|
|
A Bizottság 2003/63/EK irányelve
|
Commission directive 2003/63/EC
|
|
(2003. június 25.)
|
of 25 June 2003
|
|
az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv módosításáról
|
amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use
|
|
(EGT vonatkozású szöveg)
|
(Text with EEA relevance)
|
|
AZ EURÓPAI KÖZÖSSÉGEK BIZOTTSÁGA,
|
|
|
tekintettel az Európai Közösséget létrehozó szerződésre,
|
THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,
|
|
tekintettel a legutóbb a 2002/98/EK irányelvvel [1] módosított, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló, 2001. november 6-i 2001/83/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvre [2] és különösen annak 120. cikkére,
|
Having regard to the Treaty establishing the European Community,
|
|
mivel:
|
Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating medicinal products for human use(1), as last amended by Directive 2002/98/EC(2), and in particular Article 120 thereof,
|
|
(1) Minden emberi felhasználásra szánt, az Európai Közösségben forgalmazott gyógyszernek rendelkeznie kell az illetékes hatóság által kiadott forgalomba hozatali engedéllyel. A forgalomba hozatali engedély megszerzéséhez az adott gyógyszer vizsgálati és kísérleti eredményeiről szóló adatokat és dokumentumokat tartalmazó pályázati dossziét kell benyújtani.
|
Whereas:
|
|
(2) A 2001/83/EK irányelv I. mellékletében foglalt részletes tudományos és műszaki követelményeket a tudományos és műszaki haladáshoz, különösen a közelmúltban megalkotott jogszabályokból eredő nagyszámú új követelményhez hozzá kell igazítani. A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszié formáját és tartalmát fejleszteni kell az értékelés megkönnyítése végett, valamint hogy a dosszié bizonyos részei, amelyek több gyógyszer tekintetében közösek, könnyebben használhatóak legyenek.
|
(1) Every medicinal product for human use that is to be placed on the European Community market must be granted a marketing authorisation delivered by a competent authority. With the view to obtaining a marketing authorisation, an application dossier containing particulars and documents relating to the results of tests and trials carried out on this medicinal product must be submitted.
|
|
(3) A Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) keretében 2000-ben egyetértés született a közös műszaki dokumentum harmonizált formájáról és terminológiájáról, hogy lehetővé váljék az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszié egységes felépítése és megjelenése. A közös műszaki dokumentum haladéktalan végrehajtása érdekében a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszié tekintetében egységes követelményeket kell bevezetni.
|
(2) The detailed scientific and technical requirements of Annex I to Directive 2001/83/EC need to be adapted to take account of scientific and technical progress and in particular of a large set of new requirements resulting from recent legislation. The presentation and content of the marketing authorisation application dossier have to be improved in order to facilitate the assessment and the better use of certain parts of the dossier which are common to several medicinal products.
|
|
(4) A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszié egységes követelményei (harmonizált forma) legyenek alkalmazhatók az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bármely fajtájára, tekintet nélkül a forgalomba hozatali engedély megadásának eljárására. Bizonyos gyógyszerek azonban olyan különleges tulajdonságokkal rendelkeznek, hogy nem tudnak minden követelménynek megfelelni. Annak érdekében, hogy ilyen helyzeteket is figyelembe lehessen venni, gondoskodni kell a dosszié megjelenésének egyszerűsített változatáról is.
|
(3) Within the framework of the International Conference on Harmonisation (ICH) a consensus was reached in 2000 to provide a harmonised format and terminology for a Common Technical Document through which a homogeneous organisation and presentation of a marketing authorisation application dossier for human medicinal products could be achieved. Standardised marketing authorisation dossier requirements should therefore be introduced in order to implement the Common Technical Document without delay.
|
|
(5) A biológiai gyógyszerek biztonságossága a kiindulási anyagok szigorú ellenőrzésén alapul. Az emberi donorok megfelelőségére és a vérplazmából származó gyógyszerek esetében az adományozott kiindulási anyagok vizsgálatára vonatkozó követelményeket az emberi vér és vérkomponensek gyűjtésére, vizsgálatára, feldolgozására, tárolására és elosztására vonatkozó minőségi és biztonsági előírások megállapításáról, valamint a 2001/83/EK irányelv módosításáról szóló 2002/98/EK irányelv állapítja meg. A 2001/83/EK irányelv 109. cikkét módosították. A vérplazmából származó gyógyszerek magától értetődően biológiai gyógyszerek, melyek gyártása a kiindulási anyagként felhasznált emberi vérplazma körültekintő kezelésén alapul. Annak érdekében, hogy figyelembe vehető legyen az a körülmény, hogy a legtöbb esetben ugyanazt a vérplazmaanyagot használják több gyógyszer előállításánál is, következésképpen a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszié jelentős része azonos lehet nagyszámú, egymástól teljesen különböző vérplazma eredetű gyógyszer dossziéjánál, ezért helyénvaló egy új rendszer létrehozása, melynek célja az emberi vérplazma eredetű gyógyszerek jóváhagyási és későbbi módosítási eljárásainak egyszerűsítése. E célból be kell vezetni a plazma-törzsadatok (plasma master file, PMF) fogalmát, különösen annak érdekében, hogy lehetővé váljék a tagállamokbeli szaktudás egyesítése, valamint az EMEA koordinálásán keresztül az egységes értékelés. A PMF-nek önálló dokumentumnak kell lennie, amely elkülönül a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dossziétól, és amely segítségével megvalósítható a vérplazmából származó gyógyszerek gyártásánál felhasznált kiindulási anyagra vonatkozó lényeges információ harmonizált ellenőrzése. A PMF rendszernek kétlépcsős értékelésből kell állnia: első lépcsőben a PMF értékelése a Közösség szintjén történik, amelynek eredményét, azaz az egyes vérplazma törzskönyvek közösségi jogszabályok szerinti megfelelőségi tanúsítványát figyelembe kell vennie minden állam illetékes nemzeti hatóságának, ami a továbbiakban elejét veszi az újbóli értékeléseknek; második lépcsőben a PMF módosított részét tartalmazó, vérplazmából származó kész gyógyszer (a két lényeges tartalmi rész, a vérplazma eredet és vérplazma biztonságossága) értékelésére kerül sor. Ez továbbra is a vérplazmából származó gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét kiadó illetékes hatóság feladata marad.
|
(4) The standardised marketing authorisation dossier requirements (harmonised format) should be applicable to any type of medicinal product for human use, regardless of the procedure for the granting of the marketing authorisation. Some medicinal products present, however, such specific features that all the requirements cannot be fulfilled. To take account of these particular situations, a simplified dossier presentation should be provided for.
|
|
(6) Az emberi felhasználásra szánt vakcinák esetében előfordulhat, hogy ugyanaz az antigén szerepel számos gyógyszerben (vakcinában), s ezáltal az illető antigén bármely változása kihatással lehet több, különböző eljárással engedélyezett vakcinára. Az ilyen vakcinák meglévő értékelési eljárásainak egyszerűsítése érdekében mind az első forgalomba hozatali engedély megadásánál, mind a gyártási folyamatban és a kombinált vakcinákban szereplő egyes antigének vizsgálatában bekövetkező változások miatti módosításoknál új rendszert kell bevezetni, amely a vakcinaantigén-törzsadatok (vaccine antigen master file, VAMF) fogalmán alapul. A VAMF lehetővé teszi a tagállamokbeli szaktudás egyesítését, valamint az EMEA koordinálásán keresztül az illető vakcinaantigén egységes értékelését. A VAMF-nak a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszién belül önálló dokumentumnak kell lennie, és meg kell adnia minden lényeges információt az illető, egy vagy több kombinált vakcina egyik hatóanyagát képező antigén biológiai és vegyi tulajdonságairól.
|
(5) The safety of biological medicinal products relies on rigorous control of their starting materials. Requirements for the suitability of human donors and the testing of donations of starting materials for plasma-derived medicinal products are laid down by Directive 2002/98/EC setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. Article 109 of Directive 2001/83/EC has been amended. Plasma-derived medicinal products per se are biological medicinal products, the manufacture of which is based on the careful handling of human plasma as a starting material. To take account of the fact that the same plasma material is used in most cases for several medicinal products and, as a result, that a substantial part of the marketing authorisation dossier may be common to a great number of other dossiers for totally different plasma-derived medicinal products, it is appropriate to establish a new system aimed at simplifying procedures for both the approval of and subsequent changes to human plasma-derived medicinal products. To this end the concept of a plasma master file (PMF) should be introduced, in particular in order to allow the pooling of national expertise and through the coordination by the EMEA of a single evaluation. A PMF should serve as a stand-alone document, which is separate from the marketing authorisation dossier and through which a harmonised control of the relevant information regarding starting material used for the manufacture of plasma-derived medicinal products could be achieved. The PMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the PMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each PMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them of any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished plasma-derived medicinal product containing the modified part of the PMF (the two essential parts of the content, plasma origin and plasma quality-safety). This should remain the task of the competent authority that granted the marketing authorisation for the plasma-derived medicinal product.
|
|
(7) A VAMF rendszernek kétlépcsős értékelésből kell állnia: első lépcsőben a VAMF értékelése a Közösség szintjén történik, melynek eredményét, azaz az egyes vakcinaantigén-törzsadatok közösségi jogszabályok szerinti megfelelőségi tanúsítványát figyelembe kell vennie minden illetékes nemzeti hatóságnak, ami a továbbiakban elejét veszi az újbóli értékeléseknek; második lépcsőben a módosított antigént tartalmazó kész gyógyszer (a kombinált vakcina) értékelésére kerül sor, ami a kombinált vakcina forgalomba hozatali engedélyét kiadó illetékes hatóság feladata.
|
(6) In the case of vaccines for human use, the same antigen may be common to several medicinal products (vaccines) and any change to that particular antigen, ipso facto, may impact, therefore, on several vaccines authorised by different procedures. In order to simplify the existing procedures for the assessment of such vaccines, both for the granting of a first marketing authorisation and for subsequent changes to it due to modifications to the manufacturing process and testing of individual antigens involved in combined vaccines, a new system based on the concept of a vaccine antigen master file (VAMF) should be introduced. This VAMF will allow the pooling of national expertise, and through the coordination by the EMEA, a single evaluation of the concerned vaccine antigen. The VAMF should serve as a stand-alone part of the marketing authorisation dossier and provide all relevant information of a biological and chemical nature related to one specific antigen, which constitutes one of the active substances of one or several combined vaccines.
|
|
(8) A növényi eredetű gyógyszerek lényegesen eltérnek a hagyományos gyógyszerektől abban a tekintetben, hogy elválaszthatatlanul kötődnek a növényi anyagok és növényi készítmények konkrét fogalmához. Helyénvaló tehát konkrét követelmények meghatározása e termékekre, tekintetbe véve a forgalomba hozatali engedély egységes követelményeit.
|
(7) The VAMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the VAMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each VAMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them from any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished medicinal product (combined vaccine) containing the modified antigen which is the task of the competent authority that granted the combined vaccine marketing authorisation.
|
|
(9) A különböző szerzett és öröklött emberi megbetegedések kezelése új fogalmakon alapuló megközelítést igényel, amely a biotechnikai eljárások fejlődésén alapul. Az utóbbiak közé tartozik az új terápiák gyógyszereinek használata is, ami olyan eljárásokon alapul, amelyek középpontjában hatóanyagként különböző génátvitellel előállított biológiai molekulák (génterápiás gyógyszerek), valamint manipulált vagy feldolgozott sejtek (sejtterápiás gyógyszerek) állnak.
|
(8) Herbal medicinal products differ substantially from conventional medicinal products in so far as they are intrinsically associated with the very particular notion of herbal substances and herbal preparations. It is therefore appropriate to determine specific requirements in respect of these products with regard to the standardised marketing authorisation requirements.
|
|
(10) Amennyiben metabolikus, fiziológiás és immunológiai módon fejtik ki lényegi hatásukat az emberek fiziológiás funkcióinak helyreállításában, javításában vagy módosításában, ezek az új, összetett terápiás termékek a biológiai gyógyszerek új kategóriáját képviselik a 2001/83/EK irányelv 1. és 2. cikke értelmében. Az e termékekre alkalmazandó általános elveket tudományos és műszaki szempontból kell meghatározni, a forgalomba hozatali engedély egységes követelményei tekintetében pedig konkrét követelményeket kell meghatározni.
|
(9) The treatment of various acquired and inherited pathological dysfunctions in humans calls upon novel concept-based approaches based on the development of biotechnology techniques. The latter involve the use of advanced therapy medicinal products based on processes focused on various gene-transfer-produced bio-molecules (gene therapy medicinal products) and manipulated or processed cells (cell therapy medicinal products) as active substances.
|
|
(11) A 2001/83/EK irányelvet ennek megfelelően módosítani kell.
|
(10) In so far as they achieve their essential action through metabolic, physiological and immunological means to restore, correct or modify physiological functions in humans, these novel complex therapeutic products representing a new category of biological medicinal products in the sense of Articles 1 and 2 of Directive 2001/83/EC. The general principles already applicable to these products should be specified from a scientific and technical point of view and the specific requirements with regard to the standardised marketing authorisation requirements should be determined.
|
|
(12) Az ezen irányelvben előírt intézkedések összhangban vannak az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek állandó bizottságának véleményével,
|
(11) Directive 2001/83/EC should be amended accordingly.
|
|
ELFOGADTA EZT AZ IRÁNYELVET:
|
(12) The measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,
|
|
1. cikk
|
HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:
|
|
A 2001/83/EK irányelv a következőképpen módosul:
|
|
|
a) a 22. cikk második bekezdésében a "4. részének G) szakaszában" szavak helyébe a következő lép:"II. rész 6. pont";
|
Article 1
|
|
b) az I. melléklet helyébe ezen irányelv melléklete lép.
|
Directive 2001/83/EC is amended as follows:
|
|
2. cikk
|
a) in the second paragraph of Article 22 the words "Part 4 (G)" are replaced by the following:"Part II, point 6";
|
|
A tagállamok hatályba léptetik azokat a törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezéseket, amelyek szükségesek ahhoz, hogy ennek az irányelvnek legkésőbb 2003. október 31-ig megfeleljenek. Erről haladéktalanul tájékoztatják a Bizottságot.
|
b) Annex I is replaced by the text in the Annex to this Directive.
|
|
Amikor a tagállamok elfogadják ezeket a rendelkezéseket, azokban hivatkozni kell erre az irányelvre, vagy azokhoz hivatalos kihirdetésük alkalmával ilyen hivatkozást kell fűzni. A hivatkozás módját a tagállamok határozzák meg.
|
|
|
Ezt az irányelvet 2003. július 1-jétől kell alkalmazni.
|
Article 2
|
|
3. cikk
|
Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 October 2003 at the latest. They shall forthwith inform the Commission thereof.
|
|
Ez az irányelv az Európai Unió Hivatalos Lapjában való kihirdetését követő harmadik napon lép hatályba.
|
When Member States adopt those provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a reference on the occasion of their official publication. Member States shall determine how such reference is to be made.
|
|
4. cikk
|
This Directive is applicable as from 1 July 2003.
|
|
Ennek az irányelvnek a tagállamok a címzettjei.
|
|
|
|
Article 3
|
|
Kelt Brüsszelben, 2003. június 25-én.
|
This Directive shall enter into force on the third day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
|
|
a Bizottság részéről
|
|
|
Erkki Liikanen
|
Article 4
|
|
a Bizottság tagja
|
This Directive is addressed to the Member States.
|
|
[1] HL L 33., 2003.2.8., 30. o.
|
|
|
[2] HL L 311., 2001.11.28., 67. o.
|
Done at Brussels, 25 June 2003.
|
|
--------------------------------------------------
|
|
|
MELLÉKLET
|
For the Commission
|
|
A 2001/83/EK irányelv I. melléklete helyébe a következő szöveg lép:
|
Erkki Liikanen
|
|
I. MELLÉKLET
|
Member of the Commission
|
|
GYÓGYSZEREK VIZSGÁLATÁRA VONATKOZÓ ANALITIKAI, FARMAKOTOXIKOLÓGIAI ÉS KLINIKAI ELŐÍRÁSOK ÉS JEGYZŐKÖNYVEK
|
|
|
TARTALOMJEGYZÉK
|
(1) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.
|
|
Bevezetés és általános elvek … I. rész: A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszié szabványos követelményei …
|
(2) OJ L 33, 8.2.2003, p. 30.
|
|
1. 1. fejezet: Adminisztratív adatok …
|
|
|
1.1. Tartalomjegyzék …
|
|
|
1.2. Bejelentőlap …
|
|
|
1.3. A termékjellemzők összefoglalója, címkézés és betegtájékoztató …
|
ANNEX
|
|
1.3.1. A termékjellemzők összefoglalója …
|
|
|
1.3.2. Címkézés és betegtájékoztató …
|
Annex I to Directive 2001/83/EC is replaced by the following:
|
|
1.3.3. Makettek és mintapéldányok …
|
"ANNEX I
|
|
1.3.4. A tagállamokban már jóváhagyott termékek tulajdonságainak összefoglalója …
|
|
|
1.4. Tájékoztatás a szakértőkről …
|
ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS
|
|
1.5. Különféle kérelmekre vonatkozó konkrét követelmények …
|
TABLE OF CONTENTS
|
|
1.6. Környezeti hatásvizsgálat …
|
>TABLE>
|
|
2. 2. fejezet: Összefoglalók …
|
|
|
2.1. Általános tartalomjegyzék …
|
Introduction and general principles
|
|
2.2. Bevezetés …
|
(1) The particulars and documents accompanying an application for marketing authorisation pursuant to Articles 8 and 10 (1) shall be presented in accordance with the requirements set out in this Annex and shall follow the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).
|
|
2.3. Általános minőségi összefoglaló …
|
(2) The particulars and documents shall be presented as five modules: Module 1 provides European Community specific administrative data; Module 2 provides quality, non-clinical and clinical summaries, Module 3 provides chemical, pharmaceutical and biological information, Module 4 provides non-clinical reports and Module 5 provides clinical study reports. This presentation implements a common format for all ICH(1) regions (European Community, United States of America, Japan). These five Modules shall be presented in strict accordance with the format, content and numbering system delineated in details in Volume 2 B of the Notice to Applicants referred to above.
|
|
2.4. Nem klinikai áttekintés …
|
(3) The European Community-CTD-presentation is applicable for all types of marketing authorisation applications irrespective of the procedure to be applied (i.e. centralised, mutual recognition or national) and of whether they are based on a full or abridged application. It is also applicable for all types of products including new chemical entities (NCE), radio-pharmaceuticals, plasma derivatives, vaccines, herbal medicinal products, etc.
|
|
2.5. Klinikai áttekintés …
|
(4) In assembling the dossier for application for marketing authorisation, applicants shall also take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use as adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and published by the European Medicine Evaluation Agency (EMEA) and the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.
|
|
2.6. Nem klinikai összefoglaló …
|
(5) With respect to the quality part (chemical, pharmaceutical and biological) of the dossier, all monographs including general monographs and general chapters of the European Pharmacopoeia are applicable.
|
|
2.7. Klinikai összefoglaló …
|
(6) The manufacturing process shall comply with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human use(2) and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.
|
|
3. 3. fejezet: A kémiai és/vagy biológiai hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerekre vonatkozó kémiai, gyógyszerészeti és biológiai információ …
|
(7) All information, which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned, shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmaco-toxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product and/or completed trials concerning therapeutic indications not covered by the application.
|
|
3.1. Formátum és megjelenítés …
|
(8) All clinical trials, conducted within the European Community, must comply with the requirements of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use(3). To be taken into account during the assessment of an application, clinical trials, conducted outside the European Community, which relate to medicinal products intended to be used in the European Community, shall be designed, implemented and reported on what good clinical practice and ethical principles are concerned, on the basis of principles, which are equivalent to the provisions of Directive 2001/20/EC. They shall be carried out in accordance with the ethical principles that are reflected, for example, in the Declaration of Helsinki.
|
|
3.2. Tartalom: alapelvek és követelmények …
|
(9) Non-clinical (pharmaco-toxicological) studies shall be carried out in conformity with the provisions related to Good Laboratory Practice laid down in Council Directives 87/18/EEC on the harmonisation of regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their application for tests in chemical substances(4) and 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP)(5).
|
|
3.2.1. Hatóanyag(ok) …
|
(10) Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes.
|
|
3.2.1.1. Általános adatok, valamint a kiindulási és nyersanyagokra vonatkozó adatok …
|
(11) In order to monitor the benefit/risk assessment, any new information not in the original application and all pharmaco-vigilance information shall be submitted to the competent authority. After marketing authorisation has been granted, any change to the data in the dossier shall be submitted to the competent authorities in accordance with the requirements of Commission Regulations (EC) No 1084/2003(6) and (EC) No 1085/2003(7) of the Commission or, if relevant, in accordance with national provisions, as well as the requirements in Volume 9 of Commission publication The rules governing medicinal products in the European Community.
|
|
3.2.1.2. A hatóanyag(ok) gyártási folyamata …
|
This Annex is divided in four different parts:
|
|
3.2.1.3. A hatóanyag(ok) jellemzése …
|
- Part I describes the application format, the summary of product characteristics, the labelling, the leaflet and presentation requirements for standard applications (Modules 1 to 5).
|
|
3.2.1.4. A hatóanyag(ok) ellenőrzése …
|
- Part II provides derogation for "Specific applications", i.e. well-established medicinal use, essentially similar products, fixed combinations, similar biological products, exceptional circumstances and mixed applications (part bibliographic and part own studies).
|
|
3.2.1.5. Referenciaszabványok vagy -anyagok …
|
- Part III deals with "Particular application requirements" for biological medicinal products (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radio-pharmaceuticals, homeopathic medicinal products, herbal medicinal products and orphan medicinal products.
|
|
3.2.1.6. A hatóanyag tartálya és ennek záróeleme …
|
- Part IV deals with "Advanced therapy medicinal products" and concerns specific requirements for gene therapy medicinal products (using human autologous or allogeneic system, or xenogeneic system) and cell therapy medicinal products both of human or animal origin and xenogeneic transplantation medicinal products.
|
|
3.2.1.7. A hatóanyag(ok) stabilitása …
|
PART I
|
|
3.2.2. A kész gyógyszer …
|
STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS
|
|
3.2.2.1. A kész gyógyszer leírása és összetétele …
|
1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION
|
|
3.2.2.2. Gyógyszerészeti fejlesztés …
|
1.1. Table of contents
|
|
3.2.2.3. A kész gyógyszer gyártásának folyamata …
|
A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented.
|
|
3.2.2.4. A segédanyagok ellenőrzése …
|
1.2. Application form
|
|
3.2.2.5. A kész gyógyszer ellenőrzése …
|
The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging.
|
|
3.2.2.6. Referenciaszabványok vagy -anyagok …
|
The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.
|
|
3.2.2.7. A kész gyógyszer tartálya és ennek záróeleme …
|
The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided.
|
|
3.2.2.8 A kész gyógyszer stabilitása …
|
Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.
|
|
4. 4. fejezet: nem klinikai jelentések …
|
As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status, scientific advice and paediatric development program.
|
|
4.1. Formátum és megjelenés …
|
1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet
|
|
4.2. Tartalom: alapelvek és követelmények …
|
1.3.1. Summary of product characteristics
|
|
4.2.1. Farmakológia …
|
The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.
|
|
4.2.2. Farmakokinetika …
|
1.3.2. Labelling and package leaflet
|
|
4.2.3. Toxikológia …
|
A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59).
|
|
5. 5. fejezet: Klinikai vizsgálati jelentések …
|
1.3.3. Mock-ups and specimens
|
|
5.1. Formátum és megjelenés …
|
The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.
|
|
5.2. Tartalom: alapelvek és követelmények …
|
1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States
|
|
5.2.1. Jelentések biogyógyszerészeti vizsgálatokról …
|
Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted.
|
|
5.2.2. Jelentések humán biológiai anyagok felhasználásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokról …
|
1.4. Information about the experts
|
|
5.2.3. Jelentések humán farmakokinetikai vizsgálatokról …
|
In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, non-clinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation.
|
|
5.2.4. Jelentések humán farmakodinámiás vizsgálatokról …
|
These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational background, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.
|
|
5.2.5. Hatékonysági és biztonságossági vizsgálatokról szóló jelentések …
|
1.5. Specific requirements for different types of applications
|
|
5.2.5.1. Vizsgálati jelentések a feltüntetett javallatra vonatkozó, ellenőrzött klinikai vizsgálatokról …
|
Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex.
|
|
5.2.5.2. Nem ellenőrzött klinikai vizsgálatokról szóló jelentések, egynél több vizsgálat adatainak elemzéséről szóló vizsgálati jelentések és egyéb klinikai vizsgálati jelentések …
|
1.6. Environmental risk assessment
|
|
5.2.6. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokról szóló jelentések …
|
Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC(8) shall be addressed.
|
|
5.2.7. Esetjelentő űrlapok és adatlapok …
|
Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1.
|
|
II. rész: Konkrét forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dossziék és követelmények …
|
The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive.
|
|
1. Jól megalapozott (széles körű) gyógyászati alkalmazás …
|
The information shall consist of:
|
|
2. Alapvetően hasonló gyógyszerek …
|
- an introduction;
|
|
3. Különleges esetekben megkövetelt további adatok …
|
- a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC;
|
|
4. Alapvetően hasonló biológiai gyógyszerek …
|
- the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environmental risk;
|
|
5. Rögzített összetételű gyógyszerek …
|
- an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC;
|
|
6. Kivételes körülmények között benyújtott kérelmek dokumentációja …
|
- taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet;
|
|
7. Vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek …
|
- appropriate measures in order to inform the public.
|
|
III. rész: Különleges gyógyszerek …
|
A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.
|
|
1. Biológiai gyógyszerek …
|
2. MODULE 2: SUMMARIES
|
|
1.1. Vérplazmából származó gyógyszerek …
|
This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive.
|
|
1.2. Vakcinák …
|
Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation).
|
|
2. Radioaktív gyógyszerek és prekurzorok …
|
Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith:
|
|
2.1. Radioaktív gyógyszerek …
|
2.1. Overall table of contents
|
|
2.2. Radioizotóp-prekurzorok izotópos jelölés céljára …
|
Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documentation submitted in Modules 2 to 5.
|
|
3. Homeopátiás gyógyszerek …
|
2.2. Introduction
|
|
4. Növényi eredetű gyógyszerek …
|
Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authorisation is requested shall be supplied.
|
|
5. Ritka betegségek gyógyszerei …
|
2.3. Quality overall summary
|
|
IV. rész: Új terápiák gyógyszerei …
|
A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary.
|
|
1. Génterápiás gyógyszerek (humán és xenogén) …
|
Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3.
|
|
1.1. Génterápiás gyógyszerek sokfélesége …
|
2.4. Non-clinical overview
|
|
1.2. A 3. fejezettel kapcsolatos konkrét követelmények …
|
An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included.
|
|
2. Szomatikus sejtterápiás gyógyszerek (humán és xenogén) …
|
Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The implications of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed.
|
|
3. A 4. és 5. fejezet tekintetében a génterápiás és szomatikus sejtterápiás gyógyszerekre vonatkozó konkrét szabályok …
|
For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed.
|
|
3.1. 4. fejezet …
|
Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment.
|
|
3.2. 5. fejezet …
|
The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed.
|
|
3.2.1. Humánfarmakológiai és hatékonysági vizsgálatok …
|
2.5. Clinical overview
|
|
3.2.2. Biztonságosság …
|
The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided.
|
|
4. Különleges nyilatkozat a xenotranszplantációs gyógyszerekről …
|
A brief overview of the clinical findings, including important limitations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required.
|
|
Bevezetés és általános elvek
|
Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained.
|
|
(1) A 8. cikk és 10. cikk (1) bekezdése értelmében a forgalomba hozatali engedély iránti kérelmhez csatolandó adatokat és dokumentumokat az e mellékletben megfogalmazott követelményekkel összhangban kell bemutatni, követve a Bizottság által közzétett következő iránymutatásokat: A gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben, 2B kötet, A kérelmezőknek szóló közlemények, Emberi felhasználásra szánt gyógyszerek, A dosszié formája és tartalma, közös műszaki dokumentum (CTD).
|
2.6. Non-clinical summary
|
|
(2) Az adatokat és dokumentumokat öt részben kell benyújtani: az 1. rész tartalmazza az Európai Közösség meghatározott közigazgatási adatait; a 2. rész tartalmazza a minőségi, nem klinikai és klinikai összefoglalókat, a 3. rész tartalmazza a vegyi, gyógyszerészeti és biológiai információt, a 4. rész tartalmazza a nem klinikai jelentéseket, az 5. rész pedig a klinikai tanulmányok jelentéseit. E felépítés által egységes formátum valósul meg minden ICH [1] régióban (Európai Közösség, Amerikai Egyesült Államok, Japán). Az öt résznek szigorúan be kell tartania a fent említett A kérelmezőknek szóló közlemények című anyag 2B kötetében részletezett formát, tartalmat és számozási rendszert.
|
The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order:
|
|
(3) A kérelem CTD szerinti Európai Közösségi felépítése mindenfajta forgalomba hozatali engedély kérelmezésére vonatkozik, tekintet nélkül az alkalmazandó eljárásra (azaz hogy központi, kölcsönösen elismert vagy nemzeti), illetve arra, hogy teljes körű vagy rövidített kérelmezési eljáráson alapulnak-e. Egyaránt vonatkozik mindenfajta termékre, beleértve az újszerű vegyi anyagokat (new chemical entity, NCE), radioaktív gyógyszereket, vérplazmaszármazékokat, vakcinákat, növényi eredetű gyógyszereket stb.
|
- Introduction
|
|
(4) A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem összeállításánál a kérelmezőknek figyelembe kell venniük az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek minőségére, biztonságosságára és hatékonyságára vonatkozó, a Törzskönyvezett gyógyszerkészítmények Bizottsága (CPMP) által elfogadott és az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség (EMEA) által kiadott tudományos iránymutatásokat, valamint az egyéb, A gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben című kiadvány különböző köteteiben a Bizottság által kiadott, gyógyszerekre vonatkozó közösségi iránymutatásokat.
|
- Pharmacology Written Summary
|
|
(5) A dosszié minőségi részére (vegyi, gyógyszerészeti és biológiai) az Európai Gyógyszerkönyv minden monográfiája vonatkozik, beleértve az általános monográfiákat és az általános fejezeteket is.
|
- Pharmacology Tabulated Summary
|
|
(6) A gyártási folyamatnak meg kell felelnie az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek helyes gyártási gyakorlatára vonatkozó alapelvek és iránymutatások megállapításáról szóló 91/356/EGK bizottsági irányelv [2] követelményeinek, valamint a helyes gyártási gyakorlat alapelveinek és iránymutatásainak, amelyeket a Bizottság tett közzé A gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben című kiadvány 4. kötetében.
|
- Pharmaco-kinetics Written Summary
|
|
(7) Minden, az érintett gyógyszer értékelése szempontjából lényeges információt szerepeltetni kell a kérelemben, akár kedvezőek, akár kedvezőtlenek a termékre nézve. Különösen meg kell adni minden lényeges részletet bármilyen, a gyógyszerre vonatkozó befejezetlen vagy abbamaradt farmakotoxikológiai vagy klinikai vizsgálatról vagy kísérletről, és/vagy a kérelem körén kívül eső terápiás javallatokra vonatkozó befejezett kísérletről.
|
- Pharmaco-kinetics Tabulated Summary
|
|
(8) Minden, az Európai Közösségen belül végzett klinikai kísérletnél be kell tartani az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során alkalmazandó helyes klinikai gyakorlat bevezetésére vonatkozó tagállami törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló, 2001/20/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvet [3]. Ahhoz, hogy valamely kérelem elbírálásánál figyelembe lehessen venni az Európai Közösségen kívül végzett klinikai kísérletet az olyan gyógyszerekkel, amelyeket az Európai Közösségben való felhasználására szántak, a helyes klinikai gyakorlat és etikai elvek vonatkozásában olyan elvet kell kialakítani, megvalósítani és azok alapján jelenteni, amelyek egyenértékűek a 2001/20/EK irányelv rendelkezéseivel. A kísérleteket olyan etikai elvekkel összhangban kell elvégezni, amelyek például a Helsinki Nyilatkozatban is megjelennek.
|
- Toxicology Written Summary
|
|
(9) A nem klinikai (farmakotoxikológiai) vizsgálatokat a helyes laboratóriumi gyakorlat alapelveinek alkalmazására és annak a vegyi anyagokkal végzett kísérleteknél történő alkalmazásának ellenőrzésére vonatkozó törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló 87/18/EGK [4], valamint a helyes laboratóriumi gyakorlat (GLP) ellenőrzéséről és felülvizsgálatáról szóló 88/320/EGK tanácsi irányelvben [5] megállapított rendelkezésekkel összhangban kell elvégezni.
|
- Toxicology Tabulated Summary.
|
|
(10) A tagállamoknak azt is biztosítaniuk kell, hogy minden, állatokon végzett kísérlet összhangban legyen a kísérleti és egyéb tudományos célokra felhasznált állatok védelmére vonatkozó tagállami törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló, 1986. november 24-i 86/609/EGK tanácsi irányelvvel.
|
2.7. Clinical Summary
|
|
(11) A haszon/kockázat értékelés felügyelete érdekében minden olyan új információt, amely az eredeti kérelemben nem volt benne, valamint a farmakovigilanciával kapcsolatos összes információt be kell nyújtani az illetékes hatóságnak. A forgalomba hozatali engedély kiadását követő bárminemű, a dossziéban foglalt adatokat érintő módosítást be kell nyújtani az illetékes hatóságnak, az 1084/2003/EK [6] és az 1085/2003/EK [7] bizottsági rendelet követelményeivel, illetve megfelelő esetben a vonatkozó tagállami rendelkezésekkel, valamint a Bizottságnak A gyógyszerek szabályozása az Európai Közösségben című kiadványa 9. kötetében foglalt követelményekkel összhangban.
|
A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical pharmacology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required.
|
|
E melléklet négy részre tagolódik:
|
Summarised clinical information shall be presented in the following order:
|
|
- az I. rész ismerteti a kérelem formáját, a termékjellemzők összefoglalását, a termék címkézését, betegtájékoztatóját és a kérelem előírásszerű bemutatásának követelményeit (1–5. fejezet),
|
- Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods
|
|
- a II. rész eltérést biztosít "Különös kérelmek" esetén, azaz a jól megalapozott gyógyászati felhasználás, lényegében hasonló termékek, rögzített kombinációk, hasonló biológiai termékek, kivételes körülmények és vegyes (részben szakirodalommal, részben saját vizsgálatokkal alátámasztott) kérelmek esetén,
|
- Summary of Clinical Pharmacology Studies
|
|
- a III. rész "Konkrét kérelmi követelményekkel" foglalkozik, biológiai gyógyszerek (vérplazma-törzsadatok; vakcinaantigén-törzsadatok), radioaktív gyógyszerek, homeopátiás gyógyszerek, növényi eredetű gyógyszerek és ritka betegségek gyógyszerei tekintetében,
|
- Summary of Clinical Efficacy
|
|
- A IV. rész "Az új terápiák gyógyszereivel" foglalkozik, és konkrét követelményeket fogalmaz meg a génterápiában alkalmazott gyógyszerekre (humán autológ vagy allogén, illetve xenogén rendszerek használata), valamint emberi és állati eredetű sejtterápiás gyógyszerekre és xenogén transzplantációs gyógyszerekre.
|
- Summary of Clinical Safety
|
|
I. RÉSZ
|
- Synopses of Individual Studies
|
|
A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY IRÁNTI KÉRELEMHEZ SZÜKSÉGES DOSSZIÉ SZABVÁNYOS KÖVETELEMÉNYEI
|
3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES
|
|
1. I. FEJEZET: ADMINISZTRATÍV ADATOK
|
3.1. Format and presentation
|
|
1.1. Tartalomjegyzék
|
The general outline of Module 3 is as follows:
|
|
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez benyújtott dosszié 1–5. fejezetéhez teljes tartalomjegyzéket kell mellékelni.
|
- Table of contents
|
|
1.2. Bejelentőlap
|
- Body of data
|
|
Az engedélykérelem tárgyát képező gyógyszert név és hatóanyaga(i) neve szerint be kell azonosítani, megadva a gyógyszerformát, az alkalmazás módját, az erősséget, a tartály fajtáját, beleértve a csomagolást is.
|
- Active substance
|
|
Meg kell adni a kérelmező nevét és címét, a gyártók nevét és címét és a különböző gyártási szakaszokban érintett helyszíneket (beleértve a végtermék gyártóját és a hatóanyag(ok) gyártóját vagy gyártóit is), valamint megfelelő esetben az importőr nevét és címét.
|
General Information
|
|
A kérelmezőnek meg kell határoznia a kérelem típusát is, minta megadása esetén jeleznie kell, hogy milyen mintákat ad.
|
- Nomenclature
|
|
Az adminisztratív adatokhoz mellékletben kell csatolni a 40. cikkben meghatározott gyártási engedély másolatait az összes olyan állam felsorolásával, ahol az engedélyt már megadták, minden termékjellemző-összefoglalás másolatát a 11. cikkel összhangban, aszerint, ahogyan azt a tagállamok jóváhagyták, az összes olyan állam felsorolásával, ahol engedély iránti kérelmet nyújtottak be.
|
- Structure
|
|
Amint azt a bejelentőlap vázolja, a kérelmezőnek többek között meg kell határoznia: a kérelem tárgyát képező gyógyszert, a kérelem jogalapját, a forgalomba hozatali engedély javasolt jogosultját és a gyártót vagy gyártókat, valamint információt a ritka betegségek gyógyszereiről, tudományos tanácsról és gyermekgyógyászati fejlesztési programokról.
|
- General Properties
|
|
1.3. A termékjellemzők összefoglalója, címkézés és a betegtájékoztató
|
Manufacture
|
|
1.3.1. A termékjellemzők összefoglalója
|
- Manufacturer(s)
|
|
A kérelmezőnek javaslatot kell tennie a termékjellemzők összefoglalójára a 11. cikkel összhangban.
|
- Description of Manufacturing Process and Process Controls
|
|
1.3.2. Címkézés és betegtájékoztató
|
- Control of Materials
|
|
A közvetlen és a külső csomagolásra javasolt címkézés, valamint a betegtájékoztató javasolt szövegét meg kell adni. Ennek az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek címkézéséről szóló V. cím (63. cikk) alatt, valamint a betegtájékoztatóban (59. cikk) felsorolt kötelező pontokkal összhangban kell eleget tenni.
|
- Controls of Critical Steps and Intermediates
|
|
1.3.3. Makettek és mintapéldányok
|
- Process Validation and/or Evaluation
|
|
A kérelmezőnek mintapéldányt és/vagy makettet kell beadnia az érintett gyógyszer közvetlen és külső csomagolásáról, címkéiről és betegtájékoztatóiról.
|
- Manufacturing Process Development
|
|
1.3.4. A tagállamokban már jóváhagyott termékek tulajdonságainak összefoglalója
|
Characterisation
|
|
A bejelentőlap adminisztratív adataihoz csatolni kell a termékjellemzők valamennyi összefoglalóját a 11. és 21. cikkel összhangban, a tagállamok által jóváhagyott módon, valamint azon államok felsorolását, ahol kérelmet nyújtottak be.
|
- Elucidation of Structure and other Characteristics
|
|
1.4. Tájékoztatás a szakértőkről
|
- Impurities
|
|
A 12. cikk (2) albekezdésével összhangban a szakértőknek részletes jelentést kell adniuk a forgalomba hozatali dossziét képező dokumentumokkal és adatokkal kapcsolatos észrevételeikről, különösen a 3., 4., 5. fejezet tekintetében (vegyi, gyógyszerészeti és biológiai dokumentáció, illetve nem klinikai és klinikai dokumentáció). A szakértőknek foglalkozniuk kell a gyógyszerkészítménnyel és az állatokon és embereken végzett vizsgálatok minőségére vonatkozó kritikus pontokkal is, illetve az értékelésben ki kell térniük minden, az értékelés szempontjából releváns adatra.
|
Control of Active Substance
|
|
E követelmények teljesítése érdekében egy általános minőségi összefoglalót, egy nem klinikai áttekintést (állatokon végzett vizsgálatok adatai) és klinikai áttekintést kell benyújtani, amelyeket a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszié 2. fejezetében kell elhelyezni. A szakértők által aláírt nyilatkozatot a szakértők iskolai végzettségéről, képesítéséről és szakmai gyakorlatáról szóló rövid tájékoztatóval együtt az 1. fejezetben kell bemutatni. A szakértőknek megfelelő műszaki vagy szakmai képesítéssel kell rendelkezniük. Nyilatkozni kell a szakértő és a kérelmező között fennálló szakmai viszonyról is.
|
- Specification
|
|
1.5. Különféle kérelmekre vonatkozó konkrét követelmények
|
- Analytical Procedures
|
|
A különféle kérelmekre vonatkozó konkrét követelményekkel e melléklet II. része foglalkozik.
|
- Validation of Analytical Procedures
|
|
1.6. Környezeti hatásvizsgálat
|
- Batch Analyses
|
|
Ahol ez indokolt, a forgalomba hozatali engedély iránti kérelmekhez csatolni kell az esetleges környezeti veszélyek kockázatának értékelését, amelyeket a gyógyszer felhasználása és/vagy ártalmatlanítása a környezetre jelenthet, és javaslatot kell tenni megfelelő címkézési rendelkezésre. A géntechnológiával módosított szervezetek környezetbe történő szándékos kibocsátásáról és a 90/220/EGK tanácsi irányelv hatályon kívül helyezéséről szóló, 2001. március 12-i 2001/18/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv [8] 2. cikke értelmében foglalkozni kell a genetikailag módosított szervezeteket (GMO-kat) tartalmazó, azokból felépülő gyógyszerek környezetbe kibocsátásával kapcsolatos környezeti kockázatokkal.
|
- Justification of Specification
|
|
A környezeti kockázatokkal kapcsolatos adatokat az 1. fejezet függelékében kell megjeleníteni.
|
Reference Standards or Materials
|
|
Az adatokat a 2001/18/EK irányelv rendelkezéseivel összhangban kell bemutatni, tekintetbe véve a Bizottság által kiadott, a fent említett irányelv alkalmazásával kapcsolatos útmutatót is.
|
Container Closure System
|
|
Az adatoknak a következőkből kell állnia:
|
Stability
|
|
- bevezetés,
|
- Stability Summary and Conclusions
|
|
- másolat a genetikailag módosított szervezetek kutatási és fejlesztési célú szándékos környezetbe juttatásának írásos engedélyezéséről a 2001/18/EK irányelv B. része szerint,
|
- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
|
|
- a 2001/18/EK irányelv II - IV. melléklete alapján kért adatok, beleértve a kimutatás és meghatározás módszereit, valamint a genetikailag módosított szervezet egyedi kódját, illetve minden olyan további adatot a GMO-ról vagy termékről, ami a környezeti hatásvizsgálat során lényeges lehet;
|
- Stability Data
|
|
- a 2001/18/EK irányelv III. és IV. mellékletében meghatározott adatok alapján a 2001/18/EK irányelv II. mellékletének rendelkezései alapján készült környezeti hatásvizsgálatról szóló (enviromental risk assessment report = ERA) jelentés,
|
- Finished Medicinal Product
|
|
- a fenti adatok és az ERA figyelembevételével megfelelő környezeti hatásvizsgálatot javasoló következtetés, amely a GMO-ra és a szóban forgó termékre tartalmazza a forgalomba hozatalt követő felügyeleti tervet, és minden olyan különleges adatot, amelynek meg kell jelennie a termékjellemzők összefoglalójában, a címkén és a betegtájékoztatóban,
|
Description and Composition of the Medicinal Product
|
|
- megfelelő intézkedések a nyílvánosság tájékoztatására.
|
Pharmaceutical Development
|
|
Mellékelni kell a szerző keltezéssel ellátott aláírását, tájékoztatást a szerző iskolai végzettségéről, képesítéséről és szakmai gyakorlatáról, valamint nyilatkozatot a szerző és a kérelmező között fennálló szakmai viszonyról.
|
- Components of the Medicinal Product
|
|
2. 2. FEJEZET: ÖSSZEFOGLALÓK
|
- Active Substance
|
|
E fejezet célja összefoglalni a kémiai, gyógyszerészeti és biológiai adatokat, a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéja 3., 4. és 5. fejezetében bemutatott nem klinikai és klinikai adatokat, valamint megadni ezen irányelv 21. cikkében ismertetett jelentéseket/áttekintéseket.
|
- Excipients
|
|
A kritikus pontokkal is foglalkozni kell és elemezni kell azokat. Tényszerű összefoglalót kell adni, táblázatos formátumban is. A jelentésekben kereszthivatkozásokat kell megadni a táblázatos formátumokra vagy a 3. fejezetben (kémiai, gyógyszerészeti és biológiai dokumentáció), a 4. fejezetben (nem klinikai dokumentáció) és az 5. fejezetben (klinikai dokumentáció) bemutatott fő dokumentációban szereplő információkra.
|
- Medicinal Product
|
|
A 2. fejezetben foglalt információt A kérelmezőknek szóló közlemények 2. kötetében ismertetett formai, tartalmi és számozási rendszerrel összhangban kell bemutatni. Az áttekintéseknek és összefoglalóknak meg kell felelniük az alábbiakban ismertetett alapelveknek és követelményeknek:
|
- Formulation Development
|
|
2.1. Általános tartalomjegyzék
|
- Overages
|
|
A 2. fejezetnek tartalmaznia kell a 2–5. fejezetben benyújtott tudományos dokumentáció tartalomjegyzékét.
|
- Physicochemical and Biological Properties
|
|
2.2. Bevezetés
|
- Manufacturing Process Development
|
|
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelem tárgyát képező gyógyszer gyógyszerészeti besorolására, hatásmódjára és javasolt klinikai felhasználására vonatkozó adatokat be kell nyújtani.
|
- Container Closure System
|
|
2.3. Általános minőségi összefoglaló
|
- Microbiological Attributes
|
|
A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai adatokhoz kapcsolódó információ áttekintését az általános minőségi összefoglalóban kell megadni.
|
- Compatibility
|
|
A minőségi szempontból kritikus paramétereket és problémákat hangsúlyozni kell, valamint az indoklást is azon esetekben, ahol a vonatkozó iránymutatásoktól eltérnek. E dokumentum a 3. fejezetben bemutatott megfelelő részletes adatok alkalmazási körét és felépítését követi.
|
Manufacture
|
|
2.4. Nem klinikai áttekintés
|
- Manufacturer(s)
|
|
A gyógyszer állatokon/in vitro végzett nem klinikai vizsgálatának integrált és kritikus kiértékelése szükséges. Ez magában foglalja a vizsgálati stratégia, valamint a vonatkozó iránymutatásoktól való eltérés kifejtését és indoklását.
|
- Batch Formula
|
|
A biológiai gyógyszerek kivételével a szennyeződéseknek és bomlástermékeknek, valamint azok esetleges gyógyszerészeti és toxikológiai hatásának az értékelését is mellékelni kell. Ki kell térni a nem klinikai vizsgálatok során használt vegyület és a forgalomba hozandó gyógyszer kiralitása, kémiai formája és szennyeződési profilja közötti bármilyen eltérés jelentőségére.
|
- Description of Manufacturing Process and Process Controls
|
|
Biológiai gyógyszerek esetében a nem klinikai vizsgálatokban, klinikai vizsgálatokban és a forgalomba hozandó gyógyszerben használt anyagok összehasonlíthatóságát is értékelni kell.
|
- Controls of Critical Steps and Intermediates
|
|
Minden új segédanyagot meghatározott biztonságossági értékelésnek kell alávetni.
|
- Process Validation and/or Evaluation
|
|
A gyógyszer nem klinikai vizsgálatokkal kimutatott jellemzőit meg kell határozni, és ki kell fejteni a felismerésnek az emberi klinikai felhasználásra szánt gyógyszer biztonságosságával kapcsolatos jelentőségét.
|
Control of Excipients
|
|
2.5. Klinikai áttekintés
|
- Specifications
|
|
A klinikai áttekintés célja kritikus elemzést adni a klinikai összefoglalóban és az 5. fejezetben foglalt klinikai adatokról. A gyógyszer klinikai fejlesztésének megközelítését, beleértve a kritikus vizsgálat tervezetét, a vizsgálattal kapcsolatos döntéseket meg kell adni, valamint le kell írni a vizsgálatok elvégzésének módját is.
|
- Analytical Procedures
|
|
A klinikai leletek rövid áttekintését is meg kell adni, beleértve a lényeges korlátozásokat, valamint a klinikai vizsgálatok következtetésein alapuló előny/kockázat értékelést. Magyarázatot kell adni arra, hogy a hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozó megállapítások miként támasztják alá a javasolt dózist és az indikációt, valamint értékelést arról, hogy a termékjellemzők összessége és más megközelítések hogyan optimalizálják az előnyöket és minimalizálják a kockázatokat.
|
- Validation of Analytical Procedures
|
|
A fejlesztés során felmerült hatékonysági és biztonságossági problémákra és megoldatlan problémákra magyarázatot kell adni.
|
- Justification of Specifications
|
|
2.6. Nem klinikai összefoglaló
|
- Excipients of Human or Animal Origin
|
|
Az állatokon/in vitro végzett farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok eredményeit tényszerű szöveges értékelésben és táblázatos összefoglalóban szükséges közölni, amelyeket az alábbi sorrendben kell megjeleníteni:
|
- Novel Excipients
|
|
- Bevezetés
|
Control of Finished Medicinal Product
|
|
- Farmakológia: szöveges összefoglaló
|
- Specification(s)
|
|
- Farmakológia: táblázatos összefoglaló
|
- Analytical Procedures
|
|
- Farmakokinetika: szöveges összefoglaló
|
- Validation of Analytical Procedures
|
|
- Farmakokinetika: táblázatos összefoglaló
|
- Batch Analyses
|
|
- Toxikológia: szöveges összefoglaló
|
- Characterisation of Impurities
|
|
- Toxikológia: táblázatos összefoglaló.
|
- Justification of Specification(s)
|
|
2.7. Klinikai összefoglaló
|
Reference Standards or Materials
|
|
A gyógyszerre vonatkozó, az 5. fejezetben található klinikai adatok részletes, tényszerű összefoglalóját is meg kell adni. Ennek tartalmaznia kell az összes bio-gyógyszerészeti vizsgálat, klinikai farmakológiai vizsgálat, valamint a klinikai hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozó vizsgálatok eredményeit. Az egyedi vizsgálatok szinopszisa is szükséges.
|
Container Closure System
|
|
Az összefoglaló klinikai adatokat az alábbi sorrendben kell bemutatni:
|
Stability
|
|
- Bio-gyógyszerészeti és kapcsolódó analitikai módszerek összefoglalása
|
- Stability Summary and Conclusion
|
|
- Klinikai farmakológiai vizsgálatok összefoglalása
|
- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
|
|
- Klinikai hatékonysági vizsgálatok összefoglalása
|
- Stability Data
|
|
- Klinikai biztonságossági vizsgálatok összefoglalása
|
- Appendices
|
|
- Egyedi vizsgálatok szinopszisa
|
- Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only)
|
|
3. 3. FEJEZET: A KÉMIAI ÉS/VAGY BIOLÓGIAI HATÓANYAGOKAT TARTALMAZÓ GYÓGYSZEREKRE VONATKOZÓ KÉMIAI, GYÓGYSZERÉSZETI ÉS BIOLÓGIAI ADATOK
|
- Adventitious Agents Safety Evaluation
|
|
3.1. Formátum és megjelenítés
|
- Excipients
|
|
A 3. fejezet általános felépítése a következő:
|
- European Community Additional Information
|
|
- Tartalomjegyzék
|
- Process Validation Scheme for the Medicinal Product
|
|
- Az összes adat
|
- Medical Device
|
|
- – Hatóanyag
|
- Certificate(s) of Suitability
|
|
Általános adatok
|
- Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure)
|
|
- Nómenklatúra
|
- Literature References
|
|
- Szerkezet
|
3.2. Content: basic principles and requirements
|
|
- Általános tulajdonságok
|
(1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presentation of the finished medicinal product.
|
|
Gyártás
|
(2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively.
|
|
- Gyártó(k)
|
(3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing operations of the active substance(s) and on the excipients incorporated in the formulation of the finished medicinal product.
|
|
- A gyártási folyamat és folyamatellenőrzések leírása
|
(4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
|
|
- Anyagellenőrzés
|
(5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national pharmacopoeia.
|
|
- Kritikus lépések és közbenső termékek ellenőrzése
|
However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the pharmacopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.
|
|
- Folyamatok validálása és/vagy értékelése
|
In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
|
|
- Gyártási folyamat fejlesztése
|
(6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appropriate.
|
|
Jellemzés
|
(7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Pharmacopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Directorate for the Quality of Medicines.
|
|
- Szerkezeti és egyéb jellemzők megvilágítása
|
(8) For a well-defined active substance, the active substance manufacturer or the applicant may arrange for the
|
|
- Szennyeződések
|
(i) detailed description of the manufacturing process,
|
|
A hatóanyag ellenőrzése
|
(ii) quality control during manufacture, and
|
|
- Specifikáció
|
(iii) process validation
|
|
- Analitikai eljárások
|
to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File.
|
|
- Az analitikai eljárások validálása
|
In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manufacturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufacturing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file.
|
|
- Gyártási tétel elemzése
|
(9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
|
|
- Specifikáció indoklása
|
(10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided.
|
|
Referenciaszabványok vagy anyagok
|
(11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details.
|
|
Tartály és záróeleme
|
(12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided.
|
|
Stabilitás
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
|
- Stabilitási összefoglalók és következtetések
|
3.2.1. Active substance(s)
|
|
- Jóváhagyást követő stabilitási jegyzőkönyv és stabilitási vizsgálatra irányuló kötelezettségvállalás
|
3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials
|
|
- Stabilitási adatok
|
a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s).
|
|
- – Kész gyógyszer
|
The structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided.
|
|
A gyógyszer leírása és összetétele
|
A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products.
|
|
Gyógyszerészeti fejlesztés
|
b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted.
|
|
- A gyógyszer összetevői
|
For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).
|
|
- Hatóanyag
|
A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in paragraphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex.
|
|
- Segédanyagok
|
Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials.
|
|
- A gyógyszer
|
3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance(s)
|
|
- Összetétel kialakítása
|
a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided.
|
|
- Többletmennyiségek
|
b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
|
|
- Fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságok
|
Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented.
|
|
- Gyártási folyamat fejlesztése
|
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
|
|
- Tartály és záróeleme
|
c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply.
|
|
- Mikrobiológiai tulajdonságok
|
The origin and history of starting materials shall be described and documented.
|
|
- Kompatibilitás
|
Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
|
|
Gyártás
|
When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.
|
|
- Gyártó(k)
|
Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.
|
|
- Gyártási tétel összetétele
|
If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.
|
|
- A gyártási folyamat és a folyamatellenőrzések leírása
|
Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demonstrated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.
|
|
- Kritikus lépések és közbenső termékek ellenőrzése
|
For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and documented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex.
|
|
- A folyamat validálása és/vagy értékelése
|
The manufacturing facilities and equipment shall be described.
|
|
Segédanyagok ellenőrzése
|
d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate.
|
|
- Specifikáció
|
e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation.
|
|
- Analitikai eljárások
|
f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided.
|
|
- Az analitikai eljárások validálása
|
3.2.1.3. Characterisation of the active substance(s)
|
|
- A specifikációk indoklása
|
Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided.
|
|
- Emberi vagy állati eredetű segédanyagok
|
Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided.
|
|
- Új segédanyagok
|
3.2.1.4. Control of active substance(s)
|
|
A kész gyógyszer ellenőrzése
|
Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided.
|
|
- Specifikáció(k)
|
The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented.
|
|
- Analitikai eljárások
|
3.2.1.5. Reference standards or materials
|
|
- Analitikai eljárások validálása
|
Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used.
|
|
- Gyártási tételek elemzése
|
3.2.1.6. Container and closure system of the active substance
|
|
- Szennyeződések jellemzése
|
A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided.
|
|
- Specifikáció(k) indoklása
|
3.2.1.7. Stability of the active substance (s)
|
|
Referenciaszabványok vagy anyagok
|
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised
|
|
Tartály és záróeleme
|
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format
|
|
Stabilitás
|
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided
|
|
- Stabilitási összefoglaló és következtetések
|
3.2.2. Finished medicinal product
|
|
- Jóváhagyást követő stabilitási jegyzőkönyv és stabilitási vizsgálatra irányuló kötelezettségvállalás
|
3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product
|
|
- Stabilitási adatok
|
A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:
|
|
- – Függelékek
|
- the active substance(s),
|
|
- Létesítmények és berendezések (csak biológiai gyógyszereknél)
|
- the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,
|
|
- A járulékos ágensek biztonságosságának értékelése
|
- the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.),
|
|
- Segédanyagok
|
- these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.
|
|
- – Kiegészítő információk az Európai Közösségen belül
|
The "usual terminology", to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c):
|
|
- A folyamat validálásának rendszere
|
- in respect of substances which appear in the European Pharmacopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,
|
|
- Orvostechnikai eszköz
|
- in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific designation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,
|
|
- Alkalmassági bizonyítvány(ok)
|
- in respect of colouring matter, designation by the "E" code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products(9) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs(10).
|
|
- Állati és/vagy emberi eredetű anyagokat tartalmazó, vagy azokat gyártási folyamatuk során felhasználó gyógyszerek (TSE eljárás)
|
In order to give the "quantitative composition" of the active substance(s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.
|
|
- Szakirodalmi referenciák
|
Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule.
|
|
3.2. Tartalom: alapelvek és követelmények
|
For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.
|
|
(1) A megadandó kémiai, gyógyszerészeti és biológiai adatoknak mind a hatóanyag(ok) mind a kész gyógyszer tekintetében tartalmazniuk kell minden lényeges információt: a fejlesztésről, a gyártási folyamatról, a jellemzésről és a tulajdonságokról, a minőségellenőrzési műveletekről és követelményekről, a stabilitásról, valamint tartalmazniuk kellk a kész gyógyszer összetételének és kiszerelésének leírását.
|
Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units.
|
|
(2) Az adatok két fő csoportját kell megadni, egyrészt a hatóanyagok, másrészt a kész gyógyszer tekintetében.
|
3.2.2.2. Pharmaceutical development
|
|
(3) E fejezetnek ezen felül részletes információt kell szolgáltatnia a hatóanyag(ok) gyártási műveletei során felhasznált kiindulási és nyersanyagokról, valamint a kész gyógyszer összetételében foglalt segédanyagokról.
|
This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier.
|
|
(4) A hatóanyag és a kész gyógyszer gyártása és ellenőrzése során alkalmazott valamennyi eljárást és módszert kellő részletességgel szükséges ismertetni ahhoz, hogy az illetékes hatóság által kért kontrollvizsgálatok során megismételhetők legyenek. Valamennyi vizsgálati eljárásnak meg kell felelnie a tudományos fejlődés adott időpontban elért állapotának, és valamennyit validálni kell. A validálási vizsgálatok eredményeit meg kell adni. Az Európai Gyógyszerkönyvben szereplő vizsgálati eljárások esetében e leírást az érintett monográfiá(k)ra és általános fejezet(ek)re vonatkozó pontos hivatkozás helyettesítheti.
|
The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproducibility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier.
|
|
(5) Az Európai Gyógyszerkönyv monográfiáit kell alkalmazni valamennyi abban megjelenő anyagra, készítményre és gyógyszerformára. Egyéb anyagok tekintetében valamennyi tagállam megkövetelheti saját nemzeti gyógyszerkönyvének tiszteletben tartását.
|
a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compatibility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented.
|
|
Mindazonáltal ha egy, akár az Európai Gyógyszerkönyvben, akár valamely tagállam gyógyszerkönyvében szereplő kiindulási anyag olyan módszerrel készült, amely nagy valószínűséggel a gyógyszerkönyvi monográfiában nem szabályozott szennyeződéseket hagyhatott hátra benne, e szennyeződésekről és a megengedett felső határaikról nyilatkozni kell, és a megfelelő vizsgálati eljárást ismertetni kell. Azokban az esetekben, ahol az akár az Európai Gyógyszerkönyvben, akár valamely tagállam gyógyszerkönyvében foglalt előírások elégtelennek bizonyulhatnak a kiindulási anyag minőségének szavatolására, az illetékes hatóságok további, megfelelőbb előírásokat is kérhetnek a forgalomba hozatali engedély jogosultjától. Az illetékes hatóságoknak értesíteniük kell a szóban forgó gyógyszerkönyvért felelős hatóságokat. A forgalomba hozatali engedély jogosultjának meg kell adnia a szóban forgó gyógyszerkönyvért felelős hatóságoknak az állítólagos elégtelenségre vonatkozó részleteket és az alkalmazott további előírásokat.
|
b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.
|
|
Az Európai Gyógyszerkönyvben szereplő analitikai eljárások esetében e leírást valamennyi vonatkozó részben a monográfiá(k)ra és általános fejezet(ek)re való megfelelő, pontos hivatkozásokkal kell helyettesíteni.
|
c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage.
|
|
(6) Azokban az esetekben, amikor a kiindulási és nyersanyagok, hatóanyag(ok) vagy segédanyag(ok) leírása nem szerepel sem az Európai Gyógyszerkönyvben, sem a tagállamok gyógyszerkönyveiben, akkor elfogadható, ha valamely harmadik ország gyógyszerkönyvi monográfiájának felelnek meg. Ebben az esetben a kérelmező benyújtja a monográfia egy másolatát, és megfelelő esetben mellékeli hozzá a monográfiában szereplő analitikai eljárások validálását, valamint szükség esetén a fordítást is.
|
d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted.
|
|
(7) Ha a hatóanyag és/vagy egy kiindulási vagy nyersanyag, vagy a segédanyag(ok) az Európai Gyógyszerkönyv egyik monográfiájának tárgyát képezik, a kérelmező folyamodhat alkalmassági bizonyítványért, amelyet, ha az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság azt kiállította, be kell mutatnia e fejezet vonatkozó részében. Az Európai Gyógyszerkönyv monográfiájának ilyen alkalmassági bizonyítványai alkalmasnak tekinthetőek az e fejezetben ismertetett megfelelő részek lényeges adatainak kiváltására. A gyártónak írásban kell biztosítékot adnia a kérelmező részére, hogy az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság által megadott alkalmassági bizonyítvány kiállítása óta nem módosult a gyártási folyamat.
|
e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented.
|
|
(8) Valamely világosan meghatározott hatóanyagnál a hatóanyag gyártója vagy a kérelmező gondoskodik arról, hogy
|
f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufacturing the proposed finished medicinal product shall be provided.
|
|
i. a gyártási folyamat részletes leírását;
|
g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be documented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered.
|
|
ii. a gyártás során végzett minőségellenőrzést;és
|
h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia.
|
|
iii. a folyamat validálását
|
i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconstitution diluent(s) or dosage devices shall be documented.
|
|
a hatóanyag gyártója külön dokumentumban, hatóanyag-törzsadatként közvetlenül az illetékes hatóságoknak nyújtsa be.
|
3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product
|
|
Ebben az esetben azonban a gyártónak meg kell adnia a kérelmező részére minden olyan adatot, amely a kérelmező számára szükséges lehet ahhoz, hogy felelősséget vállaljon a gyógyszerért. A gyártónak a kérelmező részére írásban kell megerősítenie, hogy minden egyes gyártási tételnél szavatolja a konzisztenciát, és nem módosítja a gyártási folyamatot vagy az előírásokat a kérelmező tájékoztatása nélkül. Az ilyen változásokra vonatkozó kérelmet alátámasztó dokumentumokat és adatokat az illetékes hatóságoknak kell benyújtani; e dokumentumokat és adatokat a kérelmezőnek is meg kell adni, ha ezek a hatóanyag-törzsadatok nyílvános részét érintik.
|
a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.
|
|
(9) A szivacsos agyvelőbántalom átvitelének megelőzésére vonatkozó konkrét intézkedések (kérődzőktől származó anyagok): a gyártási folyamat minden egyes lépésénél a kérelmezőnek bizonyítania kell a felhasznált anyagok megfelelőségét a Bizottság által az Európai Unió Hivatalos Lapjában megjelentetett Az állati szivacsos agyvelőbántalom fertőző ágenseinek gyógyszerekkel történő átviteli kockázatának minimalizálására című iránymutatással. Az iránymutatásnak való megfelelőség igazolása megoldható azzal, hogy előnyös esetben az Európai Gyógyszerminőségi Igazgatóság által kiadott alkalmassági bizonyítványt nyújtanak be az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó monográfiájára, vagy tudományos adatokkal támasztják alá ezt a megfelelőséget.
|
For this purpose it shall include at least:
|
|
(10) A járulékos ágenseknél a járulékos ágensekkel való esetleges fertőződés kockázatának értékelésére vonatkozó információt is szolgáltatni kell, akár vírus, akár nem vírus eredetű hatóanyagokról van szó, mint azt a vonatkozó iránymutatások, valamint az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó általános monográfiája és általános fejezete előírja.
|
- mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,
|
|
(11) A gyógyszer gyártási folyamatának és ellenőrzési műveleteinek egyes fázisaiban felhasznált valamennyi különleges készüléket és berendezést megfelelő részletességgel ismertetni kell.
|
- in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,
|
|
(12) Ahol ez helyénvaló, és ha szükséges, meg kell adni az orvostechnikai eszközökön feltüntetett, közösségi jogszabályok által előírt CE jelzést.
|
- experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,
|
|
Külön figyelmet kell szentelni a következő elemeknek:
|
- for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used,
|
|
3.2.1. Hatóanyag(ok)
|
- a detailed batch formula.
|
|
3.2.1.1. Általános adatok, valamint a kiindulási és nyersanyagokra vonatkozó adatok
|
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
|
|
a) Információt kell szolgáltatni a hatóanyag nómenklatúrájáról, beleértve az ajánlott nemzetközi szabadnevet (INN), az európai gyógyszerkönyvi nevet, ha lényeges, illetve a kémiai nev(ek)et.
|
b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included.
|
|
A szerkezeti képletet, beleértve a relatív és abszolút sztereokémiát, összegképletet és a relatív molekulatömeget is meg kell adni. A biotechnológiai gyógyszereknél megfelelő esetben meg kell adni a sematikus aminosav-szekvenciát és a molekulatömeget.
|
These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).
|
|
Mellékelni kell a hatóanyag fizikai-kémiai és egyéb lényeges tulajdonságainak felsorolását, biológiai gyógyszereknél a biológiai aktivitást is.
|
The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation.
|
|
b) E mellékletben kiindulási anyagok alatt értendők mindazon anyagok, amelyekből a hatóanyagot gyártják vagy kivonják.
|
c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided.
|
|
Biológiai gyógyszereknél kiindulási anyag alatt értendő minden biológiai eredetű anyag, mint például mikroorganizmusok, növényi vagy állati eredetű szervek és szövetek, emberi vagy állati eredetű sejtek vagy testnedvek (beleértve a vért vagy vérplazmát), valamint a biotechnológiai sejtalkotók (sejtszubsztumok, akár rekombinánsok, akár nem, beleértve az őssejteket is).
|
3.2.2.4. Control of excipients
|
|
A biológiai gyógyszer olyan termék, melynek hatóanyaga biológiai anyag. A biológiai anyag olyan anyag, amelyet biológiai forrásból állítanak elő vagy abból vonják ki, és amely jellemzéséhez és minőségének meghatározásához fizikai, kémiai és biológiai vizsgálatok kombinációjára van szükség, előállítási folyamatával és annak ellenőrzésével együtt. Biológiai gyógyszereknek minősülnek a következők: immunológiai gyógyszerek és emberi vérből és vérplazmából származó gyógyszerek az 1. cikk (4) és (10) bekezdésében szereplő fogalommeghatározás szerint; a 2309/93/EGK rendelet melléklete A. részének hatálya alá tartozó gyógyszerek; valamint e melléklet IV. részében meghatározott új terápiák gyógyszerei.
|
a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
|
|
Minden olyan egyéb anyag, amely hatóanyag(ok) gyártásánál vagy kivonásánál használatos, de amelyekből nem közvetlenül vonják ki a hatóanyagot, nyersanyagnak minősül, mint például a reagensek, táptalajok, magzati borjúszérum, adalékok, kromatográfiában használatos pufferek, stb.
|
Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/EC, as amended.
|
|
3.2.1.2. A hatóanyag(ok) gyártási folyamata
|
b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated.
|
|
a) A hatóanyag gyártási folyamatának leírása képviseli a kérelmező elkötelezettségét a hatóanyag gyártása iránt. A gyártási folyamat és folyamatellenőrzések megfelelő leírásához megfelelő információt kell szolgáltatni az Ügynökség által kiadott iránymutatásban foglaltak szerint.
|
c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin.
|
|
b) Fel kell sorolni minden, a hatóanyag(ok) gyártásához szükséges anyagot, annak feltüntetésével, hogy az egyes anyagokat a folyamatnak pontosan mely részében használják fel. Adatokkal kell szolgálni ezen anyagok minőségéről és ellenőrzéséről. Olyan adatokat kell megadni, amelyek bizonyítják, hogy az anyagok megfelelnek a felhasználásuk céljára vonatkozó előírásoknak.
|
Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
|
|
Fel kell sorolni a nyersanyagokat, s ezek minőségét és ellenőrzéseit is dokumentálni kell.
|
Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spongiform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
|
|
Minden egyes gyártó, beleértve az alvállalkozókat is, valamint a gyártásban és vizsgálatban érintett valamennyi javasolt létesítmény vagy előállítási helyszín nevét, címét és felelősségét fel kell tüntetni.
|
d) Novel excipients:
|
|
c) Biológiai gyógyszerekre az alábbi többletkövetelmények alkalmazandóak.
|
For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, characterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described.
|
|
Ismertetni és dokumentálni kell a kiindulási anyagok eredetét és fejlesztési folyamatát.
|
A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3.
|
|
Az állati szivacsos agyvelőbántalom átvitelének megelőzésére foganatosított konkrét intézkedések vonatkozásában a kérelmezőnek bizonyítania kell a felhasznált anyagok megfelelőségét a Bizottság által az Európai Unió Hivatalos Lapjában megjelentetett Az állati szivacsos agyvelőbántalom fertőző ágenseinek gyógyszerekkel történő átviteli kockázatának minimalizálására című iránymutatással.
|
Information on novel excipient(s) may be presented as a stand-alone document following the format described in the former paragraphs. Where the applicant differs from the novel excipient manufacturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority.
|
|
Sejtbankok felhasználásakor be kell mutatni, hogy a sejtek jellemzői annyi átoltás után is változatlanok maradtak, amennyire a gyártás folyamán kerül sor.
|
Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier.
|
|
Az oltócsíra-alapanyagrendszert, sejtbankokat, egyesített vér-és plazmakészletet, valamint a többi biológiai eredetű anyagot, és ha lehetséges, azon alapanyagokat, amelyekből a fentiek származnak, a járulékos ágensek jelenléte szempontjából ellenőrizni kell.
|
Clinical studies shall be provided in Module 5.
|
|
Amennyiben az esetlegesen patogén járulékos ágensek jelenléte elkerülhetetlen, a megfelelő anyagot csak akkor szabad felhasználni, ha a további feldolgozással biztosítják ezek eltávolítását és/vagy inaktiválását, e folyamatot validálni kell.
|
3.2.2.5. Control of the finished medicinal product
|
|
Lehetőség szerint a vakcina előállítását oltócsíra-alapanyagrendszerre és meglévő sejtbankokra kell alapozni. A baktériumokból és vírusokból származó vakcináknál a fertőző ágens tulajdonságait be kell mutatni az oltócsírán. Ezen kívül az élő ágenst tartalmazó vakcináknál a gyengítő tulajdonságok stabilitását is be kell mutatni az oltócsírán; amennyiben e bizonyíték nem elégséges, a gyengítő tulajdonságokat a gyártás stádiumában is be kell mutatni.
|
For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.
|
|
Az emberi vérből vagy vérplazmából származó gyógyszereknél ismertetni és dokumentálni kell az alapanyag eredetét, kinyerésének, szállításának és tárolásának kritériumait és az azokkal kapcsolatos eljárásokat az e melléklet III. részében megállapított rendelkezésekkel összhangban.
|
Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed +- 5 % at the time of manufacture.
|
|
Ismertetni kell a gyártási létesítményeket és berendezéseket.
|
Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided.
|
|
d) Megfelelő esetben ismertetni kell az összes kritikus fázisban végzett vizsgálatot és alkalmazott elfogadási kritériumot, valamint meg kell adni a közbenső termék minőségére és ellenőrzésére, a folyamatok validálására és/vagy validálási vizsgálataira vonatkozó információkat.
|
3.2.2.6. Reference standards or materials
|
|
e) Amennyiben az esetlegesen patogén járulékos ágensek jelenléte elkerülhetetlen, a megfelelő anyagot csak akkor szabad felhasználni, ha a további feldolgozással biztosítják ezek eltávolítását és/vagy inaktiválását, és e folyamatot validálni kell a vírusbiztonságosság értékelésével foglalkozó részben.
|
Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance.
|
|
f) A gyártási folyamatban a fejlesztés során és/vagy a hatóanyag gyártásának helyszínén végrehajtott lényeges módosítások leírását és magyarázatát is meg kell adni.
|
3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product
|
|
3.2.1.3. A hatóanyag(ok) jellemzése
|
A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate.
|
|
Meg kell adni a hatóanyag(ok) szerkezetét és egyéb jellemzőit ismertető adatokat.
|
For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided.
|
|
A hatóanyag(ok) szerkezetét fizikai-kémiai és/vagy immunkémiai és/vagy biológiai módszerek által kell megerősíteni, valamint a szennyezőanyagokra vonatkozó információt is meg kall adni.
|
3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product
|
|
3.2.1.4. A hatóanyag(ok) ellenőrzése
|
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised;
|
|
A hatóanyag(ok) rutinellenőrzésénél használatos előírásokra vonatkozó részletes információt, ezen előírások választásának indoklását, valamint elemzési módszereit és validálásukat is meg kell adni.
|
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative stability shall be provided where appropriate;
|
|
A fejlesztés során gyártott egyedi gyártási tételeken végzett ellenőrzés eredményeit is meg kell adni.
|
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided.
|
|
3.2.1.5. Referenciaszabványok vagy -anyagok
|
4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS
|
|
Szükséges a referenciakészítmények és szabványok azonosítása és részletes ismertetése. Megfelelő esetben az Európai Gyógyszerkönyv kémiai és biológiai referenciaanyagait kell alkalmazni.
|
4.1. Format and Presentation
|
|
3.2.1.6. A hatóanyag tartálya és ennek záróeleme
|
The general outline of Module 4 is as follows:
|
|
A tartály és ennek záróeleme leírását és előírásait meg kell adni.
|
- Table of contents
|
|
3.2.1.7. A hatóanyag(ok) stabilitása
|
- Study reports
|
|
a) Az elvégzett vizsgálatok és felhasznált jegyzőkönyvek típusait és a vizsgálatok eredményét össze kell foglalni.
|
- Pharmacology
|
|
b) A stabilitási vizsgálatok részletes eredményeit, beleértve az adatok előállításánál használt analitikai eljárásokra és az eljárások validálására vonatkozó információt is megfelelő formátumban kell bemutatni.
|
- Primary Pharmaco-dynamics
|
|
c) Jóváhagyást követő stabilitási jegyzőkönyvet és stabilitási vizsgálatra irányuló kötelezettségvállalást is meg kell adni.
|
- Secondary Pharmaco-dynamics
|
|
3.2.2. A kész gyógyszer
|
- Safety Pharmacology
|
|
3.2.2.1. A kész gyógyszer leírása és összetétele
|
- Pharmaco-dynamic Interactions
|
|
A kész gyógyszer leírását és összetételét meg kell adni. Az információnak tartalmaznia kell a kész gyógyszer gyógyszerformájának és összetételének leírását, a kész gyógyszer valamennyi összetevőjével és azok egységenkénti mennyiségével együtt, valamint az alábbi összetevők funkcióját:
|
- Pharmaco-kinetics
|
|
- hatóanyag(ok),
|
- Analytical Methods and Validation Reports
|
|
- a segédanyagok összetevője vagy összetevői, tekintet nélkül arra, hogy milyen természetűek vagy milyen mennyiségben felhasználtak, beleértve a színezőanyagokat, tartósítószereket, adjuvánsokat, stabilizátorokat, sűrítőanyagokat, emulgálószereket, ízesítő- és aromaanyagokat, stb.,
|
- Absorption
|
|
- a gyógyszer külső bevonatának a beteg által megemésztendő vagy neki másképpen beadandó összetevői (kapszulák, zselatinkapszulák, végbélkúpok, drazsék, filmbevonatú tabletták stb.),
|
- Distribution
|
|
- ezen adatokat ki kell egészíteni a tartály típusára és adott esetben ennek záróelemére vonatkozó információval, valamint azon eszközökre vonatkozó részletekkel, amelyek a felhasználás vagy beadás megkönnyítésére a gyógyszerkészítménnyel együtt kerülnek kiszerelésre.
|
- Metabolism
|
|
A gyógyszerek összetevőinek leírásához használandó "szokásos terminológia" a 8. cikk (3) bekezdése c) pontja egyéb rendelkezéseinek alkalmazásától függetlenül a következőket jelenti:
|
- Excretion
|
|
- az Európai Gyógyszerkönyvben, illetve annak hiányában valamely tagállam nemzeti gyógyszerkönyvében szereplő anyagok esetében a szóban forgó monográfia főcíme, amely hivatkozik az érintett gyógyszerkönyvre,
|
- Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical)
|
|
- egyéb anyagok esetében az Egészségügyi Világszervezet által ajánlott, nemzetközi szabadnév (INN), illetve ennek hiányában a pontos tudományos megnevezés; azon anyagoknál, amelyek nem rendelkeznek nemzetközi szabadnévvel vagy pontos tudományos megnevezéssel, azt adják meg, hogy hogyan és miből állították elő őket, megfelelő esetben egyéb fontos adatokkal kiegészítve,
|
- Other Pharmaco-kinetic Studies
|
|
- színezőanyagok esetén a gyógyszerekhez hozzáadható színezőanyagokra vonatkozó tagállami jogszabályok közelítéséről szóló, 1977. december 12-i 78/25/EGK tanácsi irányelvnek [9] és/vagy az élelmiszerekben felhasználandó színezékekről szóló, 1994. június 30-i 94/36/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvnek [10] megfelelő "E"-kód.
|
- Toxicology
|
|
A kész gyógyszerekben található hatóanyagok "mennyiségi összetételének" megadásához a kérdéses gyógyszerformától függően minden egyes hatóanyag tekintetében meg kell határozni a biológiai aktivitási egységek számát vagy tömegét, adagolási egységenként vagy tömeg-, illetve térfogategységenként.
|
- Single-Dose Toxicity
|
|
A vegyületek vagy származékok formájában jelen lévő hatóanyagokat a "tiszta össztömegük", és szükség esetén, illetve ha ez lényeges, az egyes aktív vegyületek vagy a teljes molekulában kifejezett anyagok tömegével jellemzik.
|
- Repeat-Dose Toxicity
|
|
Azon gyógyszerek esetében, amelyek hatóanyagára valamely tagállamban először nyújtottak be forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet, a só vagy hidrát hatóanyagok mennyiségét rendszerint a molekula aktív elemének vagy elemeinek tömege alapján adják meg. A tagállamokban az ezt követően engedélyezett gyógyszerek esetében e hatóanyagok mennyiségi összetételét a továbbiakban ilyen módon kell megadni.
|
- Genotoxicity
|
|
A molekulárisan nem meghatározható anyagok esetében a biológiai aktivitás egységét használják. Amennyiben az Egészségügyi Világszervezet nemzetközi biológiai aktivitási egységet határozott meg, akkor ezt kell használni. Amennyiben nem létezik ilyen nemzetközi egység, a biológiai aktivitási egységet úgy fejezik ki, hogy az egyértelmű információt adjon az anyag aktivitásáról, s ehhez, ahol lehet, az Európai Gyógyszerkönyv egységeit alkalmazzák.
|
- In vitro
|
|
3.2.2.2. Gyógyszerészeti fejlesztés
|
- In vivo (including supportive toxico-kinetics evaluations)
|
|
E rész azon fejlesztési vizsgálatokkal kapcsolatos információkat tárgyalja, amelyek azt hivatottak megállapítani, hogy a gyógyszerforma, az összetétel, a gyártási folyamat, a tartály és ennek záróeleme, a mikrobiológiai jellemzők és a felhasználási utasítások megfelelnek-e a forgalomba hozatali engedély iránti kérelem dossziéjában meghatározott felhasználási szándéknak.
|
- Carcinogenicity
|
|
Az e fejezetben ismertetett vizsgálatok különböznek az előírásoknak megfelelően végzett rutinvizsgálatoktól. Azonosítani és ismertetni kell az elkészítés és a folyamati jellemzők paramétereit, amelyek befolyásolhatják a gyártási tételek újbóli előállíthatóságát, a gyógyszer hatását és minőségét. Megfelelő esetben további alátámasztó adatokra is hivatkozni kell a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez mellékelt dosszié 4. fejezete (Nem klinikai vizsgálati jelentések) és 5. fejezete (Klinikai vizsgálati jelentések) ide vonatkozó részeinél.
|
- Long-term studies
|
|
a) Dokumentálni kell a hatóanyag és a segédanyagok kompatibilitását, valamint a hatóanyag kulcsfontosságú fizikai-kémiai jellemzőit, amelyek befolyásolhatják a késztermék minőségét, vagy kombinált termékek esetében a különböző hatóanyagok egymás közötti kompatibilitását.
|
- Short- or medium-term studies
|
|
b) Dokumentálni kell a segédanyagok kiválasztását, különösen egyes funkcióik és koncentrációjuk vonatkozásában.
|
- Other studies
|
|
c) Meg kell adni a késztermék fejlesztésének leírását, figyelembe véve javasolt felhasználási módot és használatot.
|
- Reproductive and Developmental Toxicity
|
|
d) Meg kell indokolni az összetétel(ek)ben előforduló többletmennyiségeket.
|
- Fertility and early embryonic development
|
|
e) Ami a fizikai-kémiai és biológiai tulajdonságokat illeti, tárgyalni és dokumentálni kell minden, a késztermék hatása szempontjából releváns paramétert.
|
- Embryo-fetal development
|
|
f) Ismertetni kell a gyártási folyamat kiválasztását és optimalizálását, valamint a fontos klinikai tételek előállításánál alkalmazott gyártási folyamat(ok) és a javasolt kész gyógyszer gyártási folyamata közötti különbségeket.
|
- Prenatal and postnatal development
|
|
g) Dokumentálni kell a késztermék tárolásánál, szállításánál és felhasználásánál alkalmazott tartály és záróelem alkalmasságát. Szükség lehet a gyógyszer és a tartály esetleges kölcsönhatásának figyelembevételére.
|
- Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated
|
|
h) Nem steril és steril termékek vonatkozásában az adagolási forma mikrobiológiai jellemzőinek összhangban kell lenniük az Európai Gyógyszerkönyv előírásaival, és aszerint kell ezeket dokumentálni.
|
- Local Tolerance
|
|
i) Ahhoz, hogy megfelelő támogató információ álljon rendelkezésre a címkézéshez, dokumentálni kell a késztermék kompatibilitását a rekonstitúciós hígítóval (hígítókkal) vagy az adagoló eszközökkel.
|
- Other Toxicity Studies
|
|
3.2.2.3. A kész gyógyszer gyártásának folyamata
|
- Antigenicity
|
|
a) A 8. cikk (3) bekezdésének d) pontja szerinti forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez mellékelt, a gyártás módszerére vonatkozó leírást oly módon kell megfogalmazni, hogy megfelelően összegezze az alkalmazott műveletek természetét.
|
- Immuno-toxicity
|
|
E célból tartalmaznia kell legalább az alábbiakat:
|
- Mechanistic studies
|
|
- a különböző gyártási fázisok megnevezése, beleértve a folyamatellenőrzéseket és az annak megfelelő elfogadási kritériumokat, hogy értékelhető legyen, hogy a gyógyszerforma előállításánál alkalmazott folyamatok során bekövetkezhetett-e az összetevők hátrányos változása,
|
- Dependence
|
|
- folyamatos gyártás esetén a késztermék homogeneitásának biztosítására foganatosított intézkedések teljes részletességű ismertetése,
|
- Metabolites
|
|
- a gyártási folyamatot validáló kísérleti vizsgálatok, ha nem szabványos gyártási módszert alkalmaznak, vagy ha az a termék szempontjából releváns,
|
- Impurities
|
|
- steril gyógyszereknél a sterilizálás módszerére és/vagy az aszeptikus eljárásokra vonatkozó részletek,
|
- Other
|
|
- a gyártási tétel összetételének részletes leírása.
|
- Literature references
|
|
Minden egyes gyártó, beleértve az alvállalkozókat is, valamint a gyártásban és vizsgálatban érintett valamennyi javasolt létesítmény vagy előállítási helyszín nevét, címét és felelősségét fel kell tüntetni.
|
4.2. Content: basic principles and requirements
|
|
b) A gyártási folyamat valamely közbülső szakaszában az előállítási folyamat egységességének biztosítása céljából elvégzett termékellenőrzési vizsgálatokra vonatkozó részleteket is mellékelni kell.
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
|
E vizsgálatok lényegesek a gyógyszernek az összetételnek való megfelelőségét célzó ellenőrzés szempontjából, amikor a kérelmező kivételes esetben olyan analitikai módszert javasol a késztermék vizsgálatára, amely nem tartalmazza az összes hatóanyag (vagy a hatóanyagokkal azonos követelményeknek alávetett segédanyagok valamennyi összetevőjének) elemzési mintáját.
|
(1) The pharmacological and toxicological tests must show:
|
|
Ugyanez vonatkozik arra az esetre, ahol a késztermék minőségellenőrzése folyamaton belüli ellenőrzési vizsgálatoktól függ, különösen akkor, ha a gyógyszert lényegében elkészítésének módja határozza meg.
|
a) the potential toxicity of the product and any dangerous or undesirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;
|
|
c) A gyártási folyamat során alkalmazott kritikus lépésekre vagy elemzési mintákra vonatkozó validálási vizsgálatok leírását, dokumentálását és eredményeit meg kell adni.
|
b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.
|
|
3.2.2.4. A segédanyagok ellenőrzése
|
Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product.
|
|
a) Fel kell sorolni a segédanyag(ok) gyártásához szükséges minden anyagot, minden egyes anyagnál megadva, hogy hol használják fel a folyamatban. Tájékoztatást kell adni ezen anyagok minőségéről és ellenőrzéséről. Információt kell szolgáltatni annak a bizonyítására, hogy ezen anyagok megfelelnek a javasolt felhasználásukra vonatkozó előírásoknak.
|
(2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant.
|
|
A színezőanyagoknak minden esetben meg kell felelniük a 78/25/EGK és/vagy a 94/36/EK irányelv előírásainak. Ezen felül a színezőanyagoknak meg kell felelniük a módosított 95/45/EK irányelvben foglalt tisztasági követelményeknek is.
|
In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration:
|
|
b) Minden egyes segédanyagnál részletezni kell az előírásokat és ezek indoklását. Az analitikai eljárásokat ismertetni, és előírásszerűen validálni kell.
|
all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and interference by, antibodies;
|
|
c) Külön figyelmet kell szentelni az emberi vagy állati eredetű segédanyagoknak.
|
examination of reproductive function, of embryo/foetal and peri-natal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.
|
|
Az állati szivacsos agyvelőbántalom átvitelének megelőzésére foganatosított konkrét intézkedések vonatkozásában a kérelmezőnek bizonyítania kell a felhasznált segédanyagok megfelelőségét a Bizottság által az Európai Unió Hivatalos Lapjában megjelentetett Az állati szivacsos agyvelőbántalom fertőző ágenseinek gyógyszerekkel történő átviteli kockázatának minimalizálására című iránymutatással.
|
(3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.
|
|
A fent említett iránymutatásnak való megfelelés igazolható azzal, hogy előnyös esetben alkalmassági bizonyítványt nyújtanak be az Európai Gyógyszerkönyvnek a fertőző szivacsos agyvelőbántalmakra vonatkozó monográfiájára, vagy ezt a megfelelőséget tudományos adatokkal támasztják alá.
|
(4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.
|
|
d) Újszerű segédanyagok:
|
4.2.1. Pharmacology
|
|
Azon segédanyag(ok) esetében, amelyeket első ízben vagy újszerű felhasználási móddal alkalmaznak gyógyszerben, teljes részletességgel kell megadni a gyártás, jellemzés és az ellenőrzések adatait az előzetesen ismertetett hatóanyagformának megfelelően, kereszthivatkozásokkal mind a nem klinikai, mind a klinikai biztonságosságot alátámasztó adatokra.
|
Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach.
|
|
Be kell mutatni a részletes kémiai, gyógyszerészeti és biológiai információt tartalmazó dokumentumot. Az információ formai megjelenítésének meg kell felelnie a 3. fejezet hatóanyagokkal foglalkozó részének.
|
- Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time-effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action.
|
|
Az újszerű segédanyag(ok)ra vonatkozó információ különálló dokumentumban is bemutatható, az előző bekezdésekben ismertetett formát követve. Ahol a kérelmező nem azonos az újszerű segédanyag gyártójával, ott az említett különálló dokumentumot a kérelmező rendelkezésére kell bocsátani, hogy az azt az illetékes hatóságnak benyújthassa.
|
- Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological functions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental techniques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.
|
|
Az újszerű segédanyaggal végzett toxicitási vizsgálatokra vonatkozó további információt a dosszié 4. fejezetében kell megadni.
|
For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by pharmacological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.
|
|
A klinikai vizsgálatokat az 5. fejezetben kell ismertetni.
|
4.2.2. Pharmaco-kinetics
|
|
3.2.2.5. A kész gyógyszer ellenőrzése
|
Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances.
|
|
A kész gyógyszer ellenőrzése szempontjából a gyógyszer egy gyártási tétele olyan egység, amely magában foglalja egy azonos kiinduló mennyiségű anyagból készült gyógyszerforma minden egységét, amelyeket ugyanazon gyártási és/vagy sterilizálási műveleteknek vetettek alá, vagy – folyamatos gyártási folyamat esetében – minden olyan egységet, amelyeket egy adott időszakban gyártottak.
|
The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by observation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.
|
|
Megfelelő indoklás hiányában a késztermék hatóanyag-tartalmának maximális elfogadható eltérése a gyártás időpontjában nem haladhatja meg a ± 5 %-ot.
|
Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmaco-dynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).
|
|
Meg kell adni az előírásokra, (felszabadításra és eltarthatóságra), a kiválasztásra, az elemzési módszerekre és ezek validálására vonatkozó részletes információkat.
|
In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction).
|
|
3.2.2.6. Referenciaszabványok vagy -anyagok
|
Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.
|
|
A kész gyógyszer vizsgálatánál alkalmazott referenciakészítményeket és -szabványokat pontosan azonosítani és ismertetni kell, amennyiben ez a hatóanyaggal kapcsolatos előző részben még nem történt meg.
|
The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human.
|
|
3.2.2.7. A kész gyógyszer tartálya és ennek záróeleme
|
4.2.3. Toxicology
|
|
Meg kell adni a tartály és a záróelem(ek) leírását, beleértve minden egyes közvetlen csomagolóanyag ismertetését és a rájuk vonatkozó előírásokat. Az előírások tartalmazzák az ismertetést és az azonosítást. Megfelelő esetben (validálással) meg kell adni a nem gyógyszerkönyvi módszereket is.
|
a) Single-dose toxicity
|
|
A nem funkcionális külső csomagolóanyagról elegendő rövid leírást megadni. A funkcionális külső csomagolóanyagról további információt kell szolgáltatni.
|
A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single administration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.
|
|
3.2.2.8. A kész gyógyszer stabilitása
|
The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency.
|
|
a) Össze kell foglalni az elvégzett vizsgálatok és az alkalmazott jegyzőkönyvek fajtáit, valamint a vizsgálatok eredményeit.
|
b) Repeat-dose toxicity
|
|
b) Megfelelő formátumban be kell mutatni a stabilitási vizsgálatok részletes eredményeit, beleértve az adatok előállításánál alkalmazott analitikai eljárásokat és ezen eljárások validálását; vakcináknál adott esetben információt kell szolgáltatni a kumulatív stabilitásról is.
|
Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.
|
|
c) A jóváhagyást követő stabilitási jegyzőkönyvet és a stabilitási vizsgálatra irányuló kötelezettségvállalást is meg kell adni.
|
Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency.
|
|
4. 4. FEJEZET: NEM KLINIKAI JELENTÉSEK
|
c) Geno-toxicity
|
|
4.1. Formátum és megjelenés
|
The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance.
|
|
A 4. fejezet általános felépítése a következő:
|
d) Carcino-genicity
|
|
- Tartalomjegyzék
|
Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:
|
|
- Vizsgálati jelentések
|
1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner.
|
|
- – Farmakológia
|
2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies.
|
|
- Primer farmakodinámia
|
3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects.
|
|
- Szekunder farmakodinámia
|
e) Reproductive and developmental toxicity
|
|
- Biztonságossági farmakológia
|
Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests.
|
|
- Farmakodinámiás kölcsönhatások
|
These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent effects, when the medicinal product under investigation has been administered to the female during pregnancy.
|
|
- – Farmakokinetika
|
Omission of these tests must be adequately justified.
|
|
- Analitikai módszerek és validálási jelentések
|
Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted.
|
|
- Felszívódás
|
Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.
|
|
- Megoszlás
|
The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design.
|
|
- Anyagcsere
|
f) Local tolerance
|
|
- Kiválasztás
|
The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones.
|
|
- (Nem klinikai) farmakokinetikai kölcsönhatások
|
Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary.
|
|
- Egyéb farmakokinetikai vizsgálatok
|
The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant.
|
|
- – Toxikológia
|
Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation.
|
|
- Egyszeri dózis toxicitása
|
For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay).
|
|
- Ismételt dózisok toxicitása
|
5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS
|
|
- Genotoxicitás
|
5.1. Format and Presentation
|
|
- In vitro
|
The general outline of Module 5 is as follows:
|
|
- In vivo (az alátámasztó toxikokinetikai értékeléseket is beleértve)
|
- Table of contents for clinical study reports
|
|
- Karciogenitás
|
- Tabular listing of all clinical studies
|
|
- Hosszú távú vizsgálatok
|
- Clinical study reports
|
|
- Rövid- és középtávú vizsgálatok
|
- Reports of Bio-pharmaceutical Studies
|
|
- Egyéb vizsgálatok
|
- Bio-availability Study Reports
|
|
- Reprodukciós és fejlődési toxicitás
|
- Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports
|
|
- Fertilitás és az embrionális fejlődés korai szakasza
|
- In vitro - In vivo Correlation Study Report
|
|
- Embrionális és magzati fejlődés
|
- Reports of Bio-analytical and Analytical Methods
|
|
- Születés előtti és utáni fejlődés
|
- Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials
|
|
- Olyan vizsgálatok, ahol az utódok (fiatal állatok) kapják a dózist és/vagy őket értékelik tovább
|
- Plasma Protein Binding Study Reports
|
|
- Lokális tolerancia
|
- Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies
|
|
- – Egyéb toxicitásvizsgálatok
|
- Reports of Studies Using Other Human Bio-materials
|
|
- Antigenitás
|
- Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies
|
|
- Immunotoxicitás
|
- Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
|
|
- Mechanisztikus vizsgálatok
|
- Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
|
|
- Függőség
|
- Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
|
|
- Metabolitok
|
- Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
|
|
- Szennyeződések
|
- Population Pharmaco-kinetics Study Reports
|
|
- Egyéb
|
- Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies
|
|
- Szakirodalmi referenciák
|
- Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Study Reports
|
|
4.2. Tartalom: alapelvek és követelmények
|
- Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Studies Study Reports
|
|
Külön figyelmet kell szentelni az alábbiaknak:
|
- Reports of Efficacy and Safety Studies
|
|
(1) A farmakológiai és toxikológiai vizsgálatoknak információt kell nyújtaniuk az alábbiakról:
|
- Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
|
|
a) a termék toxikológiai potenciálja és bármilyen veszélyes vagy nem kívánt toxikus hatás, amely az embereknél való felhasználás javasolt feltételei közepette előfordulhat; ezeket értékelni kell a szóban forgó patológiai feltételek viszonylatában;
|
- Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies
|
|
b) a termék farmakológiai tulajdonságai a javasolt emberi felhasználás minőségi és mennyiségi viszonylatában is. Minden eredménynek megbízhatónak és általánosan alkalmazhatónak kell lennie. Megfelelő esetben matematikai és statisztikai eljárásokat kell alkalmazni a kísérleti módszerek kialakításában és az eredmények értékelésében.
|
- Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses
|
|
Ezenfelül a klinikusok számára tájékoztatást kell adni a termék terápiás és toxikológiai potenciáljáról.
|
- Other Study Reports
|
|
(2) Biológiai gyógyszerek esetében – mint például immunológiai gyógyszerek és emberi vérből vagy vérplazmából származó gyógyszerek – e fejezet követelményeit az egyedi termékhez kell igazítani; ezért az elvégzett vizsgálati programot a kérelmezőnek indokolnia kell.
|
- Reports of Post-marketing Experience
|
|
A vizsgálati program létrehozásánál a következőket kell figyelembe venni:
|
- Literature references
|
|
Minden olyan vizsgálatot, ahol a gyógyszert ismételten kell adagolni, oly módon kell kialakítani, hogy az figyelembe vegye az antitestek lehetséges indukcióját és az interferenciát.
|
5.2. Content: basic principles and requirements
|
|
Figyelembe kell venni a szaporodási funkció vizsgálatát, az embrionális/magzati és perinatális toxicitást, a mutagén és karcinogén potenciált. Ahol a hatóanyagon kívüli összetevők okolhatók a hatásért, eltávolításuk validálása helyettesítheti a vizsgálatot.
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
|
(3) A gyógyszerészetben először alkalmazott segédanyagok toxikológiai és farmakokinetikai tulajdonságait ki kell vizsgálni.
|
a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scientifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.
|
|
(4) Ahol a gyógyszer tárolása során fennáll a lényeges minőségromlás lehetősége, ott a bomlástermékek toxikológiáját kötelező figyelembe venni.
|
b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmacological and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the pharmacological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxicological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.
|
|
4.2.1. Farmakológia
|
c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data:
|
|
A farmakológiai vizsgálatnak két különálló megközelítési vonalat kell követnie:
|
- for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial,
|
|
- egyrészt a javasolt terápiás felhasználásra vonatkozó hatásokat megfelelően ki kell vizsgálni és le kell írni. Ahol lehetséges, mind in vivo mind in vitro körülmények között elismert és validált elemzési mintákat kell alkalmazni. Az újszerű kísérleti technikákat kellő részletességgel kell ismertetni ahhoz, hogy reprodukálhatók legyenek. Az eredményeket mennyiségi kifejezésekkel kell jelölni, például dózis-hatás görbék, idő-hatás görbék, stb. Ahol lehetséges, összehasonlításokat kell tenni hasonló terápiás hatással rendelkező anyag(ok)ra vonatkozó adatokkal,
|
- or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community,
|
|
- másrészt a kérelmezőnek ki kell vizsgálnia az anyag élettani funkciókra gyakorolt esetleges nem kívánt farmakodinámiás hatásait. E vizsgálatokat az előirányzott terápiás tartományban és azon felüli expozícióval kell lefolytatni. Amennyiben nem szabványos eljárásokat alkalmaznak, a kísérleti technikákat kellő részletességgel kell ismertetni ahhoz, hogy reprodukálhatók legyenek, és a vizsgálónak validálnia kell azokat. Az anyag ismételt adagolásából eredő reakciók bármilyen feltételezett módosulását ki kell vizsgálni.
|
- or for at least two years after formal discontinuation of clinical development of the investigational product.
|
|
A gyógyszer farmakodinámiás kölcsönhatásainak kimutatása végett szükség lehet a hatóanyagok kombinálásával végzett vizsgálatokra, amelyeket gyógyszerészeti feltevések vagy a terápiás hatás adatai indokolhatnak. Az első esetben a farmakodinámiás vizsgálatnak ki kell mutatnia azon kölcsönhatásokat, amelyek a kombinációt a gyógyászati alkalmazásban értékessé tehetik. A második esetben, amikor gyógyászati kísérletezéssel a kombináció tudományos igazolására törekednek, a kivizsgálásnak kell eldöntenie, hogy a kombinációtól várt hatásokat lehet-e állatokon bizonyítani, és a mellékhatások súlyosságát ki kell vizsgálni.
|
Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.
|
|
4.2.2. Farmakokinetika
|
The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained.
|
|
A farmakokinetika a hatóanyag szervezeten belüli sorsának és metabolitjainak tanulmányozását jelenti, és magában foglalja az anyag felszívódásának, megoszlásának, metabolizmusának (biotranszformációjának) és kiválasztásának vizsgálatát.
|
The sponsor or other owner of the data shall retain all other documentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investigator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised.
|
|
E különböző szakaszok tanulmányozása fizikai, kémiai vagy esetleg biológiai módszerekkel, valamint az anyag tényleges farmakodinámiás aktivitásának megfigyelésével is történhet.
|
In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines.
|
|
A megoszlásra és kiválasztásra vonatkozó információ minden olyan esetben szükséges, amikor ezen adatok elengedhetetlenek az embereknek beadható adagok meghatározásához, valamint a kemoterápiás hatású anyagok (antibiotikumok, stb.) és azon anyagok tekintetében, amelyek felhasználása nem farmakodinámiás hatásukon alapul (pl. számos diagnosztikai ágens, stb.).
|
Any change of ownership of the data shall be documented.
|
|
Végezhetők in vitro vizsgálatok is, amelyek előnye, hogy lehetővé teszik az emberektől származó anyagok és az állati eredetű anyagok összehasonlítását (azaz a fehérjék kötődését, az anyagcserét, a két gyógyszer közötti kölcsönhatást).
|
All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.
|
|
Minden farmakológiailag hatásos anyag farmakokinetikai vizsgálatát el kell végezni. Az ezen irányelv rendelkezéseinek megfelelően vizsgált, ismert anyagok új kombinációi esetében el lehet tekinteni a farmakokinetikai vizsgálatoktól, amennyiben az elhagyásukat a toxicitási vizsgálatok és terápiás kísérletek alátámasztják.
|
d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:
|
|
A farmakokinetikai programot úgy kell kialakítani, hogy lehetővé tegye az állatok és emberek közötti összehasonlítást és az extrapolációt.
|
- the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational medicinal product used
|
|
4.2.3. Toxikológia
|
- audit certificate(s), if available
|
|
a) Az egyszeri dózis toxicitása
|
- the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject
|
|
Az egyszeri dózis toxicitására vonatkozó vizsgálat a gyógyszer hatóanyaga vagy hatóanyagai által egyszeri beadás következtében keletkező toxikus reakció minőségi és mennyiségi tanulmányozását jelenti, azon arányokban és fizikai-kémiai állapotban, ahogyan az a tényleges termékben jelen van.
|
- final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investigator.
|
|
Az egyszeri dózis toxicitására vonatkozó vizsgálatot az Ügynökség által kiadott vonatkozó iránymutatásokkal összhangban kell elvégezni.
|
e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.
|
|
b) Az ismételt dózisok toxicitására vonatkozó vizsgálat
|
The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.
|
|
Az ismételt dózisok toxicitására vonatkozó vizsgálat célja minden olyan élettani és/vagy anatómiai-patológiai elváltozás felfedezése, amelyeket a vizsgált hatóanyag vagy hatóanyag-kombináció ismételt adagolása vált ki, és annak meghatározása, hogy e változások hogyan függenek össze az adagolással.
|
f) The clinical observations shall be summarised for each trial indicating:
|
|
Általában kívánatos két vizsgálatot is elvégezni: egy kettőtől négy hétig tartó, rövid távú, valamint egy másik, hosszú távú vizsgálatot. A hosszú távú vizsgálat időtartama a klinikai felhasználás feltételeitől függ. Célja leírni azon lehetséges mellékhatásokat, amelyekre oda kell figyelni a klinikai vizsgálatok során. Az időtartamot az Ügynökség által kiadott vonatkozó iránymutatások határozzák meg.
|
1) the number and sex of subjects treated;
|
|
c) Genotoxicitás
|
2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;
|
|
A mutagén és klasztogén potenciál vizsgálatának célja felfedezni azon változásokat, amelyeket az anyag az egyének vagy sejtek genetikai anyagában okozhat. A mutagén anyagok az egészségre veszélyesek lehetnek, mivel ha valaki ki van téve egy mutagénnek, abban megvan a csíravonal mutációjának kockázata, valamint öröklött rendellenességek lehetősége, és olyan szomatikus mutációk kockázata, amelyek között rákot okozók is lehetnek. E vizsgálatok elvégzése minden új anyagnál kötelező.
|
3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;
|
|
d) Karcinogén hatás
|
4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:
|
|
A karcinogén hatás felfedésére szolgáló vizsgálatok elvégzése rendszerint követelmény:
|
- received no treatment
|
|
1. E vizsgálatokat el kell végezni minden olyan gyógyszer esetében, amelyeket egy beteg életében várhatóan hosszabb időn át klinikailag alkalmaznak, folyamatosan, vagy ismételten, megszakításokkal.
|
- received a placebo
|
|
2. Bizonyos gyógyszerek esetében ajánlottak e vizsgálatok, amennyiben fennáll az aggály, hogy karcinogének lehetnek, például ugyanolyan osztályú vagy hasonló szerkezetű termék vagy ismételt dózisú toxicitási vizsgálatok bizonyítékai alapján.
|
- received another medicinal product of known effect
|
|
3. Az egyértelműen genotoxikus vegyületek vizsgálata nem szükséges, mivel ezekről feltételezett, hogy fajtól függetlenül karcinogének, s ezzel kockázatot jelentenek az emberek számára. Amennyiben egy ilyen gyógyszert az embereknél hosszabb távú adagolásra szánnak, hosszabb ideig tartó vizsgálatra lehet szükség a daganatkeltő hatások korai felfedezése érdekében.
|
- received treatment other than therapy using medicinal products
|
|
e) Reprodukciós és fejlődési toxicitás
|
5) the frequency of observed adverse reactions;
|
|
A férfi vagy női szaporodási funkciók esetleges károsodásának, valamint az utódokra gyakorolt káros hatások kivizsgálására megfelelő vizsgálatokat kell elvégezni.
|
6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstruation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;
|
|
E vizsgálatok a felnőtt férfi vagy női szaporodási funkciókra gyakorolt hatás vizsgálatait tartalmazzák, a toxikus és teratogén hatások vizsgálatait a fejlődés valamennyi szakaszán át, a fogantatástól az ivarérettségig, valamint a látens hatások vizsgálatát, amikor a vizsgált gyógyszert a terhesség alatt adták be a nősténynek.
|
7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;
|
|
E vizsgálatok elhagyását megfelelőképpen indokolni kell.
|
8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.
|
|
A gyógyszer javallt felhasználásától függően esetleg szavatolni kell további vizsgálatok elvégzését is, amelyek az utódok fejlődését tanulmányozzák a gyógyszer beadásakor.
|
g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on:
|
|
Embrionális és magzati toxicitási vizsgálatokat általában két emlős állatfajon kell elvégezni, melyek közül az egyik nem rágcsáló. Perinatális és posztnatális vizsgálatokat legalább egy fajon kell végezni. Amennyiben ismeretes, hogy valamely adott gyógyszer metabolizmusa egy adott fajnál hasonló az emberéhez, akkor a vizsgálatokba kívánatos e fajt bevonni. Az is kívánatos, hogy az egyik faj ugyanaz legyen, mint amellyel az ismételt dózisú toxicitási vizsgálatokat végezték.
|
1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;
|
|
A vizsgálat kialakításának meghatározásánál figyelembe kell venni a tudomány állását a kérelem benyújtásának idején.
|
2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;
|
|
f) Lokális tolerancia
|
3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;
|
|
A lokális tolerancia vizsgálatok célja megbizonyosodni afelől, hogy a gyógyszereket (hatóanyagokat és segédanyagokat) tolerálja-e az élő szervezet azon helyeken, amelyekkel klinikai alkalmazása során a beadást követően kapcsolatba kerül. A vizsgálati stratégiának olyannak kell lennie, hogy a termék beadásának mechanikus hatásai vagy pusztán fizikai-kémiai hatásai megkülönböztethetők legyenek a toxikológiai vagy farmakodinámiás hatásoktól.
|
4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.
|
|
A lokális tolerancia vizsgálatokat az emberi felhasználásra kialakított készítménnyel kell elvégezni, a kontrollcsoportokat vivő- és/vagy segédanyagokkal kell kezelni. Ahol szükséges, pozitív kontroll-/referenciaanyagokat is be kell vonni.
|
h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.
|
|
A lokális tolerancia vizsgálatok kialakítása (a fajok kiválasztása, időtartam, gyakoriság és alkalmazási mód, dózisok) a vizsgálandó problémától függ, valamint a klinikai felhasználás javasolt beadási feltételeitől. Ahol ez releváns, a helyi károsodások reverzibilitását is ellenőrizni kell.
|
i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further pre clinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.
|
|
Az állatokon végzett vizsgálatok helyettesíthetők validált in vitro vizsgálatokkal, azzal a feltétellel, hogy a vizsgálati eredmények minősége és hasznossága a biztonságosság értékelésének szempontjából összehasonlítható.
|
j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmacological action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.
|
|
A bőrre (pl. dermálisan, rektálisan, vaginán keresztül) felvitt vegyszerek esetében a szenzitizáló potenciált legalább egy, jelenleg elérhető rendszerben értékelni kell (tengerimalac elemzési minta vagy a helyi nyirokcsomó elemzési minta)
|
5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies
|
|
5. 5. FEJEZET: KLINIKAI VIZSGÁLATI JELENTÉSEK
|
Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bio-equivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-analytical and analytical methods shall be provided.
|
|
5.1. Formátum és megjelenés
|
In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a).
|
|
Az 5. fejezet általános felépítése a következő:
|
5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials
|
|
- A klinikai vizsgálati jelentések tartalomjegyzéke
|
For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances.
|
|
- Az összes klinikai vizsgálat táblázatos felsorolása
|
In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided.
|
|
- Klinikai vizsgálati jelentések
|
5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies
|
|
- – Jelentések a bio-gyógyszerészeti vizsgálatokról
|
a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described:
|
|
- Biológiai hasznosulásról szóló vizsgálati jelentések
|
- absorption (rate and extent),
|
|
- Biológiai hasznosulásról és biológiai egyenértékűségről szóló összehasonlító vizsgálati jelentések
|
- distribution,
|
|
- In vitro/in vivo korrelációs vizsgálatokról szóló jelentések
|
- metabolism,
|
|
- Jelentések a biológiai-analitikai és analitikai módszerekről
|
- excretion.
|
|
- – Jelentések az emberi biológiai anyagok felhasználásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokról
|
Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the pre clinical studies, shall be described.
|
|
- Plazmafehérje-kötések vizsgálatáról szóló jelentések
|
In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided.
|
|
- A májanyagcseréről és -kölcsönhatásról szóló vizsgálati jelentések
|
b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.
|
|
- Jelentések egyéb, emberi biológiai anyagok felhasználásával végzett vizsgálatokról
|
Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
|
|
- – Jelentések embereken végzett farmakokinetikai vizsgálatokról
|
5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies
|
|
- Jelentések egészséges alanyokon végzett farmakokinetikai és kezdeti tűrőképességi vizsgálatokról
|
a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:
|
|
- Jelentések betegeken végzett farmakokinetikai és kezdeti tűrőképességi vizsgálatokról
|
- the dose-response relationship and its time course,
|
|
- Jelentések belső tényezők farmakokinetikai vizsgálatáról
|
- justification for the dosage and conditions of administration,
|
|
- Jelentések külső tényezők farmakokinetikai vizsgálatáról
|
- the mode of action, if possible.
|
|
- Jelentések populációkon végzett farmakokinetikai vizsgálatokról
|
The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.
|
|
- – Jelentések embereken végzett farmakodinámiás vizsgálatokról
|
The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.
|
|
- Jelentések egészséges alanyokon végzett farmakodinámiás és farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokról
|
b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.
|
|
- Jelentések betegeken végzett farmakodinámiás és farmakokinetikai/farmakodinámiás vizsgálatokról
|
Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
|
|
- – Hatékonyságra és biztonságosságra vonatkozó vizsgálati jelentések
|
5.2.5. Reports of efficacy and safety studies
|
|
- Vizsgálati jelentések a feltüntetett javallatra vonatkozó, ellenőrzött klinikai vizsgálatokról
|
5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
|
|
- Vizsgálati jelentések nem ellenőrzött klinikai vizsgálatokról
|
In general, clinical trials shall be done as "controlled clinical trials" if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.
|
|
- Jelentések az egynél több vizsgálat adataira kiterjedő elemzésekről, beleértve minden hivatalos integrált elemzést, metaanalízist és áthidaló elemzést
|
(1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding.
|
|
- Egyéb vizsgálati jelentések
|
(2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.
|
|
- Jelentések a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokról
|
The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described.
|
|
- Szakirodalmi hivatkozások
|
5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports
|
|
5.2. Tartalom: alapelvek és követelmények
|
These reports shall be provided.
|
|
Külön figyelmet kell szentelni az alábbiaknak:
|
5.2.6. Reports of post-marketing experience
|
|
a) A 8. cikk (3) bekezdésének i. pontja és a 10. cikk (1) bekezdése alapján megadott klinikai adatoknak kellően megalapozott és tudományosan helytálló vélemény kialakítását kell lehetővé tenniük arról, hogy a gyógyszer eleget tesz-e a forgalomba hozatali engedély kiadására vonatkozó kritériumoknak. Következésképpen lényeges követelmény, hogy minden klinikai kísérlet eredményét közöljék, legyen az akár kedvező, akár kedvezőtlen.
|
If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible.
|
|
b) A klinikai kísérleteket minden esetben megfelelő gyógyszerészeti és toxikológiai vizsgálatoknak kell megelőzniük, amelyeket állatokon végeztek el az e melléklet 4. fejezetében ismertetett követelményekkel összhangban. A kutatónak meg kell ismerkednie a gyógyszerészeti és toxikológiai vizsgálatokból levont következtetésekkel, s ezért a kérelmezőtől meg kell kapnia legalább a kutatói tájékoztatót, amelyben megtalálható minden olyan releváns információ, amely már a klinikai kísérlet kezdete előtt ismert volt, beleértve a kémiai, gyógyszerészeti és biológiai adatokat, toxikológiai, farmakokinetikai és farmakodinámiás adatokat az állatoknál, valamint a korábbi klinikai kísérletek eredményeit, a javasolt kísérlet természetét, alkalmazási körét és időtartamát kellőképpen indokló adatokat; kérésre meg kell adni a teljes gyógyszerészeti és toxikológiai jelentéseket is. Az emberi vagy állati eredetű anyagok esetében még a kísérlet megkezdése előtt minden elérhető eszközt be kell vetni annak érdekében, hogy biztosítsák a fertőző ágensek átvitelének megelőzését.
|
5.2.7. Case reports forms and individual patient listings
|
|
c) A forgalomba hozatali engedély jogosultjai kötelesek biztosítani, hogy az alany orvosi iratain kívüli lényeges klinikai kísérleti dokumentumokat az adatok birtokosai megtartsák (beleértve az esetjelentő űrlapokat is):
|
When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study.
|
|
- a kísérlet befejezését vagy felfüggesztését követő legalább 15 évig,
|
PART II
|
|
- vagy legalább két évig azt követően, hogy az utolsó forgalomba hozatali engedélyt az Európai Közösségben megadták, és amikor nincsenek elbírálás alatt lévő vagy beadni szándékozott forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek az Európai Közösségben,
|
SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS
|
|
- vagy legalább két évig a vizsgálati gyógyszer klinikai fejlesztésének hivatalos felfüggesztését követően.
|
Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants.
|
|
A kísérleti alany orvosi dossziéit az alkalmazandó jogszabályoknak megfelelően kell megőrizni, a kórház, intézmény vagy magánpraxis által engedélyezett maximális időszakra.
|
1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE
|
|
A dokumentumokat hosszabb ideig is megőrizhetik, ha ezt a jogszabályi rendelkezések vagy a szponzorral való megállapodás megköveteli. A szponzor kötelessége tájékoztatni a kórházat, intézményt vagy magánpraxist arra vonatkozóan, hogy mikortól nem szükséges már e dokumentumokat tovább őrizni.
|
For medicinal products the active substance(s) of which has/have a "well-established medicinal use" as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply.
|
|
A szponzornak vagy az adatok más jogosultjának a kísérletre vonatkozó minden egyéb dokumentációt meg kell őriznie mindaddig, amíg a termék engedélyezett. E dokumentáció tartalmazza a következőket: a vizsgálati terv indoklással együtt, célkitűzések, statisztikai koncepció, vizsgálati módszertan, azon feltételekkel együtt, amelyek közepette a kísérletet végezték és irányították, valamint részletek az alkalmazott vizsgálati gyógyszerről, referencia-gyógyszerről és/vagy placebóról; szabványos működési eljárások; a vizsgálati tervre és az eljárásokra vonatkozó minden írásos vélemény; kutatói tájékoztató; esetjelentő űrlapok a kísérlet minden egyes alanyáról; zárójelentés; auditálási tanúsítvány(ok), ha azok rendelkezésre állnak. A zárójelentést a szponzornak vagy annak, akinek az birtokában van, a gyógyszer engedélyének lejáratát követően még öt évig meg kell őriznie.
|
The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex.
|
|
Az Európai Közösségben végzett kísérletek esetében a forgalomba hozatali engedély jogosultjának a fentieken túlmenően további intézkedéseket kell tennie, hogy a dokumentáció archiválása a 2001/20/EK irányelv és a részletes végrehajtási iránymutatások rendelkezéseivel összhangban történjen.
|
For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics.
|
|
Dokumentálni kell az adatok tulajdonviszonyában bekövetkező mindennemű változást.
|
The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use:
|
|
Kérés esetén minden adatot és dokumentumot az illetékes hatóságok rendelkezésére kell bocsátani.
|
a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are:
|
|
d) Minden klinikai kísérlet adatainak kellően részletesnek kell lennie ahhoz, hogy tárgyilagos ítéletet lehessen alkotni azok alapján. Ehhez szükséges:
|
- the time over which a substance has been used,
|
|
- a vizsgálati terv indoklással együtt, célkitűzések, statisztikai koncepció és módszertan, azokkal a feltételekkel együtt, amelyek közepette a kísérletet végezték és irányították, valamint részletek az alkalmazott vizsgálati gyógyszerről,
|
- quantitative aspects of the use of the substance,
|
|
- auditálási tanúsítvány(ok), ha rendelkezésre állnak,
|
- the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and
|
|
- a kutató(k) felsorolása, minden egyes kutatónak meg kell adnia a nevét, címét, beosztását, képesítését és klinikai feladatait, hogy hol végezték a kísérletet, és minden egyes beteg tekintetében össze kell állítania az információt, beleértve az egyes kísérleti alanyokra vonatkozó esetjelentő űrlapokat is,
|
- the coherence of scientific assessments.
|
|
- a kutató, több központú kísérleteknél pedig az összes kutató vagy koordináló (vezető) kutató által aláírt zárójelentés.
|
Therefore different periods of time may be necessary for establishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well established medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community.
|
|
e) A fent említett klinikai kísérletek adatait továbbítani kell az illetékes hatóságokhoz. Az illetékes hatóságokkal való megállapodás alapján azonban a kérelmező az információ egy részét el is hagyhatja. Kérésre a teljes dokumentációt haladéktalanul be kell nyújtani.
|
b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on "well-established medicinal use" it is in particular necessary to clarify that "bibliographic reference" to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satisfactorily.
|
|
A kísérleti bizonyítékra vonatkozó következtetéseiben a kutatónak véleményt kell nyilvánítania a termék rendeltetésszerű használatának biztonságosságáról, toleranciájáról, hatékonyságáról és minden olyan hasznos információról, amely a javallatokra, ellenjavallatokra, adagolásra, a kezelés átlagos időtartamára, a kezelés során betartandó különleges óvintézkedésekre, valamint a túladagolás klinikai tüneteire vonatkozik. Valamely többközpontú vizsgálat eredményeiről beszámolva a vezető kutatónak következtetéseiben az összes központ nevében véleményt kell nyilvánítania a vizsgálati gyógyszer biztonságosságáról és hatékonyságáról.
|
c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking.
|
|
f) Minden egyes kísérletnél összegezni kell a klinikai megfigyeléseket, jelezve az alábbiakat:
|
d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing authorisation has been made in spite of the existing differences.
|
|
1) a kezelt alanyok száma és neme;
|
e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.
|
|
2) a vizsgált betegcsoportok kiválasztása és kor szerinti megoszlása, valamint az összehasonlító vizsgálatok;
|
2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS
|
|
3) a kísérletekből idő előtt kivont betegek száma és a kivonás oka;
|
a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5.
|
|
4) ahol ellenőrzött kísérleteket végeztek a fenti feltételek mellett, ott adatok arról, hogy a kontrollcsoport:
|
b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bio-availability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products).
|
|
- nem kapott kezelést,
|
For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements:
|
|
- placebót kapott,
|
- the grounds for claiming essential similarity;
|
|
- más, ismert hatású gyógyszert kapott,
|
- a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities;
|
|
- más, nem gyógyszerekkel végzett kezelést kapott;
|
- an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on "Investigation of Bio-availability and Bio-equivalence";
|
|
5) a megfigyelt mellékhatások gyakorisága;
|
- an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in "peer review" journals to be annotated for this purpose;
|
|
6) részletek azon betegekről, akik fokozott kockázatnak lehetnek kitéve, pl. idősek, gyermekek, terhes vagy menstruáló nők, vagy akiknek az élettani vagy kórtani állapota különösen figyelembe veendő;
|
- every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies.
|
|
7) az értékelési kritériumok paraméterei és az eredmények e paraméterek tükrében;
|
- if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity.
|
|
8) az eredmények statisztikai kiértékelése, amikor ezt a kísérletek kialakítása és az azokban szereplő változó tényezők szükségessé teszik;
|
3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS
|
|
g) Ezen felül a kutatónak minden esetben jeleznie kell az alábbiakkal kapcsolatos megfigyeléseit:
|
Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmaco-dynamics and/or in toxicity which could change the safety/efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance.
|
|
1) a rászokás, függőség bármilyen jele, vagy a betegeknek a gyógyszerről való elválasztásában tapasztalt bármilyen nehézség;
|
Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided.
|
|
2) az egyidejűleg beadott más gyógyszerekkel észlelt kölcsönhatások;
|
4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
|
|
3) bizonyos betegeknek a kísérletekből való kizárását meghatározó kritériumok,
|
The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demonstration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided.
|
|
4) minden, a kísérlet alatt vagy a nyomon követés időszakában bekövetkezett haláleset.
|
When a biological medicinal product as defined in Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied.
|
|
h) A gyógyászati anyagok új összetételére vonatkozó adatoknak meg kell egyezniük az új gyógyszerekre előírt adatokkal és alá kell támasztaniuk az összetétel biztonságosságát és hatékonyságát.
|
- Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bio-equivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines.
|
|
i) Az adatok teljes vagy részleges elhagyására magyarázatot kell adni. Amennyiben a kísérletek során váratlan eredmények állnának elő, további preklinikai toxikológiai és farmakológiai vizsgálatokat kell végezni és azokat felülvizsgálni.
|
- Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific characteristic of each individual medicinal product.
|
|
j) Ha a gyógyszert a betegnek hosszú időn át szándékozzák beadni, adatokat kell szolgáltatni az ismételt beadást követő gyógyszertani hatás bárminemű változásáról, valamint a hosszú távú adagolás kialakításáról.
|
The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications.
|
|
5.2.1. Jelentések bio-gyógyszerészeti vizsgálatokról
|
5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS
|
|
Be kell nyújtani a biológiai hasznosulásról szóló vizsgálati jelentéseket, az összehasonlító biológiai hasznosulást, biológiai egyenértékűséget vizsgáló jelentéseket, in vitro és in vivo korrelációs tanulmányokat, valamint a biológiai analitikai és analitikai módszerekről szóló jelentéseket.
|
Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product.
|
|
Ezenfelül értékelni kell a biológiai hasznosulást is mindenütt, ahol szükség van a 10. cikk (1) bekezdésének a) pontjában említett gyógyszerek biológiai egyenértékűségének igazolására.
|
For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided.
|
|
5.2.2. Jelentések humán biológiai anyagok felhasználásával végzett farmakokinetikai vizsgálatokról
|
6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES
|
|
E melléklet alkalmazásában emberi biológiai anyag alatt értendő minden olyan fehérje, sejt, szövet és hozzá kapcsolódó anyag, amely emberi forrásokból származik, és amelyet in vitro vagy ex vivo módon gyógyszeranyagok farmakokinetikai tulajdonságainak felmérésére alkalmaznak.
|
When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:
|
|
Ebben a tekintetben a plazma fehérjemegkötésével kapcsolatos vizsgálatokról, a máj anyagcseréjére és a hatóanyagok kölcsönhatására vonatkozó vizsgálatokról és más, emberi biológiai anyagok felhasználásával végzett vizsgálatokról szóló jelentéseket is be kell nyújtani.
|
- the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or
|
|
5.2.3. Jelentések humán farmakokinetikai vizsgálatokról
|
- in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or
|
|
a) Az alábbi farmakokinetikai jellemzőket kell ismertetni:
|
- it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,
|
|
- felszívódás (sebessége és mértéke),
|
marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations.
|
|
- megoszlás,
|
These obligations may include the following:
|
|
- metabolizáció,
|
- the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,
|
|
- kiválasztás.
|
- the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person,
|
|
Le kell írni a klinikailag jelentős faktorokat, beleértve az adagolási rend kinetikus adatainak implikációját, különösen a kockázatnak kitett betegeknél, valamint az embernél és a preklinikai vizsgálatok során használt állatfajoknál tapasztaltak közötti különbségeket.
|
- the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.
|
|
A szabványos, több mintával végzett farmakokinetikai vizsgálatok mellett a klinikai vizsgálatok során szórványos mintavétellel végzett populációs farmakokinetikai elemzések is irányulhatnak annak a kérdésnek a megválaszolására, hogy a külső és belső tényezők milyen módon járulnak hozzá a dózis farmakokinetikai válaszviszonyának változásához. Be kell nyújtani az egészséges alanyokon és betegeken végzett farmakokinetikai és kezdeti tolerancia vizsgálatokról szóló jelentéseket, a külső és belső tényezők kiértékelésére végzett farmakokinetikai vizsgálatokról, iletve a populáción végzett farmakokinetikai vizsgálatokról szóló jelentéseket.
|
7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS
|
|
b) Ha a gyógyszert normál esetben más gyógyszerekkel egyidejűleg szándékozzák beadni, akkor meg kell adni az együttes beadás vizsgálatának adatait, hogy kimutatható legyen a farmakológiai hatás esetleges módosulása.
|
Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketing-authorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis.
|
|
A hatóanyag és más gyógyszerek vagy anyagok farmakokinetikai kölcsönhatását is ki kell vizsgálni.
|
PART III
|
|
5.2.4. Jelentések humán farmakodinámiás vizsgálatokról
|
PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS
|
|
a) A hatékonysággal kölcsönhatásban álló farmakodinámiás hatást az alábbiakra kiterjedően kell kimutatni:
|
This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products.
|
|
- a dózis-válasz viszonya és időbeli lefolyása,
|
1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
|
|
- az adagolás és a beadási feltételek indoklása,
|
1.1. Plasma-derived medicinal product
|
|
- a hatás módja, ha lehetséges.
|
For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in "Information related to the starting and raw materials", for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part.
|
|
Ismertetni kell a hatékonysághoz nem kapcsolódó farmakodinámiás hatást is.
|
a) Principles
|
|
Az emberekre gyakorolt farmakodinámiás hatások kimutatása önmagában még nem elegendő bármilyen esetleges gyógyhatásra vonatkozó következtetések indoklására.
|
For the purposes of this Annex:
|
|
b) Ha a gyógyszert normál esetben más gyógyszerekkel egyidejűleg szándékozzák beadni, akkor meg kell adni az együttes beadás vizsgálatának adatait, hogy kimutatható legyen a farmakológiai hatás esetleges módosulása.
|
- Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma(11).
|
|
A hatóanyag és más gyógyszerek vagy anyagok farmakodinámiás kölcsönhatását is ki kell vizsgálni.
|
- Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File.
|
|
5.2.5. Hatékonysági és biztonságossági vizsgálatokról szóló jelentések
|
- The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product.
|
|
5.2.5.1. Vizsgálati jelentések a feltüntetett javallatra vonatkozó, ellenőrzött klinikai vizsgálatokról
|
- The competent authority that is evaluating the marketing authorisation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application.
|
|
Általánosságban a klinikai vizsgálatok "ellenőrzött klinikai vizsgálatokként" végzendők, ha ez lehetséges, véletlenszerűen és a helyzettől függően placebóval és ismert, bizonyított terápiás értékű gyógyszerkészítménnyel összehasonlítva; minden egyéb más vizsgálati módszert indokolni kell. A kontrollcsoportok kezelése esetenként eltérhet, és etikai megfontolásoktól és terápiás területtől függ; így bizonyos esetekben előfordulhat, hogy helytállóbb lehet az új gyógyszer hatékonyságát a placebó-hatás helyett egy már ismert és bizonyított terápiás értékű gyógyszerkészítménnyel összehasonlítani.
|
- Any marketing authorisation dossier containing a human plasma-derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material.
|
|
(1) Amennyire csak lehetséges, különösen olyan kísérleteknél, ahol a termék hatása objektíven nem mérhető, lépéseket kell tenni az előítéletek elkerülésére, beleértve a véletlenszerű és vak módszereket is.
|
b) Content
|
|
(2) A vizsgálati tervnek tartalmaznia kell az alkalmazandó statisztikai módszerek alapos leírását, a bevont betegek számát és bevonásuk okát (beleértve a kísérlet kifejezőerejét), a használt szignifikanciaszintet és a statisztikai egység leírását. Dokumentálni kell az előítéletek elkerülésére tett intézkedéseket, különösen a véletlenszerűséget szolgáló módszereket. Nagyszámú alany bevonása egy kísérletbe nem tekinthető a megfelelően ellenőrzött kísérlet helyettesítőjének.
|
In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular:
|
|
Meg kell vizsgálni a biztonságosságra vonatkozó adatokat, számításba véve a Bizottság által közzétett iránymutatásokat, külön figyelmet szentelve a dózis változtatásából vagy egyidejűleg szükséges egyéb gyógyszerszedésből adódó eseményeknek, súlyos mellékhatással kapcsolatos eseményeknek, visszavonáshoz vezető eseményeknek, illetve haláleseteknek. A fokozott kockázatnak kitett betegeket vagy betegcsoportokat be kell azonosítani, és különös figyelmet kell szentelni olyan, esetlegesen sérülékeny betegeknek, akik kis számban jelen lehetnek, pl. gyermekek, terhes nők, érzékeny idősek, olyan emberek, akiknél kimutatott anyagcsere- vagy kiválasztási zavarok állnak fenn, stb. A gyógyszer lehetséges felhasználási módozataira vonatkozó biztonságossági értékelés implikációját le kell írni.
|
(1) Plasma origin
|
|
5.2.5.2. Nem ellenőrzött klinikai vizsgálatokról szóló jelentések, egynél több vizsgálat adatainak elemzéséről szóló vizsgálati jelentések, és egyéb klinikai vizsgálati jelentések
|
(i) information on centres or establishments in which blood/plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections.
|
|
E jelentéseket be kell adni.
|
(ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status.
|
|
5.2.6. A forgalomba hozatalt követő tapasztalatokról szóló jelentések
|
(iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors.
|
|
Amennyiben a gyógyszert harmadik országokban már engedélyezték, információt kell szolgáltatni a gyógyszer mellékhatásai tekintetében és az ugyanazt a hatóanyagot vagy ugyanazon hatóanyagokat tartalmazó gyógyszerek tekintetében, amennyiben lehetséges, a felhasználás üteméhez viszonyítva.
|
(iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection establishment through to finished products and vice versa.
|
|
5.2.7. Esetjelentő űrlapok és adatlapok
|
(2) Plasma quality and safety
|
|
Amikor az Ügynökség által kiadott vonatkozó iránymutatással összhangban benyújtják az esetjelentő űrlapokat és az egyes betegek adatlapjait, akkor azokat ugyanolyan sorrendben kell beadni és bemutatni, mint a klinikai vizsgálati jelentéseket, és azokat a vizsgálat szerint indexálni kell.
|
(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs.
|
|
II. RÉSZ
|
(ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used.
|
|
KONKRÉT FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY IRÁNTI KÉRELEMHEZ SZÜKSÉGES DOSSZIÉK ÉS KÖVETELMÉNYEK
|
(iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used.
|
|
Bizonyos gyógyszerek olyan különleges jelleget mutatnak, hogy emiatt az e melléklet I. részében megállapított forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez szükséges dosszié számos követelményét ki kell igazítani. E különleges helyzetek figyelembevétele érdekében a kérelmezőknek a dosszié megfelelő és kiigazított felépítését kell követniük.
|
(iv) conditions of storage and transport of plasma.
|
|
1. JÓL MEGALAPOZOTT (SZÉLES KÖRŰ) GYÓGYÁSZATI ALKALMAZÁS
|
(v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period.
|
|
Azon gyógyszerekre, amelyek hatóanyaga(i)t "a gyógyászatban széles körben alkalmazzák" a 10. cikk (1) bekezdése a) pontjának ii. alpontjában említettek szerint, s hatásuk elismert és elfogadható biztonságossági szinttel rendelkeznek, az alábbi különleges szabályok vonatkoznak.
|
(vi) characterisation of the plasma pool.
|
|
A kérelmező benyújtja az 1., 2. és 3. fejezetet az e melléklet I. részében ismertetettek szerint.
|
(3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or establishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications.
|
|
A 4. és 5. fejezetben részletes, tudományos szakirodalmi jegyzéket kell közölni a nem klinikai és klinikai jellemzőkről.
|
In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an authorisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.
|
|
A jól megalapozott gyógyászati alkalmazás alátámasztására a következő különleges szabályokat kell alkalmazni:
|
c) Evaluation and Certification
|
|
a) A gyógyszerek összetevői jól megalapozott gyógyászati alkalmazásának megállapításánál az alábbi tényezőket kell számításba venni:
|
- For medicinal products not yet authorised, the marketing authorisation applicant shall submit a full dossier to a competent authority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist.
|
|
- mennyi ideig használták az anyagot,
|
- The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community.
|
|
- az anyag használatának mennyiségi aspektusai,
|
- The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis.
|
|
- milyen mértékű tudományos érdeklődés kísérte az anyag felhasználását (visszhangja a kiadott tudományos szakirodalomban), és
|
- Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95(12) concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(13). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003.
|
|
- a tudományos értékelések koherenciája.
|
- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s).
|
|
Különböző anyagok jól megalapozott gyógyászati alkalmazásának megállapításához különböző hosszúságú időszakokra lehet szükség. Mindenesetre valamely gyógyszer összetevőjénél a jól megalapozott gyógyászati alkalmazás megállapításához szükséges időszak nem lehet egy évtizednél kevesebb, az anyagnak a Közösségben gyógyszerként való első szisztematikus és dokumentált felhasználásától számítva.
|
- By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State.
|
|
b) A kérelmező által beadott dokumentációnak ki kell terjednie a biztonságossági és/vagy hatékonysági értékelés minden vonatkozására, és tartalmaznia kell vagy utalásban meg kell említeni a vonatkozó szakirodalmi áttekintést – figyelembe véve a forgalomba hozatalt megelőző és az azt követő vizsgálatokat is –, valamint az epidemiológiai vizsgálatok, különösen az összehasonlító epidemiológiai vizsgálatok tapasztalatairól kiadott tudományos szakirodalmat. Közölni kell minden dokumentációt, akár kedvező, akár kedvezőtlen. A "jól megalapozott gyógyászati alkalmazásra" vonatkozó rendelkezések tekintetében különösen szükséges tisztázni, hogy nemcsak a vizsgálatokra és kísérletekre vonatkozó adatok, hanem más bizonyítási forrásokra (forgalomba hozatalt követő vizsgálatok, epidemiológiai vizsgálatok stb.) történő "szakirodalmi hivatkozás" is szolgáltathat érvényes bizonyítékot valamely termék biztonságosságáról és hatékonyságáról, ha a kérelem kielégítően megmagyarázza és indokolja ezen információforrások felhasználását.
|
1.2. Vaccines
|
|
c) Különös figyelmet kell szentelni minden hiányzó információnak, és indokolni kell, hogy miért támasztható alá a biztonságosság és/vagy hatékonyság kimutatásának elfogadható szintje, miközben bizonyos vizsgálatok hiányoznak.
|
For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on "Active substance(s)", the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply.
|
|
d) A nem klinikai és/vagy klinikai áttekintésekben magyarázatot kell adni az olyan benyújtott adatok relevanciájára, amelyek nem a forgalomba hozni szándékozott termékre, hanem egy másik termékre vonatkoznak. Meg kell ítélni azt, hogy a vizsgált termék a meglévő különbségek ellenére hasonlónak minősíthető-e ahhoz a termékhez, amelyre a forgalomba hozatal iránti kérelmet készítették.
|
The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine.
|
|
e) Az ugyanazon összetevőket tartalmazó más termékekkel kapcsolatos forgalomba hozatal utáni tapasztalatok különösen fontosak, és a kérelmezőknek külön hangsúlyt kell fektetniük e kérdésre.
|
a) Principles
|
|
2. ALAPVETŐEN HASONLÓ GYÓGYSZEREK
|
For the purposes of this Annex:
|
|
a) A 10. cikk (1) bekezdése a) pontjának ii. alpontján alapuló (alapvetően hasonló gyógyszerekre vonatkozó) kérelmeknek tartalmazniuk kell az e melléklet I. részében, az 1., 2. és 3. fejezetben ismertetett adatokat, azzal a feltétellel, hogy az eredeti forgalomba hozatali engedély jogosultja hozzájárult ahhoz, hogy a kérelmező kereszthivatkozást tegyen az ő 4. és 5. fejezetének tartalmára.
|
- Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authorisation holder.
|
|
b) A 10. cikk (1) bekezdése a) pontjának iii. alpontján alapuló (alapvetően hasonló termékre, általánosságokra vonatkozó) kérelmeknek tartalmazniuk kell az e melléklet I. részében, az 1., 2. és 3. fejezetben ismertetett adatokat, a biológiai hasznosulást és biológiai egyenértékűséget, az eredeti gyógyszert bemutató adatokkal együtt, azzal a feltétellel, hogy ez utóbbi nem biológiai gyógyszer (lásd a II. rész 4. bekezdését, Alapvetően hasonló biológiai gyógyszerek).
|
- A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine.
|
|
E termékeknél a nem klinikai/klinikai áttekintések/összefoglalók különösen az alábbi elemekre összpontosítanak:
|
- A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases.
|
|
- milyen alapon hangoztatják az alapvető hasonlóságot,
|
- A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease.
|
|
- a hatóanyag(ok), valamint a kész gyógyszer gyártási tételeiben jelenlévő szennyeződések (és ahol releváns, a tárolás során keletkező bomlástermékek) összefoglalása, ahogyan azt a forgalomba hozni kívánt végtermék felhasználásánál javasolják, e szennyeződések értékelésével együtt,
|
b) Content
|
|
- a biológiai egyenértékűségi vizsgálatok értékelése vagy annak igazolása, hogy miért nem végezték el a vizsgálatokat a "biológiai hasznosulás és biológiai egyenértékűség" iránymutatás tekintetében,
|
The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant part (Active substance) of Module 3 on "Quality Data" as delineated in Part I of this Annex:
|
|
- az anyagra és a jelenlegi alkalmazásra vonatkozó kiadott szakirodalom frissítése. Elfogadható lehet a szakértői értékeléssel készült folyóiratokban megjelent cikkek magyarázó jegyzete,
|
Active Substance
|
|
- a termékjellemzők összefoglalójában tett minden olyan állítást, amely nem ismert vagy nem következik a gyógyszernek és/vagy a terápiás csoportjának tulajdonságaiból, ki kell fejteni a nem klinikai/klinikai áttekintésekben/összefoglalókban és közzétett szakirodalommal és/vagy további vizsgálatokkal kell alátámasztani,
|
1. General Information, including compliance with the relevant monograph(s) of the European Pharmacopoeia.
|
|
- megfelelő esetben további adatokat kell megadni valamely engedélyezett hatóanyag különböző sói, észterei vagy származékai biztonságossága és hatékonysági tulajdonságai egyenértékűségének bizonyítására, ha a kérelmező az adott anyaggal való lényegi hasonlóságra hivatkozik.
|
2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment.
|
|
3. KÜLÖNLEGES ESETEKBEN MEGKÖVETELT TOVÁBBI ADATOK
|
3. Characterisation of the active substance
|
|
Amikor valamely alapvetően hasonló gyógyszer hatóanyaga ugyanazon terápiásan hatékony összetevőket tartalmazza, mint az eredetileg engedélyezett termék, amelyhez eltérő só/észter/származék komplex kapcsolódik, akkor be kell mutatni, hogy nincs olyan változás a terápiásan hatékony összetevő farmakokinetikájában, farmakodinámiájában és/vagy toxicitásában, amely megváltoztathatná a biztonságossági/hatékonysági profilt. Amennyiben nem ez az eset áll fenn, ezt a vegyületet új hatóanyagnak kell tekinteni.
|
4. Quality control of the active substance
|
|
Amikor valamely gyógyszert eltérő terápiás felhasználásra szánnak vagy eltérő gyógyszerformában szerelnek ki, vagy eltérő úton, eltérő adagokban vagy eltérő adagolással adnak be, akkor a megfelelő toxikológiai és farmakológiai és/vagy klinikai vizsgálatok eredményeit meg kell adni.
|
5. Reference standard and materials
|
|
4. ALAPVETŐEN HASONLÓ BIOLÓGIAI GYÓGYSZEREK
|
6. Container and closure system of the active substance
|
|
A 10. cikk (1) bekezdése a) pontja iii. alpontjának rendelkezései biológiai gyógyszerek esetében elégtelennek bizonyulhatnak. Ha a lényegében hasonló termékek esetében előírt információ nem teszi lehetővé a biológiai gyógyszerek hasonlóságának bizonyítását, akkor további adatokat kell megadni, különösen a toxikológiai és klinikai profilról.
|
7. Stability of the active substance.
|
|
Amikor valamely független kérelmező az engedélyezési adatok adatvédelmi időszakának lejáratát követően valamely olyan, e melléklet I. részének 3.2. bekezdésében meghatározott biológiai gyógyszerre nyújt be forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet, amely valamely, a Közösségben már forgalomba hozatali engedéllyel ellátott eredeti gyógyszerre hivatkozik, akkor az alábbiakat kell alkalmazni:
|
c) Evaluation and Certification
|
|
- a benyújtandó információ nem korlátozódhat csupán az 1., 2., és 3. fejezetre (gyógyszerészeti, kémiai és biológiai adatok), hanem azt ki kell egészíteni a biológiai egyenértékűségi és biológiai hasznosulásra vonatkozó adatokkal. A további adatok (azaz toxikológiai és egyéb nem klinikai és megfelelő klinikai adatok) típusát és mennyiségét eseti alapon kell meghatározni, a vonatkozó tudományos iránymutatásokkal összhangban,
|
- For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing-authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community.
|
|
- a biológiai gyógyszerek sokfélesége folytán az illetékes hatóságnak meg kell követelnie a 4. és 5. fejezetben azonosított, előirányozott vizsgálatokat, figyelembe véve minden egyes gyógyszer különleges jellemzőit.
|
- The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irrespective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community.
|
|
Az alkalmazandó általános elvekkel az Ügynökség által kiadott útmutató foglalkozik, amely figyelembe veszi a szóban forgó biológiai gyógyszer jellemzőit. Amennyiben az eredetileg engedélyezett gyógyszernek egynél több javallata van, akkor igazolni kell azon gyógyszer hatékonyságát és biztonságosságát, mellyel való hasonlóságra hivatkoznak, vagy ha szükséges, minden egyes megállapított javallatra külön ki kell mutatni a hasonlóságot.
|
- Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community.
|
|
5. RÖGZÍTETT ÖSSZETÉTELŰ GYÓGYSZEREK
|
- By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation.
|
|
A 10. cikk (1) bekezdésének b) albekezdésén alapuló kérelmek olyan új gyógyszerekre vonatkoznak, amelyek legalább két olyan hatóanyagból állnak, amelyeket korábban rögzített összetételű gyógyszerként nem engedélyeztek.
|
- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s).
|
|
E kérelmek esetében a rögzített összetételű gyógyszerre teljes dossziét (1–5. fejezet) kell benyújtani. Megfelelő esetben információt kell szolgáltatni a gyártási helyszínekről és a járulékos ágensekről, valamint a biztonságosság értékeléséről.
|
2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS
|
|
6. KIVÉTELES KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT BENYÚJTOTT KÉRELMEK DOKUMENTÁCIÓJA
|
2.1. Radio-pharmaceuticals
|
|
Ha a 22. cikk rendelkezése alapján a kérelmező igazolni tudja, hogy nem képes átfogó adatokat biztosítani a normál felhasználási feltételekre vonatkozó hatékonyságra és biztonságosságra, mert:
|
For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included:
|
|
- azok a javallatok, amelyekre a szóban forgó terméket szánják, olyan ritkán fordulnak elő, hogy a kérelmezővel szemben nem lenne jogos elvárás, hogy átfogó bizonyítékot szolgáltasson, vagy
|
Module 3
|
|
- a tudomány jelenlegi állása szerint nem lehet átfogó információt szolgáltatni, vagy
|
a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radio-labelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia. In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described.
|
|
- ilyen természetű információ gyűjtése ellenkezne az orvosi etika általánosan elfogadott elveivel,
|
For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.
|
|
akkor bizonyos különleges kötelezettségek teljesítése esetén a forgalomba hozatali engedély megadható.
|
In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances.
|
|
E kötelezettségek körébe a következők tartozhatnak:
|
b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided.
|
|
- a kérelmezőnek meghatározott vizsgálati programot kell elvégeznie az illetékes hatóság által megadott időszakon belül, amely eredményei a haszon/kockázati profil újraértékelésének alapját képezik,
|
c) Starting materials include irradiation target materials.
|
|
- a szóban forgó gyógyszer csak orvosi rendelvényre adható ki, és csak bizonyos esetekben, kizárólag szigorú orvosi ellenőrzés alatt adható be, esetleg kórházban, és radioaktív gyógyszerek esetében arra jogosult személy által,
|
d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided.
|
|
- a csomagoláshoz mellékelt betegtájékoztatónak és minden orvosi információnak fel kell hívnia az érintettek figyelmét arra, hogy a szóban forgó gyógyszerkészítménnyel kapcsolatban egyes meghatározott területeken elérhető adatok egyelőre még nem állnak rendelkezésre.
|
e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described.
|
|
7. VEGYES FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY IRÁNTI KÉRELMEK
|
f) For generators, details on the testing for mother and daughter radio-nuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radio-nuclides and for other constituents of the generator system shall be provided.
|
|
Vegyes forgalomba hozatali engedély iránti kérelmek alatt olyan engedélykérelmi dossziék értendők, ahol a 4. és/vagy 5. fejezet a kérelmező által végzett, korlátozott nem klinikai és/vagy klinikai vizsgálatokról szóló jelentések és szakirodalmi referenciák kombinációjából áll. Minden egyéb fejezet az e melléklet I. részében ismertetett szerkezettel összhangban van. Az illetékes hatóságnak eseti alapon kell elfogadnia a kérelmező által bemutatott, javasolt formátumot.
|
g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.
|
|
III. RÉSZ
|
h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed.
|
|
KÜLÖNLEGES GYÓGYSZEREK
|
i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be documented.
|
|
E rész az azonosított gyógyszerek sajátosságaihoz kapcsolódó különleges követelményeket állapítja meg.
|
Module 4
|
|
1. BIOLÓGIAI GYÓGYSZEREK
|
It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration.
|
|
1.1. Vérplazmából származó gyógyszerek
|
Module 5
|
|
Az emberi vérből vagy vérplazmából származó gyógyszereknél a 3. fejezet rendelkezéseitől eltérően "A kiindulási és nyersanyagokra vonatkozó információ" részben említett dossziékövetelményeket az emberi vérből/vérplazmából származó kiindulási anyagok esetében helyettesíthetik az e résszel összhangban tanúsított vérplazma-törzsadatok.
|
The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews.
|
|
a) Elvek
|
2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes
|
|
E melléklet alkalmazásában:
|
In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment.
|
|
- vérplazma-törzsadat alatt értendő az az önálló dokumentum, amely a forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez mellékelt dossziétól külön áll és megad minden vonatkozó részletes információt a 93/42/EGK tanácsi irányelv stabil emberi vér- vagy plazmakészítményeket tartalmazó orvostechnikai eszközök tekintetében történő módosításáról szóló, 2000. november 16-i 2000/70/EK európai parlamenti és tanácsi irányelvben [11] említett gyógyszerek vagy orvostechnikai eszközök részét képező, kiindulási anyagként és/vagy nyersanyagként al/közbenső frakciók, segédanyag és aktív hatóanyag összetevők gyártásánál felhasznált teljes emberi vérplazma jellemzőiről,
|
In particular, the following information where applicable shall be provided:
|
|
- minden, az emberi vérplazma frakcionálására/feldolgozására szolgáló központnak vagy intézménynek el kell készítenie és naprakészen nyilván kell tartania a vérplazma-törzsadatokban említett, megfelelő, részletes információállományt,
|
Module 3
|
|
- a vérplazma-törzsadatokat a forgalomba hozatali engedély kérelmezőjének vagy jogosultjának be kell terjesztenie az Ügynökség vagy illetékes hatóság részére. Ha a forgalomba hozatali engedély kérelmezője vagy jogosultja eltér a vérplazma-törzsadatok jogosultjától, akkor a vérplazma-törzsadatokat a forgalomba hozatali engedély kérelmezője vagy jogosultja rendelkezésére kell bocsátani az illetékes hatóság részére történő beadás céljából. A gyógyszerért minden esetben a forgalomba hozatali engedély kérelmezőjének vagy jogosultjának kell felelősséget vállalnia,
|
The provisions of Module 3 shall apply to the registration of radio-pharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable.
|
|
- a forgalomba hozatali engedély iránti kérelmet elbíráló illetékes hatóságnak, mielőtt a kérelemről döntene, meg kell várnia, hogy az Ügynökség a tanúsítványt kiadja,
|
Module 4
|
|
- minden olyan forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez mellékelt dossziénak, amelyben emberi vérplazmából származó összetevő szerepel, hivatkoznia kell a kiindulási/nyersanyagként felhasznált vérplazmának megfelelő vérplazma-törzsadatokra.
|
Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified.
|
|
b) Tartalom
|
Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case.
|
|
A donorokra vonatkozó követelményeket és az adományok vizsgálatát szabályozó, a 2002/98/EK irányelvvel módosított 2001/83 EK irányelv 109. cikkének rendelkezéseivel összhangban a vérplazma-törzsadatoknak tartalmazniuk kell a kiindulási/nyersanyagként felhasznált vérplazmára vonatkozó információt különösen az alábbiak tekintetében:
|
Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant "cold" nuclide shall be presented.
|
|
(1) A vérplazma eredete
|
Module 5
|
|
i. információ azon központokról vagy intézményekről, ahol a vér/vérplazma gyűjtését végzik, beleértve a felügyeletet és jóváhagyást és a vérrel átvihető fertőzések epidemiológiai adatait;
|
Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes.
|
|
ii. információ azon központokról vagy intézményekről, ahol az adományok és az egyesített vér/vérplazma vizsgálatát végzik, beleértve a felügyelet és jóváhagyás státusát;
|
However, information demonstrating the clinical utility of the radio-pharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented.
|
|
iii. a vér/vérplazma donorok kiválasztási/kizárási kritériumai;
|
3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS
|
|
iv. az a működő rendszer, amely lehetővé teszi minden egyes adomány útjának nyomon követését, a vért/vérplazmát begyűjtő intézménytől egészen a végtermékekig és vissza.
|
This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5).
|
|
(2) A vérplazma minősége és biztonságossága
|
Module 3
|
|
i. az Európai Gyógyszerkönyv monográfiáinak való megfelelés;
|
The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications.
|
|
ii. az adományozott és egyesített vér/vérplazma fertőző ágensekre vonatkozó vizsgálata, beleértve a vizsgálati módszerekkel kapcsolatos információt, valamint egyesített vér/vérplazma esetében az alkalmazott vizsgálatok validálási adatait;
|
a) Terminology
|
|
iii. a vér és vérplazma gyűjtésénél felhasznált zacskók technikai jellemzői, beleértve a felhasznált antikoaguláns oldatokra vonatkozó információt is;
|
The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided.
|
|
iv. a vérplazma tárolási és szállítási feltételei;
|
b) Control of starting materials
|
|
v. az esetleges kivonással és/vagy karanténidőszakkal kapcsolatos eljárások;
|
The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock.
|
|
vi. a egyesített vér/vérplazma jellemzése.
|
The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described.
|
|
(3) Az egyrészről a vérplazmából származó gyógyszer gyártója és/vagy a vérplazma frakcionálója/feldolgozója, másrészről a vér/vérplazma gyűjtését és vizsgálatát végző központok vagy intézmények között fennálló rendszer, amely egymás közti viszonyukat és azon előírásokat határozza meg, amelyekben megállapodtak.
|
In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathicmanufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State.
|
|
Ezen felül a vérplazma-törzsadatoknak meg kell adniuk mindazon gyógyszerek felsorolását, amelyekre a vérplazma-törzsadatok érvényesek, akár olyan gyógyszerekről van szó, amelyek már rendelkeznek forgalomba hozatali engedéllyel, akár olyanokról, amelyek még a forgalomba hozatali engedély kérelmezésének folyamatánál tartanak, az emberi felhasználásra szánt gyógyszerekkel végzett klinikai vizsgálatok során alkalmazandó helyes klinikai gyakorlat bevezetésére vonatkozó tagállami törvényi, rendeleti és közigazgatási rendelkezések közelítéséről szóló 2001/20/EK európai parlamenti és tanácsi irányelv 2. cikkében említett gyógyszereket is beleértve.
|
c) Control tests on the finished medicinal product
|
|
c) Értékelés és tanúsítás
|
The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant.
|
|
- Még nem engedélyezett gyógyszerek esetében a forgalomba hozatali engedély kérelmezőjének az illetékes hatóság részére teljes dossziét kell benyújtania, amelyhez a vérplazma-törzsadatok gyűjteményét is mellékelni kell, ha az még nem létezik,
|
Identification and assay of all the toxicologically relevant constituents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process.
|
|
- a vérplazma-törzsadatokat az Ügynökség tudományos és műszaki értékelésnek veti alá. Pozitív elbírálás esetén a vérplazma-törzsadatok gyűjteménye megfelelőségi bizonyítványt kap a közösségi jogszabályoknak való megfelelőségről, amelyhez értékelési jelentést kell csatolni. A kiadott bizonyítvány a Közösség teljes területén érvényes,
|
d) Stability tests
|
|
- a vérplazma-törzsadatokat évről évre frissíteni és újra tanúsíttatni kell,
|
The stability of the finished medicinal product must be demonstrated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identification or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered.
|
|
- a vérplazma-törzsadatok gyűjteményében a későbbiek során történő módosításoknak követniük kell az emberi, illetve állatgyógyászati felhasználásra szánt gyógyszerek engedélyezésére és felügyeletére vonatkozó közösségi eljárások meghatározásáról és az Európai Gyógyszerértékelő Ügynökség létrehozásáról szóló, a 2309/93/EGK tanácsi rendelet [12] hatálya alá tartozó forgalomba hozatali engedélyben foglaltak módosításának vizsgálatáról szóló, 542/95/EK bizottsági rendeletben [13] előírt értékelési eljárást. E módosítások értékelésére vonatkozó feltételeket az 1085/2003/EK rendelet állapítja meg,
|
Module 4
|
|
- az első, második, harmadik és negyedik francia bekezdés rendelkezéseit követő második lépésben az illetékes hatóságnak, amely a forgalomba hozatali engedélyt kiadja vagy kiadta, figyelembe kell vennie a szóban forgó gyógyszer(ek)ről szóló vérplazma-törzsadatok tanúsítását, újratanúsítását vagy módosításait,
|
The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications.
|
|
- e bekezdés második francia bekezdésében foglalt rendelkezésektől (értékelés és tanúsítás) eltérően, ott, ahol a vérplazma-törzsadatok csak olyan vérből/vérplazmából származó gyógyszerekre vonatkoznak, amely forgalmazási engedélye egyetlen tagállamra korlátozódik, a fent említett vérplazma-törzsadatok tudományos és műszaki értékelését az illető tagállam nemzeti illetékes hatóságának kell elvégeznie.
|
Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.
|
|
1.2. Vakcinák
|
4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS
|
|
Az emberi felhasználásra szánt vakcinák esetében és a 3. fejezet "Hatóanyag(ok)ról" szóló rendelkezéseitől eltérően az alábbi követelmények érvényesek, ha azok a vakcinaantigén-törzsadatok alkalmazásán alapulnak.
|
Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included.
|
|
Az emberi influenzavírus elleni vakcina kivételével valamely vakcina forgalomba hozatali engedélye iránti kérelemhez mellékelt dossziénak az előírások szerint tartalmaznia kell a vakcinaantigén-törzsadatokat minden olyan vakcinaantigénre, amely az illető vakcina hatóanyaga.
|
Module 3
|
|
a) Elvek
|
The provisions of Module 3, including compliance with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account.
|
|
E melléklet alkalmazásában:
|
The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered:
|
|
- a vakcinaantigén-törzsadatok gyűjteménye a vakcina forgalomba hozatali engedélye iránti kérelemhez mellékelt dosszié önálló része, amely tartalmaz minden releváns információt a gyógyszer részét képező aktív hatóanyagok biológiai, gyógyszerészeti és kémiai természetéről. Az önálló rész az ugyanazon kérelmező vagy forgalomba hozatali engedély jogosultja által bemutatott egy vagy több egy vegyértékű és/vagy kombinált vakcina esetében ugyanaz lehet,
|
(1) Herbal substances and herbal preparations
|
|
- valamely vakcina tartalmazhat egy vagy több különböző vakcinaantigént. Egy vakcinában ugyanannyi hatóanyag van jelen, mint ahány vakcinaantigén,
|
For the purposes of this Annex the terms "herbal substances and preparations" shall be considered equivalent to the terms "herbal drugs and herbal drug preparations", as defined in the European Pharmacopoeia.
|
|
- valamely kombinált vakcina legalább két különböző vakcinaantigént tartalmaz, melyek célja egy vagy több fertőző betegség megelőzése,
|
With respect to the nomencRlature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
|
|
- valamely egy vegyértékű vakcina olyan, egyetlen vakcinaantigént tartalmazó vakcina, melynek célja egyetlen fertőző betegség megelőzése.
|
With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
|
|
b) Tartalom
|
To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided.
|
|
A vakcinaantigén-törzsadatok gyűjteményének a következő adatokat kell tartalmaznia, amelyek e melléklet I. részében találhatók és a minőségi adatokról szóló 3. fejezet vonatkozó részéből (hatóanyag) kerültek kiemelésre:
|
To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate.
|
|
Hatóanyag
|
To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.
|
|
1. Általános adatok, beleértve az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó monográfiájának vagy monográfiáinak való megfelelést.
|
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and cultivation, harvesting, drying and storage conditions.
|
|
2. A hatóanyag gyártására vonatkozó adatok: ide tartozik a gyártási folyamat, a kiindulási és nyersanyagokra vonatkozó adatok, valamint a létesítmények és berendezések TSE-kre és a betegségkeltő járulékos ágensekre vonatkozó biztonságossági értékelésénél foganatosított különleges intézkedések.
|
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal preparation, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation.
|
|
3. A hatóanyag jellemzése
|
With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting bibliographic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
|
|
4. A hatóanyag minőségellenőrzése
|
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
|
|
5. Referenciaszabványok és -anyagok
|
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physicochemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
|
|
6. A hatóanyag tartálya és annak záróeleme
|
The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
|
7. A hatóanyag stabilitása
|
The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
|
c) Értékelés és tanúsítás
|
With respect to the validation of analytical procedures, analytical validation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
|
- olyan új vakcinák esetében, amelyek új vakcinaantigént tartalmaznak, a kérelmezőnek az illetékes hatóság részére teljes forgalomba hozatali engedélyt kérelmező dossziét kell benyújtania, amely tartalmazza az új vakcina részét képező, minden egyes vakcinaantigénnek megfelelő vakcinaantigén-törzsadatokat, amennyiben az egyes vakcinaantigének még nem lettek törzskönyvezve. Minden egyes vakcinaantigén-törzsadat tudományos és műszaki értékelését az Ügynökségnek kell elvégeznie. Pozitív elbírálás esetén minden egyes vakcinaantigén-törzsadat megfelelőségi bizonyítványt kap a közösségi jogszabályoknak való megfeleléséről, amelyhez értékelési jelentést csatolnak. A kiadott bizonyítvány a Közösség teljes területén érvényes,
|
With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances.
|
|
- az első francia bekezdés rendelkezései vonatkoznak minden olyan vakcinára, amely vakcinaantigének új kombinációjából áll, tekintet nélkül arra, hogy e vakcinaantigének közül egyet vagy többet engedélyeztek-e már a Közösség területén,
|
Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
|
- a valamely, a Közösségben engedélyezett vakcina vakcinaantigén-törzsadataiban bekövetkezett módosításokat az Ügynökség tudományos és műszaki értékelésnek veti alá az 1085/2003/EK bizottsági rendeletben megállapított eljárással összhangban. Pozitív elbírálás esetén a vakcinaantigén-törzsadatokra az Ügynökségnek kell kiadnia a megfelelőségi bizonyítványt a közösségi jogszabályoknak való megfeleléséről. A kiadott bizonyítvány a Közösség teljes területén érvényes,
|
Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
|
- az e bekezdés első, második és harmadik francia bekezdésében foglalt rendelkezésektől (értékelés és tanúsítás) eltérően, ha a vakcinaantigén-törzsadatok csak egy olyan vakcinára vonatkoznak, amely forgalmazási engedély iránti kérelmét nem közösségi eljárás keretében adták vagy adják ki, és amennyiben az engedélyezett vakcina közösségi eljárásban nem értékelt vakcinaantigéneket tartalmaz, akkor a fent említett vakcinaantigén-törzsadatok tudományos és műszaki értékelését annak az illetékes nemzeti hatóságnak kell elvégeznie, amely a forgalomba hozatali engedélyt kiadta,
|
Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines.
|
|
- az első, második, harmadik és negyedik francia bekezdés rendelkezéseit követő második lépésben az illetékes hatóságnak, amely a forgalomba hozatali engedélyt kiadja vagy kiadta, figyelembe kell vennie a szóban forgó gyógyszer(ek)ről szóló vakcinaantigén-törzsadatok tanúsítását, újratanúsítását vagy módosításait.
|
(2) Herbal Medicinal Products
|
|
2. RADIOAKTÍV GYÓGYSZEREK ÉS PREKURZOROK
|
With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
|
|
2.1. Radioaktív gyógyszerek
|
5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS
|
|
E fejezet alkalmazásában a 6. cikk (2) bekezdésén és a 9. cikken alapuló kérelmeknél teljes dossziét kell benyújtani, amely tartalmazza az alábbi konkrét részleteket:
|
- In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned.
|
|
3. fejezet
|
- When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer - as way of derogation - to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive.
|
|
a) radioaktív készletnél, amelyet a gyártó általi leszállítás után izotóppal kell jelölni, az összetételnek az a része tekintendő a hatóanyagnak, amelyet arra szántak, hogy hordozza vagy megkösse a radioizotópot. A radioaktív készletek gyártási módszere leírásának tartalmaznia kell a készlet gyártásának részleteit, valamint a radioaktív gyógyszer ajánlott, végső feldolgozásának részleteit. A radioizotóp szükséges előírásait, ahol ez releváns, az Európai Gyógyszerkönyv általános monográfiájával vagy különleges monográfiáival összhangban kell ismertetni. Ezen felül ismertetni kell mindazon vegyületeket, amelyek a radioizotópos jelölésnél lényegesek. Ismertetni kell a radioizotóppal jelzett vegyület szerkezetét is.
|
PART IV
|
|
Radioizotópok esetében ki kell térni az érintett nukleáris reakciókra.
|
ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS
|
|
Valamely izotópgenerátorban mind az anyaizotóp, mind a leányizotóp hatóanyagnak tekintendő.
|
Advanced therapy medicinal products are based on manufacturing processes focussed on various gene transfer-produced bio-molecules, and/or biologically advanced therapeutic modified cells as active substances or part of active substances.
|
|
b) Meg kell adni a radioizotóp természetére, az izotóp identitására, a valószínűsíthető szennyeződésekre, a hordozóanyagra, a felhasználásra és a konkrét aktivitásra vonatkozó részleteket.
|
For those medicinal products the presentation of the Marketing Authorisation application dossier shall fulfil the format requirements as described in Part I of this Annex.
|
|
c) A kiindulási anyagok tartalmazzák a besugárzási célanyagokat.
|
Modules 1 to 5 shall apply. For Genetically Modified Organisms deliberate release in the environment, attention shall be paid to the persistence of the Genetically Modified Organisms in the recipient and to the possible replication and/or modification of the Genetically Modified Organisms when released in the environment. The information concerning the environmental risk should appear in the Annex to Module 1.
|
|
d) Meg kell adni a kémiai/radiokémiai tisztasággal kapcsolatos megfontolásokat és ezek kapcsolatát a biológiai megoszlással.
|
1. GENE THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)
|
|
e) Ismertetni kell a radioizotópos tisztaságot, a radiokémiai tisztaságot és a konkrét aktivitást.
|
For the purposes of this Annex, gene therapy medicinal product shall mean a product obtained through a set of manufacturing processes aimed at the transfer, to be performed either in vivo or ex vivo, of a prophylactic, diagnostic or therapeutic gene (i.e. a piece of nucleic acid), to human/animal cells and its subsequent expression in vivo. The gene transfer involves an expression system contained in a delivery system known as a vector, which can be of viral, as well as non-viral origin. The vector can also be included in a human or animal cell.
|
|
f) Izotópgenerátorok esetében az anya- és leányizotópok vizsgálatával kapcsolatos részletek is szükségesek. Az izotópgenerátor eluátumoknál meg kell adni az anyaizotópokra, valamint az izotópgenerátor rendszer egyéb összetevőire vonatkozó vizsgálatokat.
|
1.1. Diversity of gene therapy medicinal products
|
|
g) Azt a követelményt, amely szerint a hatóanyagtartalmat az aktív elemek tömege alapján kell kifejezni, csak a radioaktív készletekre kell alkalmazni. A radionuklidok esetében a radioaktivitást egy adott időpontra vonatkozóan becquerelben fejezik ki, szükség esetén pedig egy bizonyos időre vonatkozóan, ahol megadják az időzónát is. A sugárzás fajtáját is fel kell tüntetni.
|
a) Gene therapy medicinal products based on allogeneic or xenogeneic cells
|
|
h) A készletek esetében a végtermék leírása tartalmazza a termékek izotópos jelölése után a teljesítményvizsgáló teszteket. Az izotóppal jelzett vegyület esetében megfelelő ellenőrzésekre van szükség. Az izotóppal jelölés szempontjából lényeges anyagokat azonosítani, és mintájukat ellenőrizni kell.
|
The vector is ready-prepared and stored before its transfer into the host cells.
|
|
i) Izotópgenerátorok, radioaktív készletek és izotóppal jelzett termékek esetében a stabilitásról és az eltarthatóságról is kell információt szolgáltatni. A többdózisú fiolákban lévő radioaktív gyógyszerek felhasználás során tapasztalt stabilitását dokumentálni kell.
|
The cells have been obtained previously and may be processed as a cell bank (bank collection or bank established from procurement of primary cells) with a limited viability.
|
|
4. fejezet
|
The cells genetically modified by the vector represent an active substance.
|
|
Ismert, hogy a toxicitás a besugárzás dózisával hozható kapcsolatba. Diagnosztikai felhasználás során ez a radioaktív gyógyszerek használatának következménye; terápiás kezelés során ez kívánt hatás. A radioaktív gyógyszerek biztonságossági és hatékonysági értékelésének tehát foglalkoznia kell a gyógyszerekre és a radioaktív sugárzás dózisának mérésére vonatkozó követelményekkel. Dokumentálni kell a szervek/testszövetek besugárzását. A felszívódott sugárdózisokra vonatkozó becsléseket meghatározott, nemzetközileg elismert rendszer szerint kell kiszámítani az adott beadási út vonatkozásában.
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished product. By essence, such a medicinal product is intended to be administered to a certain number of patients.
|
|
5. fejezet
|
b) Gene therapy medicinal products using autologous human cells
|
|
Meg kell adni a klinikai kísérletek eredményeit, máskülönben pedig igazolni kell azokat a klinikai áttekintésekben.
|
The active substance is a batch of ready-prepared vector stored before its transfer into the autologous cells.
|
|
2.2. Radioizotóp-prekurzorok izotópos jelölés céljára
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product.
|
|
Konkrét esetben egy olyan radioizotóp-prekurzornál, amelyet kizárólag egy másik anyag izotópos megjelölésére használnak, az elsődleges cél felvilágosítást adni az izotópos megjelölés csekély hatékonyságából vagy az izotóppal jelzett keverék in vivo leválásából adódó esetleges következményekről, azaz a betegnél a szabad radioizotóp által kifejtett hatásokról. Ezenfelül tájékoztatni kell a releváns foglalkozási ártalmakról, azaz a kórházi személyzetet és a környezetet érő sugárzásról.
|
Those products are prepared from cells obtained from an individual patient. The cells are then genetically modified using a ready-prepared vector containing the appropriate gene that has been prepared in advance and that constitutes the active substance. The preparation is re-injected into the patient and is by definition intended to a single patient. The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient up to the re-injection to the patient shall be considered as one intervention.
|
|
Különösen az alábbi információkat kell megadni:
|
c) Administration of ready-prepared vectors with inserted (prophylactic, diagnostic or therapeutic) genetic material
|
|
3. fejezet
|
The active substance is a batch of ready-prepared vector.
|
|
Megfelelő esetben a fentiek a)–i) pont szerint meghatározott radioizotóp-prekurzorok törzskönyvezésére a 3. fejezet rendelkezései alkalmazandóak.
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product. This type of medicinal product is intended to be administered to several patients.
|
|
4. fejezet
|
Transfer of genetic material may be carried out by direct injection of the ready-prepared vector to the recipients.
|
|
Az egyszeri és ismételt dózisok toxicitására vonatkozó vizsgálati eredményeket a 87/18/EGK és a 88/320/EGK tanácsi irányelvben megállapított helyes laboratóriumi gyakorlatra vonatkozó rendelkezésekkel összhangban végzett vizsgálatok alapján kell megadni, ha nem indokolt másképpen.
|
1.2. Specific requirements regarding Module 3
|
|
A radioizotópon végzett mutagén vizsgálatok ebben a konkrét esetben nem minősíthetők hasznosnak.
|
Gene therapy medicinal products include:
|
|
Be kell mutatni a megfelelő "hideg" izotóp kémiai toxicitásával és diszpozíciójával kapcsolatos információt.
|
- naked nucleic acid
|
|
5. fejezet
|
- complex nucleic acid or non viral vectors
|
|
A radioizotóp-prekurzor felhasználásával végzett klinikai vizsgálatokból nyert klinikai információ önmagában még nem minősíthető relevánsnak egy olyan radioizotóp-prekurzor konkrét esetében, amelyet kizárólag egy másik anyag izotópos megjelölésére szándékoznak felhasználni.
|
- viral vectors
|
|
Mindazonáltal a releváns vivőmolekulákhoz kötött radioizotóp-prekurzor klinikai hasznosságát bizonyító információt be kell mutatni.
|
- genetically modified cells
|
|
3. HOMEOPÁTIÁS GYÓGYSZEREK
|
As for other medicinal products, one can identify the three main elements of the manufacturing process, i.e.:
|
|
E szakasz a 3. és 4. fejezetnek az 1. cikk (5) bekezdésében meghatározott homeopátiás gyógyszerekre történő alkalmazására vonatkozó konkrét rendelkezéseket ismerteti.
|
- starting materials: materials from which the active substance is manufactured such as, gene of interest, expression plasmids, cell banks and virus stocks or non viral vector;
|
|
3. fejezet
|
- active substance: recombinant vector, virus, naked or complex plasmids, virus producing cells, in vitro genetically modified cells;
|
|
A 3. fejezet rendelkezéseit kell alkalmazni a 14. cikk (1) bekezdésében említett homeopátiás gyógyszerek egyszerűsített törzskönyvezési eljárása keretében a 15. cikkel összhangban benyújtott dokumentumokra, valamint a 16. cikk (1) bekezdésében említett egyéb homeopátiás gyógyszerek engedélyeztetési dokumentumaira, az alábbi módosításokkal.
|
- finished medicinal product: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use. Depending on the type of gene therapy medicinal product, the route of administration and conditions of use may necessitate an ex vivo treatment of the cells of the patient (see 1.1.b).
|
|
a) Terminológia
|
A special attention shall be paid to the following items:
|
|
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez mellékelt dossziéban ismertetett homeopátiás őstinktúrák tudományos nevének összhangban kell lennie az Európai Gyógyszerkönyvben, illetve ennek hiányában az egyik tagállam hivatalos gyógyszerkönyvében megadott tudományos névvel. Megfelelő esetben az egyes tagállamokban használt hagyományos neve(ke)t is meg kell adni.
|
a) Information shall be provided on the relevant characteristics of the gene therapy medicinal product including its expression in the target cell population. Information concerning the source, construction, characterisation and verification of the encoding gene sequence including its integrity and stability shall be provided. Apart from therapeutic gene, the complete sequence of other genes, regulatory elements and the vector backbone shall be provided.
|
|
b) A kiindulási anyagok ellenőrzése
|
b) Information concerning the characterisation of the vector used to transfer and deliver the gene shall be provided. This must include its physico-chemical characterisation and/or biological/immunological characterisation.
|
|
A forgalomba hozatali engedély iránti kérelemhez mellékelt, a kiindulási anyagokra, tehát – a nyersanyagokat, közbenső anyagokat és a végleges gyógyszerekbe beépítendő végső hígításokat is beleértve – az összes felhasznált anyagra vonatkozó adatokat és dokumentumokat további, az őstinktúrára vonatkozó adatokkal kell kiegészíteni.
|
For medicinal products that utilise a micro-organism such as bacteria or viruses to facilitate gene transfer (biological gene transfer), data on the pathogenesis of the parental strain and on its tropism for specific tissues and cell types as well as the cell cycle-dependence of the interaction shall be provided.
|
|
Az általános minőségi követelmények alkalmazandók minden kiindulási anyagra és nyersanyagra, valamint a gyártási folyamat közbenső lépéseire, egészen a végtermékbe beépítendő végső hígításokig. Lehetőség szerint mintaellenőrzést is kell végezni toxikus összetevők jelenléte esetén és akkor, ha a minőséget a nagyarányú hígítás következtében nem lehetséges a végtermékbe beépítendő végső hígításokon ellenőrizni. Teljes körűen le kell írni a gyártási folyamat minden lépését, a kiindulási anyagoktól egészen a végtermékbe beépítendő végső hígításokig.
|
For medicinal products that utilise non-biological means to facilitate gene transfer, the physico-chemical properties of the constituents individually and in combination shall be provided.
|
|
Hígítások esetén e hígítási lépéseket az Európai Gyógyszerkönyv vonatkozó monográfiájában, vagy ennek hiányában valamely tagállam hivatalos gyógyszerkönyvében megállapított homeopátiás gyártási módszerekkel összhangban kell végezni.
|
c) The principles for cell banking or seed lot establishment and characterisation shall apply to gene transfer medicinal products as appropriate.
|
|
c) Ellenőrző vizsgálatok a végleges gyógyszeren
|
d) The source of the cells hosting the recombinant vector shall be provided.
|
|
A végleges homeopátiás gyógyszerekre az általános minőségi követelmények alkalmazandóak, a kérelmezőnek bármilyen kivételezéssel kapcsolatos igényt megfelelően indokolnia kell.
|
The characteristics of the human source such as age, sex, results of microbiological and viral testing, exclusion criteria and country of origin shall be documented.
|
|
Minden toxikológiailag releváns összetevő azonosítását és mintaelemzését el kell végezni. Amennyiben indokolható, hogy az azonosítást és/vagy mintaelemzést miért nem lehetséges minden toxikológiailag releváns összetevőnél elvégezni, pl. a végtermékben található hígításuk miatt, akkor a minőséget a gyártási és hígítási folyamat teljes körű hitelesítésével kell bizonyítani.
|
For cells of animal origin, detailed information related to the following items shall be provided:
|
|
d) Stabilitási vizsgálatok
|
- Sourcing of the animals
|
|
A kész gyógyszer stabilitását bizonyítani kell. A homeopátiás őstinktúrák vizsgálatával nyert eltarthatósági adatok általában átvihetők a belőlük nyert hígításokra/titurációra is. Amennyiben a hatóanyag azonosítása vagy mintaelemzése nem lehetséges, figyelembe vehetők a gyógyszerforma stabilitási adatai is.
|
- Animal husbandry and care
|
|
4. fejezet
|
- Transgenic animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted gene)
|
|
A 4. fejezet rendelkezései alkalmazandóak a 14. cikk (1) bekezdésében említett homeopátiás gyógyszerek egyszerűsített törzskönyvezési eljárásánál, az alábbi előírások mellett.
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
|
Minden hiányzó információt indokolni kell, azaz meg kell indokolni, hogy miért támasztható alá a biztonságosság elfogadható mértéke annak ellenére, hogy néhány vizsgálat hiányzik.
|
- Testing for infectious agents
|