|
|
Directiva 2003/63/CE da Comissão
|
20030625
|
|
de 25 de Junho de 2003
|
Directiva 2003/63/CE a Comisiei
|
|
que altera a Directiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano
|
din 25 iunie 2003
|
|
(Texto relevante para efeitos do EEE)
|
de modificare a Directivei 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase de uz uman
|
|
|
(Text cu relevanță pentru SEE)
|
|
A COMISSÃO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS,
|
COMISIA COMUNITĂȚILOR EUROPENE,
|
|
Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Europeia,
|
având în vedere Tratatul de instituire a Comunității Europene,
|
|
Tendo em conta a Directiva 2001/83/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 6 de Novembro de 2001, que estabelece um código comunitário relativo aos medicamentos para uso humano(1), alterada pela Directiva 2002/98/CE(2), e nomeadamente o seu artigo 120.o,
|
având în vedere Directiva 2001/83/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 6 noiembrie 2001 de instituire a unui cod comunitar cu privire la produsele medicamentoase de uz uman [1], astfel cum a fost modificată ultima dată prin Directiva 2002/98/CE [2], în special articolul 120,
|
|
Considerando o seguinte:
|
întrucât:
|
|
(1) Todos os medicamentos para uso humano destinados a ser colocados no mercado comunitário devem obter uma autorização de introdução no mercado emitida por uma autoridade competente. Com vista à obtenção de uma autorização de introdução no mercado, deve ser apresentado um dossier do pedido, contendo as informações e os documentos relativos aos resultados de testes e ensaios realizados com cada medicamento.
|
(1) Orice produs medicamentos de uz uman care urmează să fie introdus pe piața Comunității Europene trebuie să primească o autorizație de introducere pe piață eliberată de o autoritate competentă. În vederea obținerii unei autorizații de introducere pe piață, trebuie să se depună un dosar de cerere, care cuprinde informațiile și documentele privind rezultatele testelor și probelor efectuate pe produsul medicamentos respectiv.
|
|
(2) Os requisitos científicos e técnicos que são pormenorizados no anexo I da Directiva 2001/83/CE devem ser adaptados para tomar em consideração o progresso científico e técnico e, em particular, um grande conjunto de novos requisitos resultantes da recente legislação. A apresentação e o conteúdo do dossier de pedido de autorização de introdução no mercado devem ser melhorados para facilitar a avaliação e a melhor utilização de certas partes do dossier que são comuns a vários medicamentos.
|
(2) Cerințele științifice și tehnice detaliate ale anexei I la Directiva 2001/83/CE trebuie adaptate, astfel încât să ia în considerare progresul tehnic și științific, în special o serie largă de noi cerințe care decurg din legislația recentă. Prezentarea și conținutul dosarului de cerere pentru autorizația de introducere pe piață trebuie îmbunătățite pentru a facilita evaluarea și o mai bună utilizare a anumitor părți ale dosarului care sunt comune mai multor produse medicamentoase.
|
|
(3) No âmbito da Conferência Internacional sobre a Harmonização [International Conference on Harmonisation (ICH)] chegou-se a um consenso em 2000 sobre a criação de um formato e de uma terminologia harmonizados para um documento técnico comum que permita obter uma organização e apresentação homogéneas de um dossier de pedido de autorização de introdução no mercado de medicamentos para uso humano. Devem ser introduzidos requisitos normalizados para os dossiers de autorização de introdução no mercado de forma a implementar o documento técnico comum sem mais tardar.
|
(3) În cadrul Conferinței internaționale pentru armonizare (CIA), în anul 2000 s-a ajuns la un consens cu privire la crearea unui format și a unei terminologii armonizate pentru o documentație tehnică comună, prin care se pot realiza o organizare și o prezentare omogene a dosarului de cerere pentru autorizația de introducere pe piață a produselor medicamentoase de uz uman. În consecință, ar trebui introduse cerințele privind dosarul standardizat pentru autorizația de introducere pe piață pentru a pune în aplicare documentația tehnică comună în cel mai scurt timp posibil.
|
|
(4) Os requisitos normalizados para os dossiers de autorização de introdução no mercado (formato harmonizado) devem ser aplicáveis a qualquer tipo de medicamento para uso humano, independentemente do procedimento utilizado para a concessão da autorização de introdução no mercado. Certos medicamentos, contudo, apresentam características específicas tais, que nem todos os requisitos podem ser respeitados. Para ter em conta estas situações especiais, deve prever-se a apresentação de um dossier simplificado.
|
(4) Cerințele privind dosarul standardizat pentru autorizația de introducere pe piață (format armonizat) ar trebui să fie aplicabile oricărui tip de produse medicamentoase de uz uman, indiferent de procedura de acordare a autorizației de introducere pe piață. Cu toate acestea, anumite produse medicamentoase prezintă caracteristici specifice de o asemenea natură încât nu pot fi respectate toate cerințele. Pentru a ține seama de aceste situații particulare, ar trebui prevăzută o prezentare simplificată a dosarului.
|
|
(5) A segurança dos medicamentos biológicos depende de um controlo rigoroso dos seus materiais de base. Os requisitos relativos à elegibilidade dos dadores humanos e à análise das dádivas de materiais de base para medicamentos derivados do plasma estão previstos na Directiva 2002/98/CE que estabelece normas de qualidade e segurança em relação à colheita, análise, processamento, armazenamento e distribuição de sangue humano e de componentes sanguíneos e que altera a Directiva 2001/83/CE. O artigo 109.o da referida Directiva 2001/83/CE foi alterado. Os medicamentos derivados do plasma, per se, são medicamentos biológicos, cujo fabrico se baseia no tratamento cuidadoso do plasma humano como material de base. Para ter em conta o facto de o mesmo material plasmático ser utilizado na maioria dos casos para vários medicamentos e, consequentemente, de uma parte substancial do dossier de autorização de introdução no mercado poder ser comum a um grande número de dossiers relativos a medicamentos derivados do plasma totalmente diferentes, torna-se apropriado estabelecer um novo sistema com vista a simplificar os procedimentos para a aprovação e as alterações subsequentes dos medicamentos derivados do plasma humano. Para este efeito, deve ser introduzido o conceito de ficheiro principal do plasma (FPP), para permitir, em especial, a congregação de competências nacionais e, através da coordenação da AEAM (Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos), uma única avaliação. O FPP deve ser um documento individual, separado do dossier de autorização de introdução no mercado, que permita obter um controlo harmonizado da informação pertinente relativamente ao material de base utilizado no fabrico de medicamentos derivados do plasma. O sistema do FPP deve consistir numa avaliação em duas fases: em primeiro lugar, uma avaliação do FPP efectuada a nível comunitário, cujo resultado, ou seja, um certificado de conformidade com a legislação comunitária para cada FPP, deve ser tido em conta por todas as autoridades nacionais competentes, evitando-lhes qualquer reavaliação subsequente; em segundo lugar, uma avaliação do dossier do medicamento acabado derivado do plasma, contendo a parte modificada do FPP (as duas partes essenciais do conteúdo, a origem e a qualidade/segurança do plasma). Esta tarefa deve permanecer a cargo da autoridade competente que concedeu a autorização de introdução no mercado do medicamento derivado do plasma.
|
(5) Securitatea produselor medicamentoase biologice depinde de controlul riguros al materialelor de bază ale acestora. Cerințele de calitate cu privire la donatorii umani și la analiza donațiilor de materiale de bază pentru produsele medicamentoase pe bază de plasmă sunt prevăzute de Directiva 2002/98/CE de stabilire a standardelor de calitate și siguranță pentru colectarea, testarea, prelucrarea, depozitarea și distribuirea sângelui uman și a componentelor sanguine și de modificare a Directivei 2001/83/CE. Articolul 109 din Directiva 2001/83/CE a fost modificat. Produsele medicamentoase pe bază de plasmă reprezintă, prin natura lor, produse medicamentoase biologice a căror fabricare se bazează pe manipularea cu atenție a plasmei umane ca material de bază. Pentru a lua în considerare faptul că aceeași materie plasmatică se utilizează, în majoritatea cazurilor, pentru mai multe produse medicamentoase și că, în consecință, o mare parte a dosarului pentru autorizația de introducere pe piață poate fi comună unui număr mare de alte dosare pentru produse medicamentoase pe bază de plasmă complet diferite, este necesar să se stabilească un nou sistem destinat să simplifice atât procedurile de aprobare a produselor medicamentoase pe bază de plasmă, cât și pe cele privind modificările ulterioare ale acestora. În acest scop, ar trebui introdus conceptul de dosar permanent pentru plasmă (DPP), în special pentru a permite reunirea cunoștințelor aprofundate de la nivel național și, prin coordonarea de către EMEA, o evaluare unică. Un DPP ar trebui să servească drept document autonom, diferit de dosarul pentru autorizația de introducere pe piață, prin care să se poată realiza un control armonizat al informațiilor relevante privind materialul de bază utilizat pentru fabricarea produselor medicamentoase pe bază de plasmă. Sistemul DPP ar trebui să constea dintr-o evaluare în două etape: în primul rând, o evaluare a DPP realizată la nivel comunitar, al cărei rezultat, și anume un certificat de conformitate cu legislația comunitară pentru fiecare DPP, trebuie luat în considerare de către oricare dintre autoritățile competente naționale, evitând orice reevaluare ulterioară; în al doilea rând, o evaluare a produsului medicamentos finit pe bază de plasmă, care să cuprindă partea modificată a DPP (cele două părți esențiale ale conținutului, originea plasmei și calitatea- siguranța plasmei). Această sarcină ar trebui să îi revină în continuare autorității competente care a eliberat autorizația de introducere pe piață pentru produsul medicamentos pe bază de plasmă.
|
|
(6) No caso das vacinas para uso humano, o mesmo antigénio pode ser comum a vários medicamentos (vacinas) e qualquer mudança num antigénio específico, ipso facto, pode ter impacto sobre várias vacinas autorizadas por procedimentos diferentes. Para simplificar os procedimentos actuais para a avaliação dessas vacinas, quer para a concessão de uma primeira autorização de introdução no mercado, quer para as alterações subsequentes devido a modificações no processo de fabrico e no ensaio de antigénios individuais presentes nas vacinas combinadas, deve ser introduzido um novo sistema baseado no conceito de ficheiro principal do antigénio da vacina (FPAV). Este FPAV permitirá, em especial, a congregação de competências nacionais e, através da coordenação da AEAM, uma única avaliação do referido antigénio da vacina. O FPAV deve ser um documento individual, que faz parte do dossier de autorização de introdução no mercado, e fornecer todas as informações pertinentes de natureza biológica e química sobre um antigénio específico que constitua uma das substâncias activas de uma ou de várias vacinas combinadas.
|
(6) În cazul vaccinurilor de uz uman, este posibil ca același antigen să fie comun mai multor produse medicamentoase (vaccinuri), iar orice modificare adusă antigenului respectiv, ipso facto, să afecteze, în consecință, mai multe vaccinuri autorizate prin diferite proceduri. Pentru a simplifica procedurile existente pentru evaluarea acestor vaccinuri, atât pentru acordarea unei prime autorizații de introducere pe piață, cât și pentru modificările ulterioare ale acesteia datorate modificărilor survenite în procesul de fabricație și testării antigenelor utilizate în vaccinurile combinate, ar trebui introdus un nou sistem, bazat pe conceptul unui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil (DPAV). Acest DPAV permite reunirea cunoștințelor aprofundate naționale și, prin coordonarea de către EMEA, o evaluare unică a antigenului vaccinabil în cauză. DPAV ar trebui să servească drept element autonom al dosarului pentru autorizația de introducere pe piață și să furnizeze toate informațiile de natură chimică și biologică privind un antigen specific care constituie una dintre substanțele active ale unuia sau mai multor vaccinuri combinate.
|
|
(7) O sistema do FPAV deve consistir numa avaliação em duas fases: em primeiro lugar, uma avaliação do FPAV efectuada a nível comunitário, cujo resultado, ou seja, um certificado de conformidade com a legislação comunitária para cada FPAV, deve ser tido em conta por todas as autoridades nacionais competentes, evitando-lhes qualquer reavaliação subsequente; em segundo lugar, uma avaliação do dossier do medicamento acabado (vacina combinada), contendo a informação alterada relativa ao antigénio modificado, tarefa que cabe à autoridade competente que concedeu a autorização de introdução no mercado da vacina combinada.
|
(7) Sistemul DPAV ar trebui să constea dintr-o evaluare în două etape: în primul rând, o evaluare a DPAV realizată la nivel comunitar, al cărei rezultat, și anume un certificat de conformitate cu legislația comunitară pentru fiecare DPAV, trebuie luat în considerare de către oricare dintre autoritățile competente naționale, evitând orice reevaluare ulterioară; în al doilea rând, o evaluare a produsului medicamentos finit (vaccin combinat) conținând antigenul modificat, sarcină ce îi revine autorității competente care a acordat autorizația de introducere pe piață pentru vaccinul combinat.
|
|
(8) Os medicamentos à base de plantas diferem substancialmente dos medicamentos convencionais na medida em que estão intrinsecamente associados à noção muito particular de substâncias à base de planas e de preparações à base de plantas. Torna-se, portanto, apropriado determinar requisitos específicos relativamente a estes medicamentos no que respeita aos requisitos normalizados de autorização de introdução no mercado.
|
(8) Produsele medicamentoase pe bază de plante diferă în mod substanțial de produsele medicamentoase convenționale, prin aceea că ele sunt intrinsec asociate cu noțiunea specifică de substanțe pe bază de plante și preparate pe bază de plante. Prin urmare, este necesar să se stabilească cerințele specifice referitoare la aceste produse în ceea ce privește cerințele standardizate pentru autorizația de introducere pe piață.
|
|
(9) O tratamento de várias desordens patológicas adquiridas e herdadas nos seres humanos exige novas abordagens conceptuais, baseadas no desenvolvimento de técnicas biotecnológicas. Estas envolvem a utilização de medicamentos de terapia avançada baseados em processos centrados em diversas biomoléculas produzidas por transferência genética (medicamentos de terapia genética) e em células manipuladas ou tratadas (medicamentos de terapia celular) como substâncias activas.
|
(9) Tratamentul diferitelor disfuncții patologice dobândite și ereditare la oameni necesită proceduri bazate pe noi concepte, care recurg la dezvoltarea tehnicilor de biotehnologie. Acestea din urmă presupun utilizarea produselor medicamentoase de terapie avansată pe baza unor procese care au la bază, ca substanțe active, diferite biomolecule produse prin transfer genic (produse medicamentoase de terapie genică) și celule manipulate sau prelucrate (produse medicamentoase de terapie celulară).
|
|
(10) Na medida em que exercem a sua acção essencial através de meios metabólicos, fisiológicos e imunológicos para restaurar, corrigir ou modificar as funções fisiológicas no ser humano, estes novos produtos terapêuticos complexos representam uma nova categoria de medicamentos biológicos na acepção dos artigos 1.o e 2.o da Directiva 2001/83/CE. Os princípios gerais já aplicáveis a estes medicamentos devem ser especificados de um ponto de vista científico e técnico e particularizados os requisitos normalizados de autorização de introdução no mercado.
|
(10) În măsura în care își îndeplinesc acțiunea esențială prin mijloace metabolice, fiziologice și imunologice pentru redobândirea, corectarea sau modificarea funcțiilor fiziologice la om, aceste noi și complexe produse terapeutice constituie o nouă categorie de produse medicamentoase biologice în sensul articolelor 1 și 2 din Directiva 2001/83/CE. Principiile generale aplicabile deja acestor produse ar trebui specificate din punct de vedere științific și tehnic, iar cerințele specifice cu privire la cerințele standardizate pentru autorizația de introducere pe piață ar trebui determinate.
|
|
(11) A Directiva 2001/83/CE deve ser alterada em conformidade.
|
(11) Directiva 2001/83/CE ar trebui modificată în consecință.
|
|
(12) As medidas previstas na presente directiva estão em conformidade com o parecer do Comité Permanente dos Medicamentos para Uso Humano,
|
(12) Măsurile prevăzute de prezenta directivă sunt conforme cu avizul Comitetului permanent pentru produsele medicamentoase de uz uman,
|
|
ADOPTOU A PRESENTE DIRECTIVA:
|
ADOPTĂ PREZENTA DIRECTIVĂ:
|
|
|
Articolul 1
|
|
Artigo 1.o
|
Directiva 2001/83/CE se modifică după cum urmează:
|
|
A Directiva 2001/83/CE é alterada da seguinte forma:
|
(a) la articolul 22 paragraful al doilea, termenii "partea 4 (G)" se înlocuiesc cu termenii următori:
|
|
a) No segundo travessão do artigo 22.o, as palavras "parte IV, secção G" são substituídas pelas seguintes:"parte II, ponto 6";
|
"partea II punctul 6";
|
|
b) O anexo I é substituído pelo texto do anexo da presente directiva.
|
(b) anexa I se înlocuiește cu textul anexei la prezenta directivă.
|
|
|
Articolul 2
|
|
Artigo 2.o
|
Statele membre pun în aplicare actele cu putere de lege și actele administrative necesare pentru a se conforma prezentei directive până la 31 octombrie 2003. Statele membre informează de îndată Comisia cu privire la aceasta.
|
|
Os Estados-Membros adoptarão as disposições legislativas, regulamentares e administrativas necessárias para dar cumprimento à presente directiva, o mais tardar, até 31 de Outubro de 2003. Do facto informarão imediatamente a Comissão.
|
Atunci când statele membre adoptă aceste acte, ele cuprind o trimitere la prezenta directivă sau sunt însoțite de o asemenea trimitere la data publicării lor oficiale. Statele membre stabilesc modalitățile de efectuare a acestei trimiteri.
|
|
Quando os Estados-Membros adoptarem tais disposições, estas devem incluir uma referência à presente directiva ou ser acompanhadas dessa referência aquando da sua publicação oficial. As modalidades dessa referência serão decididas pelos Estados-Membros.
|
Prezenta directivă se aplică cu începere de la 1 iulie 2003.
|
|
A presente directiva é aplicável a partir de 1 de Julho de 2003.
|
Articolul 3
|
|
|
Prezenta directivă intră în vigoare în a treia zi de la data publicării în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
|
|
Artigo 3.o
|
Articolul 4
|
|
A presente directiva entra em vigor no terceiro dia seguinte ao da sua publicação no Jornal Oficial da União Europeia.
|
Prezenta directivă se adresează statelor membre.
|
|
|
|
|
Artigo 4.o
|
Adoptată la Bruxelles, 25 iunie 2003.
|
|
Os Estados-Membros são os destinatários da presente directiva.
|
Pentru Comisie
|
|
|
Erkki Liikanen
|
|
Feito em Bruxelas, em 25 de Junho de 2003.
|
Membru al Comisiei
|
|
|
[1] JO L 311, 28.11.2001, p. 67.
|
|
Pela Comissão
|
[2] JO L 33, 8.2.2003, p. 30.
|
|
Erkki Liikanen
|
--------------------------------------------------
|
|
Membro da Comissão
|
20030625
|
|
|
ANEXĂ
|
|
(1) JO L 311 de 28.11.2001, p. 67.
|
Anexa I la Directiva 2001/83/CE se înlocuiește cu textul următor:
|
|
(2) JO L 33 de 8.2.2003, p. 30.
|
20030625
|
|
|
"ANEXA I
|
|
|
STANDARDE ȘI PROTOCOALE ANALITICE, FARMACOTOXICOLOGICE ȘI CLINICE CU PRIVIRE LA TESTAREA PRODUSELOR MEDICAMENTOASE
|
|
|
CUPRINS
|
|
ANEXO
|
Introducere și principii generale
|
|
|
Partea I: Cerințele dosarului standardizat pentru autorizația de introducere pe piață
|
|
O Anexo I da Directiva 2001/83/CE é substituído pelo seguinte:
|
1. Modulul 1: Informații administrative
|
|
"ANEXO I
|
1.1. Cuprins
|
|
|
1.2. Formularul pentru cerere
|
|
NORMAS E PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTÓXICOLÓGICOS E CLÍNICOS EM MATÉRIA DE ENSAIOS DE MEDICAMENTOS
|
1.3. Sumarul caracteristicilor produsului, etichetarea și prospectul însoțitor
|
|
ÍNDICE
|
1.3.1. Sumarul caracteristicilor produsului
|
|
>POSIÇÃO NUMA TABELA>
|
1.3.2. Etichetarea și prospectul
|
|
|
1.3.3. Machete și mostre
|
|
Introdução e princípios gerais
|
1.3.4. Sumare ale caracteristicilor produsului aprobate anterior în statele membre
|
|
(1) Os elementos e documentos apensos aos pedidos de autorização de introdução no mercado, nos termos do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o, devem ser apresentados em conformidade com os requisitos constantes do presente anexo e atender às directrizes publicadas pela Comissão nas Regras que regem os medicamentos na Comunidade Europeia, Volume 2 B - Informações aos Requerentes, Medicamentos para uso humano, Apresentação e conteúdo do dossier, Documento Técnico Comum (DTC).
|
1.4. Informații cu privire la specialiști
|
|
(2) Os referidos elementos e documentos devem ser apresentados em cinco módulos: o módulo 1 fornece à União Europeia dados administrativos específicos; o módulo 2 fornece resumos de qualidade, não clínicos e clínicos, o módulo 3 presta informações químicas, farmacêuticas e biológicas, o módulo 4 apresenta relatórios não clínicos e o módulo 5 apresenta relatórios de estudos clínicos. Esta apresentação implementa um formato comum para todas as regiões ICH(1) (União Europeia, Estados Unidos da América e Japão). Estes cinco módulos devem ser apresentados em conformidade estrita com o formato, conteúdo e sistema de numeração delineados em pormenor no volume 2 B das Informações aos Requerentes acimareferido.
|
1.5. Cerințe specifice pentru diferite tipuri de cereri
|
|
(3) A apresentação do DTC da União Europeia é aplicável a todos os tipos de pedidos de autorização de introdução no mercado independentemente do procedimento a aplicar (ou seja, centralizado, de reconhecimento mútuo ou nacional) e do facto de serem pedidos de autorização completos ou abreviados. É também aplicável a todos os tipos de produtos, incluindo novas entidades químicas (NEQ), medicamentos radiofarmacêuticos, medicamentos derivados do plasma, vacinas, medicamentos à base de plantas, etc.
|
1.6. Evaluarea riscurilor pentru mediu
|
|
(4) Ao constituírem o dossier de pedido de autorização de introdução no mercado, os requerentes devem atender às normas científicas relativas à qualidade, segurança e eficácia dos medicamentos para uso humano, adoptadas pelo Comité das Especialidades Farmacêuticas (CEF) e publicadas pela Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos (AEAM), e as outras normas farmacêuticas comunitárias publicadas pela Comissão nos vários volumes das Regras que regem os medicamentos na União Europeia.
|
2. Modulul 2: Sumare
|
|
(5) No que respeita aos aspectos relacionados com a qualidade (química, farmacêutica e biológica) incluídos no dossier, são aplicáveis todas as monografias, incluindo monografias e capítulos gerais da Farmacopeia Europeia.
|
2.1. Cuprins global
|
|
(6) O processo de fabrico deve respeitar os requisitos da Directiva 91/356/CEE da Comissão, que estabelece os princípios e guia das boas práticas de fabrico de medicamentos para uso humano(2), e os princípios e guiadas boas práticas de fabrico publicadas pela Comissão no volume 4 das Regras que regem os medicamentos na União Europeia.
|
2.2. Introducere
|
|
(7) Dos pedidos devem constar todas as informações relevantes para a avaliação do medicamento em questão, independentemente de lhe serem ou não favoráveis. Devem nomeadamente ser fornecidos todos os elementos relevantes respeitantes a estudos ou ensaios farmacotoxicológicos ou clínicos incompletos ou interrompidos relativos ao medicamento e/ou a ensaios completos relativos a indicações terapêuticas não abrangidas pelo pedido.
|
2.3. Sumar global de calitate
|
|
(8) Todos os ensaios clínicos efectuados no interior da União Europeia devem respeitar os requisitos da Directiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano(3). Para que sejam tidos em consideração durante a avaliação de um pedido, os ensaios clínicos efectuados fora da União Europeia e respeitantes a medicamentos destinados a serem utilizados na União Europeia serão concebidos, implementados e notificados, no que respeita à boa prática clínica e aos princípios éticos, com base em princípios equivalentes aos dispostos na Directiva 2001/20/CE. Devem ser realizados em conformidade com os princípios éticos reflectidos, por exemplo, na Declaração de Helsínquia.
|
2.4. Sumar detaliat nonclinic
|
|
(9) Os estudos não clínicos (farmacotoxicológicos) devem ser realizados em conformidade com as disposições relacionadas com as boas práticas de laboratório estabelecidas na Directiva 87/18/CEE do Conselho relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas respeitantes à aplicação dos princípios de boas práticas de laboratório e ao controlo da sua aplicação aos ensaios sobre as substâncias químicas(4) e na Directiva 88/320/CEE do Conselho relativa à inspecção e verificação das boas práticas de laboratório (BPL)(5).
|
2.5. Sumar detaliat clinic
|
|
(10) Os Estados-Membros devem também garantir que todos os ensaios realizados com animais decorram em conformidade com a Directiva 86/609/CEE do Conselho, de 24 de Novembro de 1986, relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à protecção dos animais utilizados para fins experimentais e outros fins científicos.
|
2.6. Sumar nonclinic
|
|
(11) De forma a controlar a avaliação benefício/risco, devem ser enviadas às autoridades competentes quaisquer novas informações que não constem do pedido original e todos os relatórios de farmacovigilância. Assim que a autorização de introdução no mercado tiver sido concedida, qualquer alteração dos dados do dossier deve ser apresentada às autoridades competentes de acordo com os requisitos dos Regulamentos (CE) n.o 1084/2003(6) e (CE) n.o 1085/2003(7) da Comissão ou, se relevante, em conformidade com as disposições nacionais, bem como com os requisitos do volume 9 da publicação da Comissão Regras que regem os medicamentos na União Europeia.
|
2.7. Sumar clinic
|
|
O presente anexo está divido em quatro partes distintas:
|
3. Modulul 3: Informații chimice, farmaceutice și biologice pentru produsele medicamentoase care conțin substanțe chimice și/sau biologice active
|
|
- A Parte I descreve o formato do pedido de autorização, o resumo das características do medicamento, a rotulagem, o folheto informativo e os requisitos de apresentação para pedidos normalizados (módulos 1 a 5).
|
3.1. Format și prezentare
|
|
- A Parte II prevê uma derrogação para "pedidos específicos", ou seja, medicamentos de uso terapêutico bem estabelecido, medicamentos essencialmente similares, associações fixas, medicamentos biológicos similares, pedidos em circunstâncias excepcionais e pedidos mistos (pedidos em parte bibliográficos e em parte baseados em estudos próprios).
|
3.2. Cuprins: principii și cerințe fundamentale
|
|
- A Parte III trata os "requisitos para pedidos particulares" relativos a medicamentos biológicos (dossier principal do plasma; dossier principal do antigénio da vacina), medicamentos radiofarmacêuticos, medicamentos homeopáticos, medicamentos à base de plantas e medicamentos órfãos.
|
3.2.1. Substanța(ele) activă(e)
|
|
- A Parte IV trata os "medicamentos de terapia avançada" e diz respeito a requisitos específicos para medicamentos de terapia genética (utilizando o sistema autólogo ou alogénico humano, ou o sistema xenogénico), medicamentos de terapia celular, quer de origem humana, quer de origem animal, e medicamentos de xenotransplantação.
|
3.2.1.1. Informații generale și informații referitoare la materialele de bază și materiile prime
|
|
PARTE I
|
3.2.1.2. Procesul de fabricare a(le) substanței(lor) active
|
|
REQUISITOS NORMALIZADOS PARA OS DOSSIERS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
|
3.2.1.3. Caracterizarea substanței(elor) active
|
|
1. MÓDULO 1: INFORMAÇÕES ADMINISTRATIVAS
|
3.2.1.4. Controlul substanței(lor) active
|
|
1.1. Índice
|
3.2.1.5. Standarde sau materiale de referință
|
|
Deve ser apresentado um índice exaustivo dos módulos 1 a 5 do dossier de autorização de introdução no mercado.
|
3.2.1.6. Recipientul și sistemul de închidere pentru substanța activă
|
|
1.2. Formulário do pedido
|
3.2.1.7. Stabilitatea substanței(lor) active
|
|
O medicamento objecto de pedido deve ser identificado através da respectivo nome e da designação da(s) substância(s) activa(s), bem como da forma farmacêutica, do modo de administração, da dosagem e da apresentação final, incluindo a embalagem.
|
3.2.2. Produsul medicamentos finit
|
|
Deve indicar-se o nome e endereço do requerente, bem como dos fabricantes, e das instalações envolvidas nas várias fases de fabrico (incluindo do fabricante do produto acabado e do(s) fabricante(s) da(s) substância(s) activa(s)) e, quando relevante o nome e o endereço do importador.
|
3.2.2.1. Descrierea și compoziția produsului medicamentos finit
|
|
O requerente deve identificar o tipo de pedido e indicar, se aplicável, quais as amostras que são também fornecidas.
|
3.2.2.2. Dezvoltarea farmaceutică
|
|
Anexadas às informações administrativas, devem ser entregues cópias da autorização de fabrico, tal como disposto no artigo 40.o, juntamente com a lista de países em que a autorização foi concedida, cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com o artigo 11.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, e a lista dos países em que foi apresentado o pedido.
|
3.2.2.3. Procesul de fabricație a produsului medicamentos finit
|
|
Tal como destacado no formulário, os requerentes fornecerão, inter alia, informações pormenorizadas sobre o medicamento objecto do pedido, o fundamento jurídico do pedido, o titular da autorização de introdução no mercado e o(s) fabricante(s) proposto(s), informações sobre o estatuto de medicamento órfão, os pareceres científicos e o programa de desenvolvimento pediátrico.
|
3.2.2.4. Controlul excipienților
|
|
1.3. Resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo
|
3.2.2.5. Controlul produsului medicamentos finit
|
|
1.3.1. Resumo das características do medicamento
|
3.2.2.6. Standarde sau materiale de referință
|
|
O requerente deve propor um resumo das características do medicamento em conformidade com o artigo 11.o
|
3.2.2.7. Recipientul și închiderea pentru produsul medicamentos finit
|
|
1.3.2. Rotulagem e folheto informativo
|
3.2.2.8. Stabilitatea produsului medicamentos finit
|
|
Será fornecida uma proposta para o texto da rotulagem do acondicionamento primário ou da embalagem exterior, bem como do folheto informativo. Estes textos serão redigidos de acordo com todos os pontos obrigatórios constantes da lista do Título V relativo à rotulagem dos medicamentos para uso humano (artigo 63.o) e ao folheto informativo (artigo 59.o).
|
4. Modulul 4: Rapoartele nonclinice
|
|
1.3.3. Projectos de embalgem e amostras
|
4.1. Format și prezentare
|
|
O requerente deve fornecer amostras e/ou projectos do acondicionamento primário e da embalagem exterior, dos rótulos e do folheto informativo do medicamento em questão.
|
4.2. Cuprins: principii și cerințe fundamentale
|
|
1.3.4. Resumos das características do medicamento já aprovados nos Estados-Membros
|
4.2.1. Farmacologie
|
|
Às informações administrativas do formulário do pedido devem ser anexadas cópias de todos os resumos das características do medicamento, em conformidade com os artigos 11.o e 21.o e na forma em que foram aprovados pelos Estados-Membros, quando aplicável, bem como uma lista dos países em que foi apresentado um pedido.
|
4.2.2. Farmacocinetică
|
|
1.4. Informações sobre os peritos
|
4.2.3. Toxicologie
|
|
Em conformidade com o n.o 2 do artigo 12.o, os peritos devem fornecer relatórios detalhados das suas observações sobre os documentos e os elementos específicos que constituem o dossier de autorização de introdução no mercado, nomeadamente, sobre os módulos 3, 4 e 5 (documentação química, farmacêutica e biológica, documentação não clínica e documentação clínica, respectivamente). Os peritos devem tratar os pontos críticos relacionados com a qualidade do medicamento e dos estudos efectuados em animais e em seres humanos, bem como realçar todos os dados relevantes para a avaliação.
|
5. Modulul 5: Rapoartele studiilor clinice
|
|
Para preencher estes requisitos deve fornecer-se um resumo geral da qualidade, uma síntese não clínica (dados de estudos realizados com animais) e uma síntese clínica que será introduzida no módulo 2 do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado. No módulo 1, será apresentada uma declaração assinada pelos peritos, bem como uma descrição sucinta das respectivas habilitações académicas, formação e experiência profissional. Os peritos terão qualificações técnicas ou profissionais adequadas. Deve ser declarada a relação profissional entre o perito e o requerente.
|
5.1. Format și prezentare
|
|
1.5. Requisitos específicos para diferentes tipos de pedidos
|
5.2. Cuprins: principii și cerințe fundamentale
|
|
Os requisitos específicos para os diferentes tipos de pedidos são tratados na Parte II do presente anexo.
|
5.2.1. Rapoartele studiilor biofarmaceutice
|
|
1.6. Avaliação do risco ambiental
|
5.2.2. Rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetică utilizând biomateriale umane
|
|
Quando aplicável, os pedidos de autorização de introdução no mercado devem incluir uma apreciação global da avaliação do risco com a indicação dos riscos possíveis para o ambiente causados pela utilização e/ou eliminação do medicamento e propor disposições de rotulagem adequadas. Deve ser abordado o risco ambiental associado à libertação de medicamentos contendo ou que consistam em OGM (organismos geneticamente modificados), na acepção do artigo 2.o da Directiva 2001/18/CE do Parlamento Europeu e do Conselho de 12 de Marzo de 2001 relativa à libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados e que revoga a Directiva 90/220/CEE(8) do Conselho.
|
5.2.3. Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om
|
|
A informação relativa ao risco ambiental deve ser apresentada como apêndice ao módulo 1.
|
5.2.4. Rapoartele studiilor de farmacodinamică la om
|
|
A informação deve ser apresentada de acordo com as disposições da Directiva 2001/18/CE, tendo em conta os documentos de orientação publicados pela Comissão no que respeita à aplicação da referida directiva.
|
5.2.5. Rapoartele studiilor de eficacitate și siguranță
|
|
A informação será constituída por:
|
5.2.5.1. Rapoartele studiilor clinice controlate referitoare la indicația invocată
|
|
- uma introdução;
|
5.2.5.2. Rapoartele studiilor clinice necontrolate, rapoartele analizelor datelor obținute în cadrul mai multor studii și rapoartele altor studii clinice
|
|
- uma cópia de quaisquer consentimentos escritos para a libertação deliberada no ambiente de organismos geneticamente modificados para efeitos de investigação e de desenvolvimento, em conformidade com a Parte B da Directiva 2001/18/CE;
|
5.2.6. Rapoartele experienței după introducerea pe piață
|
|
- a informação solicitada nos Anexos II a IV da Directiva 2001/18/CE, incluindo os métodos de detecção e de identificação, bem como, o código único dos OGM, e qualquer informação adicional sobre os OGM ou o medicamento em causa para avaliar o risco ambiental;
|
5.2.7. Foile de observație clinică și listele individuale de pacienți
|
|
- um relatório sobre a avaliação dos risco ambiental (ARA) preparado com base na informação especificada nos Anexos III e IV da Directiva 2001/18/CE e em conformidade com o Anexo II da Directiva 2001/18/CE;
|
Partea II: Dosarele pentru autorizația de introducere pe piață și cerințele specifice
|
|
- tendo em consideração a supracitada informação e a ARA, uma conclusão que proponha uma estratégia adequada de gestão do risco que inclua, no que toca ao OGM ou medicamento em causa, um plano de vigilância pós-comercialização no mercado e a identificação de qualquer particularidade que deva constar no resumo das características do medicamento, rotulagem e folheto informativo;
|
1. Utilizarea medicală bine stabilită
|
|
- medidas adequadas para informação ao público.
|
2. Produsele medicamentoase în esență similare
|
|
Deve incluir-se a data e a assinatura do autor, as habilitações académicas, a formação e a experiência profissional do mesmo, bem como, uma declaração da relação profissional entre o autor e o requerente.
|
3. Datele suplimentare necesare în situații specifice
|
|
2. MÓDULO 2: RESUMOS
|
4. Produsele medicamentoase biologice similare
|
|
Este módulo visa resumir os dados químicos, farmacêuticos e biológicos, os dados não clínicos e os dados clínicos apresentados nos módulos 3, 4 e 5 do dossier de autorização de introdução no mercado, e fornecer os relatórios ou as sínteses descritos no artigo 12.o da directiva.
|
5. Produsele medicamentoase cu combinație fixă
|
|
Os pontos críticos serão abordados e analisados. Serão fornecidos resumos factuais, inclusivamente sob a forma de tabelas. Dos relatórios devem constar referências às tabelas ou à informação contida na documentação principal apresentada no módulo 3 (documentação química, farmacêutica e biológica), no módulo 4 (documentação não clínica) e no módulo 5 (documentação clínica).
|
6. Documentația pentru cererile în situații excepționale
|
|
A informação contida no módulo 2 deve ser apresentada de acordo com o formato, o conteúdo e o sistema de numeração indicados no volume 2 das Informações aos Requerentes. As sínteses e os resumos devem respeitar os princípios e requisitos básicos como a seguir se indica:
|
7. Cererile mixte pentru autorizația de introducere pe piață
|
|
2.1. Índice geral
|
Partea III: Produse medicamentoase speciale
|
|
O módulo 2 deve conter um índice da documentação científica apresentada nos módulos 2 a 5.
|
1. Produse medicamentoase biologice
|
|
2.2. Introdução
|
1.1. Produse medicamentoase pe bază de plasmă umană
|
|
Deve ser fornecida informação sobre o grupo farmacológico, o modo de acção e o uso clínico proposto do medicamento para o qual se solicitou uma autorização de introdução no mercado.
|
1.2. Vaccinuri
|
|
2.3. Resumo geral da qualidade
|
2. Produse farmaceutice radioactive și precursori
|
|
Uma revisão da informação relacionada com os dados químicos, farmacêuticos e biológicos deve ser fornecida no resumo geral da qualidade.
|
2.1. Produse farmaceutice radioactive
|
|
Devem ser salientados os parâmetros críticos fundamentais e questões relacionados com a qualidade, e deve ser dada uma justificação nos casos em que as normas orientadoras correspondentes não tenham sido seguidas. Este documento deve atender ao âmbito e às linhas gerais dos correspondentes dados pormenorizados, apresentados no módulo 3.
|
2.2. Precursori farmaceutici radioactivi pentru marcare cu izotopi radioactivi
|
|
2.4. Síntese não clínica
|
3. Produse medicamentoase homeopate
|
|
Será necessária uma apreciação integrada e crítica da avaliação não clínica do medicamento em animais/in vitro. Incluir-se-á a argumentação e a justificação da estratégia de ensaio e de qualquer desvio das normas orientadoras correspondentes.
|
4. Produse medicamentoase pe bază de plante
|
|
Excepto no caso dos medicamentos biológicos, uma avaliação das impurezas e dos produtos de degradação deve ser incluída juntamente com os seus potenciais efeitos farmacológicos e tóxicos. Devem ser discutidas as implicações de quaisquer diferenças verificadas na quiralidade, na forma química e no perfil de impureza entre o composto utilizado nos estudos não clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.
|
5. Produse medicamentoase orfane
|
|
No caso dos medicamento biológicos, deve ser avaliada a comparação entre o material utilizado nos estudos não clínicos e clínicos e o medicamento a introduzir no mercado.
|
Partea IV: Produse medicamentoase de terapie avansată
|
|
Qualquer excipiente novo deve ser sujeito a uma avaliação de segurança específica.
|
1. Produse medicamentoase de terapie genică (umane și xenogene)
|
|
Devem ser definidas as características do medicamento, tal como demonstradas pelos estudos não clínicos, e discutidas as implicações das conclusões quanto à segurança do medicamento para a utilização clínica no homem.
|
1.1. Diversitatea produselor medicamentoase de terapie genică
|
|
2.5. Síntese clínica
|
1.2. Cerințe specifice cu privire la modulul 3
|
|
A síntese clínica pretende fornecer uma análise crítica dos dados clínicos incluídos no resumo clínico e no módulo 5. Deve ser indicada a abordagem a adoptar em termos do desenvolvimento clínico do medicamento, incluindo a concepção do estudo crítico, as decisões relacionadas com os estudos e os resultados dos mesmos.
|
2. Produse medicamentoase de terapie celulară somatică (umane și xenogene)
|
|
Deve ser fornecida uma síntese sucinta das conclusões clínicas, incluindo as limitações mais importantes, bem como, uma avaliação dos benefícios e dos riscos, baseada nessas conclusões. Deve ser apresentada uma interpretação do modo como as conclusões em matéria de eficácia e de segurança suporta mas indicações e as doses propostas e uma avaliação em como o resumo das características do medicamento e outras abordagens poderão optimizar os benefícios e gerir os riscos.
|
3. Cerințe specifice pentru produsele medicamentoase de terapie genică și celulară somatică (umane și xenogene) cu privire la modulele 4 și 5
|
|
Devem ser explicados os aspectos de eficácia e de segurança encontrados no desenvolvimento e as questões por resolver.
|
3.1. Modulul 4
|
|
2.6. Resumo não clínico
|
3.2. Modulul 5
|
|
Os resultados dos estudos farmacológicos, farmacocinéticos e toxicológicos efectuados em animais/in vitro serão facultados em resumos factuais descritivos e em tabelas que serão apresentados pela seguinte ordem:
|
3.2.1. Farmacologie umană și studii de eficacitate
|
|
- Introdução
|
3.2.2. Siguranță
|
|
- Resumo descritivo farmacológico
|
4. Declarație specifică privind produsele medicamentoase de xenotransplant
|
|
- Resumo farmacológico em forma tabelar
|
Introducere și principii generale
|
|
- Resumo descritivo farmacocinético
|
1. Informațiile și documentele care însoțesc o cerere pentru autorizația de introducere pe piață în temeiul articolului 8 și articolului 10 alineatul (1) se prezintă în patru părți, în conformitate cu condițiile stabilite în prezenta anexă și luând în considerare orientarea publicată de Comisie în Normele de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană, volumul 2 B, aviz pentru solicitanți, produse medicamentoase de uz uman, prezentarea și conținutul dosarului, documentația tehnică comună (DTC).
|
|
- Resumo farmacocinético em forma tabelar
|
2. Informațiile și documentele se prezintă în cinci module: modulul 1 furnizează datele administrative specifice comunitare; modulul 2 furnizează sumare de calitate, non-clinice și clinice; modulul 3 furnizează informații chimice, farmaceutice și biologice, modulul 4 furnizează rapoarte non-clinice, iar modulul 5 furnizează rapoartele studiilor clinice. Această prezentare pune în aplicare un format comun pentru toate regiunile CIA [1] (Comunitatea Europeană, Statele Unite ale Americii, Japonia). Cele cinci module menționate trebuie prezentate respectându-se cu strictețe formatul, conținutul și sistemul de numerotare definite detaliat în volumul 2 B al avizului pentru solicitanți menționat mai sus.
|
|
- Resumo descritivo toxicológico
|
3. Prezentarea documentației tehnice comune comunitare este aplicabilă tuturor tipurilor de cereri pentru autorizația de introducere pe piață, indiferent de procedura aplicată (respectiv centralizată, de recunoaștere reciprocă sau națională) și indiferent dacă acestea se bazează pe o cerere completă sau prescurtată. De asemenea, ea se aplică tuturor tipurilor de produse, inclusiv entităților chimice noi (ECN), produselor farmaceutice radioactive, derivatelor din plasmă, vaccinurilor, produselor medicamentoase pe bază de plante etc.
|
|
- Resumo toxicológico em forma tabelar.
|
4. La întocmirea dosarului pentru autorizația de introducere pe piață, solicitanții trebuie, de asemenea, să ia în considerare indicațiile științifice referitoare la calitatea, securitatea și eficacitatea produselor medicamentoase de uz uman adoptate de Comitetul pentru produse medicamentoase brevetate (CPMB) și publicate de Agenția europeană pentru evaluarea produselor medicamentoase (AEEM) și celelalte indicații comunitare farmaceutice publicate de Comisie în diferitele volume ale Normelor de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană.
|
|
2.7. Resumo clínico
|
5. În ceea ce privește partea calitativă (chimică, farmaceutică și biologică) a dosarului, sunt aplicabile toate monografiile, inclusiv monografiile generale și capitolele generale, din farmacopeea europeană.
|
|
Deve ser apresentado um resumo factual pormenorizado da informação clínica sobre o medicamento incluído no módulo 5, contendo os resultados de todos os estudos biológicos e farmacêuticos, de estudos farmacológicos clínicos e de estudos de eficácia e de segurança clínicas. É necessária uma sinopse de cada estudo.
|
6. Procesul de fabricație trebuie să respecte cerințele Directivei 91/356/CEE a Comisiei de stabilire a principiilor și indicațiilor de bună practică de fabricație (BPF) pentru produsele medicamentoase de uz uman [2] și cu principiile și indicațiile de BPF, publicate de Comisie în Normele de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană, volumul 4.
|
|
As informações clínicas resumidas serão apresentadas pela seguinte ordem:
|
7. În cerere se includ toate informațiile care sunt relevante pentru evaluarea produsului medicamentos în cauză, indiferent dacă sunt favorabile sau nefavorabile produsului. În special, se furnizează toate detaliile relevante cu privire la orice testare sau probă farmacotoxicologică sau clinică, incompletă sau întreruptă, referitoare la produsul medicamentos în cauză și/sau la probele finalizate privind indicațiile terapeutice care nu sunt cuprinse în cerere.
|
|
- Resumo dos métodos biológicos, farmacêuticos e analíticos associados
|
8. Toate probele clinice realizate pe teritoriul Comunității Europene trebuie să respecte cerințele Directivei 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului de apropiere a actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre cu privire la punerea în aplicare a bunei practici clinice în realizarea probelor clinice privind produsele medicamentoase de uz uman [3]. Pentru a fi luate în considerare la evaluarea unei cereri, probele clinice realizate în afara Comunității Europene, care se referă la produse medicamentoase destinate utilizării în Comunitatea Europeană, trebuie concepute, aplicate și raportate în conformitate cu buna practică clinică și principiile etice, pe baza principiilor echivalente dispozițiilor din Directiva 2001/20/CE. Ele se realizează în conformitate cu principiile etice reflectate, de exemplu, în Declarația de la Helsinki.
|
|
- Resumo dos estudos farmacológicos clínicos
|
9. Studiile (toxico-farmacologice) non-clinice se realizează în conformitate cu dispozițiile referitoare la buna practică de laborator stabilite de Directiva 87/18/CEE a Consiliului privind armonizarea actelor cu putere de lege și a actelor administrative cu privire la aplicarea principiilor bunelor practici de laborator și verificarea aplicării acestora la testele efectuate asupra substanțelor chimice [4] și de Directiva 88/320/CEE a Consiliului privind inspecția și verificarea bunei practici de laborator (BPL) [5].
|
|
- Resumo da eficácia clínica
|
10. Statele membre asigură, de asemenea, realizarea tuturor testelor pe animale în conformitate cu Directiva 86/609/CEE a Consiliului din 24 noiembrie 1986 privind apropierea actelor cu putere de lege și a actelor administrative ale statelor membre referitoare la protecția animalelor utilizate în scopuri experimentale sau alte scopuri științifice.
|
|
- Resumo da segurança clínica
|
11. Pentru a monitoriza evaluarea raportului beneficiu/risc, toate informațiile noi care nu sunt cuprinse în cererea inițială și toate informațiile referitoare la farmacovigilență se transmit autorității competente. După acordarea unei autorizații de introducere pe piață, orice modificare a datelor din dosar se transmite autorităților competente, în conformitate cu cerințele din Regulamentele (CE) nr. 1084/2003 [6] și (CE) nr. 1085/2003 [7] ale Comisiei sau, după caz, în conformitate cu dispozițiile naționale și cerințele cuprinse în volumul 9 al Normelor de reglementare a produselor medicamentoase din Comunitatea Europeană publicate de Comisie.
|
|
- Sinopses de estudos individuais
|
Prezenta anexă cuprinde patru părți diferite:
|
|
3. MÓDULO 3: INFORMAÇÕES QUÍMICA, FARMACÊUTICA E BIOLÓGICA RELATIVAS AOS MEDICAMENTOS QUE CONTÊM SUBSTÂNCIAS ACTIVAS QUÍMICAS E/OU BIOLÓGICAS
|
- partea I descrie formatul cererii, sumarul caracteristicilor produsului, etichetarea, prospectul și cerințele de prezentare pentru cererile standard (modulele 1 – 5);
|
|
3.1. Formato e apresentação
|
- partea II prevede o derogare pentru "cererile specifice", și anume: utilizarea medicală bine stabilită, produse în esență similare, combinațiile fixe, produsele biologice similare, circumstanțele excepționale și cererile mixte (o parte bibliografie și o parte studii proprii);
|
|
O esboço geral do módulo 3 é o seguinte:
|
- partea III abordează "cerințele referitoare la cererile speciale" pentru produsele medicamentoase biologice (dosarul permanent pentru plasmă; dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil), produsele farmaceutice radioactive, homeopate, pe bază de plante și pentru produsele medicamentoase orfane;
|
|
- Índice
|
- partea IV abordează "produsele medicamentoase pentru terapia avansată" și privește cerințele specifice pentru produsele medicamentoase de terapie genică (utilizând sistemul autolog sau alogen uman sau sistemul xenogen) și produsele medicamentoase de terapie celulară, atât de origine umană cât și de origine animală, și produsele medicamentoase de transplant xenogen.
|
|
- Conjunto dos dados
|
PARTEA I
|
|
- Substância activa
|
CERINȚELE DOSARULUI STANDARDIZAT PENTRU AUTORIZAȚIA DE INTRODUCERE PE PIAȚĂ
|
|
Informações gerais
|
1. MODULUL 1: INFORMAȚII ADMINISTRATIVE
|
|
- Nomenclatura
|
1.1. Cuprins
|
|
- Estrutura
|
Se furnizează un cuprins exhaustiv al modulelor 1 - 5 ale dosarului depus pentru cererea de autorizație de introducere pe piață.
|
|
- Propriedades gerais
|
1.2. Formularul pentru cerere
|
|
Fabrico
|
Produsul medicamentos care constituie obiectul cererii se identifică prin denumirea sa și denumirea substanței(lor) active, împreună cu forma farmaceutică, calea de administrare, concentrația și prezentarea finală, inclusiv ambalajul.
|
|
- Fabricante(s)
|
Se furnizează numele și adresa solicitantului, împreună cu numele și adresele producătorilor și ale locurilor în care se realizează diferitele etape ale fabricației [inclusiv producătorul produsului finit și producătorul(ii) substanței(lor) active] și, după caz, numele și adresa importatorului.
|
|
- Descrição do processo de fabrico e dos controlos em processo
|
Solicitantul specifică tipul cererii și, în cazul în care există mostre, le indică.
|
|
- Controlo das matérias-primas
|
La datele administrative se anexează copii ale autorizației de fabricație în conformitate cu definiția de la articolul 40, însoțite de o listă a țărilor în care s-a acordat autorizația, copii ale tuturor sumarelor caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 11, aprobate de către statele membre, precum și o listă a țărilor în care s-au depus cereri.
|
|
- Controlos das fases críticas e das fases intermédias
|
Conform indicațiilor din formularul pentru cerere, solicitanții furnizează, inter alia, informații referitoare la produsul medicamentos care face obiectul cererii, baza juridică a cererii, titularul și producătorul(ii) propuși pentru autorizația de introducere pe piață, informații privind statutul produsului medicamentos orfan, avizele științifice și programul de dezvoltare pediatrică.
|
|
- Validação e/ou avaliação do processo
|
1.3. Sumarul caracteristicilor produsului, etichetarea și prospectul însoțitor
|
|
- Desenvolvimento do processo de fabrico
|
1.3.1. Sumarul caracteristicilor produsului
|
|
Caracterização
|
Solicitantul propune un sumar al caracteristicilor produsului, în conformitate cu articolul 11.
|
|
- Elucidação da estrutura e outras características
|
1.3.2. Etichetarea și prospectul însoțitor
|
|
- Impurezas
|
Se prezintă un text propus pentru etichetare pentru ambalajul imediat și exterior, precum și pentru prospectul însoțitor. Acestea sunt conforme cu toate elementele obligatorii enumerate în titlul V privind etichetarea produselor medicamentoase de uz uman (articolul 63) și prospectul însoțitor (articolul 59).
|
|
Controlo da substância activa
|
1.3.3. Machete și mostrele
|
|
- Especificação
|
Solicitantul prezintă mostre și/sau machete ale ambalajului imediat și exterior, ale etichetelor și prospectelor însoțitoare pentru produsul medicamentos în cauză.
|
|
- Procedimentos analíticos
|
1.3.4. Sumare ale caracteristicilor produsului aprobate deja în statele membre
|
|
- Validação dos procedimentos analíticos
|
La datele administrative ale formularului pentru cerere se anexează copii ale tuturor sumarelor caracteristicilor produsului în conformitate cu articolele 11 și 21, aprobate de către statele membre, după caz, și o listă a țărilor în care s-a depus o cerere.
|
|
- Boletins de análise
|
1.4. Informații cu privire la specialiști
|
|
- Justificação da especificação
|
Conform articolului 12 alineatul (2), specialiștii trebuie să furnizeze rapoarte detaliate ale observațiilor lor cu privire la documentele și informațiile care constituie dosarul pentru autorizația de introducere pe piață și în special cu privire la modulele 3, 4 și 5 (și anume documentația chimică, farmaceutică și biologică, documentația non-clinică și documentația clinică). Specialiștii trebuie să procedeze la o evaluare critică a calității produsului medicamentos și a investigațiilor realizate pe animale și pe oameni și să prezinte toate datele relevante pentru evaluare.
|
|
Substâncias ou preparações de referência
|
Aceste cerințe se îndeplinesc prin furnizarea unui sumar global, a unui sumar detaliat non-clinic (date din studiile realizate pe animale) și a unui sumar detaliat clinic privind calitatea care se inserează în modulul 2 al dosarului de cerere pentru autorizația de introducere pe piață. În modulul 1 se prezintă o declarație semnată de specialiști, alături de o scurtă descriere a pregătirii, formării și experienței profesionale a acestora. Specialiștii trebuie să dispună de calificări tehnice sau profesionale corespunzătoare. Se declară relațiile profesionale ale specialistului cu solicitantul.
|
|
Sistema de fecho do recipiente
|
1.5. Cerințe specifice pentru diferite tipuri de cereri
|
|
Estabilidade
|
Cerințele specifice pentru diferite tipuri de cereri sunt prezentate în partea II a prezentei anexe.
|
|
- Resumo e conclusões quanto à estabilidade
|
1.6. Evaluarea riscurilor pentru mediu
|
|
- Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade
|
După caz, cererile pentru autorizațiile de introducere pe piață includ un sumar detaliat de evaluare a posibilelor riscuri pe care le prezintă pentru mediu utilizarea și/sau eliminarea produsului medicamentos și conțin propuneri pentru dispoziții cu privire la o etichetare corespunzătoare. Se discută riscul pe care îl prezintă pentru mediu diseminarea produselor medicamentoase care conțin OMG (organisme modificate genetic) în sensul articolului 2 din Directiva 2001/18/CE a Parlamentului European și a Consiliului privind diseminarea deliberată în mediu a organismelor modificate genetic și de abrogare a Directivei 90/220/CEE a Consiliului [8].
|
|
- Dados de estabilidade
|
Informațiile legate de riscul pentru mediu se prezintă sub forma unui apendice la modulul 1.
|
|
- Produto acabado
|
Informațiile se prezintă în conformitate cu dispozițiile din Directiva 2001/18/CE, luându-se în considerare toate documentele de orientare publicate de Comisie în relație cu aplicarea directivei sus-menționate.
|
|
Descrição e composição do medicamento
|
Aceste informații conțin următoarele:
|
|
Desenvolvimento farmacêutico
|
- o introducere;
|
|
- Componentes do medicamento
|
- o copie a eventualei (eventualelor) aprobări în scris pentru diseminarea deliberată în mediu a OMG în scopuri legate de cercetare și dezvoltare în conformitate cu partea B a Directivei 2001/18/CE;
|
|
- Substância activa
|
- informațiile necesare în temeiul anexelor II - IV la Directiva 2001/18/CE, inclusiv metodele de detectare și identificare, precum și codul unic al OMG, plus orice informații suplimentare referitoare la OMG sau la produsul respectiv, relevante pentru evaluarea riscului pentru mediu;
|
|
- Excipientes
|
- un raport de evaluare a riscurilor pentru mediu (ERM) întocmit pe baza informațiilor specificate în anexele III și IV la Directiva 2001/18/CE și în conformitate cu anexa II la Directiva 2001/18/CE;
|
|
- Medicamento
|
- luându-se în considerare informațiile de mai sus și ERM, o concluzie care propune o strategie corespunzătoare de gestionare a riscurilor, ce include, cu privire la OMG și produsul în cauză, un plan de monitorizare după introducere pe piață și identificarea tuturor informațiilor specifice care trebuie să figureze în sumarul caracteristicilor produsului, pe etichetă și în prospectul însoțitor;
|
|
- Desenvolvimento da formulação
|
- măsuri corespunzătoare pentru informarea publicului.
|
|
- Sobrecarga no fabrico
|
Se includ semnătura datată a autorului, informații despre pregătirea, formarea și experiența profesională a autorului și o declarație cu privire la relațiile autorului cu solicitantul.
|
|
- Propriedades físico-químicas e biológicas
|
2. MODULUL 2: SUMARE
|
|
- Desenvolvimento do processo de fabrico
|
Acest modul urmărește să rezume datele chimice, farmaceutice și biologice, datele non-clinice și datele clinice prezentate în modulele 3, 4 și 5 ale dosarului pentru autorizația de introducere pe piață și să furnizeze rapoartele/sumarele detaliate descrise la articolul 12 din prezenta directivă.
|
|
- Sistema de fecho do recipiente
|
Se aduc în discuție și se analizează punctele critice. Se prezintă sumare faptice incluzând formate tabelare. Aceste rapoarte furnizează trimiteri încrucișate la formatele tabelare sau la informațiile cuprinse în documentația principală prezentată în modulul 3 (documentația chimică, farmaceutică și biologică), modulul 4 (documentația non-clinică) și modulul 5 (documentația clinică).
|
|
- Propriedades microbiológicos
|
Informațiile cuprinse în modulul 2 trebuie prezentate respectându-se cu strictețe formatul, conținutul și sistemul de numerotare definite în volumul 2 B din avizul pentru solicitanți. Sumarele detaliate și sumarele trebuie să fie conforme cu principiile și cerințele fundamentale stabilite în continuare:
|
|
- Compatibilidade
|
2.1. Cuprins global
|
|
Fabrico
|
Modulul 2 conține un cuprins pentru documentația științifică prezentată în modulele 2 – 5.
|
|
- Fabricante(s)
|
2.2. Introducere
|
|
- Fórmula de fabrico
|
Se furnizează informații cu privire la clasa farmacologică, modul de acțiune și utilizarea clinică propusă a produsului medicamentos pentru care se solicită autorizația de introducere pe piață.
|
|
- Descrição do processo de fabrico e dos controlos em processo
|
2.3. Sumar global de calitate
|
|
- Controlos das fases críticas e das fases intermédias
|
Într-un sumar global de calitate se prezintă o analiză a informațiilor referitoare la datele chimice, farmaceutice și biologice.
|
|
- Avaliação e/ou Validação do processo
|
Se subliniază parametrii și punctele cheie critice referitoare la aspectele calitative, precum și justificarea în cazurile în care nu se respectă indicațiile relevante. Acest document are aceeași sferă de aplicare și același plan ca informațiile detaliate corespunzătoare prezentate în modulul 3.
|
|
Controlo dos excipientes
|
2.4. Sumar detaliat nonclinic
|
|
- Especificações
|
Este necesară o evaluare integrată și critică a evaluării produsului medicamentos la animale/in vitro. Se includ analiza și justificarea strategiei de testare și a abaterilor de la indicațiile relevante.
|
|
- Procedimentos analíticos
|
Cu excepția produselor medicamentoase biologice, se include o evaluare a impurităților și a produselor de degradare, alături de efectele farmacologice și toxicologice potențiale ale acestora. Se analizează implicațiile tuturor diferențelor de chiralitate, formă chimică și profil al impurităților dintre compusul utilizat în studiile non-clinice și produsul care urmează să se introducă pe piață.
|
|
- Validação dos procedimentos analíticos
|
Pentru produsele medicamentoase biologice, se evaluează comparabilitatea dintre materialul utilizat în studiile non-clinice, studiile clinice și produsul medicamentos destinat introducerii pe piață.
|
|
- Justificação das especificações
|
Orice excipient nou face obiectul unei evaluări de securitate specifice.
|
|
- Excipientes de origem humana ou animal
|
Se definesc caracteristicile produsului medicamentos, demonstrate de studiile non-clinice, și se analizează implicațiile rezultatelor pentru securitatea produsului medicamentos pentru utilizarea clinică destinată oamenilor.
|
|
- Excipientes novos
|
2.5. Sumar detaliat clinic
|
|
Controlo do produto acabado
|
Sumarul detaliat clinic are ca obiectiv furnizarea unei analize critice a datelor clinice incluse în sumarul clinic și modulul 5. Se prezintă procedura experimentării clinice a produsului medicamentos, inclusiv conceptul studiului critic, deciziile referitoare la studii și realizarea acestora din urmă.
|
|
- Especificação(ões)
|
Se furnizează o scurtă descriere a concluziilor clinice, inclusiv a limitărilor importante, precum și o evaluare a beneficiilor și riscurilor pe baza concluziilor studiilor clinice. Este necesară o interpretare a modului în care rezultatele cu privire la eficacitate și securitate justifică doza propusă și indicațiile țintă, precum și o evaluare a modului în care sumarul caracteristicilor produsului și celelalte abordări vor optimiza utilitatea și vor gestiona riscurile.
|
|
- Procedimentos analíticos
|
Se explică aspectele legate de eficacitate sau securitate întâlnite pe parcursul experimentării și problemele nerezolvate.
|
|
- Validação dos procedimentos analíticos
|
2.6. Sumar nonclinic
|
|
- Boletins de análise
|
Rezultatele studiilor de farmacologie, farmacocinetică și toxicologie realizate pe animale/in vitro se furnizează sub formă de sumare faptice scrise și tabelare, care se prezintă în ordinea următoare:
|
|
- Perfilde impurezas
|
- Introducere
|
|
- Justificação da(s) especificação(ões)
|
- Sumar scris de farmacologie
|
|
Substâncias ou preparações de referência
|
- Sumar tabelar de farmacologie
|
|
Sistema de fecho do recipiente
|
- Sumar scris de farmacocinetică
|
|
Estabilidade
|
- Sumar tabelar de farmacocinetică
|
|
- Resumo e conclusão quanto à estabilidade
|
- Sumar scris de toxicologie
|
|
- Protocolo de estabilidade pós-aprovação e compromisso de estabilidade
|
- Sumar tabelar de toxicologie
|
|
- Dados à de estabilidade
|
2.7. Sumar clinic
|
|
- Apêndices
|
Se prezintă un sumar faptic detaliat al informațiilor clinice cu privire la produsul medicamentos incluse în modulul 5. Acesta include rezultatele tuturor studiilor de biofarmaceutică, ale studiilor de farmacologie clinică și ale studiilor de eficacitate și securitate. Pentru fiecare studiu este necesar un sumar.
|
|
- Instalações e equipamento (apenas medicamentos biológicos )
|
Informațiile clinice în sumar se prezintă în ordinea următoare:
|
|
- Avaliação da segurança dos agentes adventícios
|
- Sumarul studiilor de biofarmaceutică și al metodelor analitice asociate
|
|
- Excipientes
|
- Sumarul studiilor de farmacologie clinică
|
|
- Informações adicionais para a União Europeia
|
- Sumarul studiilor de eficacitate clinică
|
|
- Esquema do processo de validação do medicamento
|
- Sumarul studiilor de securitate clinică
|
|
- Dispositivo médico
|
- Sumare ale diferitelor studii
|
|
- Certificado(s) de conformidade
|
3. MODULUL 3: INFORMAȚII CHIMICE, FARMACEUTICE ȘI BIOLOGICE PENTRU PRODUSELE MEDICAMENTOASE CARE CONȚIN SUBSTANȚE CHIMICE ȘI/SAU BIOLOGICE ACTIVE
|
|
- Medicamentos que contêm ou utilizam no respectivo processo de fabrico substâncias de origem animal e/ou humana (procedimento EET)
|
3.1. Formatul și prezentarea
|
|
- Referências bibliográficas
|
Planul general al modulului 3 este după cum urmează:
|
|
3.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos
|
- Cuprins
|
|
(1) Os dados químicos, farmacêuticos e biológicos a apresentar relativamente à(s) substância(s) activa(s) e ao produto acabado devem incluir toda a informação relevante sobre o desenvolvimento, o processo de fabrico, a caracterização e as propriedades, as operações e os requisitos de controlo da qualidade, a estabilidade, bem como a descrição da composição e da apresentação do produto acabado.
|
- Corpul de date
|
|
(2) Devem ser apresentados dois conjuntos principais de informações relacionados com a(s) substância(s) activa(s) e com o produto acabado, respectivamente.
|
- Substanța activă
|
|
(3) Este módulo deve fornecer, além disso, informações detalhadas sobre as substâncias de base, as matérias-primas utilizadas durante as operações de fabrico da(s) substância(s) activa(s) e sobre os excipientes incorporados na formulação do produto acabado.
|
Informații generale
|
|
(4) Todos os procedimentos e métodos utilizados para o fabrico e controlo da substância activa e do produto acabado devem ser descritos com o pormenor necessário para que sejam reprodutíveis em ensaios de controlo efectuados a pedido da autoridade competente. Todos os procedimentos analíticos devem corresponder ao estado actual do progresso científico e ter sido objecto de validação. Devem ser fornecidos os resultados dos estudos de validação. No que respeita aos procedimentos analíticos constantes da Farmacopeia Europeia, a referida descrição será substituída pela correspondente referência detalhada à(s) monografia(s) e ao(s) capítulo(s) geral(ais).
|
- Nomenclatura
|
|
(5) As monografias da Farmacopeia Europeia são aplicáveis a todas as substâncias, preparações e formas farmacêuticas que dela constem. No que se refere a outras substâncias, cada Estado-Membro pode requerer a observância da respectiva farmacopeia nacional.
|
- Structura
|
|
No entanto, quando uma substância constante da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia de um Estado-Membro tiver sido preparada através de um método passível de deixar impurezas não controladas pela monografia da farmacopeia, estas impurezas e os respectivos limites máximos de tolerância devem ser declarados, e o procedimento de análise adequado, deve ser descrito. No caso de uma especificação incluída numa monografia da Farmacopeia Europeia ou da farmacopeia nacional de um Estado-Membro ser insuficiente para assegurar a qualidade da substância, as autoridades competentes podem solicitar especificações mais adequadas ao titular da autorização de introdução no mercado. As autoridades competentes devem informar as autoridades responsáveis pela farmacopeia em causa. O titular da autorização de introdução no mercado deve fornecer às autoridades responsáveis por essa farmacopeia os pormenores sobre a alegada insuficiência e as especificações adicionais aplicadas.
|
- Proprietățile generale
|
|
No caso dos procedimentos analíticos incluídos na Farmacopeia Europeia, esta descrição será substituída em cada secção relevante pela correspondente referência pormenorizada à(s) monografia(s) e ao(s) capítulo(s) geral(ais).
|
Fabricația
|
|
(6) Caso as substâncias de base e as matérias-primas, a(s) substância(s) activa(s) ou os excipiente(s) não se encontrem descritos nem na Farmacopeia Europeia nem na farmacopeia de um dos Estados-Membros, poderá ser aceite a observância da monografia constante de uma farmacopeia de um país terceiro. Nesse caso, o requerente deve apresentar uma cópia da monografia acompanhada pela validação dos procedimentos analíticos constantes da mesma, bem como, se adequado, da respectiva tradução.
|
- Producătorul(ii)
|
|
(7) Quando a substância activa e/ou a matéria-prima e a substância de base ou excipiente(s) forem objecto de uma monografia da Farmacopeia Europeia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade que, concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, será apresentado na secção correspondente deste módulo. Os referidos certificados de conformidade da monografia da Farmacopeia Europeia são considerados como substitutos dos dados relevantes das secções correspondentes descritas neste módulo. O fabricante garantirá por escrito ao requerente que o processo de fabrico não foi modificado desde a concessão do certificado de conformidade pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.
|
- Descrierea procesului de fabricație și a controalelor procesului
|
|
(8) No caso de uma substância activa bem definida, o seu fabricante ou requerente pode tomar medidas para que
|
- Controlul materialelor
|
|
(i) a descrição pormenorizada do processo de fabrico,
|
- Controalele etapelor critice și intermediare
|
|
(ii) o controlo da qualidade durante o fabrico, e
|
- Validarea și/sau evaluarea procesului
|
|
(iii) a validação do processo
|
- Dezvoltarea procesului de fabricație
|
|
constem de um documento separado, denominado dossier principal da substância activa, enviado directamente às autoridades competentes pelo fabricante dessa mesma substância.
|
Caracterizarea
|
|
Nesse caso, o fabricante deverá, porém, fornecer ao requerente todos os dados eventualmente necessários para que este possa responsabilizar-se pelo medicamento. O fabricante deve confirmar por escrito ao requerente que irá assegurar a homogeneidade dos lotes e que não alterará nem o processo de fabrico nem as especificações sem o informar. Devem ser fornecidos às autoridades competentes documentos e elementos justificativos do pedido com vista a uma tal alteração; estes documentos e elementos serão também fornecidos ao requerente quando digam respeito à parte aberta do dossier principal.
|
- Elucidarea structurii și a altor caracteristici
|
|
(9) Medidas específicas relativas à prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais (substâncias de origem ruminante): em cada fase do processo de fabrico, o requerente deve demonstrar a conformidade das substâncias utilizadas com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal Oficial da União Europeia. A demonstração da conformidade com a referida Norma Orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente da Farmacopeia Europeia concedida pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem esta conformidade.
|
- Impurități
|
|
(10) No caso dos agentes adventícios, será fornecida informação que avalie o risco relativamente à contaminação potencial com estes agentes, sejam eles não víricos ou víricos, como disposto nas normas orientadoras relevantes, bem como na monografia geral e no capítulo geral da Farmacopeia Europeia pertinentes.
|
Controlul substanței active
|
|
(11) Quaisquer instrumentos ou equipamentos especiais susceptíveis de serem utilizados em qualquer fase do processo de fabrico e nas operações de controlo do medicamento devem ser descritos com o pormenor adequado.
|
- Specificația
|
|
(12) Quando aplicável e se necessário, será fornecida a marcação CE requerida pela legislação comunitária em matéria de dispositivos médicos.
|
- Procedurile analitice
|
|
Será dada especial atenção os seguintes elementos.
|
- Validarea procedurilor analitice
|
|
3.2.1. Substância(s) activa(s)
|
- Analizele loturilor
|
|
3.2.1.1. Informações gerais e informações relacionadas com as substâncias de base e as matérias-primas
|
- Justificarea specificației
|
|
a) Devem ser fornecidas informações sobre a nomenclatura da substância activa, incluindo a denominação comum internacional (DCI) recomendada, o nome da Farmacopeia Europeia, se relevante, e o(s) nome(s) químico(s).
|
Normele sau materialele de referință
|
|
Deve ser indicada a fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta, a fórmula molecular e a massa molecular relativa. No caso dos medicamento biotecnológicos, se aplicável, deve ser também indicada a sequência esquemática de aminoácidos e a massa molecular relativa.
|
Sistemul de închidere a recipientului
|
|
Deve ser fornecida uma lista das propriedades físico-químicas e outras propriedades relevantes da substância activa, incluindo a actividade biológica no caso dos medicamentos biológicos.
|
Stabilitatea
|
|
b) Para efeitos do presente anexo, entende-se por substância de base todas as substâncias a partir dos quais a substância activa é fabricada ou dos quais é extraída.
|
- Sumarul și concluziile privind stabilitatea
|
|
No que respeita aos medicamentos biológicos, entende-se por substâncias de base todas as substâncias de origem biológica, como microorganismos, órgãos e tecidos de origem vegetal ou animal, células ou fluidos (incluindo sangue ou plasma) de origem humana ou animal e estruturas celulares biotecnológicas (substratos de células, sejam ou não recombinantes, incluindo as células primárias).
|
- Protocolul de stabilitate după autorizare și angajament cu privire la stabilitate
|
|
Um medicamento biológico é um medicamento cuja substância activa é uma substância biológica. Entende-se por substância biológica uma substância extraída ou produzida a partir de uma fonte biológica e cuja caracterização e definição de qualidade requerem a combinação de ensaios físicos, químicos e biológicos, em conjunto com o processo de fabrico e respectivo controlo. Devem considerar-se como medicamentos biológicos os seguintes medicamentos: medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, tal como definidos, respectivamente, no n.o 4 e no n.o 10 do artigo 1.o, os medicamentos abrangidos pela Parte A do Anexo do Regulamento (CEE) n.o 2309/93 e os medicamentos de terapia avançada definidos na Parte IV do presente anexo.
|
- Datele referitoare la stabilitate
|
|
Quaisquer outras substâncias utilizadas para o fabrico ou para a extracção da(s) substância(s) activa(s), mas das quais esta(s) não é(são) directamente derivada(s), como reagentes, meios de cultura, soro fetal de vitelo, aditivos e soluções-tampão envolvidas em cromatografia, etc., são denominadas matérias-primas.
|
- Produsul medicamentos finit
|
|
3.2.1.2. Processo de fabrico da(s) substância(s) activa(s)
|
Descrierea și compoziția produsului medicamentos
|
|
a) A descrição do processo de fabrico da substância activa representa o compromisso do requerente em fabricar a substância activa. Para descrever adequadamente o processo de fabrico e os controlos do processo, deve ser fornecida informação adequada em conformidade com o estabelecido nas normas orientadoras publicadas pela Agência.
|
Dezvoltarea farmaceutică
|
|
b) Devem ser indicadas todas as substâncias necessárias para fabricar a(s) substância(s) activa(s), identificando em que fase do processo é utilizada cada substância. Deve ser fornecida informação sobre a qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações demonstrando que as substâncias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam.
|
- Componentele produsului medicamentos
|
|
Deve ser elaborada uma lista das matérias-primas e devem ser também documentados os respectivos processos de controlo e a respectiva qualidade.
|
- Substanța activă
|
|
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos, envolvidos no fabrico e nos ensaios.
|
- Excipienții
|
|
c) No caso dos medicamentos biológicos, aplicam-se os seguintes requisitos adicionais.
|
- Produsul medicamentos
|
|
A origem e o historial das substâncias de base devem ser descritos e documentados.
|
- Dezvoltarea rețetei de fabricație
|
|
No que respeita às medidas específicas para a prevenção da transmissão de encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar a conformidade da substância activa com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal Oficial da União Europeia.
|
- Excesele admisibile
|
|
Caso se utilizem bancos de células, deve demonstrar-se que as características celulares se mantiveram inalteradas na fase de transição para a produção e os processos subsequentes.
|
- Proprietățile fizico-chimice și biologice
|
|
Os inóculos primários, os bancos de células, a mistura de fracções de soro ou plasma e outras substâncias de origem biológica, bem como, sempre que possível, os materiais de que derivam, devem ser analisados por forma a comprovar a ausência de agentes adventícios.
|
- Dezvoltarea procesului de fabricație
|
|
Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou desactivação, e o processo tiver sido validado.
|
- Sistemul de închidere a recipientului
|
|
Sempre que possível, a produção de vacinas deve ser feita a partir de um sistema de lote de inoculaçãoe de bancos de células bem determinados. No que respeita às vacinas bacterianas e víricas, as características do agente infeccioso devem ser demonstradas no inóculos primários. Além disso, no que respeita às vacinas vivas, a estabilidade das características de atenuação deve ser demonstrada no inóculo primário; caso tal não baste, as características de atenuação devem também ser demonstradas na fase de produção.
|
- Atributele microbiologice
|
|
No que respeita aos medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos, devem descrever-se e documentar-se a origem e os critérios e processos de colheita, transporte e conservação do material de base, de acordo com o disposto na Parte III do presente anexo.
|
- Compatibilitatea
|
|
Deve descrever-se as instalações e o equipamento de fabrico.
|
Fabricația
|
|
d) Os ensaios e os critérios de aceitabilidade aplicados em todas as fases críticas, a informação sobre a qualidade e o controlo das fases intermédias e os estudos de validação e/ou avaliação do processo devem ser fornecidos conforme adequado.
|
- Producătorul(ii)
|
|
e) Caso seja inevitável a presença de agentes adventícios potencialmente patogénicos, a substância correspondente apenas deve ser utilizada quando o respectivo tratamento subsequente assegurar a sua eliminação e/ou desactivação, devendo este processo ser validado na secção que aborda a avaliação da segurança vírica.
|
- Formula loturilor
|
|
f) Quaisquer alterações significativas efectuadas no processo de fabrico durante o desenvolvimento e/ou fabrico no local de fabrico da substância activa devem ser descritas e discutidas.
|
- Descrierea procedeului de fabricație și controalele procesului de fabricație
|
|
3.2.1.3. Caracterização da(s) substância(s) activa(s)
|
- Controalele etapelor critice și ale produselor intermediare
|
|
Devem ser fornecidos dados que salientem a estrutura e outras características da(s) substância(s) activa(s).
|
- Validarea și/sau evaluarea procesului
|
|
Devem ser facultadas informações para confirmação da estrutura da(s) substância(s) activa(s) com base em quaisquer métodos físico-químicos e/ou imunoquímicos e/ou biológicos, bem como informações sobre impurezas.
|
Controlul excipienților
|
|
3.2.1.4. Controlo da(s) substância(s) activa(s)
|
- Specificații
|
|
Devem ser fornecidas informações sobre as especificações utilizadas para o controlo de rotina da(s) substância(s) activa(s), uma justificação para a escolha dessas especificações, os métodos de análise e a sua validação.
|
- Procedurile analitice
|
|
Devem ser apresentados os resultados do controlo efectuado em lotes individuais fabricados durante o desenvolvimento.
|
- Validarea procedurilor analitice
|
|
3.2.1.5. Preparações ou substâncias de referência
|
- Justificarea specificațiilor
|
|
As preparações e as substâncias de referência devem ser identificados e descritos em pormenor. Quando relevante, deve ser utilizada substância de referência química e biológica da Farmacopeia Europeia.
|
- Excipienții de origine umană sau animală
|
|
3.2.1.6. Recipiente e sistema de fecho da substância activa
|
- Excipienții noi
|
|
Deve ser fornecida uma descrição do recipiente e do(s) sistema(s) de fecho e as suas especificações.
|
Controlul produsului medicamentos finit
|
|
3.2.1.7. Estabilidade da(s) substância(s) activa(s)
|
- Specificație/Specificații
|
|
a) Deve ser apresentado um resumo dos tipos de estudos efectuados, dos protocolos utilizados e dos resultados do estudos.
|
- Procedurile analitice
|
|
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo as informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados e a validação destes procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado.
|
- Validarea procedurilor analitice
|
|
c) Devem ser apresentados o protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de estabilidade.
|
- Analizele loturilor
|
|
3.2.2. Produto acabado
|
- Caracterizarea impurităților
|
|
3.2.2.1. Descrição e composição do produto acabado
|
- Justificarea specificației/specificațiilor
|
|
Deve ser apresentada uma descrição do produto acabado e da sua composição. As informações devem incluir a descrição da forma farmacêutica e da composição com todos os componentes do produto acabado, a sua quantidade por unidade e a função do(s) componente(s):
|
Norme sau materiale de referință
|
|
- da substância(s) activa(s),
|
Sistemul de închidere a recipientului
|
|
- dos excipientes, qualquer que seja a sua natureza ou a quantidade utilizada, incluindo corantes, conservantes, adjuvantes, estabilizantes, espessantes, emulsionantes, correctivos do paladar, aromatizantes, etc.,
|
Stabilitatea
|
|
- destinados a serem ingeridos ou administrados por outra via ao doente, que fazem parte do revestimento externo dos medicamentos (cápsulas duras, cápsulas moles, cápsulas rectais, comprimidos revestidos, comprimidos revestidos por película, etc.),
|
- Sumarul și concluziile privind stabilitatea
|
|
- estas informações devem ser completadas por quaisquer outros dados relevantes relativos ao recipiente e, caso aplicável, ao respectivo modo de fecho, bem como, por elementos sobre os dispositivos por intermédio dos quais o medicamento irá ser utilizado ou administrado e que devem ser fornecidos junto com o medicamento.
|
- Protocolul de stabilitate după autorizare și angajamentul cu privire la stabilitate
|
|
Entende-se por "terminologia habitual", a utilizar na descrição dos componentes de medicamentos, sem prejuízo da aplicação de outras disposições da alínea c) do n.o 3 do artigo 8.o:
|
- Datele referitoare la stabilitate
|
|
- no que respeita às substâncias constantes da Farmacopeia Europeia ou, caso dela não constem, da farmacopeia nacional de um dos Estados-Membros, a denominação principal constante do título da respectiva monografia, com indicação da farmacopeia em questão,
|
- Apendice
|
|
- no que respeita a outras substâncias, a denominação comum internacional (DCI) recomendada pela Organização Mundial de Saúde ou, caso não exista, a denominação científica exacta; as substâncias que não disponham de denominação comum internacional nem de denominação científica exacta devem ser descritas através de uma menção da origem e do modo como foram preparadas, complementada, se necessário, por outros elementos relevantes,
|
- Instalații și utilaje (doar pentru produsele medicamentoase biologice)
|
|
- no que respeita às matérias corantes, a designação através do código "E" que lhes foi atribuído pela Directiva 78/25/CEE do Conselho, de 12 de Dezembro de 1977, relativa à aproximação das legislações dos Estados-Membros respeitantes às matérias que podem ser adicionadas aos medicamentos tendo em vista a sua coloração(9) e/ou na Directiva 94/36/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 30 de Junho de 1994, relativa aos corantes para utilização nos géneros alimentícios(10).
|
- Evaluarea securității agenților accidentali
|
|
Por forma a especificar a "composição quantitativa" da(s) substância(s) activa(s) do produto acabado, importa, dependendo da forma farmacêutica em questão, especificar a massa ou o número de unidades de actividade biológica por unidade de dose ou por unidade de massa ou volume, de cada substância activa.
|
- Excipienții
|
|
As substâncias activas presentes sob a forma de compostos ou derivados devem ser designadas quantitativamente pela sua massa total e, se necessário ou relevante, da massa da fracção activa ou das fracções da molécula.
|
- Informații comunitare suplimentare
|
|
No caso dos medicamentos que contenham uma substância activa que é objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado em qualquer Estado-Membro pela primeira vez, a declaração quantitativa de uma substância activa que seja um sal ou um hidrato deve ser sistematicamente expressa em termos da massa da fracção activa ou das fracções da molécula. A composição quantitativa de todos os medicamentos autorizados subsequentemente nos Estados-Membros deve ser declarada da mesma forma para a mesma substância activa.
|
- Programul de validare a procedeului de fabricație a produsului medicamentos
|
|
Devem ser especificadas - ser as unidades de actividade biológica no que respeita às substâncias que não possam ser definidas em termos moleculares. Caso a Organização Mundial de Saúde tenha definido uma dada unidade internacional de actividade biológica, deverá utilizar-se a referida unidade. Caso não esteja definida uma unidade internacional, a unidade de actividade biológica deve ser expressa por forma a que veicule informação desprovida de ambiguidades sobre a actividade da substância, utilizando, se aplicável, as unidades da Farmacopeia Europeia.
|
- Dispozitivul medical
|
|
3.2.2.2. Desenvolvimento farmacêutico
|
- Certificatul(ele) de conformitate
|
|
Este capítulo deve ser dedicado à informação sobre os estudos de desenvolvimento efectuados para determinar se a apresentação, a formulação, o processo de fabrico, o sistema de fecho do recipiente, as propriedades microbiológicas e as instruções de uso são adequados para a utilização a que se destinam, especificada no dossier de pedido de autorização de introdução no mercado.
|
- Produsele medicamentoase care conțin sau utilizează în procesul de fabricație materiale de origine animală și/sau umană (procedură EST)
|
|
Os estudos descritos neste capítulo são diferentes dos ensaios de controlo de rotina efectuados de acordo com as especificações. Os parâmetros críticos da formulação e as características do processo que possam influenciar a reprodutibilidade dos lotes, o desempenho e a qualidade do medicamento devem ser identificados e descritos. Outros dados de apoio, quando adequados, devem ser referenciados nos capítulos correspondentes do módulo 4 (relatórios dos estudos não clínicos) e no módulo 5 (relatórios dos estudos clínicos) do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado.
|
- Bibliografie
|
|
a) A compatibilidade da substância activa com os excipientes, bem como, as características físico-químicas mais importantes da substância activa que possam influenciar o desempenho do produto acabado ou a compatibilidade das diferentes substâncias activas entre si, no caso de produtos em associação, devem ser documentadas.
|
3.2. Cuprins: principiile și cerințele fundamentale
|
|
b) A escolha dos excipientes, nomeadamente em relação às suas funções e concentração respectivas, deve ser documentada.
|
1. Datele chimice, farmaceutice și biologice furnizate includ, pentru substanța(le) activă(e) și pentru produsul finit, toate informațiile relevante cu privire la: elaborare, procesul de fabricație, caracterizare și proprietăți, operații și cerințe referitoare la controlul calității, stabilitate, precum și o descriere a compoziției și prezentarea produsului medicamentos finit.
|
|
c) Deve ser fornecida uma descrição do desenvolvimento do produto acabado, tendo em consideração o modo e via de administração e a utilização propostos.
|
2. Se furnizează două grupuri principale de informații, referitoare la substanța(le) activă(e), respectiv la produsul medicamentos finit.
|
|
d) Deve ser justificada qualquer eventual sobrecarga no fabrico da(s) formulação(ões).
|
3. În plus, acest modul furnizează informații detaliate cu privire la materialele de bază și materiile prime utilizate în cadrul operațiilor de fabricație a substanței(lor) active și la excipienții încorporați în rețeta de fabricație a produsului medicamentos finit.
|
|
e) - No que respeita às propriedades físico-químicas e biológicas, qualquer parâmetro relevante para o desempenho do produto acabado deve ser abordado e documentado.
|
4. Toate procedurile și metodele utilizate pentru fabricarea și controlul substanței active și ale produsului medicamentos finit se descriu suficient de detaliat pentru a permite repetarea acestora în cadrul analizelor de control realizate la cererea autorității competente. Toate metodele de analiză corespund stadiului evoluției științei din momentul respectiv și sunt validate. Se prezintă rezultatele studiilor de validare. Pentru metodele analitice incluse în Farmacopeea Europeană sau în farmacopeea unui stat membru, descrierea menționată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la monografie (monografii) și la capitolul (capitolele) generale.
|
|
f) Devem ser indicadas a selecção e optimização do processo de fabrico, bem como, as diferenças entre o(s) processo(s) de fabrico utilizados para produzir lotes clínicos críticos e o processo utilizado para o fabrico do produto acabado proposto.
|
5. Monografiile din Farmacopeea Europeană se aplică tuturor substanțelor, preparatelor și formelor farmaceutice prezentate în aceasta. În privința altor substanțe, fiecare stat membru poate solicita consultarea propriei farmacopei naționale.
|
|
g) A adequação do recipiente e do sistema de fecho utilizado para armazenamento, transporte e utilização do produto acabado deve ser documentada. Uma possível interacção entre medicamento e recipiente pode ter de ser considerada.
|
Cu toate acestea, în cazul în care o materie din Farmacopeea Europeană sau din farmacopeea unui stat membru a fost preparată printr-o metodă care ar putea să lase impurități ce nu sunt controlate în monografia farmacopeei, trebuie să se declare impuritățile respective și limitele maxime admise ale acestora și să se descrie o metodă corespunzătoare de analiză. În cazurile în care o specificație dintr-o monografie din Farmacopeea Europeană sau din farmacopeea națională a unui stat membru ar putea să fie insuficientă pentru asigurarea calității substanței, autoritățile competente pot solicita titularului autorizației de introducere pe piață mai multe specificații corespunzătoare. Autoritățile competente informează autoritățile care răspund de farmacopeea în cauză. Titularul autorizației de introducere pe piață prezintă autorităților detalii privind presupusa insuficiență și specificațiile suplimentare aplicate.
|
|
h) As propriedades microbiológicas da forma farmacêutica em relação a produtos não estéreis e estéreis devem estar em conformidade com a Farmacopeia Europeia e documentados tal como aí prescrito.
|
Pentru metodele analitice incluse în Farmacopeea Europeană sau în farmacopeea unui stat membru, descrierea menționată se poate înlocui printr-o trimitere detaliată la monografie (monografii) și la capitolul (capitolele) generale.
|
|
i) De forma a fornecer informações de apoio adequadas para a etiquetagem, a compatibilidade do produto acabado com o(s) diluente(s) de reconstituição ou os dispositivos de dose deve ser documentada.
|
6. În cazul în care materialele de bază și materiile prime, substanța(le) activă(e) sau excipientul (excipienții) nu sunt descriși nici în Farmacopeea Europeană, nici în farmacopeea unui stat membru, este acceptabilă respectarea monografia unei țări terțe. În asemenea cazuri, solicitantul prezintă o copie a monografiei însoțită de validarea metodelor analitice cuprinse în monografie și, după caz, de o traducere.
|
|
3.2.2.3. Processo de fabrico do produto acabado
|
7. În cazul în care substanța activă și/sau materialele de bază și materiile prime sau excipientul (excipienții) fac obiectul unei monografii din Farmacopeea Europeană, solicitantul poate depune cerere pentru un certificat de conformitate care, în cazul în care este acordat de către Direcția europeană pentru calitatea produselor medicamentoase, trebuie prezentat în secțiunea corespunzătoare din acest modul. Se consideră că aceste certificate de conformitate a monografiei din Farmacopeea Europeană înlocuiesc datele relevante din secțiunile corespunzătoare descrise în acest modul. Producătorul prezintă solicitantului, în scris, asigurarea că procesul de fabricație nu a fost modificat de la acordarea certificatului de conformitate de către Direcția europeană pentru calitatea produselor medicamentoase.
|
|
a) A descrição do método de fabrico que acompanha o pedido de autorização, por força da alínea d) do n.o 3 do artigo 8.o, deve ser redigida por forma a que constitua uma sinopse adequada da natureza das operações utilizadas.
|
8. Pentru o substanță activă bine definită, producătorul substanței active sau solicitantul poate transmite
|
|
Para este efeito deve incluir, no mínimo:
|
(i) descrierea detaliată a metodei de fabricație,
|
|
- a menção das diversas fases de fabrico, incluindo o processo de controlo e os critérios de aceitação correspondentes, por forma a que se possa apreciar se os processos empregues na obtenção da forma farmacêutica são susceptíveis de provocar uma alteração adversa dos componentes,
|
(ii) controlul calității pe parcursul procesului de fabricație și
|
|
- no caso de fabrico contínuo, todas as informações detalhadas sobre as medidas tomadas para garantir a homogeneidade do produto acabado,
|
(iii) validarea procesului
|
|
- estudos experimentais de validação do processo de fabrico, caso se trate de um método de fabrico não normalizado ou tal se afigure crítico para o produto,
|
într-un document separat adresat direct autorităților competente de către producătorul substanței active sub forma unui dosar permanent al substanței active.
|
|
- no que respeita aos medicamentos estéreis, informações sobre os processos de esterilização e/ou de assepsia utilizados,
|
Cu toate acestea, în acest caz, producătorul pune la dispoziția solicitantului toate datele care ar putea să-i fie necesare acestuia din urmă pentru a-și asuma responsabilitatea pentru produsul medicamentos în cauză. Producătorul confirmă solicitantului, în scris, asigurarea unor loturi constante și faptul că procesul de fabricație sau specificațiile tehnice nu se modifică fără informarea solicitantului. Documentele și informațiile care vin în sprijinul cererii pentru o astfel de modificare trebuie prezentate autorităților competente; de asemenea, aceste documente și informații se furnizează solicitantului, în cazul în care ele privesc partea deschisă a dosarului permanent al substanței active.
|
|
- a composição detalhada da fórmula de fabrico.
|
9. Măsuri specifice referitoare la prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme bovine (materiale provenind de la rumegătoare): în fiecare etapă, solicitantul trebuie să demonstreze conformitatea materialelor utilizate cu nota pentru Îndrumarul privind minimalizarea riscului de transmitere a agenților encefalopatiei spongiforme bovine prin intermediul produselor medicamentoase și actualizările acestuia, publicate de către Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene. Demonstrarea conformității cu nota pentru Îndreptar menționată mai sus se poate face fie, de preferință, printr-un certificat de conformitate cu monografia corespunzătoare din Farmacopeea Europeană care a fost acordat de către Direcția europeană pentru calitatea produselor medicamentoase, fie prin furnizarea de date științifice care să justifice această conformitate.
|
|
Deve indicar-se o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fabricante, incluindo dos adjudicatários e de cada local ou instalação de produção propostos envolvidos no fabrico e nos ensaios.
|
10 Pentru agenții accidentali, trebuie prezentate informații care să evalueze riscul cu privire la contaminarea potențială cu agenți accidentali, indiferent dacă aceștia sunt nevirali sau virali, în conformitate cu indicațiile relevante precum și cu monografia generală și capitolul general din Farmacopeea Europeană.
|
|
b) Devem ser incluídas informações relativas aos ensaios de controlo de medicamentos que possam eventualmente efectuar-se nas fases intermédias do processo de fabrico, por forma a assegurar a regularidade do processo de produção.
|
11. Eventualele aparaturi și echipamente speciale utilizate în oricare dintre etapele procesului de fabricație și operațiunilor de control ale medicamentului se descriu suficient de detaliat.
|
|
Estes ensaios são indispensáveis para a verificação da conformidade do medicamento com a respectiva fórmula caso o requerente proponha, a título excepcional, um método analítico para o ensaio do produto acabado que não inclua o doseamento de todas as substâncias activas (ou de todos os componentes do excipiente a que se apliquem os mesmos requisitos que para as substâncias activas).
|
12. După caz și atunci când este necesar, se furnizează un marcaj CE impus de legislația comunitară referitoare la dispozitivele medicale.
|
|
O mesmo se verifica caso o controlo de qualidade do produto acabado dependa de ensaios de controlo em processo, nomeadamente caso o medicamento seja essencialmente definido pelo respectivo método de preparação.
|
Se acordă o atenție deosebită următoarelor elemente selectate.
|
|
c) Devem ser apresentados a descrição, a documentação e os resultados dos estudos de validação para os passos ou doseamentos críticos utilizados no processo de fabrico.
|
3.2.1. Substanța(ele) activă(e)
|
|
3.2.2.4. Controlo dos excipientes
|
3.2.1.1. Informații generale referitoare la materialele de bază și materiile prime
|
|
a) Todas as substâncias necessárias para fabricar o(s) excipiente(s) devem ser indicadas, identificando em que fase do processo cada substância é utilizada. Devem ser fornecidas informações sobre a qualidade e o controlo dessas substâncias, bem como, informações que demonstram que as substâncias satisfazem os padrões adequados para o uso a que se destinam.
|
(a) Se furnizează informații cu privire la nomenclatura substanței active, inclusiv denumirea internațională nebrevetată (DIN), denumirea din Farmacopeea Europeană și, după caz, denumirea(ile) chimică(e).
|
|
Os corantes, em todos os casos, devem satisfazer os requisitos das Directivas 78/25/CEE e/ou 94/36/CE. Além disso, os corantes devem respeitar os critérios de pureza estabelecidos na Directiva 95/45/CE, com a última redacção que lhe foi dada.
|
Se furnizează formula structurală, inclusiv stereochimia relativă și absolută, structura moleculară și masa moleculară relativă. Pentru produsele medicamentoase biotehnologice se furnizează, dacă e cazul, secvența schematică a aminoacizilor și masa moleculară relativă.
|
|
b) Para cada excipiente, as especificações e as suas justificações devem ser detalhadas. Os procedimentos analíticos devem ser descritos e devidamente validados.
|
Se furnizează o listă a proprietăților fizico-chimice și a altor proprietăți relevante ale substanței active, inclusiv activitatea biologică pentru produsele medicamentoase biologice.
|
|
c) Deve ser dada atenção específica aos excipientes de origem humana ou animal.
|
(b) În sensul prezentei anexe, prin materiale de bază se înțeleg toate materialele din care se produce sau se extrage substanța activă.
|
|
No que respeita às medidas específicas relativas à prevenção da transmissão das encefalopatias espongiformes animais, o requerente deve demonstrar também para os excipientes que o medicamento é fabricado de acordo com a Norma Orientadora sobre a Minimização do Risco de Transmissão das Encefalopatias Espongiformes Animais através dos Medicamentos e suas actualizações, publicadas pela Comissão no Jornal Oficial da União Europeia.
|
În cazul produselor medicamentoase biologice, materiale de bază înseamnă orice substanță de origine biologică, cum ar fi microorganisme, organe și țesuturi de origine vegetală sau animală, celule sau fluide (inclusiv sânge sau plasmă) de origine umană sau animală și construcții celulare biotehnologice (substraturi celulare, indiferent dacă sunt recombinante sau nu, inclusiv celule primare).
|
|
A demonstração da conformidade com a referida norma orientadora pode ser realizada quer apresentando, de preferência, um certificado de conformidade com a monografia correspondente sobre as encefalopatias espongiformes transmissíveis da Farmacopeia Europeia, quer fornecendo dados científicos que consubstanciem essa conformidade.
|
Un produs medicamentos biologic reprezintă un produs a cărui substanță activă este o substanță biologică. O substanță biologică reprezintă o substanță produsă de o sursă biologică sau care este extrasă din aceasta, care pentru caracterizarea sa și pentru determinarea calității sale necesită o combinație de analize fizico-chimice-biologice, împreună cu procesul de producție și controlul acesteia. Următoarele produse se consideră produse medicamentoase biologice: produsele medicamentoase imunologice și produsele medicamentoase derivate din sânge uman și din plasmă umană în sensul definițiilor de la articolul 1 alineatul (4), respectiv alineatul (10); produsele medicamentoase care se încadrează în domeniul de aplicare al părții A din anexa la Regulamentul (CEE) nr. 2309/93; produsele medicamentoase de terapie avansată definite în partea IV din prezenta anexă.
|
|
d) Excipientes novos:
|
Toate celelalte substanțe utilizate pentru fabricarea sau extragerea substanței(lor) active dar din care substanța în cauză nu este derivată direct, cum ar fi reactivii, mediile de cultură, serul de embrion bovin, aditivii și tampoanele utilizate în cromatografie etc., se consideră drept materii prime.
|
|
Para excipientes utilizados pela primeira vez num medicamento ou através de um nova via de administração, os dados pormenorizados sobre o fabrico, a caracterização e os controlos, com referências cruzadas a dados de segurança que os apoiem, não clínicos e clínicos, devem ser fornecidos de acordo com a substância activa no formato previamente descrito.
|
3.2.1.2. Procesul de fabricație a substanței(lor) active
|
|
Deve ser apresentado um documento contendo as informações químicas, farmacêuticas e biológicas em pormenor. Estas informações devem ser formatadas na mesma ordem que a do capítulo dedicado à(s) substância(s) activa(s) incluídas no módulo 3.
|
(a) Descrierea procesului de fabricație a substanței(lor) active reprezintă angajamentul solicitantului pentru fabricarea substanței active. Pentru a descrie într-un mod adecvat procesul de fabricație și controlul procesului, trebuie furnizate informațiile corespunzătoare stabilite în indicațiile publicate de agenție.
|
|
As informações sobre o(s) novo(s) excipiente(s) podem ser apresentadas num documento único que respeite o formado descrito nos anteriores parágrafos. Quando o requerente não seja o fabricante do novo excipiente, o referido documento único deve ser posto à disposição do requerente para ser apresentado à autoridade competente.
|
(b) Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanței(lor) active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informații cu privire la calitatea și controlul acestor materiale. Se furnizează informații prin care se demonstrează că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.
|
|
As informações adicionais sobre os estudos de toxicidade com o novo excipiente devem ser fornecidas no módulo 4 do dossier.
|
Se enumără materiile prime și, de asemenea, se prezintă documente care să ateste calitatea și controalele acestora.
|
|
Os estudos clínicos devem ser fornecidos no módulo 5.
|
Se furnizează numele, adresa și responsabilitatea fiecărui producător, inclusiv a contractanților, precum și fiecare loc de producție propus sau instalație asociate fabricației și realizării analizelor.
|
|
3.2.2.5. Controlo do produto acabado
|
(c) Pentru produsele medicamentoase biologice se aplică următoarele cerințe suplimentare.
|
|
Para efeitos de controlo do produto acabado, entende-se por lote do medicamento o conjunto de todas as unidades de uma dada forma farmacêutica preparadas a partir de uma mesma quantidade inicial de substância e submetidas à mesma série de operações de fabrico e/ou esterilização ou, caso se trate de um processo de produção contínua, o conjunto das unidades fabricadas num dado período de tempo.
|
Se face o descriere a originii și istoricului materialelor de bază, care se atestă cu documente.
|
|
Salvo justificação adequada, o desvio máximo aceitável para o teor de substância activa no produto acabado não deve exceder +- 5 % aquando do fabrico.
|
În ceea ce privește măsurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze că substanța activă respectă nota pentru Îndrumarul privind minimalizarea riscului de transmitere a agenților encefalopatiei spongiforme bovine prin intermediul produselor medicamentoase veterinare și actualizările acestuia, publicate de către Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
|
|
Devem ser fornecidas informações pormenorizadas sobre as especificações, ( de libertação e de prazo de validade) justificação para a sua escolha, os métodos de análise e a sua validação.
|
În cazul în care se utilizează bănci de celule, se atestă păstrarea caracteristicilor celulare neschimbate la nivelul de reînsămânțare utilizat pentru fabricație și dincolo de acesta.
|
|
3.2.2.6. Preparações ou substâncias de referência
|
Materialele de însămânțare, băncile de celule, fondurile de ser și plasmă și alte materiale de origine biologică și, ori de câte ori este posibil, materialele din care sunt derivate se analizează pentru determinarea agenților accidentali.
|
|
As preparações e substâncias de referência utilizados para os ensaios do produto acabado devem ser identificadas e descritas em pormenor se não tiverem sido anteriormente fornecidos na secção relativa à substância activa.
|
În cazul în care prezența unor agenți accidentali, posibil patogeni, este inevitabilă, materialul corespunzător se utilizează numai în cazul în care prelucrarea ulterioară asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora și acest lucru este validat.
|
|
3.2.2.7. Recipiente e sistema de fecho do produto acabado
|
Ori de câte ori este posibil, fabricarea vaccinurilor se realizează cu un sistem de serii de însămânțare și bănci de celule stabilite. Pentru vaccinurile bacteriene și virale, se demonstrează caracteristicile agentului infecțios pe materialul de însămânțare. În afară de aceasta, pentru vaccinurile cu tulpini de microorganism atenuate, se demonstrează stabilitatea caracteristicilor de atenuare a microorganismului pe materialul de însămânțare; în cazul în care această dovadă nu este suficientă, caracteristicile de atenuare a microorganismului se demonstrează și în timpul producției.
|
|
Deve ser fornecida uma descrição do recipiente e do(s) sistema(s) de fecho, incluindo a identidade de cada material de acondicionamento primário e as suas especificações, que devem incluir a descrição e identificação. Os métodos não incluídos nas farmacopeias (com validação) serão incluídos quando adequado.
|
Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umană, se descriu și se atestă cu documente originea, criteriile și metodele pentru colectarea, transportul și păstrarea materialului de bază în conformitate cu dispozițiile prevăzute în partea III a prezentei anexe.
|
|
No caso do material de embalagem exterior não funcional deve ser fornecida apenas uma breve descrição. No caso do material de embalagem exterior funcional, deve ser fornecida informação suplementar.
|
Se descriu instalațiile și utilajele de fabricație.
|
|
3.2.2.8. Estabilidade do produto acabado
|
(d) În fiecare etapă critică se realizează analize și se elaborează criterii de acceptare și, după caz, se furnizează informații cu privire la calitatea și controlul produselor intermediare și validarea procesului și/sau la studiile de evaluare.
|
|
a) Devem ser resumidos os tipos de estudos efectuados, os protocolos utilizados e os resultados dos estudos.
|
(e) În cazul în care prezența unor agenți accidentali, posibil patogeni, este inevitabilă, materialul corespunzător se utilizează numai în cazul în care prelucrarea ulterioară asigură eliminarea și/sau inactivarea acestora și acest lucru este validat în secțiunea care tratează subiectul evaluării securității virale.
|
|
b) Os resultados detalhados dos estudos de estabilidade, incluindo informações sobre os procedimentos analíticos utilizados para obter os dados e a validação desses procedimentos, devem ser apresentados num formato adequado; no caso das vacinas, devem ser fornecidas informações, quando adequado, sobre a estabilidade cumulativa.
|
(f) Se furnizează o descriere și o analiză a modificărilor importante aduse procesului de fabricație în timpul elaborării și/sau locului de fabricație a substanței active.
|
|
c) O protocolo de estabilidade pós-aprovação e o compromisso de estabilidade devem ser fornecidos.
|
3.2.1.3. Caracterizarea substanței(lor) active
|
|
4. MÓDULO 4: RELATÓRIOS NÃO CLÍNICOS
|
Se furnizează date care pun în evidență structura și alte caracteristici ale substanței(lor) active.
|
|
4.1. Formato e apresentação
|
Se prezintă confirmarea structurii substanței(lor) active pe baza oricăror metode fizico-chimice și/sau biologice, precum și informații referitoare la impurități.
|
|
O esboço geral do módulo 4 é o seguinte:
|
3.2.1.4. Controlul substanței(lor) active
|
|
- Índice
|
Se furnizează informații detaliate cu privire la specificațiile utilizate pentru controlul de rutină al substanței(lor) active, justificarea alegerii acestor specificații, metodele de analiză și validarea acestora.
|
|
- Relatório dos estudos
|
Se prezintă rezultatele controalelor desfășurate pe loturi individuale produse pe parcursul procesului de obținere.
|
|
- Farmacologia
|
3.2.1.5. Norme sau materiale de referință
|
|
- Farmacodinâmica primária
|
Preparatele de referință și normele pentru acestea se identifică și se descriu detaliat. După caz, se utilizează materialele de referință chimice și biologice din Farmacopeea Europeană.
|
|
- Farmacodinâmica secundária
|
3.2.1.6. Recipientul și sistemul de închidere al substanței active
|
|
- Farmacologia de segurança
|
Se furnizează o descriere a recipientului și a sistemului/sistemelor de închidere a substanței active.
|
|
- Interacções farmacodinâmicas
|
3.2.1.7. Stabilitatea substanței(lor) active
|
|
- Farmacocinética
|
(a) Se prezintă o scurtă descriere a tipurilor de studii realizate, protocoalelor utilizate și rezultatelor studiilor.
|
|
- Relatórios sobre métodos analíticos e validação
|
(b) Se prezintă, într-un format corespunzător, rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, inclusiv informații cu privire la metodele analitice utilizate pentru a genera datele și validarea acestor metode.
|
|
- Absorção
|
(c) Se furnizează protocolul de stabilitate după autorizare și angajamentul cu privire la stabilitate.
|
|
- Distribuição
|
3.2.2. Produsul medicamentos finit
|
|
- Metabolismo
|
3.2.2.1. Descrierea și compoziția produsului medicamentos finit
|
|
- Excreção
|
Se furnizează o descriere a produsului medicamentos finit și a compoziției acestuia. Informațiile includ descrierea formei farmaceutice și a compoziției, cu toate componentele produsului medicamentos finit, cantitatea acestora per unitate, funcția componentelor următoare:
|
|
- Interacções farmacocinéticas (não clínicas)
|
- substanța(le) activă(e);
|
|
- Outros estudos farmacocinéticos
|
- componenta(ele) excipienților, indiferent de natura lor sau de cantitatea utilizată, inclusiv coloranți, conservanți, adjuvanți, stabilizatori, îngroșători, emulgatori, substanțe aromatice și aromatizante etc.;
|
|
- Toxicologia
|
- componentele învelișului exterior al produselor medicamentoase (capsule tari, capsule moi, capsule rectale, drajeuri, comprimate filmate etc.), destinate ingerării sau administrării pacientului pe altă cale;
|
|
- Toxicidade por dose única
|
- la aceste informații se adaugă orice alte date relevante referitoare la tipul de recipient și, după caz, la modul de închidere, împreună cu detalii ale dispozitivelor cu ajutorul cărora se utilizează sau se administrează produsul medicamentos și care se livrează împreună cu acesta.
|
|
- Toxicidade por dose repetida
|
"Terminologia uzuală" ce urmează să se utilizeze la descrierea componentelor produselor medicamentoase, reprezintă, prin derogare de la aplicarea celorlalte dispoziții de la articolul 8 alineatul (3) litera (c):
|
|
- Genotoxicidade
|
- pentru substanțele care apar în Farmacopeea Europeană sau, dacă nu, în farmacopeea națională a unuia dintre statele membre, titlul principal al monografiei în cauză, cu trimitere la farmacopeea respectivă;
|
|
- In vitro
|
- pentru alte substanțe, denumirea internațională nebrevetată (DIN) recomandată de Organizația Mondială a Sănătății, sau, în lipsa acestora, denumirea științifică exactă; substanțele care nu au o denumire internațională nebrevetată sau o denumire științifică exactă se descriu prin declararea modului de preparare a acestora și a materiilor prime din care sunt preparate, la care se adaugă, după caz, orice alte detalii relevante;
|
|
- In vivo (incluindo avaliações toxicocinéticas de suporte )
|
- pentru coloranți, identificarea prin codul "E" stabilit pentru aceștia de Directiva 78/25/CEE a Consiliului din 12 decembrie 1977 privind apropierea reglementărilor statelor membre cu privire la coloranții autorizați pentru utilizarea în produse medicamentoase [9] și/sau în Directiva 94/36/CE a Parlamentului European și a Consiliului din 30 iunie 1994 privind coloranții de uz alimentar [10].
|
|
- Carcinogenicidade
|
Pentru a furniza "compoziția cantitativă" a substanțelor active din produsele medicamentoase finite, este necesar, în funcție de forma farmaceutică în cauză, să se precizeze, pentru fiecare substanță activă, masa sau numărul de unități de activitate biologică, fie pe doză standard fie pe unitate de masă sau volum.
|
|
- Estudos a longo prazo
|
Substanțele active prezente sub formă de compuși sau derivați sunt desemnate cantitativ cu ajutorul masei totale a acestora și, în cazul în care este necesar sau relevant, cu ajutorul masei entității sau entităților active ale moleculei.
|
|
- Estudos a curto ou médio prazo
|
Pentru produsele medicamentoase ce conțin o substanță activă care face pentru prima dată obiectul unei cereri pentru obținerea autorizației de introducere pe piață într-un stat membru, datele cantitative cu privire la o substanță activă care este o sare sau un hidrat se exprimă întotdeauna prin masa entității sau entităților active din moleculă. Compoziția cantitativă a tuturor produselor medicamentoase, autorizate ulterior în statele membre, se stabilește în același mod pentru aceeași substanță activă.
|
|
- Outros estudos
|
Unitățile de activitate biologică se utilizează la substanțele care nu pot fi definite molecular. În cazul în care există o unitate internațională de activitate biologică, definită de Organizația Mondială a Sănătății, se utilizează aceasta. În cazul în care nu există o unitate internațională definită, unitățile de activitate biologică se exprimă într-un mod care să ofere informații precise cu privire la activitatea substanței prin utilizarea, după caz, a unităților din Farmacopeea Europeană.
|
|
- Toxicidade para a função reprodutora e para o desenvolvimento
|
3.2.2.2. Dezvoltarea farmaceutică
|
|
- Fertilidade e desenvolvimento embrionário inicial
|
Prezentul capitol este consacrat informațiilor cu privire la studiile de dezvoltare realizate pentru a stabili dacă forma dozării, rețeta de fabricație, procedeul de fabricație, sistemul de închidere a recipientului, atributele microbiologice și instrucțiunile de utilizare sunt adecvate pentru utilizarea prevăzută specificată în dosarul de cerere pentru autorizația de introducere pe piață.
|
|
- Desenvolvimento embrionário e fetal
|
Studiile descrise în prezentul capitol sunt distincte de analizele de control de rutină realizate în conformitate cu specificațiile. Se identifică și se descriu parametrii critici ai rețetei de fabricație și ai atributelor procesului care influențează reproductibilitatea loturilor, performanțele medicamentului și calitatea medicamentului. După caz, datele suplimentare coroboratoare trebuie indicate prin trimitere la capitolele relevante din modulul 4 (rapoartele studiilor non-clinice) și din modulul 5 (rapoartele studiilor clinice) din dosarul de cerere pentru autorizația de introducere pe piață.
|
|
- Desenvolvimento pré-natal e pós-natal
|
(a) Se prezintă documente care să ateste compatibilitatea substanței active cu excipienții și caracteristicile fizico-chimice esențiale ale substanței active care pot influența performanța produsului finit sau compatibilitatea dintre diferitele substanțe în cazul produselor combinate.
|
|
- Estudos em que a descendência (animais juvenis) é tratada com determinadas doses e/ou posteriormente avaliada
|
(b) Se prezintă documente care să ateste alegerea excipienților, în special cu privire la funcțiile și concentrația fiecăruia dintre aceștia.
|
|
- Tolerância local
|
(c) Se furnizează o descriere a produsului finit, luând în considerare calea de administrare și utilizarea propuse.
|
|
- Outros estudos de toxicidade
|
(d) Se justifică eventualele excese admisibile din rețeta(ele) de fabricație.
|
|
- Antigenicidade
|
(e) În ceea ce privește proprietățile fizico-chimice și biologice, se analizează și se prezintă documente care să justifice toți parametrii relevanți pentru performanța produsului finit.
|
|
- Imunotoxicidade
|
(f) Se indică selecția și optimizarea procesului de fabricație, precum și diferențele dintre procesul/procesele de fabricație utilizat(e) pentru a produce loturi clinice esențiale și procesul utilizat pentru fabricarea produsului medicamentos finit propus.
|
|
- Estudos do mecanismo de acção
|
(g) Se prezintă documente care să ateste caracterul corespunzător al recipientului și al sistemului de închidere utilizate pentru păstrarea, transportul și utilizarea produsului medicamentos finit. Ar putea să fie necesar să se ia în considerare o eventuală interacțiune dintre produsul medicamentos și ambalaj.
|
|
- Dependência
|
(h) Se prezintă documente care să ateste atributele microbiologice ale formei de dozare referitoare la produsele sterile și nesterile în conformitate cu prescripțiile din Farmacopeea Europeană.
|
|
- Metabolitos
|
(i) Pentru a furniza informații adecvate și coroboratoare pentru etichetare, se prezintă documente care să ateste compatibilitatea produsului finit cu diluantul/diluanții de reconstituire sau dispozitivele de dozare.
|
|
- Impurezas
|
3.2.2.3. Procesul de fabricație a produsului medicamentos finit
|
|
- Outros
|
(a) Descrierea metodei de fabricație care se anexează la cererea pentru obținerea autorizației de introducere pe piață, în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (d), se proiectează astfel încât să ofere o imagine corespunzătoare cu privire la natura operațiilor utilizate.
|
|
- Referências bibliográficas
|
În acest sens, descrierea include cel puțin următoarele:
|
|
4.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos
|
- menționarea diferitelor etape de fabricație, inclusiv controalele procesului și criteriile de acceptare, astfel încât să se poată aprecia dacă procesele utilizate în fabricația formei farmaceutice respective ar fi putut să determine o modificare adversă a componentelor;
|
|
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.
|
- pentru fabricația continuă, toate detaliile referitoare la măsurile de precauție luate pentru asigurarea omogenității produsului finit;
|
|
(1) Os ensaios toxicológicos e farmacológicos devem demonstrar:
|
- studiile experimentale care validează procesul de fabricație, în cazul în care nu se utilizează o metodă standard de fabricație sau în cazul în care metoda de fabricație este periculoasă pentru produs;
|
|
a) a toxicidade potencial do produto, bem como, quaisquer eventuais efeitos tóxicos perigosos ou indesejáveis nas condições de utilização previstas no homem; estes devem ser avaliados em função do estado patológico em questão;
|
- pentru produsele medicamentoase sterile, detalii cu privire la procesele de sterilizare și/sau procedeele aseptice utilizate;
|
|
b) as propriedades farmacológicas do produto, em termos quantitativos e qualitativos, para a utilização prevista no homem. Todos os resultados devem ser fidedignos e de aplicação geral. Sempre que adequado, devem utilizar-se métodos matemáticos e estatísticos na concepção dos métodos experimentais e na avaliação dos resultados.
|
- rețeta de fabricație detaliată a lotului.
|
|
Além disso, importa informar os clínicos sobre o potencial terapêutico e toxicológico do produto.
|
Se furnizează numele, adresa și responsabilitatea fiecărui producător, inclusiv a contractanților, și fiecare loc de producție propus sau instalație asociată cu procesul de fabricare și testare.
|
|
(2) No que respeita aos medicamentos biológicos, como medicamentos imunológicos e medicamentos derivados do sangue e plasma humanos, os requisitos do presente módulo poderão ter de sofrer adaptações no que respeita a produtos específicos; por conseguinte, o requerente deverá fundamentar o programa de ensaios efectuado.
|
(b) Se includ informații referitoare la analizele de control care ar putea fi realizate în etapele intermediare ale procesului de fabricație în vederea asigurării consecvenței procesului de producție.
|
|
Ao definir um programa de ensaios, deverá atender-se ao que se segue:
|
Aceste analize sunt esențiale pentru verificarea conformității produsului medicamentos cu formula, în cazul în care, în mod excepțional, solicitantul propune o metodă analitică pentru testarea produsului finit care nu include determinarea tuturor substanțelor active (sau a tuturor componentelor excipienților care îndeplinesc aceleași condiții ca substanțele active).
|
|
todos os ensaios que requeiram a administração repetida do produto devem ser concebidos por forma a atender à eventual indução de, ou interferência, com anticorpos;
|
Același lucru este valabil în situația în care controlul calității produsului finit depinde de analizele de control intermediar, în special în cazul în care produsul medicamentos este definit în principal prin metoda de preparare a acestuia.
|
|
deve ponderar-se o exame da função reprodutora, da toxicidade embrionária/fetal e perinatal e do potencial mutagénico e carcinogénico. Caso sejam incriminados componentes que não constituam substâncias activas, este estudo pode ser substituído pela validação da sua supressão.
|
(c) Se furnizează descrierea, documentația și rezultatele studiilor de validare pentru etapele critice sau pentru studiile critice utilizate în procesul de fabricație.
|
|
(3) Deve investigar-se a toxicologia e a farmacocinética de um excipiente utilizado pela primeira vez no domínio farmacêutico.
|
3.2.2.4. Controlul excipienților
|
|
(4) Caso seja possível a degradação significativa do medicamento durante o armazenamento, deve atender-se à toxicologia dos produtos de degradação.
|
(a) Se enumeră toate materialele necesare pentru fabricarea substanței(lor) active, identificându-se etapa în care se utilizează fiecare material în cadrul procesului. Se furnizează informații cu privire la calitatea și controlul acestor materiale. Se furnizează informații care să demonstreze că materialele sunt conforme cu standardele corespunzătoare pentru utilizarea prevăzută.
|
|
4.2.1. Farmacologia
|
Coloranții îndeplinesc, în toate cazurile, cerințele Directivelor 78/25/CEE și/sau 94/36 CE. În plus, coloranții îndeplinesc criteriile de puritate stabilite în Directiva 95/45/CE, modificată.
|
|
O estudo de farmacologia deve seguir duas abordagens distintas.
|
(b) Pentru fiecare excipient, se prezintă detaliat specificațiile și justificările acestora. Procedurile analitice se descriu și se validează într-un mod adecvat.
|
|
- Em primeiro lugar, devem investigar-se e descrever-se adequadamente as acções relacionadas com a utilização terapêutica prevista. Quando possível, serão utilizados ensaios reconhecidos e validados, quer in vivo, quer in vitro. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais novas por forma a que possam ser reproduzidas. Os resultados devem ser expressos em termos quantitativos, através do recurso a, por exemplo, curvas dose-efeito, tempo-efeito, etc. Sempre que possível serão feitas comparações com os dados relativos a substâncias com uma acção terapêutica semelhante.
|
(c) Se acordă o atenție deosebită excipienților de origine umană sau animală.
|
|
- Em segundo lugar, o requerente deve investigar os potenciais efeitos farmacodinâmicos indesejáveis da substância sobre as funções fisiológicas. Estas investigações devem ser realizadas na gama de exposição terapêutica prevista e além dela. Devem descrever-se pormenorizadamente as técnicas experimentais, excepto caso se trate de processos normalizados, por forma a que possam ser reproduzidas, devendo o investigador comprovar a sua validade. Deve ser investigada qualquer suspeita de alteração das reacções resultantes da administração repetida da substância.
|
În ceea ce privește măsurile specifice pentru prevenirea transmiterii encefalopatiilor spongiforme animale, solicitantul trebuie să demonstreze și pentru excipienți că produsul medicamentos respectă nota pentru Îndrumarul privind minimalizarea riscului de transmitere a agenților encefalopatiei spongiforme bovine prin intermediul produselor medicamentoase veterinare și actualizările acestuia, publicate de către Comisie în Jurnalul Oficial al Uniunii Europene.
|
|
No que respeita à interacção farmacodinâmica do medicamento, os ensaios de associações de substâncias activas podem efectuar-se com base, quer em premissas farmacológicas, quer em indicações de efeitos terapêuticos. No primeiro caso, o estudo farmacodinâmico deve revelar as interacções susceptíveis de contribuir para o valor terapêutico da associação. No segundo caso, em que se pretende uma justificação científica para a associação através de experimentação terapêutica, a investigação deve determinar se é ou não possível comprovar no animal os efeitos previstos da associação, devendo ser no mínimo investigada a importância dos efeitos colaterais.
|
Demonstrarea conformității cu nota pentru Îndreptar menționată anterior se poate face fie, de preferință, prin prezentarea unui certificat de conformitate cu monografia corespunzătoare referitoare la encefalopatiile spongiforme transmisibile din Farmacopeea Europeană, fie prin furnizarea de date științifice care să justifice această conformitate.
|
|
4.2.2. Farmacocinética
|
(d) Excipienți noi:
|
|
A farmacocinética estuda a evolução da substância activa e dos seus metabolitos no organismo, e abrange a absorção, a distribuição, o metabolismo (biotransformação) e a excreção dessa substância.
|
Pentru un excipient/excipienții utilizat/utilizați pentru prima dată într-un produs medicamentos sau pe o cale de administrare nouă, se furnizează detalii complete cu privire la fabricație, caracterizare și controale, cu trimiteri încrucișate la datele de securitate coroboratoare, atât non-clinice cât și clinice, în conformitate cu formatul pentru substanța activă descris anterior.
|
|
O estudo destas diferentes fases pode ser efectuado sobretudo por meio de métodos físicos, químicos ou possivelmente biológicos, e pela observação da actividade farmacodinâmica da própria substância.
|
Se prezintă un document care conține informațiile chimice, farmaceutice și biologice detaliate. Formatul acestor informații respectă aceeași ordine pe care o respectă capitolul consacrat substanței(lor) active din modulul 3.
|
|
A informação sobre a distribuição e eliminação pode ser necessária em todos os casos que tais dados sejam indispensáveis para a determinação da dose no homem e no que respeita a substâncias quimioterapêuticas (antibióticos, etc.) e a substâncias cujo emprego dependa dos seus efeitos não farmacodinâmicos (por exemplo, vários meios de diagnóstico, etc.).
|
Informațiile despre un excipient nou/excipienți noi pot fi prezentate sub forma unui document autonom ce urmează formatul descris la punctele anterioare. În cazul în care solicitantul diferă de producătorul excipientului nou, documentul autonom menționat anterior trebuie pus la dispoziția solicitantului spre a fi prezentat autorității competente.
|
|
Podem ser realizados estudos in vitro com a vantagem de se utilizar substâncias de origemhumana para comparação com substâncias de origem animal (ou seja, aglutinação de proteínas, metabolismo, interacção entre medicamentos).
|
Informații suplimentare despre studiile de toxicitate pentru excipientul nou se furnizează în modulul 4 al dosarului.
|
|
Afigura-se necessária a investigação farmacocinética de todas as substâncias farmacologicamente activas. No que respeita às associações de novas de substâncias conhecidas e já investigadas, em conformidade com o disposto na presente directiva, podem não ser solicitados estudos farmacocinéticos, caso os ensaios de toxicidade e a experimentação terapêutica justifiquem a sua omissão.
|
În modulul 5 se furnizează studii clinice.
|
|
O programa farmacocinético deverá ser concebido para permitir a comparação e a extrapolação entre os animais e o ser humano.
|
3.2.2.5. Controlul produsului medicamentos finit
|
|
4.2.3. Toxicologia
|
Pentru controlul produsului medicamentos finit, un lot de produs medicamentos finit conține toate unitățile unei forme farmaceutice care s-au obținut din aceeași cantitate inițială de material și au suferit aceeași serie de operații în procesul de fabricație și/sau sterilizare sau, pentru un proces de producție continuu, toate unitățile obținute într-un termen dat.
|
|
a) Toxicidade por dose única
|
Cu excepția cazului în care există o justificare corespunzătoare, abaterea maximă acceptabilă pentru conținutul de substanță activă din produsul finit este mai mică sau egală cu ± 5 % în momentul fabricației.
|
|
Um ensaio de toxicidade por dose única é um estudo qualitativo e quantitativo dos efeitos tóxicos eventualmente resultantes da administração única da ou das substâncias activas presentes num medicamento, nas proporções e no estado físico-químico em que estão presentes no mesmo.
|
Se furnizează informații detaliate cu privire la specificații (eliberare și termen de valabilitate), justificarea pentru alegerea acestora, metodele de analiză și validarea lor.
|
|
O ensaio de toxicidade por dose única deve ser realizado de acordo com as normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.
|
3.2.2.6. Norme sau materiale de referință
|
|
b) Toxicidade por dose repetida
|
Se identifică și se descriu detaliat preparatele și normele de referință utilizate pentru testarea produsului medicamentos finit, în cazul în care nu s-au prezentat deja în secțiunea referitoare la substanța activă.
|
|
Os ensaios de toxicidade por dose repetida destinam-se a revelar quaisquer alterações fisiológicas e/ou anatomopatológicas induzidas pela administração repetida da substância activa ou da associação de substâncias activas em estudo e a determinar o modo como se relacionam com a dose.
|
3.2.2.7. Recipientul și închiderea produsului medicamentos finit
|
|
Em temos gerais, considera-se desejável a execução de dois ensaios: um a curto prazo, com uma duração de duas a quatro semanas, e outro a longo prazo. A duração deste último deve depender das condições da sua utilização clínica. O seu objectivo é descrever os potenciais efeitos adversos a que se deve prestar atenção nos estudos clínicos. A duração está definida nas normas orientadoras correspondentes publicadas pela Agência.
|
Se furnizează o descriere a recipientului și a sistemului/sistemelor de închidere, inclusiv identitatea fiecăruia dintre ambalajele imediate și specificațiile acestora. Specificațiile includ descrierea și identificarea. După caz, se includ metode non-farmaceutice (validate).
|
|
c) Genotoxicidade
|
Pentru ambalajele exterioare nefuncționale, se furnizează numai o descriere succintă. Pentru ambalajele exterioare funcționale, se furnizează informații suplimentare.
|
|
O estudo do potencial mutagénico e clastogénico destina-se a revelar as alterações que uma substância pode causar no material genético dos indivíduos ou das células. As substâncias mutagénicas podem ser perigosas para a saúde, uma vez que a exposição a estas substâncias comporta o risco de mutação germinal, incluindo a possibilidade de disfunções hereditárias, e o risco de mutações somáticas, incluindo as que podem causar cancro. Este estudo é obrigatório para todas as substâncias novas.
|
3.2.2.8. Stabilitatea produsului medicamentos finit
|
|
d) Carcinogenicidade
|
(a) se rezumă tipurile de studii realizate, protocoalele utilizate și rezultatele studiilor;
|
|
São geralmente requeridos ensaios de detecção de efeitos carcinogénicos:
|
(b) se prezintă, într-un format corespunzător, rezultatele detaliate ale studiilor de stabilitate, inclusiv informațiile cu privire la metodele analitice utilizate pentru a genera datele și validarea acestor metode; pentru vaccinuri, după caz, se furnizează informații cu privire la stabilitatea cumulativă;
|
|
1. Estes estudos devem ser realizados para quaisquer medicamentos susceptíveis de serem administrados regularmente durante um período prolongado de vida dos doentes, quer de forma contínua, quer repetidamente de forma intermitente.
|
(c) se furnizează protocolul de stabilitate după autorizare și angajamentul cu privire la stabilitate.
|
|
2. Estes estudos são recomendados para certos medicamentos cujo potencial carcinogénico suscite preocupação, por analogia, por exemplo, a um medicamentodo mesmo grupo ou de estrutura semelhante, ou devido a provas provenientes de outros estudos de toxicidade por dose repetida.
|
4. MODULUL 4: RAPOARTELE NONCLINICE
|
|
3. Não são necessários estudos com compostos cuja genotoxicidade seja inequívoca, pois presume-se que são carcinogéneos inter-espécies que implicam um risco para os seres humanos. Se um medicamento deste tipo se destinar a administração permanente aos seres humanos, pode ser necessário um estudo crónico para detectar efeitos tumorigénicos precoces.
|
4.1. Formatul și prezentarea
|
|
e) Toxicidade para a função reprodutora e o desenvolvimento
|
Planul general al modulului 4 este după cum urmează:
|
|
Quaisquer perturbações da função reprodutora masculina ou feminina, bem como os efeitos nocivos na descendência devem ser investigados através de ensaios adequados.
|
- Cuprins
|
|
Estes ensaios compreendem estudos do efeito sobre a função reprodutora adulta masculina ou feminina, estudos dos efeitos tóxicos e teratogénicos em todas as fases de desenvolvimento, desde a concepção à maturidade sexual, bem como, estudos dos efeitos latentes quando o medicamento em investigação é administrado às fêmeas durante a gravidez.
|
- Rapoartele studiilor
|
|
A omissão destes ensaios deve ser adequadamente justificada.
|
- Farmacologie
|
|
Dependendo da utilização indicada do medicamento, podem ser necessários estudos suplementares que abordem o desenvolvimento da descendência aquando da administração do medicamento.
|
- Farmacodinamică primară
|
|
Os ensaios de toxicidade embrionária e fetal devem normalmente efectuar-se em duas espécies de mamíferos, uma das quais não deve ser roedora. Os estudos perinatais e pós-natais devem efectuar-se em pelo menos uma espécie. Caso o metabolismo de um dado medicamento numa espécie particular seja análogo ao do homem, afigura-se desejável a inclusão desta espécie. É igualmente desejável que uma das espécies seja a utilizada nos estudos de toxicidade por dose repetida.
|
- Farmacodinamică secundară
|
|
Ao determinar a concepção do estudo deve atender-se ao estado dos conhecimentos científicos aquando da apresentação do pedido.
|
- Farmacologia securității
|
|
f) Tolerância local
|
- Interacțiuni farmacodinamice
|
|
Os estudos de tolerância local destinam-se a determinar a tolerância a medicamentos (quer substâncias activas quer excipientes) em locais do corpo que poderão vir a entrar em contacto com o medicamento em consequência da sua administração na prática clínica. A estratégia de ensaio deve ser de molde a que se possa diferenciar entre efeitos mecânicos da administração ou acções meramente físico-químicas do medicamento e efeitos tóxicos ou farmacodinâmicos.
|
- Farmacocinetică
|
|
Os ensaios de tolerância local devem ser realizados com a preparação que está a ser desenvolvida para uso humano, utilizando o veículo e/ou os excipientes no tratamento do(s) grupo(s) de controlo. Os controlos positivos ou as substâncias de referência serão incluídos quando necessário.
|
- Metode analitice și rapoarte de validare
|
|
A concepção dos ensaios de tolerância local (escolha de espécies, duração, frequência, modo de administração, doses) dependerá do problema a ser investigado e das condições de administração propostas para utilização clínica. Deve ser realizada a reversibilidade das lesões locais quando relevante.
|
- Absorbție
|
|
Os estudos com animais podem ser substituídos por ensaios in vitro desde que os resultados dos ensaios sejam de qualidade e utilidade comparáveis, para efeitos de avaliação da segurança.
|
- Distribuție
|
|
No caso de substâncias químicas a aplicar na pele (por exemplo, dérmicas, rectais, vaginais), o potencial de sensibilização deve ser avaliado, pelo menos, por um dos métodos de ensaio actualmente disponíveis (o ensaio com cobaias ou o ensaio de gânglio linfático local).
|
- Metabolism
|
|
5. MÓDULO 5: RELATÓRIOS DE ESTUDOS CLÍNICOS
|
- Excreție
|
|
5.1. Formato e apresentação
|
- Interacțiuni farmacocinetice (non-clinice)
|
|
O esboço geral do módulo 5 é o seguinte:
|
- Alte studii de farmacocinetică
|
|
- Índice dos relatórios de estudos clínicos
|
- Toxicologie
|
|
- Lista de todos os estudos clínicos em forma de tabela
|
- Toxicitatea la o singură doză
|
|
- Relatórios de estudos clínicos
|
- Toxicitatea la doze repetate
|
|
- Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos
|
- Genotoxicitatea
|
|
- Relatórios de estudos de biodisponibilidade
|
- In vitro
|
|
- Relatórios de estudos comparativos de biodisponibilidade e de bioequivalência
|
- In vivo (inclusiv evaluări de toxico-cinetică coroboratoare)
|
|
- Relatórios de estudos de correlação in vitro - in vivo
|
- Carcinogenitatea
|
|
- Relatórios de estudos de métodos bioanalíticos e analíticos
|
- Studii pe termen lung
|
|
- Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana
|
- Studii pe termen scurt sau mediu
|
|
- Relatórios de estudos sobre a ligação às proteínas plasmáticas
|
- Alte studii
|
|
- Relatórios de estudos sobre o metabolismo hepático e a interacção
|
- Toxicitatea asupra reproducerii și dezvoltării
|
|
- Relatórios de estudos que utilizam outros substâncias biológicas de origem humana.
|
- Fertilitatea și dezvoltarea embrionară precoce
|
|
- Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano
|
- Dezvoltarea embrio-fetală
|
|
- Relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em indivíduos saudáveis
|
- Dezvoltarea prenatală și postnatală
|
|
- Relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em doentes
|
- Studiile în care puii (animale tinere) se tratează și se evaluează suplimentar
|
|
- Relatórios de estudos farmacocinéticos de factor intrínseco
|
- Toleranța locală
|
|
- Relatórios de estudos farmacocinéticos de factor extrínseco
|
- Alte studii de toxicitate
|
|
- Relatórios de estudos farmacocinéticos na população
|
- Antigenitatea
|
|
- Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano
|
- Imunotoxicitatea
|
|
- Relatórios de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos / farmacodinâmicos em indivíduos saudáveis
|
- Studiile mecaniciste
|
|
- Relatórios de estudos farmacodinâmicos e farmacocinéticos / farmacodinâmicos em doentes
|
- Dependența
|
|
- Relatórios de estudos de eficácia e segurança
|
- Metaboliții
|
|
- Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida
|
- Impuritățile
|
|
- Relatórios de estudos clínicos não controlados
|
- Altele
|
|
- Relatórios de análises de dados provenientes de mais do que um estudo, incluindo quaisquer análises integradas, meta-análises e análises de ligação.
|
- Bibliografia
|
|
- Outros relatórios de estudos
|
4.2. Cuprins: principiile și cerințele fundamentale
|
|
- Relatórios de experiência pós-comercialização
|
Se acordă o atenție deosebită următoarelor elemente selectate.
|
|
- Referências bibliográficas
|
1. Testele toxicologice și farmacologice trebuie să indice:
|
|
5.2. Conteúdo: princípios e requisitos básicos
|
(a) toxicitatea potențială a produsului și orice efecte toxice periculoase sau nedorite care pot apărea la oameni în condițiile propuse de utilizare; se recomandă determinarea acestora în raport cu starea patologică în cauză;
|
|
Deve ser dada especial atenção aos seguintes elementos.
|
(b) proprietățile farmacologice ale produsului, atât în relație calitativă cât și cantitativă cu utilizarea propusă la oameni. Toate rezultatele trebuie să fie viabile și să aibă aplicabilitate generală. Ori de câte ori este cazul, se utilizează metode matematice și statistice pentru conceperea metodelor experimentale și pentru evaluarea rezultatelor.
|
|
a) Os elementos de ordem clínica a apresentar por força da alínea i) do n.o 3 do artigo 8.o e do n.o 1 do artigo 10.o devem permitir a elaboração de um parecer cientificamente válido e suficientemente fundamentado sobre se o medicamento satisfaz os critérios que regem a concessão da autorização de introdução no mercado. Por conseguinte, o facto de deverem ser notificados os resultados de todos os ensaios clínicos, favoráveis ou desfavoráveis, constitui um requisito essencial.
|
În afară de aceasta, este necesar să se ofere clinicienilor informații cu privire la potențialul terapeutic și toxicologic al produsului.
|
|
b) Os ensaios clínicos devem ser sempre precedidos de ensaios farmacológicos e toxicológicos adequados efectuados no animal em conformidade com os requisitos do módulo 4 do presente anexo. O investigador deve tomar conhecimento das conclusões dos estudos farmacológicos e toxicológicos, devendo portanto o requerente colocar à sua disposição pelo menos a brochura do investigador, que inclui toda a informação relevante conhecida antes do início do ensaio clínico e abrange os dados químicos, farmacêuticos e biológicos e os dados toxicológicos, farmacocinéticos e farmacodinâmicos no animal, bem como, os resultados de ensaios clínicos prévios, sendo os dados adequados para que se justifique a natureza, ordem de grandeza e duração do ensaio proposto; devem ser apresentados, mediante pedido, os relatórios farmacológicos e toxicológicos integrais. No que respeita às substâncias de origem humana ou animal, deve recorrer-se a todos os meios disponíveis para assegurar a não transmissão de agentes infecciosos antes do início do ensaio.
|
2. Pentru produsele medicamentoase biologice, ca produsele medicamentoase imunologice și produsele medicamentoase derivate din sânge uman sau plasmă umană, s-ar putea să fie necesară adaptarea dispozițiilor din prezenta parte la fiecare produse în parte; în consecință, solicitantul justifică programul de testare efectuat.
|
|
c) Os titulares das autorizações de introdução no mercado devem tomar as medidas necessárias para que os documentos essenciais relativos aos ensaios clínicos (incluindo os formulários de notificação de casos), à excepção dos processos médicos dos doentes, sejam conservados pelos proprietários dos dados:
|
La stabilirea programului de testare, se iau în considerare următoarele:
|
|
- durante, pelo menos, 15 anos após a conclusão ou interrupção do ensaio,
|
toate testele care necesită administrarea repetată a produsului se elaborează luându-se în considerare posibilitatea formării de anticorpi și a efectelor interferenței acestora;
|
|
- ou, pelo menos, 2 anos após a concessão da última autorização de introdução na Comunidade Europeia e até não haver pendente nem previsto qualquer pedido de introdução no mercado na Comunidade Europeia,
|
se iau în considerare examinarea funcției de reproducere, a toxicității embrionare/fetale și perinatale, a potențialului mutagen și a potențialului cancerigen. În cazul în care sunt incriminate alte componente decât substanța(ele) activă(e), validarea eliminării acestora poate înlocui studiul.
|
|
- ou, pelo menos, 2 anos após a interrupção formal do desenvolvimento clínico do medicamento experimental.
|
3. Se studiază toxicologia și farmacocinetica unui excipient utilizat pentru prima dată în domeniul produselor farmaceutice.
|
|
Os processos médicos dos doentes devem ser conservados em conformidade com a legislação aplicável e de acordo com o período de tempo máximo permitido pelo hospital, instituição ou consultório particular.
|
4. În cazul în care există posibilitatea unei degradări considerabile în timpul păstrării produsului medicamentos, trebuie să se ia în considerare toxicologia produselor de degradare.
|
|
No entanto, os documentos podem ser conservados durante mais tempo se os requisitos regulamentares aplicáveis o exigirem ou por acordo com o patrocinador. Cabe ao patrocinador informar o hospital, a instituição ou o consultório de quando os documentos deixam de ser necessários.
|
4.2.1. Farmacologie
|
|
O patrocinador ou outro proprietário dos dados deve conservar toda a restante documentação relativa ao ensaio durante o período em que o medicamento é autorizado. Estes dados devem abranger: o protocolo do ensaio, incluindo a fundamentação, os objectivos e a concepção estatística e a metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental, o medicamento de referência e/ou o placebo utilizados; os processos operativos normalizados; todos os pareceres escritos relativos ao protocolo e aos processos; a brochura do investigador; os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio; o relatório final; o(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis. O patrocinador ou proprietário subsequente deve conservar o relatório final durante cinco anos após o medicamento ter sido cancelado.
|
Studiul de farmacologie urmează două linii distincte de abordare.
|
|
Além dos ensaios realizados no território da Comunidade Europeia, o titular da autorização de introdução no mercado tomará as medidas adicionais necessárias para arquivar a documentação em conformidade com o disposto na Directiva 2001/20/CE e aplicar as orientações pormenorizadas.
|
- În primul rând, acțiunile legate de utilizarea terapeutică se analizează și se descriu detaliat. În cazul în care este posibil, se utilizează teste recunoscute și validate, atât in vivo cât și in vitro. Tehnicile experimentale noi trebuie descrise detaliat, astfel încât să permită reproducerea acestora. Rezultatele se exprimă sub formă cantitativă, utilizând, de exemplu, curbele doză-efect, curbele timp-efect etc. Ori de câte ori este posibil, se fac comparații cu o substanță sau cu substanțe cu o acțiune terapeutică similară.
|
|
Deve ser documentada qualquer mudança de propriedade dos dados.
|
- În al doilea rând, solicitantul analizează efectele farmacodinamice potențiale indezirabile ale substanței asupra funcțiilor fiziologice. Aceste analize se realizează la doze în intervalul terapeutic anticipat și peste acesta. Trebuie să se facă o descriere amănunțită a metodelor experimentale, cu excepția cazului în care acestea sunt metode standard, astfel încât să fie posibilă reproducerea acestora, iar cercetătorul trebuie să stabilească validitatea acestora. În cazul în care există suspiciuni cu privire la modificările răspunsurilor care rezultă în urma administrării repetate a substanței, acestea trebuie studiate.
|
|
Todos os dados e documentos devem ser postos à disposição das autoridades competentes se estas os exigirem.
|
Pentru interacțiunea farmacodinamică a produselor medicamentoase, premisele farmacologice sau indicațiile efectului terapeutic pot sugera teste pentru combinațiile de substanțe active. În primul caz, studiul farmacodinamic evidențiază acele interacțiuni care ar putea crea o combinație valoroasă în întrebuințarea terapeutică. În al doilea caz, în cazul în care justificarea științifică a combinației se obține prin experimentare terapeutică, studiul stabilește dacă este posibilă demonstrarea efectelor anticipate ale combinației pe animale și se cercetează, cel puțin, importanța oricăror efecte colaterale.
|
|
d) As informações relativas a cada ensaio clínico devem ser suficientemente pormenorizadas para que permitam um julgamento objectivo relativamente:
|
4.2.2. Farmacocinetică
|
|
- ao protocolo, incluindo a fundamentação, os objectivos e a concepção estatística e metodologia do ensaio, as condições ao abrigo das quais este se processa e é gerido, bem como informações sobre o medicamento experimental utilizado
|
Farmacocinetica reprezintă studiul traseului substanței active și al metaboliților acesteia în interiorul organismului și cuprinde studiul absorbției, distribuției, metabolismului (biotransformării) și excretării substanțelor respective.
|
|
- ao(s) certificado(s) de auditoria, se disponíveis
|
Studiul acestor faze diferite se poate realiza în principal prin metode fizice, chimice sau eventual biologice, precum și prin observarea activității farmacodinamice normale a substanței în cauză.
|
|
- à lista do(s) investigador(es), devendo cada investigador indicar o respectivo nome, morada, funções, qualificações e actividades clínicas e especificar o local em que o ensaio se desenrolou; cada investigador deve coligir separadamente a informação relativa a cada doente, incluindo os formulários de notificação de casos relativos a cada um dos participantes no ensaio
|
Informațiile referitoare la distribuție și eliminare sunt necesare în toate situațiile în care aceste date sunt indispensabile pentru determinarea dozajului la oameni și pentru substanțele chemoterapeutice (antibiotice etc.) și substanțele a căror întrebuințare depinde de efectele lor nefarmacodinamice (de exemplu numeroși agenți de diagnostic etc.).
|
|
- ao relatório final assinado pelo investigador e, para os ensaios multicêntricos, por todos os investigadores ou pelo investigador coordenador (principal).
|
De asemenea, se pot realiza studii in vitro, cu avantajul utilizării de material uman în scopul comparării cu elemente de origine animală (adică fixare proteică, metabolism, interacțiune între produse medicamentoase).
|
|
e) As informações acima referidas relativas aos ensaios clínicos devem ser enviadas às autoridades competentes. Contudo, mediante acordo destas, o requerente poderá omitir parte desta informação. Mediante pedido, a documentação integral deve ser imediatamente colocada à disposição das autoridades competentes.
|
Este necesar studiul farmacocinetic al tuturor substanțelor active din punct de vedere farmacologic. Pentru combinațiile noi de substanțe cunoscute, care au fost studiate în conformitate cu dispozițiile prezentei directive, s-ar putea să nu fie necesare studii farmacocinetice, în cazul în care testele de toxicitate și experimentarea terapeutică justifică omiterea acestora.
|
|
Nas suas conclusões sobre os dados experimentais, o investigador deve emitir um parecer quanto à segurança do medicamento em condições normais de utilização, à sua tolerância e à sua eficácia e incluir todas as informações úteis relativas às indicações e contra-indicações, à posologia e à duração média do tratamento, bem como, a quaisquer precauções especiais a tomar durante o tratamento e aos sintomas clínicos da sobre dosagem. Ao notificar os resultados de um estudo multicêntrico, o investigador principal deve exprimir, nas respectivas conclusões, um parecer sobre a segurança e eficácia do medicamento experimental em nome de todos os centros.
|
Programul farmacocinetic trebuie conceput astfel încât să permită compararea și extrapolarea dintre animal și uman.
|
|
f) No que respeita a cada ensaio, devem ser resumidas informações clínicas que especifiquem:
|
4.2.3. Toxicologie
|
|
1) o número e o sexo dos indivíduos tratados;
|
(a) Toxicitatea la doză unică
|
|
2) a selecção e a repartição etária dos grupos de doentes examinados e dos ensaios comparativos;
|
Un test de toxicitate la doză unică înseamnă un studiu calitativ și cantitativ al reacțiilor toxice care pot să apară în urma unei singure administrări a substanței sau substanțelor active conținute în produsul medicamentos în cauză, în proporția și starea fizico-chimică în care sunt prezente în produsul efectiv.
|
|
3) o número de doentes que abandonaram prematuramente o ensaio e os respectivos motivos;
|
Testul de toxicitate la doză unică trebuie să se realizeze în conformitate cu indicațiile relevante publicate de agenție.
|
|
4) caso os ensaios controlados se tenham desenrolado de acordo com as condições acima referidas, indicar se o grupo de controlo:
|
(b) Toxicitatea la doze repetate
|
|
- não recebeu tratamento
|
Scopul testelor de toxicitate la doze repetate este evidențierea modificărilor fiziologice și/sau anatomopatologice induse de administrarea repetată a substanței active sau a unei combinații de substanțe active studiate și determinarea relației dintre modificările respective și dozele administrate.
|
|
- recebeu um placebo
|
În general, se preferă realizarea a două teste: unul pe termen scurt, care durează între două și patru săptămâni, și altul pe termen lung. Durata celui din urmă depinde de condițiile utilizării clinice. Scopul acestuia este descrierea efectelor indezirabile potențiale cărora trebuie să li se acorde atenție în cadrul studiilor clinice. Durata este definită în indicațiile relevante publicate de agenție.
|
|
- recebeu outro medicamento com efeitos conhecidos
|
(c) Genotoxicitatea
|
|
- recebeu um outro tratamento sem medicamentos
|
Studiul potențialului mutagen și clastogen are ca scop evidențierea modificărilor pe care le poate provoca o substanță în materialul genetic al indivizilor sau celulelor. Substanțele mutagene pot prezenta un risc pentru sănătate, dat fiind faptul că expunerea la un mutagen presupune riscul cauzării mutației liniei germinale, cu posibilitatea disfuncțiilor moștenite, precum și riscul mutațiilor somatice, inclusiv al celor care conduc la apariția cancerului. Aceste studii sunt obligatorii pentru orice substanță nouă.
|
|
5) a frequência das reacções adversas observadas;
|
(d) Carcinogenitatea
|
|
6) informações relativas a doentes que possam apresentar um risco acrescido (por exemplo, idosos, crianças, mulheres grávidas ou com menstruação) ou cujo estado fisiológico ou patológico careça de especial atenção;
|
În mod normal, sunt necesare teste care să evidențieze efectele carcinogene:
|
|
7) parâmetros ou critérios de avaliação da eficácia e resultados em termos desses parâmetros;
|
1. Aceste studii se realizează pentru orice produs medicamentos a cărui utilizare clinică preconizată are loc pe o perioadă prelungită din viața pacientului, fie continuu, fie repetat, în mod intermitent.
|
|
8) uma avaliação estatística dos resultados, quando tal se justifique em virtude da concepção dos ensaios e dos factores variáveis em questão.
|
2. Aceste studii se recomandă pentru anumite produse medicamentoase, în cazul în care există motive de îngrijorare cu privire la potențialul lor carcinogen, de exemplu de la produse din aceeași clasă sau cu o structură similară, sau din dovezile rezultate în urma studiilor de toxicitate la doză repetată.
|
|
g) Além disso, o investigador deve indicar sempre as suas observações no tocante a:
|
3. Nu sunt necesare studiile pe compușii a căror genotoxicitate este neechivocă, dat fiind faptul că se presupune că aceștia sunt carcinogeni transspecii, care prezintă un risc pentru oameni. În cazul în care un asemenea produs medicamentos este destinat administrării cronice la oameni, poate fi necesar un studiu cronic pentru a decela efectele tumorigene precoce.
|
|
1) quaisquer sinais de habituação, dependência ou dificuldades no desmame dos doentes em relação ao medicamento;
|
(e) Toxicitatea asupra reproducerii și dezvoltării
|
|
2) quaisquer interacções observadas com outros medicamentos administrados concomitantemente;
|
Studierea posibilei încetări a funcției reproductive masculine sau feminine, precum și efectele nocive asupra descendenților se realizează prin intermediul unor teste corespunzătoare.
|
|
3) critérios que conduzam à exclusão de certos doentes do ensaio;
|
Aceste teste cuprind studii ale efectelor asupra funcției reproductive a masculilor sau femelelor adulte, studii ale efectelor toxice și teratogene la toate stadiile de dezvoltare de la concepție la maturitatea sexuală, precum și al efectelor latente, în cazul în care produsul medicamentos studiat s-a administrat femelei în timpul sarcinii.
|
|
4) quaisquer mortes ocorridas durante o ensaio ou no período de observação que se lhe segue.
|
Omiterea acestor teste trebuie justificată.
|
|
h) As informações relativas a qualquer nova associação de medicamentos devem ser idênticas às requeridas para os medicamentos novos e comprovar a segurança e eficácia da associação.
|
În funcție de utilizarea indicată a produsului medicamentos, se pot justifica studii suplimentare privind dezvoltarea în cazul administrării produsului medicamentos la descendenți.
|
|
i) Deve justificar-se a omissão total ou parcial de dados. Caso se verifiquem resultados imprevistos no decurso dos ensaios, devem efectuar-se e analisar-se novos ensaios toxicológicos e farmacológicos pré-clínicos.
|
Studiile de toxicitate embrionară/fetală se realizează, de obicei, pe două specii de mamifere, dintre care una trebuie să nu fie de rozătoare. Studiile perinatale și postnatale se efectuează cel puțin la o specie. În cazul în care se cunoaște că metabolismul unui produs medicamentos la o anumită specie este similar cu cel de la om, este de dorit includerea speciei respective. De asemenea, este de dorit ca una dintre specii să fie aceeași ca la studiile de toxicitate la doze repetate.
|
|
j) Caso o medicamento se destine a ser administrado a longo prazo, devem ser dadas informações relativas a qualquer eventual alteração da acção farmacológica na sequência de administrações repetidas, devendo ser igualmente estabelecida a posologia para uma administração a longo prazo.
|
La elaborarea testelor, se ia în considerare stadiul cunoștințelor științifice în momentul depunerii cererii.
|
|
5.2.1. Relatórios de estudos biológicos e farmacêuticos
|
(f) Toleranță locală
|
|
Devem ser fornecidos relatórios de estudos de biodisponibilidade, relatórios de estudos comparativos de biodisponiblidade e de bioequivalência, relatórios sobre estudos de correlação in vitro e in vivo, bem como, os métodos biológicos e analíticos.
|
Studiile de toleranță locală au ca scop determinarea tolerării produselor medicamentoase (atât a substanțelor active cât și a excipienților) în acele zone din organism care pot veni în contact cu produsul medicamentos ca urmare a administrării acestuia în utilizarea clinică. Strategia de testare se stabilește astfel încât să fie posibilă distingerea efectelor mecanice ale administrării sau ale acțiunilor fizico-chimice pure ale produsului de cele toxicologice sau farmacodinamice.
|
|
A avaliação da biodisponibilidade deve também efectuar-se caso seja necessária para demonstrar a bioequivalência dos medicamentos, como referido na alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o
|
Testele de toleranță locală se realizează în cazul în care preparatul a fost elaborat pentru uz uman, utilizându-se vehiculul și/sau excipienții în tratamentul lotului/loturilor martor. Ori de câte ori este necesar, se includ substanțe martor pozitive/de referință.
|
|
5.2.2. Relatórios de estudos relevantes para a farmacocinética utilizando substâncias biológicas de origem humana
|
Conceptul testelor de toleranță locală (alegerea speciilor, durata, frecvența și calea de administrare, dozele) vor depinde de problema analizată și de condițiile propuse pentru administrare în utilizarea clinică. După caz, se realizează reversibilitatea leziunilor locale.
|
|
Para efeitos do presente anexo, entende-se por substâncias biológicas de origem humana quaisquer proteínas, células, tecidos e substâncias afins de origem humana que são utilizados in vitro ou ex vivo para avaliar as propriedades farmacocinécias das substâncias medicamentosas.
|
Studiile pe animale pot fi înlocuite cu teste in vitro validate, cu condiția ca rezultatele testelor să fie de o calitate și o utilitate comparabilă pentru scopul evaluării securității.
|
|
A este respeito, devem ser fornecidos relatórios de estudos sobre a ligação às proteínas plasmáticas, de estudos sobre o metabolismo hepático e a interacção de substâncias activas e relatórios de estudos utilizando outros substâncias biológicas de origemhumana.
|
Pentru substanțele chimice aplicate pe piele (exemplu dermice, rectale, vaginale), potențialul de sensibilizare se evaluează cel puțin într-unul dintre sistemele de testare disponibile obișnuite (studiul pe cobai sau studiul pe ganglionul limfatic local).
|
|
5.2.3. Relatórios de estudos farmacocinéticos no ser humano
|
5. MODULUL 5: RAPOARTELE STUDIILOR CLINICE
|
|
a) Serão descritas as seguintes características farmacocinéticas:
|
5.1. Formatul și prezentarea
|
|
- absorção (velocidade e grau),
|
Planul general al modulului 5 este după cum urmează:
|
|
- distribuição,
|
- Cuprinsul rapoartelor studiilor clinice
|
|
- metabolismo,
|
- Enumerarea sub formă de tabele a tuturor studiilor clinice
|
|
- excreção.
|
- Rapoartele studiilor clinice
|
|
Devem ser descritas as características clinicamente significativas, nomeadamente as implicações dos dados cinéticos na posologia, especialmente nos doentes de risco, e as diferenças entre o homem e as espécies animais utilizadas nos estudos pré-clínicos.
|
- Rapoartele studiilor biofarmaceutice
|
|
Além dos estudos farmacocinéticos normalizados de amostras múltiplas, as análises de farmacocinética populacional com base em amostras dispersas feitas durante os estudos clínicos também podem servir para abordar as questões relativas à contribuição de factores intrínsecos e extrínsecos para a variabilidade da relação entre a dose e a reacção farmacocinética. Devem ser fornecidos relatórios de estudos farmacocinéticos e de tolerância inicial em indivíduos saudáveis e em doentes, relatórios de estudos farmacocinéticos para avaliar os efeitos de factores intrínsecos e extrínsecos e relatórios de estudos farmacocinéticos na população.
|
- Rapoartele studiilor de biodisponibilitate
|
|
b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações sobre os ensaios de administração conjunta efectuados por forma a demonstrar eventuais modificações da acção farmacológica.
|
- Rapoartele studiilor de biodisponibilitate și bioechivalență
|
|
As interacções farmacocinéticas entre a substância activa e outros medicamentos ou substâncias devem ser investigadas.
|
- Raportul studiului de corelare in vitro - in vivo
|
|
5.2.4. Relatórios de estudos farmacodinâmicos no ser humano
|
- Rapoartele metodelor bioanalitice și analitice
|
|
a) Deve ser demonstrada a acção farmacodinâmica correlacionada com a eficácia, incluindo:
|
- Rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetică utilizând biomateriale umane
|
|
- a relação dose-efeito e a respectiva evolução no tempo,
|
- Rapoartele studiilor asupra fixării proteinelor în plasmă
|
|
- a justificação da dose e das condições de administração,
|
- Rapoartele studiilor metabolismului și interacțiunii hepatice
|
|
- se possível, o modo de acção.
|
- Rapoartele studiilor care utilizează alte biomateriale umane
|
|
Deve ser descrita a acção farmacodinâmica não relacionada com a eficácia.
|
- Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om
|
|
A demonstração de efeitos farmacodinâmicos no homem, por si só, não basta para justificar conclusões relativas a um dado efeito terapêutico potencial.
|
- Rapoartele studiilor de farmacocinetică și de toleranță inițială la subiecții sănătoși
|
|
b) Caso o medicamento seja geralmente administrado concomitantemente com outros medicamentos, devem ser prestadas informações sobre os ensaios de administração conjunta efectuados por forma a demonstrar eventuais modificações da acção farmacológica.
|
- Rapoartele studiilor de farmacocinetică și de toleranță inițială la pacienți
|
|
As interacções farmacodinâmicas entre a substância activa e outros medicamentos e substâncias devem ser investigadas.
|
- Rapoartele studiilor de farmacocinetică a factorilor intrinseci
|
|
5.2.5. Relatórios de estudos de eficácia e segurança
|
- Rapoartele studiilor de farmacocinetică a factorilor extrinseci
|
|
5.2.5.1. Relatórios de estudos clínicos controlados relevantes para a indicação requerida
|
- Rapoartele studiilor de farmacocinetică la populație
|
|
Os ensaios clínicos devem, em geral, assumir a forma de "ensaios clínicos controlados" se possível, aleatórios e, conforme adequado, em relação a um placebo e em relação a um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado; qualquer outra modalidade deve ser justificada. O tratamento atribuído ao grupo controlado varia consoante os casos e depende igualmente de questões deontológicas e do domínio terapêutico; assim, em certos casos, pode ser mais adequado comparar a eficácia de um medicamento novo com a de um medicamento conhecido com valor terapêutico comprovado e não com a de um placebo.
|
- Rapoartele studiilor de farmacodinamică la om
|
|
(1) Na medida do possível e em especial nos ensaios em que o efeito do medicamento não possa ser objectivamente medido, devem adoptar-se medidas de prevenção de erros??, como a aleatorização e os ensaios cegos.
|
- Rapoartele studiilor de farmacodinamică și de farmacocinetică/farmacodinamică la subiecții sănătoși
|
|
(2) O protocolo do ensaio deve conter uma descrição pormenorizada dos métodos estatísticos a utilizar, do número de doentes e dos motivos para sua inclusão (incluindo cálculos do valor estatístico de ensaio), do grau de significância a utilizar e uma descrição da unidade de calculo estatístico. Devem ser documentadas as medidas adoptadas para evitar os erros, nomeadamente métodos de aleatorização. A inclusão de um grande número de indivíduos num ensaio não deve ser encarada como uma forma de compensar a ausência de um ensaio adequado.
|
- Rapoartele studiilor de farmacodinamică și de farmacocinetică/farmacodinamică la pacienți
|
|
Os dados relativos à segurança devem ser analisados à luz das normas orientadoras publicadas pela Comissão, dando particular atenção a acontecimentos resultantes de uma alteração da dose ou da necessidade de medicação concomitante, a acontecimentos adversos graves, a acontecimentos que tenham causado a exclusão do ensaio e a mortes. Os doentes ou grupos de doentes em risco acrescido devem ser identificados, e deve ser dada especial atenção a doentes potencialmente vulneráveis que possam estar presentes em número reduzido, por exemplo, crianças, grávidas, idosos frágeis, pessoas com deficiências evidentes de metabolismo ou de excreção, etc. Deve ser descrita a implicação da avaliação da segurança para as possíveis utilizações do medicamento.
|
- Rapoartele studiilor de eficacitate și securitate
|
|
5.2.5.2. Relatórios de estudos clínicos não controlados, relatórios de análises de dados provenientes de mais de um estudo e outros relatórios de estudos clínicos
|
- Rapoartele de studiu ale studiilor clinice controlate referitoare la indicația invocată
|
|
Devem ser fornecidos os relatórios acima referidos.
|
- Rapoartele studiilor clinice necontrolate
|
|
5.2.6. Relatórios de experiência pós-comercialização
|
- Rapoartele analizelor datelor obținute în cadrul mai multor studii, inclusiv analize integrate oficiale, metaanalize și analize de legătură
|
|
Caso o medicamento esteja já autorizado em países terceiros, devem ser apresentadas informações relativamente às reacções adversas do medicamento em questão, bem como, aos medicamentos com a(s) mesma(s) substância(s) activa(s), indicando se possível a sua incidência.
|
- Alte rapoarte de studiu
|
|
5.2.7. Formulários de notificação de casos e registos individuais dos doentes
|
- Rapoartele experienței după introducerea pe piață
|
|
Quando submetidos de acordo com a norma orientadora correspondente publicada pela Agência, os formulários de notificação de casos e os registos com os dados individuais dos doentes devem ser apresentados pela mesma ordem que os relatórios de estudos clínicos e indexados por estudo.
|
- Bibliografie
|
|
PARTE II
|
5.2. Cuprins: principiile și cerințele fundamentale
|
|
DOSSIERS E REQUISITOS ESPECÍFICOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
|
Se acordă o atenție deosebită următoarelor elemente selectate.
|
|
Alguns medicamentos apresentam características específicas tais, que todos os requisitos do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado, conforme o disposto na Parte I do presente anexo, devem ser adaptados. Para ter em conta estas situações especiais, os requerentes devem adaptar em conformidade a apresentação do dossier.
|
(a) Informațiile clinice ce urmează să fie prezentate în conformitate cu articolul 8 alineatul (3) litera (i) și articolul 10 alineatul (1) trebuie să permită o evaluare suficient de bine fondată și valabilă din punct de vedere științific a îndeplinirii, de către produsul medicamentos, a criteriilor care reglementează acordarea autorizației de introducere pe piață. În consecință, o cerință fundamentală o reprezintă prezentarea tuturor studiilor clinice, atât a celor favorabile cât și a celor nefavorabile.
|
|
1. USO TERAPÊUTICO BEM ESTABELECIDO
|
(b) Studiile clinice trebuie să fie precedate întotdeauna de teste farmacologice și toxicologice, realizate pe animale în conformitate cu dispozițiile din modulul 4 din prezenta anexă. Cercetătorul trebuie să ia cunoștință de concluziile studiilor farmacologice și toxicologice și, prin urmare, solicitantul trebuie să-i ofere cel puțin ghidul cercetătorului, care conține toate informațiile relevante cunoscute înainte de inițierea unui studiu clinic, inclusiv date chimice, farmaceutice și biologice, date toxicologice, de farmacocinetică și de farmacodinamică, obținute pe animale, precum și rezultatele studiilor clinice anterioare, cu date adecvate pentru a justifica natura, amploarea și durata studiului propus; rapoartele farmacologice și toxicologice se prezintă la cerere. Pentru materialele de origine umană sau animală, se utilizează toate mijloacele disponibile pentru asigurarea securității, referitoare la transmiterea agenților infecțioși patogeni, înainte de începerea studiului.
|
|
Para medicamentos cuja(s) substância(s) activa(s) tenha(m) um "uso terapêutico bem estabelecido", como referido na subalínea (ii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o, e apresenta(m) uma eficácia reconhecida e um nível de segurança aceitável, devem aplicar-se as seguintes regras específicas.
|
(c) Titularii autorizațiilor de introducere pe piață trebuie să ia măsurile necesare pentru ca documentele referitoare la studiile clinice esențiale (inclusiv foile de observații clinice), altele decât fișele medicale ale subiecților, să fie păstrate de către proprietarii datelor:
|
|
O requerente deve apresentar os módulos 1, 2 e 3 de acordo com a Parte I do presente anexo.
|
- timp de cel puțin 15 ani după finalizarea sau întreruperea studiului;
|
|
Para os módulos 4 e 5, uma bibliografia científica detalhada abordará características não clínicas e clínicas.
|
- sau cel puțin doi ani după acordarea ultimei autorizații de introducere pe piață în Comunitatea Europeană și în cazurile în care nu există cereri de introducere pe piață depuse sau urmând să fie depuse în Comunitatea Europeană;
|
|
Aplicam-se as seguintes regras específicas de forma a demonstrar o uso terapêutico bem estabelecido:
|
- sau timp de cel puțin doi ani după întreruperea oficială a dezvoltării clinice a produsului experimental.
|
|
a) Os factores a que há que atender a fim de estabelecer o uso terapêutico bem estabelecido dos componentes dos medicamentos são:
|
Fișele medicale ale pacienților trebuie păstrate în conformitate cu legislația în vigoare și în conformitate cu termenul maxim admis de spitalul, instituția publică sau clinica privată în cauză.
|
|
- o período de tempo durante o qual a substância foi utilizada,
|
Cu toate acestea, documentele pot fi reținute pe o perioadă mai lungă de timp, în cazul în care acest lucru este necesar în virtutea cerințelor reglementare aplicabile sau de comun acord cu sponsorul. Sponsorul are responsabilitatea de a informa spitalul, instituția sau clinica cu privire la momentul în care nu mai este necesară reținerea acestor documente.
|
|
- os aspectos quantitativos da utilização da substância,
|
Sponsorul sau alt posesor de date păstrează, în întregime, pe perioada autorizării produsului, orice altă documentație referitoare la studiu. Această documentație include: protocolul care include justificarea, obiectivele, modelul statistic și metodologia studiului, cu condițiile în care se realizează și se gestionează acesta și detaliile referitoare la produsul studiat, produsul medicamentos de referință și/sau placebo utilizat; procedurile de exploatare standard; toate avizele în scris asupra protocolului și procedurilor; broșura cercetătorului; foile de observație clinică pentru fiecare subiect inclus în studiu; raportul final; certificatul/certificatele de audit, în cazul în care există. Sponsorul sau posesorul ulterior păstrează raportul final cinci ani după ce produsul medicamentos nu mai este autorizat.
|
|
- o grau de interesse científico na utilização da substância (reflectido na literatura científica publicada) e
|
În plus, pentru studiile realizate în cadrul Comunității Europene, titularul autorizației de introducere pe piață ia toate măsurile suplimentare pentru a asigura documentația în conformitate cu dispozițiile Directivei 2001/20/CE și pentru a aplica indicațiile detaliate.
|
|
- a coerência das avaliações científicas.
|
Se prezintă documente în sprijinul oricărei modificări privind posesia datelor.
|
|
Por conseguinte, podem ser necessários períodos de tempo diferentes para estabelecer o uso bem estabelecido de substâncias diferentes. Em todo o caso, porém, o período de tempo exigido para o estabelecimento do uso bem estabelecido de um componente de um medicamento não deve ser inferior a uma década após a primeira utilização sistemática e documentada dessa substância como medicamento na Comunidade.
|
Toate datele și documentele se pun la dispoziția autorităților relevante, la cererea acestora.
|
|
b) A documentação apresentada pelo requerente deve abranger todos os aspectos da avaliação da eficácia e/ou da segurança e incluir ou referir-se a uma revisão da literatura relevante, que atenda a estudos anteriores e posteriores à introdução no mercado e à literatura científica publicada referente à experiência em termos de estudos epidemiológicos, nomeadamente estudos epidemiológicos comparativos. Toda a documentação, favorável e desfavorável, deve ser comunicada. No que respeita às disposições relativas ao "uso terapêutico bem estabelecido", é particularmente necessário esclarecer que "a referência bibliográfica" a outras fontes de dados (estudos posteriores à introdução no mercado, estudos epidemiológicos, etc.), e não apenas os dados relacionados com estudos e ensaios, pode constituir uma prova válida de segurança e eficácia de um medicamento, se o requerente explicar e fundamentar a utilização de tais fontes de informação de forma satisfatória.
|
(d) Informațiile referitoare la fiecare studiu clinic trebuie să fie suficient de amănunțite pentru a permite o apreciere obiectivă, după cum urmează:
|
|
c) Deve prestar-se particular atenção a qualquer informação inexistente e deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança e/ou eficácia aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.
|
- protocolul care include justificarea, obiectivele, modelul statistic și metodologia studiului, cu condițiile în care se realizează și se gestionează acesta și detaliile referitoare la produsul medicamentos cercetat utilizat;
|
|
d) As sínteses não clínicas e/ou clínicas devem explicar a importância de quaisquer dados apresentados referentes a um medicamento diferente do medicamento destinado a ser introduzido no mercado. Há que decidir se o medicamento estudado pode ser considerado análogo ao medicamento para o qual se apresentou um pedido de autorização de introdução no mercado, apesar das diferenças existentes.
|
- certificatul/certificatele de audit, în cazul în care există;
|
|
e) A experiência pós-comercialização com outros medicamentos que contenham os mesmos componentes é particularmente importante e os requerentes devem dar um ênfase especial a esta questão.
|
- lista cercetătorilor cu numele, adresa, funcțiile, calificările și responsabilitățile clinice ale fiecăruia dintre ei, condițiile în care s-a realizat studiul și ansamblul de informații cu privire la fiecare pacient în parte, care cuprind foile de observație clinică pentru fiecare subiect inclus în studiu;
|
|
2. MEDICAMENTOS ESSENCIALMENTE SIMILARES
|
- raportul final, semnat de cercetător și, pentru studiile realizate în mai multe centre, de toți cercetătorii sau cercetătorii coordonatori (principali).
|
|
a) Os pedidos fundamentados na subalínea (i) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o (medicamentos essencialmente similares) devem conter os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da Parte I do presente anexo, desde que o requerente tenha obtido o consentimento do titular da autorização original de introdução no mercado para se referir ao conteúdo dos módulos 4 e 5.
|
(e) Informațiile referitoare la studiile clinice menționate anterior se prezintă autorităților competente. Cu toate acestea, cu acordul autorităților competente, solicitantul poate să omită o parte din aceste informații. Documentația completă se prezintă imediat, la cerere.
|
|
b) Os pedidos fundamentados na subalínea (iii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o (medicamentos essencialmente similares, ou seja, genéricos) devem conter os dados descritos nos módulos 1, 2 e 3 da Parte I do presente anexo e os dados que demonstrem biodisponibilidade e bioequivalência com o medicamento original desde que este não seja um medicamento biológico (ver ponto 4 da Parte II "Medicamentos biológicos similares").
|
Cercetătorul exprimă, în concluziile sale cu privire la datele experimentale, un aviz cu privire la securitatea produsului în condiții normale de utilizare, toleranța față de produs, eficacitatea acestuia și orice informații utile referitoare la indicații și contraindicații, dozare și durata medie a tratamentului, precum și orice precauții speciale care trebuie luate în timpul tratamentului, precum și simptomele clinice ale supradozării. La raportarea rezultatelor unui studiu efectuat în mai multe centre, cercetătorul principal exprimă, în concluziile sale, o părere cu privire la securitatea și eficacitatea produsului medicamentos cercetat, în numele tuturor centrelor.
|
|
No que respeita a estes medicamentos, os resumos ou as sínteses não clínicos e clínicos focarão em particular os seguintes elementos:
|
(f) Se face un sumar al observațiilor clinice pentru fiecare studiu, în care se indică următoarele:
|
|
- os motivos por que se evoca uma semelhança essencial;
|
1. numărul și sexul subiecților tratați;
|
|
- um resumo das impurezas presentes nos lotes da(s) substância(s) activa(s), bem como nos lotes do produto acabado (e, quando aplicável, dos produtos de degradação que surgem durante o armazenamento), tal como proposta(s) para utilização no medicamento a introduzir no mercado, juntamente com uma avaliação dessas impurezas;
|
2. selecția și distribuția pe vârste a grupelor de pacienți cercetați și testele comparative;
|
|
- uma avaliação dos estudos de bioequivalência ou uma justificação para os estudos não terem sido realizados de acordo com a norma orientadora relativa ao "Estudo da biodisponibilidade e da bioequivalência";
|
3. numărul pacienților retrași prematur din studiu și motivele acestei retrageri;
|
|
- uma actualização da literatura publicada referente à substância e à aplicação presente. Pode ser aceite a referência para este efeito a artigos publicados em revistas especializadas;
|
4. în cazul în care s-au realizat studii controlate în condițiile menționate anterior, dacă grupul martor:
|
|
- todas as características evocadas no resumo das características do medicamento que não sejam conhecidas ou não se possam deduzir a partir das propriedades do medicamento e/ou do seu grupo terapêutico devem ser discutidas nos resumo ou nas sínteses não clínicos e clínicos e consubstanciadas por literatura publicada e/ou estudos suplementares;
|
- nu a primit tratament;
|
|
- se aplicável, quando este evoque uma semelhança essencial, o requerente deve fornecer dados suplementares de forma a demonstrar as provas da equivalência das propriedades de segurança e de eficácia dos vários sais, ésteres ou derivados de uma substância activa autorizada.
|
- a primit un placebo;
|
|
3. DADOS SUPLEMENTARES NECESSÁRIOS EM SITUAÇÕES ESPECÍFICAS
|
- a primit un alt produs medicamentos cu efect cunoscut;
|
|
Caso a substância activa de um medicamento essencialmente similar contenha o mesmo grupo terapêutico que o medicamento autorizado original, associada a um sal/éster ou complexo/derivado diferente, deve ser demostrado que não existe qualquer alteração na farmacocinética deste grupo, na farmacodinâmica e/ou na toxicidade que possa afectar o perfil de segurança/eficácia. Se não for esse o caso, esta associação será considerada como a nova substância activa.
|
- a primit alt tratament decât terapia cu produse medicamentoase;
|
|
Se o medicamento se destinar a uma outra utilização, for apresentado com uma forma farmacêutica distinta ou se destinar a ser administrado por modos diferentes, em doses diferentes ou tenha uma posologia diferente, devem ser fornecidos os resultados de ensaios toxicológicos e farmacêuticos e/ou ensaios clínicos adequados.
|
5. frecvența reacțiilor adverse observate;
|
|
4. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES
|
6. detalii referitoare la pacienții pentru care ar putea exista un risc sporit, de exemplu persoanele în vârstă, copiii, femeile în timpul sarcinii sau menstruației, sau a căror stare fiziologică sau patologică necesită o atenție deosebită;
|
|
As disposições da subalínea (iii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o podem não ser suficientes no caso dos medicamentos biológicos. Se as informações requeridas no caso dos medicamentos essencialmente similares (genéricos) não permitirem a demonstração da natureza similar dos dois medicamentos biológicos, devem ser fornecidos dados suplementares, nomeadamente o perfil toxicológico e clínico.
|
7. parametrii sau criteriile de evaluare a eficacității și rezultatele interpretate în funcție de acești parametri;
|
|
Caso um medicamento biológico, tal como definido no ponto 3.2 da Parte I do presente anexo, que diga respeito a um medicamento original ao qual foi concedido uma autorização de introdução no mercado na Comunidade, seja objecto de um pedido de autorização de introdução no mercado por um requerente independente depois de terminado o período de protecção de dados, deve ser aplicada a abordagem que se segue.
|
8. o evaluare statistică a rezultatelor, în cazul în care acest lucru este necesar pentru reprezentarea studiilor și a factorilor variabili implicați.
|
|
- A informação a fornecer não se deve limitar aos módulos 1, 2 e 3 (dados farmacêuticos, químicos e biológicos), acompanhada por dados de bioequivalência e de biodisponibilidade. Assim, o tipo e a quantidade de dados suplementares (ou seja, dados toxicológicos e outros dados não clínicos e clínicos apropriados) serão determinados caso a caso.
|
(g) În afară de aceasta, cercetătorul prezintă întotdeauna observațiile sale cu privire la:
|
|
- Devido à diversidade dos medicamentos biológicos, a necessidade de estudos identificados previstos nos módulos 4 e 5 será decidida pela autoridade competente, atendendo às características específicas de cada medicamento individualmente.
|
1. orice semne de obișnuință, dependență sau dificultate de dezobișnuire a pacienților de produsul medicamentos în cauză;
|
|
Os princípios gerais a aplicar são abordados nas normas orientadoraspublicadas pela Agência, tendo em conta as características do medicamento biológico em questão. Caso o medicamento originalmente autorizado tenha mais do que uma indicação, a eficácia e a segurança do medicamento que se evoca como similar devem ser justificadas ou, se necessário, demonstradas separadamente para cada uma das indicações requeridas.
|
2. orice interacțiuni cu alte produse medicamentoase administrate concomitent, care au fost observate;
|
|
5. ASSOCIAÇÃOFIXA DE MEDICAMENTOS
|
3. criteriile care determină excluderea anumitor pacienți din studiu;
|
|
Os pedidos fundamentados na alínea b) do n.o 1 do artigo 10.o dizem respeito a novos medicamentos composto de, pelo menos, duas substâncias activas que não tenham sido anteriormente autorizados como associação fixa.
|
4. eventualele decese care survin pe parcursul studiului sau în perioada de urmărire.
|
|
Para estes pedidos, deve ser fornecido um dossier completo (módulos 1 a 5) para a associação fixa. Se aplicável, devem ser fornecidas as informações relativas aos locais de fabrico e à avaliação da segurança dos agentes adventícios.
|
(h) Informațiile referitoare la o nouă combinație de substanțe medicamentoase trebuie să fie identice cu cele necesare pentru produsele medicamentoase noi și trebuie să dovedească securitatea și eficacitatea combinației.
|
|
6. DOCUMENTAÇÃO PARA PEDIDOS EM CIRCUNSTÂNCIAS EXCEPCIONAIS
|
(i) Omiterea totală sau parțială a datelor trebuie explicată. În cazul în care în timpul studiului se obțin rezultate neașteptate, trebuie realizate alte teste toxicologice și farmacologice preclinice, care trebuie analizate.
|
|
Quando, como disposto no artigo 22.o, o requerente possa demonstrar ser incapaz de fornecer dados completos sobre a eficácia e segurança em condições normais de utilização, em virtude de:
|
(j) În cazul în care produsul medicamentos este destinat pentru o administrare pe termen lung, se oferă detalii cu privire la orice modificare a acțiunii farmacologice în urma administrării repetate, precum și a stabilirii unui dozaj pe termen lung.
|
|
- o medicamento em questão estar indicado em situações tão raras que se não pode esperar que o requerente forneça dados completos, ou
|
5.2.1. Rapoartele studiilor biofarmaceutice
|
|
- não ser possível apresentar informações completas no actual estado dos conhecimentos científicos, ou
|
Se furnizează rapoartele studiilor biofarmaceutice, rapoartele studiilor comparative de biodisponibilitate și bioechivalență, rapoartele cu privire la corelația in vitroși in vivoși metodele bioanalitice și analitice.
|
|
- a recolha de tal informação não se coadunar com os princípios geralmente aceites de deontologia médica,
|
În afară de aceasta, după caz, se realizează o evaluare a biodisponibilității, în cazul în care este necesară demonstrarea bioechivalenței produselor medicamentoase menționate la articolul 10 alineatul (1) litera (a).
|
|
poderá ser concedida uma autorização de introdução no mercado caso se verifiquem determinadas condições específicas.
|
5.2.2. Rapoartele studiilor referitoare la farmacocinetică utilizând biomateriale umane
|
|
Essas condições podem incluir o seguinte:
|
În sensul prezentei anexe, biomateriale umane înseamnă orice proteine, celule, țesuturi, și materiale asociate derivate din surse umane care se utilizează in vitro sau ex vivo pentru a evalua proprietățile farmacocinetice ale substanțelor medicamentoase.
|
|
- o requerente deve proceder, no prazo especificado pelas autoridades competentes, a um programa de estudos bem determinado, cujos resultados irão estar na base de uma reavaliação da relação benefício-risco,
|
În această privință, trebuie furnizate rapoarte ale studiului privind fixarea proteinelor din plasmă, ale studiilor interacțiunii metabolismului hepatic și substanțelor active și ale studiilor care utilizează alte biomateriale umane.
|
|
- o medicamento em questão deve ser de receita obrigatória e só pode ser administrado em certos casos sob controlo médico estrito, possivelmente num hospital ou, no que respeita a um medicamento radiofarmacêutico, por uma pessoa autorizada,
|
5.2.3. Rapoartele studiilor de farmacocinetică la om
|
|
- o folheto informativo e quaisquer outras informações médicas chamarão a atenção do clínico para o facto de as informações existentes sobre o medicamento em questão serem ainda inadequadas em certos aspectos específicos.
|
(a) Se descriu următoarele caracteristici farmacocinetice:
|
|
7. PEDIDOS MISTOS DE AUTORIZAÇÃO DE INTRODUÇÃO NO MERCADO
|
- absorbția (viteza și intensitatea);
|
|
Os pedidos mistos de autorização de introdução no mercado são os dossiers de pedidos de autorização de introdução no mercado em que os módulos 4 e/ou 5 consistem de uma associação de relatórios de estudos limitados não clínicos e/ou clínicos realizados pelo requerente e de referências bibliográficas. Todos os outros módulos devem estar em conformidade com a estrutura descrita na Parte I do presente anexo. A autoridade competente aceitará caso a caso o formato proposto que o requerente apresentar.
|
- distribuția;
|
|
PARTE III
|
- metabolismul;
|
|
MEDICAMENTOS ESPECIAIS
|
- excreția.
|
|
A presente parte estabelece os requisitos específicos relacionados com a natureza de determinados medicamentos.
|
Se descriu aspectele clinice importante, care includ implicarea datelor cinetice în elaborarea schemei pentru administrarea medicamentului, în special pentru pacienții cu risc, și diferențele dintre om și speciile de animale utilizate în studiile preclinice.
|
|
1. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS
|
În afară de studiile farmacocinetice standard cu probe multiple, analizele farmacocinetice ale populației pe baza colectării prin sondaj de probe pe parcursul studiilor clinice pot, de asemenea, să abordeze aspecte legate de contribuțiile factorilor intrinseci și extrinseci la variabilitatea relației doză-răspuns farmacocinetic. Se furnizează rapoarte ale studiilor farmacocinetice și de toleranță inițială la subiecții sănătoși și la pacienți, rapoarte ale studiilor farmacocinetice care să evalueze efectele factorilor intrinseci și extrinseci și rapoarte ale studiilor farmacocinetice pe populație.
|
|
1.1. Medicamentos derivados do plasma
|
(b) În cazul în care produsul medicamentos urmează, în mod normal, să se administreze concomitent cu alte produse medicamentoase, se furnizează detalii cu privire la testele de administrare comună, efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a acțiunii farmacologice.
|
|
No que respeita a medicamentos derivados do sangue ou plasma humanos e em derrogação das disposições do módulo 3, o dossier mencionado em "Informações relacionadas com os substâncias de base e as matérias-primas", indicando os requisitos relativos aos substâncias de base feitos de sangue/plasma humanos, pode ser substituído por um dossier principal do plasma certificado de acordo com a presente parte.
|
Se studiază interacțiunile farmacocinetice dintre substanța activă și alte produse sau substanțe medicamentoase.
|
|
a) Princípios
|
5.2.4. Rapoartele studiilor de farmacodinamică la om
|
|
Para efeitos do presente anexo:
|
(a) Se demonstrează acțiunea farmacodinamică corelată cu eficacitatea, care include:
|
|
- O dossier matéria-prima do plasmática constitui uma documentação individual, separada do dossier de pedido de introdução no mercado, que fornece todas as informações relevantes e detalhadas sobre as características do plasma humano integral utilizado como substância de base e/ou matéria-prima para o fabrico das subfracções ou fracções intermediárias, dos componentes do excipiente e das substância(s) activa(s) que fazem parte dos medicamentos ou dispositivos médicos referidos na Directiva 2000/70/CE do Parlamento Europeu e do Conselho, de 16 de Novembro de 2000, que altera a Directiva 93/42/CEE do Conselho em relação aos dispositivos que integram derivados estáveis do sangue ou do plasma humanos(11).
|
- relația doză - răspuns și evoluția acesteia de-a lungul timpului;
|
|
- Todos os centros ou instalações de fraccionamento/tratamento do plasma humano prepararão e conservarão actualizado o conjunto de informações pormenorizadas relevantes referidas no dossier da matéria-prima do plasmática.
|
- justificarea dozelor și a condițiilor de administrare;
|
|
- O dossier damatéria-prima do plasmática deve ser apresentado à Agência ou à autoridade competente pelo requerente ou o titular de uma autorização de introdução no mercado. Caso o requerente ou o titular de uma autorização de introdução no mercado não seja o titular do dossier da matéria-prima plasmática, este dossier será posto à disposição do requerente ou titular da autorização de introdução no mercado para que seja apresentado à autoridade competente. Em qualquer caso, o requerente ou o titular da autorização de introdução no mercado será responsável pelo medicamento.
|
- modul de acțiune, în cazul în care este posibil.
|
|
- A autoridade competente que está a avaliar a autorização de introdução no mercado esperará que a Agência emita o certificado antes de tomar uma decisão quanto ao pedido.
|
Se descrie acțiunea farmacodinamică care nu are legătură cu eficacitatea.
|
|
- Todos os dossiers de autorização de introdução no mercado relativos a um componente derivado do plasma humano devem referir-se ao dossier damatéria-prima plasmática que corresponde ao plasma utilizado como substância de base/matéria prima.
|
Demonstrarea efectelor farmacodinamice la oameni nu este suficientă, în sine, pentru justificarea concluziilor referitoare la un posibil efect terapeutic special.
|
|
b) Conteúdo
|
(b) În cazul în care produsul medicamentos urmează, în mod normal, să se administreze concomitent cu alte produse medicamentoase, se furnizează detalii cu privire la testele de administrare comună, efectuate pentru a demonstra modificarea posibilă a acțiunii farmacologice.
|
|
De acordo com o disposto no artigo 109.o, com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 2002/98/CE(12), que se refere aos requisitos respeitantes aos dadores e à análise das dádivas, o dossier da matéria-prima plasmática deve incluir informações sobre o plasma utilizado como substância de base/matéria-prima, nomeadamente:
|
Se studiază interacțiunile farmacodinamice dintre substanța activă și alte produse sau substanțe medicamentoase.
|
|
(1) Origem do plasma
|
5.2.5. Rapoartele studiilor de eficacitate și securitate
|
|
(i) informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efectua a colheita de sangue/plasma, incluindo em matéria de inspecção e de aprovação, e dados epidemiológicos sobre infecções transmissíveis através do sangue.
|
5.2.5.1. Rapoartele studiilor clinice controlate referitoare la indicația invocată
|
|
(ii) informações sobre os centros ou estabelecimentos nos quais se efectuam as análises das dádivas e dos agregados de plasma, incluindo informações em matéria de inspecção e de aprovação.
|
În general, studiile clinice se realizează sub formă de "studii clinice controlate" și, în cazul în care este posibil, aleatorii și, după caz, în raport cu un placebo și în raport cu un produs medicamentos bine stabilit și cu valoare terapeutică demonstrată; orice altă schemă se motivează. Tratamentul grupelor martor variază de la caz la caz și depinde, de asemenea, de considerente etice și de domeniul terapeutic; astfel, s-ar putea ca, în anumite situații, să fie mai adecvată compararea eficacității unui produs medicamentos nou cu cea a unui produs medicamentos stabilit, cu o valoare terapeutică dovedită, decât cu efectul unui placebo.
|
|
(iii) critérios de selecção/inspecção para os dadores de sangue/plasma.
|
1. În măsura în care este posibil, în special în studiile în care efectul produsului nu se poate măsura în mod obiectiv, se iau măsuri pentru evitarea erorilor, care includ metode de randomizare și testele oarbe.
|
|
(iv) sistema criado para permitir seguir o percurso de cada dádiva, desde o estabelecimento de colheita do sangue/plasma até ao produto final e vice versa.
|
2. Protocolul examenului clinic trebuie să includă o descriere amănunțită a metodelor statistice ce urmează să fie utilizate, numărul și motivele includerii pacienților (inclusiv o estimare a semnificației studiului), importanța acordată și o descriere a unității statistice. Se documentează metodele luate pentru evitarea erorilor, în special metodele de randomizare. Nu trebuie să se considere că includerea unui număr mare de subiecți într-un studiu poate înlocui, în mod adecvat, un studiu controlat corespunzător.
|
|
(2) Qualidade e segurança do plasma
|
Datele referitoare la securitate se revizuiesc luându-se în considerare indicațiile publicate de către Comisie, acordându-se o atenție deosebită evenimentelor care conduc la modificări ale dozei sau necesitatea medicației concomitente, efectelor negative grave, evenimentelor care conduc la retragere și deceselor. Se identifică eventualii pacienți sau grupe de pacienți care prezintă un nivel ridicat de risc, acordându-se o atenție deosebită pacienților potențial vulnerabili care ar putea fi prezenți în număr redus, de exemplu copii, femei însărcinate, persoane de vârsta a treia fragile, persoane cu anormalități evidente ale metabolismului sau excreției etc. Se descrie implicația evaluării securității pentru posibilele utilizări ale produsului medicamentos.
|
|
(i) conformidade com as monografias da Farmacopeia Europeia.
|
5.2.5.2. Rapoartele studiilor clinice necontrolate, rapoartele analizelor datelor obținute în cadrul mai multor studii și rapoartele altor studii clinice
|
|
(ii) análise das dádivas e mistura das fracções de sangue/plasma para detecção de agentes infecciosos, incluindo informações sobre métodos de análise e, no caso dos agregados de plasma, dados de validação para os testes utilizados.
|
Se furnizează rapoartele menționate.
|
|
(iii) características técnicas dos sacos para a colheita de sangue e plasma, incluindo informações sobre as soluções anticoagulantes utilizadas.
|
5.2.6. Rapoarte ale experienței după introducerea pe piață
|
|
(iv) condições de armazenamento e transporte do plasma.
|
În cazul în care produsul medicamentos este autorizat deja în alte țări, se furnizează informații cu privire la reacțiile adverse ale produsului medicamentos în cauză și ale produselor medicamentoase ce conțin aceeași substanță activă/aceleași substanțe active, în cazul în care este posibil, în funcție de ratele utilizării produsului.
|
|
(v) procedimentos de elaboração de inventários e/ou eventual período de quarentena.
|
5.2.7. Foile de observație clinică și listele individuale ale pacienților
|
|
(vi) caracterização da mistura de fracções do plasma.
|
În cazul în care se furnizează în conformitate cu indicațiile relevante publicate de către agenție, foile de observație clinică și listele individuale ale pacienților se furnizează și se prezintă în aceeași ordine ca rapoartele studiilor clinice și se indexează după studiu.
|
|
(3) sistema criado entre, por um lado, o fabricante do medicamento derivado do plasma e/ou o operador responsável pelo fraccionamento/tratamento do plasma e, por outro, os centros ou estabelecimentos de colheita e análise do sangue/plasma, para definir as respectivas condições de interacção e as especificações acordadas.
|
PARTEA II
|
|
Adicionalmente, o dossier da matéria-prima plasmática deve fornecer uma lista dos medicamentos aos quais se aplica, quer esses medicamentos tenham já obtido uma autorização de introdução no mercado, quer estejam em vias de a obter, incluindo os medicamentos referidos no artigo 2.o da Directiva 2001/20/CE do Parlamento Europeu e do Conselho relativa à aproximação das disposições legislativas, regulamentares e administrativas dos Estados-Membros respeitantes à aplicação de boas práticas clínicas na condução dos ensaios clínicos de medicamentos para uso humano.
|
DOSARELE STANDARDIZATE PENTRU AUTORIZAȚIA DE INTRODUCERE PE PIAȚĂ ȘI CERINȚELE SPECIFICE
|
|
c) Avaliação e certificação
|
Anumite produse medicamentoase prezintă caracteristici specifice de o asemenea natură încât toate cerințele dosarului de cerere pentru autorizația de introducere pe piață stabilite în partea I a prezentei anexe trebuie adaptate. Pentru a lua în considerare aceste situații particulare, solicitanții respectă o prezentare corespunzătoare și adaptată a dosarului.
|
|
- No caso de medicamentos ainda não autorizados, o requerente da autorização de introdução no mercado deve apresentar à autoridade competente um dossier completo, que será acompanhado por um dossier da matéria-prima plasmática separado, se ainda não existir um.
|
1. UTILIZAREA MEDICALĂ BINE STABILITĂ
|
|
- O dossier da matéria-prima plasmática é objecto de uma avaliação científica e técnica efectuada pela Agência. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do plasmática, que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado emitido será aplicável em toda a Comunidade.
|
Pentru produsele medicamentoase a(le) căror substanță(e) activă(e) are/au o "utilizare medicală bine stabilită" în conformitate cu articolul 10 alineatul (1) litera (a) punctul (ii), cu o eficacitate cunoscută și un grad acceptabil de securitate, se aplică regulile specifice prezentate în continuare.
|
|
- O dossier da matéria-prima plasmática será actualizado e sujeito a nova certificação anualmente.
|
Solicitantul prezintă modulele 1, 2 și 3 descrise în partea I a prezentei anexe.
|
|
- Quaisquer alterações introduzidas posteriormente aos termos do dossier damatéria-prima plasmática devem seguir o procedimento de avaliação previsto no Regulamento (CE) n.o 542/95 da Comissão, relativo à análise da alteração dos termos das autorizações de introdução no mercado de medicamentos abrangidas pelo Regulamento (CEE) n.o 2309/93 de 22 de Julho de 1993 do Conselho, que estabelece procedimentos comunitários de autorização e fiscalização de medicamentos de uso humano e veterinário e institui uma Agência Europeia de Avaliação dos Medicamentos(13). As condições para a avaliação dessas alterações estão dispostas no Regulamento (CE) n.o 1085/2003.
|
Pentru modulele 4 și 5, se descriu, printr-o bibliografie științifică detaliată, caracteristicile non-clinice și clinice.
|
|
- Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração do dossier da matéria-prima do plasmática relativas ao(s) medicamento(s) em causa.
|
Pentru a demonstra utilizarea medicală bine stabilită, se aplică următoarele reguli specifice:
|
|
- Em derrogação do disposto no segundo travessão da presente alínea (avaliação e certificação), caso um dossier principal do plasma corresponda apenas a medicamentos derivados do sangue/plasma, cuja autorização de introdução de mercado seja restrita a um único Estado-Membro, a avaliação científica e técnica do referido dossier da matéria-prima será realizada pela autoridade nacional competente desse Estado-Membro.
|
(a) Factorii care trebuie luați în considerare pentru a stabili utilizarea medicală bine stabilită a componentelor produselor medicamentoase sunt:
|
|
1.2. Vacinas
|
- perioada în care s-a utilizat substanța;
|
|
No que respeita às vacinas para uso humano, e em derrogação ao disposto no módulo 3 "Substância(s) activa(s)", aplicam-se os seguintes requisitos quando se utiliza um sistema de dossier da matéria-prima do antigénio da vacina.
|
- aspectele cantitative ale utilizării substanței;
|
|
O dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina, excepto a vacina contra a gripe, deverá incluir um dossier da matéria-primado antigénio da vacina para cada antigénio que seja uma substância activa dessa vacina.
|
- gradul de interes științific față de utilizarea substanței (reflectat în literatura științifică de specialitate publicată) și
|
|
a) Princípios
|
- coerența evaluărilor științifice.
|
|
Para efeitos do presente anexo:
|
În consecință, este posibil să fie necesare termene diferite pentru definirea "utilizării bine stabilite" a diferitelor substanțe. Cu toate acestea, în orice caz, termenul necesar pentru definirea "utilizării bine stabilite" a unei componente dintr-un produs medicamentos nu trebuie să fie mai mic de un deceniu de la prima utilizare sistematică și documentată a substanței în cauză ca produs medicamentos în Comunitate.
|
|
- O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina é um documento individual que faz parte do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado de uma vacina e que contém todas as informações relevantes de natureza biológica, farmacêutica e química relativas a cada uma das substâncias activas que fazem parte do medicamento. O documento individual pode ser comum a uma ou mais vacinas monovalentes e/ou combinadas apresentadas pelo mesmo requerente ou titular de uma autorização de introdução no mercado.
|
(b) Documentația prezentată de solicitant trebuie să cuprindă toate aspectele evaluării securității și/sau eficacității și trebuie să includă sau să facă trimitere la o recenzie a literaturii de specialitate, luând în considerare studiile realizate înainte și după introducerea pe piață și literatura științifică publicată, referitoare la studii, sub formă de studii epidemiologice, în special studii epidemiologice comparative. Trebuie comunicată toată documentația, atât cea favorabilă cât și cea nefavorabilă. În ceea ce privește dispozițiile referitoare la "utilizarea bine stabilită", este în special necesar să se clarifice faptul că și "trimiterea bibliografică" la alte surse de dovezi (studii după introducerea pe piață, studii epidemiologice etc.), nu numai datele referitoare la teste și studii, poate servi drept o dovadă valabilă a securității și eficacității unui produs, în cazul în care o cerere explică și justifică utilizarea acestor surse de informație într-un mod satisfăcător.
|
|
- A vacina pode conter um ou vários antigénios diferentes. Existe o mesmo número de substâncias activas que de antigénios numa vacina.
|
(c) Trebuie să se acorde o atenție deosebită informațiilor care lipsesc și trebuie să se justifice posibilitatea demonstrării unui nivel acceptabil de securitate și/sau eficacitate, în lipsa anumitor studii.
|
|
- Uma vacina combinada contém pelo menos dois antigénios diferentes com vista a prevenir uma única ou várias doenças infecciosas.
|
(d) Sumarele detaliate non-clinice și clinice trebuie să explice relevanța datelor prezentate, care se referă la un produs diferit de produsul prevăzut pentru introducerea pe piață. Trebuie să se stabilească cazul în care produsul studiat se poate considera ca fiind similar cu produsul pentru care se va acorda autorizația de introducere pe piață, în ciuda diferențelor existente.
|
|
- Uma vacina monovalente é uma vacina que contém um antigénio com vista a prevenir uma única doença contagiosa.
|
(e) Experiența după introducerea pe piață pentru alte produse care conțin aceleași componente are o importanță deosebită și se recomandă ca solicitantul să acorde o atenție specială acestui subiect.
|
|
b) Conteúdo
|
2. PRODUSELE MEDICAMENTOASE ÎN ESENȚĂ SIMILARE
|
|
O dossier da matéria-prima do antigénio da vacina deverá conter as seguintes informações extraídas da parte correspondente (substância activa) do módulo 3 "Dados sobre a qualidade", conforme esboçado na Parte I do presente anexo:
|
(a) Cererile în baza articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (i) (produse similare în esență) conțin datele prevăzute în modulele 1, 2 și 3 din partea I a prezentei anexe, cu condiția ca solicitantul să fi primit aprobarea titularului autorizației originale de introducere pe piață în vederea trimiterilor încrucișate la conținutul modulelor 4 și 5 ale acestuia.
|
|
Substância activa
|
(b) Cererile în baza articolului 10 alineatul (1) litera (a) punctul (iii) (produse similare în esență, respectiv produse generice) conțin datele prevăzute în modulele 1, 2 și 3 din partea I a prezentei anexe, împreună cu datele referitoare la biodisponibilitate și bioechivalență cu produsul medicamentos original, cu condiția ca acesta din urmă să nu fie un produs medicamentos biologic (a se vedea partea II, punctul 4, Produse medicamentoase biologice similare).
|
|
1. Informações gerais, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) pertinente(s) da Farmacopeia Europeia.
|
Pentru aceste produse, sumarele detaliate/sumarele non-clinice/clinice acordă o atenție deosebită următoarelor elemente:
|
|
2. Informações sobre o fabrico da substância activa: este título deve abranger o processo de fabrico, as informações sobre o as substâncias de base e as matérias-primas, as medidas específicas de avaliação da segurança em matéria de EET e de agentes adventícios, bem como as instalações e o equipamento.
|
- motivele pentru care se invocă similaritatea esențială;
|
|
3. Caracterização da substância activa
|
- un sumar al impurităților prezente în loturile de substanță(e) activă(e), precum și al impurităților din produsul medicamentos finit (și, după caz, al produselor de descompunere rezultate în timpul depozitării) propus spre utilizare în produsul ce urmează să se introducă pe piață, alături de o evaluare a acestor impurități;
|
|
4. Controlo da qualidade da substância activa
|
- o evaluare a studiilor de bioechivalență sau o prezentare a motivelor pentru care nu s-au realizat studii cu privire la indicația referitoare la "investigarea biodisponibilității și bioechivalenței";
|
|
5. Substâncias e preparações de referência
|
- o actualizare a literaturii de specialitate publicate, relevante pentru substanță și pentru cererea de față. Poate fi acceptabilă adnotarea în acest scop a articolelor din revistele specializate;
|
|
6. Recipiente e sistema de fecho da substância activa
|
- fiecare afirmație din sumarul caracteristicilor produsului care nu se cunoaște sau nu se poate deduce din proprietățile produsului medicamentos și/sau ale grupului terapeutic al acestuia, trebuie analizată în sumarele detaliate/sumare și coroborată cu literatura de specialitate publicată și/sau cu studii suplimentare;
|
|
7. Estabilidade da substância activa.
|
- după caz, în cazul în care un solicitant invocă similaritatea esențială, acesta trebuie să furnizeze date suplimentare care să demonstreze echivalența proprietăților de securitate și eficacitate ale diferitelor săruri, esteri sau derivați ale/ai unei substanțe active autorizate.
|
|
c) Avaliação e certificação
|
3. DATELE SUPLIMENTARE NECESARE ÎN SITUAȚII SPECIFICE
|
|
- No caso de vacinas novas, que contenham um novo antigénio da vacina, o requerente apresentará a uma autoridade competente um dossier completo de pedido de autorização de introdução no mercado, incluindo todos os dossiersda matéria-prima do antigénio da vacina correspondentes a cada antigénio individual que faça parte da nova vacina quando não exista já um ficheiro principal para o antigénio da vacina individual. A Agência deverá proceder à avaliação científica e técnica de cada dossier da matéria-prima do antigénio da vacina. Uma avaliação positiva permitirá a emissão de um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do antigénio da vacina, que será acompanhado pelo relatório de avaliação. O certificado será aplicável em toda a Comunidade.
|
În cazul în care substanța activă a unui produs medicamentos similar în esență conține aceeași fracțiune terapeutică pe care o conține produsul original autorizat asociată cu o sare diferită/un complex esteric/un derivat diferit, se prezintă dovezi că nu are loc nici o schimbare a farmacocineticii fracțiunii, a farmacodinamicii și/sau a toxicității care ar putea modifica profilul securității/eficacității. În caz contrar, această asociație se consideră drept o substanță activă nouă.
|
|
- O disposto no primeiro travessão também se aplica a cada vacina que consista numa nova combinação de antigénios, independentemente de um ou mais desses antigénios fazerem ou não parte de vacinas já autorizadas na Comunidade.
|
În cazul în care produsul medicamentos este destinat unei utilizări terapeutice diferite sau este prezentat într-o formă farmaceutică diferită sau urmează să fie administrat pe căi diferite sau în doze diferite sau cu o posologie diferită, trebuie prezentate rezultatele testelor toxicologice și farmacologice și/sau ale studiilor clinice corespunzătoare.
|
|
- Quaisquer alterações do conteúdo de um dossier da matéria-prima do antigénio da vacina para uma vacina autorizada na Comunidade serão objecto de uma avaliação científica e técnica efectuada pela Agência de acordo com o procedimento previsto no Regulamento (CE) n.o 1085/2003 da Comissão. No caso de uma avaliação positiva, a Agência emitirá um certificado de conformidade com a legislação comunitária para o dossier da matéria-prima do antigénio da vacina. O certificado emitido será aplicável em toda a Comunidade.
|
4. PRODUSE MEDICAMENTOASE BIOLOGICE ÎN ESENȚĂ SIMILARE
|
|
- Em derrogação do disposto nos primeiro, segundo e terceiro travessões da presente alínea (avaliação e certificação), caso um dossier da matéria-prima do antigénio da vacina corresponda apenas a uma vacina que é objecto de uma autorização de introdução no mercado que não tenha sido/não será concedida em conformidade com um procedimento comunitário e, desde que a vacina autorizada inclua antigénios que não tenham sido avaliados através de um procedimento comunitário, a avaliação científica e técnica do referido dossier da matéria-prima e das suas alterações posteriores será realizada pela autoridade nacional competente que concedeu a autorização de introdução no mercado.
|
Dispozițiile de la articolul 10 alineatul (1) litera (a) punctul (iii) ar putea să nu fie suficiente în cazul produselor medicamentoase biologice. În cazul în care informațiile necesare pentru produsele similare în esență (produse generice) nu permit demonstrarea naturii similare a două produse medicamentoase biologice, se furnizează date suplimentare, în special profilul toxicologic și clinic.
|
|
- Numa segunda fase, no seguimento das disposições dos primeiro, segundo, terceiro e quarto travessões, a autoridade competente que concederá ou concedeu a autorização de introdução no mercado terá em conta a certificação, a nova certificação ou a alteração da matéria-prima do antigénio da vacina relativas ao(s) medicamento(s) em causa.
|
În cazul în care un produs medicamentos, în conformitate cu definiția din partea I punctul 3.2 din prezenta anexă, care se referă la un produs medicamentos original pentru care s-a acordat autorizație de introducere pe piață în Comunitate, se prezintă în vederea obținerii unei autorizații de introducere pe piață de către un solicitant independent după data de expirare a perioadei de protecție a datelor, se aplică procedura prezentată în continuare.
|
|
2. MEDICAMENTOS E PRECURSORES RADIOFARMACÊUTICOS
|
- Informațiile care urmează să se furnizeze nu se limitează la modulele 1, 2 și 3 (date biologice, chimice și farmaceutice), completate cu date referitoare la bioechivalență și biodisponibilitate. Tipul și cantitatea datelor suplimentare (adică date toxicologice și alte date non-clinice și clinice corespunzătoare) se stabilesc de la caz la caz, în conformitate cu indicațiile relevante.
|
|
2.1. Medicamentos radiofarmacêuticos
|
- Datorită diversității produselor medicamentoase biologice, autoritatea competentă impune necesitatea studiilor identificate prevăzute în modulele 4 și 5, care să ia în considerare caracteristicile specifice ale fiecărui produs medicamentos în parte.
|
|
Para efeitos do presente capítulo, os pedidos fundamentados no n.o 2 do artigo 6.o e no artigo 9.o requerem um dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos:
|
Principiile generale care urmează să se aplice sunt stabilite într-o indicație care ia în considerare caracteristicile produsului medicamentos biologic în cauză, publicată de agenție. În cazul în care produsul medicamentos autorizat inițial are mai mult de o singură indicație, eficacitatea și securitatea produsului medicamentos a cărui similaritate se invocă trebuie justificată sau, în cazul în care este necesar, demonstrată separat pentru fiecare dintre indicațiile invocate.
|
|
Módulo 3
|
5. PRODUSELE MEDICAMENTOASE CU COMBINAȚIE FIXĂ
|
|
a) No que respeita aos kits radiofarmacêuticos, que devem ser marcados após serem fornecidos pelo fabricante, considera-se substância activa o componente da formulação destinado a transportar ou ligar o radionuclído. A descrição do método de fabrico dos kits radiofarmacêuticos incluirá os pormenores sobre o fabrico do kit e sobre o tratamento final recomendado para produzir o medicamento radiofarmacêutico. As especificações necessárias do radionuclído devem ser descritas em conformidade com a monografia geral ou as monografia específicas da Farmacopeia Europeia, conforme o caso. Devem ser igualmente especificados quaisquer compostos essenciais para a marcação. A estrutura do composto marcado também será descrita.
|
Cererile în temeiul articolului 10 alineatul (1) litera (b) se referă la produsele medicamentoase noi compuse din cel puțin două substanțe active care nu au fost autorizate anterior ca produs medicamentos cu combinație fixă.
|
|
Relativamente aos radionuclídos, serão discutidas as reacções nucleares envolvidas.
|
Pentru aceste cereri, se depune un dosar complet (modulele 1 - 5) pentru produsul medicamentos cu combinație fixă. După caz, se furnizează informații cu privire la locurile de fabricație și agenții accidentali și o evaluare a securității.
|
|
No que respeita aos geradores, devem ser considerados substâncias activas quer os radionuclídos originais quer os seus produtos de decaimento.
|
6. DOCUMENTAȚIA PENTRU CERERILE ÎN SITUAȚII EXCEPȚIONALE
|
|
b) Devem ser fornecidos pormenores sobre a natureza do radionuclído, a identidade do isótopo, as eventuais impurezas, o transportador, a utilização e a actividade específica.
|
În cazul în care, în conformitate cu dispozițiile articolului 22, solicitantul poate să demonstreze că nu poate furniza date amănunțite cu privire la eficacitatea și securitatea în condiții normale de utilizare, deoarece:
|
|
c) Os produtos de partida incluem os materiais alvo de irradiação.
|
- indicațiile pentru produsul în discuție se întâlnesc atât de rar, încât solicitantul nu are posibilitatea să prezinte dovezi amănunțite sau
|
|
d) Devem ser especificadas a pureza química/radioquímica e a sua relação com a biodistribuição.
|
- la stadiul actual al cunoștințelor științifice, nu se pot prezenta informații amănunțite sau
|
|
e) Devem ser descritas a pureza radionuclídica e radioquímica, bem como a actividade específica.
|
- colectarea unor astfel de informații ar fi contrară principiilor general acceptate ale eticii medicale,
|
|
f) No que respeita aos geradores, devem apresentar-se informações sobre os ensaiosdos radionuclídos originais e dos seus produtos de decaimento. No caso dos eluatos de geradores, devem ser indicados os resultados dos testes dos radionuclídos originais e dos restantes componentes do sistema gerador.
|
autorizația de introducere pe piață se poate acorda, sub rezerva anumitor obligații specifice.
|
|
g) O requisito nos termos do qual se deve exprimir o teor das substâncias activas em termos da massa das fracções activas só se aplica aos kits radiofarmacêuticos. No que respeita aos radionuclídos, a radioactividade deve ser expressa em Bequerel numa dada data e, se necessário, numa dada hora, com referência ao fuso horário. Deve especificar-se o tipo de radiação.
|
Aceste obligații pot include următoarele:
|
|
h) No que respeita aos kits, as especificações do produto acabado devem incluir testes do comportamento dos produtos após marcação. Devem existir controlos adequados de pureza radioquímica e radionuclídica do composto marcado. Todos os materiais essenciais para a marcação devem ser identificados e doseados.
|
- solicitantul parcurge un program de studii stabilit, într-un termen determinat de autoritatea competentă, program ale cărui rezultate constituie temeiul unei reevaluări a profilului utilitate/risc;
|
|
i) Devem ser prestadas informações sobre a estabilidade dos geradores de radionuclídos, dos kits de radionuclídos e dos produtos marcados. Deve ser documentada a estabilidade dos medicamentos radiofarmacêuticos em frascos multidoses durante a sua utilização.
|
- produsul medicamentos în cauză se poate furniza doar cu prescripție medicală și se poate administra, în anumite cazuri, numai sub strictă supraveghere medicală, eventual într-un spital, iar în cazul produselor farmaceutice radioactive, de către o persoană autorizată;
|
|
Módulo 4
|
- prospectul însoțitor și informațiile medicale atrag atenția medicului practician asupra faptului că informațiile existente referitoare la produsul medicamentos în cauză nu sunt încă suficiente în anumite privințe determinate.
|
|
Reconhece-se poder existir toxicidade em relação à dose de radiação. No domínio do diagnóstico, trata-se de uma consequência da utilização de medicamentos radiofarmacêuticos; no âmbito da terapêutica, trata-se da indicação pretendida. A avaliação da segurança e eficácia dos medicamentos radiofarmacêuticos deve, por conseguinte, atender a requisitos relativos aos medicamentos e a questões de dosimetria de radiações. Deve documentar-se a exposição dos órgãos/tecidos às radiações. As estimativas da dose de radiação absorvida devem ser calculadas em conformidade com um sistema definido e internacionalmente reconhecido para um determinado modo de administração.
|
7. CERERILE MIXTE PENTRU AUTORIZAȚIA DE INTRODUCERE PE PIAȚĂ
|
|
Módulo 5
|
Cererile mixte pentru autorizația de introducere pe piață înseamnă dosare de cerere pentru autorizația de introducere pe piață pentru care modulele 4 și/sau 5 constă dintr-o combinație de rapoarte ale unor studii non-clinice și/sau clinice limitate realizate de către solicitant și de trimiteri bibliografice. Toate celelalte module au aceeași structură ca aceea descrisă în partea I a prezentei anexe. Autoritatea competentă acceptă formatul propus prezentat de către solicitant de la caz la caz.
|
|
Os resultados dos ensaios clínicos devem ser fornecidos, quando aplicável, excepto se a omissão for justificada nas sínteses clínicas.
|
PARTEA III
|
|
2.2. Precursores radiofarmacêuticos para efeitos de marcação
|
PRODUSELE MEDICAMENTOASE SPECIALE
|
|
No caso de um precursor radiofarmacêutico destinado só para efeitos de marcação, o objectivo principal será apresentar informações que abordem as possíveis consequências de uma eficácia deficiente em termos da marcação ou da dissociação in vivo da substância conjugada marcada, ou seja, questões relacionadas com os efeitos produzidos no paciente pelo radionuclído em liberdade. É igualmente necessário apresentar informações relevantes relacionadas com os riscos profissionais, ou seja, a exposição do pessoal hospitalar e a exposição do ambiente às radiações.
|
Prezenta parte stabilește cerințele specifice referitoare la natura produselor medicamentoase identificate.
|
|
Em particular, devem ser fornecidas as seguintes informações quando aplicável:
|
1. PRODUSE MEDICAMENTOASE BIOLOGICE
|
|
Módulo 3
|
1.1. Produsele medicamentoase derivate din plasmă
|
|
As disposições do módulo 3 serão aplicáveis ao registo dos precursores radiofarmacêuticos, como dito atrás [alíneas a) a i)], onde aplicável.
|
Pentru produsele medicamentoase derivate din sânge sau plasmă umană și prin derogare de la dispozițiile modulului 3, cerințele din dosar menționate în "Informațiile referitoare la materialele de bază și materiile prime" pentru materialele de bază derivate din sânge/plasmă umană se pot înlocui cu un dosar permanent pentru plasmă, certificat în conformitate cu dispozițiile din prezenta parte.
|
|
Módulo 4
|
(a) Principiile
|
|
No que respeita à toxicidade por dose única e por dose repetida, serão apresentados os resultados de estudos efectuados em conformidade com as disposições em matéria de boas práticas de laboratório estabelecidas nas Directivas 87/18/CEE e 88/320/CEE, excepto se justificada a omissão desses mesmos resultados.
|
În sensul prezentei anexe:
|
|
Os estudos de mutagenicidade sobre o radionuclídeo não são considerados úteis neste caso específico.
|
- Dosar permanent pentru plasmă înseamnă o documentație autonomă, distinctă de dosarul pentru autorizația de introducere pe piață, care furnizează toate informațiile relevante privind caracteristicile întregii plasme umane utilizate ca material de bază și/sau materie primă pentru fabricarea subfracțiilor/fracțiilor intermediare, a componentelor excipientului și a substanței(lor) active, care fac parte din produsele medicamentoase sau dispozitivele medicale prevăzute de Directiva 2000/70/CE din 16 noiembrie 2000 a Parlamentului European și a Consiliului de modificare a Directivei 93/42/CE a Consiliului cu privire la dispozitivele medicale care conțin produse stabile derivate din sânge uman sau plasmă umană [11].
|
|
Devem ser apresentadas informações relacionadas com a toxicidade e a disposição química do nuclídeo a "frio".
|
- Fiecare centru sau instituție de fracționare/prelucrare a plasmei umane pregătește și actualizează în permanență ansamblul de informații detaliate relevante referitoare la dosarul permanent pentru plasmă.
|
|
Módulo 5
|
- Dosarul permanent pentru plasmă se prezintă agenției sau autorității competente de către solicitantul unei autorizații de introducere pe piață sau de către titularul unei autorizații de introducere pe piață. În cazurile în care solicitantul unei autorizații de introducere pe piață sau titularul unei autorizații de introducere pe piață diferă de titularul dosarului permanent pentru plasmă, dosarul permanent pentru plasmă se pune la dispoziția solicitantului sau titularului autorizației de introducere pe piață în vederea transmiterii către autoritatea competentă. În orice caz, solicitantul sau titularul autorizației de introducere pe piață își asumă integral răspunderea pentru produsul medicamentos în cauză.
|
|
As informações clínicas obtidas a partir de estudos clínicos utilizando o próprio precursor não são consideradas pertinentes no caso específico de um percursor radiofarmacêutico destinado apenas para efeitos de radiomarcação.
|
- Autoritatea competentă care evaluează autorizația de introducere pe piață așteaptă emiterea certificatului de către agenție înainte de a lua o decizie cu privire la cerere.
|
|
No entanto, devem ser apresentadas informações demonstrando a utilidade clínica do precursor radiofarmacêutico quando ligado às moléculas de transporte pertinentes.
|
- Orice dosar pentru autorizația de introducere pe piață care conține o componentă pe bază de plasmă umană face trimitere la dosarul permanent pentru plasmă corespunzător plasmei utilizate ca material de bază/materie primă.
|
|
3. MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS
|
(b) Cuprins
|
|
Esta secção estabelece disposições específicas quanto à aplicação dos módulos 3 e 4 aos medicamentos homeopáticos, conforme definidos no n.o 5 do artigo 1.o
|
În conformitate cu dispozițiile articolului 109, astfel cum a fost modificat prin Directiva 2002/98/CE, care stabilește cerințele pentru donatori și testarea donațiilor, dosarul permanent pentru plasmă include informații cu privire la plasma utilizată ca material de bază/materie primă, în special:
|
|
Módulo 3
|
1. Originea plasmei
|
|
As disposições do módulo 3 aplicam-se aos documentos apresentados, em conformidade com o artigo 15.o, no registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 14.o, bem como aos documentos para a autorização de outros medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 16.o, com as seguintes alterações.
|
(i) informații cu privire la centrele sau institutele în care se realizează colectarea sângelui/plasmei, inclusiv inspecția și aprobarea, și date epidemiologice cu privire la infecțiile transmisibile prin sânge;
|
|
a) Terminologia
|
(ii) informații cu privire la centrele sau instituțiile în care se realizează analizele donațiilor și a băncilor de plasmă, inclusiv categoria inspecției și a aprobării;
|
|
A denominação latina da matéria-prima homeopática descrita no dossier do pedido de autorização de introdução no mercado deve estar em conformidade com a denominação latina constante da Farmacopeia Europeia ou, em sua ausência, de uma farmacopeia oficial de um Estado-Membro. Onde pertinente, será(ão) indicada(s) a(s) denominações tradicional(ais) usada(s) em cada Estado-Membro.
|
(iii) criterii de selecție/excludere a donatorilor de sânge/plasmă;
|
|
b) Controlo dos materiais de base
|
(iv) sistemul adoptat pentru a permite urmărirea căii urmate de fiecare donație, de la instituția de colectare a sângelui/plasmei până la produsele finite și invers.
|
|
Os elementos e documentos relativos aos materiais de base que acompanham o pedido, ou seja, todos os materiais utilizados, incluindo matérias-primas e intermediários até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, devem ser suplementados por dados adicionais sobre a matéria-prima homeopática.
|
2. Calitatea și securitatea plasmei
|
|
Os requisitos gerais de qualidade aplicam-se a todos os materiais de base e matérias-primas, bem como às fases intermediárias do processo de fabrico até à diluição final a incorporar no medicamento acabado. Se possível, realizar-se-á um doseamento se estiverem presentes componentes tóxicos e se a qualidade não puder ser controlada na diluição final a incorporar devido ao elevado grau de diluição. Cada fase do processo de fabrico, desde os materiais de base até à diluição final a incorporar no medicamento acabado, deve ser descrita integralmente.
|
(i) conformitatea cu monografiile din Farmacopeea Europeană;
|
|
Caso estejam envolvidas diluições, as fases de diluição devem decorrer de acordo com os métodos de fabrico homeopáticos estabelecidos na monografia correspondente da Farmacopeia Europeia ou, quando dela não constem, numa farmacopeia oficial de um Estado-Membro.
|
(ii) analiza donațiilor și băncilor de sânge/plasmă în vederea detectării agenților infecțioși, inclusiv informații cu privire la metodele de analiză și, în cazul băncilor de plasmă, validarea datelor rezultate din analizele utilizate;
|
|
c) Testes de controlo do medicamento acabado
|
(iii) caracteristicile tehnice ale pungilor pentru colectarea sângelui și plasmei, inclusiv informațiile privind soluțiile anticoagulante utilizate;
|
|
O requisitos gerais de qualidade aplicam-se aos medicamentos homeopáticos acabados, devendo qualquer excepção ser devidamente justificada pelo requerente.
|
(iv) condițiile de depozitare și transport al plasmei;
|
|
Devem ser efectuados a identificação e o doseamento de todos os componentes relevantes em termos toxicológicos. Se se puder justificar o facto de não ser possível identificar e/ou dosear todos os componentes relevantes em termos toxicológicos, devido, por exemplo, à sua diluição no medicamento acabado, a qualidade será demonstrada por uma validação completa do processo de fabrico e de diluição.
|
(v) procedurile pentru eventuala evidență ținută și/sau perioada de carantină;
|
|
d) Testes de estabilidade
|
(vi) caracterizarea băncii de plasmă.
|
|
A estabilidade do medicamento acabado deve ser demonstrada. Os dados de estabilidade das matérias-primas homeopáticas são geralmente passíveis de transferência para as diluições/triturações obtidas a partir delas. Se não for possível a identificação ou o doseamento da substância activa devido ao grau de diluição, há que considerar os dados de estabilidade da apresentação farmacêutica.
|
3. Sistemul adoptat între producătorul produsului medicamentos derivat din plasmă și/sau entitatea care se ocupă de fracționarea/prelucrarea plasmei, pe de o parte, și centrele sau instituțiile de colectare și analiză a sângelui/plasmei, pe de altă parte, care definește condițiile interacțiunii lor și specificațiile convenite.
|
|
Módulo 4
|
În plus, dosarul permanent pentru plasmă furnizează o listă a produselor medicamentoase pentru care este valabil dosarul permanent pentru plasmă, indiferent dacă produsele medicamentoase în cauză au obținut sau sunt pe cale să obțină o autorizație de introducere pe piață, inclusiv a produselor medicamentoase menționate la articolul 2 din Directiva 2001/20/CE a Parlamentului European și a Consiliului privind aplicarea bunei practici clinice în realizarea de studii clinice pentru produsele medicamentoase de uz uman.
|
|
As disposições do módulo 4 aplicam-se ao registo simplificado de medicamentos homeopáticos referidos no n.o 1 do artigo 14.o com as seguintes especificações.
|
(c) Evaluarea și certificarea
|
|
Qualquer informação inexistente deve ser justificada, ou seja, deve ser apresentada uma justificação do motivo por que se pode defender a demonstração de um nível de segurança aceitável, pese embora a ausência de alguns estudos.
|
- Pentru produsele medicamentoase încă neautorizate, solicitantul autorizației de introducere pe piață furnizează autorității competente un dosar complet, care este însoțit de un dosar permanent separat pentru plasmă, în cazul în care nu există deja unul.
|
|
4. MEDICAMENTOS À BASE DE PLANTAS
|
- Dosarul permanent pentru plasmă face obiectul unei evaluări științifice și tehnice realizate de către agenție. O evaluare pozitivă conduce la eliberarea unui certificat de conformitate cu legislația europeană pentru dosarul permanent pentru plasmă, care este însoțit de raportul de evaluare. Certificatul emis este valabil pe întreg teritoriul Comunității.
|
|
Os pedidos relativos a medicamentos à base de plantas requerem um dossier completo no qual os seguintes pormenores serão incluídos.
|
- Dosarul permanent pentru plasmă se actualizează și se recertifică anual.
|
|
Módulo 3
|
- Modificările aduse ulterior condițiilor din dosarul permanent pentru plasmă trebuie să urmeze procedura de evaluare prevăzută în Regulamentul (CE) nr. 542/95 [12] al Comisiei privind examinarea modificării condițiilor unei autorizații de introducere pe piață care face parte din domeniul de aplicare al Regulamentului (CEE) nr. 2309/93 al Consiliului din 22 iulie 1993 de stabilire a procedurii comunitare de autorizare și supraveghere a produselor medicamentoase de uz uman și veterinar și de instituire a Agenției europene pentru evaluarea produselor medicamentoase [13]. Condițiile de evaluare a acestor modificări sunt stabilite în Regulamentul (CE) nr. 1085/2003.
|
|
As disposições do módulo 3, incluindo a conformidade com a(s) monografia(s) da Farmacopeia Europeia, aplicam-se à autorização de medicamentos à base de plantas. Deve ser tido em conta o estado dos conhecimentos científicos do momento em que o pedido é apresentado.
|
- Într-o a doua etapă în raport cu dispozițiile de la prima, a doua, a treia și a patra liniuță, autoritatea competentă care urmează să acorde sau care a acordat autorizația de introducere pe piață ia în considerare certificarea, recertificarea sau modificarea dosarului permanent pentru plasmă privind produsul medicamentos/produsele medicamentoase în cauză.
|
|
Devem ser considerados os seguintes aspectos relativos aos medicamentos à base de plantas:
|
- Prin derogare de la dispozițiile de la a doua liniuță de la prezentul punct (evaluare și certificare), în cazurile în care un dosar permanent pentru plasmă corespunde numai produselor medicamentoase derivate din sânge/plasmă a căror autorizație de introducere pe piață se limitează la un singur stat membru, autoritatea competentă a statului membru în cauză procedează la evaluarea științifică și tehnică a dosarului permanent pentru plasmă menționat.
|
|
(1) Substâncias e preparações à base de plantas
|
1.2. Vaccinuri
|
|
Para efeitos do presente anexo, a expressão "substâncias e preparações à base de plantas" (herbal substances and preparations) será considerada equivalente à expressão "herbal drugs and herbal drug preparations", como constante da Farmacopeia Europeia.
|
Pentru vaccinurile de uz uman și prin derogare de la dispozițiile modulului 3 privind "Substanța(le) activă(e)" se aplică următoarele cerințe în cazul în care se bazează pe utilizarea unui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil.
|
|
No que respeita à nomenclatura da substância à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da substância à base de plantas, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.
|
Dosarul de cerere pentru autorizația de introducere pe piață a unui vaccin, altul decât vaccinul pentru gripa umană, include în mod necesar un dosar permanent pentru antigenul vaccinabil pentru fiecare antigen utilizat în vaccinuri care reprezintă o substanță activă din vaccinul respectiv.
|
|
No que respeita à nomenclatura da preparação à base de plantas, serão indicados o nome científico binomial da planta (género, espécie, variedade e autor) e o quimiotipo (se aplicável), as partes das plantas, a definição da preparação à base de plantas, a relação da substância à base de plantas com a preparação, o(s) solvente(s) de extracção, os outros nomes (sinónimos mencionados noutras farmacopeias) e o código de laboratório.
|
(a) Principiile
|
|
Para documentar a secção sobre a estrutura da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantes, conforme aplicável, serão indicados a forma física, a descrição dos componentes com actividade terapêutica conhecida ou dos marcadores (fórmula molecular, massa molecular relativa, fórmula estrutural, incluindo a esteroquímica relativa e absoluta), bem como outros componentes.
|
În sensul prezentei anexe:
|
|
Para documentar a secção sobre o fabricante da substância à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da substância.
|
- Dosar permanent pentru antigenul vaccinabil înseamnă o secțiune autonomă a unui dosar de cerere pentru autorizația de introducere pe piață pentru un vaccin, care cuprinde toate informațiile relevante de natură biologică, farmaceutică și chimică cu privire la fiecare dintre substanțele active care fac parte din produsul medicamentos respectiv. Secțiunea autonomă poate fi comună unuia sau mai multor vaccinuri monovalente și/sau combinate prezentate de același solicitant sau titular al unei autorizații de introducere pe piață.
|
|
Para documentar a secção sobre o fabricante da preparação à base de plantas, serão indicados, onde apropriado, o nome, o endereço e a responsabilidade de cada fornecedor, incluindo dos adjudicatários, e cada local ou instalação propostos envolvidos na produção/colheita e ensaios da preparação.
|
- Un vaccin poate conține unul sau mai multe antigene vaccinabile diferite. Într-un vaccin există tot atâtea substanțe active câte antigene vaccinabile.
|
|
No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da substância à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente a produção e a colheita de plantas, incluindo a origem geográfica da planta medicinal e as respectivas condições de cultivo, colheita, secagem e armazenamento.
|
- Un vaccin combinat conține cel puțin două antigene vaccinabile diferite destinate să prevină una sau mai multe boli infecțioase.
|
|
No que respeita à descrição do processo de fabrico e do processo de controlo da preparação à base de plantas, serão prestadas informações para descrever adequadamente o processo de fabrico da preparação, incluindo uma descrição do tratamento, dos solventes e reagentes, das fases de purificação e da normalização.
|
- Un vaccin monovalent reprezintă un vaccin care conține un antigen vaccinabil destinat să prevină o singură boală infecțioasă.
|
|
No que respeita ao desenvolvimento do processo de fabrico, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem o composição fitoquímica da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, utilizadas nos dados bibliográficos de apoio e a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, contida(s) na(s) substância(s) activa(s) objecto do pedido.
|
(b) Cuprins
|
|
No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da substância à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização botânica, macroscópica, microscópica e fitoquímica, bem como sobre a actividade biológica, se necessário.
|
Dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil cuprinde următoarele informații extrase din partea relevantă (Substanța activă) a modulului 3 privind "Datele de calitate" definite în partea I a prezentei anexe:
|
|
No que respeita à elucidação da estrutura e de outras características da preparação à base de plantas, serão prestadas informações sobre a caracterização fitoquímica e físico-química, bem como sobre a actividade biológica, se necessário.
|
Substanța activă
|
|
Serão fornecidas as especificações relativamente à(s) substância(s) e à(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
|
1. Informații generale, inclusiv conformitatea cu monografia(ile) relevantă(e) din Farmacopeea Europeană.
|
|
Serão indicados os procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
|
2. Informații privind fabricația substanței active: această rubrică trebuie să cuprindă procesul de fabricație, informații privind materialele de bază și materiile prime, măsuri specifice privind EST și evaluarea securității agenților accidentali, instalațiile și utilajele.
|
|
No que respeita à validação dos procedimentos analíticos, serão fornecidas informações sobre a validação analítica, incluindo os dados experimentais relativos aos procedimentos analíticos utilizados para testar a(s) substância(s) e a(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
|
3. Caracterizarea substanței active
|
|
No que respeita à análise dos lotes, será fornecida uma descrição dos lotes e os resultados das análises dos lotes da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável, incluindo os das substâncias farmacopeicas.
|
4. Controlul calității substanței active
|
|
Será fornecida uma justificação para as especificações da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
|
5. Norme și materiale de referință
|
|
Serão prestadas informações sobre os padrões e materiais de referência utilizados para os ensaios da(s) substância(s) e da(s) preparação(ões) à base de plantas, conforme aplicável.
|
6. Recipientul și sistemul de închidere al substanței active
|
|
Quando a substância ou preparação à base de plantas for objecto de uma monografia, o requerente pode pedir um certificado de conformidade concedido pela Direcção Europeia de Qualidade dos Medicamentos.
|
7. Stabilitatea substanței active
|
|
(2) Medicamentos à base de plantas
|
(c) Evaluarea și certificarea
|
|
No que respeita ao desenvolvimento da formulação, deve ser fornecido um resumo sucinto que descreva o desenvolvimento do medicamento à base de plantas, tendo em consideração o modo de administração e a utilização propostos. Quando apropriado, devem ser discutidos os resultados que comparem o composição fitoquímica do produto utilizado nos dados bibliográficos de apoio e o medicamento à base de plantas objecto do pedido.
|
- Pentru vaccinurile noi care conțin un antigen vaccinabil nou, solicitantul prezintă autorității competente un dosar de cerere complet pentru autorizația de introducere pe piață, dosar care include toate dosarele permanente pentru antigenul vaccinabil corespunzător fiecărui antigen vaccinabil în parte care face parte din noul vaccin, în cazul în care nu există deja un dosar permanent separat pentru antigenul vaccinabil în cauză. Evaluarea științifică și tehnică a fiecărui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil se efectuează de către agenție. O evaluare pozitivă conduce la eliberarea unui certificat de conformitate cu legislația europeană pentru dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil, care este însoțit de raportul de evaluare. Certificatul emis este valabil pe întreg teritoriul Comunității.
|
|
5. MEDICAMENTOS ÓRFÃOS
|
- Dispozițiile de la prima liniuță se aplică de asemenea fiecărui vaccin care constă dintr-o combinație nouă de antigene vaccinabile, indiferent dacă unul sau mai multe dintre aceste vaccinuri intră sau nu în compoziția unor vaccinuri autorizate deja în Comunitate.
|
|
- No caso de um medicamento órfão determinado em conformidade com o Regulamento (CE) n.o 141/2000, podem ser aplicadas as disposições gerais do ponto 6 da Parte II (circunstâncias excepcionais). O requerente deve justificar nos resumos não clínicos e clínicos as razões por que não é possível apresentar informações completas e dará uma justificação do equilíbrio risco-benefício do medicamento órfão em causa.
|
- Modificările aduse conținutului unui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil pentru un vaccin autorizat în Comunitate fac obiectul unei evaluări științifice și tehnice realizate de către agenție în conformitate cu procedura stabilită în Regulamentul (CE) nr. 1085/2003 al Comisiei. În cazul unei evaluări pozitive, agenția emite un certificat de conformitate cu legislația comunitară pentru dosarul permanent pentru antigenul vaccinabil. Certificatul emis este valabil pe întreg teritoriul Comunității.
|
|
- Quando um requerente de uma autorização de introdução no mercado para um medicamento órfão evocar as disposições da subalínea (ii) da alínea a) do n.o 1 do artigo 10.o e do ponto 1 da Parte II do presente anexo (finalidade terapêutica já explorada), a utilização sistemática e documentada da substância em causa pode dizer respeito - como forma de derrogação - à utilização dessa substância de acordo com as disposições do artigo 5.o da presente directiva.
|
- Prin derogare de la dispozițiile de la prima, a doua și a treia liniuță de la prezenta literă (evaluare și certificare), în cazurile în care un dosar permanent pentru antigenul vaccinabil corespunde numai unui vaccin care face obiectul unei autorizații de introducere pe piață care nu a fost/nu urmează să fie acordată în conformitate cu o procedură comunitară și, cu condiția ca vaccinul autorizat să conțină antigene vaccinabile care nu au fost evaluate printr-o procedură comunitară, evaluarea științifică și tehnică a acestui dosar permanent pentru antigenul vaccinabil și a modificărilor ulterioare la acesta se realizează de către autoritatea competentă națională care a acordat autorizația de introducere pe piață.
|
|
PARTE IV
|
- Într-o a doua etapă în raport cu dispozițiile de la prima, a doua, a treia și a patra liniuță, autoritatea competentă care va acorda sau a acordat autorizația de introducere pe piață ia în considerare certificarea, recertificarea sau modificarea dosarului permanent pentru antigenul vaccinabil privind produsul medicamentos/produsele medicamentoase în cauză.
|
|
MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANÇADA
|
2. PRODUSELE FARMACEUTICE RADIOACTIVE ȘI PRECURSORII RADIOACTIVI
|
|
Os medicamentos de terapia avançada baseiam-se em processos de fabrico que se centram em várias moléculas biológicas produzidas por transferência genética e/ou células terapêuticas modificadas, biologicamente avançadas, como substâncias activas ou parte de substâncias activas.
|
2.1. Produsele farmaceutice radioactive
|
|
Para estes medicamentos, a apresentação do dossier do pedido de autorização de introdução no mercado respeitará os requisitos em termos de formato descritos na Parte I do presente anexo.
|
În sensul prezentului capitol, cererile în temeiul articolului 6 alineatul (2) și articolului 9 furnizează un dosar complet în care se includ următoarele detalii specifice:
|
|
Aplicam-se os módulos 1 a 5. No caso dos organismos geneticamente modificados e da sua libertação deliberada no ambiente, deve atender-se especialmente à persistência dos organismos geneticamente modificados no receptor e à possível duplicação e/ou modificação dos organismos geneticamente modificados quando libertados no ambiente. As informações relativas aos riscos ambientais devem ser apresentadas no anexo do módulo 1.
|
Modulul 3
|
|
1. MEDICAMENTOS DE TERAPIA GENÉTICA (DE ORIGEM HUMANA E XENOGÉNICA)
|
(a) În contextul setului unui produs farmaceutic radioactiv, care urmează să fie marcat radioactiv după furnizarea de către producător, se consideră că substanța activă este acea parte din rețeta de fabricație prevăzută să poarte sau să fixeze izotopul radioactiv. Descrierea metodei de fabricație a seturilor de produse farmaceutice radioactive include, de asemenea, detalii cu privire la fabricarea setului și detalii cu privire la prelucrarea finală, recomandată pentru fabricarea produsului medicamentos radioactiv. Specificațiile necesare ale izotopului radioactiv se descriu, ori de câte ori este relevant, în conformitate cu monografia generală sau monografiile specifice din Farmacopeea Europeană. În afară de aceasta, se descrie orice compus esențial pentru marcarea radioactivă. Se descrie de asemenea structura compusului marcat radioactiv.
|
|
Para efeitos do presente anexo, um medicamento de terapia genética significa um medicamente obtido através de uma série de processos de fabrico destinados a transferir, in vivo ou ex vivo, um gene profilático, de diagnóstico ou terapêutico (ou seja, uma sequência de ácido nucleico), para células humanas/animais, com a subsequente expressão in vivo. A transferência do gene envolve um sistema de expressão contido num sistema de transporte, o chamado vector, que pode ser de origem vírica ou não vírica. O vector pode ser também incluído numa célula humana ou animal.
|
Pentru izotopii radioactivi, se analizează reacțiile nucleare pe care le presupun aceștia.
|
|
1.1. Diversidade dos medicamentos de terapia genética
|
Într-un generator, se consideră substanțe active atât izotopul radioactiv inițial, cât și izotopul radioactiv de dezintegrare.
|
|
a) Medicamentos de terapia genética baseados em células alogénicas ou xenogénicas
|
(b) Se furnizează detalii privind natura izotopului radioactiv, identitatea izotopului, posibilele impurități, purtătorul, utilizarea și activitatea specifică.
|
|
O vector é preparado antecipadamente e armazenado antes de ser transferido para as células hospedeiras.
|
(c) Materialele de bază includ materialele țintă ale radiației.
|
|
As células foram obtidas previamente e podem ser tratadas como um banco de células (recolha a partir de um banco ou banco estabelecido a partir da obtenção de células primárias) com uma viabilidade limitada.
|
(d) Se furnizează considerente cu privire la puritatea chimică/radiochimică și la relația acesteia cu biodistribuția.
|
|
As células geneticamente modificadas pelo vector representam uma substância activa.
|
(e) Se descriu puritatea izotopului radioactiv, puritatea radiochimică și activitatea specifică.
|
|
Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Essencialmente, um medicamento deste tipo é destinado a ser administrado a um certo número de doentes.
|
(f) Pentru generatori, sunt necesare detalii privind analiza izotopilor radioactivi inițiali și de dezintegrare. Pentru eluați-generatori, se prezintă testele pentru izotopii radioactivi de bază și pentru alte componente ale sistemului generator.
|
|
b) Medicamentos de terapia genética utilizando células autólogas humanas
|
(g) Cerința cu privire la exprimarea conținutului de substanță activă în termeni de masă a entităților active se aplică numai seturilor de produse farmaceutice radioactive. Pentru izotopii radioactivi, radioactivitatea se exprimă în Becquereli la o dată fixă și, după caz, la o oră fixă, indicându-se fusul orar. Se indică tipul de radiație.
|
|
A substância activa é um lote de um vector preparado antecipadamente e armazenado antes de ser transferido para as células autólogas.
|
(h) Pentru seturi, specificațiile produsului finit includ testarea performanței produselor după marcarea radioactivă. Se includ controalele corespunzătoare ale purității radiochimice și radioizotopice ale compusului marcat radioactiv. Se identifică și se analizează cantitativ orice material fundamental pentru marcarea radioactivă.
|
|
Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado.
|
(i) Se furnizează informații cu privire la stabilitate pentru generatorii de izotopi radioactivi, seturile de izotopi radioactivi și produsele marcate radioactiv. Se prezintă documente care să ateste stabilitatea în timpul utilizării a produselor farmaceutice radioactive ambalate în flacoane cu mai multe doze.
|
|
Estes produtos são preparados a partir de células de um doente individual. As células são então geneticamente modificadas utilizando um vector preparado antecipadamente, contendo o gene apropriado que foi preparado de antemão e que constitui a substância activa. A preparação é injectada de novo no doente e é destinada, por definição, a um único doente. Todo o processo de fabrico, desde a recolha das células do paciente até à re-injecção no doente, será considerado com uma única intervenção.
|
Modulul 4
|
|
c) Administração de vectores previamente preparados com material genético inserido (profilático, de diagnóstico ou terapêutico)
|
Se consideră că este posibilă asocierea toxicității cu o doză de radiație. În diagnostic, aceasta este o consecință a întrebuințării produselor farmaceutice radioactive; în terapie, este o proprietate dorită. În consecință, în evaluarea securității și eficacității produselor farmaceutice radioactive, trebuie să se ia în considerare condițiile pentru produsele medicamentoase și aspectele dozării radiațiilor. Se studiază expunerea organelor/țesuturilor la radiații. Dozele de radiații absorbite se calculează în conformitate cu un sistem recunoscut internațional pentru o anumită cale de administrare, care se specifică.
|
|
A substância activa é um lote de um vector previamente preparado.
|
Modulul 5
|
|
Podem ser efectuadas etapas adicionais para obter o produto acabado. Este tipo de medicamento destina-se a ser administrado a vários doentes.
|
Rezultatele studiilor clinice se furnizează în cazurile în care sunt aplicabile și justificate în sumarele detaliate clinice.
|
|
A transferência do material genético pode ser efectuada por injecção directa do vector previamente preparado nos receptores.
|
2.2. Precursorii farmaceutici radioactivi pentru marcare radioactivă
|
|
1.2. Requisitos específicos no que respeita ao módulo 3
|
În cazul specific al unui precursor farmaceutic radioactiv destinat exclusiv marcării radioactive, obiectivul primar îl constituie prezentarea de informații care ar aborda posibilele consecințe ale unei eficacități slabe a marcării radioactive sau ale unei disocieri in vivo a substanței marcate radioactiv, adică aspecte legate de efectele produse la pacient de un radionuclid liber. În plus, este de asemenea necesar să se prezinte informațiile relevante referitoare la riscurile profesionale, adică expunerea la radiații a personalului spitalicesc și a mediului.
|
|
Os medicamentos de terapia genética incluem:
|
În special, după caz, se furnizează următoarele informații:
|
|
- ácido nucleico livre
|
Modulul 3
|
|
- ácido nucleico complexado e vectores não víricos
|
Dispozițiile din modulul 3 se aplică înregistrării precursorilor farmaceutici radioactivi definiți anterior [literele (a) - (i)], după caz.
|
|
- vectores víricos
|
Modulul 4
|
|
- células geneticamente modificadas
|
În ceea ce privește toxicitatea la doză unică și toxicitatea la doze repetate, se prezintă rezultatele testelor de securitate realizate în conformitate cu dispozițiile referitoare la buna practică de laborator, stabilite în Directivele 87/18/CEE și 88/320/CEE ale Consiliului, exceptând cazurile în care se justifică absența acestor rezultate.
|
|
Quando aos outros medicamentos, é possível identificar os três elementos principais do processo de fabrico, ou seja:
|
În acest caz special, studiile de mutagenitate pentru izotopii radioactivi nu se consideră utile.
|
|
- substancias de base: substâncias a partir das quais a substância activa é fabricada, como por exemplo, o gene em causa, os plasmídeos de expressão, os bancos de células e os lotes de vírus ou o vector não vírico;
|
Se prezintă informații cu privire la toxicitatea și dispoziția chimică a izotopului "rece" relevant.
|
|
- substância activa: vector recombinante, vírus, plasmídeos livres ("naked") ou complexos, células produtoras de vírus, células geneticamente modificadas in vitro;
|
Modulul 5
|
|
- produto acabado: substância activa formulada no seu recipiente primário final para a utilização médica prevista. Dependendo do tipo de medicamento de terapia genética, o modo de administração e as condições de utilização podem exigir um tratamento ex vivo das células do paciente (ver 1.1.b).
|
Informațiile clinice generate de studiile clinice pentru precursorul în sine nu se consideră relevante în cazul special al unui precursor farmaceutic radioactiv destinat numai marcării radioactive.
|
|
Deve ser dada especial atenção aos seguintes aspectos:
|
Cu toate acestea, se furnizează informații care să demonstreze utilitatea chimică a precursorului farmaceutic radioactiv în cazul în care acesta este atașat moleculelor purtătoare relevante.
|
|
a) Devem ser prestadas informações sobre as características relevantes do medicamento de terapia genética, incluindo a sua expressão na população celular alvo. Deve ser também prestadas informações sobre a origem, construção, caracterização e verificação da sequência genética de codificação, incluindo a sua integridade e estabilidade. Além da informação sobre o gene terapêutico, deve ser ainda fornecida a informação sobre a sequência completa de outros genes, os elementos reguladores e a estrutura do vector.
|
3. PRODUSELE MEDICAMENTOASE HOMEOPATE
|
|
b) Devem ser prestadas informações relativas à caracterização do vector utilizado para transferir e transportar o gene, o que deve incluir a sua caracterização físico-química e/ou biológica/imunológica.
|
Prezenta secțiune stabilește dispozițiile specifice cu privire la aplicarea modulelor 3 și 4 în cazul produselor medicamentoase homeopate, definite la articolul 1 alineatul (5).
|
|
No caso de medicamentos que utilizam micro-organismos, como bactérias ou vírus, para facilitar a transferência genética (transferência genética biológica), devem ser fornecidos dados sobre a patogénese da estirpe parental e sobre o seu tropismo para certos tipos de tecidos ou de células, bem como a dependência da interacção em termos do ciclo celular.
|
Modulul 3
|
|
No caso de medicamentos que utilizam meios não biológicos para facilitar a transferência genética, devem ser indicadas as propriedades físico-químicas dos componentes, individualmente e em combinação.
|
Dispozițiile din modulul 3 se aplică documentelor prezentate în conformitate cu articolul 15 în înregistrarea simplificată a produselor medicamentoase homeopate menționate la articolul 14 alineatul (1), precum și documentelor pentru autorizarea altor produse medicamentoase homeopate menționate la articolul 16 alineatul (1) cu următoarele modificări.
|
|
c) Os princípios em matéria de estabelecimento de bancos de células ou de lotes de inóculos primários e da respectiva caracterização são aplicáveis aos medicamentos produzidos por transferência genética conforme adequado.
|
(a) Terminologia
|
|
d) Deve ser indicada a origem das células hospedeiras do vector recombinante.
|
Numele latin al sușei homeopate descrise în dosarul de cerere pentru autorizația de introducere pe piață trebuie să fie în conformitate cu titlul latin din Farmacopeea Europeană sau, în absența acestuia, dintr-o farmacopee oficială a unui stat membru. După caz, se furnizează denumirea tradițională (denumirile tradiționale) care se utilizează în fiecare stat membru.
|
|
No caso de células de origem humana, devem ser indicadas características, tais como a idade, o sexo, os resultados de ensaios microbiológicos e víricos, os critérios de exclusão e o país de proveniência.
|
(b) Controlul materialelor de bază
|
|
No caso de células de origem animal, devem ser fornecidas informações pormenorizadas relativas aos seguintes aspectos:
|
Informațiile și documentele referitoare la materialele de bază, adică la toate materialele utilizate, inclusiv materiile prime și produsele intermediare până la diluția finală destinată încorporării în produsul medicamentos finit, care însoțesc cererea, se completează cu date suplimentare referitoare la sușa homeopată.
|
|
- Origem dos animais
|
Cerințele generale de calitate se aplică tuturor materialelor de bază și materiilor prime, precum și etapelor intermediare ale procesului de fabricație până la diluția finală destinată încorporării în produsul medicamentos finit. În cazul în care este posibil, este necesar un studiu, în cazul în care sunt prezente componente toxice, iar calitatea nu poate fi controlată pe diluția finală destinată încorporării în produsul finit din cauza gradului ridicat de diluție. Fiecare etapă a procesului de fabricație de la materialele de bază până la diluția finală destinată încorporării în produsul finit trebuie să se descrie amănunțit.
|
|
- Produção e cuidados animais
|
În cazul în care intervin diluții, etapele de diluare menționate trebuie să se desfășoare în conformitate cu metodele de fabricație homeopată stabilite în monografia relevantă din Farmacopeea Europeană sau, în absența acesteia, într-o farmacopee oficială a unui stat membru.
|
|
- Animais transgénicos (métodos de criação, caracterização das células transgénicas, natureza do gene inserido)
|
(c) Testele de control pe produsul finit
|
|
- Medidas para prevenir e controlar infecções nos animais de origem/dadores
|
Produselor medicamentoase homeopate finite li se aplică cerințele generale de calitate; solicitantul trebuie să justifice orice excepție în mod corespunzător.
|
|
- Ensaios de detecção de agentes infecciosos
|
Se realizează identificarea și analiza tuturor componentelor relevante din punct de vedere toxicologic. În cazul în care se poate justifica faptul că nu este posibil să se realizeze identificarea și/sau analiza tuturor componentelor relevante din punct de vedere toxicologic, de exemplu din cauza diluării acestora în produsul finit, calitatea se demonstrează prin validarea completă a procesului de fabricație și diluare.
|