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as sínteses não clínicos e clínicos focarão em particular os seguintes elementos:

 os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;

 um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) activa(s), bem como nos lotes do produto acabado (e, quando aplicável, dos produtos de degradação que surgem durante o armazenamento), tal como proposta(s) para utilização no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impurezas;

 uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação para os estudos não terem sido realizados de acordo com a norma orientadora relativa ao «Estudo da biodisponibilidade e da bioequivalência»;

 uma actualização da literatura publicada referente à substância e à aplicação presente. Pode ser aceite a referência para este efeito a artigos publicados em revistas especializadas;

 todas as características evocadas no resumo das características do medicamento que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e/ou do seu grupo terapêutico devem ser discutidas nos resumo ou nas sínteses não clínicos e clínicos e consubstanciadas por literatura publicada e/ou estudos suplementares;

 se aplicável, quando este evoque uma semelhança essencial, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar as provas da equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância activa autorizada.

3.   DADOS SUPLEMENTARES NECESSÁRIOS EM SITUAÇÕES ESPECÍFICAS

Caso a substância activa de um medicamento essencialmente similar contenha o mesmo grupo terapêutico que o medicamento autorizado original, associada a um sal/éster ou complexo/derivado diferente, deve ser demostrado que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e/ou na toxicidade que possa afectar o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação será considerada como a nova substância activa.

Se o medicamento se destinar a uma outra utilização, for apresentado com uma forma farmacêutica distinta ou se destinar a ser administrado por modos diferentes, em doses diferentes ou tenha uma posologia diferente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicológicos e farmacêuticos e/ou ensaios clínicos adequados.

4.   MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES

As disposições da subalínea (iii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o podem não ser suficientes no caso dos medicamentos biológicos. Se as informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente similares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar dos dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suplementares, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico.

Caso um medicamento biológico, tal como definido no ponto 3.2 da Parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original ao qual foi concedido uma autorização de introdução no mercado na Comunidade, seja objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado por um requerente independente depois de terminado o período de protecção de dados, deve ser aplicada a abordagem que se segue.

 A informação a fornecer não se deve limitar aos módulos 1, 2 e 3 (dados farmacêuticos, químicos e biológicos), acompanhada por dados de bioequivalência e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e a quantidade de dados suplementares (ou seja, dados toxicológicos e outros dados não clínicos e clínicos apropriados) serão determinados caso a caso.

 Devido à diversidade dos medicamentos biológicos, a necessidade de estudos identificados previstos nos módulos 4 e 5 será decidida pela autoridade competente, atendendo às características específicas de cada medicamento individualmente.

Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoraspublicadas pela Agência, tendo em conta as características do medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.

5.   ASSOCIAÇÃOFIXA DE MEDICAMENTOS

Os pedidos fundamentados na alínea b) do n.o 1 do artigo 10.o dizem respeito a novos medicamentos composto de, pelo menos, duas substâncias activas que não tenham sido anteriormente autorizados como associação fixa.

Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossier completo (módulos 1 a 5) para a associação fixa. Se aplicável, devem ser fornecidas as informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.

6.   DOCUMENTAÇÃO PARA PEDIDOS EM CIRCUNSTÂNCIAS EXCEPCIONAIS

Quando, como disposto no artigo 22.o, o requerente possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização, em virtude de:

 o medicamento em questão estar indicado em situações tão raras que se não pode esperar que o requerente forneça dados completos, ou

 não ser possível apresentar informações completas no actual estado dos conhecimentos científicos, ou

 a recolha de tal informação não se coadunar com os princípios geralmente aceites de deontologia médica,

poderá ser concedida uma autorização de introdução no mercado caso se verifiquem determinadas condições específicas.

Essas condições podem incluir o seguinte:

 o requerente deve proceder, no prazo especificado pelas autoridades competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos resultados irão estar na base de uma reavaliação da relação benefício-risco,

 o medicamento em questão deve ser de receita obrigatória e só pode ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possivelmente num hospital ou, no que respeita a um medicamento radiofarmacêutico, por uma pessoa autorizada,

 o folheto informativo e quaisquer outras informações médicas chamarão a atenção do clínico para o facto de as informações existentes sobre o medicamento em questão serem ainda inadequadas em certos aspectos específicos.

7.   PEDIDOS MISTOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO

Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os dossiers de pedidos de autorização de introdução no mercado em que os módulos 4 e/ou 5 consistem de uma associação de relatórios de estudos limitados não clínicos e/ou clínicos realizados pelo requerente e de referências bibliográficas. Todos os outros módulos devem estar em conformidade com a estrutura descrita na Parte I do presente anexo. A autoridade competente aceitará caso a caso o formato proposto que o requerente apresentar.

PARTE III

MEDICAMENTOS ESPECIAIS

A presente parte estabelece os requisitos específicos relacionados com a natureza de determinados medicamentos.

1.   MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

1.1.   Medicamentos derivados do plasma

No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos e em derrogação das disposições do módulo 3, o dossier mencionado em «Informações relacionadas com os substâncias de base e as matérias-primas», indicando os requisitos relativos aos substâncias de base feitos de sangue/plasma humanos, pode ser substituído por um dossier principal do plasma certificado de acordo com a presente parte.

a)   Princípios

Para efeitos do presente anexo:

 O dossier matéria-prima do plasmática constitui uma documentação individual, separada do dossier de pedido de introdução no mercado, que fornece todas as informações relevantes e detalhadas sobre as características do plasma humano integral utilizado como substância de base e/ou matéria-prima para o fabrico das subfracções ou fracções intermediárias, dos componentes do excipiente e das substância(s) activa(s) que fazem parte dos medicamentos ou dispositivos médicos referidos na Directiva 2000/70/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de Novembro de 2000, que altera a Directiva 93/42/CEE do Conselho em relação aos dispositivos que integram derivados estáveis do sangue ou do plasma humanos ( 43 ).

 Todos os centros ou instalações de fraccionamento/tratamento do plasma humano prepararão e conservarão actualizado o conjunto de informações pormenorizadas relevantes referidas no dossier da matéria-prima do plasmática.

 O dossier damatéria-prima do plasmática deve ser apresentado à Agência ou à autoridade competente pelo requerente ou o titular de uma autorização de introdução no mercado. Caso o requerente ou o titular de uma autorização de introdução no mercado não seja o titular do dossier da matéria-prima plasmática, este dossier será posto à disposição do requerente ou titular da autorização de introdução no mercado para que seja apresentado à autoridade competente. Em qualquer caso, o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado será responsável pelo medicamento.

 A autoridade competente que está a avaliar a autorização de introdução no mercado esperará que a Agência emita o certificado antes de tomar uma decisão quanto ao pedido.

 Todos os dossiers de autorização de introdução no mercado relativos a um componente derivado do plasma humano devem referir-se ao dossier damatéria-prima plasmática que corresponde ao plasma utilizado como substância de base/matéria prima.

b)   Conteúdo

De acordo com o disposto no artigo 109.o, com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 2002/98/CE ( 44 ), que se refere aos requisitos respeitantes aos dadores e à análise das dádivas, o dossier da matéria-prima plasmática deve incluir informações sobre o plasma utilizado como substância de base/matéria-prima, nomeadamente:

(1) Origem do plasma

(i) informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efectua a colheita de sangue/plasma, incluindo em matéria de inspecção e de aprovação, e dados epidemiológicos sobre infecções transmissíveis através do sangue.

(ii) informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efectuam as análises das dádivas e dos agregados de plasma, incluindo informações em matéria de inspecção e de aprovação.

(iii) critérios de selecção/inspecção para os dadores de sangue/plasma.

(iv) sistema criado para permitir seguir o percurso de cada dádiva, desde o estabelecimento de colheita do sangue/plasma até ao produto final e vice versa.

(2) Qualidade e segurança do plasma

(i) conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia.

(ii) análise das dádivas e mistura das fracções de sangue/plasma para detecção de agentes infecciosos, incluindo informações sobre métodos de análise e, no caso dos agregados de plasma, dados de validação para os testes utilizados.

(iii) características técnicas dos sacos para a colheita de sangue e plasma, incluindo informações sobre as soluções anticoagulantes utilizadas.

(iv) condições de armazenamento e transporte do plasma.

(v) procedimentos de elaboração de inventários e/ou eventual período de quarentena.

(vi) caracterização da mistura de fracções do plasma.

(3) sistema criado entre, por um lado, o fabricante do medicamento derivado do plasma e/ou o operador responsável pelo fraccionamento/tratamento do plasma e, por outro, os centros ou estabelecimentos de colheita e análise do sangue/plasma, para definir as respectivas condições de interacção e as especificações acordadas.

Adicionalmente, o dossier da matéria-prima plasmática deve fornecer uma lista dos medicamentos aos quais se aplica, quer esses medicamentos tenham já obtido uma autorização de introdução no mercado, quer estejam em vias de a obter, incluindo os medicamentos referidos no artigo 2.o da Directiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano.

c)   Avaliação e certificação

 No caso de medicamentos ainda não autorizados, o requerente da autorização de introdução no mercado deve apresentar à autoridade competente um dossier completo, que será acompanhado por um dossier da matéria-prima plasmática separado, se ainda não existir um.

 O dossier da matéria-prima plasmática é objecto de uma avaliação científica e técnica efectuada pela Agência. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do plasmática, que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado emitido será aplicável em toda a Comunidade.

 O dossier da matéria-prima plasmática será actualizado e sujeito a nova certificação anualmente.

 Quaisquer alterações introduzidas posteriormente aos termos do dossier damatéria-prima plasmática devem seguir o procedimento de avaliação previsto no Regulamento (CE) n.o 542/95 da Comissão, relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93 de 22 de Julho de 1993 do Conselho, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e fiscalização de medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos ( 45 ). As condições para a avaliação dessas alterações estão dispostas no Regulamento (CE) n.o 1085/2003.

 Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração do dossier da matéria-prima do plasmática relativas ao(s) medicamento(s) em causa.

 Em derrogação do disposto no segundo travessão da presente alínea (avaliação e certificação), caso um dossier principal do plasma corresponda apenas a medicamentos derivados do sangue/plasma, cuja autorização de introdução de mercado seja restrita a um único Estado-Membro, a avaliação científica e técnica do referido dossier da matéria-prima será realizada pela autoridade nacional competente desse Estado-Membro.

1.2.   Vacinas

No que respeita às vacinas para uso humano, e em derrogação ao disposto no módulo 3 «Substância(s) activa(s)», aplicam-se os seguintes requisitos quando se utiliza um sistema de dossier da matéria-prima do antigénio da vacina.

O dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina, excepto a vacina contra a gripe, deverá incluir um dossier da matéria-primado antigénio da vacina para cada antigénio que seja uma substância activa dessa vacina.

a)   Princípios

Para efeitos do presente anexo:

 O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina é um documento individual que faz parte do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes de natureza biológica, farmacêutica e química relativas a cada uma das substâncias activas que fazem parte do medicamento. O documento individual pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e/ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado.

 A vacina pode conter um ou vários antigénios diferentes. Existe o mesmo número de substâncias activas que de antigénios numa vacina.

 Uma vacina combinada contém pelo menos dois antigénios diferentes com vista a prevenir uma única ou várias doenças infecciosas.

 Uma vacina monovalente é uma vacina que contém um antigénio com vista a prevenir uma única doença contagiosa.

b)   Conteúdo

O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina deverá conter as seguintes informações extraídas da parte correspondente (substância activa) do módulo 3 «Dados sobre a qualidade», conforme esboçado na Parte I do presente anexo:

Substância activa

1. Informações gerais, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) pertinente(s) da Farmacopeia Europeia.

2. Informações sobre o fabrico da substância activa: este título deve abranger o processo de fabrico, as informações sobre o as substâncias de base e as matérias-primas, as medidas específicas de avaliação da segurança em matéria de EET e de agentes adventícios, bem como as instalações e o equipamento.

3. Caracterização da substância activa

4. Controlo da qualidade da substância activa

5. Substâncias e preparações de referência

6. Recipiente e sistema de fecho da substância activa

7. Estabilidade da substância activa.

c)   Avaliação e certificação

 No caso de vacinas novas, que contenham um novo antigénio da vacina, o requerente apresentará a uma autoridade competente um dossier completo de pedido de autorização de introdução no mercado, incluindo todos os dossiersda matéria-prima do antigénio da vacina correspondentes a cada antigénio individual que faça parte da nova vacina quando não exista já um ficheiro principal para o antigénio da vacina individual. A Agência deverá proceder à avaliação científica e técnica de cada dossier da matéria-prima do antigénio da vacina. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do antigénio da vacina, que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado será aplicável em toda a Comunidade.

 O disposto no primeiro travessão também se aplica a cada vacina que consista numa nova combinação de antigénios, independentemente de um ou mais desses antigénios fazerem ou não parte de vacinas já autorizadas na Comunidade.

 Quaisquer alterações do conteúdo de um dossier da matéria-prima do antigénio da vacina para uma vacina autorizada na Comunidade serão objecto de uma avaliação científica e técnica efectuada pela Agência de acordo com o procedimento previsto no Regulamento (CE) n.o 1085/2003 da Comissão. No caso de uma avaliação positiva, a Agência emitirá um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do antigénio da vacina. O certificado emitido será aplicável em toda a Comunidade.

 Em derrogação do disposto nos primeiro, segundo e terceiro travessões da presente alínea (avaliação e certificação), caso um dossier da matéria-prima do antigénio da vacina corresponda apenas a uma vacina que é objecto de uma autorização de introdução no mercado que não tenha sido/não será concedida em conformidade com um procedimento comunitário e, desde que a vacina autorizada inclua antigénios que não tenham sido avaliados através de um procedimento comunitário, a avaliação científica e técnica do referido dossier da matéria-prima e das suas alterações posteriores será realizada pela autoridade nacional competente que concedeu a autorização de introdução no mercado.

 Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração da matéria-prima do antigénio da vacina relativas ao(s) medicamento(s) em causa.

2.   MEDICAMENTOS E PRECURSORES RADIOFARMACÊUTICOS

2.1.   Medicamentos radiofarmacêuticos

Para efeitos do presente capítulo, os pedidos fundamentados no n.o 2 do artigo 6.o e no artigo 9.o requerem um dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos:

Módulo 3

a) No que respeita aos kits radiofarmacêuticos, que devem ser marcados após serem fornecidos pelo fabricante, considera-se substância activa o componente da formulação destinado a transportar ou ligar o radionuclído. A descrição do método de fabrico dos kits radiofarmacêuticos incluirá os pormenores sobre o fabrico do kit e sobre o tratamento final recomendado para produzir o medicamento radiofarmacêutico. As especificações necessárias do radionuclído devem ser descritas em conformidade com a monografia geral ou as monografia específicas da Farmacopeia Europeia, conforme o caso. Devem ser igualmente especificados quaisquer compostos essenciais para a marcação. A estrutura do composto marcado também será descrita.

Relativamente aos radionuclídos, serão discutidas as reacções nucleares envolvidas.

No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias activas quer os radionuclídos originais quer os seus produtos de decaimento.

b) Devem ser fornecidos pormenores sobre a natureza do radionuclído, a identidade do isótopo, as eventuais impurezas, o transportador, a utilização e a actividade específica.

c) Os produtos de partida incluem os materiais alvo de irradiação.

d) Devem ser especificadas a pureza química/radioquímica e a sua relação com a biodistribuição.

e) Devem ser descritas a pureza radionuclídica e radioquímica, bem como a actividade específica.

f) No que respeita aos geradores, devem apresentar-se informações sobre os ensaiosdos radionuclídos originais e dos seus produtos de decaimento. No caso dos eluatos de geradores, devem ser indicados os resultados dos testes dos radionuclídos originais e dos restantes componentes do sistema gerador.

g) O requisito nos termos do qual se deve exprimir o teor das substâncias activas em termos da massa das fracções activas só se aplica aos kits radiofarmacêuticos. No que respeita aos radionuclídos, a radioactividade deve ser expressa em Bequerel numa dada data e, se necessário, numa dada hora, com referência ao fuso horário. Deve especificar-se o tipo de radiação.

h) No que respeita aos kits, as especificações do produto acabado devem incluir testes do comportamento dos produtos após marcação. Devem existir controlos adequados de pureza radioquímica e radionuclídica do composto marcado. Todos os materiais essenciais para a marcação devem ser identificados e doseados.

i) Devem ser prestadas informações sobre a estabilidade dos geradores de radionuclídos, dos kits de radionuclídos e dos produtos marcados. Deve ser documentada a estabilidade dos medicamentos radiofarmacêuticos em frascos multidoses durante a sua utilização.

Módulo 4

Reconhece-se poder existir toxicidade em relação à dose de radiação. No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se da indicação pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos medicamentos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questões de dosimetria de radiações. Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhecido para um determinado modo de administração.

Módulo 5

Os resultados dos ensaios clínicos devem ser fornecidos, quando aplicável, excepto se a omissão for justificada nas sínteses clínicas.

2.2.   Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação

No caso de um precursor radiofarmacêutico destinado só para efeitos de marcação, o objectivo principal será apresentar informações que abordem as possíveis consequências de uma eficácia deficiente em termos da marcação ou da dissociação in vivo da substância conjugada marcada, ou seja, questões relacionadas com os efeitos produzidos no paciente pelo radionuclído em liberdade. É igualmente necessário apresentar informações relevantes relacionadas com os riscos profissionais, ou seja, a exposição do pessoal hospitalar e a exposição do ambiente às radiações.

Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informações quando aplicável:

Módulo 3

As disposições do módulo 3 serão aplicáveis ao registo dos precursores radiofarmacêuticos, como dito atrás [alíneas a) a i)], onde aplicável.

Módulo 4

No que respeita à toxicidade por dose única e por dose repetida, serão apresentados os resultados de estudos efectuados em conformidade com as disposições em matéria de boas práticas de laboratório estabelecidas nas Directivas 87/18/CEE e 88/320/CEE, excepto se justificada a omissão desses mesmos resultados.

Os estudos de mutagenicidade sobre o radionuclídeo não são considerados úteis neste caso específico.

Devem ser apresentadas informações relacionadas com a toxicidade e a disposição química do nuclídeo a «frio».

Módulo 5

As informações clínicas obtidas a partir de estudos clínicos utilizando o próprio precursor não são consideradas pertinentes no caso específico de um percursor radiofarmacêutico destinado apenas para efeitos de radiomarcação.

No entanto, devem ser apresentadas informações demonstrando a utilidade clínica do precursor radiofarmacêutico quando ligado às moléculas de transporte pertinentes.

3.   MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS

Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação dos módulos 3 e 4 aos medicamentos homeopáticos, conforme definidos no n.o 5 do artigo 1.o

Módulo 3

As disposições do módulo 3 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o artigo 15.o, no registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 14.o, bem como aos documentos para a autorização de outros medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 16.o, com as seguintes alterações.

a) Terminologia

A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no dossier do pedido de autorização de introdução no mercado deve estar em conformidade com a denominação latina constante da Farmacopeia Europeia ou, em sua ausência, de uma farmacopeia oficial de um Estado-Membro. Onde pertinente, será(ão) indicada(s) a(s) denominações tradicional(ais) usada(s) em cada Estado-Membro.

b) Controlo dos materiais de base

Os elementos e documentos relativos aos materiais de base que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matérias-primas e intermediários até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre a matéria-prima homeopática.

Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos os materiais de base e matérias-primas, bem como às fases intermediárias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento acabado. Se possível, realizar-se-á um doseamento se estiverem presentes componentes tóxicos e se a qualidade não puder ser controlada na diluição final a incorporar devido ao elevado grau de diluição. Cada fase do processo de fabrico, desde os materiais de base até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, deve ser descrita integralmente.

Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado-Membro.

c) Testes de controlo do medicamento acabado

O requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos homeopáticos acabados, devendo qualquer excepção ser devidamente justificada pelo requerente.

Devem ser efectuados a identificação e o doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justificar o facto de não ser possível identificar e/ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade será demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição.

d) Testes de estabilidade

A estabilidade do medicamento acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade das matérias-primas homeopáticas são geralmente passíveis de transferência para as diluições/triturações obtidas a partir delas. Se não for possível a identificação ou o doseamento da substância activa devido ao grau de diluição, há que considerar os dados de estabilidade da apresentação farmacêutica.

Módulo 4

As disposições do módulo 4 aplicam-se ao registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 14.o com as seguintes especificações.

Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.

4.   MEDICAMENTOS À BASE DE PLANTAS

Os pedidos relativos a medicamentos à base de plantas requerem um dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos.

Módulo 3

As disposições do módulo 3, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) da Farmacopeia Europeia, aplicam-se à autorização de medicamentos à base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado.

Devem ser considerados os seguintes aspectos relativos aos medicamentos à base de plantas:

(1)   Substâncias e preparações à base de plantas

Para efeitos do presente anexo, a expressão «substâncias e preparações à base de plantas» (herbal substances and preparations) será considerada equivalente à expressão «herbal drugs and herbal drug preparations», como constante da Farmacopeia Europeia.

No que respeita à nomenclatura da substância à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da substância à base de plantas, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.

No que respeita à nomenclatura da preparação à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da preparação à base de plantas, a relação da substância à base de plantas com a preparação, o(s) solvente(s) de extracção, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.

Para documentar a secção sobre a estrutura da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantes, conforme aplicável, serão indicados a forma física, a descrição dos componentes com actividade terapêutica conhecida ou dos marcadores (fórmula molecular, massa molecular relativa, fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta), bem como outros componentes.

Para documentar a secção sobre o fabricante da substância à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da substância.

Para documentar a secção sobre o fabricante da preparação à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da preparação.

No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da substância à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente a produção e a colheita de plantas, incluindo a origem geográfica da planta medicinal e as respectivas condições de cultivo, colheita, secagem e armazenamento.

No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da preparação à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparação, incluindo uma descrição do tratamento, dos solventes e reagentes, das fases de purificação e da normalização.

No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem o composição fitoquímica da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, utilizadas nos dados bibliográficos de apoio e a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, contida(s) na(s) substância(s) activa(s) objecto do pedido.

No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da substância à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização botânica, macroscópica, microscópica e fitoquímica, bem como sobre a actividade biológica, se necessário.

No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da preparação à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização fitoquímica e físico-química, bem como sobre a actividade biológica, se necessário.

Serão fornecidas as especificações relativamente à(s) substância(s) e à(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Serão indicados os procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

No que respeita à validação dos procedimentos analíticos, serão fornecidas informações sobre a validação analítica, incluindo os dados experimentais relativos aos procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

No que respeita à análise dos lotes, será fornecida uma descrição dos lotes e os resultados das análises dos lotes da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, incluindo os das substâncias farmacopeicas.

Será fornecida uma justificação para as especificações da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Serão prestadas informações sobre os padrões e materiais de referência utilizados para os ensaios da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.

Quando a substância ou preparação à base de plantas for objecto de uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.

(2)   Medicamentos à base de plantas

No que respeita ao desenvolvimento da formulação, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento à base de plantas, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem o composição fitoquímica do produto utilizado nos dados bibliográficos de apoio e o medicamento à base de plantas objecto do pedido.

5.   MEDICAMENTOS ÓRFÃOS

 No caso de um medicamento órfão determinado em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 141/2000, podem ser aplicadas as disposições gerais do ponto 6 da Parte II (circunstâncias excepcionais). O requerente deve justificar nos resumos não clínicos e clínicos as razões por que não é possível apresentar informações completas e dará uma justificação do equilíbrio risco-benefício do medicamento órfão em causa.

 Quando um requerente de uma autorização de introdução no mercado para um medicamento órfão evocar as disposições da subalínea (ii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o e do ponto 1 da Parte II do presente anexo (finalidade terapêutica já explorada), a utilização sistemática e documentada da substância em causa pode dizer respeito — como forma de derrogação — à utilização dessa substância de acordo com as disposições do artigo 5.o da presente directiva.

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PARTE IV

MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANÇADA

1.   INTRODUÇÃO

Os pedidos de autorização de introdução no mercado relativos a medicamentos de terapia avançada, tal como definidos na alínea a) do n.o 1 do artigo 2.o do Regulamento (CE) n.o 1394/2007, devem respeitar os requisitos de apresentação (módulos 1, 2, 3, 4 e 5) descritos na parte I do presente anexo.

São aplicáveis os requisitos técnicos dos módulos 3, 4 e 5 relativos aos medicamentos biológicos descritos na parte I do presente anexo. Os requisitos específicos relativos a medicamentos de terapia avançada descritos nos pontos 3, 4 e 5 da presente parte explicam de que modo os requisitos constantes da parte I se aplicam aos medicamentos de terapia avançada. Estabeleceram-se ainda requisitos suplementares nos casos em que tal se afigurou adequado, tendo em conta as características específicas dos medicamentos de terapia avançada.

Atendendo à natureza específica dos medicamentos de terapia avançada, pode recorrer-se a uma abordagem em função dos riscos para determinar o volume de dados sobre a qualidade, de dados não clínicos e dados clínicos a incluir no pedido de autorização de introdução no mercado, em conformidade com as normas científicas em matéria de qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos previstas no ponto 4 da «Introdução e princípios gerais».

A análise do risco pode abranger todo o processo de desenvolvimento. Entre os factores de risco que podem ser tomados em consideração incluem-se os seguintes: a origem das células (autóloga, alogénica ou xenogénica), a capacidade de proliferação e/ou diferenciação e de iniciar uma resposta imunológica, o nível de manipulação celular, a combinação de células com moléculas bioactivas ou materiais estruturais, a natureza dos medicamentos de terapia genética, o nível de capacidade de replicação dos vírus ou microrganismos utilizados in vivo, o nível de integração das sequências de ácidos nucleicos ou de genes no genoma, a funcionalidade a longo prazo, o risco de oncogenicidade e o modo de administração ou utilização.

Os dados não clínicos e clínicos pertinentes disponíveis ou a experiência com outros medicamentos de terapia avançada conexos poderão também ser tidos em conta na análise do risco.

Quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo devem ser cientificamente fundamentados no módulo 2 do dossier de pedido de autorização. Caso se realize a análise do risco acima referida, esta deverá ser incluída e descrita no módulo 2. Neste caso, a metodologia adoptada, a natureza dos riscos identificados e as implicações que a abordagem em função dos riscos terá para o programa de desenvolvimento e avaliação serão debatidos, devendo indicar-se quaisquer desvios aos requisitos do presente anexo decorrentes da análise do risco.

2.   DEFINIÇÕES

Para efeitos do presente anexo, para além das definições constantes do Regulamento (CE) n.o 1394/2007, são aplicáveis as definições estabelecidas nos pontos 2.1 e 2.2.

2.1.    Medicamento de terapia genética

Entende-se por medicamento de terapia genética um medicamento biológico com as seguintes características:

a) contém uma substância activa que inclui ou consiste num ácido nucleico recombinante usado ou administrado no ser humano tendo em vista a regulação, a reparação, a substituição, a adição ou a supressão de uma sequência genética;

b) os seus efeitos terapêuticos, profilácticos ou de diagnóstico estão directamente relacionados com a sequência do ácido nucleico recombinante que contêm, ou com o produto da expressão genética desta sequência.

Nos medicamentos de terapia genética não se incluem as vacinas contra doenças infecciosas.

2.2.    Medicamentos de terapia com células somáticas

Entende-se por medicamento de terapia com células somáticas um medicamento biológico com as seguintes características:

a) contém ou consiste em células ou tecidos que foram sujeitos a manipulação substancial que alterou características biológicas, funções fisiológicas ou propriedades estruturais relevantes para a utilização clínica a que se destina, ou células ou tecidos que não se destinam a ser utilizados para a mesma função ou funções essenciais no beneficiário e no dador;

b) é apresentado como tendo propriedades que permitem o tratamento, a prevenção ou o diagnóstico de uma doença, ou é usado ou administrado no ser humano tendo em vista esse fim, através da acção farmacológica, imunológica ou metabólica das suas células ou dos seus tecidos.

Para efeitos da alínea a), não são consideradas como manipulações substanciais as manipulações constantes do anexo I do Regulamento (CE) n.o 1394/2007.

3.   REQUISITOS ESPECÍFICOS NO QUE RESPEITA AO MÓDULO 3

3.1.    Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada

Deve apresentar-se uma descrição do sistema de rastreabilidade que o titular da autorização de introdução no mercado deve criar e manter para assegurar a rastreabilidade do medicamento em causa e dos respectivos materiais de base e matérias-primas, incluindo todas as substâncias que entram em contacto com as células ou tecidos que possa conter, ao longo do seu percurso desde a origem, passando pelo fabrico, embalagem, armazenagem e transporte, até à entrega ao hospital, à instituição ou ao consultório particular onde o medicamento é utilizado.

O sistema de rastreabilidade deve caracterizar-se pela complementaridade e pela compatibilidade com os requisitos estabelecidos na Directiva 2004/23/CE do Parlamento Europeu e do Conselho ( 46 ), no que respeita às células e aos tecidos de origem humana com excepção de células sanguíneas, e na Directiva 2002/98/CE, no que respeita às células sanguíneas humanas.

3.2.    Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética

3.2.1.    Introdução: produto acabado, substância activa e materiais de base

3.2.1.1.   Medicamento de terapia genética que contém uma sequência ou sequências do ácido nucleico recombinante ou organismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s)

O medicamento acabado consiste numa ou mais sequências do ácido nucleico ou microrganismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s) formulados no seu recipiente primário final para a utilização médica prevista. O medicamento acabado pode ser combinado com um dispositivo médico ou dispositivo médico implantável activo.

A substância activa consiste numa sequência ou sequências do ácido nucleico recombinante ou microrganismo(s) ou vírus geneticamente modificado(s).

3.2.1.2.   Medicamento de terapia genética que contém células geneticamente modificadas

O medicamento acabado consiste em células geneticamente modificadas formuladas no recipiente primário final para a utilização médica prevista. O medicamento acabado pode ser combinado com um dispositivo médico ou dispositivo médico implantável activo.

A substância activa consiste em células geneticamente modificadas por um dos produtos descritos no ponto 3.2.1.1 anterior.

3.2.1.3.

No que diz respeito aos produtos que consistem em vírus ou vectores virais, os materiais de base são os componentes a partir dos quais se obtém o vector viral, ou seja, o inóculo de referência do vector viral ou os plasmídeos utilizados para transfectar as células de encapsidação e o banco de células de referência da linha de células de encapsidação.

3.2.1.4.

No que diz respeito aos medicamentos que consistem em plasmídeos, vectores não virais e microrganismos modificados geneticamente que não sejam vírus ou vectores virais, os materiais de base são os componentes utilizados para obter a célula produtora, ou seja, o plasmídeo, a bactéria hospedeira e o banco de células de referência de células microbianas recombinantes.

3.2.1.5.

No que diz respeito a células geneticamente modificadas, os materiais de base são os componentes utilizados para obter as células geneticamente modificadas, ou seja, os materiais de base necessários para produzir o vector, o vector e as células de origem humana ou animal. Os princípios de boas práticas de fabrico são aplicáveis a partir do sistema de banco existente utilizado para produzir o vector.

3.2.2.    Requisitos específicos

Para além dos requisitos previstos nos pontos 3.2.1 e 3.2.2 da parte I do presente anexo, são aplicáveis os seguintes requisitos:

a) Deve ser fornecida informação sobre todos os materiais de base utilizados no fabrico da substância activa, incluindo os produtos necessários para a modificação genética de células de origem humana ou animal e, se for caso disso, a cultura e a preservação posteriores das células geneticamente modificadas, tendo em conta a eventual inexistência de fases de purificação.

b) No que diz respeito aos medicamentos que contêm um microrganismo ou um vírus, devem ser fornecidos dados sobre a modificação genética, análise da sequência, atenuação da virulência, tropismo para certos tipos de tecidos ou de células, dependência do ciclo celular do microrganismo ou vírus, patogenicidade e características da estirpe parental.

c) As impurezas relacionadas com o processo e com o medicamento devem ser descritas nas partes correspondentes do processo, em especial, a presença de contaminantes virais capazes de replicação se o vector é concebido para ser incapaz de replicação.

d) No que diz respeito aos plasmídeos, a quantificação das diferentes formas de plasmídeos realiza-se ao longo do prazo de validade do medicamento.

e) No que diz respeito às células geneticamente modificadas, devem ser testadas as características das células antes e depois da modificação genética, bem como antes e depois de quaisquer processos posteriores de congelação/armazenagem.

Para além dos requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética, aplicam-se ainda às células geneticamente modificadas os requisitos de qualidade relativos aos medicamentos de terapia com células somáticas e aos produtos da engenharia de tecidos (ver o ponto 3.3).

3.3.    Requisitos específicos aplicáveis a medicamentos de terapia com células somáticas e produtos da engenharia de tecidos

3.3.1.    Introdução: produto acabado, substância activa e materiais de base

O medicamento acabado consiste na substância activa formulada no seu recipiente primário final para a utilização médica prevista e na sua combinação final no caso dos medicamentos combinados de terapia avançada.

A substância activa é composta dos tecidos e/ou células de engenharia.

São consideradas materiais de base outras substâncias (por exemplo, suportes, matrizes, dispositivos, biomateriais, biomoléculas e/ou outros componentes) que sejam combinadas com células manipuladas e façam parte integrante destas últimas, mesmo se não tiverem origem biológica.

São considerados matérias-primas os materiais utilizados no fabrico da substância activa (por exemplo, meios de cultura e factores de crescimento) que não se destinam a fazer parte integrante da mesma.

3.3.2.    Requisitos específicos

Para além dos requisitos previstos nos pontos 3.2.1 e 3.2.2 da parte I do presente anexo, são aplicáveis os seguintes requisitos:

3.3.2.1.   Materiais de base:

a) Deve fornecer-se informação resumida sobre a dádiva, a colheita e a análise dos tecidos e células de origem humana utilizados como materiais de base realizadas em conformidade com a Directiva 2004/23/CE. A utilização de tecidos ou células de origem humana doentes (por exemplo, tecido cancerígeno) enquanto materiais de base deve ser fundamentada.

b) Caso se proceda à agregação de populações de células alogénicas, devem descrever-se as estratégias de agregação e as medidas tomadas para garantir a rastreabilidade.

c) A possível variabilidade introduzida pelos tecidos ou células de origem humana ou animal deve ser abordada no contexto de validação do processo de fabrico, caracterização da substância activa e do medicamento acabado, desenvolvimento de ensaios, definição de especificações e estabilidade.

d) No que diz respeito aos medicamentos baseados em células xenogénicas, deve fornecer-se informação sobre a origem dos animais (por exemplo, proveniência geográfica, prática pecuária, idade), os critérios específicos de aceitabilidade, as medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de origem/dadores, os testes de detecção de agentes infecciosos nos animais, incluindo microrganismos e vírus transmitidos verticalmente, e dados que demonstrem a conformidade das instalações para animais.

e) No que diz respeito aos medicamentos baseados em células derivadas de animais geneticamente modificados, devem descrever-se as características específicas das células atinentes à modificação genética. Deve incluir-se uma descrição pormenorizada do método de criação e da caracterização do animal transgénico.

f) No que diz respeito à modificação genética das células, são aplicáveis os requisitos técnicos constantes do ponto 3.2.

g) Deve descrever-se e fundamentar-se o regime de análise de quaisquer outras substâncias (suportes, matrizes, dispositivos, biomateriais, biomoléculas ou outros componentes) que sejam combinadas com células de engenharia e delas façam parte integrante.

h) No que diz respeito aos suportes, matrizes e dispositivos abrangidos pela definição de dispositivo médico ou de dispositivo médico implantável activo, deve apresentar-se a informação exigida no ponto 3.4 para efeitos da avaliação do medicamento combinado de terapia avançada.

3.3.2.2.   Processo de fabrico

a) O processo de fabrico deve ser validado para garantir a homogeneidade dos lotes e do processo, a integridade funcional das células desde o fabrico e o transporte até ao momento de aplicação ou administração e um estado de diferenciação adequado.

b) Caso a cultura das células se efectue directamente no interior ou numa matriz, num suporte ou dispositivo, deve fornecer-se informação sobre a validação do processo de cultura celular no que respeita ao crescimento celular, à função e à integridade da combinação.

3.3.2.3.   Caracterização e estratégia de controlo

a) Deve apresentar-se informação pertinente relativa à caracterização da população celular ou da mistura de células em termos de identidade, pureza (por exemplo, agentes adventícios microbianos e contaminantes celulares), viabilidade, potência, cariologia, tumorigenicidade e adequação à utilização médica prevista. A estabilidade genética das células deve ser demonstrada.

b) Deve apresentar-se informação qualitativa e, sempre que possível, quantitativa, sobre as impurezas relacionadas com o processo e com o medicamento, bem como sobre qualquer outro material que possa introduzir produtos de degradação durante o fabrico. O grau de determinação das impurezas deve ser fundamentado.

c) Caso determinados testes de libertação não possam ser executados na substância activa ou no produto acabado, mas apenas em produtos intermédios fundamentais e/ou como ensaios no decurso do processo, tal deve ser devidamente fundamentado.

d) Sempre que as moléculas biologicamente activas (por exemplo, factores de crescimento, citocinas) constituírem um componente do medicamento baseado em células, deve caracterizar-se o seu impacto e a interacção com outros componentes da substância activa.

e) Sempre que uma estrutura tridimensional faz parte da função prevista, o estado de diferenciação, a organização estrutural e funcional das células e, se for caso disso, a matriz extracelular produzida devem constar da caracterização destes medicamentos baseados em células. Se necessário, a caracterização físico-química será complementada por investigações não clínicas.

3.3.2.4.   Excipientes

No que diz respeito ao(s) excipiente(s) utilizado(s) nos medicamentos baseados em células ou tecidos (por exemplo, os componentes do meio de transporte), são aplicáveis os requisitos relativos a excipientes novos estabelecidos na parte I do presente anexo, salvo se existirem dados sobre as interacções entre as células ou os tecidos e os excipientes.

3.3.2.5.   Estudos sobre o desenvolvimento

A descrição do programa de desenvolvimento deve incidir na escolha de materiais e processos. Deve analisar-se, em especial, a integridade da população celular na formulação final.

3.3.2.6.   Materiais de referência

Deve documentar-se e caracterizar-se a norma de referência que seja pertinente e especificamente aplicável à substância activa e/ou medicamento acabado.

3.4.    Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia avançada que contenham dispositivos

3.4.1.    Medicamento de terapia avançada que contém dispositivos, em conformidade com o artigo 7.o do Regulamento (CE) n.o 1394/2007

Deve apresentar-se uma descrição das características físicas e do desempenho do produto e uma descrição dos métodos de concepção do produto.

Deve descrever-se a interacção e a compatibilidade entre genes, células e/ou tecidos e os componentes estruturais.

3.4.2.    Medicamentos combinados de terapia avançada, na acepção da alínea d) do n.o 1 do artigo 2.o do Regulamento (CE) n.o 1394/2007

São aplicáveis, no que diz respeito à estrutura celular ou tecidular dos medicamentos combinados de terapia avançada, os requisitos específicos relativos aos medicamentos de terapia com células somáticas e aos produtos da engenharia de tecidos estabelecidos no ponto 3.3 e, no que respeita às células geneticamente modificadas, os requisitos específicos relativos aos medicamentos de terapia genética estabelecidos no ponto 3.2.

O dispositivo médico ou o dispositivo médico implantável activo podem fazer parte integrante da substância activa. O dispositivo médico ou o dispositivo médico implantável activo são considerados parte integrante do medicamento final nos casos em que são combinados com as células no momento do fabrico, da aplicação ou administração dos produtos finais.

Deve apresentar-se informação relativa ao dispositivo médico ou dispositivo médico implantável activo (que é parte integrante da substância activa ou do medicamento acabado) que seja pertinente para a avaliação do medicamento combinado de terapia avançada. Esta informação deve incluir:

a) Informação sobre a escolha do dispositivo médico ou do dispositivo médico implantável activo e a função a que se destina, bem como uma demonstração da compatibilidade do dispositivo com outros componentes do medicamento.

b) Demonstração da conformidade do dispositivo médico com os requisitos essenciais estabelecidos no anexo I da Directiva 93/42/CEE do Conselho ( 47 ), ou da conformidade do dispositivo médico implantável activo com os requisitos essenciais estabelecidos no anexo 1 da Directiva 90/385/CEE do Conselho ( 48 ).

c) Se for caso disso, a demonstração da conformidade do dispositivo médico ou do dispositivo médico implantável com os requisitos em matéria de EEB/EET estabelecidos na Directiva 2003/32/CE da Comissão ( 49 ).

d) Se for caso disso, os resultados de qualquer avaliação do dispositivo médico ou do dispositivo médico implantável activo por um organismo notificado em conformidade com a Directiva 93/42/CEE ou a Directiva 90/385/CEE.

A pedido da autoridade competente que avalia o pedido, o organismo notificado que realizou a avaliação prevista na alínea d) deste ponto deve disponibilizar quaisquer informações relativas aos resultados da avaliação nos termos da Directiva 93/42/CEE ou Directiva 90/385/CEE, nomeadamente, informações e documentos constantes do pedido de avaliação de conformidade em causa, que sejam necessários para efeitos da avaliação do medicamento combinado de terapia avançada no seu conjunto.

4.   REQUISITOS ESPECÍFICOS NO QUE RESPEITA AO MÓDULO 4

4.1.    Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada

Os requisitos constantes da parte I, módulo 4, do presente anexo relativos aos ensaios farmacológicos e toxicológicos dos medicamentos nem sempre são adequados devido às propriedades estruturais e biológicas únicas e diversificadas dos medicamentos de terapia avançada. Os requisitos técnicos constantes dos pontos 4.1, 4.2 e 4.3 explicam de que modo os requisitos constantes da parte I do presente anexo se aplicam aos medicamentos de terapia avançada. Estabeleceram-se requisitos suplementares nos casos em que tal se afigurou adequado, tendo em conta as características específicas dos medicamentos de terapia avançada.

Os princípios subjacentes ao desenvolvimento não clínico e aos critérios utilizados para escolher espécies e modelos relevantes (in vitro e in vivo) devem ser analisados e fundamentados no resumo não clínico. O modelo ou os modelos animais escolhidos podem incluir animais imunocomprometidos, com gene inactivo, humanizados ou transgénicos. Será tida em conta a utilização de modelos homólogos (por exemplo, células de rato analisadas em ratos) ou modelos de simulação de doenças, sobretudo em estudos de imunogenicidade e imunotoxicidade.

Para além dos requisitos da parte I, devem apresentar-se dados sobre a segurança, a adequação e a biocompatibilidade de todos os componentes estruturais (como as matrizes, os suportes e os dispositivos) e quaisquer substâncias suplementares (produtos celulares, biomoléculas, biomateriais e substâncias químicas) que estejam presentes no medicamento acabado. Serão tidas em conta as propriedades físicas, mecânicas, químicas e biológicas.

4.2.    Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética

A fim de determinar o grau e o tipo dos estudos não clínicos necessários para fixar o nível adequado dos dados de segurança não clínicos, ter-se-á em conta a concepção e o tipo do medicamento de terapia genética.

4.2.1.    Farmacologia

a) Devem apresentar-se estudos in vitro e in vivo das acções relacionadas com a utilização terapêutica prevista (ou seja, estudos farmacodinâmicos de comprovação do conceito), que utilizem modelos e espécies animais relevantes a fim de demonstrar que a sequência do ácido nucleico atinge o alvo visado (órgão ou células-alvo) e cumpre a função a que se destina (nível de expressão e actividade funcional). A duração da função da sequência do ácido nucleico e o regime de administração proposto nos estudos clínicos devem ser indicados.

b) Selectividade do alvo: se o medicamento de terapia genética visa uma funcionalidade selectiva ou restrita ao alvo, devem apresentar-se estudos que confirmem a especificidade e a duração da funcionalidade e da actividade nas células e nos tecidos alvo.

4.2.2.    Farmacocinética

a) Os estudos de biodistribuição devem incluir investigações sobre persistência, eliminação e mobilização. Os estudos de biodistribuição devem ainda abordar o risco de transmissão por linha germinal.

b) Devem juntar-se à avaliação de risco ambiental estudos sobre excreção e o risco de transmissão a terceiros, salvo se devidamente justificado em contrário no pedido em função do tipo de produto em questão.

4.2.3.    Toxicologia

a) Deve avaliar-se a toxicidade do medicamento de terapia genética acabado. Em função do tipo de produto, tomar-se-ão igualmente em consideração os ensaios de cada substância activa e cada excipiente e avaliar-se-á o efeito in vivo dos produtos relacionados com a sequência do ácido nucleico expressa que não se destinam à função fisiológica.

b) Os estudos de toxicidade por dose única podem ser combinados com estudos farmacológios e farmacocinéticos de segurança, a fim de, por exemplo, analisar a persistência.

c) Os estudos de toxicidade por dose repetida realizar-se-ão quando se pretende administrar doses múltiplas no ser humano. O modo e as condições de administração devem reflectir de perto a dose clínica planeada. Nos casos em que a dose única possa prolongar a funcionalidade da sequência do ácido nucleico no ser humano, serão tidos em conta os estudos de toxicidade repetida. A duração dos estudos poderá ultrapassar a dos estudos de toxicidade normalizados, em função da persistência do medicamento de terapia genética e dos riscos potenciais previstos. A duração deve ser devidamente fundamentada.

d) A genotoxicidade deve ser objecto de estudo. Não obstante, só serão realizados estudos de genotoxicidade normalizados se estes se revelarem necessários para a análise de uma impureza específica ou um componente do sistema de distribuição.

e) A carcinogenicidade deve ser objecto de estudo. Não serão exigidos estudos normalizados de carcinogenicidade ao longo do período de vida em roedores. Não obstante, em função do tipo de produto, o potencial tumorigénico será avaliado em modelos in vivo/in vitro pertinentes.

f) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento: devem incluir-se estudos sobre os efeitos na fertilidade e na função reprodutora em geral. Devem apresentar-se estudos sobre a toxicidade perinatal e embrionária/fetal e sobre a transmissão por linha germinal, salvo se devidamente justificado em contrário no pedido em função do tipo de produto em questão.

g) Estudos de toxicidade suplementares

 Estudos de integração: devem apresentar-se estudos de integração para todos os medicamentos de terapia genética, salvo se a sua inexistência tiver fundamento científico, ou seja, em virtude de as sequências do ácido nucleico não penetrarem no núcleo da célula. No que diz respeito aos medicamentos de terapia genética sem capacidade de integração, devem realizar-se estudos de integração se os dados de biodistribuição indicarem um risco de transmissão por linha germinal.

 Imunogenicidade e imunotoxicidade: devem estudar-se os efeitos imunogénicos e imunotóxicos potenciais.

4.3.    Requisitos específicos aplicáveis a medicamentos de terapia com células somáticas e produtos da engenharia de tecidos

4.3.1.    Farmacologia

a) Os estudos farmacológicos primários devem ser adequados para demonstrar a comprovação do conceito. Deve estudar-se a interacção dos medicamentos baseados em células com os tecidos circundantes.

b) Deve determinar-se a quantidade de produto necessária para obter o efeito pretendido/a dose eficaz e, em função do tipo de produto, a frequência de administração.

c) Devem ser tidos em conta estudos farmacológicos secundários, a fim de avaliar efeitos fisiológicos potenciais que não estejam relacionados com o efeito terapêutico pretendido do medicamento de terapia com células somáticas, do produto de engenharia de tecidos ou das substâncias suplementares, uma vez que, para além das proteínas em causa, poderão ser segregadas moléculas biologicamente activas ou as proteínas em causa poderão estabelecer alvos indesejados.

4.3.2.    Farmacocinética

a) Não serão exigidos estudos farmacocinéticos convencionais para analisar a absorção, a distribuição, o metabolismo e a excreção. Não obstante, serão analisados determinados parâmetros, nomeadamente, viabilidade, longevidade, distribuição, crescimento, diferenciação e migração, salvo se devidamente justificado em contrário no pedido em função do tipo de produto em questão.

b) No que diz respeito aos medicamentos de terapia com células somáticas e produtos de engenharia de tecidos que produzem biomoléculas sistemicamente activas, devem analisar-se a distribuição, a duração e a quantidade da expressão destas moléculas.

4.3.3.    Toxicologia

a) A toxicidade do medicamento acabado deve ser avaliada. Serão tidos em conta os ensaios de cada substância activa, excipiente e substância suplementar e das eventuais impurezas relacionadas com o processo.

b) A duração das observações poderá ultrapassar a dos estudos de toxicidade normalizados e serão tidos em conta o tempo previsto de vida útil do medicamento, bem como o seu perfil farmacodinâmico e farmacocinético. A duração deve ser devidamente fundamentada.

c) Não serão exigidos estudos convencionais de carcinogenicidade e genotoxicidade, excepto no que diz respeito ao potencial tumorigénico do produto.

d) Devem estudar-se os efeitos imunogénicos e imunotóxicos potenciais.

e) No que diz respeito aos medicamentos baseados em células que contêm células de origem animal, devem abordar-se os aspectos específicos conexos em matéria de segurança, tais como a transmissão ao ser humano de patogéneos xenogénicos.

5.   REQUISITOS ESPECÍFICOS NO QUE RESPEITA AO MÓDULO 5

5.1.    Requisitos específicos aplicáveis a todos os medicamentos de terapia avançada

5.1.1.

Os requisitos específicos constantes deste ponto da parte IV constituem requisitos complementares aos estabelecidos no módulo 5, na parte I do presente anexo.

5.1.2.

Se a aplicação clínica dos medicamentos de terapia avançada exigir uma terapia específica concomitante e implicar intervenções cirúrgicas, deve analisar-se e descrever-se o procedimento terapêutico no seu conjunto. Apresentar-se-á também informação sobre a normalização e a optimização desses procedimentos ao longo do desenvolvimento clínico.

Caso os dispositivos médicos utilizados durante as intervenções cirúrgicas para efeitos da aplicação, implantação ou administração do medicamento de terapia avançada possam ter repercussões na eficácia ou na segurança desse medicamento, deve apresentar-se informação sobre esses dispositivos.

Devem definir-se os conhecimentos científicos especializados necessários para executar a aplicação, a implantação, a administração ou as actividades de acompanhamento. Se for necessário, deve apresentar-se o plano de formação dos profissionais de saúde no domínio dos procedimentos de utilização, aplicação, implantação ou administração destes medicamentos.

5.1.3.

Uma vez que, em virtude da natureza dos medicamentos de terapia avançada, o seu processo de fabrico pode sofrer alterações durante o desenvolvimento clínico, poderão exigir-se estudos suplementares de comparabilidade.

5.1.4.

Durante o desenvolvimento clínico, devem abordar-se os riscos decorrentes de potenciais agentes infecciosos ou da utilização de material derivado de fontes de origem animal, bem como as medidas adoptadas para minorar esses riscos.

5.1.5.

A selecção das doses e o calendário de utilização serão definidos com base em estudos para a determinação das doses.

5.1.6.

A eficácia das indicações propostas deve basear-se em resultados relevantes de estudos clínicos, por meio de parâmetros pertinentes do ponto de vista clínico para a utilização prevista. Em determinadas condições clínicas, poderá exigir-se um comprovativo da eficácia a longo prazo. Deve também apresentar-se a estratégia utilizada para avaliar a eficácia a longo prazo.

5.1.7.

O plano de gestão dos riscos deve incluir uma estratégia para o acompanhamento a longo prazo da segurança e da eficácia.

5.1.8.

No que diz respeito aos medicamentos combinados de terapia avançada, os estudos de segurança e eficácia devem ser concebidos para serem realizados no medicamento combinado no seu conjunto.

5.2.    Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia genética

5.2.1.    Estudos farmacocinéticos no ser humano:

Os estudos farmacocinéticos no ser humano devem abranger os seguintes aspectos:

a) estudos sobre excreção que abordem a excreção dos medicamentos de terapia genética;

b) estudos sobre a biodistribuição;

c) estudos farmacocinéticos do medicamento e dos grupos de expressão genética (por exemplo, proteínas expressas ou assinaturas genómicas).

5.2.2.    Estudos farmacodinâmicos no ser humano

Os estudos farmacodinâmicos no ser humano devem abordar a expressão e a função da sequência do ácido nucleico na sequência da administração do medicamento de terapia genética.

5.2.3.    Estudos de segurança

Os estudos de segurança devem abranger os seguintes aspectos:

a) aparecimento de um vector capaz de replicação;

b) aparecimento de novas estirpes;

c) rearranjo das sequências genómicas existentes;

d) proliferação neoplásica devido a mutagenicidade por inserção.

5.3.    Requisitos específicos aplicáveis aos medicamentos de terapia com células somáticas

5.3.1.    Medicamentos de terapia com células somáticas em que o modo de acção se baseie na produção de uma ou mais biomoléculas activas definidas

No que diz respeito aos medicamentos de terapia com células somáticas cujo modo de acção se baseie na produção de uma ou mais biomoléculas activas definidas, deve abordar-se, se possível, o perfil farmacocinético (em especial, a distribuição, a duração e a quantidade da expressão) dessas moléculas.

5.3.2.    Biodistribuição, persistência e enxerto a longo prazo dos componentes do medicamento de terapia com células somáticas

Durante o desenvolvimento clínico, devem abordar-se a biodistribuição, a persistência e o enxerto a longo prazo dos componentes do medicamento de terapia com células somáticas.

5.3.3.    Estudos de segurança

Os estudos de segurança devem abranger os seguintes aspectos:

a) distribuição e enxerto na sequência da administração;

b) enxerto ectópico;

c) transformação oncogénica e estabilidade da estirpe celular/tecidular.

5.4.    Requisitos específicos aplicáveis aos produtos da engenharia de tecidos

5.4.1.    Estudos farmacocinéticos

Quando os estudos farmacocinéticos convencionais não forem relevantes para os produtos da engenharia de tecidos, deverão abordar-se durante o desenvolvimento clínico a biodistribuição, a persistência e a degradação dos componentes do produto da engenharia de tecidos.

5.4.2.    Estudos farmacodinâmicos

Os estudos farmacodinâmicos devem ser concebidos e adaptados tendo em conta as especificidades dos produtos da engenharia de tecidos. Devem apresentar-se elementos que demonstrem a comprovação do conceito e a cinética do produto por forma a obter a regeneração, a reparação ou a substituição pretendidas. Devem ser tidos em conta marcadores farmacodinâmicos adequados, relacionados com a estrutura e a função ou funções pretendidas.

5.4.3.    Estudos de segurança

É aplicável o ponto 5.3.3.

▼B




ANEXO II

PARTE A

Directivas revogadas e suas sucessivas alterações (referidas no artigo 128.o)

Directiva 65/65/CEE do Conselho (JO 22 de 9.2.1965, p. 369/65)

Directiva 66/454/CEE do Conselho (JO L 144 de 5.8.1966, p. 2658/66)

Directiva 75/319/CEE do Conselho (JO L 147 de 9.6.1975, p. 13)

Directiva 83/570/CEE do Conselho (JO L 332 de 28.11.1983, p. 1)

Directiva 87/21/CEE do Conselho (JO L 15 de 17.1.1987, p. 36)

Directiva 89/341/CEE do Conselho (JO L 142 de 25.5.1989, p. 11)

Directiva 92/27/CEE do Conselho (JO 113 de 30.4.1992, p. 8)

Directiva 93/39/CEE do Conselho (JO L 214 de 24.8.1993, p. 22)

Directiva 75/318/CEE do Conselho (JO L 147 de 9.6.1975, p. 1)

Directiva 83/570/CEE do Conselho

Directiva 87/19/CEE do Conselho (JO L 15 de 17.1.1987, p. 31)

Directiva 89/341/CEE do Conselho

Directiva 91/507/CEE da Comissão (JO L 270 de 26.9.1991, p. 32)

Directiva 93/39/CEE do Conselho

Directiva 1999/82/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 7)

Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9)

Directiva 75/319/CEE do Conselho

Directiva 78/420/CEE do Conselho (JO L 123 de 11.5.1978, p. 26)

Directiva 83/570/CEE do Conselho

Directiva 89/341/CEE do Conselho

Directiva 92/27/CEE do Conselho

Directiva 93/39/CEE do Conselho

Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p. 28)

Directiva 89/342/CEE do Conselho (JO L 142 de 25.5.1989, p. 14)

Directiva 89/343/CEE do Conselho (JO L 142 de 25.5.1989, p. 16)

Directiva 89/381/CEE do Conselho (JO L 181 de 28.6.1989, p. 44)

Directiva 92/25/CEE do Conselho (JO L 113 de 30.4.1992, p. 1)

Directiva 92/26/CEE do Conselho (JO L 113 de 30.4.1992, p. 5)

Directiva 92/27/CEE do Conselho

Directiva 92/28/CEE do Conselho (JO L 113 de 30.4.1992, p. 13)

Directiva 92/73/CEE do Conselho (JO L 297 de 13.10.1992, p. 8)

PARTE B

Lista dos prazos de transposição para o direito nacional (referidos no artigo 128.o)



Directiva

Data-limite de transposição

Directiva 65/65/CEE

31 de Dezembro de 1966

Directiva 66/454/CEE

Directiva 75/318/CEE

21 de Novembro de 1976

Directiva 75/319/CEE

21 de Novembro de 1976

Directiva 78/420/CEE

Directiva 83/570/CEE

31 de Outubro de 1985

Directiva 87/19/CEE

1 de Julho de 1987

Directiva 87/21/CEE

1 de Julho de 1987

1 de Janeiro de 1992 (1)

Directiva 89/341/CEE

1 de Janeiro de 1992

Directiva 89/342/CEE

1 de Janeiro de 1992

Directiva 89/343/CEE

1 de Janeiro de 1992

Directiva 89/381/CEE

1 de Janeiro de 1992

Directiva 91/507/CEE

1 de Janeiro de 1992 (2)

1 de Janeiro de 1995 (3)

Directiva 92/25/CEE

1 de Janeiro de 1993

Directiva 92/26/CEE

1 de Janeiro de 1993

Directiva 92/27/CEE

1 de Janeiro de 1993

Directiva 92/28/CEE

1 de Janeiro de 1993

Directiva 92/73/CEE

31 de Dezembro de 1993

Directiva 93/39/CEE

1 de Janeiro de 1995 (4)

1 de Janeiro de 1998 (5)

Directiva 1999/82/CE

1 de Janeiro de 2000

Directiva 1999/83/CE

1 de Março de 2000

Directiva 2000/38/CE

5 de Dezembro de 2001

(1)   Data limite de transposição aplicável à Grécia, Espanha e Portugal.

(2)   Excepto a secção A, ponto 3.3, da parte II do anexo.

(3)   Data-limite de transposição aplicável à secção A. ponto 3.3, da parte II do anexo.

(4)   Excepto o ponto 6 do artigo 1.o

(5)   Data-limite de transposição aplicável ao ponto 7 do artigo 1.o




ANEXO III

QUADRO DE CORRESPONDÊNCIA



Presente directiva

65/65/CEE

75/318/CEE

75/319/CEE

89/342/CEE

89/343/CEE

89/381/CEE

92/25/CEE

92/26/CEE

92/27/CEE

92/28/CEE

92/73/CEE

Artigo 1.o, pontos 1 a 3

Artigo 1.o, pontos 1 a 3

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, ponto 4

 
 

Anexo

Artigo 1.o, n.os 1 e 2

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, ponto 5

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o

Artigo 1.o, pontos 6 a 9

 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 2

 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, ponto 10

 
 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 1

 
 
 
 
 

Artigo 1.o, pontos 11 a 16

 
 

Artigo 29.oB, 1.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, pontos 17 e 18

 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 2

 
 
 
 

Artigo 1.o, ponto 19

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 2, 2.a frase

 
 
 

Artigo 1.o, pontos 20 a 26

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 2

 
 

Artigo 1.o, ponto 27

 
 

Artigo 8.o, 1.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, ponto 28

 
 

Artigo 10.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 2.o

Artigo 2.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 3.o, pontos 1 e 2

Artigo 1.o, pontos 4 e 5

Artigo 2.o, n.o 3, 1.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 3.o, pontos 3 e 4

Artigo 2.o, n.o 3, 2.o e 3.o travessões

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 3.o, ponto 5

 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 

Artigo 3.o, ponto 6

 
 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 2

 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 1

 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 3

 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 2

 
 
 
 
 

Artigo 1.o, n.o 3

 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 3

Artigo 3.o, 2.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 4

Artigo 6.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 5.o

Artigo 2.o, n.o 4

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 6.o, n.o 1

Artigo 3.o, 1.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 6.o, n.o 2

 
 
 
 

Artigo 2.o, 1.o frase

 
 
 
 
 
 

Artigo 7.o

 
 
 
 

Artigo 2.o, 2.o frase

 
 
 
 
 
 

Artigo 8.o, n.os 1 e 2

Artigo 4.o, 1.o e 2.o parágrafos

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 8.o, n.o 3, alíneas a) a e)

Artigo 4.o, 3.o parágrafo, pontos 1 a 5

Artigo 1.o, 1.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 8.o, n.o 3, alíneas f) a i)

Artigo 4.o, 3.o parágrafo, pontos 6 a 8.1

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 8.o, n.o 3, alíneas j) a l)

Artigo 4.o, 3.o parágrafo, pontos 9 a 11

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 9.o

 
 
 
 

Artigo 3.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 10.o, n.o 1

Artigo 4.o, 3.o parágrafo, ponto 8.2

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 10.o, n.o 2

 

Artigo 1.o, 2.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 11.o, pontos 1 a 5.3

Artigo 4.oA, pontos 1 a 5.3

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 11.o, ponto 5.4

Artigo 4.oA, ponto 1 a 5.4

 
 

Artigo 3.o

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 11.o, ponto 5.5 a 6.4

Artigo 4.oA, ponto 5.5 a 6.4

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 11.o, ponto 6.5

Artigo 4.oA, ponto 6.6

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 11.o, ponto 7

Artigo 4.o A, ponto 6.5

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 11.o, pontos 8 a 9

 
 
 
 

Artigo 4.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 12.o, parágrafo 1

 
 

Art 1.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 12.o, parágrafos 2 e 3

 
 

Art 2.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 13.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 6.o, n.o 1 e 2

Artigo 14.o, n.os 1 e 2

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 7.o, n.os 1 e 4

Artigo 14.o, n.o 3

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o, 2.o parágrafo

Artigo 15.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 8.o

Artigo 16.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 9.o

Artigo 17.o

Artigo 7.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 18.o

Artigo 7.oA

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 19.o

 
 

Artigo 4.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 20.o

 
 

Artigo 5.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 21.o

Artigo 4.oB

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 22.o

Artigo 10.o, n.o 2

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 23.o

Artigo 9.oA

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 24.o

Artigo 10.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 25.o

Artigo 9.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 26.o

Artigo 5.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 27.o

 
 

Artigo 8.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 28.o, n.o 1

 
 

Artigo 9.o, n.o 3

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 28.o, n.o 2

 
 

Artigo 9.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 28.o, n.o 3

 
 

Artigo 9.o, n.o 2

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 28.o. n.o 4

 
 

Artigo 9.o, n.o 4

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 29.o

 
 

Artigo 10.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 30.o

 
 

Artigo 11.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 31.o

 
 

Artigo 12.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 32.o

 
 

Artigo 13.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 33.o

 
 

Artigo 14.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 34.o

 
 

Artigo 14.o, n.os 2 a 4

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 35.o

 
 

Artigo 15.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 36.o

 
 

Artigo 15.oA

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 37.o

 
 

Artigo 15.oB

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 38.o

 
 

Artigo 15.oC

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 39.o

 
 

Artigo 14.o, n.o 5

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 40.o

 
 

Artigo 16.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 41.o

 
 

Artigo 17.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 42.o

 
 

Artigo 18.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 43.o

 
 

Artigo 20.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 44.o

 
 

Artigo 20.o, n.o 2

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 45.o

 
 

Artigo 20.o, n.o 3

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 46.o

 
 

Artigo 19.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 47.o

 
 

Artigo 19.oA

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 48.o

 
 

Artigo 21.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 49.o

 
 

Artigo 23.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 50.o

 
 

Artigo 24.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 51.o, n.os 1 e 2

 
 

Artigo 22.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 51.o, n.o 3

 
 

Artigo 22.o, n.o 2

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 52.o

 
 

Artigo 25.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 53.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 3.o

Artigo 54.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 2.o, n.o 1

 
 

Artigo 55.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 3.o

 
 

Artigo 56.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 1

 
 

Artigo 57.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 5.o, n.o 2

 
 

Artigo 58.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 6.o

 
 

Artigo 59.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 7.o, n.os 1 e 2

 
 

Artigo 60.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 5.o, n.o 1 e artigo 9.o

 
 

Artigo 61.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 10.o, n.os 1 a 4

 
 

Artigo 62.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 2.o, n.o 2

e artigo 7.o, n.o 3

 
 

Artigo 63.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 2

 
 

Artigo 63.o, n.o 2

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 8.o

 
 

Artigo 63.o, n.o 3

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 10.o, n.o 5

 
 

Artigo 64.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 11.o, n.o 1

 
 

Artigo 65.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 12.o

 
 

Artigo 66.o

 
 
 
 

Artigo 5.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 67.o

 
 
 
 

Artigo 6.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 

Artigo 68.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 2.o, n.o 2

Artigo 69.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 7.o, n.os 2 e 3

Artigo 70.o

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 2.o

 
 
 

Artigo 71.o

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 3.o

 
 
 

Artigo 72.o

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o

 
 
 

Artigo 73.o

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 5.o, n.o 1

 
 
 

Artigo 74.o

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 5.o, n.o 2

 
 
 

Artigo 75.o

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 6.o, n.o 2

 
 
 

Artigo 76.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 2.o

 
 
 
 

Artigo 77.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 3.o

 
 
 
 

Artigo 78.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 1

 
 
 
 

Artigo 79.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 5.o

 
 
 
 

Artigo 80.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 6.o

 
 
 
 

Artigo 81.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 7.o

 
 
 
 

Artigo 82.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 8.o

 
 
 
 

Artigo 83.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 9.o

 
 
 
 

Artigo 84.o

 
 
 
 
 
 

Artigo 10.o

 
 
 
 

Artigo 85.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 9.o

Artigo 86.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 1.o, n.os 3 e 4

 

Artigo 87.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 2.o

 

Artigo 88.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 3.os, n.os 1 a 6

 

Artigo 89.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o

 

Artigo 90.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 5.o

 

Artigo 91.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 6.o

 

Artigo 92.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 7.o

 

Artigo 93.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 8.o

 

Artigo 94.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 9.o

 

Artigo 95.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 10.o

 

Artigo 96.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 11.o

 

Artigo 97.o, n.os 1 a 4

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 12.o, n.os 1 e 2

 

Artigo 97.o, n.o 5

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 12.o, n.o 4

 

Artigo 98.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 13.o

 

Artigo 99.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 14.o

 

Artigo 100.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 6.o, n.o 3

Artigo 101.o

 
 

Artigo 29.oE

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 102.o

 
 

Artigo 29.oA

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 103.o

 
 

Artigo 29.oC

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 104.o

 
 

Artigo 29.oD

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 105.o

 
 

Artigo 29.oF

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 106.o, n.o 1

 
 

Artigo 29.oG

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 106.o, n.o 2

 
 

Artigo 29.oB, 2.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 107.o

 
 

Artigo 29.oH

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 108.o

 
 

Artigo 29.oI

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 109.o

 
 
 
 
 

Artigo 3.o, pontos 1 a 3

 
 
 
 
 

Artigo 110.o

 
 
 
 
 

Artigo 3.o, ponto 4

 
 
 
 
 

Artigo 111.o, n.o 1

 
 

Artigo 26.o, 1.o e 2.o parágrafos

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 111.o, n. 2

 
 
 

Artigo 4.o, n.o 1

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 111.o, n.o 3

 
 

Artigo 26.o, 3.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 112.o

Artigo 8.o

 

Artigo 27.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 113.o

 
 
 

Artigo 4.o, n.o 2

 

Artigo 4.o, n.o 2

 
 
 
 
 

Artigo 114.o, n.o 1

 
 
 

Artigo 4.o, n.o 3

 
 
 
 
 
 
 

Artigo 114.o, n.o 2

 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 3

 
 
 
 
 

Artigo 115.o

 
 
 
 
 

Artigo 4.o, n.o 1

 
 
 
 
 

Artigo 116.o

Artigo 11.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 117.o

 
 

Artigo 28.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 118.o

 
 

Artigo 29.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 119.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 4.o, 1.o parágrafo

Artigo 120.o

 

Artigo 2.oA, 1.o parágrafo

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 121.o

 

Artigo 2.oB

Artigo 37.oA

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 122.o

 
 

Artigo 30.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 123.o

 
 

Artigo 33.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 124.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 5.o

Artigo 125.o

Artigo 12.o

 

Artigo 31.o

 
 
 

Artigo 4.o, n.o 2

 

Artigo 11.o, n.o 2

Artigo 12.o, n.o 3

 

Artigo 126.o, 1.o parágrafo

Artigo 21.o

 
 
 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 126.o, 2.o parágrafo

 
 

Artigo 32.o

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 127.o

 
 

Artigo 28.oA

 
 
 
 
 
 
 
 

Artigo 128.o

Artigo 129.o

Artigo 130.o

Anexo I

 

Anexo

 
 
 
 
 
 
 
 
 

Anexo II

Anexo III



( 1 ) JO C 368 de 20.12.1999, p. 3.

( 2 ) Parecer do Parlamento Europeu de 3 de Julho de 2001 (ainda não publicado no Jornal Oficial) e decisão do Conselho de 27 de Setembro de 2001.

( 3 ) JO 22 de 9.2.1965, p. 369/65. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 93/39/CEE (JO L 214 de 24.8.1993, p. 22).

( 4 ) JO L 147 de 9.6.1975, p. 1. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 1999/83/CE da Comissão (JO L 243 de 15.9.1999, p. 9).

( 5 ) JO L 147 de 9.6.1975, p. 13. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 2000/38/CE da Comissão (JO L 139 de 10.6.2000, p. 28).

( 6 ) JO L 142 de 25.5.1989, p. 14.

( 7 ) JO L 142 de 25.5.1989, p. 16.

( 8 ) JO L 181 de 28.6.1989, p. 44.

( 9 ) JO L 113 de 30.4.1992, p. 1.

( 10 ) JO L 113 de 30.4.1992, p. 5.

( 11 ) JO L 113 de 30.4.1992, p. 8.

( 12 ) JO L 113 de 30.4.1992, p. 13.

( 13 ) JO L 297 de 13.10.1992, p. 8.

( 14 ) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1. Regulamento com a redacão que lhe foi dada pelo Regulamento (CE) n.o 649/98 da Comissão (JO L 88 de 24.3.1998, p. 7).

( 15 ) JO L 265 de 5.10.1984, p. 1. Directiva revogada com efeitos a partir de 13 de Maio de 2000, pela Directiva 97/43/Euratom (JO L 180 de 9.7.1997, p. 22).

( 16 ) JO L 246 de 17.9.1980, p. 1. Directiva com a redacção que lhe foi dada pela Directiva 84/467/Euratom (JO L 265 de 5.10.1984, p. 1) e revogada com efeitos a partir de 13 de Maio de 2000 pela Directiva 96/29/Euratom (JO L 314 de 4.12.1996, p. 20).

( 17 ) JO L 250 de 19.9.1984, p. 17. Directiva com a redacção que lhe foi dada pela Directiva 97/55/CE (JO L 290 de 23.10.1997, p. 18).

( 18 ) JO L 298 de 17.10.1989, p. 23. Directiva com a redacção que lhe foi dada pela Directiva 97/36/CE (JO L 202 de 30.7.1997, p. 60).

( 19 ) JO L 184 de 17.7.1999, p. 23 (rectificação JO L 269 de 19.10.1999, p. 45).

( 20 ) JO L 324 de 10.12.2007, p. 121.

( 21 ) JO L 136 de 30.4.2004, p. 1.

( 22 ) JO L 121 de 1.5.2001, p. 34.

( 23 ) JO L 136 de 30.4.2004, p. 1. Regulamento alterado pelo Regulamento (CE) n.o 1901/2006 (JO L 378 de 27.12.2006, p. 1).

( 24 ) JO L 207 de 30.7.1986, p. 1.

( 25 ) JO L 210 de 7.8.1985, p. 29. Directiva com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 1999/34/CE do Parlamento Europeu e do Conselho (JO L 141 de 4.6.1999, p. 20).

( 26 ) JO L 378 de 27.12.2006, p. 1.

( 27 ) JO L 18 de 22.1.2000, p. 1.

( 28 ) JO L 262 de 14.10.2003, p. 22.

( 29 ) JO L 147 de 9.6.1975, p. 23.

( 30 ) JO L 204 de 21.7.1998, p. 37.

( 31 ) JO L 178 de 17.7.2000, p. 1.

( 32 ) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.

( 33 ) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

( 34 ) JO L 193 de 17.7.1991, p. 30.

( 35 ) JO L 121 de 1.5.2001, p. 34.

( 36 ) JO L 15 de 17.1.1987, p. 29.

( 37 ) JO L 145 de 11.6.1988, p. 35.

( 38 ) Ver página 1 do presente Jornal Oficial.

( 39 ) Ver página 24 do presente Jornal Oficial.

( 40 ) JO L 106 de 17.4.2001, p. 1.

( 41 ) JO L 11 de 14.1.1978, p. 18.

( 42 ) JO L 237 de 10.9.1994, p. 13.

( 43 ) JO L 313 de 13.12.2000, p. 22.

( 44 ) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.

( 45 ) JO L 214 de 24.8.1993, p. 1.

( 46 ) JO L 102 de 7.4.2004, p. 48.

( 47 ) JO L 169 de 12.7.1993, p. 1.

( 48 ) JO L 189 de 20.7.1990, p. 17.

( 49 ) JO L 105 de 26.4.2003, p. 18.