21.3.2015   

NL

Publicatieblad van de Europese Unie

C 95/10

Richtsnoeren

van 19 maart 2015

inzake de geformaliseerde risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging van hulpstoffen in geneesmiddelen voor menselijk gebruik

(Voor de EER relevante tekst)

(2015/C 95/02)

Inleiding

Deze richtsnoeren vinden hun grondslag in artikel 47, vijfde alinea, van Richtlijn 2001/83/EG (1).

Overeenkomstig artikel 46, onder f), tweede alinea, van Richtlijn 2001/83/EG moet de houder van de vergunning voor de vervaardiging ervoor zorgen dat de hulpstoffen geschikt zijn voor gebruik in geneesmiddelen door vast te stellen welke de geschikte goede praktijk bij de vervaardiging („good manufacturing practice” — GMP) is. De geschikte GMP voor hulpstoffen in geneesmiddelen voor menselijk gebruik moet worden vastgesteld op basis van een geformaliseerde risicobeoordeling overeenkomstig deze richtsnoeren. Bij de risicobeoordeling moet rekening worden gehouden met vereisten uit hoofde van andere geschikte kwaliteitssystemen en met de oorsprong en het voorgenomen gebruik van de hulpstoffen en de eerdere gevallen van kwaliteitsgebreken. De houder van de vergunning voor de vervaardiging moet ervoor zorgen dat de vastgestelde geschikte GMP wordt toegepast. De houder van de vergunning voor de vervaardiging moet de genomen maatregelen documenteren.

De risicobeoordelings-/risicobeheersprocedure met betrekking tot hulpstoffen zou moeten worden opgenomen in het farmaceutische kwaliteitssysteem van de houder van de vergunning voor de vervaardiging.

Houders van een vergunning voor de vervaardiging zouden de documentatie van de risicobeoordeling/het risicobeheer met betrekking tot geschikte GMP’s voor hulpstoffen ter plaatse beschikbaar moeten houden voor nazicht door GMP-inspecteurs. Voor een voortdurende verbetering zou moeten worden overwogen om relevante informatie uit de risicobeoordeling te delen met de hulpstoffenfabrikant.

De in deze richtsnoeren beschreven risicobeoordeling zou voor hulpstoffen voor toegelaten geneesmiddelen voor menselijk gebruik uiterlijk op 21 maart 2016 moeten worden uitgevoerd.

HOOFDSTUK 1 — TOEPASSINGSGEBIED

1.1.

Deze richtsnoeren zijn van toepassing op de risicobeoordeling voor de vaststelling van de geschikte GMP voor hulpstoffen voor geneesmiddelen voor menselijk gebruik. Overeenkomstig artikel 1, lid 3 ter, van Richtlijn 2001/83/EG is een hulpstof elk ander bestanddeel van een geneesmiddel dan de werkzame stof en het verpakkingsmateriaal.

1.2.

Deze richtsnoeren gelden niet voor stoffen die worden toegevoegd om werkzame stoffen, die op zichzelf niet kunnen bestaan, te stabiliseren.

HOOFDSTUK 2 — BEPALING VAN DE GESCHIKTE GMP OP BASIS VAN SOORT HULPSTOF EN GEBRUIK ERVAN

2.1.

EudraLex Volume 4, Guidelines for Good Manufacturing Practice, Medicinal Products for Human and Veterinary Use, deel III: GMP related documents, ICH guideline Q9 on Quality Risk Management (ICH Q9) bevat beginselen en voorbeelden voor instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer die op verschillende aspecten van farmaceutische kwaliteit, met inbegrip van hulpstoffen, kunnen worden toegepast.

2.2.

Deze beginselen voor kwaliteitsrisicobeheer zouden moeten worden gebruikt voor de beoordeling van de risico’s voor de kwaliteit, de veiligheid en de werking van elke hulpstof en voor de indeling van de betrokken hulpstoffen, bv. als laag risico, gemiddeld risico of hoog risico. Daartoe zou gebruik moeten worden gemaakt van instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer zoals die welke worden vermeld in EudraLex Volume 4, deel III, ICH Q9 (bv. gevarenanalyse en kritische controlepunten („hazard analysis and critical control points” — HACCP)).

2.3.

De houder van de vergunning voor de vervaardiging zou voor elke door hem gebruikte hulpstof van alle fabrikanten de risico’s moeten vaststellen voor de kwaliteit, de veiligheid en de werking van de hulpstof vanaf de oorsprong — zij deze van dierlijke, minerale, plantaardige, synthetische of andere aard — tot en met de opname in de uiteindelijke doseringsvorm. Enkele in overweging te nemen punten zijn (niet-limitatieve lijst):

i)

overdraagbare spongiforme encefalopathie;

ii)

kans op virale besmetting;

iii)

kans op microbiologische verontreiniging of verontreiniging met endotoxinen/pyrogenen;

iv)

kans, in het algemeen, op onzuiverheden die afkomstig zijn van de grondstoffen, zoals aflatoxinen of pesticiden, of die tijdens het proces vrijkomen en worden overgedragen, zoals oplosmiddelresten en katalysatoren;

v)

steriliteitswaarborg voor hulpstoffen waarvan wordt beweerd dat ze steriel zijn;

vi)

kans op onzuiverheden vanuit andere processen bij gebrek aan gespecialiseerde apparatuur en/of inrichtingen;

vii)

milieucontrole en opslag- en vervoersomstandigheden, met inbegrip van beheer van de koudeketen (indien van toepassing);

viii)

complexiteit van de toeleveringsketen;

ix)

stabiliteit van de hulpstof;

x)

tekenen van een onbeschadigde verpakking.

2.4.

Wat het gebruik en de werking van elke hulpstof betreft, zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging bovendien rekening moeten houden met:

i)

de farmaceutische vorm en het gebruik van het geneesmiddel dat de hulpstof bevat;

ii)

de functie van de hulpstof in de formulering, bv. glijmiddel in een tablet, conserveringsmiddel in een vloeibare formulering enz.;

iii)

het aandeel van de hulpstof in de samenstelling van het geneesmiddel;

iv)

dagelijkse inname van de hulpstof door een patiënt;

v)

bekende kwaliteitsgebreken/frauduleuze vervalsingen die verband houden met de hulpstof, zowel algemeen als op lokaal bedrijfsniveau;

vi)

de vraag of het een samengestelde hulpstof betreft;

vii)

bekende of potentiële gevolgen voor de cruciale kwaliteitskenmerken van het geneesmiddel;

viii)

andere factoren waarvan bekend is dat zij relevant zijn voor de waarborging van de veiligheid van de patiënt of die als dusdanig geïdentificeerd zijn.

2.5.

Nadat het risicoprofiel van de hulpstof is vastgesteld en gedocumenteerd, zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging moeten vaststellen en documenteren welke elementen van EudraLex Volume 4 volgens hem beschikbaar moeten zijn om de kwaliteit van de hulpstof te controleren en te handhaven, bv. bijlage 1 en/of bijlage 2; deel II: Basic Requirements for Active Substances used as Starting Materials (basisvoorschriften voor als grondstof gebruikte werkzame stoffen).

2.6.

Die elementen zullen variëren naar gelang van de oorsprong, de toeleveringsketen en het latere gebruik van de hulpstof, maar de houder van de vergunning voor de vervaardiging zou ten minste met de volgende elementen van hoog niveau voor de GMP rekening moeten houden:

i)

totstandbrenging en uitvoering van een doeltreffend farmaceutisch kwaliteitssysteem;

ii)

voldoende competent en naar behoren gekwalificeerd personeel;

iii)

nauwkeurig omschreven functieomschrijvingen voor leidinggevend en toezichthoudend personeel dat verantwoordelijk is voor activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;

iv)

opleidingsprogramma’s voor al het personeel dat betrokken is bij activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;

v)

opleidingsprogramma’s inzake de gezondheidstoestand, hygiëne en kleding die noodzakelijk worden geacht voor de beoogde werkzaamheden;

vi)

beschikbaarstelling en onderhoud van gebouwen en uitrusting die geschikt zijn voor de beoogde werkzaamheden;

vii)

documentatiesystemen voor alle processen en specificaties voor de verschillende activiteiten op het gebied van productie en kwaliteit;

viii)

coderings- en identificatiesystemen voor grondstoffen, tussenproducten en hulpstoffen met het oog op volledige traceerbaarheid;

ix)

een programma voor de kwalificatie van leveranciers;

x)

een systeem voor kwaliteitscontrole van de hulpstof en een verantwoordelijke persoon onafhankelijk van de productie voor vrijgave van de partijen;

xi)

het bijhouden van registers voor inkomende materialen en hulpstoffen en het bewaren van monsters van hulpstoffen gedurende de in EudraLex Volume 4, deel II, bepaalde termijn;

xii)

systemen om ervoor te zorgen dat voor alle activiteiten die worden uitbesteed, een schriftelijke overeenkomst wordt opgesteld;

xiii)

onderhoud van een doeltreffend systeem om klachten te onderzoeken en hulpstoffen terug te roepen;

xiv)

een systeem van veranderingsmanagement en afwijkingenbeheer;

xv)

een programma voor zelfinspectie;

xvi)

milieucontrole en opslagomstandigheden.

HOOFDSTUK 3 — BEPALING VAN HET RISICOPROFIEL VAN DE HULPSTOFFENFABRIKANT

3.1.

Nadat de geschikte GMP is vastgesteld, zou een analyse van de kloof tussen de vereiste GMP en de activiteiten en capaciteiten van de hulpstoffenfabrikant moeten worden uitgevoerd.

3.2.

Op basis van een controle of van door de hulpstoffenfabrikant verstrekte informatie zouden gegevens/bewijsstukken ter staving van de kloofanalyse moeten worden verkregen.

3.3.

Er zou rekening moeten worden gehouden met certificering van kwaliteitssystemen en/of de GMP door de hulpstoffenfabrikant en met de normen die daarbij zijn toegepast, aangezien die certificering mogelijk aan de voorschriften voldoet.

3.4.

Alle vastgestelde lacunes tussen de vereiste GMP en de activiteiten en capaciteiten van de hulpstoffenfabrikant zouden moeten worden gedocumenteerd. Bovendien zou de houder van de vergunning voor de vervaardiging moeten overgaan tot een nadere risicobeoordeling om het risicoprofiel van die hulpstoffenfabrikant vast te stellen, bv. laag risico, gemiddeld risico of groot risico. Daartoe zou gebruik moeten worden gemaakt van Eudralex Volume 4, deel III, ICH Q9. Er zou toepassing moeten worden gemaakt van de daar vermelde instrumenten voor kwaliteitsrisicobeheer (HACCP enz.).

3.5.

De houder van de vergunning voor de vervaardiging zou over verschillende strategieën voor de diverse risicoprofielen moeten beschikken, gaande van aanvaarding met controle tot onaanvaardbaar, en op basis daarvan zou een controlestrategie moeten worden vastgesteld die bv. bestaat uit controles, document-retrieval en tests.

HOOFDSTUK 4 — BEVESTIGING DAT DE GESCHIKTE GMP WORDT TOEGEPAST

4.1.

Wanneer de geschikte GMP voor de hulpstof en het risicoprofiel van de hulpstoffenfabrikant zijn vastgesteld, zou het risico-onderzoek moeten worden voortgezet via mechanismen waarbij bv. rekening wordt gehouden met:

i)

het aantal gebreken dat verband houdt met ontvangen partijen hulpstoffen;

ii)

soort/ernst van die gebreken;

iii)

monitoring en trendanalyse van de kwaliteit van de hulpstof;

iv)

gevallen waarin de hulpstoffenfabrikant de certificering van zijn kwaliteitssysteem en/of GMP verliest;

v)

observatie van trends in de productkwaliteit van het geneesmiddel; dit zal afhangen van de aard en de functie van de hulpstof;

vi)

vastgestelde organisatorische, procedurele of technische/procesgerelateerde veranderingen bij de hulpstoffenfabrikant;

vii)

controle/hercontrole van de hulpstoffenfabrikant;

viii)

vragenlijsten.

Op basis van de resultaten van het risico-onderzoek zou de vastgestelde controlestrategie moeten worden geëvalueerd en indien nodig herzien.

(1)  Richtlijn 2001/83/EG van het Europees Parlement en de Raad van 6 november 2001 tot vaststelling van een communautair wetboek betreffende geneesmiddelen voor menselijk gebruik (PB L 311 van 28.11.2001, blz. 67).