RECOMMANDATION DU CONSEIL

RECOMENDAÇÃO DO CONSELHO

du 9 février 1987 concernant les essais en vue de la mise sur le marché des spécialités pharmaceutiques(87/176/CEE)LE CONSEIL DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,vu le traité instituant la Communauté économique européenne,vu la proposition de la Commission (1),vu l`avis de l`Assemblée (2),vu l`avis du Comité économique et social (3),considérant que le Conseil a, dans sa recommandation 83/571/CEE (4), concernant les essais en vue de la mise sur le marché des spécialités pharmaceutiques, adopté une première série de notes explicatives destinées à prévenir les divergences d`appréciation dans la conduite et l`évaluation des essais de spécialités pharmaceutiques, visés par la directive 75/318/CEE du Conseil, du 20 mai 1975, relative au rapprochement des législations des États membres concernant les normes et protocoles analytiques, toxico-pharmacologiques et cliniques en matière d`essais de spécialités pharmaceutiques (5), modifiée par la directive 83/570/CEE (6) considérant que l`adoption de nouvelles notes explicatives, complétant celles annexées à la recommandation 83/571/CEE, contribuera à favoriser la libre circulation des spécialités pharmaceutiques en facilitant la prise en compte, par les États membres, des autorisations de mise sur le marché déjà délivrées par d`autres États membres considérant que le comité pharmaceutique et le comité des spécialités pharmaceutiques ont été consultés sur les mesures faisant l`objet de la présente recommandation,

de 9 de Fevereiro de 1987 relativa aos ensaios com vista à colocação no mercado das especialidades farmacêuticas (87/176/CEE)O CONSELHO DAS COMUNIDADES EUROPEIAS,

RECOMMANDE AUX ÉTATS MEMBRES:

Tendo em conta o Tratado que institui a Comunidade Económica Europeia,

Tendo em conta a proposta da Comissão (1),

1) de veiller à ce que les demandeurs d`autorisations de mise sur le marché de spécialités pharmaceutiques respectent, au cours des essais et dans la présentation des résultats, les principes et la méthodologie des notes explicatives figurant aux annexes 2) d`instruire et d`évaluer, conformément à ces notes explicatives, les demandes d`autorisation de mise sur le marché.

Tendo em conta o parecer do Parlamento Europeu (2),

Fait à Bruxelles, le 9 février 1987.

Tendo em conta o parecer do Comité Económico e Social (3),

Par le Conseil

Considerando que o Conselho, na sua Recomendação 83/571/CEE (4) relativa aos ensaios com vista à colocação no mercado das especialidades farmacêuticas, adoptou uma primeira série de notas explicativas destinadas a evitar divergências de apreciação na condução e avaliação dos ensaios de especialidades farmacêuticas, referidos na Directiva 75/318/CEE do Conselho, de 20 de Maio de 1975, relativa à aproximação das legislações dos Estados-membros respeitantes às normas e protocolos analíticos, toxico-farmacológicos e clínicos em matéria de ensaios de especialidades farmacêuticas (5), com a última redacção que lhe foi dada pela Directiva 83/570/CEE (6);

Le président

Considerando que a adopção de novas notas explicativas, que completem as anexadas à Recomendação 83/571/CEE, contribuirá para favorecer a livre circulação das especialidades farmacêuticas facilitando a tomada em consideração, pelos Estados-membros, das autorizações de colocação no mercado já emitidas por outros Estados-membros; Considerando que o Comité Farmacêutico e o Comité das Especialidades Farmacêuticas foram consultados sobre as medidas que são objecto da presente recomendação,

P. DE KEERSMAEKER

RECOMENDA AOS ESTADOS-MEMBROS:

(1)JO n° C 293 du 5. 11. 1984,p. 8.

(2)JO n° C 36 du 17. 2. 1986,p. 152.

1. Que velem por que os requerentes de autorizações de colocação no mercado de especialidades farmacêuticas respeitem, durante os ensaios e na apresentação dos resultados, os princípios e a metodologia das notas explicativas que constam dos anexos;

(3)JO n° C 160 du 1. 7. 1985,p. 18.

2. Que instruam e avaliem, em conformidade com estas notas explicativas, os pedidos de autorizações de colocação no mercado.

(4)JO n° L 332 du 28. 11. 1983,p. 11.

Feito em Bruxelas,

(5)JO n° L 147 du 9. 6. 1975,p. 1.

em 9 de Fevereiro de 1987.

(6)JO n° L 332 du 28. 11. 1983,p. 1.

Pelo Conselho

O Presidente

P. DE KEERSMAEKER

ANNEXE I

TOXICITÉ PAR ADMINISTRATION UNIQUE

(1)JO n° C 293 de 5. 11. 1984, p. 8.

Note explicative pour l`application de l`annexe de la directive 75/318/CEE,deuxième partie chapitre 1er lettre B point 1, en vue de l`autorisation de mise sur le marché d`un nouveau médicament

(2)JO n° C 36 de 17. 2. 1986, p. 152.

(3)JO n° C 160 de 1. 7. 1985, p. 18.

1. INTRODUCTION

(4)JO n° L 332 de 28. 11. 1983, p. 11.

La présente note concerne l`étude qualitative et quantitative des phénomènes toxiques et leur apparition en fonction du temps après administration unique de la substance ou d`une association de substances. Ces études peuvent fournir des indications sur les effets probables d`un surdosage aigu chez l`homme et peuvent être utiles pour la conception d`études de toxicité par administration répétée chez les espèces animales adéquates. Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués de manière à permettre de déceler les signes de toxicité aiguë et de déterminer les modalités de la mort. Une évaluation quantitative de la dose létale approximative doit être effectuée chez des espèces appropriées et des informations doivent être données sur le rapport dose/effet toutefois, un degré élevé de précision n`est pas requis. Les toxicologues doivent faire preuve de jugement lors de la conception des études, de façon à ce que la quantité maximale d`informations pertinentes soit obtenue à partir d`un minimum d`animaux.

(5)JO n° L 147 de 9. 6. 1975, p. 1.

2. SPÉCIFICATION DES PRODUITS

(6)JO n° L 332 de 28. 11. 1983, p. 1.

a)Substance médicamenteuse

La substance active doit, si possible, avoir le même spectre d`impuretés que le produit à commercialiser. S`il s`avère que la forme d`administration définitive présente des impuretés sensiblement différentes soit en quantité, soit en qualité, de celles du lot expérimental, d`autres mesures devront être prises pour déterminer leur toxicité éventuelle. Il faudra tenir compte des caractéristiques physiques des substances médicamenteuses par rapport au mode d`administration, par exemple la dimension des particules d`un composé destiné à être administré par voie orale.

b) Produit finiLorsque de grands animaux sont utilisés pour l`étude de toxicité aiguë, il peut être possible d`effectuer une étude avec la présentation pharmaceutique destinée à être mise sur le marché. Il est particulièrement souhaitable de le faire lorsque la présentation pharmaceutique est susceptible d`entraîner des variations importantes de la biodisponibilité du (des) principe(s) actif(s).

c) Excipients Tout excipient nouveau utilisé pour la première fois doit être évalué comme une nouvelle substance active.

ANEXO I

d) Produits contenant une association de substances actives Dans le cas d`une association de substances actives, il est nécessaire d`étudier chaque substance active séparément et l`association de substances actives dans les proportions où elles se trouvent dans le produit fini prévu, en vue de vérifier s`il y a ou non augmentation de la toxicité ou apparition de nouveaux effets toxiques. Les déviations par rapport à cette règle dépendront de différences pharmacocinétiques ou pharmacodynamiques documentées entre les espèces animales étudiées et l`homme.

e) Produits de dégradationLorsque des produits de dégradation se forment dans les conditions de stockage, il convient de vérifier leur toxicité éventuelle et la meilleure façon de l`évaluer est d`effectuer d`abord une étude de toxicité aiguë.

TOXICIDADE POR ADMINISTRAÇÃO ÚNICA

3. ANIMAUX

Nota explicativa relativa à aplicação da Segunda Parte, Capítulo I, Secção B, ponto 1, do anexo da Directiva 75/318/CEE, com vista à autorização de colocação no mercado de um novo medicamento"A"

a) Les essais de toxicité par administration unique doivent être effectués chez deux espèces au moins de mammifères de souche connue et utiliser un nombre égal d`animaux des deux sexes. Des rongeurs tels que la souris, le rat et le hamster conviennent pour l`étude qualitative des manifestations toxiques et la détermination quantitative de la dose létale approximative. Si l`on n`observe pas de différence de réaction entre les animaux des deux sexes de la première espèce de rongeur, il suffira d`utiliser des animaux du même sexe dans les autres études de toxicité aiguë. Dans le cas des autres mammifères, les manifestations toxiques devront être observées et consignées en détail pour chaque animal utilisé.

1. INTRODUÇÃO

b) Quelle que soit l`espèce ou la souche d`animaux choisie, il est essentiel de fournir les renseignements suivants: âge, sexe, poids, origine, temps de présence dans le laboratoire avant l`essai, animaux classés ou non comme exempts de germes pathogènes spécifiques, animaux vaccinés ou non, autres traitements éventuels. Des précisions doivent être données sur les conditions de stabulation et sur l`environnement. L`accès à la nourriture et la nature de celle-ci, ainsi que la fourniture d`eau aux animaux doivent être indiqués. Il est connu que tous ces facteurs ont une influence sur la toxicité aiguë des substances.

A presente nota diz respeito ao estudo qualitativo e quantitativo dos fenómenos tóxicos e o seu aparecimento em função do tempo após administração única da substância ou de uma associação de substâncias. Estes estudos podem fornecer indicações sobre os efeitos prováveis de uma dosagem excessiva aguda no homen e podem ser úteis para a concepção de estudos de toxicidade por administração repetida nas espécies animais adequadas. Os ensaios de toxicidade por administração única devem ser efectuados de modo a permitir detectar os sinais de toxicidade aguda e determinar as modalidades da morte. Deve ser efectuada uma avaliação quantitativa da dose letal aproximativa nas espécies adequadas e devem ser fornecidas informações sobre a relação dose-efeito; não é, contudo, exigido um elevado grau de precisão. Os toxicólogos devem mostrar bom senso aquando da concepção dos estudos, de modo a que seja obtida a quantidade máxima de informações pertinentes a partir de um número mínimo de animais.

4. ADMINISTRATION

"B"

a) Voie d`administrationDans le cas des rongeurs en général, deux voies d`administration doivent être utilisées et comprendre si possible les voies prévues chez l`homme, l`une d`entre elles au moins devant assurer le passage intégral du médicament inchangé dans le système circulatoire. Si la voie d`administration prévue chez l`homme est l`administration intraveineuse, seule l`utilisation de cette voie d`administration est acceptable pour les essais effectués sur les animaux.

2. ESPECIFICAÇÃO DOS PRODUTOS

b) Conditions d`administration Des précisions seront fournies sur l`administration du produit et, notamment, les particularités du véhicule ou des adjuvants utilisés, la méthode de préparation de la suspension dans le cas de produits insolubles, la concentration de la solution utilisée et le volume administré. La voie et la méthode d`administration doivent être clairement indiquées. La présentation à administrer doit être aussi neutre et proche que possible du pH physiologique et de la pression osmotique de la solution. Il faut particulièrement tenir compte du fait que la présentation est alcaline, acide ou éventuellement corrosive. Un dépassement du volume tolérable doit être évité. En cas d`administration intraveineuse, la vitesse d`injection (ml par minute) ainsi que le pH et la température de la solution administrée doivent être indiqués. S`il est nécessaire d`utiliser plusieurs sites d`injection pour l`administration par voie parentérale, il faut le signaler.

a) Substância medicamentosa

c) Doses Chez toutes les espèces utilisées, le nombre des niveaux de dose doit permettre de mettre en évidence le spectre de toxicité. Chez les rongeurs, une estimation quantitative de la létalité approximative et du rapport dose/effet doit être obtenue.

A substância activa deve, se possível, ter o mesmo espectro de impurezas que o produto a comercializar. Caso se verifique que o modo de administração definitivo apresenta impurezas sensivelmente diferentes, quer em quantidade, quer em qualidade, das do lote experimental, deverão ser tomadas outras medidas para determinar a sua toxicidade eventual. Será necessário ter em conta características físicas das substâncias medicamentosas em relação ao modo de administração, por exemplo a dimensão das partículas de um composto destinado a ser administrado por via oral;

b)Produto acabado

5. OBSERVATIONS

Quando se utilizarem animais grandes para o estudo da toxicidade aguda, pode ser possível efectuar um estudo com a forma de apresentação farmacêutica destinada a ser colocada no mercado. É especialmente desejável que este estudo seja feito quando a forma de apresentação farmacêutica for susceptível de provocar variações importantes da biodisponibilidade do(s) princípio(s) activo(s);

Les animaux doivent être observés à intervalles réguliers et tous les signes de toxicité ainsi que le moment de leur première apparition, leur gravité, leur durée et leur progression doivent être consignés. Le moment et les modalités de toutes les morts doivent être notés et tous les signes de toxicité doivent être décrits séparément pour chaque animal. La durée d`observation est normalement de quatorze jours, mais elle doit être prolongée aussi longtemps que des signes de toxicité sont apparents, par exemple perte progressive de poids ou inhibition de la croissance.

c)Excipientes

6. AUTOPSIE

Qualquer excipiente novo utilizado pela primeira vez deve ser avaliado como uma nova substância activa;

Tous les animaux encore en vie à la fin de l`étude et tous les animaux mourant au cours de la période d`observation doivent être soumis à une autopsie. Tout organe présentant des modifications macroscopiques (autres qu`agoniques) doit être soumis à un examen histopathologique, à moins que ces modifications ne soient bien connues et qu`une explication satisfaisante ne puisse en être donnée sur la base de l`expérience déjà acquise de la souche animale utilisée.

d)Produtos que contêm uma associação de substâncias activasNo caso de uma associação de substâncias activas, é necessário estudar separadamente cada substância activa e a associação de substâncias activas nas proporções em que se encontram no produto acabado previsto, com vista a verificar se existe ou não aumento da toxicidade ou aparecimento de novos efeitos tóxicos. Os desvios em relação a esta regra dependerão de diferenças farmacocinéticas ou farmacodinâmicas documentadas entre as espécies animais estudadas e o homen;

7. PRÉSENTATION DES DONNÉES

e)Produtos de degradação

Les résultats à partir desquels tous les calculs ont été faits doivent être indiqués en détail, ainsi que les méthodes de calcul utilisées. Les effets toxiques et, notamment, l`évaluation de la morbidité doivent être décrits pour chaque espèce et chaque voie d`administration, à tous les niveaux de dose. L`expert doit tirer toutes les conclusions pertinentes des données obtenues lors de ces études. Toutes les déviations significatives par rapport à la présente note doivent être justifiées.

Quando se formarem produtos de degradação nas condições de armazenagem, é conveniente verificar a sua toxicidade eventual e o melhor modo de a avaliar é o de efectuar, em primeiro lugar, um estudo de toxicidade aguda.

"C"

3. ANIMAIS

a) Os ensaios de toxicidade por administração única devem ser efectuados em, pelo menos, duas espécies de mamíferos de estirpe conhecida e utilizar um número igual de animais dos dois sexos. Roedores tais como o rato, a ratazana e a cobaia são próprios para o estudo qualitativo das manifestações tóxicas e para a determinação quantitativa da dose letal aproximada. Caso não se observem diferenças de reacção entre os animais dos dois sexos da primeira espécie de roedores, será suficiente utilizar animais do mesmo sexo noutros estudos de toxicidade aguda. No caso dos outros mamíferos, as manifestações tóxicas deverão ser observadas e relatadas em pormenor em relação a cada animal utilizado;

ANNEXE II

b)Qualquer que seja a espécie ou a estirpe de animais escolhida, é essencial fornecer as seguintes informações:

ESSAI DU POUVOIR MUTAGÈNE DES PRODUITS PHARMACEUTIQUES

idade, sexo, peso, origem, tempo de presença no laboratório antes do ensaio, animais classificados ou não como isentos de germes patogénicos específicos, animais vacinados ou não, outros tratamentos eventuais. Devem ser fornecidos dados específicos sobre as condições de estabulação e sobre o ambiente. O acesso à alimentação e a natureza da mesma assim como o fornecimento de água aos animais devem ser indicados. Sabe-se que todos os factores acima referidos têm uma influência na toxicidade aguda das substâncias.

1. INTRODUCTION

"D"

La mutagénèse concerne les modifications du matériel génétique, spontanées, chimiquement ou physiquement induites, qui affectent l`individu ou la cellule et provoquent une variation permanente et héréditaire des générations suivantes d`individus ou de cellules par rapport aux précédentes. L`état actuel des connaissances scientifiques donne à penser de façon convaincante que de nombreux produits chimiques possèdent des propriétés mutagènes, comportant un risque génétique potentiel pour les générations futures et un risque potentiel de cancer pour la génération actuelle. Il importe, dès lors, d`identifier les produits chimiques présentant de telles propriétés et de restreindre l`exposition de l`homme à de tels produits. Lorsqu`on évalue le risque de carcinogénicité (voir directive 75/318/CEE, l`on doit tenir compte des indices positifs de mutagénicité. Ces notes explicatives visent, en premier lieu, à déterminer l`existence éventuelle de risques mutagènes. Les lésions causées au patrimoine génétique peuvent se situer au niveau des gènes (mutations ponctuelles) ou, de manière plus perceptible, au niveau des chromosomes dont la structure est altérée (mutations chromosomiques) ou du génome (variation du nombre de chromosomes). S`il s`agit d`une légère modification de structure résultant de la délétion d`un ou de plusieurs gènes, il peut être difficile de distinguer l`effet global de celui qui découle d`une mutation ponctuelle. On a mis au point un large éventail de méthodes expérimentales pour déterminer si un produit chimique donné peut induire ces différents types de mutations dans des organismes, depuis les types de mutations où la disposition de la molécule d`acide désoxyribonucléique (ADN) est la plus simple (bactéries procaryotes) aux types de mutations où l`ADN forme avec des protéines et des systèmes enzymatiques une association très complexe (chromatine), constituant le système chromosomique présent chez tous les eucaryotes, depuis les organismes simples tels les champignons, jusqu`aux diverses espèces de mammifères, en passant par les insectes.

4. ADMINISTRAÇÃO

2. FINALITÉ D`UNE PROCÉDURE D`ESSAIS DE MUTAGÉNICITÉ

a) Via de administração

Aux termes de la directive 75/318/CEE, il importe de s`assurer, préalablement à la mise sur le marché des spécialités pharmaceutiques, qu`aucune nouvelle substance destinée à être utilisée dans de telles spécialités ne présente des propriétés mutagènes. La présente note explicative a pour objet de fournir quelques indications quant à la manière de mener de telles recherches. Les aspects suivants sont d`importance essentielle lorsqu`on élabore une procédure d`essais de mutagénicité:

No caso dos roedores em geral, devem ser utilizadas duas vias de administração e, se possível, incluir as vias previstas para uso humano, devendo, pelo menos, uma delas assegurar a passagem integral do medicamento inalterado no sistema circulatório. Se a via de administração prevista para uso humano é a administração intravenosa, só é aceitável a utilização desta via de administração para os ensaios efectuados em animais;

a) la procédure doit être en mesure d`identifier, avec le maximum de précision et sans coût excessif, les produits chimiques possédant des propriétés mutagènes. Il importe, dès lors, d`opérer un choix délibéré dans le vaste éventail des épreuves disponibles

b)Condições de administração

b) la procédure doit être en mesure de détecter les catégories essentielles de dommages génétiques concernés, en particulier les mutations géniques, les mutations chromosomiques et, lorsque c`est possible, les mutations du génome

Serão fornecidos dados específicos sobre a administração do produto e, nomeadamente, as particularidades do veículo ou dos adjuvantes utilizados, o método de preparação da suspensão no caso de produtos insolúveis, a concentração da solução utilizada e o volume administrado. A via e o método de administração devem ser claramente indicados. A forma da apresentação a administrar deve ser tão neutra quanto possível e tão próxima quanto possível do pH fisiológico e da pressão osmótica da solução. É especialmente necessário ter em conta o facto de a forma de apresentação ser alcalina, ácida ou eventualmente corrosiva. Deve evitar-se ultrapassar o volume tolerável. Em caso de administração intravenosa, a velocidade de injecção (ml por minuto) assim como o pH e a temperatura da solução administrada devem ser indicadas. Se for necessário utilizar diversos locais de injecção para a administração por via parenteral, este facto deve ser assinalado;

c) la procédure doit tenir compte du fait que, bien que l`ADN soit présent à la fois dans les procaryotes et dans les eucaryotes, l`organisation du matériel génétique de ces deux types d`organismes est très différente d) les capacités de métaboliser les composés xénobiotiques diffèrent largement en fonction des organismes et des types d`épreuves considérées. Dans le cas de procédures in vitro, on simule le métabolisme des mammifères en ajoutant un ou plusieurs systèmes extrinsèques d`activation du métabolisme. Toutefois, ces systèmes peuvent ne pas être en mesure de simuler la situation in vivo en des points critiques. Il importe dès lors d`inclure un essai in vivo. Dans tous les tests, les caractéristiques de métabolisme de la substance testée doivent être prises en considération.

c)Doses

3. TESTS DE MUTAGÉNICITÉ PROPOSÉS POUR L`EXPÉRIMENTATION DES MÉDICAMENTS

Em todas as espécies utilizadas, o número dos níveis de dose deve permitir pôr em evidência o espectro de toxicidade. Nos roedores, deve ser obtida uma estimativa quantitativa da letalidade aproximada e da relação dose/efeito.

Il est généralement admis qu`il n`est pas possible de satisfaire aux critères et considérations ci-dessus par une seule épreuve, mais qu`il faut recourir à une association, judicieusement sélectionnée, de procédés. Toutefois, dans chaque cas, la combinaison des tests devrait être conditionnée par les caractéristiques spécifiques de la substance à tester. Dans l`état actuel des connaissances, il est proposé, en guise d`approche susceptible de rencontrer les critères visés au point 2 lettres a), b), c) et d), d`utiliser un système comportant quatre catégories de tests. Toutefois, il ne faudrait pas en déduire que d`autres tests sont inadéquats ou que les éléments de preuve découlant d`autres tests ne peuvent pas constituer une alternative acceptable à une partie de la batterie de tests. On peut opportunément déroger à ces procédures, par exemple si le composé étudié ou son métabolisme présentent des caractéristiques particulières. On peut ainsi estimer inopportun d`évaluer un agent antibactérien puissant dans le cadre d`un test bactérien. Inversement, lorsque les études de toxicité ont mis en évidence certains effets sur le système de la reproduction, l`utilisation de cellules sexuelles visées à la lettre d) peut être indiquée. De toute manière, il appartiendra au demandeur d`expliquer les raisons qui l`ont incité à sélectionner les tests individuels retenus et d`expliquer la stratégie globale qui a présidé au choix du système de tests. En règle générale, il conviendrait de retenir un test parmi chacune des quatre catégories suivantes:

a) Test des mutations géniques dans les bactéries.

"E"

Il s`agit des tests les plus couramment utilisés pour l`évaluation des propriétés mutagènes des produits chimiques. Pour ces tests, on utilise plusieurs souches bactériennes bien établies pour la détection de divers types de mutations génétiques, y compris les mutations par décalage du cadre de lecture (frame shift)et les mutations par échanges de bases. Ces tests sont effectués avec et sans activation métabolique extrinsèque.

5. OBSERVAÇÕES

b) Tests «in vitro» des aberrations chromosomiques dans les cellules des mammifèresDans le cadre de cette procédure, on peut utiliser des lymphocytes humains ainsi que plusieurs lignées de cellules de mammifères. Les dommages sont estimés par un examen microscopique des chromosomes lors de la métaphase mitotique. Les tests sont menés avec et sans activation métabolique extrinsèque.

Os animais devem ser observados em intervalos regulares e todos os sinais de toxicidade, assim como o momento do seu primeiro aparecimento, a sua gravidade, a sua duração e a sua progressão devem ser relatados. O momento e as modalidades de todas as mortes devem ser relatados e descritos todos os sinais de toxicidade separadamente em relação a cada animal. A duração do período de observação é normalmente de catorze dias, mas deve ser prolongada enquanto forem aparentes sinais de toxicidade, como, por exemplo, perda progressiva de peso ou inibição do crescimento.

c) Test des mutations géniques dans le système eucaryote. L`intérêt de ce test réside dans le fait qu`un résultat bactérien positif peut faire l`objet d`une étude complémentaire sur un système comportant la structure complexe des chromosomes eucaryotes. Cette complexité structurale permet également de détecter des mutations se produisant sous l`effet de mécanismes qui ne peuvent pas intervenir dans le génome bactérien simple. Les tests les plus appropriés incluent ceux utilisant des cellules de mammifères, conçus pour détecter l`induction de mutations à des loci spécifiques, tels ceux codant pour les enzymes hypoxanthine-guanine phosphoribosyl-transférase, ou thymidine-kinase. D`autres eucaryotes, tels les champignons ou les insectes, peuvent être pris en considération. Lorsque c`est opportun, une activation métabolique extrinsèque peut être incluse dans le test.

"F"

d) Test «in vivo» des lésions génétiques.

6. AUTÓPSIA

Le rôle principal du test in vivo dans les quatre catégories de tests consiste à vérifier si un composé mutagène n`a pas été détecté par les tests in vitro en raison de l`utilisation de systèmes d`activation métaboliques inadéquats. Les tests les mieux validés sont ceux qui présentent, comme points terminaux, des dommages chromosomiques, par exemple les tests de métaphase de la moelle osseuse et les tests de micronucléus ainsi que le test de létalité dominante. En tant que test in vivo destiné à mettre en évidence les mutations géniques somatiques, le test ponctuel sur la souris(spot test) est de plus en plus largement utilisé. Tous les tests utilisés devraient être correctement validés et leur exécution devrait être conforme à des procédures reconnues figurant dans les publications internationales actuelles. La batterie d`essais recommandée et décrite ci-dessus comporte une omission importante en ce sens qu`elle ne mentionne pas un test conçu, à l`origine, pour la détection des mutations du génome (non-disjonction, aneuploïdie). Les méthodes spécifiques actuellement en cours de développement ne sont pas suffisamment validées pour qu`on puisse en tenir compte. Pour la préparation des présentes notes explicatives, on a tenu compte de l`état actuel des connaissances. On peut s`attendre à ce que de nouvelles procédures d`essais, modifiées, soient élaborées ultérieurement et appliquées dans la pratique. Dans le but de tenir compte de tels développements futurs, une mise à jour périodique des présentes notes explicatives est nécessaire.

Todos os animais ainda vivos no fim do estudo e todos os animais que morram durante o período de observação devem ser submetidos a uma autópsia. Qualquer órgão que apresente alterações macroscópicas (diferentes das agónicas) deve ser submetido a um exame histopatológico, a não ser que essas alterações não sejam bem conhecidas e que não possa ser dada uma explicação satisfatória com base na experiência já adquirida da estirpe animal utilizada.

4. INTERPRÉTATION DES RÉSULTATS

"G"

L`objectif des procédures des tests de mutagénèse est de déterminer, avec un degré de certitude raisonnable, si une substance possède ou non un potentiel mutagène. Ensuite, un deuxième problème, nettement distinct, consistera à évaluer les résultats obtenus en termes de risque génétique pour l`homme. Si tous les résultats indiquent, de manière convaincante, qu`une substance thérapeutique n`a aucun effet, quel que soit le test utilisé, il semble raisonnable d`en conclure que la probabilité d`un risque de mutagénicité est suffisamment faible pour être acceptable (bien qu`on puisse estimer que les indices d`absence de risque cancérigène sont insuffisants). Si tous les résultats

7. APRESENTAÇÃO DOS DADOS

- qu`il s`agisse de testsin vitro ou de tests in vivo

Os resultados a partir dos quais foram feitos todos os cálculos devem ser indicados em pormenor, assim como os métodos de cálculo utilizados. Os efeitos tóxicos e, nomeadamente, a avaliação da morbidade devem ser descritos em relação a cada espécie e em relação a cada via de administração a todos os níveis da dose. O perito deve tirar todas as conclusões pertinentes dos dados obtidos aquando destes estudos. Quaisquer desvios significativos em relação à presente nota devem ser justificados.

- indiquent que le composé a des propriétés mutagènes, on peut argumenter, avec de fortes chances de ne pas se tromper, que ce médicament présente un risque pour l`homme. Il arrive fréquemment que les résultats soient hétérogènes. C`est une situation à laquelle on doit s`attendre dès l`instant où les tests sont conçus pour présenter des points terminaux différents et/ou des caractéristiques différentes en matière d`activation métabolique. Dans de tels cas, la signification de résultats positifs et négatifs doit s`apprécier non en fonction de leur nombre mais de leur nature. Ainsi, dans le cadre de la batterie de tests ci-dessus, un résultat positif dans un test in vivoest plus déterminant qu`un test bactérien positif. Cette différence d`appréciation ne s`applique pas aux résultats négatifs autrement dit, un résultat négatif dans un test in vivo n`invalide pas nécessairement une série de résultats positifs obtenus dans le cadre d`un test in vitro. On peut aboutir à une meilleure compréhension du potentiel génotoxique d`une substance en effectuant des tests supplémentaires. Il appartient au fabricant de décider si des tests complémentaires doivent être effectués et quels tests devraient être retenus. Cette sélection sera fondée sur les résultats déjà obtenus, sur d`autres propriétés du composé, et sur l`usage auquel il est destiné. Des contacts avec les autorités compétentes peuvent s`avérer utiles.

5. ÉVALUATION DES RISQUES/AVANTAGES

Si les propriétés mutagènes d`un composé sont établies, ceci indique que la substance présente un risque génétique potentiel pour l`homme (et, en même temps, un risque tumorigène). Des tests sur les mammifères, tel le test de la translocation transmissible ou le test du locus spécifique, peuvent, à l`occasion s`avérer utiles pour apprécier le risque génétique de ces substances pour l`homme. Ces tests sont coûteux et nécessitent l`utilisation d`un grand nombre d`animaux. Ils ne se justifient que dans des cas bien précis. Dans l`ensemble, l`évaluation globale des risques/avantages inhérents à une substance mutagène ne doit pas prendre seulement en considération les résultats des tests de mutagénèse mais également les données de la pharmacocinétique, du métabolisme et du profil complet de toxicité. On tiendra compte, en outre, des usages auxquels le médicament est destiné, du niveau d`exposition, de l`âge et de la fécondité du patient ainsi que des risques potentiels que pose l`administration de substances de remplacement disponibles.

ANEXO II

ENSAIO DO PODER MUTAGÉNEO DOS PRODUTOS FARMACÊUTICOS

"A"

ANNEXE III

1. INTRODUÇÃO

GLYCOSIDES CARDIAQUES

A mutagénese diz respeito às alterações do material genético espontâneas, induzidas química ou fisicamente, que afectam o indivíduo ou a célula e provocam uma variação permanente e hereditária das gerações seguintes de indivíduos ou de células em relação às precedentes. O estado actual dos conhecimentos científicos dá motivos para pensar que numerosos produtos químicos possuem propriedades mutagéneas, apresentando um risco genético potencial em relação às gerações futuras e um risco potencial de cancro relativamente à geração actual. Por conseguinte, é necessário identificar os produtos químicos que apresentam estas propriedades e restringir a exposição do homem a tais produtos. Quando é avaliado o risco de carcinogenia (Directiva 75/318/CEE), devem ser tidos em conta os índices positivos de mutagénese. Estas notas explicativas têm por objectivo, em primeiro lugar, a determinação da existência eventual dos riscos mutagéneos. As lesões causadas ao património genético podem situar-se ao nível dos genes (mutações pontuais) ou, de forma mais perceptível, a nível dos cromossomas, cuja estrutura é alterada (mutações cromossómicas), ou do genoma (variação do número de cromossomas). Se se trata de uma ligeira alteração da estrutura resultante da anulação de um ou de vários genes, pode ser difícil distinguir o efeito global daquele que resulta de uma mutação pontual. Aperfeiçoou-se uma larga gama de métodos experimentais para determinar se um dado produto químico pode induzir estes diferentes tipos de mutações nos organismos, desde os tipos de mutações em que a disposição da molécula de ácido de soxirribonucleico (ADN) é a mais simples (bactérias procariotas) aos tipos de mutações em que o ADN forma com as proteínas e os sistemas enzimáticos uma associação muito complexa (cromatina), constituindo o sistema cromossómico presente em todos os encariotas, desde os organismos simples, como os fungos, até às diversas espécies de mamíferos, passando pelos insectos.

"B"

1. GÉNÉRALITÉS

2. FINALIDADE DE UM PROCEDIMENTO DE ENSAIOS DE MUTAGENIA

Les notes quei suivent sont conçues pour permettre l`évaluation clinique des glycosides cardiaques et peuvent s`appliquer également à d`autres produits pharmaceutiques exerçant des actions pharmacologiques similaires sur le coeur, c`est-à-dire des effets positifs inotropes et des effets négatifs chronotropes et dromotropes. La lecture des présentes notes d`information doit s`inspirer des normes et protocoles (directive 75/318/CEE) ces notes visent uniquement à faciliter l`interprétation de ces normes et protocoles par les demandeurs en ce qui concerne les problèmes spécifiques soulevés par les glycosides cardiaques et les médicaments de même nature. Le traitement clinique des malaises cardiaques à l`aide de ces produits pharmaceutiques (et, par conséquent, l`évaluation des produits utilisés dans ces conditions) se heurte à des difficultés consécutives, par exemple:

Nos termos da Directiva 75/318/CEE é necessário assegurar, antes da colocação no mercado das especialidades farmacêuticas, que nenhuma nova substância destinada a ser utilizada em tais especialidades apresente propriedades mutagéneas. A presente nota explicativa tem por objecto fornecer algumas indicações quanto à forma de conduzir tais ensaios. Os aspectos seguintes são de importância essencial quando se elabora um procedimento de ensaio de mutagenia:

- au faible rapport dose thérapeutique/dose toxique de ces composés,

a) O procedimento previsto deve permitir identificar, com um máximo de precisão e sem um custo excessivo, os produtos químicos com propriedades mutagéneas. É, por conseguinte, necessário efectuar uma escolha deliberada numa vasta gama de ensaios disponíveis;

- aux problèmes liés à leur pharmacocinétique, par exemple la tendance à accumulation,

b)O procedimento deve permitir detectar as categorias essenciais dos danos genéticos em causa, em especial as mutações génicas, as mutações cromossómicas e, sempre que possível, as mutações do genoma;

- aux problèmes de biodisponibilité,

c)O procedimento deve tomar em conta que, embora o ADN esteja presente, simultaneamente, nos procariotas e nos encariotas, a organização do material genético destes dois tipos de organismos é muito diferente;

- à une multitude de facteurs extrinsèques et intrinsèques qui influencent l`effet thérapeutique,

d)As capacidades de metabolizar os compostos xenobióticos varia largamente em função dos organismos e dos tipos de ensaios considerados. No caso dos procedimentos in vitro, simula-se o metabolismo dos mamíferos adicionando um ou mais sistemas extrínsecos de activação do metabolismo. Todavia, estes sistemas podem não permitir simular a situação in vivo em pontos críticos. É, por conseguinte, necessário incluir um ensaio in vivo. Em todos os testes as características metabólicas da substância testada devem ser tomadas em consideração.

- au fait que les études concacrées à ces médicaments concernent inévitablement des malades dont l`état est critique et qui présentent une évolution pathologique instable d`étiologie variable.

"C"

2. PROBLÈMES DÉCOULANT DU FAIBLE RAPPORT DOSE THÉRAPEUTIQUE/DOSE TOXIQUE

3. TESTES DE MUTAGENIA PROPOSTOS PARA A EXPERIMENTAÇÃO DOS MEDICAMENTOS

a) Remarques générales.

Admite-se geralmente que não é possível satisfazer os critérios e considerações anteriores num só ensaio, mas que é necessário recorrer a uma associação, cuidadosamente seleccionada, dos procedimentos. Todavia, em cada caso, a combinação dos testes deve ser condicionada pelas características específicas da substância a testar. No estado actual dos conhecimentos, propõe-se, nos termos de uma abordagem susceptível de ter em conta os critérios referidos nos n 2 a) e d), utilizar um sistema que inclua quatro categorias de testes. Contudo, não se deve deduzir deste facto que os restantes testes são inadequados ou que os elementos de prova resultantes de outros testes não podem constituir uma alternativa aceitável a uma parte do conjunto de testes. Oportunamente, é possível efectuar derrogações a estes procedimentos se, por exemplo, o composto estudado ou o seu metabolismo apresentam características especiais. Assim, pode considerar-se inoportuno avaliar um agente antibacteriano muito eficaz no âmbito de um teste bacteriano. Inversamente, quando os estudos de toxicidade evidenciarem determinados efeitos no sistema reprodutor, pode ser indicada a utilizacão de células sexuais referidas no n 3 d). De qualquer modo, caberá ao requerente explicar as razões que o levaram a seleccionar os testes individuais escolhidos e explicar a estratégia global que presidiu à escolha do sistema de testes. Em regra geral, é conveniente escolher um teste de cada uma das quatro categorias seguintes:

Il n`est pas rare qu`un faible excédent de dose provoque des symptômes extra-cardiaques de toxicité sans signe de toxicité cardiaque. Par ailleurs, il peut être difficile de déterminer si la dose est insuffisante. Certaines méthodes d`analyse des concentrations dans le plasma ont fourni quelques éclaircissements, bien que l`on ne connaisse pas encore parfaitement les relations entre la pharmacocinétique et la pharmacodynamique, d`une part, et les effets thérapeutiques et toxiques, d`autre part.

a) Teste das mutações génicas em bactérias

b) Recommandations.

Trata-se dos testes utilizados mais correntemente para a avaliação das propriedades mutagéneas dos produtos químicos. Nestes testes utilizam-se diversas estirpes bacterianas bem estabelecidas para a detecção de diversos tipos de mutações genéticas, incluindo as mutações por deslocação do quadro de leitura (frame shift) e as mutações por trocas de bases. Estes testes são efectuados com ou sem activação metabólica extrínseca;

En dépit des problèmes inhérents aux analyses des concentrations au niveau du plasma, ces analyses devraient être effectuées puisqu`elles sont susceptibles de fournir une information valable sur la question de savoir si certains effets secondaires imprévus sont dus à une concentration toxique du médicament ou de ses métabolites au niveau du site récepteur ou d`autres organes-cibles, et si l`échec du traitement est lié à des valeurs anormalement basses. Il serait utile de fournir, si possible, une information quantitative sur le rapport des concentrations thérapeutiques/toxiques au niveau du plasma et sur sa corrélation avec les doses administrées.

b)Testes in vitro das aberrações cromossómicas nas células dos mamíferos

3. TENDANCE À L`ACCUMULATION

No âmbito deste procedimento, podem-se utilizar linfócitos humanos, bem como várias linhagens de células de mamíferos. Os danos são estimados por um exame microscópico dos cromossomas aquando da metafase mitótica. Os testes são conduzidos com ou sem activação metabólica extrínseca;

a) Remarques générales.

c)Teste das mutações génicas no sistema encariota

Les glycosides cardiaques sont généralement caractérisés par une absorption relativement lente et par une large fixation au niveau des tissus, ainsi que par une demi-vie prolongée avec action de longue durée. Il importe, dès lors, de bien définir les facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques de ce genre.

O interesse deste teste reside no facto de um resultado bacteriano positivo poder ser objecto de um estudo complementar sobre um sistema que comporte a estrutura complexa dos cromossomas encariotas. Esta complexidade estrutural permite, igualmente, detectar as mutações que se produzem sob o efeito de mecanismos que não podem intervir no genoma bacteriano simples. Os testes mais adequados incluem aqueles que utilizam células de mamíferos concebidos para detectar a indução de mutações em pontos específicos, como aqueles que codificam em relação às enzimas hipoxantina-guanina, fosfaribosil-transferase, ou timidina-quinase. Podem ser tomados en consideração outros encariotas, como os fungos ou os insectos. Quando oportuno, pode ser incluída no teste uma activação metabólica extrínseca;

b) RecommandationsLes limites posologiques doivent être déterminées avec précision si l`on veut éviter une accumulation excessive il faudrait disposer de données cliniques et, si possible, pharmacocinétiques justifiant les doses à administrer dans le cadre du traitement chronique, avec (le cas échéant) ou sans dose(s) d`attaque, au patient pour lequel l`usage de tels médicaments est indiqué, ainsi que de données relatives au temps qui peut s`écouler entre le début de l`administration et la manifestation des premiers signes d`effet clinique. Par conséquent, les études cliniques initiales des effets du médicament devraient même se poursuivre au-delà du temps nécessaire à l`obtention de niveaux plasmatiques stables ainsi, la durée de l`analyse fondamentale sera fonction de la pharmacocinétique du glycoside individuel. En outre, à l`instar d`autres médicaments à administration prolongée, l`efficacité, les effets adverses et notamment les éventuelles preuves cliniques d`accumulation devraient être étudiés pendant une période prolongée à l`occasion de telles études, il convient de recueillir des informations complémentaires permettant d`éliminer le risque d`accumulation. Lors de l`analyse des données, il convient de tenir compte de facteurs cliniques, tels que ceux qui sont visés au point 4 et qui sont susceptibles de modifier considérablement le comportement pharmacocinétique du médicament.

d)Teste in vivo das lesões genéticas

A principal função do testein vivo nas quatro categorias de testes consiste em verificar se um composto mutagéneo não foi detectado pelos testes in vitrodevido à utilização de sistemas de activação metabólica inadequados. Os testes mais válidos são os que apresentam, como pontos terminais, os danos cromossómicos, por exemplo os testes de metafase da medula óssea e os testes de micronúcleo, bem como o teste de letalidade dominante. Enquanto teste in vivodestinado a evidenciar as mutações génicas somáticas, o teste pontual no rato (spot test) é cada vez mais utilizado. Todos os testes utilizados deverão ser correctamente validados e a sua execução deverá estar em conformidade com procedimentos reconhecidos, que constam das publicações internacionais actuais. O conjunto de ensaios recomendado e descrito anteriormente apresenta uma omissão importante, dado que não menciona um teste concebido, de origem, para a detecção das mutações do genoma (não disjunção, aneuploidia). Os métodos específicos actualmente em vias de desenvolvimento não são suficientemente válidos para que seja possível tomá-los em consideração. Para a preparação das presentes notas explicativas teve-se em conta o estado actual dos conhecimentos, podendo esperar-se que sejam elaborados posteriormente e aplicados na prática novos procedimentos de ensaios, modificados. Com o objectivo de ter em conta tais desenvolvimentos futuros, é necessária a actualização periódica destas notas explicativas.

4. PROBLÈMES LIÉS À LA BIODISPONIBILITÉ

"D"

a) Remarques générales.

4. INTERPRETAÇÃO DOS RESULTADOS

Des différences relativement faibles dans la formule pharmaceutique peuvent se traduire par des variations individuelles considérables des concentrations au niveau du plasma, en raison de différences de taux et de degrés d`absorption des glycosides cardiaques, administrés par voie orale. Compte tenu de leur plage thérapeutique étroite, ces variations de concentration peuvent présenter des risques. Il a été nettement démontré que ce facteur présentait une importance capitale pour la plupart des glycosides cardiaques dans la pratique clinique, on peut rencontrer tous les degrés possibles de biodisponibilité, allant de 3 % environ pour l`ouabaïne orale à 90 % environ dans le cas de la digitoxine. Les variations individuelles et personnelles de la concentration au niveau du plasma augmentent en fonction de la décroissance de la biodisponibilité. L`absorption orale est fonction des propriétés pharmacochimiques du glycoside et de sa formule pharmaceutique.

O objectivo dos procedimentos de testes de mutagénese é determinar, com um grau razoável de certeza, se uma substância possui ou não um potencial mutagéneo. Em seguida, um segundo problema nitidamente distinto consistirá na avaliação dos resultados obtidos em termos de risco genético para ohomem. Se todos os resultados indicarem de um modo convincente, queumasubs-tância terapêutica não tem qualquer efeito, seja qual for o teste utilizado, parece razoável concluir que a probabilidade de um risco de mutagenia é suficientemente reduzida para ser aceitável (se bem que se possa estimar que os índices de ausência de risco cancerígeno são insuficientes). Se todos os resultados - tratem-se de testes in vitro ou de testesin vivo - indicarem que o composto tem propriedades mutagéneas, é possível alegar, com fortes possibilidades de não haver engano, que este medicamento apresenta um risco para o homem. Frequentemente, os resultados são heterogéneos. É uma situação que deve ser esperada desde o momento em que os testes são concebidos para apresentar pontos terminais diferentes e/ou características diferentes em matéria de activação metabólica. Em tais casos, o significado de resultados positivos e negativos deve ser apreciado não em função do seu número mas em função da sua natureza. Assim, no âmbito do conjunto dos testes anteriores um resultado positivo num teste in vivo é mais determinante do que um teste bacteriano positivo. Esta diferença de apreciação não se aplica aos resultados negativos; por outras palavras, um resultado negativo num teste in vivo não invalida, necessariamente, uma série de resultados positivos obtidos no âmbito de um teste in vitro. É possível chegar a uma melhor compreensão do potencial genotóxico de uma substância efectuando testes suplementares. Cabe ao fabricante decidir se devem ser efectuados testes complementares e que testes devem ser escolhidos. Esta selecção é baseada em resultados já obtidos, sobre outras propriedades do composto e sobre a utilização para a qual é destinado. Poderão ser úteis contactos com as autoridades competentes.

b) Recommandations.

"E"

Si le produit peut être administré par injection intraveineuse et par voie orale, le pourcentage de biodisponibilité du comprimé, de la capsule ou de la solution devrait, idéalement, être évalué par comparaison des données pharmacocinétiques consécutives à l`administration orale et des données obtenues après administration intraveineuse. Une description complète des méthodes radiochimiques ou des autres méthodes biochimiques utilisée lors de ces études pour l`analyse des concentrations du médicament et/ou de ses métabolites, au niveau du plasma ou dans l`urine, doit être fournie et le degré de précision, la sensibilité et la spécificité de la méthode doivent être indiqués. Lors du calcul de la surface sous-tendue par la courbe (AUC), il faudrait tenir compte de la phase de distribution relativement longue des glycosides cardiaques et calculer la surface en question par extrapolation de la phase d`élimination jusqu`à l`asymptote. Aucun pourcentage de biodisponibilité inférieur à 50 ne devrait être admis pour quelque glycoside cardiaque que ce soit. Les variations individuelles doivent être définies et rester aussi faibles que possible. Pour chaque nouveau glycoside, la vitesse de dissolution in vitro doit être déterminée. Toute modification ultérieure de la formule pharmaceutique ou du traitement nécessite de nouvelles études sur la vitesse de dissolution in vitro. Suivant les constatations in vitro et l`importance de la modification, il faudra procéder à une comparaison in vivode la vitesse et du degré d`absorption de la nouvelle formule par rapport à l`ancienne, sur la base d`études de concentration au niveau du plasma, soit à dose unique soit à doses multiples. Il est souhaitable de procéder à des études de concentration au niveau du plasma à l`état stable pendant l`administration chronique orale (études de doses multiples). S`il est démontré qu`une proportion connue et considérable du produit est éliminée sans être métabolisée dans l`urine, des analyses d`urine peuvent être admises pour les études comparatives de biodisponibilité.

5. AVALIAÇÃO DO RISCO/BENEFÍCIO

5. RECHERCHES CLINIQUES ET FACTEURS QUI INFLUENCENT L`EFFICACITÉ ET LA SÉCURITÉ

O facto de serem estabelecidas as propriedades mutagéneas de um composto indica que a substância apresenta um risco genético potencial para o homem (e, simultaneamente, um risco tumorígeno). Os testes em mamíferos, como o teste da translocação transmissível ou o teste do ponto específico, podem, no momento, revelar-se úteis para apreciar o risco genético destas substâncias para o homem. Estes testes são onerosos e exigem a utilização de um grande número de animais. Apenas se justificam em casos bem precisos. No conjunto, a avaliação global do risco/benefício inerente a uma substância mutagénea não deve tomar em consideração apenas os resultados dos testes de mutagénese mas, igualmente, os dados da farmacocinética, do metabolismo e do perfil completo de toxicidade. Além disso ter-se-ão em conta as utilizações para as quais o medicamento é destinado, o nível de exposição, de idade e de fecundidade do paciente, bem como os riscos potenciais que coloca a administração de substâncias de substituição disponíveis.

a) Remarques généralesL`efficacité clinique d`un glycoside doit être démontrée sur des groupes suffisamment importants de patients, dont les syndromes cliniques constituent la principale indication pour une utilisation de glycosides cardiaques, par exemple défaillance du ventricule gauche et fibrillation atriale rapide. L`efficacité clinique et la sécurité dépendent de multiples facteurs individuels et les données obtenues sur des volontaires en bonne santé peuvent ne pas s`appliquer en présence d`un ou de plusieurs de ces facteurs. Si des études pharmacocinétiques permettent d`évaluer l`influence de facteurs tels que l`âge et la perturbation des fonctions rénales et hépatiques, tel ne sera pas le cas de facteurs influençant la pharmacodynamique, comme l`hypokaliémie et le dysfonctionnement thyroïdien.

b) Recommandations.

Il importe d`évaluer intégralement les effets, importants du point de vue clinique, du glycoside appliqué à des patients souffrant de fibrillation atriale, et d`estimer les concentrations au niveau du plasma. Bien que ce soit plus difficile, il est hautement souhaitable et il peut même être essentiel de disposer de données quantitatives sur le fonctionnement cardiaque (c`est-à-dire indice cardiaque) d`au moins quelques patients souffrant de défaillances cardiaques et présentant un rythme régulier du sinus aortique, auxquels les glycosides cardiaques sont administrés pour obtenir un effet inotrope positif ou prévenir les tachyarythmes. Si elles sont disponibles, les données relatives à la concentration au niveau du plasma doivent être enregistrées. En ce qui concerne les nouveaux médicaments, il faut établir s`il existe une corrélation entre les concentrations au niveau du plasma et l`apparition d`effets indésirables. On contrôlera soigneusement les réactions adverses susceptibles de se produire durant ces études bien que la plupart des réactions adverses aux glycosides cardiaques constituent les symptômes d`un dosage excessif, il faut décrire avec précision tant les réactions extracardiaques que les réactions cardiaques adverses éventuelles (arythmies). Le nombre de patients visés par ces études ne doit pas nécessairement être élevé, mais les recherches doivent être conçues, mises en oeuvre et enregistrées avec soin. Les études cliniques porteront de préférence sur des patients qui ne présentent pas les facteurs de complication visé à la lettre

a), mais les données obtenues sur des patients qui les présentent, ne seront pas exclues per se.

ANEXO III

6. DIFFICULTÉS LIÉES AUX RECOMMANDATIONS EN MATIÈRE DE POSOLOGIE

Les recommandations concernant la posologie (y compris les doses d`attaque) doivent être basées sur des éléments pharmacocinétiques sûrs. Si des doses s`écartant de la normale doivent être administrées, il convient de se fonder sur les observations faites dans le cadre de syndromes cliniques appropriés, tels que fibrillation atriale rapide, fonctionnement anormal des reins, du foie ou de la thyroïde, chirurgie cardiaque et cardioversion. Toute affirmation spécifique concernant la sécurité ou l`efficacité dans certaines situations cliniques devra reposer sur des études pharmacocinétiques et pharmacodynamiques appropriées.

GLICÓSIDOS CARDÍACOS

7. RECOMMANDATIONS RELATIVES AUX NOTICES D`EMPLOI ET AUX PROSPECTUS

"A"

a) Recommandations posologiques. En tout état de cause, des indications doivent être données en ce qui concerne les doses à administrer aux enfants, aux patients âgés et d`autres groupes qui nécessitent des régimes spéciaux. Un grand nombre de facteurs pharmacocinétiques et pharmacodynamiques, intrinsèques et extrinsèques, peuvent influencer l`effet thérapeutique positif des glycosides cardiaques et la plupart de ces facteurs ont trait à des situations cliniques graves dès lors, il importe que des recommandations en matière de doses (modifications de la dose, de la fréquence d`administration ou d`autres mesures thérapeutiques), basées ou non sur des données cliniques, soient faites compte tenu des éléments suivants:

1. INFORMAÇÕES GERAIS

- diminution de la fonction rénale,

As observações que se seguem destinam-se a permitir a avaliação clínica dos glicósidos cardíacos e podem igualmente aplicar-se a outros produtos farmacêuticos que exerçam acções farmacológicas similares sobre o coração, isto é, efeitos positivos inotrópicos e efeitos negativos cronotrópicos e dromotrópicos. A leitura das presentes notas de informação deve ser feita com base nas normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE); estas notas destinam-se apenas a facilitar a interpretação dessas normas e protocolos por parte dos requerentes no que diz respeito aos problemas específicos suscitados pelos glicósidos cardíacos e pelos medicamentos da mesma natureza. O tratamento clínico das perturbações cardíacas com esses produtos farmacêuticos (e, por conseguinte, a avaliação dos produtos utilizados nessas condições) encontra dificuldades consecutivas, por exemplo:

- défaillance hépatique,

- a fraca relação dose terapêutica/dose tóxica destes compostos,

- hypothyroïde et hyperthyroïde,

- os problemas ligados à sua farmacocinética, por exemplo a tendência para a acumulação,

- âge. Des avertissements appropriés en ce qui concerne l`utilisation des glycosides cardiaques devraient être dispensés dans les circonstances suivantes:

- os problemas de biodisponibilidade,

- hypokaliémie,

- uma quantidade de factores extrínsecos e intrínsecos que influenciam o efeito terapêutico,

- hypercalcémie,

- o facto de os estudos dedicados a esses medicamentos dizerem inevitavelmente respeito a doentes cujo estado é crítico e que acusam uma evolução patológica instável com uma etiologia variável.

- hypomagnésémie,

"B"

- cardioversion,

2. PROBLEMAS DECORRENTES DA FRACA RELAÇÃO DOSE TERAPÊUTICA/DOSE TÓXICA

- chirurgie cardiaque.

a) Observações geraisético

b) Interactions.

Não é raro um fraco excedente de dose provocar sintomas extra-cardíacos de toxicidade, sem sinal de toxicidade cardíaca. Por outro lado, pode ser difícil determinar se a dose é insuficiente. Determinados métodos de análise das concentrações no plasma permitiram obter alguns esclarecimentos, apesar de ainda não se conhecerem inteiramente as relações entre a farmacocinética e a farmacodinâmica, por um lado, e, por outro lado, os efeitos terapêuticos e tóxicos;

S`il s`avère que des interactions peuvent se produire et avoir une importance du point de vue clinique, il convient de les étudier en détail et d`en faire mention dans les prospectus.

b)Recomendações

c) Précautions. Toutes informations disponibles concernant les mesures thérapeutiques à prévoir en cas de surdosage accidentel ou d`(auto)empoisonnement volontaire devraient être fournies.

Apesar dos problemas inerentes às análises das concentrações ao nível do plasma, estas análises devem ser efectuadas, dado que são susceptíveis de fornecer uma informação válida sobre a questão de saber se determinados efeitos secundários imprevistos são devidos a uma concentração tóxica do medicamento ou dos seus metabolitos ao nível do local receptor ou de outros órgãos-alvo e se o insucesso do tratamento está ligado a valores anormalmente baixos. Seria útil fornecer, se possível, uma informação quantitativa sobre a relação das concentrações terapêutica/tóxica ao nível do plasma e sobre a sua correlação com as doses administradas.

8. ASSOCIATIONS FIXES

"C"

Étant donné la plage thérapeutique extrêmement étroite des glycosides cardiaques et la nécessité d`effectuer un titrage individuel précis, les associations fixes de glycosides cardiaques et d`autres produits pharmaceutiques ne seront vraisemblablement pas conformes aux normes arrêtées dans le cadre des normes et protocoles (voir les notes explicatives sur les associations médicamenteuses spécialisées).

3. TENDÊNCIA PARA A ACUMULAÇÃO

a)Observações geraisético

Os glicósidos cardíacos são geralmente caracterizados por uma absorção relativamente lenta e por uma ampla fixação ao nível dos tecidos, bem como por uma semi-vida prolongada com acção de longa duração. É, por conseguinte, importante definir rigorosamente os factores farmacocinéticos e farmacodinâmicos desse tipo;

b)Recomendações

ANNEXE IV

Os limites posológicos devem ser determinados com exactidão para evitar uma acumulação excessiva; seria necessário dispor de dados clínicos e, se possível, farmacocinéticos que justifiquem as doses a administrar, no âmbito do tratamento crónico, com (se for caso disso) ou sem dose(s) de choque, ao paciente para o qual é indicado o uso de tais medicamentos, bem como de dados relativos ao tempo que pode decorrer entre o início da administração e os primeiros sinais de efeito clínico. Por conseguinte, os estudos clínicos iniciais dos efeitos do medicamento devem continuar para além do tempo necessário à obtenção de níveis plasmáticos estáveis; assim, a duração da análise fundamental dependerá da farmacocinética de cada glicósido. Além disso, ao contrário de outros medicamentos de administração prolongada, a eficácia, os efeitos adversos e, nomeadamente, as eventuais provas clínicas de acumulação devem ser estudadas durante um período prolongado; por ocasião de tais estudos, convém recolher informações complementares que permitam eliminar o risco de acumulação. Aquando da análise dos dados, convém tomar em consideração factores clínicos tais como os referidos no n° 4 que são susceptíveis de alterar consideravelmente o comportamento farmacocinético do medicamento.

EXAMEN CLINIQUE DES CONTRACEPTIFS ORAUX

"D"

1. GÉNÉRALITÉS

4. PROBLEMAS LIGADOS À BIODISPONIBILIDADE

Les présentes notes explicatives doivent être lues à la lumière des «normes et protocoles» (directive 75/318/CEE), ainsi que de la directive 65/65/CEE (1) elles visent uniquement à aider les demandeurs à interpréter ces documents en ce qui concerne les problèmes cliniques spécifiques que pose l`établissement de l`innocuité et de l`efficacité des contraceptifs oraux. Les présentes notes ont été rédigées essentiellement pour les contraceptifs qui exercent une action hormonale et qui sont administrés aux femmes par voie orale. Il est évident que pour d`autres contraceptifs soumis à la législation sur les médicaments, les méthodes d`investigation nécessaires à l`évaluation de l`efficacité et de l`innocuité seront analogues sans être nécessairement identiques. Toute préparation contraceptive composée de deux éléments au moins doit également être analysée afin d`élucider les points énumérés dans les notes explicatives sur les associations médicamenteuses spécialisées il s`agit donc de déterminer les propriétés des différents composants et leur contribution à l`effet total. Lorsqu`un nouveau produit contraceptif peut être considéré comme une modification d`un contraceptif déjà reconnu comme efficace et sûr (en particulier lorsqu`il ne s`agit que d`un changement mineur de dosage ou lorsqu`un oestrogène est remplacé par un autre oestrogène admis), les essais peuvent être simplifiés pour autant que la base théorique de la nouvelle formule paraît correcte.

a) Observações gerais

2. ESSAIS CLINIQUES ET PHARMACOLOGIQUES

Diferenças relativamente fracas na fórmula farmacêutica podem traduzir-se por variações individuais consideráveis das concentrações ao nível do plasma, devido a diferenças de taxas e graus de absorção dos glicósidos cardíacos, administrados por via oral. Dado o seu espectro terapêutico estreito, estas variações de concentração podem apresentar riscos. Foi nitidamente demonstrado, que este factor tinha uma importância capital para a maioria dos glicósidos car-díacos; na prática clínica, podem-se encontrar todos os graus possíveis de biodisponibilidade que vão desde cerca de 3 % para a uabaína oral até cerca de 90 % no caso da digitoxina. As variações individuais e pessoais da concentração ao nível do plasma aumentam em função da redução da biodisponibilidade. A absorção oral depende das propriedades farmacoquímicas do glicósido e da sua fórmula farmacêutica;

Les essais cliniques et pharmacologiques effectués sur un contraceptif oral (et, dans le cas d`une association spécialisée, également sur ses composants) ont toutes les chances d`être conformes aux conditions prévues dans la troisième partie des «normes et protocoles», chapitre II lettre A paragraphes 1 à 4, si elles ont pour objet de fournir des données sur:

b)RecomendaçõesNo caso de o produto poder ser administrado por injecção intravenosa e por via oral, a percentagem de biodisponibilidade do comprimido, da cápsula ou da solução deve, idealmente ser avaliada por comparação entre os dados farmacocinéticos consecutivos à administração oral e os dados obtidos após administração intravenosa. Deve ser fornecida uma descrição completa dos métodos radioquímicos ou dos outros métodos bioquímicos utilizados aquando desses estudos para a análise das concentrações do medicamento e/ou dos seus metabolitos ao nível do plasma e na urina, e devem ser indicados o grau de exactidão, a sensibilidade e a especificidade do método. Aquando do cálculo da superfície abrangida pela curva (A. U. C. ), será necessário tomar em consideração a fase de distribuição relativamente longa dos glicósidos por extrapolação da fase de eliminação até à assimptota. Nenhuma percentagem de biodisponibilidade inferior a 50 deve ser admitida para qualquer glicósido cardíaco. As variações individuais devem ser definidas e manter-se o mais fracas possível. Para cada glicósido novo, deve ser determinada a velocidade de dissolução in vitro. Qualquer alteração ulterior da fórmula farmacêutica ou do tratamento requer novos estudos sobre a velocidade de dissolução in vitro. Consoante as verificações in vitro e a importância da alteração, será necessário proceder a uma comparação in vivo da velocidade e do grau de absorção da nova fórmula em relação à antiga, com base em estudos de concentração ao nível do plasma, quer em dose única ou em doses múltiplas. É conveniente proceder a estudos de concentração ao nível do plasma no estado estável durante a administração crónica oral (estudos de doses múltiplas). No caso de se demonstrar que uma proporção conhecida e considerável do produto é eliminada sem ser metabolizada na urina, podem ser admitidas análises de urina para os estudos comparativos de biodisponibilidade.

a) l`action ou les actions pharmacologiques chez la femme, qui produisent l`effet contraceptif

"E"

b) les autres effets pharmacologiques sur le système et le processus de reproduction, y compris les effets sur l`activité hypothalamique et pituitaire, sur les sécrétions endocrines ovariennes, sur l`ovulation, sur l`histologie et l`activité biochimique de l`endomètre, sur le mucus cervical et sur la cytologie et les sécrétions vaginales. Les effets sur la fonction tubaire, qui ne peuvent actuellement être étudiés chez la femme, peuvent l`être chez l`animal

5. INVESTIGAÇÕES CLÍNICAS E FACTORES QUE INFLUENCIAM A EFICÁCIA E A SEGURANÇA

c) le degré d`activité progestogène, oestrogène, androgène, corticostéroïdale et autres actions hormonales ou anti-hormonales du produit et de ses composants chez la femme. L`étude quantitative de certains de ces effets (en particulier l`androgénicité) au cours de la phase clinique et pharmacologique peut être difficile, mais des conclusions sur ce point peuvent également être tirées des études effectuées sur l`animal et des effets secondaires se manifestant au cours des recherches sur l`efficacité

a) Observações gerais

d) la nature et l`activité hormonale des métabolites principaux

A eficácia clínica de um glicósido deve ser demonstrada em grupos de pacientes suficientemente importantes, cujos síndromas clínicos constituem a principal indicação para uma utilização de glicósidos cardíacos, por exemplo deficiência do ventrículo esquerdo e fibrilação atrial rápida. A eficácia clínica e a segurança dependem de múltiplos factores individuais e os dados obtidos em relação a voluntários com boa saúde podem não se aplicar na presença de um ou vários desses factores. Se os estudos farmacocinéticos permitem avaliar a influência de factores tais como a idade e a perturbação das funções renais e hepáticas, tal não é o caso dos factores que influenciam a farmacodinâmica, como a hipocaliémia e a disfunção tirodiana;

e) les interactions éventuelles entre médicaments, qui soient de nature à altérer l`efficacité du produit

b)Recomendações

f) les effets nocifs susceptibles d`être détectés pour les produits de ce type même dans une population limitée, notamment les effets sur la fonction hépatique, l`activité de l`adrénaline, le métabolisme des lipides et des hydrates de carbone, la thyroïde et les mécanismes hémostatiques.

É importante avaliar integralmente os efeitos, importantes do ponto de vista clínico, do glicósido aplicado a pacientes que sofrem de fribilação atrial e calcular as concentrações ao nível do plasma. Apesar de ser mais difícil, também é altamente conveniente e pode mesmo revelar-se essencial dispor de dados quantitativos sobre o funcionamento cardíaco (isto é, índice cardíaco) de pelo menos alguns pacientes que sofram de deficiências cardíacas e manifestem um ritmo regular do sinus aórtico, aos quais sejam administrados glicósidos cardíacos, para obter um efeito inotrópico positivo ou evitar as taquiarritmias. No caso de estarem disponíveis, devem ser registados os dados relativos à concentração ao nível do plasma. No que diz respeito aos novos medicamentos, é necessário estabelecer se existe uma correlação entre as concentrações ao nível do plasma e o aparecimento de efeitos indesejáveis. Devem controlar-se cuidadosamente as reacções adversas susceptíveis de se produzirem durante estes estudos; apesar de a maior parte das reacções adversas aos glicósidos cardíacos constituirem sintomas de uma dosagem excessiva, devem descrever-se com exactidão tanto as reacções extracardíacas como as reacções cardíacas adversas eventuais (arritmias). O número de pacientes abrangidos por estes estudos não deve necessariamente ser elevado, mas as investigações devem ser concebidas, executadas e registadas com cuidado. Os estudos clínicos incidirão de preferência sobre pacientes que não manifestem os factores de complicação mencionados acima [ponto 5, alínea a)], mas não serão excluídos per se os dados obtidos em pacientes que os manifestem.

"F"

3. EXAMENS CLINIQUES DE L`EFFICACITÉ ET DE L`INNOCUITÉ

6. DIFICULDADES LIGADAS ÀS RECOMENDAÇÕES EM MATÉRIA DE POSOLOGIA

Les études cliniques portant sur un contraceptif oral ont toutes les chances d`être conformes aux conditions prévues dans la troisième partie des «normes et protocoles», chapitre II lettre B, si elles respectent les principes suivants:

As recomendações relativas à posologia (incluindo as doses de choque) devem basear-se em elementos farmacocinéticos seguros. Se tiverem de ser administradas doses que se afastam do normal, é conveniente basear-se em observações feitas no âmbito de síndromas clínicos adequados, tais como fibrilação atrial rápida, funcionamento anormal dos rins, do fígado ou da tiróide, cirurgia cardíaca e cardioversão. Qualquer afirmação específica relativa à segurança ou eficácia em determinadas situações clínicas deve basear-se em estudos farmacocinéticos e farmacodinâmicos adequados.

a) Population soumise à l`essaiLa population étudiée doit être sensiblement comparable à celle du ou des pays dans lesquels il est envisagé d`introduire le produit. Il ne faut pas perdre de vue que, par exemple, les habitudes alimentaires, les maladies endémiques, le poids corporel et l`analphabétisme peuvent affecter de façon substantielle les résultats obtenus par une méthode contraceptive donnée.

"G"

b) Portée des essaisLes recherches cliniques seront assez étendues pour permettre une estimation fiable de l`efficacité (selon l`indice Pearl et la méthode des tables de mortalité) et de la fréquence des réactions indésirables. En pratique, l`on considère généralement que, pour un produit contraceptif entièrement nouveau (par exemple, un produit qui comporte un nouveau progestagène), il faut étudier environ 20 000 cycles de traitement. Lorsque les recherches portent sur la modification d`un produit existant, des conclusions valables peuvent parfois être tirées de données plus limitées. Étant donné que l`effet du produit et la régularité de sa prise peuvent changer en cas d`utilisation prolongée, une partie importante de la population totale étudiée doit avoir utilisé le contraceptif pendant une période de douze mois au moins, c`est-à-dire qu`environ le quart des données totales disponibles doivent s`appliquer à un usage prolongé. Bien que toute étude sur une grande échelle d`un contraceptif oral doive en principe être conduite simultanément dans plusieurs centres, seules les données émanant des centres qui ont acquis une large expérience en matière d`administration du produit devraient être incluses dans l`analyse totale.

7. RECOMENDAÇÕES RELATIVAS AO MODO DE EMPREGO E À LITERATURA INCLUSA

c) Études sur les critères d`admission aux essaisL`anamnèse et l`examen clinique au moment de l`admission aux essais doivent fournir des informations détaillées sur tous les facteurs de risque, les contre-indications relatives ou autres éléments qui peuvent revêtir de l`importance pour l`évaluation de l`efficacité et des effets nocifs éventuels, par exemple:

a) Recomendações posológicas

- l`âge,

Em todos os casos, devem ser fornecidas indicações no que diz respeito às doses a administrar às crianças, aos pacientes idosos e a outros grupos que requeiram regimes especiais. Um grande número de factores farmacocinéticos e farmacodinâmicos, intrínsecos e extrínsecos, pode influenciar o efeito terapêutico positivo dos glicósidos cardíacos e a maior parte desses factores dizem respeito a situações clínicas graves; é, por conseguinte, importante que sejam formuladas recomendações em matéria de doses (alterações da dose, da frequência de administração e de outras medidas terapêuticas), baseadas ou não em dados clínicos, tendo em conta os seguintes elementos:

- l`obésité,

- diminuição da função renal,

- le tabac,

- deficiência hepática,

- l`alcoolisme,

- hipotiróide e hipertiróide,

- les maladies cardio-vasculaires,

- idade. Nas seguintes circunstâncias, devem ser incluídas advertências adequadas no que diz respeito à utilização dos glicósidos cardíacos:

- les troubles ou symptômes psychiques,

- hipocaliémia,

- la migraine,

- hipercalcémia,

- les troubles endocriniens et métaboliques,

- hipomagnesémia,

- l`épilepsie,

- cardioversão,

- l`anémie,

- cirurgia cardíaca;

- les troubles du système hémostatique,

b)InteracçõesNo caso de se verificar a possibilidade de se produzirem interacções e que estas podem ter uma importância do ponto de vista clínico, é conveniente estudá-las pormenorizadamente e mencioná-las na literatura inclusa;

- les troubles rénaux,

c)Precauções

- les troubles hépatiques,

Devem ser fornecidas todas as informações disponíveis relativas às medidas terapêuticas a prever em caso de dosagem excessiva acidental ou de (auto) envenenamento voluntário.

- les tumeurs. L`anamnèse d`ordre obstétrique, gynécologique et anticonceptionnel doit être connue et l`administration récente ou concomitante de médicaments sera notée. Les données relatives à certains des éléments visés ci-dessus peuvent conduire à exclure certains sujets des essais.

"H"

d) Enregistrement des données

8. ASSOCIAÇÕES FIXAS

Il est recommandé, pour les études portant sur les contraceptifs, d`enregistrer les données relatives à chaque patiente sur un formulaire-type tel que celui qui est recommandé par l`Organisation mondiale de la santé. Les sujets soumis à l`essai seront examinés à des intervalles n`excédant pas trois mois. Tous les sujets participant à ces études subiront une visite gynécologique périodique comportant l`examen de la glaire cervicale, des seins, du poids et de la pression sanguine, un test de la glycosurie et un rapport détaillé sur le cycle menstruel et sur les réactions indésirables éventuelles. Les maladies concomitantes, de même que les phénomènes indésirables remarqués par la patiente seront enregistrés ainsi que tout changement de la libido. Des examens de laboratoire détaillés seront effectués chez un sous-groupe pour détecter toute modification de l`endomètre, de la fonction hépatique, du métabolisme des lipides, des paramètres hématologiques, du spectre protéinique, des électrolytes du sérum, de la composition des urines, de l`activité de l`adrénaline, du métabolisme des hydrates de carbone et de tout paramètre qui pourrait être affecté selon les prévisions fondées sur des observations d`ordre pharmacologique et toxicologique. Si des anomalies notables sont détectées, la patiente sera soumise à des examens cliniques et les résultats seront enregistrés, que le sujet continue ou non à participer aux essais. Toutes les patientes admises aux essais en dépit de l`existence, au moment de l`admission, de certains facteurs de risque ou de troubles fonctionnels, seront soumises à un réexamen régulier sur ces points au cours de l`essai. En cas d`échec de la contraception, des données concernant la grossesse et l`état du nouveau-né ou de l`embryon seront enregistrés et la possibilité d`une erreur de la patiente évaluée. Lorsqu`un sujet interrompt les essais, les raisons de cette interruption seront notées et le sujet sera suivi si possible, afin de déterminer la date de réapparition des règles, le retour de la fertilité et tout effet éventuel sur la grossesse. Suivi: toutes les patientes dont les fonctions métaboliques ont accusé des variations sensibles devront être suivies pour déterminer si et, dans l`affirmative, à quel moment leur état redevient normal après la fin de la période d`essai.

Dado o espectro terapêutico extremamente estreito dos glicósidos cardíacos e a necessidade de efectuar um doseamento individual exacto, as associações fixas de glicósidos cardíacos e de outros produtos farmacêuticos não serão provavelmente conformes às normas adoptadas no âmbito das normas e protocolos (ver as notas explicativas sobre as associações medicamentosas especializadas).

e) Analyse des données

i) GénéralitésDes données relatives à l`efficacité, au contrôle du cycle, aux réactions indésirables et aux observations de laboratoire seront présentées pour le programme de recherche global et pour les différentes études elles seront également analysées pour essayer d`établir une corrélation avec les facteurs de nature à affecter les résultats.

ii) EfficacitéSi des grossesses surviennent pendant la période étudiée, une analyse détaillée de chaque cas sera présentée.

iii) Contrôle du cycle.

ANEXO IV

Les données relatives au contrôle du cycle seront enregistrées et présentées de façon à mettre en lumière l`existence et la gravité des irrégularités menstruelles, des pertes, des hémorragies et de l`aménorrhée, de manière à faire apparaître toute variation de ces phénomènes entre individus ou dans le temps. Il est utile d`indiquer si ces phénomènes sont considérés comme acceptables par les intéressées et les examinateurs.

iv) Observations de laboratoire

EXAME CLÍNICO DOS CONTRACEPTIVOS ORAIS

Les anomalies observées en laboratoire seront analysées notamment pour déterminer les corrélations éventuelles avec les observations cliniques faites chez les sujets étudiés.

"A"

f) Efficacité et innocuité absolues et relatives.

1. GENERALIDADES

Un contraceptif oral est considéré comme efficace si le degré d`efficacité contraceptive obtenu lorsque le produit est utilisé dans des conditions naturelles par une population normale n`est pas inférieur à celui qui est généralement obtenu à l`aide d`autres méthodes contraceptives couramment utilisées. Un degré d`efficacité légèrement inférieur peut être admis s`il est compensé par des avantages d`innocuité et de tolérance et pour autant que les risques d`échec de la contraception peuvent être quantifiés et sont clairement expliqués dans les notices mises à la disposition des utilisatrices. Un contraceptif oral est considéré comme non nocif si ses effets indésirables ne sont pas plus marqués ou plus prolongés que ceux des contraceptifs oraux couramment utilisés et qu`il ne provoque ni perturbation continue du cycle menstruel en cas d`utilisation prolongée, ni changement persistant après interruption de la période d`essai.

As presentes notas explicativas devem ser lidas à luz das normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE), bem como da Directiva 65/65/CEE (1) que se destina unicamente a ajudar os requerentes a interpretar estes documentos no que diz respeito aos problemas clínicos específicos colocados pelo estabelecimento da inocuidade e da eficácia dos contraceptivos orais. As presentes notas foram redigidas tendo em vista, essencialmente, os contraceptivos que exercem uma acção hormonal e que são administrados à mulher por via oral. É evidente que para os outros contraceptivos sujeitos à legislação relativa aos medicamentos, os métodos de investigação necessários à avaliação da eficácia e da inocuidade serão análogos sem serem necessariamente idênticos. Qualquer preparado contraceptivo composto por, pelo menos, dois elementos deve, igualmente, ser analisado a fim de elucidar os pontos enumerados nas notas explicativas sobre as associações medicamentosas especializadas; trata-se, pois, de determinar as propriedades dos diferentes componentes e a sua contribuição para o efeito total. Quando um novo produto contraceptivo puder ser considerado como uma alteração de um contraceptivo já reconhecido como eficaz e seguro (em especial quando apenas se tratar de uma pequena alteração de dosagem ou da substituição de um estrogéneo por outro estrogéneo admitido), os ensaios podem ser simplificados desde que a base teórica da nova fórmula possa ser considerada correcta.

g) Études suivant la mise sur le marchéBien que les directives 65/65/CEE et 75/318/CEE n`imposent pas la mise en oeuvre d`études après commercialisation, il est fortement conseillé aux demandeurs qui souhaitent mettre sur le marché des contraceptifs d`un type nouveau d`examiner la possibilité de poursuivre des essais et des contrôles cliniques à long terme après l`introduction des produits en question cette procédure faciliterait dans une large mesure l`évaluation des déclarations concernant les réactions indésirables éventuelles.

"B"

(1)JO n° 22 du 9. 2. 1965,p. 369/65.

2. ENSAIOS CLÍNICOS E FARMACOLÓGICOS

Os ensaios clínicos e farmacológicos efectuados sobre um anticonceptivo oral (e, no caso de uma associação especializada, igualmente sobre os seus componentes) têm todas as possibilidades de ser conformes às condições previstas na terceira parte das normas e protocolos, Capítulo II A, n 1 a 4, se tiverem como objecto fornecer dados sobre:

a) A acção ou as acções farmacológicas que produzem o efeito contraceptivo na mulher;

b)Os outros efeitos farmacológicos sobre o sistema e o processo de reprodução, incluindo os efeitos sobre a actividade do hipotálamo e pituitária, sobre as secreções endócrinas ováricas, sobre a ovulação, sobre a histologia e a actividade bioquímica do endométrio, sobre a mucosa cervical e sobre a citologia e as secreções vaginais. Os efeitos sobre a função tubária, que, actualmente, não podem ser estudados na mulher, podem sê-lo nos animais;

c)O grau de actividade progestogénea, estrogénea androgénea, corticosteróide e outras acções hormonais ou anti-hormonais do produto e dos seus componentes na mulher. O estudo quantitativo de alguns destes efeitos (em especial da androgenia) no decurso da fase clínica e farmacológica pode ser difícil, mas podem igualmente tirar-se conclusões sobre estes pontos dos estudos efectuados sobre animais e dos efeitos secundários que se manifestam durante as investigações sobre a eficácia;

ANNEXE V

d)A natureza e a actividade hormonal dos metabolitos principais;

INFORMATION DES UTILISATRICES SUR LES CONTRACEPTIFS ORAUX

e)As eventuais interacções entre medicamentos que sejam de natureza a afectar a eficácia do produto;

1. GÉNÉRALITÉS

f)Os efeitos nocivos susceptíveis de serem detectados relativamente aos produtos deste mesmo tipo numa população limitada, nomeadamente os efeitos sobre a função hepática, a actividade da adrenalina, o metabolismo dos lípidos e dos hidratos de carbono, a tiróide e os mecanismos hemostáticos.

La présente note vise à fournir les informations sur les contraceptifs oraux qui devraient être fournies à l`utilisatrice de ces produits, par exemple dans la notice (article 6 de la directive 75/319/CEE). Il convient de noter les points suivants:

"C"

a) La présente note est exclusivement destiné à la femme utilisant le produit et c`est la raison pour laquelle il est de caractère sélectif et rédigé dans un langage non technique. Si une littérature d`accompagnement est également supposée fournir une information au médecin ou au pharmacien, elle devra être considérablement plus précise dans ce cas, il est souhaitable de séparer cette information technique d`avec l`information destinée à l`utilisateur.

3. EXAMES CLÍNICOS DA EFICÁCIA E DA INOCUIDADE

b) La présente note est élaboré à la lumière des connaissances actuelles, et il a trait aux contraceptifs oraux contenant des progestagènes et des oestrogènes utilisés pour inhiber l`ovulation. Pour les contraceptifs d`un autre type, une adaptation du texte sera peut-être nécessaire.

Os estudos relativos a um contraceptivo oral têm todas as possibilidades de ser conformes às condições previstas na terceira parte das normas e protocolos, Capítulo II B, se respeitarem os seguintes princípios:

c) La présente note ne représente qu`une exigence générale. Dans certaines situations, il conviendrait peut-être de fournir une information plus détaillée ou plus large, ou d`omettre des points non pertinents dans le contexte national.

a) População submetida ao ensaio

d) La présente note devrait être présentée sous une forme facile à comprendre par l`utilisatrice moyenne.

A população estudada deve ser sensivelmente comparável à do ou dos países onde se prevê introduzir o produto. É importante ter em conta que, por exemplo, os hábitos alimentares, as doenças endémicas, o peso corporal e o analfabetismo podem afectar substancialmente os resultados obtidos por um dado método contraceptivo;

e) L`ordre dans lequel l`information est fournie ne devra pas nécessairement être celui des présentes notes d`orientation.

b)Âmbito dos ensaios

As investigações clínicas serão bastante alargadas, de modo a permitir uma estimativa fiável da eficácia (segundo o índice Pearl e o método dos quadros de mortalidade) e da frequência das reacções indesejáveis. Na prática, considera-se que, para um produto contraceptivo inteiramente novo (por exemplo, um produto que contenha um novo progestagéneo), é necessário estudar cerca de 20 000 ciclos de tratamento. Quando as investigações dizem respeito à alteração de um produto existente, podem por vezes tirar-se conclusões válidas de dados mais limitados. Dado que o efeito do produto e a regularidade da sua tomada podem alterar-se em caso de utilização prolongada, uma parte importante da população total estudada deve ter utilizado o contraceptivo durante um período de, pelo menos, doze meses, ou seja, um quarto dos dados totais disponíveis deve aplicar-se a uma utilização prolongada. Ainda que qualquer estudo em grande escala de um contraceptivo oral deva, em princípio, ser conduzido simultaneamente em vários centros, apenas os dados emanados dos centros que adquiriram uma vasta experiência em matéria de administração do produto devem ser incluídos na análise total;

2. NATURE DU PRODUIT

c)Estudos sobre os critérios de admissão aos ensaios

La nature du produit et son utilisation devraient être indiquées. Autrement dit, lorsqu`un même produit peut être à la fois utilisé comme contraceptif oral et dans le traitement gynécologique, la chose devrait être précisée.

A anamnese e o exame clínico no momento da admissão aos ensaios devem fornecer informações pormenorizadas sobre todos os factores de risco, as contra-indicações relativas ou outros elementos que possam ter importância para a avaliação da eficácia e dos eventuais efeitos nocivos, por exemplo:

- a idade,

3. CONSULTATION DU MÉDECIN

- a obesidade,

Ce point devrait comporter une indication du type suivant:«

- o tabaco,

a) Consultez votre médecin avant de vous risquer à l`absorption de cette préparation il est seul à pouvoir dire si elle vous convient consultez également votre médecin avant de changer de type de contraceptif oral.

- o alcoolismo,

b) Dans certaines conditions, il est déconseillé d`utiliser des contraceptifs oraux. Il est particulièrement important que vous indiquiez à votre médecin si vous avez souffert de l`une des maladies suivantes:

- as doenças cardiovasculares,

- caillots sanguins dans les jambes ou les poumons,

- as perturbações ou sintomas psíquicos,

- coup de sang, attaque cardiaque ou angine de poitrine,

- a enxaqueca,

- cancer ou tumeur de caractère connu ou suspecté,

- as perturbações endócrinas e metabólicas,

- saignement vaginal anormal dont la cause n`est pas connue,

- a epilepsia,

- jaunisse. Vous devriez également indiquer à votre médecin si vous pensez être enceinte.

- a anemia,

c) Dans certains cas, le médecin voudra prendre pour vous des précautions spéciales ou vous conseiller l`utilisation d`un type de contraception. Assurez-vous qu`il est informé de certaines maladies dont vous auriez souffert antérieurement:

- as perturbações do sistema hemostático,

- troubles au niveau des seins, écoulement,

- as perturbações renais,

- diabète,

- as perturbações hepáticas,

- hypertension,

- os tumores. A anamnese de ordem obstétrica, ginecológica e anticoncepcional deve ser conhecida e a administração recente ou concomitante de medicamentos será anotada. Os dados relativos a alguns dos elementos referidos podem conduzir à exclusão de determinados indivíduos dos ensaios;

- forte teneur en lipides sanguins,

d)Registo dos dados

- migraines,

Recomenda-se, para os estudos relativos a contraceptivos, o registo dos dados respeitantes a cada paciente num formulário-tipo, como o recomendado pela Organização Mundial de Saúde. Os indivíduos submetidos ao ensaio serão examinados a intervalos não superiores a três meses. Todos os indivíduos que participam nestes estudos serão submetidos a uma consulta ginecológica periódica que inclui o exame da mucosa cervical, dos seios, do peso e da tensão arterial, um teste da glicosúria e um relatório pormenorizado sobre o ciclo menstrual e sobre as eventuais reacções indesejáveis. As doenças concomitantes, os fenómenos indesejáveis verificados pela paciente, bem como qualquer alteração da líbido, serão registados. Serão efectuados, num subgrupo, exames de laboratório pormenorizados com vista a detectar qualquer alteração do endométrio, da função hepática, do metabolismo dos lípidos, dos parâmetros hematológicos, do espectro proteinico, dos electrólitos do soro, da composição das urinas, da actividade da adrenalina, do metabolismo dos hidratos de carbono e de qualquer parâmetro que pudesse ter sido afectado de acordo com as previsões baseadas nas observações de ordem farmacológica e toxicológica. Se se detectarem anomalias notáveis, a paciente será submetida a exames clínicos e os resultados serão registados, quer o indivíduo continue ou não a participar nos ensaios. Todas as pacientes admitidas aos ensaios apesar da existência, no momento da admissão, de determinados factores de risco ou de perturbações funcionais serão submetidas a um exame regular destes pontos no decurso do ensaio. Em caso de fracasso da contracepção, serão registados dados relativos à gravidez e ao estado do recém-nascido ou do embrião e avaliada a possibilidade de erro por parte da paciente. Quando um indivíduo interrompe os ensaios, as razões de tal interrupção serão anotadas e o indivíduo será, se possível, acompanhado, a fim de determinar a data do reaparecimento das regras, o regresso da fertilidade e qualquer efeito eventual sobre a gravidez. Acompanhamento:

- maladies cardiaques,

Todas as pacientes cujas funções metabólicas acusarem variações sensíveis devem ser acompanhadas para determinar se e, na afirmativa, em que momento após o fim do período de ensaio o seu estado volta a ser normal;

- maladies rénales,

e)Análise dos dados

- épilepsie,

i) Generalidades

- surdité,

Serão apresentados, para o programa de investigação global e para os vários estudos, dados relativos à eficácia, ao controlo do ciclo, às reacções indesejáveis e às observações de laboratório; tais dados serão, igualmente, analisados para se tentar estabelecer uma correlação com os factores passíveis de afectar os resultados.

- dépression nerveuse,

ii) EficáciaCaso ocorram casos de gravidez durante o período estudado, será apresentada uma análise pormenorizada de cada caso.

- fibrome utérin,

iii) Controlo do ciclo

- atteinte de la vésicule biliaire. Informez également votre médecin sur une éventuelle consommation de tabac (les grands fumeurs courent des risques sur le plan des effets secondaires) et au sujet d`éventuels médicaments d`utilisation épisodique, notamment des analgésiques. »

Os dados relativos ao controlo do ciclo serão registados e apresentados de modo a evidenciar a existência e a gravidade das irregularidades menstruais, das perdas, das hemorragias e da amenorreia, a fim de mostrar qualquer variação destes fenómenos entre indivíduos ou no tempo. É útil indicar se estes fenómenos são considerados aceitáveis pelas interessadas e pelos examinadores.

4. COMMENT UTILISER CE PRODUIT

iv) Observações de laboratório

Ce point devrait comprendre les éléments ci-après:

As anomalias observadas em laboratório serão analisadas, nomeadamente para determinar as eventuais correlações com as observações clínicas feitas nos indivíduos estudados;

a) Informations suivantes:

f)Eficácia e inocuidade absolutas e relativas

- jour de la première prise,

Um contraceptivo oral é considerado eficaz se o grau de eficácia contraceptiva obtida aquando da utilização do produto, em condições naturais, por uma população normal não for inferior ao geralmente obtido com outros métodos contraceptivos correntemente utilizados. Pode ser admitido um grau de eficácia ligeiramente inferior, se for compensado por vantagens de inocuidade e de tolerância e desde que os riscos de fracasso da contracepção possam ser quantificados e sejam claramente explicados nos folhetos postos à disposição das utilizadoras. Um contraceptivo oral é considerado como não nocivo se os seus efeitos indesejáveis não forem mais marcados ou mais prolongados que os dos contraceptivos orais correntemente utilizados e se não provocar nem perturbação contínua do ciclo menstrual em caso de utilização prolongada nem alteração persistente após a interrupção do período de ensaio;

- moment de la journée où la prise doit être effectuée (le cas échéant),

g)Estudos posteriores à colocação no mercado

- durée de l`ingestion pour chaque cycle,

Ainda que as Directivas 65/65/CEE e 75/318/CEE não imponham a realização de estudos após a comercialização, aconselha-se vivamente aos requerentes que desejem colocar no mercado contraceptivos de um novo tipo que considerem a possibilidade de prosseguir os ensaios e os controlos clínicos a longo prazo após a introdução dos produtos em questão; tal procedimento facilitaria em larga medida a avaliação das declarações relativas a eventuais reacções indesejáveis.

- ordre dans lequel les pilules sont à utiliser (si elles sont disposées dans le conditionnement selon un ordre particulier),

(1)JO n° 22 de 9. 2. 1965, p. 369/65.

- jour où doivent commencer le second cycle de traitement et les cycles ultérieurs.

b) Indication précise de la façon dont l`utilisatrice doit agir:

- si elle a oublié une ou plusieurs prises,

- s`il ne survient aucun saignement de «retrait» (withdrawal bleeding).

c) Avertissement sur les conditions dans lesquelles la fiabilité de la préparation pourrait être mise en doute. Ces conditions peuvent varier avec la nature et le dosage du produit, mais peuvent englober le premier cycle de traitement (notamment si une préparation à forte dose a été utilisée antérieurement), l`utilisation simultanée de certains autres médicaments et la survenue de vomissements ou de fortes diarrhées.

ANEXO V

5. INFORMATION ET AVERTISSEMENT DE CARACTÈRE GÉNÉRAL

a) Le degré de fiabilité de la préparation devrait être indiqué en termes généraux.

INFORMAÇÃO DAS UTILIZADORAS SOBRE CONTRACEPTIVOS ORAIS

b) L`utilisatrice consultant tel autre médecin ou chirurgien pour telle ou telle raison devrait se voir conseiller de l`informer qu`elle utilise des contraceptifs oraux, car ce facteur est de nature à retentir sur le diagnostic ou le traitement.

"A"

c) L`utilisatrice devrait se voir conseiller de consulter à nouveau le médecin qui a prescrit le produit, à intervalles réguliers, convenus avec lui, et en outre:

1. INFORMAÇÕES GERAIS

- si, en cours d`utilisation, elle constate des symptômes inquiétants,

A presente nota tem por objecto fornecer informações sobre contraceptivos orais que deveriam ser dadas à utilizadora desses produtos, por exemplo na literatura inclusa (artigo 6 da Directiva 75//319/CEE). Convém assinalar os seguintes pontos:

- si elle a la moindre raison de croire qu`elle est enceinte,

a) Dado que a presente nota se destina exclusivamente à mulher que utiliza o produto, é de carácter selectivo e redigido numa linguagem não técnica. Se a literatura de acompanhamento se dirigir igualmente ao médico e ao farmacêutico deve ser consideravelmente mais exacta; neste caso é conveniente separar essa informação técnica da informação destinada à utilizadora;

- avant de reprendre le traitement après interruption,

b)A presente nota é elaborada de acordo com os conhecimentos actuais e diz respeito a contraceptivos orais que contêm progestagéneos e estrogéneos utilizados para inibir a ovulação. Em relação a contraceptivos de outro tipo será eventualmente necessária uma adaptação do texto;

- avant de reprendre le traitement après grossesse ou au cours de la lactation. d) L`utilisatrice devrait être informée sur le cours probable des événements si elle interrompt la prise du produit (par exemple, moment de la survenue des règles suivantes et réapparition de la fertilité) et on devrait se voir conseiller de consulter à nouveau son médecin si quelque chose d`anormal se produit à ce moment-là. e) Une femme qui souhaite être enceinte devrait se voir conseiller de surseoir à cette intention pendant une durée de trois mois après l`interruption de la pilule, de façon à laisser à la fonction reproductive le temps de retrouver intégralement son équilibre initial.

c)A presente nota representa apenas uma exigência geral. Em determinadas situações convém fornecer eventualmente informações mais pormenorizadas ou mais amplas ou omitir pontos não pertinentes, no contexto nacional;

d)O texto deve apresentar-se de forma a ser de fácil compreensão para a utilizadora média;

6. RÉACTIONS CONTRAIRES

e)A ordem a adoptar para o fornecimento das informações não terá necessariamente que corresponder à das notas de orientação.

a) Les réactions contraires survenant de façon commune devraient être énumérées avec quelques indications sur le point de savoir si elles présentent, ou ne présentent pas, un caractère plus commun en début de traitement. Les effets en question devraient comprendre les symptômes gastro-intestinaux, le mal de tête léger, la sensation d`inconfort ou le gonflement mammaire, une certaine prise de poids, le chloasme (masque de grossesse) et la dépression légère. Les effets du cycle menstruel devraient être décrits en termes adaptés au produit en question.

"B"

b) On devrait mentionner l`existence des réactions contraires moins communes mais sévères, notamment la trombose et la cholestase, ainsi que les signes prémonitoires propres à justifier la consultation immédiate d`un médecin, tels que:

2. NATUREZA DO PRODUTO

- écoulement mammaire et formation de nodules,

A natureza do produto e a sua utilização deveriam ser indicadas. Isto é, há que chamar a atenção para o facto de o mesmo produto poder ser simultaneamente utilizado como contraceptivo oral e no tratamento ginecológico.

- forte modification dans la structure du saignement mensuel,

"C"

- sécrétion vaginale marquée,

3. CONSULTA DO MÉDICO

- vertiges, malaises,

Este ponto deveria incluir uma indicação do seguinte tipo:

- jaunisse,

«'a) Consulte o seu médico antes de tomar este preparado, só o médico lhe poderá dizer se este será conveniente para o seu caso; consulte igualmente o seu médico antes de mudar de tipo de contraceptivo oral.

- soudain affaiblissement de la vue,

b)Em determinadas condições não é aconselhável utilizar contraceptivos orais. É especialmente importante indicar ao seu médico se teve alguma das seguintes doenças:

- soudaine douleur dans la poitrine ou l`abdomen,

- coágulos de sangue nas pernas e pulmões,

- douleur dans les jambes ou gonflement,

- apoplexias, ataques cardíacos ou anginas de peito,

- mal de tête ou migraine sévère,

- cancro ou tumor de carácter conhecido ou suspeito,

- tout autre symptôme alarmant.

- hemorragia vaginal anormal cuja causa se desconheça,

- icterícia. Deve indicar igualmente ao seu médico se houver a possibilidade de estar grávida;

c)Em determinados casos o médico quererá tomar precauções especiais ou aconselhar-lhe a utilização de um determinado tipo de contracepção. Certifique-se de que o médico está informado sobre algumas doenças que tenha tido anteriormente:

- perturbações a nível dos seios, corrimento,

ANNEXE VI

- diabetes,

FICHE TECHNIQUE RELATIVE AUX MÉDICAMENTS ANTIMICROBIENS

- hipertensão,

1. GÉNÉRALITÉS

- elevado teor de lípidos no sangue,

Étant donné la gamme étendue de produits antimicrobiens disponibles et la complexité de l`information relative à chacun d`eux, qui est nécessaire si l`on veut choisir et utiliser de façon optimale le produit le plus approprié à un cas déterminé, il est souhaitable de normaliser dans une certaine mesure la présentation de l`information technique relative aux produits de ce genre. Le présent document ne vise pas à remplacer ou à modifier quelque directive nationale ou internationale que ce soit, qui peut ou pourrait exister en matière de présentation des «fiches techniques» ou «notices d`emploi», mais se borne à suggérer les sujets sur lesquels il convient d`attirer l`attention lors de la rédaction de documents de ce genre pour les médicaments antimicrobiens et la meilleure façon de libeller l`information. Ces notes d`information sont valables pour tous les médicaments antimicrobiens quel qu`en soit le mode d`administration ou la forme pharmaceutique. Dans la présentation de l`information sur un médicament antimicrobien, les comparaisons avec d`autres agents antimicrobiens, qui doivent être mentionnés sous leur nom générique, ne sont justifiables que lorsqu`elles constituent un élément indispensable à la compréhension de l`utilisation adéquate du produit. Étant donné les modifications possibles de la résistance des microorganismes, les fiches techniques relatives aux agents antimicrobiens doivent être datées et révisées le cas échéant.

- enxaquecas,

2. PRÉSENTATION GÉNÉRALE

- doenças cardíacas,

Le texte doit comprendre les chapitres suivants, classés et intitulés conformément à l`article 4 point A de la directive 65/65/CEE:

- doenças renais,

- Composition

- epilepsia,

- Microbiologie

- surdez,

- Pharmacocinétique

- depressão nervosa,

- Indications

- fibroma do útero,

- Contre-indications

- afeccão da vesícula biliar. Informe igualmente o seu médico sobre um eventual consumo de tabaco (os grandes fumadores correm riscos no plano dos efeitos secundários) e acerca de eventuais medicamentos de uso episódico, nomeadamente analgésicos».

- Utilisation pendant la grossesse

"D"

- Utilisation en période d`allaitement

- Avertissements

4. MODO DE EMPREGO

- Précautions

Este ponto deveria incluir os seguintes elementos:

- Interactions

a) Informações:

- Posologie et autres indications concernant le mode d`emploi

- dia do início do tratamento,

- Réactions défavorables

- altura do dia em que se deve tomar o medicamento,

- Toxicologie chez l`homme et traitement en cas d`absorption de doses excessives

- duração da ingestão para cada ciclo,

- Conservabilité et stabilité

- ordem a seguir durante a ingestão dos comprimidos (caso estejam acondicionados segundo uma ordem especial),

- Conditionnement. Les chapitres de ce document ne s`appliqueront pas tous strictement à tous les types ou à toutes les présentations d`agents antimicrobiens. Pour certains médicaments administrés par voie orale, qui ne sont que faiblement absorbés, il suffira par exemple de mentionner ce fait au lieu d`entrer dans les détails de la pharmacocinétique, encore qu`il soit nécessaire de préciser que l`absorption de ce genre de médicament est fortement accrue en cas de détérioration de la peau ou de la muqueuse intestinale. Les chapitres suivants intéressent plus particulièrement les agents antimicrobiens:

- dia do início do segundo ciclo de tratamento e dos ciclos posteriores;

a) MicrobiologieLa classification, la nature et le mode d`action du médicament doivent être indiqués, ainsi que les groupes de micro-organismes sensibles au médicament. Ces données doivent être étayées par des essais sur des souches multiples non apparentées

b)Indicação exacta sobre as medidas a tomar pela utilizadora no caso de:

- et récemment isolées sur le plan épidémiologique

- esquecimento de tomar um ou mais comprimidos,

- des espèces sur lesquelles le médicament est sensé agir. Mention spéciale doit être faite des micro-organismes particulièrement sensibles ou insensibles au médicament, surtout lorsque le phénomène est inattendu vu la nature de ce dernier. Le texte doit indiquer dans quelle mesure la résistance peut être engendrée, à quel rythme et dans quelles conditions. Les possibilités de résistance croisée à d`autres agents antimicrobiens doivent être mentionnées. Les limites critiques de résistance doivent être indiquées si possible. Si des données MIC(Minimum Inhibitory Concentration) sont incluses, elles doivent, pour être significatives, répondre aux normes suivantes:

- ausência de hemorragia por supressão («'withdrawal bleeding»);

- les micro-organismes sensibles doivent être énumérés par groupes présentés sous forme de tableau dans l`ordre croissant des valeurs MIC,

c)Indicação dos factores que poderiam pôr em causa a fiabilidade do preparado. Estes factores podem variar de acordo com a natureza e a dosagem do produto, podendo, no entanto, englobar o primeiro ciclo de tratamento (nomeadamente no caso de se ter utilizado anteriormente um preparado de doses elevadas), a utilização simultânea de determinados medicamentos e o aparecimento de vómitos ou de fortes diarreias.

- quelques précisions doivent être données en ce qui concerne les méthodes microbiologiques utilisées pour la détermination des valeurs MIC, par exemple la dimension de l`inoculum, l`origine des organismes et le nombre de souches testées, le milieu et la date de l`étude,

"E"

- si la différence entre les valeurs MIC et MBC (Minimum Bacteriological Concentration) est extrêmement faible ou extrêmement grande, il faut en faire mention. Lorsque, au cours de l`utilisation thérapeutique, on atteint des concentrations bactéricides in vitro, il peut en être fait mention à condition que cela présente un intérêt du point de vue clinique les micro-organismes en question et les conditions dans lesquelles les concentrations sont atteintes doivent être précisés. Si l`on a constaté un degré important de synergisme ou d`antagonisme avec d`autres médicaments antimicrobiens, il faut le préciser.

5. INFORMAÇÕES E INDICAÇÕES DE CARÁCTER GERAL

b) PharmacocinétiqueIl est conseillé de regrouper les informations concernant la pharmacocinétique chez l`homme dans des paragraphes concernant l`absorption, la distribution, la biotransformation et l`excrétion.

a) O grau de fiabilidade do preparado deverá ser indicado em termos gerais;

i) Biodisponibilité et absorptionIl faut indiquer la biodisponibilité du médicament actif. Les facteurs exerçant un effet important sur le degré et le taux d`absorption doivent être énumérés.

b)Aquando da consulta de um médico ou cirurgião por qualquer razão, a utilizadora deverá informá-lo de que utiliza contraceptivos orais, dado que este factor pode ter repercussões sobre o diagnóstico ou o tratamento;

ii) Distribution et concentration au niveau du plasmaPour les médicaments antimicrobiens, il faut donner, sur la distribution, les indications qui présentent un intérêt du point de vue clinique. Les points suivants sont particulièrement importants:

c)A utilizadora deverá consultar novamente o médico que prescreveu o produto, devendo submeter-se a exames regulares nos seguintes casos:

- concentrations maximales et minimales moyennes dans le sérum ou le plasma après administration de la manière appropriée, avec indication de la dose administrée, de la posologie et des délais dans lesquels une concentration maximale est atteinte. Lorsque la variation individuelle de la concentration du médicament est importante, il faut le préciser,

- se constatar durante a utilização sintomas inquietantes,

- demi-vie dans le plasma,

- se tiver a mínima suspeita de uma gravidez,

- pénétration dans d`autres fluides organiques, dans la mesure où cet aspect présente un intérêt pour les indications et/ou la toxicité,

- antes de retomar o tratamento após interrupção,

- lorsque le médicament pénètre d`une manière intracellulaire, il faut l`indiquer,

- antes de retomar o tratamento após uma gravidez ou durante o período de lactaçãod) A utilizadora deverá ser informada sobre as consequências de uma interrupção do tratamento (por exemplo, na altura do aparecimento da menstruação seguinte e reaparecimento da fertilidade) e dever-se-á aconselhá-la a consultar novamente o médico no caso de nesse momento de se verificar qualquer anomalia;

- lorsque la distribution est essentiellement extracellulaire, il suffit d`indiquer la concentration libre dans le plasma,

e)Uma mulher que queira engravidar deverá adiar esta intenção durante três meses após interrupção da pílula, de modo a permitir que a função reprodutiva retome integralmento o seu equilíbrio inicial.

- dans la mesure où cela présente un intérêt sur le plan thérapeutique, il faut énumérer les organes ou tissus dans lesquels le médicament pénètre mal (par exemple oeil, prostate, SNC),

"F"

- lorsque les études chez l`animal montrent que le médicament s`accumule plus particulièrement dans certains organes ou tissus, et que ceci présente un intérêt sur le plan clinique ou toxicologique, il faut l`indiquer.

6. EFEITOS SECUNDÁRIOS

iii) BiotransformationLe schéma de la biotransformation doit être indiqué pour les médicaments antimicrobiens, il est particulièrement important d`inclure les données disponibles sur les métabolites qui exercent une action antimicrobienne ou toxique pertinente.

a) Os efeitos secundários que surgem correntemente deverão ser enumerados acompanhados de algumas indicações sobre a questão de serem ou não comuns no início do tratamento. Os efeitos em questão deveriam incluir os sintomas gastrointestinais, ligeiras dores de cabeça, sensação de mal-estar ou inchaço dos seios, aumento do peso, cloasma (manchas de gravidez) e ligeira depressão. Os efeitos do ciclo menstrual deverão ser descritos em termos adaptados ao produto em questão;

iv) ExcrétionLe schéma d`excrétion du médicament et de ses principaux métabolites doit être indiqué. L`excrétion dans les urines, la bile et les fèces doit être indiquée en pourcentage de la dose totale administrée et, lorsqu`elles présentent un intérêt du point de vue clinique, les concentrations pouvant être atteintes doivent être énumérées. Dans la mesure où cela présente un intérêt sur le plan des indications, il faut mentionner l`excrétion dans la salive.

b)Dever-se-á mencionar a existência de reacções secundárias menos comuns mas graves, nomeadamente a trombose e a colestase, bem como sinais premonitórios que justifiquem a consulta imediata de um médico, tal como:

c) IndicationsIl faut bien préciser que le médicament n`est indiqué que pour les maladies causées par des micro-organismes sensibles au médicament. Mais, même dans ce domaine, il est souhaitable de limiter les indications relatives à un nouveau médicament antimicrobien, afin d`en sauvegarder l`utilité pendant une période aussi longue que possible. Un résumé des organes et des tissus atteints d`infections microbiennes qui peuvent être traitées d`une manière efficace par le médicament est admissible. Il n`est pas souhaitable de préciser les maladies, sauf si l`utilité clinique d`un médicament ne peut être définie que par rapport à une maladie particulière, ou lorsqu`il est nécessaire de souligner que le médicament ne convient pas au traitement d`un cas particulier. Lorsque des indications prophylactiques sont énumérées, il convient de mentionner les maladies concernées en termes généraux ou spécifiques à condition que la valeur du médicament à cette fin ait été suffisamment démontrée. Les domaines généraux d`indication (par exemple «infections chirurgicales», «infections pédiatriques») sont inadmissibles. Si, dans certains cas, une autre forme d`administration du médicament convient mieux, il faut le mentionner. d) Utilisation en période d`allaitementIl convient de signaler si le médicament est excrété dans le lait et s`il présente un risque de sensibilisation du nourrisson.

- hemorragia do mamilo e formação de nódulos,

e) AvertissementsLes autres médicaments antimicrobiens susceptibles de provoquer une hypersensibilité croisée et/ou une résistance croisée doivent être énumérés. Si elle présente un intérêt, la possibilité de surinfection par les micro-organismes non sensibles doit être mentionnée.

- acentuada modificação da estrutura do período menstrual,

f) Posologie et autres indications concernant le mode d`emploiLes doses habituellement administrées dans les différents cas cliniques pour lesquels le médicament est utile et qui peuvent varier considérablement doivent être énumérées. Il faut préciser si l`adaptation de la posologie est nécessaire en cas d`insuffisance rénale ou en présence d`autres maladies concomitantes et si le médicament peut être administré aux très jeunes enfants et aux personnes très agées. Si le médicament peut être administré aux enfants, aux nouveaux-nés et aux prématurés, la dose pour enfants de moins de 3 ans doit être indiquée en quantités journalières par kilogramme ou m² de surface corporelle. Pour les enfants plus grands et les adultes, la dose totale peut être indiquée. Le cas échéant, une posologie spéciale doit être indiquée pour les personnes âgées, surtout lorsque la détérioration des fonctions rénales la rend nécessaire. Les doses maximales totales qui peuvent être administrées sans danger pendant toute la durée du traitement doivent être énumérées chaque fois qu`elles sont connues. La compatibilité avec les perfusions doit être précisée lorsque le médicament est susceptible d`être administré de cette façon.

- secreção vaginal acentuada,

- vertigens, mal-estar,

- icterícia,

- súbito enfraquecimento da vista,

ANNEXE VII

- dores súbitas no peito ou abdómen,

EXIGENCES EN MATIÈRE D`ESSAIS CLINIQUES DE MÉDICAMENTS POUR UTILISATION À LONG TERME

- dores nas pernas ou inchaço,

INTRODUCTIONLes exigences générales relatives aux essais cliniques figurent à la directive 75/318/CEE troisième partie. Les présentes notes explicatives renseignent sur les essais cliniques susceptibles d`être demandés pour les utilisations de longue durée. La planification et la conception des études de précommercialisation à long terme devraient tenir compte des problèmes spécifiques posés par chaque type de médicament ou de maladie les recommandations qui suivent revêtent un caractère général et n`excluenten aucune façon des recommandations spécifiques se rapportant à des catégories thérapeutiquesparticulières.

- dores de cabeça ou enxaqueca grave,

1. DÉFINITION DE L`UTILISATION À LONG TERME

- qualquer outro sintoma alarmante.

a)Le comité des spécialités pharmaceutiques a d`ores et déjà défini l`utilisation à long terme dans sa note explicative relative aux pouvoirs cancérogènes, comme étant celle «où le médicament est susceptible d`être administré régulièrement durant une période substantielle de vie en continu pendant une durée minimale de six mois ou fréquemment de façon intermittente, de sorte que l`exposition totale soit la même».

b) C`est la raison pour laquelle la thérapie médicamenteuse peut être subdivisée de la manière suivante:

i) occasionnelle, par exemple l`utilisation non fréquente d`un analgésique pour un mal de dent ou un mal de tête occasionnels, la prescription non répétitive d`un antibiotique, ou le recours à un gaz anesthésique. Il ne s`agit pas d`une utilisation à long terme

ii) utilisation intermittente, par exemple un antibiotique prescrit de façon régulière en cas de bronchite chronique, ou l`utilisation régulière d`un analgésique pour la dysménorrhée

ANEXO VI

iii) utilisation prolongée par exemple, le traitement de l`épilepsie,de l`hypertension, de l`arthrite rhumatoïde oud`une défaillance cardiaque.

iv) utilisation à vieLes catégories iii) et iv) sont considérées comme correspondant à une utilisation à long terme et elles seront mises à profit pour tout médicament que la pratique médicale courante fait entrer dans l`une d`elles, quelle que soit la recommandation particulière du fabricant concerné. Le point de savoir si

FICHA TÉCNICA RELATIVA AOS MEDICAMENTOS ANTIMICROBIANOS

ii) constitue une utilisation à long terme au sens des présentes notes explicatives dépendra des circonstances particulières à chaque cas, notamment la nature du trouble mais également les risques pris en considération et la nouveauté du produit. Les exemples cités revêtent un caractère illustratif et ne constituent pas un inventaire exhaustif.

"A"

2. ÉTUDE DE L`EFFICACITÉ DANS LES ÉTUDES À LONG TERME

1. GENERALIDADES

a) La nécessité d`une preuve de l`efficacité à longterme suppose, en règle générale, que l`efficacité de l`utilisation à court terme a été établie pour chaque utilisation proposée, par des études judicieusement contrôlées, accompagnées de la formulation et de la posologie proposées. Il importe également de démontrer que l`efficacité persiste durant l`utilisation à long terme ou en cas d`utilisation discontinue répétée.

Tendo em conta a extensa gama de produtos antimicrobianos disponíveis e a complexidade da informação que se torna necessária, relativamente a cada um deles, se se quiser escolher e utilizar da melhor forma o produto mais adequado a um caso determinado, é desejável normalizar em certa medida a apresentação da informação técnica relativa a este tipo de produtos. O presente documento não tem por objectivo substituir ou alterar qualquer directiva, seja nacional ou internacional, que exista ou possa existir em matéria de apresentação de «'fichas técnicas» ou «'modo de emprego», mas limita-se a sugerir os aspectos para os quais convém chamar a atenção aquando da redacção de documentos deste tipo para medicamentos antimicrobianos e para a melhor forma de redigir a informação. Estas notas informativas são válidas para todos os medicamentos, qualquer que seja o modo de administração ou a forma farmacêutica. Na apresentação da informação acerca de um medicamento antimicrobiano, as comparações com outros agentes antimicrobianos, os quais devem ser referidos através da sua designação genérica, só se justificam quando constituirem um elemento indispensável à compreensão da utilização adequada do produto. Tendo em conta as possíveis alterações da resistência dos microrganismos, as fichas técnicas relativas aos agentes antimicrobianos devem ser datadas e, se for caso disso, revistas.

b) Lorsque des critères d`efficacité objectifs et pertinents existent, on les utilisera de préférence à des critères subjectifs.

"B"

c) La définition des patients exposés aux essais sera effectuée avec précision au niveau de l`établissement du diagnostic et de l`existence de facteurs de risques et ces patients seront aussi représentatifs que possible de la population à laquelle le médicament sera administré ultérieurement. On réservera, en particulier, une place judicieuse aux groupes d`âges extrêmes (vieillards, enfants). Du point de vue de l`efficacité en général, la pertinence de chaque utilisation proposée devra découler d`études correctement contrôlées, portant chacune sur un nombre adéquat de patients comparables à des fins de validité scientifique, étant entendu que les points terminaux devant servir de critères d`efficacité seront appropriés et définis avec précision. L`échantillon sera numériquement suffisant pour mettre en lumière des différences significatives appropriées. Si les médicaments-témoins accusent des différences non significatives, il faudra démontrer, par le calcul de la puissance ou des intervalles de confiance, que la sensibilité de l`essai eût été suffisante pour mettre en évidence l`existence de différences pertinentes. Des essais par contrôle aléatoire devraient normalement être effectués, étant entendu que le placebo serait utilisé lorsque la situation s`y prête. D`autres types d`études peuvent constituer une preuve supplémentaire d`efficacité à condition d`être conçus et exécutés avec soin. La durée des études pourra varier en fonction de la finalité des essais et de la nature du médicament. Il devrait suffire de prendre en considération les éléments suivants: variations spontanées en cours de maladie, effets éventuels du médicament sur l`évolution de la maladie et modifications de tolérance susceptibles de se produire. Si l`on a des raisons de croire que les variations saisonnières influent sur l`évolution de la maladie ou sur la réponse au traitement thérapeutique, il conviendra d`en tenir compte pour l`organisation des essais et l`interprétation des résultats. L`évaluation des résultats comprendra toujours au moins une analyse de tous les patients admis au traitement ainsi que des groupes de contrôle, y compris tous les abandons, quelle qu`en soit la raison. Dans toute la mesure du possible, on notera les raisons invoquées par les patients pour ne pas achever la période couverte par l`étude. Il est indispensable de procéder à une description détaillée de tous les faits critiques, même ceux qui se produiraient après l`interruption du traitement thérapeutique.

2. APRESENTAÇÃO GERAL

d) Lorsque l`efficacité a été établie à la faveur d`études à court terme alors que les niveaux de dose étaient supérieurs aux niveaux proposés dans les études à long terme, la preuve de l`efficacité devra être fondée sur l`étude d`un échantillonnage approprié de patients qui se seront vus administrer la dose réelle ou l`éventail de doses proposé.

O texto deve compreender os seguintes capítulos, classificados e intitulados nos termos da alínea a) do artigo 4 da Directiva 65/65/CEE:

3. ÉTUDE DE LA SÉCURITÉ DANS LES RECHERCHES À LONG TERME

- composição,

a) De même que pour les médicaments à courte période d`utilisation, il importe que la preuve soit fournie qu`un nombre suffisant de patients ont été surveillés, aux fins d`exclure de fréquentes et graves réactions défavorables et de définir la fréquence de complications plus bénignes. Les affirmations faisant état d`une fréquence relativement faible de réactions défavorables devront être étayées par des études comparatives. L`expérience clinique globale comprendra, en règle générale, des données relatives à un important groupe représentatif de patients (par exemple 100) ayant absorbé le médicament pendant douze mois au moins, indépendamment des indications respectives. Dans certains cas, le requérant est en mesure de prouver qu`il a mené des recherches sur un nombre plus important de patients (200-300) pendant une durée moindre (6 mois). Cette particularité peut se révéler importante, notamment lorsqu`on a affaire à des médicaments utilisés de manière intermittente. Lorsque l`unique indication du médicament concerne une affection rare, on peut admettre un nombre de patients plus restreint. Ces patients devront faire l`objet d`un contrôle intégral des réactions défavorables éventuelles sur les plans clinique, biochimique et hématologique. En outre, il serait utile de connaître les effets de certains médicaments sur le système immunitaire. Les exigences précises devront nécessairement varier en fonction de la nature du médicament et de l`affection ainsi que des effets défavorables connus des produits en cause. Bien entendu, ce groupe totalement contrôlé ne comprendra, en principe, qu`une partie de l`expérience clinique totale liée à l`utilisation à long terme. Les données relatives aux patients individuels, auxquels le médicament a été administré durant des périodes prolongées, devront être produites si elles sont disponibles.

- microbiologia,

b) Les aspects spécifiques ci-après méritent également de retenir l`attention pour n`importe quel médicament ayant fait l`objet d`une proposition d`utilisation à long terme.

- farmacocinética,

i) Aucune étude de pré-commercialisation n`est en mesure de fournir un éventail complet des réactions défavorables à long terme et les fabricants sont dès lors invités à assumer un contrôle approprié de post-commercialisation.

- indicações,

ii) Il conviendra de démontrer, d`une part, que le médicament s`accumule lorsqu`on respecte le calendrier posologique proposé et, d`autre part, que ce calendrier est fiable et adéquat. Ces éléments de preuve devront être renforcés par une démonstration clinique de la sécurité du médicament.

- contra-indicações,

iii) Dans le contexte d`une utilisation à long terme il existe, bien entendu, une probabilité accrue de voir utiliser d`autres médicaments concurrents, ce qui impose de consacrer une attention toute particulière au problème de l`interaction des médicaments.

- utilização durante a gravidez,

iv) Lorsque des réactions défavorables peuvent se produire en raison d`un phénomène saisonnier, par exemple la photosensibilité, il doit être démontré de manière appropriée que les exigences de sécurité sont remplies. Lorsque des réactions défavorables risquent d`affecter des catégories particulières de patients (par exemple, vieillards, enfants) susceptibles d`utiliser le médicament, il doit être démontré que la sécurité de ces patients est garantie.

- utilização durante o período de aleitamento,

v) Lorsque des effets défavorables affectent une catégorie particulière de patients et lorsqu`il est affirmé que le médicament est d`une utilisation sûre pour les catégories ne comprenant pas de tels patients, la preuve de la sécurité d`utilisation du médicament résultera de l`observation d`un nombre approprié de patients, dans le cadre du sous-groupe auquel le médicament est destiné. vi) Si le besoin s`en fait sentir, on effectuera des études visant à déterminer si des symptômes de rejet ou des contre-coups se produisent, lorsqu`on interrompt l`administration du médicament. Dans la mesure du possible, on distinguera ces effets d`une banale recrudescence des symptômes originaux. vii) Lorsque des effets défavorables résultent de l`administration d`une dose supérieure à la dose proposée, la preuve de la sécurité d`utilisation du médicament devra être basée sur l`étude d`un nombre approprié de patients auxquels le niveau de dose proposé a été administré.

- advertências,

4. ASSOCIATIONS MÉDICAMENTEUSES SPÉCIALISÉES

- precauções,

(voir notes explicatives CEE sur les associations médicamenteuses spécialisées)En principe, les présentes notes explicatives s`appliquent tant à de nouvelles associations fixes qu`à des composés entièrement neufs. Cependant, dans les cas individuels, les impératifs seront fonction de la nature des composés, de l`originalité de l`association fixe et de l`utilisation qui en est proposée.

- interacções,

- posologia e outras indicações relativas ao modo de emprego,

- toxicologia no homem e tratamento em caso de absorção de doses excessivas,

- conservação e estabilidade,

ANNEXE VIII

- acondicionamento. Nem todos os capítulos deste documento se aplicam estritamente a todos os tipos e a todas as apresentações de agentes antimicrobianos. Para certos medicamentos administrados por via oral, fracamente absorvidos, será suficiente, por exemplo, mencionar este aspecto em vez de entrar em pormenores de farmacocinética, ainda que seja necessário especificar que a absorção deste tipo de medicamento é fortemente acrescida em caso de deterioração da pele ou da mucosa intestinal. Os capítulos seguintes dizem respeito mais especialmente aos agentes antimicrobianos:

MÉDICAMENTS ANTI-INFLAMMATOIRES NON STÉROÏDIENS POUR LE TRAITEMENT DE MALADIES CHRONIQUES

a) Microbiologia

INTRODUCTION.

A classificação, a natureza e o modo de acção do medicamento devem ser indicados, bem como os grupos de microrganismos sensíveis ao medicamento. Estes dados devem ser apoiados por ensaios em estirpes múltiplas não aparentadas - e recentemente isoladas no plano epidemiológico- com espécies sobre as quais o medicamento é suposto agir. Deve ser feita uma menção especial a microorganismos especialmente sensíveis ou insensíveis ao medicamento, sobretudo quando o fenómeno for inesperado dada a natureza deste último. O texto deve indicar em que medida, a que ritmo e em que condições a resistência pode ser produzida. Devem ser referidas as possibilidades de resistência cruzada a outros agentes antimicrobianos. Se possível, devem ser indicados os limites críticos de resistência. Se forem incluídos dados MIC (Minimum Inhibitory Concentration), estes, para serem significativos, devem cumprir as seguintes normas:

La présente note explicative doit être lue à la lumière des spécifications générales contenues dans les «Normes et protocoles» (directive 75/318/CEE).

- os microrganismos devem ser enumerados por grupos apresentados sob forma de quadro na ordem crescente dos valores MIC,

1. DÉFINITION

- devem ser dadas algumas especificações relativamente aos métodos microbiológicos utilizados para a determinação dos valores MIC, por exemplo, a dimensão do inóculo, a origem dos organismos e o número de estirpes testadas, o meio e da data de realização do estudo,

Le présent document s`applique aux demandes d`autorisation de produits anti-inflammatoires non stéroïdiens destinés essentiellement au traitement symptomatique à long terme d`affections telles que l`arthrite rhumatoïde et l`ostéoarthrite ainsi que d`autres états articulaires, musculaires et tendineux. Dans les différentes langues on utilise couramment les termes «anti-rhumatismal» et «anti-phlogistique» pour désigner ces substances. La présente note n`est pas destinée, en principe, à s`appliquer aux médicaments axés sur la rémission des symptômes.

- se a diferença entre os valores MIC e MBC (Minimum Bacteriological Concentration) for extremamente pequena ou extremamente grande, é necessário referir este facto. Quando, no decorrer da utilização terapêutica, se atingirem concentrações bactericidas in vitro, tal facto pode ser referido desde que apresente interesse do ponto de vista clínico; devem ser especificados os microrganismos em questão e as condições em que as concentrações são atingidas. Se for verificado um grau importante de sinergismo ou de antagonismo relativamente a outros medicamentos antimicrobianos, é necessário referir tal facto; b)Farmacocinética

2. ÉTAPES DE L`ÉTUDE CLINIQUE

É aconselhável agrupar as informações relativas à farmacocinética no homem nos números respeitantes à absorção, distribuição, biotransformação e excreção.

a) Études initiales à court terme sur des patients (3-14 jours).

i) Biodisponibilidade e absorção

Les études cliniques initiales entreprises sur des patients serviront à définir les effets anti-inflammatoires de la préparation ainsi que certaines réactions défavorables résultant de l`administration à court terme, ainsi qu`à indiquer une gamme approximative de doses. Certaines de ces études au moins devraient s`effectuer par comparaison avec un placebo.

Deve indicar-se a biodisponibilidade do medicamento activo. Devem ser enumerados os factores que exerçam um efeito importante sobre o grau e taxa de absorção.

b) Études à moyen terme sur des patients (2-8 semaines).

ii) Distribuição e concentração ao nível do plasma

Lors d`études ultérieures contrôlées, il est souhaitable de comparer les propriétés anti-inflammatoires du produit à diverses doses avec les propriétés d`au moins une autre substance bien étudiée de type analogue, administrée à des doses pleinement efficaces.

Para os medicamentos antimicrobianos, devem dar-se, acerca da distribuição, indicações que apresentem interesse do ponto de vista clínico. Os pontos seguintes são especialmente importantes:

c) Études cliniques à long terme (voir également la note explicative relative aux «Médicaments pour utilisation à long terme») .

- média das concentrações máximas e mínimas no soro e no plasma após administração de forma adequada, com indicação da dose administrada, da posologia e dos prazos em que é atingida uma concentração máxima. Quando a variação individual da concentração do medicamento for importante, deve referir-se tal facto,

Le fait que ces produits sont destinés à être utilisés pendant de très longues périodes, tout au moins pour certaines indications, signifie qu`il est capital, du double point de vue de l`efficacité et de la sécurité, d`en étudier les effets au cours d`une utilisation prolongée.

- meia-vida no plasma,

i) EfficacitéLa structure de l`efficacité à long terme pour les médicaments de ce type peut, d`une façon générale, être correctement définie à la faveur d`études contrôlées pouvant atteindre six mois et portant sur chacune des principales indications retenues. Lorsque le recours à des médicaments de ce type est particulièrement indiqué dans le traitement de l`arthrite rhumatoïde, une telle étude à long terme devrait tenir compte de ce facteur. L`organisation de ces essais et l`interprétation des résultats devraient tenir compte des variations saisonnières notoires qui caractérisent l`arthrite rhumatoïde. Si l`ostéo-arthrite ou la spondylarthrite ankylosante figurent parmi les indications, il conviendra également d`effectuer des études à long terme tenant compte de ces facteurs, mais l`ampleur et la durée de ces travaux seront tributaires de l`ensemble des preuves cliniques relatives au médicament, par exemple la disponibilité d`études analogues consacrées à l`arthrite rhumatoïde. Dans le cadre des études cliniques à long terme, on accordera une importance toute particulière à tous les autres facteurs susceptibles d`influencer les résultats, par exemple d`autres formes de traitement. En raison de la durée importante de cette phase de traitement, la plupart des patients feront sans doute l`objet d`une thérapie concomitante dont il conviendra de tenir compte. En particulier, quel que soit le type d`essai [lettres

- penetração noutros fluidos orgânicos, na medida em que este aspecto apresente inte-resse para as indicações e/ou toxicidade,

b) et

- quando o medicamento penetrar de uma forma intracelular, deve indicar-se tal facto,

c)], un médicament analgésique dépourvu d`effets anti-inflammatoires éprouvés peut être utilisé en tant que moyen thérapeutique supplémentaire si la nécessité s`en fait sentir. Un tel traitement devrait faire l`objet d`un rapport distinct.

- quando a distribuição for essencialmente extracelular, basta indicar a concentração livre no plasma,

ii) SécuritéEn ce qui concerne le nombre de patients et la durée du traitement, se référer à la note explicative relative aux«Médicaments pour utilisation à long terme». Les exigences précises peuvent varier dans une certaine mesure, d`un pays à l`autre, en fonction du climat dans les régions tempérées, ces médicaments sont généralement administrés pendant toute l`année alors que, dans des régions plus chaudes, on a tendance à suspendre le traitement pendant l`été. Néanmoins, la conception des essais devrait tenir compte des variations éventuelles des effets défavorables en fonction des saisons. La posologie et la structure d`utilisation devraient correspondre à celles qui sont généralement appliquées dans la pratique. L`échantillonnage des patients soumis aux essais devrait comporter une proportion importante de personnes âgées.

- na medida em que apresente interesse no plano terapêutico, devem enumerar-se os órgãos ou tecidos em que o medicamento penetre mal (por exemplo, olhos, próstata, SNC),

3. ACTION ANALGÉSIQUE ET ANTIPYRÉTIQUE

- quando os estudos efectuados em animais demonstrarem que o medicamento se acumula mais especialmente em certos órgãos ou tecidos e se este facto apresentar interesse no plano clínico, tal deve ser indicado.

S`il est expressément ou implicitement prêté au médicament un pouvoir analgésique ou antipyrétique spécifique, ce phénomène doit avoir été vérifié directement dans le cadre d`études contrôlées comportant des comparaisons à court terme en double aveugle avec un placebo ainsi que des comparaisons avec d`autres composés.

iii) Biotransformação

4. PARAMÈTRES CLINIQUES

O esquema da biotransformação deve ser indicado; para os medicamentos antimicrobianos é especialmente importante a inclusão de dados disponíveis acerca dos metabolitos que exerçam uma acção antimicrobiana ou tóxica pertinente.

Pour toutes les études, les paramètres cliniques doivent permettre de déterminer sans ambiguïté dans quelle mesure l`affection, les symptômes et les fonctions physiques sont influencés. L`éventail des critères dont on dispose pour le diagnostic et l`évaluation de l`arthrite rhumatoïde peut servir de base d`appréciation.

iv) Excreção

5. EXTRAPOLATION DES RÉSULTATS

Deve indicar-se o esquema de excreção do medicamento e dos seus principais metabolitos. A excreção na urina, bílis e fezes deve ser indicada em percentagem da dose total administrada e, quando tal facto apresentar interesse do ponto de vista clínico, devem ser enumeradas as concentrações que podem ser atingidas. Deve referir-se a excreção na saliva quando tal facto apresentar interesse no plano das indicações;

Étant donné que les diverses affections des articulations, tendons, cavités, etc. , qui sont généralement traitées au moyen de substances anti-inflammatoires et analgésiques, diffèrent sur le plan pathologique, il importe d`étudier les effets thérapeutiques d`un médicament dans divers types de conditions cliniques nettement circonscrites et sur la base d`un diagnostic méticuleux. L`extrapolation des résultats à une infection différente n`est admissible que si les deux affections sont fortement apparentées sur les plans pathologique et clinique. L`affirmation selon laquelle l`arthrite rhumatoïde juvénile constitue une indication pour l`administration du médicament doit être étayée par des études menées sur des enfants atteints de cette affection.

c)Indicações

6. EFFETS SECONDAIRES

É necessário especificar claramente que o medicamento apenas é indicado para doenças causadas por microrganismos sensíveis ao medicamento. Mas, mesmo neste domínio, é desejável limitar as indicações relativas a um novo medicamento antimicrobiano para salvaguardar a sua utilidade durante um período tão longo quanto possível. É admissível um resumo dos órgãos e tecidos atingidos por infecções microbianas que podem ser tratados de forma eficaz pelo medicamento. Não é desejável especificar as doenças, excepto se a utilidade clínica de um medicamento apenas puder ser definida relativamente a uma doença em especial, ou quando for necessário sublinhar que o medicamento não convém para o tratamento de um caso especial. Quando forem enumeradas indicações profilácticas, é conveniente referir, em termos gerais ou especificos, as doenças a que se referem, na condição de que o valor do medicamento para esta finalidade tenha sido suficientemente demonstrado. Os domínios gerais de indicação (por exemplo «'infecções cirúrgicas», «'infecções pediátricas» são inadmissíveis. Se, em certos casos, for mais conveniente uma outra forma de administração, deve referir-se tal facto;

Une étude soigneuse des effets défavorables (nature, fréquence et gravité) est indispensable. Toute affirmation selon laquelle la fréquence de certains effets défavorables serait moindre qu`en cas d`administration d`autres produits de même type doit être corroborée par des preuves adéquates, acquises moyennant administration du produit à des doses pleinement efficaces. Dans l`appréciation de cet élément, on accordera une attention toute particulière à la tolérance gastro-intestinale, aux effets sur le sang, l`hématopoïèse et l`agglutination des plaquettes, aux réactions défavorables que l`on peut déduire de la pharmacologie et de la toxicologie animales, ainsi qu`à la mesure dans laquelle les principales réactions défavorables dépendent de la dose administrée. Il importe de connaître les raisons qui ont conduit à des interruptions de traitement lors des études cliniques, étant donné que ces éléments peuvent fournir des indications en ce qui concerne la gravité des effets défavorables. Si les renseignements pharmacologiques et/ou toxicologiques permettent de supposer qu`un médicament est de nature à favoriser ou à supprimer la réponse immunitaire ou à perturber sensiblement le système immunitaire, il convient de déterminer, à l`aide de doses thérapeutiques, si ces effets revêtent une importance clinique.

d)Utilização em período de aleitamento

7. INTERACTIONS

Convém assinalar se o medicamento é excretado no leite e se apresenta risco de sensibilização do lactante;

Il convient de rechercher, dans le cadre d`essais cliniques, d`éventuelles interactions avec d`autres médicaments prescrits concurrement et de tenir un inventaire rigoureux de tous les médicaments ainsi administrés. Des études spécifiques portant sur les interactions éventuelles avec des médicaments déterminés susceptibles d`être administrés concurremment devraient être entreprises si l`on a des raisons de soupçonner l`existence de pareilles interactions.

e)Advertências

Devem ser enumerados os outros medicamentos susceptíveis de provocar uma hipersensibilidade cruzada e/ou uma resistência cruzada. Deve ser referida, caso apresente interesse, a possibilidade de sobre-infecção pelos microrganismos não sensíveis;

f)Posologia e outras indicações relativas ao modo de emprego

Devem ser enumeradas as doses habitualmente administradas nos diferentes casos clínicos para os quais o medicamento tem utilidade e que podem variar consideravelmente. É necessário especificar se a adaptação da posologia é necessária em caso de insuficiência renal ou em presença de outras doenças concomitantes e se o medicamento pode ser administrado durante os primeiros anos de vida ou a pessoas muito idosas. Se o medicamento puder ser administrado a crianças, recém-nascidos e prematuros, a dose destinada a crianças de menos de três anos deve ser indicada em quantidades diárías por quilo ou m². Para crianças mais crescidas e para adultos, pode ser indicada a dose total. Se for caso disso, deve ser indicada uma posologia especial para pessoas idosas, sobretudo quando a deterioração das funções renais a tornar necessária. As doses máximas totais que podem ser administradas sem perigo durante o período do tratamento devem ser enumeradas sempre que forem conhecidas. Deve ser especificada a compatibilidade com as perfusões quando o medicamento for susceptível de ser administrado desta forma.

ANNEXE IX

PRODUITS ANTI-ÉPILEPTIQUES/ANTICONVULSIVANTS

1. GÉNÉRALITÉS

Les remarques suivantes concernent essentiellement l`évaluation clinique des produits pharmaceutiques utilisés à long terme pour soigner les troubles épileptiques. Il est essentiel d`effectuer des études cliniques à long terme, conçus à cet effet, et de les présenter en même temps que des études à court terme relatives à certains aspects spéciaux concernant l`efficacité, la tolérance et l`innocuité. L`expérience acquise à ce jour montre que les fabricants et les médecins seraient bien avisés de continuer à surveiller, indépendamment de toute obligation légale, ce type de produits pharmaceutiques après leur enregistrement et leur mise sur le marché, en vue de détecter les effets inhabituels, les réactions nocives à long terme ou les modifications des propriétés thérapeutiques après un usage prolongé (voir également notes explicatives pour les médicaments à longue durée d`utilisation).

ANEXO VII

2. EXPÉRIMENTATEURS

Exception faite de la phase d`études concernant la tolérance, qui se déroulera à une date rapprochée, il est souhaitable en général que l`évaluation clinique des produits anti-épileptiques soit effectuée par des cliniciens expérimentés dans le domaine de l`évaluation médicale et du traitement de l`épilepsie.

EXIGÊNCIAS EM MATÉRIA DE ENSAIOS CLÍNICOS DE MEDICAMENTOS PARA UTILIZAÇÃO A LONGO PRAZO

INTRODUÇÃOAs exigências gerais relativas aos ensaios clínicos encontram-se na parte 3 da Directiva 75/318/CEE. As presentes notas explicativas informam sobre os ensaios clínicos susceptíveis de serem pedidos para as utilizações de grande duração. A planificação e a concepção dos estudos de pré-comercialização a longo prazo deveriam ter em conta os problemas específicos colocados por cada tipo de medicamento ou de doença. As recomendações que se seguem têm um carácter geral e não excluem de modo algum as recomendações específicas relativas a categorias terapêuticas especiais. "A"

3. SÉLECTION DES PATIENTS

1. DEFINIÇÃO DE UTILIZAÇÃO A LONGO PRAZO

Aux premiers stades des études thérapeutiques notamment, il est recommandé de sélectionner des individus souffrant d`un ou plusieurs types de crises d`aspect bien défini et de fréquence connue. Les patients sélectionnés pour les principales études thérapeutiques doivent de préférence présenter une forme stable d`épilepsie et, s`ils ont déjà absorbé des produits pharmaceutiques, leur réponse thérapeutique à la précédente thérapie doit être connue. Certaines études devraient également comprendre des recherches sur l`effet thérapeutique chez les patients présentant différents degrés de gravité d`épilepsie. Il est admis que dans l`intérêt du patient les nouveaux produits anti-épileptiques doivent souvent être évalués en combinaison avec d`autres traitements pharmaceutiques connus et ce mode d`approche sera généralement essentiel au cours des premières phases de l`évaluation. Les patients qui ne sont pas totalement contrôlés en ce qui concerne les produits existants constituent un important sous-groupe à étudier en vue de définir le spectre d`activité du nouveau produit. Dans ce cas, il est essentiel que les produits précédents aient été prescrits pendant une période assez longue pour que leur effet se soit stabilisé. La concentration dans le sang des produits administrés au cours des traitements précédents doit être connue et constante et elle fera l`objet d`une surveillance continue après administration du nouveau composé. Lorsque l`effet du nouveau composé en combinaison avec d`autres a été déterminé, il est également important d`évaluer l`effet du produit lorsqu`il est administré séparément. Alors que, normalement, les études thérapeutiques initiales seront effectuées uniquement sur des patients hospitalisés, il est essentiel dans les dernières phases d`étudier également l`effet et l`innocuité du produit expérimental lorsqu`il est utilisé sur des patients non hospitalisés, y compris ceux déployant une activité quotidienne normale.

a) O comité das especialidades farmacêuticas define a partir de agora a utilização a longo prazo na sua nota explicativa relativa aos poderes cancerígenos, como sendo aquela «'em que o medicamento é susceptível de ser administrado regularmente durante um período de vida substancial, continuamente durante um período mínimo de seis meses ou frequentemente de modo intermitente, de modo que a exposição total seja a mesma»;

b)É por esta razão que a terapêutica medicamentosa pode ser subdividida do seguinte modo:

4. PHARMACOCINÉTIQUE ET BIODISPONIBILITÉ

i) ocasional, por exemplo, a utilização não frequente de um analgésico para uma dor de dentes ou de cabeça ocasionais, a prescrição não repetitiva de um antibiótico, ou o recurso a um gás anestésico. Não se trata de uma utilização a longo prazo.

Parmi les produits anti-épileptiques existants, plusieurs posent des problèmes cinétiques importants pour un contrôle thérapeutique (cinétique non linéaire, altérations des composés protéiques, métabolites actifs, etc. ). Une étude cinétique complète est donc particulièrement nécessaire pour ces produits et devrait inclure des informations sur le degré individuel de variation des paramètres cinétiques importants du point de vue clinique. Par conséquent, des données relatives à ces paramètres doivent être fournies pour un nombre adéquat de patients. Ces recherches sont souvent étroitement liées aux recherches sur les interactions des produits (voir ci-dessous). Les produits anti-épileptiques existants présentent certaines caractéristiques (telles que marge thérapeutique étroite et/ou rapports complexes entre niveau de dose et niveau de sérum) qui soulèvent des problèmes de biodisponibilité. Si la composition chimique du nouveau produit est semblable à celle de médicaments existants, ce problème devra faire l`objet d`une attention particulière (voir notes explicatives sur la biodisponibilité).

ii) a utilização intermitente, por exemplo um antibiótico prescrito de modo regular em caso de bronquite crónica, ou a utilização regular de um analgésico para a dismenorreia.

5. CRITÈRES D`EFFICACITÉ

iii) a utilização prolongada por exemplo, o tratamento da epilepsia, da hipertensão, da artrite reumática ou de uma deficiência cardíaca.

Une observation continue est souhaitable pendant les premières études. À ce stade et par la suite, une diminution de la fréquence des crises est le principal paramètre clinique d`efficacité. Pour évaluer les cas ambulatoires, et en particulier les cas de petit-mal, l`utilisation de la télémétrie peut être recommandée. Les effets sur l`électro-encéphalogramme (EEG) et sur le comportement devront étré enregistrés systématiquement, du moins dans certaines études, qu`ils soient ou non en corrélation avec le pouvoir anticonvulsivant du produit. Par la suite, la diminution de la fréquence et de la gravité des crises devra être mesurée et quantifiée dans des conditions contrôlées. On évaluera en même temps la capacité d`adaptation à la vie en société et au travail. La diminution des réactions nocives doit également être considérée comme un symptôme favorable. On recueillera des éléments d`information sur les effets de l`administration de plus d`une dose et on surveillera la concentration du produit dans le sérum (voir le point 7).

iv) a utilização durante toda a vida

6. ÉTUDES COMPARATIVES

As categorias iii) e iv) são consideradas como correspondendo a uma utilização a longo prazo e serão utilizadas em relação a qualquer medicamento que a prática médica corrente faça incluir numa delas, seja qual for a recomendação especial do respectivo fabricante. O facto de saber se ii) constitui uma utilização a longo prazo no sentido das presentes notas explicativas dependerá das circunstâncias especiais de cada caso, nomeadamente da natureza da perturbação, mas também dos riscos tomados em consideração e da novidade do produto. Os exemplos citados revestem-se de carácter ilustrativo e não constituem um inventário exaustivo.

L`utilisation de placebo seul chez des patients présentant des convulsions devrait être évitée mais l`application de comparaisons avec placebo doit être possible (et est valable) pour évaluer les avantages d`un nouveau produit associé à un régime connu mais inapproprié. Pour évaluer les effets sur d`autres formes d`épilepsie (par exemple petit-mal) un nouveau produit peut également être testé par rapport au placebo. Puisque la comparaison complète avec un placebo n`est pas toujours possible, ni normalement admissible dans les cas d`épilepsie convulsive, on effectuera, au cours des dernières phases d`évaluation, des essais cliniques contrôles (aléatoires), pendant lesquels le produit sera comparé à d`autres médicaments ou d`autres combinaisons de médicaments généralement utilisés pour combattre les crises en question.

"B"

7. NIVEAUX DE SÉRUM

2. ESTUDO DA EFICÁCIA NOS ESTUDOS A LONGO PRAZO

L`évaluation de la dose/réponse (à la fois effets et effets secondaires liés à la dose) ne doit pas être considérée comme complète tant que des données précises sur la gamme thérapeutique et toxique du produit, y compris les études relatives au niveau du sérum, ne sont pas obtenues. Ce dernier point est particulièrement important pour déterminer si, dans la pratique, la surveillance de la concentration de sérum est oui ou non judicieuse et recommandable dans des conditions thérapeutiques. Si d`autres paramètres de contrôle sont proposés, par exemple la concentration du produit dans la salive, leur importance et leur fiabilité seront étudiées de façon appropriée.

a) A necessidade de uma prova de eficácia a longo prazo supõe, regra geral, que a eficácia da utilização a curto prazo foi estabelecida para cada utilização proposta por estudos judiciosamente controlados, acompanhados da formulação e da posologia propostas. Convém também demonstrar que a eficácia persiste durante a utilização a longo prazo ou em caso de utilização descontínua repetida;

8. EFFETS INDÉSIRABLES

b)Quando existem critérios de eficácia objectivos e pertinentes, estes serão utilizados de preferência a critérios subjectivos;

Les événements se produisant pendant le traitement seront soigneusement enregistrés, compte tenu en particulier des changements neurologiques et psychologiques (par exemple les effets sur l`idéation, la démarche, la parole, la coordination, ainsi que le nystagmus ou la léthargie) et tout autre problème pouvant résulter d`une utilisation prolongée. Il conviendra également d`enregistrer les observations cliniques résultant d`essais appropriés en laboratoire.

c)A definição dos pacientes expostos aos ensaios será efectuada com precisão a nível do estabelecimento do diagnóstico e da existência de factores de risco, sendo estes pacientes tão representativos quanto possível da população a quem o medicamento será administrado posteriormente. Será reservado, em especial, um lugar judicioso aos grupos etários extremos (idosos e crianças). Do ponto de vista da eficácia em geral, a pertinência de cada utilização proposta deverá decorrer de estudos correctamente controlados, cada um referente a um número adequado de pacientes comparáveis com um objectivo de validade científica, entendendo-se que os pontos terminais que devem servir de critérios de eficácia serão adequados e definidos com precisão. A amostra será numericamente suficiente para evidenciar diferenças significativas adequadas. Se os medicamentos-testemunho acusam diferenças não significativas, será preciso demonstrar, pelo cálculo da potência ou dos intervalos de confiança, que a sensibilidade do ensaio foi suficiente para pôr em evidência a existência de diferenças pertinentes. Normalmente, deveriam ser feitos ensaios por controlo aleatório, sabendo-se que o placebo será utilizado logo que a situação seja propícia. Outros tipos de estudo podem constituir uma prova suplementar de eficácia, na condição de serem concebidos e executados com cuidado. A duração dos estudos poderá variar em função da finalidade dos ensaios e da natureza do medicamento. Deverá bastar tomar em consideração os seguintes elementos:

9. INTERACTIONS

variações espontâneas durante a doença, efeitos eventuais do medicamento na evolução da doença e alterações de tolerância susceptíveis de se produzirem. Se houver razões para crer que as variações ao longo do ano têm influência na evolução da doença ou na resposta ao tratamento terapêutico, é conveniente ter em conta esse facto, na organização dos ensaios e na interpretação dos resultados. A avaliação dos resultados incluirá sempre, pelo menos, uma análise de todos os pacientes admitidos ao tratamento bem como de grupos de controlo, incluindo todas as desistências, seja qual for a razão. Na medida do possível, anotar-se-ão as razões invocadas pelos pacientes para não terminarem o período abrangido pelo estudo. É indispensável proceder a uma descrição pormenorizada de todos os factos críticos, mesmo os que se verificaram após a intervenção do tratamento terapêutico;

Il n`est pas rare que la pharmacothérapie anti-épileptique soit assurée par la combinaison de deux ou plusieurs produits et il est donc particulièrement important que les études permettant de détecter les interactions des produits importants du point de vue clinique soient effectuées. Ces études doivent porter sur les combinaisons de produits anti-épileptiques qui seront probablement utilisés dans la pratique et les combinaisons qui semblent devoir donner lieu à des interactions. De nombreux produits anti-épileptiques existants (par exemple phénytoïne, barbituriques, carbamazépine) sont également bien connus pour leurs interférences avec le métabolisme d`autres types de produits impliquant une réaction enzymatique ou une inhibition il est donc souhaitable de procéder aux études nécessaires pour détecter les effets de ce type, surtout si le nouveau produit est en interaction avec des médicaments dont le dosage est critique (par exemple les glycosides cardiaques, les anticoagulants, les contraceptifs oraux) ou avec l`alcool.

d)Desde que a eficácia tenha sido estabelecida através de estudos a curto prazo enquanto que os níveis de dose eram superiores aos níveis propostos nos estudos e longo prazo, a prova da eficácia deverá ser baseada no estudo de uma amostra adequada de pacientes que administraram a dose real ou o conjunto proposto de doses.

"C"

10. DURÉE DES ESSAIS

3. ESTUDO DA SEGURANÇA NAS INVESTIGAÇÕES A LONGO PRAZO

Les principes énoncés dans les notes explicatives concernant les produits à utilisation prolongée seront évidemment applicables aux produits anti-épileptiques/anti-convulsivants. Des observations bien documentées relatives à des patients traités pendant 12 mois devront être disponibles pour l`évaluation de la sécurité et de l`efficacité de ces médicaments lors d`une utilisation prolongée. Les données relatives à la sécurité devront être disponibles et porter au minimum sur 100 patients.

a) Tal como para os medicamentos de curta duração de utilização, convém que a prova seja fornecida por um número suficiente de pacientes que tenham sido vigiados, de modo a poderem excluir-se reacções desfavoráveis frequentes e graves e a definir a frequência de compilações mais benignas. As afirmações que demonstram uma frequência relativamente fraca de reacções desfavoráveis deverão ser apoiadas por estudos comparativos. A experiência clínica global, regra geral, incluirá dados relativos, a um importante grupo representativo de pacientes (por exemplo 100) que tenham tomado o medicamento durante, pelo menos, doze meses, independentemente das respectivas indicações. Em alguns casos, o requerente está em posição de provar que procedeu a trabalhos de investigação num número mais importante de pacientes (200-300) durante um período inferior (seis meses). Esta particularidade pode revelar-se importante, nomeadamente quando se trata de medicamentos utilizados de modo intermitente. Quando a única indicação do medicamento diz respeito a uma doença grave, pode admitir-se um número de pacientes mais restrito. Estes pacientes deverão ser objecto de um controlo integral das reacções desfavoráveis eventuais nos planos clínico, bioquímico e hematológico. Além disso, será útil conhecer os efeitos de certos medicamentos no sistema imunitário. As exigências precisas deverão necessariamente variar em função da natureza do medicamento e da doença, bem como dos efeitos desfavoráveis conhecidos dos produtos em causa. Bem entendido, este grupo totalmente controlado só incluirá, em princípio, uma parte da experiência clínica total ligada à utilização a longo prazo. Os dados relativos aos pacientes individuais a quem o medicamento foi administrado durante períodos prolongados deverão ser fornecidos se estiverem disponíveis;

b)Os aspectos científicos que se seguem merecem também ser analisados relativamente a qualquer medicamento que tenha sido objecto de uma proposta de utilização a longo prazo.

11. AFFIRMATIONS SPÉCIALES

i) Nenhum estudo de pré-comercialização está em posição de fornecer um leque completo de reacções desfavoráveis a longo prazo e os fabricantes são desde já convidados a assumir o controlo adequado de pós-comercialização.

Il est parfois affirmé à propos des nouveaux produits anti-épileptiques qu`ils présentent des propriétés spéciales, par exemple des effets psychostimulants. Le bien-fondé de ces affirmations doit être établi au cours d`essais cliniques contrôlés, spécialement conçus à cet effet.

ii) Será conveniente demonstrar, por um lado, que o medicamento se acumula quando o calendário da posologia proposto é respeitado e, por outro, que este calendário é fiável e adequado. Estes elementos de prova deverão ser reforçados por uma demonstração clínica da segurança do medicamento.

12. ASSOCIATIONS FIXES

iii) No contexto de uma utilização a longo prazo existe, bem entendido, uma maior probabilidade de se ver utilizar outros medicamentos concorrentes, o que obriga a uma atenção muito especial ao problema da interacção dos medicamentos.

Certains patients épileptiques sont traités à l`aide de deux ou de plusieurs anti-convulsivants. Cependant, il est particulièrement important dans de tels cas de procéder à un ajustement individuel de la dose pour chaque produit en raison des variations individuelles des courbes dose/réponse, de la cinétique variable et de la marge thérapeutique parfois étroite. Sauf raison spéciale, les associations fixes de produits utilisés pour les troubles convulsifs sont généralement indésirables et ne devraient guère être admises à moins qu`une expérience pratique approfondie recueillie pendant plusieurs années ait indiqué qu`un mélange particulier est réellement valable et bien toléré dans la pratique (voir notes explicatives sur les associations médicamenteuses spécialisées).

iv) Quando se podem produzir reacções desfavoráveis devido a um fenómeno relacionado com a época do ano, por exemplo a fotossensibilidade, deve ser demonstrado de modo adequado que as exigências de segurança são preenchidas. Quando as reacções desfavoráveis podem afectar categorias particulares de pacientes (por exemplo, idosos, crianças) susceptíveis de utilizarem o medicamento, deverá ser demonstrado que a segurança destes pacientes está garantida.

13. ENFANTS

v) Quando os efeitos desfavoráveis afectam uma categoria particular de pacientes e quando se afirma que o medicamento tem uma utilização segura para as categorias que não incluem esses pacientes, a prova de segurança de utilização do medicamento resultará da observação de um número adequado de pacientes, no âmbito do subgrupo a que o medicamento se destina.

Conformément à la directive 75/318/CEE troisième partie chapitre III dernier paragraphe, un médicament anti-épileptique peut rarement être administré sans restrictions aux enfants avant qu`une expérience suffisante ait été acquise sur divers groupes et types de patients (par exemple les spasmes infantiles, les crises acinétiques) en vue de déterminer son dosage, sa concentration dans le sérum et son efficacité. Si possible, des études à long terme seront prévues pour détecter tout effet possible sur l`apprentissage, l`intelligence, la croissance et la puberté. Comme indiqué au point 1 de la présente annexe, de telles études pourront devoir être effectuées après la commercialisation.

vi) Se for necessário, efectuar-se-ão estudos com o objectivo de determinar se se verificam sintomas de rejeição ou de repercussão quando se interrompe a administração do medicamento. Na medida do possível, distinguir-se-ão estes efeitos de uma recrudescência banal dos sintomas originais.

vii) Quando resultarem efeitos desfavoráveis da administração de uma dose superior à dose proposta, a prova de segurança de utilização do medicamento deverá ser baseada no estudo de um número adequado da pacientes a quem foi administrado o nível de dose proposto.

"D"

4. ASSOCIAÇÕES MEDICAMENTOSAS ESPECIALIZADAS

ANNEXE X

(ver notas explicativas CEE sobre as associações medicamentosas especializadas)Em princípio, as presentes notas explicativas aplicam-se quer a novas associações fixas, quer a compostos inteiramente novos. No entanto, em casos individuais, os imperativos serão em função da natureza dos compostos, da originalidade da associação fixa e da utilização que lhe é proposta.

ÉTUDE DE LA BIODISPONIBILITÉ

1. REMARQUES GÉNÉRALES

Les études de biodisponibilité évaluent la performance in vivo des différentes formes d`administration. Elles exigent généralement une connaissance de la pharmacocinétique du médicament. Il existe en gros deux types d`études de biodisponibilité:

ANEXO VIII

a) les études effectuées au cours de la mise au point d`un nouveau produit

b) les comparaisons entre les présentations existantes et nouvelles. On notera que la directive 75/318/CEE, tout en se référant, aussi bien dans la section pharmacologique (deuxième partie chapitre 1er section G) que dans la section clinique (troisième partie chapitre II point 2 section A paragraphe 1 lettre

MEDICAMENTOS ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDIANOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS CRÓNICAS

c), à la nécessité d`études pharmacocinétiques, ne pose aucune exigence en ce qui concerne l`étude de la biodisponibilité. Ce silence est lié au fait que lorsqu`un produit pharmaceutique a été soumis aux différentes études pharmacologiques, pharmacocinétiques et thérapeutiques spécifiées dans ladite directive, les rapports établis sur la base de ces études contiennent en général, sur l`absorption et le sort du médicament, des données précises, qui permettent de dégager des conclusions claires quant au caractère adéquat et sûr de la biodisponibilité de ce médicament sous la forme sous laquelle il doit être commercialisé. Cependant, dans certains cas spécifiques, la question de la biodisponibilité revêt une importance particulière et peut devoir faire l`objet d`une étude plus exhaustive et plus explicite. Nous citons dans les présentes notes explicatives quelques-uns de ces cas. Remarquons qu`un certain nombre de questions généralement considérées comme des aspects de la biodisponibilité touchent en fait à la pharmacocinétique on se référera pour ces questions aux notes explicatives sur les études de pharmacocinétique humaine.

INTRODUÇÃO

2. DÉFINITIONS

A presente nota explicativa deve ser lida à luz das especificações gerais contidas nas normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE). "A"

Dans le cas présent, on entend par biodisponibilité la vitesse à laquelle et les proportions dans lesquelles un composant actif ou une fraction thérapeutique parviennent au site où ils doivent agir lorsque le médicament est administré sous une forme pharmaceutique particulière. La biodisponibilité est une caractéristique de cette forme, mais elle n`est pas nécessairement parallèle aux effets pharmacologiques ou thérapeutiques particuliers. La biodisponibilité est généralement déterminée par le taux et la vitesse d`absorption d`un médicament à partir de sa forme pharmaceutique, mais il peut y avoir d`autres paramètres importants, tels que le métabolisme au premier passage. Il peut être utile de faire la distinction entre la biodisponibilité «absolue» d`une forme pharmaceutique donnée par rapport à celle (100 %) consécutive à l`administration par voie intraveineuse et la biodisponibilité «relative» par rapport à une autre forme administrée autrement que par la voie intraveineuse (par exemple, comprimés/gélules). Il est évident que la concentration au site d`action est rarement directement mesurable et que des paramètres indirects doivent souvent être utilisés (voir paragraphe «paramètres»).

1. DEFINIÇÃO

3. PARAMÈTRES

O presente documento é aplicável aos pedidos de autorização de produtos anti-inflamatórios não esteroidianos destinados essencialmente ao tratatamento sintomático a longo prazo de afecções tais como a artrite reumatóide e a osteo-artrite, bem como outros estados articulares, musculares e tendinosos. Nas diferentes línguas utiliza-se correntemente os termos «'anti-reumático» e «'anti-flogístico» para designar aquelas substâncias. A presente nota não se destina, em princípio, aos medicamentos centrados na diminuição dos sintomas.

Les problèmes de biodisponibilité se posent, le plus souvent, pour des produits administrés par voie orale et c`est dans cette optique que les présentes notes explicatives ont été établies. En principe, ce qui donne la meilleure mesure de la biodisponibilité de ces produits est la courbe des concentrations sanguines du composant actif, de sa fraction active ou de ses métabolites actifs en fonction du temps, courbe qui devrait normalement illustrer la concentration atteinte au niveau du site d`action. Cependant, l`administration par d`autres voies soulève parfois des problèmes analogues, nécessitant une approche comparable (bien que différente). L`étude des concentrations sanguines n`est pas toujours réalisable et elle ne renseigne pas toujours directement sur les effets d`un médicament en de tels cas, la mesure d`autres concentrations (par exemple dans les urines) ou celle des effets pharmacologiques ou de l`efficacité thérapeutique à l`aide de méthodes sensibles et reproductibles peuvent être admises et sont même parfois plus réalistes. Il ne paraît pas souhaitable de fixer ici des règles méthodologiques précises pour l`étude de la biodisponibilité, mais on peut faire quelques remarques générales:

"B"

a) L`absorption d`un médicament chez différents sujets peut être influencée par des facteurs d`ordre génétique, par l`environnement, par le régime alimentaire et par des facteurs nutritionnels, ainsi que par l`âge et par une exposition antérieure au même médicament pour éliminer ou du moins minimiser ces facteurs indépendants des présentations, il est nécessaire d`effectuer des études comparatives dans des conditions bien déterminées et contrôlées. Ces études sont généralement réalisées de façon croisée, ce qui nécessite moins de sujets que les études parallèles. La méthode utilisant des médicaments marqués par des isotopes stables et des médicaments non marqués permet l`administration simultanée par différentes voies et simplifie de ce fait le protocole.

2. ETAPAS DO ESTUDO CLÍNICO

b) Parallèlement à la biodisponibilité, qui est normalement étudiée à jeun, il est parfois utile d`étudier la cinétique d`un médicament pour en déterminer le sort chez des sujets non à jeun, ce qui correspond à des conditions fréquentes d`emploi du médicament dans la pratique.

a) Estudos iniciais a curto prazo efectuados em pacientes (3 P14 dias)Os estudos clínicos iniciais empreendidos em pacientes servirão para definir os efeitos anti-inflamatórios da preparação bem como certas reacções desfavoráveis resultantes da administração a curto prazo, e ainda para indicar uma gama aproximada de doses. Pelo menos alguns destes estudos deverão ser efectuados por comparação com um placebo;

4. DEMANDES ACCOMPAGNÉES D`UN DOSSIER CLINIQUE COMPLET

b)Estudos a médio prazo efectuados em pacientes (2 P8 semanas)Por ocasião de estudos ulteriores controlados, é conveniente comparar as propriedades anti-inflamatórias do produto em diversas doses com as propriedades de pelo menos uma outra substância bem estudada de tipo análogo, administrada em doses plenamente eficazes;

Dans le cas de médicaments à base de nouvelles substances chimiques et dans le cas de nouvelles formes pharmaceutiques de substances connues, on peut supposer que toute la documentation spécifiée dans la directive 75/318/CEE sera soumise. Même si cette documentation contient tous les renseignements qui, comme indiqué plus haut, permettent de tirer des conclusions quant à la biodisponibilité à partir de la forme pharmaceutique finale, il est probable qu`une étude plus explicite et plus exhaustive de la biodisponibilité sera nécessaire dans des situations telles que les suivantes:

c)Estudos clínicos a longo prazo (ver igualmente a nota explicativa relativa aos«'Medicamentos para utilização a longo prazo») O facto de estes produtos se destinarem a ser utilizados durante períodos muito longos, pelo menos quanto a certas indicações, significa que é imperioso, do duplo ponto de vista da eficácia e da segurança, estudar os efeitos no decurso de uma utilização prolongada.

a) si des études menées chez l`animal ou chez l`homme ont donné des résultats très variables et si la possibilité existe que cette variation soit due à un effet particulièrement marqué du mode de préparation pharmaceutique sur l`absorption

i) EficáciaA estrutura da eficácia a longo prazo quanto aos medicamentos deste tipo pode, de um modo geral, ser correctamente definida a favor de estudos controlados que podem atingir seis meses e respeitantes a cada uma das principais indicações consideradas. Quando o recurso a medicamentos deste tipo for especialmente indicado no tratamento da artrite reumatóide, um estudo daquele tipo a longo prazo deverá ter em conta aquele factor. A organização destes ensaios e a interpretação dos resultados deveriam ter em conta as variações notórias ao longo do ano que caracterizam a artrite reumatóide. Se a osteo-artrite ou a spondilo-artrite anquilosante constarem das indicações, será igualmente conveniente efectuar estudos a longo prazo tendo em conta aqueles factores, mas a amplitude e a duração daqueles trabalhos dependerão do conjunto das provas clínicas relativas ao medicamento, por exemplo a disponibilidade de estudos análogos consagrados à artrite reumatóide. No âmbito dos estudos a longo prazo, será concedida especial importância a todos os outros factores susceptíveis de influenciar os resultados, como por exemplo outras formas de tratamento. Devido à duração significativa desta fase de tratamento, a maioria dos pacientes será certamente objecto de uma terapia concomitante que deve ser tida em conta. Em especial, seja qual for o tipo de ensaio [pontos b), c)], poderá ser utilizado um medicamento analgésico sem efeitos anti-inflamatórios provados como meio terapêutico suplementar caso se mostre necessário. Um tratamento deste tipo deverá ser objecto de um relatório distinto.

b) s`il est particulièrement important d`assurer un dosage exact, par exemple parce que la courbe de réaction en fonction de la dose présente une forte pente ou que la marge entre dose thérapeutique et dose toxique est étroite et/ou que le patient court un danger en cas d`inefficacité

ii)Segurança

c) si la substance est étroitement apparentée à une substance connue pour poser des problèmes de biodisponibilité

No que respeita ao número de pacientes e à duração do tratamento, há que ter em conta a nota explicativa relativa aos «'Medicamentos para utilização a longo prazo». As exigências precisas podem variar em certa medida de um país para o outro em função do clima; nas regiões temperadas, estes medicamentos são normalmente administrados durante todo o ano, enquanto que nas regiões mais quentes há a tendência para suspender o tratamento durante o Verão. Contudo, o concepção dos ensaios deveria ter em conta variações eventuais dos efeitos desfavoráveis em função das estações. A posologia e a estrutura de utilização deveriam corresponder às que são normalmente aplicadas na prática. A escolha dos pacientes submetidos aos ensaios deveria compreender uma proporção significativa de pessoas idosas.

d) si les propriétés physico-chimiques ou pharmacocinétiques d`un médicament sont telles que toute modification subséquente de la formule ou du mode de préparation pharmaceutique est susceptible de modifier la biodisponibilité

"C"

e) si le procédé pharmaceutique utilisé est d`usage peu courant ou de nature telle qu`il est difficile de prévoir la constance de la biodisponibilité, ce qui peut être le cas notamment pour des comprimés munis d`un revêtement protecteur, pour des formes pharmaceutiques à libération lente ou pour des médicaments dans lesquels le principe actif ne constitue qu`une trés faible partie de l`ensemble de la formule f) si le produit contient plusieurs composants actifs, pour autant que des considérations théoriques ou expérimentales donnent à craindre que l`un d`eux ne puisse augmenter ou diminuer la biodisponibilité de l`autre (ou des autres).

3. ACÇÃO ANALGÉSICA E ANTIPIRÉTICA

5. DEMANDES NON ACCOMPAGNÉES D`UN DOSSIER COMPLET

Se se atribui, expressa ou implicitamente, um poder analgésico ou antipirético específico ao medicamento, este fenómeno deve ter sido verificado directamente no âmbito de estudos controlados que compreendam comparações a curto prazo em duplamente cego com um placebo, bem como comparações com outros compostos.

Certaines demandes portent sur de nouvelles spécialités de composition analogue, voire identique, à des spécialités existantes. D`autres concernent des modifications apportées à des produits existants. Il est évident que, en de tels cas, il n`est pas nécessaire de répéter toutes les études effectuées sur la spécialité initiale. La question essentielle qui se pose est de savoir si l`ancienne et la nouvelle formule sont bio-équivalentes (voir appendice) ou si les différences de biodisponibilité qu`elles présentent risquent d`entraîner une modification importante de l`efficacité et/ou de la sécurité. Les principes à appliquer sont les suivants:

"D"

a) s`il s`agit d`une modification importante par rapport à la formule initiale, s`il s`agit d`un fabriquant différent ou si l`on sait que le médicament pose des problèmes tels que ceux énumérés à la rubrique«demandes accompagnées d`un dossier clinique complet», des études de biodisponibilité adéquates sur les plans clinique et statistique et comprenant une comparaison directe des deux formules chez l`homme sont nécessaires pour parvenir à des conclusions

4. PARÂMETROS CLÍNICOS

b) dans les autres cas où il ne s`agit que d`apporter une modification très légère à un produit existant, par exemple de changer de colorant, il convient de procéder in vitro à une comparaison directe entre l`ancienne et la nouvelle formule, au point de vue par exemple de l`allure de la courbe de dissolution en fonction du temps ou de la libération du composé actif.

No que respeita a todos os estudos, os parâmetros clínicos devem permitir determinar sem ambiguidade em que medida a afecção, os sintomas e as funções físicas são influenciados. O leque dos critérios de que se dispõe para o diagnóstico e a apreciação da artrite reumatóide pode servir de base de apreciação.

"E"

6. CAS DANS LESQUELS UNE ÉTUDE DE LA BIODISPONIBILITÉ N`EST PAS REQUISE

5. GENERALIZAÇÃO DOS RESULTADOS

Une étude de biodisponibilité n`est généralement pas requise dans les cas suivants:

Dado que as diversas afecções das articulações, tendões, cavidades, etc. , que são geralmente tratadas com substâncias anti-inflamatórias e analgésicas, diferem no plano patológico, impõe-se estudar os efeitos terapêuticos de um medicamento em diversos tipos de condições clínicas claramente circunscritas e com base num diagnóstico meticuloso. A generalização dos resultados a uma infecção diferente é apenas admissível se as duas afecções se assemelham fortemente nos planos patológico e clínico. A afirmação segundo a qual a artrite reumatóide juvenil constitui uma indicação para a administração do medicamento deve ser confirmada por estudos levados a cabo em crianças atingidas por esta afecção.

a) si le médicament est uniquement destiné à l`administration par voie intraveineuse

"F"

b) si le médicament est destiné à un usage thérapeutique local (ce qui n`exclut pasa priori la nécessité d`étudier son passage dans la circulation générale)

6. EFEITOS SECUNDÁRIOS

c) si le médicament est une préparation orale qui n`est pas destinée à être absorbée (ce qui n`exclut pasa priori la nécessité d`étudier son passage dans la circulation générale) d) si le médicament ne diffère que par la quantité de principe actif qu`il contient d`un autre médicament ayant la même forme pharmaceutique, contenant la même proportion de composant actif et d`excipients et produit par le même fabricant, pourvu que la biodisponibilité de cet autre médicament ait été démontrée et que les deux produits satisfassent à un essai de dissolution in vitro e) si, bien que sa formule ait été modifiée, le médicament reste identique (sauf en ce qui concerne le colorant, l`édulcorant ou l`agent conservateur) au médicament préparé auparavant par le même fabricant, pourvu que la biodisponibilité de ce dernier soit connue et que les deux variantes satisfassent à un essai de dissolution in vitro.

É indispensável um estudo meticuloso dos efeitos desfavoráveis (natureza, frequência e gravidade). Qualquer afirmação no sentido de que a frequência de certos efeitos desfavoráveis seria menor do que em caso de administração de outros produtos do mesmo tipo deve ser confirmada por provas adequadas, adquiridas através da administração do produto em doses plenamente eficazes. Na apreciação deste elemento, será concedida especial atenção à tolerância gastro-intestinal, aos efeitos no sangue, à hematopese e à aglutinação das plaquetas, às reacções desfavoráveis que se podem deduzir da farmacologia e da toxicologia animal, bem como à medida em que as principais reacções desfavoráveis dependem da dose administrada. É necessário conhecer as razões que conduziram a interrupções de tratamento aquando dos estudos clínicos, dado que estes elementos podem fornecer indicações no que respeita à gravidade dos efeitos desfavoráveis. Se as informações farmacológicas e/ou toxicológicas permitem supor que um medicamento é de molde a favorecer ou a suprimir a resposta imunitária ou a perturbar sensivelmente o sistema imunitário, é conveniente determinar, com o auxílio de doses terapêuticas, se esses efeitos se revestem de importância clínica.

Appendice

"G"

Définition de la bio-équivalence de la FDA

7. INTERACÇÕES

(Federal Register, vol. 42, n° 5, 7 janvier 1977)On entend par «produits pharmaceutiques bio-équivalents» les équivalents pharmaceutiques ou les produits pharmaceutiques de substitution dont la vitesse et le taux d`absorption ne révèlent pas de différences importantes lorsqu`ils sont administrés à la même dose molaire de la fraction thérapeutique dans des conditions expérimentales analogues, que ce soit par administration unique ou par administration multiple. Certains équivalents pharmaceutiques ou produits pharmaceutiques de substitution peuvent être équivalents du point de vue de leur taux d`absorption et non de leur vitesse d`absorption et peuvent être cependant considérés comme bio-équivalents parce que ces différences de la vitesse d`absorption sont intentionnelles et sont indiquées dans l`étiquetage, ils n`affectent pas essentiellement les concentrations effectives du médicament dans le corps lorsqu`il est utilisé régulièrement ou sont considérées comme insignifiantes sur le plan médical dans le cas du produit pharmaceutique particulier en question.

É conveniente investigar, no âmbito de ensaios clínicos, eventuais interacções com outros medicamentos prescritos concomitantemente e conservar um inventário rigoroso de todos os medicamentos assim administrados. Deveria proceder-se a estudos específicos sobre as interacções eventuais com determinados medicamentos susceptíveis de serem administrados concomitantemente quando existam razões que levem a suspeita da existência de tais interacções.

ANNEXE XI

ANEXO IX

ÉTUDE CLINIQUE DES MÉDICAMENTS DESTINÉS AU TRAITEMENT DES MALADIES ARTÉRIELLES PÉRIPHÉRIQUES CHRONIQUES

1. INTRODUCTION

PRODUTOS ANTI-EPILÉPTICOS/ANTI-CONVULSIONANTES

Les médicaments influençant l`hémodynamique périphérique, par une action sur la paroi vasculaire, le sang lui-même ou d`autres façons, sont généralement commercialisés pour remédier à la claudication intermittente, la douleur au repos ou les symptômes liés aux vasospasmes. La valeur des médicaments existant à cet effet est discutée et la fiabilité ou la pertinence d`une grande partie des études cliniques effectuées sur ces produits sont contestables.

"A"

1. GENERALIDADES

2. PRINCIPES GÉNÉRAUX

As observações seguintes dizem essencialmente respeito à avaliação clínica dos produtos farma-cêuticos utilizados a longo prazo no tratamento de perturbações epilépticas. É essencial efectuar estudos clínicos a longo prazo, concebidos para este efeito, e apresentá-los ao mesmo tempo que os estudos a curto prazo relativos a certos aspectos especiais relativos à eficácia, tolerância e inocuidade. A experiência adquirida até hoje mostra que os fabricantes e os médicos deveriam continuar a vigiar este tipo de produtos farmacêuticos, independentemente de qualquer obrigação legal, após o registo e a colocação no mercado dos mesmos, tendo em vista detectar os efeitos que não são habituais, as reacções nocivas a longo prazo ou as alterações das propriedades terapêuticas após uso prolongado (ver igualmente as notas explicativas para os medicamentos de utilização prolongada).

La section clinique des exposés relatifs aux médicaments de ce genre doit répondre aux normes généralement considérées comme applicables à un exercice de recherche valable. En particulier:

a) Les indications données devraient être basées sur des études démontrant, de façon directe, l`existence d`un effet cliniquement pertinent et statistiquement significatif sur la symptomatologie du patient ou sur l`évolution de la maladie, et non pas sur les seules constatations pharmacodynamiques ou les seules données de laboratoire.

"B"

b) Les résultats afférents à des entités pathologiques spécifiques, à des types de patients ou des formes d`administration, ne devraient pas être extrapolés, sans justification, à d`autres situations.

2. EXPERIMENTADORES

c) Les raisons pour lesquelles les patients n`ont pas pu subir l`étude pendant toute sa durée doivent être consignées, si possible. d) Une certaine attention devrait être consacrée à la sécurité et à l`efficacité à long terme de ces médicaments, ainsi qu` à tout effet susceptible de survenir aprés leur suppression.

Com excepção da fase de estudos relativos à tolerância, que se realizará em breve aconselha-se, em geral, que a avaliação clínica dos produtos anti-epilépticos seja efectuado por clínicos experientes no domínio da avaliação médica e do tratamento da epilepsia.

3. RECOMMANDATIONS SPÉCIFIQUES

"C"

En planifiant et en analysant les études cliniques qui sont censées faire partie d`une soumission, les demandeurs sont conviés tout particulièrement à garder en mémoire les points ci-après. Ils sont énumérés en liaison, tout d`abord, avec les études relatives à la claudication intermittente, mais certains points sont également applicables à l`étude d`autres syndromes ischémiques périphériques.

3. SELECÇÃO DOS PACIENTES

a) Définition des patientsPour effectuer une comparaison valable et pour constituer des sous-groupes homogènes en vue de l`analyse, il est d`une importance vitale de caractériser les patients, au moment de l`admission, du point de vue d`un certain nombre de variables, en particulier:i) nature, localisation et ampleur des troubles vasculaires périphériques qui doivent être déterminées aussi objectivement que possible. L`angiographie, qui est souvent utilisée chez ce type de patients, sera très efficace à cet égard

Nome adamente nos primeiros estádios dos estudos terapêuticos, recomenda-se que se proceda à selecção dos indivíduos que sofrem de um ou vários tipos de crises de características bem definidas e cuja frequência é conhecida. Os pacientes seleccionados para os principais estudos terapêuticos devem apresentar, de preferência, uma forma estável de epilepsia e, no caso de já terem absorvido produtos farmacêuticos, a sua reacção à terapia anterior deve ser conhecida. Certos estudos deveriam compreender igualmente uma investigação sobre o efeito terapêutico junto dos pacientes que apresentam diferentes graus de epilepsia. Admite-se que, no interesse do paciente, os novos produtos anti-epilépticos, devam ser frequentemente avaliados em combinação com outros tratamentos farmacêuticos conhecidos e, de uma maneira geral, este modo de abordagem será essencial no decurso das primeiras fases de avaliação. Os pacientes que não são completamente controlados no que diz respeito aos produtos existentes constituem um importante subgrupo a estudar com vista à definição do espectro de actividade do novo produto. Neste caso, é essencial que os produtos precedentes tenham sido recrutados durante um período suficientemente prolongado para que o seu efeito se tenha estabilizado. A concentração no sangue dos produtos administrados no decurso dos tratamentos precedentes deve ser conhecida e constante, e será objecto de uma vigilância contínua após administração do novo composto. Quando tiver sido determinado o efeito do novo composto em combinação com outros, é igualmente importante avaliar o efeito do produto quando administrado separadamente. Enquanto os estudos terapêuticos iniciais serão normalmente efectuados unicamente em pacientes hospitalizados, nas últimas fases é essencial estudar igualmente o efeito e a inocuidade do produto experimental, quando este é utilizado em pacientes não hospitalizados, incluindo os que desenvolvem uma actividade quotidiana normal.

ii) durée et gravité des symptômes cliniques. Dans les études relatives aux membres inférieurs, seuls les patients souffrant d`une diminution prononcée de l`aptitude à la marche sont admissibles à l`essai

"D"

iii) habitudes alimentaires et poids corporel

4. FARMACOCINÉTICA E BIODISPONIBILIDADE

iv) consommation d`alcool et de tabac

Entre os produtos anti-epilépticos existentes, vários colocam problemas cinéticos importantes para um controlo terapêutico (cinético não linear, alterações dos compostos proteicos, metabolitos activos, etc. ). Um estudo cinético composto é pois particularmente necessário para estes produtos e deveria incluir informações sobre o grau individual de variação dos parâmetros cinéticos importantes do ponto de vista clínico. Por conseguinte, devem ser fornecidos dados relativos a estes parâmetros por um número adequado de pacientes. Por vezes, estas investigações estão intimamente ligadas às investigações sobre as interacções dos produtos (ver supra). Os produtos anti-epilépticos existentes apresentam certas características (tais como margem terapêutica limitada e/ou relações complexas entre nível de dose e nível de soro) que levantam problemas de biodisponibilidade. Se a composição química do novo produto for semelhante à de medicamentos existentes, este problema deverá ser objecto de uma actuação particular (ver notas explicativas sobre a biodisponibilidade).

v) utilisation d`autres médicaments

"E"

vi) existence d`une autre maladie (par exemple diabète, hypertension) vii) degré habituel d`activité physique. Les modifications relatives aux points iii), iv), v), vi) et vii) au cours de l`étude doivent être consignées.

5. CRITÉRIOS DE EFICÁCIA

b) Utilisation des contrôlesÉtant donné que les symptômes liés à l`ischémie périphérique peuvent changer spontanément et être très fortement influencés par des facteurs tels que l`exercice physique et d`autres habitudes de vie, etc. , les patients traités doivent être comparés à un groupe témoin du même âge. Comme les mérites de tous les médicaments actuels dans ce domaine sont fortement discutés, aucun composé de référence valable ne peut être proposé autrement dit, la comparaison devrait, à l`heure actuelle, faire intervenir un placebo.

É aconselhável uma observação contínua durante os primeiros estudos. Neste estádio e posteriormente, uma diminuição da frequência das crises é o principal parâmetro clínico da eficácia. Para avaliar os casos ambulatórios e em particular em casos de pouca gravidade, pode ser recomendável a utilização da telemetria. Os efeitos no electroencefalograma (EEG) e no comportamento deverão ser registados sistematicamente, pelo menos em certos estudos, quer estejam ou não correlacionados com o poder anti-convulsionante do produto. Mais tarde, a diminuição da frequência e da gravidade das crises deverá ser medida e quantificada em condições controladas. Ao mesmo tempo, proceder-se-á à avaliação da capacidade de adaptação à vida em sociedade e ao trabalho. A diminuição das reacções nocivas deve ser considerada igualmente como um sintoma favorável. Reco-lher-se-ão igualmente elementos informativos sobre os efeitos da administração de mais de uma dose e vigiar-se-á a concentração do produto no soro (ver o n° 7).

c) Choix des patientsOn choisira des patients ambulants alertes souffrant d`une claudication intermittente stable et généralement à un stade non avancé de la maladie artérielle chronique. Dans le présent document, la stabilité implique que l`on n`a pas constaté de variations importantes de la gravité des symptômes au cours d`une période antérieure de trois mois. Une longue période d`observation est nécessaire pour caractériser les variations des symptômes et pour que les patients puissent parvenir à la stabilité dans des conditions générales telles que l`exercice physique, la restriction de la consommation de tabac et d`alcool, un régime alimentaire approprié et le traitement des maladies concommittentes. Ces conditions doivent être maintenues aussi constantes que possible au cours de toute la durée de l`essai. Avant que l`étude effective ne commence, les patients jugés stables dans les conditions citées ci-dessus se verront administrer un placebo au cours d`une période initiale pour que leur stabilité soit vérifiée et leur niveau de référence de départ évalué. Au cours de cette période de prétraitement, des essais d`exercice physique normalisés appropriés doivent être effectués de temps à autre (par exemple toutes les deux semaines) jusqu`à ce que des résultats suffisamment reproductibles soient obtenus. L`expérience a montré qu`une période de quatre à six semaines est souvent suffisante à cette fin. Une répartition aléatoire des patients entre les groupes auxquels sont administrés le médicament ou le placebo doit être effectuée après cette période initiale.

d) Paramètres.

"F"

Les paramètres les plus importants sont ceux qui reflètent la mesure de l`effet clinique affirmé. Tout effet revendiqué en ce qui concerne la claudication intermittente devra être étudiée à la faveur de tests de tolérance d`exercices standardisés, par exemple à la faveur d`un tapis roulant (treadmill). Les tests de ce genre devront être effectués dans des conditions de température contrôlées et avec une période prolongée d`acclimatisation. Ces études pourront être complétées par la notation de l`évaluation de l`amélioration par le patient lui-même. Alors que les médicaments développés dans ce domaine sont susceptibles d`affecter l`issue de différents types d`études purement objectives (par exemple occlusion veineuse, pléthysmographie, clearance xénon pour la mesure du débit sanguin dans le muscle, mesure Doppler de la pression sanguine, oscillométrie, calorimétrie, P 02 musculaire), il apparaît qu`il n`existe pas pour l`instant de méthode qui soit entièrement fiable et qui corresponde aux effets cliniquement souhaités. De telles méthodes peuvent être d`une certaine valeur pour l`analyse des produits nouveaux mais si un demandeur souhaite affirmer qu`une telle technique démontre l`utilité clinique d`un produit, l`affirmation devra être prouvée.

6. ESTUDOS COMPARATIVOS

e) Études comparatives

A utilização exclusiva do placebo em pacientes que apresentam convulsões deveria ser evitada, mas a aplicação de comparações com placebo deve ser possível (e é válida) na avaliação das vantagens de um novo produto associado a um regime conhecido, mas não apropriado. Para avaliar os efeitos nas outras formas de epilepsia (por exemplo, de pouca gravidade), pode ser igualmente testado num novo produto relativamente ao placebo. Dado que a comparação completa com um placebo nem sempre é possível, nem é normalmente admissível em casos de epilepsia convulsiva, efectuar-se-ão ensaios clínicos controlados (aleatórios) no decurso das últimas fases de avaliação, durante os quais o produto será comparado a outros medicamentos ou outras combinações de medicamentos geralmente utilizados no combate às crises em questão.

i) Pour tenir compte des variations spontanées au cours de la maladie et détecter le développement éventuel d`une tolérance ainsi que certains effets défavorables différés, la phase «double insu» du traitement devra durer pendant des périodes prolongées (6 à 12 mois).

"G"

ii) Le recrutement des patients devra prendre en compte l`influence des saisons sur l`évolution de ces troubles et l`apparition d`effets défavorables.

7. NÍVEIS DO SORO

iii) Il faudra tenir compte de tout événement pertinent survenant après la suppression du traitement au cours de l`essai ou après l`essai. f) Analyse des résultatsLes effets cliniques enregistrés n`ont guère de chances de s`étendre à tous les types de patients et pour les besoins de la clarté, une analyse des résultats obtenus dans des sous-groupes prédéfinis [voir la lettre

A avaliação da dose/resposta (simultaneamente efeitos e efeitos secundários ligados à dose) não deve ser considerada como completa enquanto os dados precisos sobre a gama terapêutica e tóxica do produto, incluindo os estudos relativos ao nível do soro, não forem obtidos. Este último ponto é particularmente importante para determinar se a vigilância da concentração de soro é ou não judiciosa na prática e recomendável em condições terapêuticas. Se forem propostos outros parâmetros de controlo, por exemplo a concentração do produto na saliva, a sua importância e a sua fiabilidade serão estudadas de forma adequada.

a)] sera nécessaire.

"H"

8. EFEITOS INDESEJÁVEIS

Os acontecimentos que ocorrem durante o tratamento serão cuidadosamente registados, tendo em conta nomeadamente as mudanças neurológicas e psicológicas (por exemplo, os efeitos sobre a ideação, a marcha, a linguagem e a coordenação de movimentos, bem como o nistagmo ou a letargia) e qualquer outro problema que possa resultar de uma utilização prolongada. Convirá igualmente registar as observações clínicas resultantes de ensaios em laboratório.

"I"

ANNEXE XII

9. INTERACÇÕES

ÉTUDES PHARMACOCINÉTIQUES CHEZ L`HOMME

Não raro, a farmacologia anti-epiléptica é assegurada pela combinação de dois ou vários produtos, e é, pois, particularmente importante que os estudos permitindo detectar as interacções dos produtos principais do ponto de vista clínico sejam efectuados. Estes estudos devem incidir sobre as combinações de produtos anti-epilépticos que serão provavelmente utilizados na prática e as combinações que parecem dever dar lugar a interacções. Numerosos produtos anti-epilépticos existentes (por exemplo fenitoína, barbitúricos e carbamazepina) são igualmente bem conhecidos pelas suas interferências com o metabolismo de outros tipos de produtos que implicam uma reacção enzimática ou uma inibição. É pois aconselhável que se proceda aos estudos necessários à detecção dos efeitos deste tipo, sobretudo se o novo produto se encontra em interacção com medicamentos cuja dosagem é crítica (por exemplo, os glicósidos car-díacos, os anticoagulantes e os anticonceptivos orais) ou com o álcool.

GÉNÉRALITÉS

"J"

Le but des présentes notes explicatives est de guider et d`aider les demandeurs dans l`interprétation des études pharmacoçinétiques, précliniques et cliniques, d`un nouveau médicament, quels qu`en soient la nature, le mode d`action ou la voie d`administration. Ces notes, qui doivent être lues à la lumière des normes et protocoles (directive 75/318/CEE), sont simplement destinées à aider les demandeurs dans l`interprétation de ces textes, compte tenu des problèmes spécifiques posés par les études de pharmacocinétique couvrant notamment le métabolisme des médicaments chez des volontaires sains et des patients. Elles ne traitent que de principes généraux tous les points énoncés ne s`appliquent pas nécessairement à chaque substance chaque étude doit par conséquent être planifiée et conçue en fonction des propriétés et indications du médicament considéré. La relation entre dose, concentrations plasmatiques et effets thérapeutiques ou toxiques doit, si possible, être étudiée. D`une manière générale, des études pharmacocinétiques sont nécessaires pour administrer les médicaments dans les meilleures conditions d`efficacité et de sécurité. Elles sont indispensables pour établir des plans de traitement, pour déterminer si ces plans sont applicables à des patients particuliers et, le cas échéant, pour modifier la posologie. Cela vaut en particulier pour les médicaments à spectre thérapeutique étroit, ainsi que pour les médicaments pour lesquels l`existance d`une étroite relation entre concentrations plasmatiques et effets thérapeutiques et/ou toxiques est démontrable ou tout au moins prévisible. Les possibilités de réaliser des études pharmacocinétiques peuvent, dans certains cas, être nulles ou limitées, soit que leur exécution soulève des difficultés insurmontables, soit qu`elle comporte des risques pour les sujets dans de tels cas, l`utilisation du médicament repose entièrement ou partiellement sur des études pharmacodynamiques et cliniques. Les présentes notes sont subdivisées en deux sections:I. Facteurs pharmacocinétiques à étudier cette section traite de:

10. DURAÇÃO DOS ENSAIOS

1. l`absorption

Os princípios enunciados nas notas explicativas relativos aos produtos de uso prolongado serão evidentemente aplicáveis aos produtos anti-epilépticos/anti-convulsionantes. Observações bem documentadas relativas a pacientes tratados durante doze meses deverão estar disponíveis para a avaliação da segurança e a eficácia destes medicamentos, aquando de um uso prolongado. Os dados relativos à segurança deverão estar disponíveis e incidir no mínimo sobre 100 pacientes.

2. la distribution

3. l`élimination,ainsi que des interactions et des réactions indésirables.

"K"

II. Méthodologie et conditions de l`étude cette section traite des aspects suivants:1. choix des conditions d`administration (voie, doses, intervalles entre les doses)

11. AFIRMAÇÕES ESPECIAIS

2. choix des sujets (volontaires sains, patients présentant des troubles susceptibles d`être traités par le médicament considéré, patients présentant des risques d`interférences)

Por vezes, afirma-se a propósito dos novos medicamentos anti-epilépticos que estes apresentam propriedades especiais, como por exemplo efeitos psicológicos estimulantes. O fundamento destas afirmações deve ser estabelecido no decurso dos ensaios clínicos controlados, concebidos especialmente para este efeito.

3. choix méthodologiques: prélèvement d`échantillons et analyse, traitement des données et statistique.

"L"

I. FACTEURS PHARMACOCINÉTIQUES À ÉTUDIER

12. ASSOCIAÇÕES FIXAS

1. Absorption.

Certos pacientes epilépticos são tratados através de dois ou vários anti-convulsionantes. No entanto, é particularmente importante em tais casos que se proceda a um ajustamento individual da dose para cada produto devido às variações individuais das curvas dose/resposta, da cinética variável e da margem terapêutica por vezes limitada. Salvo razão especial em contrário, as associações fixas de produtos utilizados para as perturbações convulsivas são geralmente desaconselháveis e não deveriam ser admitidas em caso algum, a menos que uma experiência prática aprofundada colhida durante vários anos tenha indicado que uma mistura especial é válida e bem tolerada na prática (ver notas explicativas sobre as associações medicamentosas especializadas).

La vitesse et le taux d`absorption du principe actif ou de la fraction thérapeutique doivent être connus. Les données relatives à labiodisponibilité mentionnées dans les notes explicatives de la Communauté économique européenne concernant l`étude de la biodisponibilité doivent être fournies.

"M"

a) Substances destinées à produire des effets systémiquesQuelle que soit la voie d`administration (bucale, sublinguale, parentérale, rectale, percutanée, transalvéolaire, etc. ), des données obtenues directement ou indirectement sur le taux d`absorption doivent être présentées et une comparaison avec une dose intraveineuse doit, si possible, être établie. Il est préférable de fournir une analyse pharmacocinétique précise de tout le profil plasmatique, y compris l`absorption, la distribution et l`élimination, car ces différentes étapes peuvent être en grande partie liées. Cela vaut en particulier pour les formes pharmaceutiques spéciales pour lesquelles il est fait état d`un effet retard du principe actif ou d`une durée d`action prolongée. À défaut d`une telle analyse, il convient de fournir tout au moins des données concernant la concentration maximale du médicament (Cmax), le délai dans lequel elle est atteinte (tmax) et l`aire située sous la courbe de concentration en fonction du temps (AUC). S`il y a lieu de craindre que certains facteurs physiologiques, tels que la présence du bol alimentaire ou de certains aliments (par exemple produits laitiers) dans l`estomac, ou pathologiques tels que certains troubles fonctionnels ou anatomiques du tractusgastrointestinal, ne modifient sensiblement l`absorption, des études pharmacocinétiques distinctes doivent être faites chez des volontaires ou des patients convenablement sélectionnés.

13. CRIANÇAS

b) Substances non destinées à produire des effets systémiquesDans le cas de médicaments ayant une forte activité intrinsèque (par exemple dans le cas de corticostéroïdes topiques ou de certains aérosols pour maladies respiratoires), il est souvent souhaitable d`étudier le passage dans la circulation, car des effets systémiques prononcés sont possibles. Il en va de même pour l`application topique de médicaments chez des patients souffrant de troubles au niveau de la peau ou des membranes muqueuses. Il convient donc de fournir des données sur les effets systémiques ou sinon des données pharmacocinétiques obtenues directement.

Nos termos da Terceira Parte, último número, do Capítulo III, da Directiva 75/318/CEE, um medicamento anti-epiléptico raramente pode ser administrado sem restrições às crianças, antes da aquisição de uma experiência a nível de diversos grupos e tipos de pacientes (por exemplo, os espasmos infantis e as crises acinéticas), tendo em vista determinar a sua dosagem, a sua concentração no soro e a sua eficácia. Prever-se-ão, se possível, estudos a longo prazo para a detecção de quaisquer efeitos sobre a aprendizagem, inteligência, crescimento e puberdade. Tal como se indica no ponto 1, tais estudos poderão dever ser efectuados após a comercialização.

2. Distribution.

Il convient de fournir des données pour des analyses mathématiques adéquates (analyses ou modèles descriptifs et/ou interprétatifs), y compris des données sur les paramètres indépendants des modèles. Le pourcentage et les caractéristiques de fixation sur les protéines sériques doivent être établis à l`aide de méthodes appropriées, ex vivo ouin vitro. Si les médicaments ou leurs métabolites actifs ont une grande affinité pour les protéines plasmatiques, les facteurs susceptibles d`altérer la fixation sur les protéines et, par conséquent, d`altérer la réponse thérapeutique doivent être étudiés. La fixation sur les globules rouges et autres composants du sang doit également être connue. Certains états pathologiques peuvent sensiblement modifier le schéma de distribution d`un médicament. Si ces modifications (par exemple réduction du volume distribué en cas d`insuffisance rénale, modifications du taux de pénétration des antibiotiques dans le liquide cérébro-spinal en cas de méningite, modifications des concentrations de différentes protéines sur lesquelles se fixe un médicament, etc. ) peuvent conduire à modifier la posologie ou les indications, elles doivent être étudiées chez des patients convenablement choisis. La distribution dans des fluides organiques accessibles (liquide cérébro-spinal, synovie) doit être, le cas échéant, étudiée. Les concentrations tissulaires réelles sont rarement mesurables si toutefois elles le sont, elles doivent être fournies dans la mesure où elles sont particulièrement utiles, voire nécessaires, pour résoudre des problèmes importants d`efficacité ou de sécurité.

3. ÉliminationLa vitesse d`élimination du précurseur (par exemple, clearance corporelle totale, période d`élimination) doit être étudiée chez des volontaires possédant des mécanismes d`élimination normaux et aussi, si possible, chez des patients présentant des troubles fonctionnels de ces mécanismes d`élimination. Les principales voies d`élimination et leur importance relative dans l`élimination totale doivent être connues.

a) MétabolismeÀ quelques exceptions près, les médicaments sont, dans une proportion plus ou moins grande, soumis dans l`organisme humain à une dégradation métabolique. Les études pharmacocinétiques doivent indiquer si la vitesse de biotransformation peut être sensiblement modifiée en cas de déficience enzymatique génétique ou si, dans les limites des doses normalement administrées, il peut y avoir saturation du métabolisme, ce qui induirait une cinétique non linéaire. La possibilité d`une induction enzymatique doit être également étudiée après administration de doses multiples. Si la part de la clearancemétabolique dans la clearance systémique est relativement importante, les principales voies du métabolisme doivent être étudiées. Tout indice de formation de métabolites pharmacologiquement actifs (dont l`activité peut différer de celle du médicament précurseur sur le plan qualitatif) demande vérification et, si l`on a des raisons de penser que ces métabolites contribuent dans des proportions importantes à l`activité thérapeutique et/ou à des réactions indésirables chez l`homme, il convient de les étudier sur des modèles animaux convenablement choisis ou, si nécessaire, chez l`homme, dans le cadre d`études clinicopharmacologiques appropriées. Les données pharmacocinétiques concernant ces métabolites, le rythme de leur formation et de leur élimination et leurs caractéristiques de distribution et de clearance doivent être connues.

ANEXO X

b) Excrétion.

L`excrétion urinaire doit être définie par des paramètres tels que les suivants:

ESTUDO DA BIODISPONIBILIDADE

- total cumulé des quantités du médicament non métabolisé et métabolisé trouvées dans l`urine après absorption d`une dose unique,

"A"

- clearance rénale du médicament. La période d`excrétion et l`ampleur des variations inter-individuelles doivent être déterminées. Dans le cas de médicaments qui se caractérisent par une clearance rénale élevée ou qui forment une quantité significative de métabolites pharmacologiquement actifs se caractérisant par une prépondérance de la clearance rénale et qui sont susceptibles d`être administrés à des patients souffrant d`insuffisance rénale, les caractéristiques d`élimination et d`accumulation chez des patients présentant à des degrés divers une réduction de la vitesse de filtration glomérulaire doivent être si possible examinées. Des données quantitatives supplémentaires doivent être fournies sur la relation entre la constante de vitesse d`élimination et la vitesse de filtration glomérulaire, à moins que la preuve ne soit apportée que ces données peuvent être déduites des mesures faites de la fraction de la dose absorbée qui est excrétée telle quelle dans l`urine de patients ou de volontaires sains ne présentant pas d`anomalie de la fonction rénale. Si la clearance rénale représente une proportion importante de la clearance systémique (par exemple plus de 30 %), il convient d`examiner s`il y a sécrétion et/ou réabsorption tubulaires et si la sécrétion dépend du pH. D`autres voies d`excrétion (par la bile, le lait) doivent être étudiées pour autant qu`elles présentent un intérêt dans le contexte de la demande (c`est-à-dire si le demandeur fait valoir une durée d`action prolongée en raison de la recirculation entérohépatique).

1. OBSERVAÇÕES GERAIS

4. Interactions et réactions indésirables.

Os estudos de biodisponibilidade avaliam o comportamento in vivo das diferentes formas de administração e exigem geralmente um conhecimento da farmacocinética do medicamento. Há dois tipos de estudos de biodisponibilidade:

Des interactions pharmacocinétiques peuvent se produire pendant la phase d`absorption, ainsi que pendant les phases de distribution et d`élimination. Si de telles interactions sont soupçonnées de se produire sur la base de données animales, prévues sur la base des propriétés physico-chimiques ou pharmacologiques du médicament ou de composés analogues (fixation sur les protéines, induction enzymatique) ou observées au cours des études précliniques et cliniques, les modifications pharmacocinétiques qui leur sont imputables doivent être mesurées (en particulier dans le cas d`hypoglycémiants ou d`anticoagulants oraux) et les mécanismes en cause doivent, si possible, être élucidés (par exemple, induction enzymatique, compétition pour les sites d`élimination rénale, etc. ). Certains types de réactions indésirables sont dues à des variations pharmacocinétiques d`origine génétique peu courantes il est certes rarement possible de faire une étude prospective de ces comportements aberrants, mais aucun effort ne doit être épargné en vue d`élucider le(s) mécanisme(s) pharmacocinétique(s,) si l`on a des raisons de penser que la réaction indésirable est provoquée par des modifications de la pharmacocinétique du médicament.

a) Os estudos efectuados durante o aperfeiçoamento de um novo produto;

b)As comparações entre as apresentações já existentes e as novas. É de notar que a Directiva 75/318/CEE, embora referindo-se, quer na sua secção farmacológica (Segunda Parte, Capítulo I, Secção G) quer na sua secção clínica (Terceira Parte, Capítulo II, ponto 2 A, n° 1 alínea c), à necessidade de estudos farmacocinéticos, não coloca qualquer exigência no que se refere ao estudo da biodisponibilidade. Esse silêncio está relacionado com o facto de que quando um produto farmacêutico for sujeito aos diferentes estudos farmacológicos, farmacocinéticos e terapêuticos especificados na referida directiva, os relatórios estabelecidos com base nesses estudos contêm, em geral, dados precisos relativamente à absorção e à finalidade do medicamento que permitem extrair conclusões claras quanto ao carácter adequado e seguro da biodisponibilidade desse medicamento sob a forma em que deverá ser comercializado. Porém, em certos casos específicos, a questão da biodisponibilidade reveste-se de particular importância e pode até dever ser objecto de um estudo mais exaustivo e mais explícito. São citados alguns desses casos nas presentes notas explicativas. Observe-se que um certo número de questões, geralmente consideradas como aspectos da biodisponibilidade, se relacionam, de facto, com a farmacocinética; será feita referência a estas questões nas notas explicativas sobre os estudos de farmacocinética humana.

II. MÉTHODOLOGIE ET CONDITIONS DE L`ÉTUDE

1. Conditions d`administrationDes études doivent être faites sur la base de doses tant uniques que multiples administrées dans les limites de la gamme et des intervalles de dose recommandés. Les études entreprises sur la base de doses multiples doivent être autant que possible suffisamment prolongées pour que l`on puisse établir les concentrations du médicament à l`état stationnaire et, aux niveaux d`état stationnaire, déterminer la relation dose/concentrations et la variabilité des concentrations. La cinétique d`accumulation du médicament, prévue sur la base des constantes cinétiques obtenues à partir d`études portant sur des doses uniques, doit être vérifiée expérimentalement: différentes doses doivent être couvertes par une même étude si l`on veut pouvoir déterminer l`effet de la dose et savoir s`il y a passage de la linéarité à la non-linéarité aux niveaux de dose normalement utilisés. Après interruption d`un traitement prolongé, la possibilité d`une décroissance terminale très lente des concentrations plasmatiques, qui peut refléter l`existence d`un compartiment profond, doit être étudiée. Elle pourrait expliquer la divergence entre l`action prolongée de la substance et la période d`élimination apparemment courte mesurée après administration d`une dose unique. Bien que ces principes doivent normalement être rigoureusement suivis, il faut reconnaître que ce n`est pas toujours possible. 2. Sujets

"B"

a) Études préliminairesDe premières études sont généralement menées chez un nombre limité de volontaires adultes sains, mis à jeun et placés dans des conditions bien définies. Lorsque la substance comporte un risque trop grave pour des volontaires sains (par exemple, cytostatiques), des études sont menées chez des patients souffrant de maladies pour lesquelles le médicament est considéré comme indiqué.

2. DEFINIÇÕES

b) Études complémentaires chez des patientsDes études complémentaires doivent être menées chez des patients souffrant de maladies pour lesquelles le médicament est considéré comme indiqué. La relation entre dose, concentration plasmatique et effet thérapeutique doit si possible être étudiée. Il convient en particulier de vérifier que le comportement pharmacocinétique du médicament chez les patients correspond à son comportement pharmacocinétique chez les sujets sains. Une répétition de la série complète des études cinétiques chez les patients ne s`impose que si les études indiquent que dans ce groupe la pharmacocinétique n`est pas la même que chez les volontaires sains.

No presente caso, entende-se por biodisponibilidade a velocidade e as proporções em que um componente activo ou uma fracção terapêutica chegam ao local onde devem agir quando o medicamento é administrado sob uma forma farmacêutica particular. A biodisponibilidade é uma característica dessa forma, mas não é necessariamente paralela aos efeitos farmacológicos ou terapêuticos particulares. A biodisponibilidade é geralmente determinada através da taxa e da rapidez de absorção de um medicamento a partir da sua forma farmacêutica, mas podem existir outros parâmetros significativos, tais como o metabolismo na primeira passagem. Pode ser útil estabelecer a distinção entre a biodisponibilidade «'absoluta» de uma forma farmacêutica dada em relação à biodisponibilidade (100 %) consecutiva à administração por via intravenosa e a biodisponibilidade «'relativa» em relação a uma outra forma, não administrativa por via intravenosa (por exemplo, comprimidos/gélulas). É evidente que a concentração no local de acção raramente é directamente mensurável e que, muitas vezes, têm de ser utilizados parâmetros indirectos (ver n 3, «'Parâmetros»).

c) Influence de divers états physiopathologiquesIl est très utile de connaître la cinétique des médicaments dans un très grand nombre de situations physiopathologiques, mais il est évident que cette connaissance requiert des études nombreuses longues et coûteuses, qui ne peuvent pas toutes être menées avant obtention de l`autorisation. Il paraît toutefois suffisant de n`exiger avant la mise sur le marché que les seules études qui semblent nécessaires pour déterminer les propriétés, indications, contre-indications, voies d`élimination et modalités d`administration du médicament pour définir les ajustements nécessaires de la posologie qui ne peuvent pas être calculés à partir des paramètres pharmacocinétiques déterminés chez des volontaires dans des conditions normalisées et chez des patients ne présentant pas de troubles fonctionnels des systèmes d`absorption, de distribution ou d`élimination. Compte tenu des indications du médicament, il peut y avoir lieu d`étudier la cinétique chez le nourrison, l`enfant et la personne âgée. Dans le cas de médicaments oraux, il importe d`étudier les effets de l`alimentation sur l`absorption. D`autres facteurs, tels que poids corporel, moment du jour, environnement, différences génétiques, alcool, tabagisme, médication concomitante, sexe, peuvent interférer et, s`il y a des raisons particulières de penser que ces facteurs peuvent influencer sensiblement les résultats et l`interprétation d`études cliniques ultérieures, la portée des études cinétiques doit être élargie en conséquence.

"C"

3. MéthodologieL`analyse pharmacocinétique ne saurait être meilleure que les données expérimentales qu`elle utilise. Aussi convient-il d`appliquer les principes suivants:

3. PARÂMETROS

a) Prélèvement des échantillons.

Os problemas de biodisponibilidade colocam-se, a maior parte das vezes, para produtos administrados por via oral e foi nessa óptica que se estabeleceram as presentes notas explicativas. Em princípio, o que dá a melhor medida da biodisponibilidade desses produtos é a curva das concentrações sanguíneas do componente activo, da sua fracção activa ou dos seus metabolistos activos em função do tempo, curva essa que deveria normalmente ilustrar a concentração atingida no local de acção. No entanto, a administração por outras vias levanta por vezes problemas análogos, que necessitam de uma abordagem comparável (embora diferente). O estudo das concentrações sanguíneas não é sempre realizável e não informa sempre directamente sobre os efeitos de um medicamento; em tais casos, as medições de outras concentrações (por exemplo nas urinas), ou dos efeitos farmacológicos, ou da eficácia terapêutica, com o auxílio de métodos sensíveis e reprodutíveis, podem ser utilizadas e, por vezes, são mesmo mais realistas. Não parece desejável fixar aqui as regras metodológicas precisas para o estudo da biodisponibilidade, mas podem ser feitas algumas observações gerais:

Le nombre d`échantillons de sang doit être suffisamment grand et l`horaire des prélèvements doit être établi de manière à permettre une détermination adéquate des phases d`absorption et/ou de distribution et d`élimination. La détermination des concentrations plasmatiques pendant la phase qui suit l`absorption doit, si possible, couvrir au moins deux ou trois demi-vies, de façon à éviter une confusion entre les périodes de distribution et d`élimination. Si l`on a le moindre indice d`une très longue demi-vie terminale, les concentrations plasmatiques doivent être suivies beaucoup plus longtemps. En cas de détection dans l`urine, des échantillons d`urine doivent être prélevés jusqu`à ce qu`il n`y ait plus aucune excrétion détectable du médicament précurseur ou de métabolites.

a) A absorção de um medicamento por diferentes indivíduos pode ser influenciada por factores de ordem genética, pelo ambiente, pelo regime alimentar e por factores de ordem nutricional, bem como pela idade e por uma exposição anterior ao mesmo medicamento; para eliminar, ou ao menos minimizar, esses factores, independentes das apresentações, é pelo menos necessário efectuar estudos comparativos em condições bem definidas e controladas. Esses estudos são geralmente realizados de modo cruzado, o que exige menos indivíduos que os estudos paralelos. O método que utiliza medicamentos marcados por isótopos estáveis e medicamentos não marcados permite a utilização simultânea por diferentes vias e, desse modo, simplifica o protocolo;

b) StabilitéLa stabilité de la substance pendant le prélèvement des échantillons et le stockage requiert une grande attention.

b)Paralelamente à biodisponibilidade, que normalmente é estudada em jejum, é por vezes útil estudar a cinética de um medicamento para determinar a sua utilidade em indivíduos que não estejam em jejum, o que corresponde a condições frequentes de utilização do medicamento na prática.

c) Méthodes d`analyseLa spécificité, la précision (sensibilité et reproductibilité) et l`exactitude (notamment en ce qui concerne le taux de récupération) des méthodes méritent d`être mentionnées. Tant pour des considérations de sécurité que, pour des raisons techniques, les méthodes d`analyse froides sont souvent préférables aux méthodes de marquage radio-actif. Si l`on utilise des isotopes, la dose de marqueur doit toujours être combinée à une quantité de médicament non marqué dans les limites de la gamme des doses thérapeutiques. Cependant, il est dans la plupart des cas nécessaire de mettre au point des méthodes «froides» adéquates pour séparer et déterminer quantitativement les métabolites et le précurseur.

"D"

d)Interprétation des donnéesLes méthodes mathématiques utilisées (représentation graphique, analyse par ordinateur, formules pharmacocinétiques), y compris les limites de confiance, doivent être précisées.

4. PEDIDOS ACOMPANHADOS POR UM PROCESSO CLÍNICO COMPLETO

e) Présentation et évaluation des résultats. Pour faire la synthèse des données recueillies chez plusieurs sujets, il est généralement préférable de commencer par analyser les données individuelles et de faire ensuite la moyenne des constantes pharmacocinétiques ainsi obtenues. Une analyse statistique des données et une estimation des variations inter-individuelles et intra-individuelles doivent être faites lorsque les études portent sur un nombre suffisamment important de sujets.

Nos casos de medicamentos à base de novas substâncias químicas e no caso de novas formas farmacêuticas de substâncias conhecidas, pode supor-se que será apresentada toda a documentação especificada na Directiva 75/318/CEE. Mesmo se essa documentação contiver todas as informações que, como foi acima referido, permitem tirar conclusões quanto à biodisponibilidade a partir da forma farmacêutica final, é provável que seja necessário um estudo mais explícito e mais exaustivo em situações como as seguintes:

a) Se estudos efectuados no animal ou no homem tiverem dado resultados muito variáveis e se existe a possibilidade de essa variação se dever a um efeito particularmente marcado do modo de preparação farmacêutica sobre a absorção;

b)Se for particularmente importante garantir uma dosagem exacta, por exemplo porque a curva de reacção em função da dose apresentada numa descida acentuada ou porque a margem entre dose terapêutica e dose tóxica é reduzida e/ou porque o paciente corre perigo em caso de ineficácia do produto;

c)Se a substância for muito parecida com outra substância que seja conhecida por colocar problemas de biodisponibilidade;

ANNEXE XIII

d)Se as propriedades fisico-químicas em farmacocinéticas de um medicamento forem tais que qualquer alteração subsequente da fórmula ou do modo de preparação farmacêutica seja susceptível de modificar a biodisponibilidade;

MÉDICAMENTS ANTI-ANGINEUX

e)Se o processo farmacêutico for de uso pouco corrente ou de natureza tal que seja difícil prever a constância da biodisponibilidade, o que pode ser o caso, nomeadamente, para comprimidos com revestimento protector, para formas farmacêuticas de libertação lenta ou para medicamentos em que o princípio activo constitua apenas uma pequena parte do conjunto da fórmula;

1. GÉNÉRALITÉS

f)Se o produto contiver diversos componentes activos, desde que haja considerações teóricas ou experimentais que levem a temer que um desses componentes possa aumentar ou diminuir a biodisponibilidade do outro (ou dos outros).

Ces notes ont pour but d`orienter les recherches cliniques entreprises en vue de déterminer l`efficacité des médicaments dans la prévention des crises d`angine de poitrine, quels que soient la nature et le mode d`action ou d`administration de ces médicaments. Ces notes sont inséparables des normes et protocoles (directive 75/318/CEE) et ne visent qu`à aider les demandeurs à les interpréter pour ce qui a trait aux problèmes spécifiques que posent les médicaments anti-angineux. Il convient d`étudier le profil clinique de ce type de médicament, soit dans une situation de crise aiguë

"E"

- des crises d`angine ayant été provoquées expérimentalement

5. PEDIDOS NÃO ACOMPANHADOS POR UM PROCESSO COMPLETO

- soit dans des conditions d`utilisation normales. Dans les deux cas, on ne recueillera des informations valables que si l`on tient suffisamment compte de certains facteurs, tels l`effet placebo marqué en cas d`angine de poitrine, une diversité considérable en ce qui concerne la nature et la gravité des symptômes, le caractère subjectif des sensations de «douleur pectorale». Au cours de chacune des phases de l`étude, il conviendra de tenir compte d`une aggravation éventuelle des symptômes résultant de la suppression soudaine d`un médicament efficace. Lorsque le mécanisme d`action semble tout récent, on y consacrera un examen particulièrement méticuleux. À cet égard, il serait particulièrement utile d`effectuer des études complètes de la cinétique. On veillera à établir une destinction nette entre l`angine d`effort et l`angine spontanée (angine au repos). Les mécanismes peuvent différer dans chacun de ces cas, ce qui explique qu`un examen séparé s`impose.

Certos pedidos dizem respeito a novas especialidades de composição análoga, ou até idêntica, a especialidades existentes. Outros dizem respeito a modificações feitas a produtos existentes. É evidente que, em tais casos, não é necessário repetir todos os estudos efectuados sobre a especialidade inicial. A questão essencial que se coloca é a de se saber se a antiga fórmula e a nova fórmula são bioequivalentes (ver apêndice) ou se as diferenças de biodisponibilidade que apresentam correm o risco de causar uma modificação importante da eficácia e/ou da segurança. Os princípios a aplicar são os seguintes:

a) Se se tratar de uma modificação importante em relação à fórmula inicial, se se tratar de um fabricante diferente ou se se souber que o medicamento coloca problemas como os referidos no n 4, «'Pedidos acompanhados por um processo clínico completo», serão necessários, para se poderem tirar conclusões, estudos de biodisponibilidade adequados nos planos clínico e estatístico, e que incluam uma comparação directa das duas fórmulas no homem;

2. ANGINE D`EFFORT

b)Nos outros casos, quando se tratar somente de fazer uma pequena alteração a um pedido existente, por exemplo, mudar o corante, convém proceder in vitro a uma comparação directa entre a antiga e a nova fórmula, do ponto de vista, por exemplo, do comportamento da curva de dissolução em função de tempo ou da libertação do composto activo.

L`angine d`effort est caractérisée par des épisodes transitoires de douleurs pectorales précipitées par l`exercice physique ou du fait d`autres situations, et qui se traduisent par une demande accrue du myocarde en oxygène.

"F"

2. 1. Définition et sélection des patientsLes patients susceptibles d`être retenus pour l`une ou l`autre phase de ces études doivent souffrir d`insuffisance coronarienne associée ou non à des douleurs angineuses, ainsi que de modifications ischémiques reproductibles décelables lors de contrôles en cours d`exercices.

6. CASOS EM QUE NÃO É EXIGIDO UM ESTUDO DA BIODISPONIBILIDADE

a) Pour chaque phase d`essais cliniques (voir 5: études in situ), les patients devront être atteints d`une angine d`effort stable: leur état doit être approximativement stable, ce qui revient à dire que pour une période minimale d`un mois (1), l`on ne devrait enregistrer ni aggravation, ni amélioration nettes. Il importe que la gravité de leur état soit connue avec précision. Étant donné que l`angine d`effort est liée à une occlusion permanente de l`artère coronaire, une artériographie sélective de cette artère, fréquemment pratiquée sur ce type de patients, revêt un intérêt considérable dans cette perspective. Les patients qui souffrent d`anomalies de l`électrocardiogramme au repos

Não é geralmente exigido um estudo de biodisponibilidade nos seguintes casos:

- quelle qu`en soit l`origine

a) Se o medicamento for destinado unicamente à administração por via intravenosa;

- qui ont pour effet de rendre malaisée l`interprétation des changements des segments ST doivent être exclus des essais. Des facteurs de risque tels que l`usage du tabac, l`hypertension ou l`hypercholestérolémie ainsi que l`absorption de médicaments anti-angineux ou autres doivent être soigneusement notés. On notera également d`autres aspects du mode de vie susceptibles d`avoir une incidence, par exemple les exercices physiques, ainsi que leurs variations. Les catégories suivantes de patients doivent être exclues de l`étude:

b)Se o medicamento for destinado a um uso terapêutico local (o que não exclui, a priori, a necessidade de estudar a sua passagem na circulação geral);

a) ceux qui ont souffert d`un infarctus du myocarde au cours de mois antérieurs (délai minimal: 3 mois)

c)Se o medicamento for uma preparação oral que não se destina a ser absorvida (o que não exclui, a priori, a necessidade de estudar a sua passagem na circulação geral);

b) ceux dont le profil clinique fait présager un risque d`infarctus

d)Se o medicamento não diferir, senão pela quantidade de princípio activo que contiver, de um outro medicamento com a mesma forma farmacêutica contendo a mesma proporção de componente activo e de excipientes e produzido pelo mesmo fabricante, desde que a biodisponibilidade desse outro medicamento tenha sido demonstrada e que a ambos os produtos seja feito um ensaio de dissoluçãoin vitro;

c) ceux qui souffrent d`angine au repos

e)Se, embora tendo sido alterada a fórmula, o medicamento permanecer idêntico (excepto no que se refere ao corante, ao edulcorante ou ao consoante) ao medicamento anteriormente preparado pelo mesmo fabricante, desde que a biodisponibilidade desse último seja conhecida e que a ambas as variantes seja feito um ensaio de dissolução in vitro.

d) ceux dont l`angine est imputable en tout ou en partie à des maladies autres que des affections de l`artère coronaire

Apêndice

e) ceux qui sont atteints d`une affection susceptible d`invalider les résultats de l`étude. Une période d`essai avec placebo en simple-aveugle est nécessaire pour:

i) déterminer ou vérifier la stabilité de l`état de santé du patient

Definição de bioequivalência da FDA

ii) déterminer la gravité de l`état du patient, c`est-à-dire le degré d`effort physique ou l`intensité de l`essai de provocation à partir duquel on enregistre une réponse positive et/ou le nombre de crises angineuses par semaine: en-deçà d`un seuil déterminé, le patient doit être exclu des essais iii) recueillir des informations sur la capacité du patient de tenir un journal de ses crises angineuses et des doses de nitrates utilisées iv) accoutumer la patient à la routine des expériences et réduire au minimum les réactions au placebo en cours d`étude v) éliminer les effets de report du traitement antérieur. La période d`essai s`étendra sur plusieurs semaines (par exemple 2 à 6 semaines), sa durée exacte étant fonction de la gravité et de la fréquence des crises angineuses et de la nature du traitement antérieur on adoptera une période suffisamment longue afin de respecter les conditions i) à v).

(Federal Register, vol. 42, n° 5, 7 de Janeiro de 1977)Entende-se por «'produtos farmacêuticos bioequivalentes» os equivalentes farmacêuticos ou os produtos farmacêuticos de substituição cuja rapidez e taxa de absorção não revelem diferenças importantes ao serem administrados na mesma dose molar de fracção terapêutica em condições experimentais análogas, seja por administração única, seja por administração múltipla. Certos equivalentes farmacêuticos ou produtos farmacêuticos de substituição podem ser equivalentes do ponto de vista da sua taxa de absorção e não da sua rapidez de absorção e podem, no entanto, ser considerados como bioequivalentes, porque estas diferenças de rapidez de absorção são intencionais e vêm indicadas na etiqueta, não afectam essencialmente as concentrações efectivas do medicamento no organismo quando aquele é utilizado regularmente, ou são consideradas insignificantes no plano médico, no caso do produto farma-cêutico particular em causa.

b) Pour la phase expérimentale aiguë (voir 4), par exemple des contrôles d`exercices physiques chiffrés, une période d`essai de quelques jours pourra s`avérer nécessaire afin de familiariser les patients avec les tests d`exercices destinés à évaluer leur conditions physique mais il faudra démontrer que la durée de cette période est suffisante pour garantir une élimination suffisante des médicaments anti-angineux administrés antérieurement. 2. 2. Utilisation du placeboEn raison de l`effet placebo marqué qui caractérise le traitement de l`angine de poitrine, les études portant sur de nouveaux médicaments utiliseront la méthode de la comparaison avec une substance placebo l`on commentera ces études ci-dessous. Tous les sujets concernés par les études sur les médicaments anti-angineux auront à leur disposition des nitrates à action rapide en prévision d`une crise angineuse éventuelle et l`on enregistrera les modalités d`utilisation de cette substance.

2. 3. Études comparativesPour établir une distinction entre les réactions au placebo, d`une part, et les effets du médicament, d`autre part, les recherches initiales en phase aiguë seront basées sur des essais en double-aveugle, de préférence croisée. Dans le cadre de ces études, l`on compare couramment le principe actif étudié avec un placebo. Chacune des études cliniques initiales comportera une comparaison avec un placebo et/ou avec un médicament de valeur reconnue. L`étude, considérée dans son ensemble, devra comporter certaines comparaisons avec des médicaments anti-angineux de valeur reconnue: ces comparaisons présentent de l`intérêt dans la perspective de l`utilisation clinique future du produit.

2. 4. Phase (expérimentale) aiguëLes crises d`angine ou les symptômes d`ischémie aiguë ne devront être provoqués qu`en situation contrôlée, ce qui nécessitera

- par exemple

ANEXO XI

- une surveillance étroite des tests de mesure. Ces tests seront réalisés dans des conditions nettement définies, par exemple en ce qui concerne le moment de la journée, le délai qui s`est écoulé depuis l`administration du médicament ou du placebo et les horaires des repas. Le mode d`administration variera en fonction de l`usage auquel le médicament est destiné. Les principaux paramètres objectifs sont constitués par la charge de travail maximale et/ou la charge de travail totale atteinte au moment où se manifestent:

a) la douleur angineuse caractéristique

ESTUDO CLÍNICO DOS MEDICAMENTOS DESTINADOS AO TRATAMENTO DAS DOENÇAS ARTERIAIS PERIFÉRICAS CRÓNICAS

b) les variations de segment ST-T

"A"

c) la dyspnée d) le rythme cardiaque maximal e) les arythmies et les troubles de conduction f) les variations inopportunes de la pression sanguine g) une fatique excessive. Les observations en

1. INTRODUÇÃO

a) et en

Os medicamentos que influenciam a hemodinâmica periférica, através da sua acção na parede vascular, no próprio sangue ou de outras formas, são comercializados geralmente para evitar a claudicação intermitente, a dor em estado de repouso ou os sintomas associados aos espasmas vasculares. O valor dos medicamentos que existem para este efeito é discutível e a fiabilidade ou a pertinência de uma grande parte dos estados clínicos efectuados relativamente a estes produtos são contestáveis.

b) sont directement en rapport avec l`ischémie du myocarde et leur examen doit être distinct des observations relatives aux points

"B"

c) à g) qui, bien que leur importance soit réelle, ne peuvent être considérées en soi comme des critères spécifiques de manifestations d`un effet anti-angineux. On enregistrera le rythme cardiaque et la pression sanguine systolique. Actuellement, il existe des techniques permettant de détecter l`ischémie et d`étudier la consommation d`oxygène du myocarde ces techniques peuvent s`avérer intéressantes (par exemple scintigraphie au thallium, angiographie isotopique). La conception des expériences sera telle que l`on pourra y inclure l`étude des rapports dose/effet, de la durée des effets d`une administration unique et, si possible, des rapports entre les dosages sanguins et les effets. La preuve de l`existence d`un effet hémodynamique ne signifie par nécessairement que le médicament pourra efficacement soulager les douleurs angineuses. Si l`on postule un parallèle de ce genre, il conviendra d`en apporter la preuve dans le cadre d`une utilisation à long terme du médicament.

2. PRINCÍPIOS GERAIS

2. 5. Études cliniques

A secção clínica dos relatórios relativos aos medicamentos deste tipo deve observar as normas geralmente consideradas aplicáveis a uma actividade de investigação válida. Em especial:

a) Les études à court terme (portant sur quelques semaines) devront être bien conçues etcontrôlées aux fins de recueillir des informations sur l`efficacité du médicament expérimental, comparativement à un autre principe actif. Quelques-unes de ces recherches utiliseront la méthode du placebo en double-aveugle. Ces premières études devront fournir des informations suffisantes sur la posologie, la durée d`action et les effets négatifs éventuels, en vue de circonscrire le profil des recherches ultérieures.

a) As indicações dadas deverão basear-se em estudos que demonstrem, de forma directa, a existência de um efeito clinicamente pertinente e estatisticamente significativo na sintomatologia do doente ou na evolução da doença e não nas meras verificações farmacodinâmicas ou nos simples dados laboratoriais;

b) La conception des études à moyen terme (d`une durée maximale de six mois) devra permettre d`étudier l`efficacité et la sécurité du médicament dans des conditions aussi proches que possible des contitions réelles d`utilisation, et de déceler toute diminution ou augmentation des effets du médicament, en usage prolongé. Certaines de ces études devront être comparatives. Parmi les critères d`efficacité, on peut citer le nombre des crises angineuses, la consommation de nitrates et/ou la tolérance aux exercices physiques. Les données relatives à la consommation de nitrates seront interprétées avec prudence sauf si cette consommation a été constante antérieurement sur une période prolongée, ce qui se vérifie rarement. Certaines études examineront systématiquement la tolérance aux exercices physiques. On examinera systématiquement les taux d`abandon ainsi que leurs motifs, par exemple les effets secondaires, l`infarctus du myocarde, le décès suivi de diagnostic lorsque c`est possible. On prendra en considération l`éventualité qu`une brusque suppression du médicament provoque une aggravation des symptômes. On s`efforcera également de réunir des informations permettant d`évaluer les résultats obtenus au cours d`études antérieures (par exemple, en ce qui concerne les réactions négatives), les souhaits spécifiques du fabricant (par exemple en ce qui concerne le mécanisme d`action) et les interactions éventuelles avec d`autres médicaments couramment utilisés par cette catégorie de patients.

b)Os resultados relativos a entidades patológicas específicas, a tipos de doentes ou a formas de administração não deverão ser extrapolados, injustificadamente, para outras situações;

c) Études à long terme (voir également les notes explicatives «Médicaments pour usage a long terme»)Certaines observations cliniques (portant, par exemple, sur 100 patients) se poursuivront pendant une période d`un an au minimum, aux fins de détecter toute modification des effets cliniques au cours de cette période et d`évaluer les effets négatifs. Les études à long terme ne doivent pas être comparatives. On précisera également les raisons des abandons. Bien entendu, la planification de toute étude comportant provocation de l`angine ou des modifications de l`électrocardiogramme devra prendre en compte la nécessité d`éviter tout risque inutile pour le patient voir, par exemple, l`American Heart Journal (1978), 95, n° 1, 102-114.

c)Se possível, devem indicar-se as razões pelas quais os doentes não puderam tolerar o estudo durante toda a sua duração;

3. ANGINE SPONTANÉE (ANGINE AU REPOS)

d)Deverá dedicar-se uma certa atenção à segurança e à eficácia a longo prazo destes medicamentos, bem como a qualquer efeito susceptível de surgir após a sua supressão.

L`angine spontanée (angine au repos) est caractérisée par des malaises pectoraux et/ou des accès ischémiques se produisant au repos et présentant souvent un aspect légèrement atypique, en l`absence de tout facteur déclenchant apparent. Elle est généralement due à des spasmes coronaires artériels (angine vasospastique). De nombreux patients présentent une forme mixte d`angine caractérisée par des spasmes associés à une sténose artérielle coronaire établie ces patients devront faire l`objet d`une étude distincte. Les spasmes peuvent être provoqués par des substances qui accroissent la tonicité des artères coronaires, par exemple l`ergonovine maléate et, dans une mesure moindre, les adrénergiques agissant sur les récepteurs agonistes alpha, ou par le froid toutefois, ces tests comportent des risques et, en règle générale, ils ne seront pas demandés. Toutefois, si le chercheur lui-même estime que ces tests sont nécessaires à des fins de diagnostic et/ou de traitement, les constatations découlant de l`utilisation de ces procédures peuvent être admises, à condition que ces tests s`effectuent dans un service de cardiologie et que l`on fasse apppel à des méthodes normalisées pour réduire les risques. Certaines des méthodes de diagnostic utilisées pour l`angine d`effort peuvent présenter de l`intérêt dans ce domaine, par exemple la scintigraphie au thallium ou l`angiographie isotopique. On tiendra compte des points spécifiques suivants:

a) les fluctuations circadiennes

"C"

b) la variabilité spontanée extrême du trouble

3. RECOMENDAÇÕES ESPECÍFICAS

c) le récurrence fréquente de variations transitoires ECG, typiques de l`ischémie du myocarde, en l`absence de toute douleur pectorale d) la difficultée du diagnostic et la fréquence des complications graves nécessitant l`admission du patient dans un service cardiologique e) les aspects éthiques liés à la gravité de l`affection. Même s`il est probable que de nouvelles méthodes d`évaluation seront disponibles à l`avenir, les principes généraux d`expérimentation suivants constituent un fil conducteur dans le cadre de la pratique actuelle.

Ao planear e analisar os estudos clínicos que se consideram como fazendo parte de uma proposta, os proponentes deverão ter em conta, especialmente, os pontos que se seguem. Esses pontos são enumerados em ligação, em primeiro lugar, com os estudos relativos à claudicação intermitente, embora alguns desses pontos se apliquem igualmente ao estudo de outros síndromas isquémicos periféricos.

3 .3. 1. Sélection des patientsLes patients seront atteints, par intermittence, d`angines simples au repos, associées à des variations d`ischémie révélés par l`électrocardiogramme ainsi que de symptômes révélés par l`angiographie et qui plaident en faveur d`une angine vasospastique. Les patients qui se prêtent le mieux à des recherches recourant aux techniques actuellement disponibles sont ceux qui souffrent d`accès ischémiques douloureux et/ou indolores, au moins trois fois par jour.

a)Definição dos doentesPara efectuar uma comparação válida e para constituir subgrupos homogéneos destinados à análise, é de importância crucial caracterizar os doentes, no momento da admissão, sob o ponto de vista de um determinado número de variáveis, em especial:

3. 2. Études cliniquesTous les sujets doivent avoir des nitrates à action rapide à portée de la main pour le cas où une crise d`angine se manifesterait, étant entendu que chaque administration de médicaments doit être enregistrée.

i) Natureza, localização e amplitude das perturbações vasculares periféricas, que devem ser determinadas o mais objectivamente possível. A angiografia, que é frequentemente utilizada relativamente a este tipo de doentes, será muito eficaz a este respeito;

a) Des études à très court terme (quelques jours) devraient être effectuées sous contrôle rigoureux, dans des services spécialisés. L`efficacité du traitement sera évaluée sur la base d`un ou de plusieurs des critères suivants:

ii) Duração e gravidade dos sintomas clínicos. Nos estudos relativos aos membros inferiores, apenas os doentes que sofram de uma diminuição pronunciada da aptidão para a marcha são susceptíveis de serem admitidos no ensaio;

- apparition de modifications spontanées ou induites des segments ST, détectées parcontrôle électrocardiographique permanent,

iii) Hábitos alimentares e peso corporal;

- fréquence des crises angineuses spontanées ou induites,

iv) Consumo de álcool e de tabaco;

- consommation de nitrates à action rapide. Il est hautement souhaitable et réalisable d`effectuer des études croisées par placebo en double-aveugle. Le recours à des études aléatoires contrôlées en double-aveugle, principalement par comparaison avec un placebo, et appliquées à des patients souffrant d`angine vasospastique, a fortement préoccupé les spécialistes. On a apporté des cas aigus d`infarctus du myocarde et des décès inopinés parmi certains de ces patients. Toutefois, si l`on se trouveconfronté, lors de ces essais, à une angine rétive à tout traitement et manifestant des symptômes d`ischémie à l`électrocardiogramme, il conviendra de soustraire ces patients aux essais et de leur appliquer un traitement adéquat.

v)Utilização de outros medicamentos;

b) Études à moyen terme (quelques semaines à quelques mois)En règle générale, il importe de tester les nouveaux composés en les comparant à des médicaments d`une valeur éprouvée. Les principaux critères objectifs d`évaluation sont lessuivants:

vi) Existência de outra doença (por exemplo, diabetes, hipertensão);

- fréquence des douleurs pectorales,

vii) Grau de actividade física habitual; Devem indicar-se as alterações relativas aos pontos iii), iv), v), vi) e vii) no decurso do estudo;

- consommation de nitrates à action rapide,

b)Utilização dos controlosDado que os sintomas associados à isquémia periférica podem alterar-se espontaneamente e ser altamente influenciados por factores, tais como o exercício físico e outros hábitos de vida, etc. , os doentes tratados devem ser comparados com um grupo-testemunho da mesma idade. Como os méritos de todos os medicamentos actuais, neste domínio são altamente discutíveis, não é possível propor qualquer composto de referência válido; por outras palavras, a comparação, actualmente, deverá fazer uso de um placebo;

- nombre d`accès de glissement transitoire du segment S-T, détectés par contrôle électrocardiogramme ambulatoire (par exemple, mensuel),

c)Escolha dos doentes

- absence de traitement, débouchant sur un état angineux instable ou sur des menaces d`infarctus du myocarde,

Seleccionar-se-ão doentes ambulatórios crónicos que sofram de uma claudicação intermitente estável e, geralmente, em fase não avançada da doença arterial crónica. No presente documento, a estabilidade implica que não se tenham verificado alterações importantes da gravidade dos sintomas no decurso de um período anterior de três meses. É necessário um longo período de observação para caracterizar as variações dos sintomas e para que os doentes consigam atingir a estabilidade em condições gerais tais como o exercício físico, a restrição do consumo de tabaco e de álcool, um regime alimentar adequado e o tratamento das doenças concomitantes. Essas condições devem ser mantidas o mais constantes possível no decurso de toda a duração do ensaio. Antes de começar o estudo efectivo, deverá administrar-se um placebo, durante um período inicial, dos doentes considerados estáveis nas condições acima referidas, a fim de verificar a estabilidade respectiva e avaliar o correspondente nível de referência inicial. No decurso deste período de pré-tratamento, devem efectuar-se, de tempos em tempos (por exemplo, de duas em duas semanas), ensaios de exercício físico normalizados adequados até se obterem resultados suficientemente susceptíveis de serem reproduzidos. A experiência demonstrou que, frequentemente, um período de quatro a seis semanas é suficiente para este efeito. Após este período inicial deve efectuar-se uma distribuição aleatória dos doentes pelos grupos a que são administrados o medicamento ou o placebo;

- décès inopinés,et, enfin, réponses périodiques à des tests de provocation. On effectuera un contrôle méticuleux des effets secondaires. On accordera une attention toute particulière à un éventuel effet de rebond succédant à la suppression du médicament.

d)Parâmetros

c) Études à long termeLe traitement des patients qui souffrent d`angine vasospastique peut se prolonger pendant des mois, voire des années. C`est pourquoi, tout comme dans le cas de l`angine d`effort, il est souhaitable de disposer d`études à long terme d`une durée d`un an au minimum. Lorsqu`on prétend qu`une nouvelle substance est efficace pour le traitement de l`angine d`effort et de l`angine à l`état de repos, il importe d`effectuer des observations cliniques (par exemple, 100 patients: voir le chapitre B paragraphe 5 point

Os parâmetros mais importantes são os que reflectem a dimensão do efeito clínico afirmado. Qualquer pretenso efeito no que respeita à claudicação intermitente deverá ser estudado através de ensaios de tolerância de exercício normalizados, por exemplo através de um tapete rolante (treadmil). Os ensaios deste tipo deverão efectuar-se em condições de temperatura controladas e com um período de aclimatização prolongado. Estes estudos poderão ser completados pela classificação da dimensão da melhoria pelo próprio doente. Embora os medicamentos desenvolvidos neste domínio sejam susceptíveis de afectar o resultado de diferentes tipos de estudos puramente objectivos (por exemplo, oclusão venosa, pletismografia, clearance xénon para medição do débito sanguíneo no músculo, medição Doppler da tensão arterial, oscilometria, calorimetria, P 02 muscular), parece não existir, actualmente, qualquer método que seja inteiramente fiável e que corresponda aos efeitos clinicamente desejados. Tais métodos podem revestir-se de certo valor para a análise dos produtos novos; porém, se um proponente pretender afirmar que uma determinada técnica demonstra a utilidade clínica de um produto, a afirmação deverá ser provada;

c) sur des groupes fixes et représentatifs de chaque type d`angine. Lorsque l`étude porte exclusivement sur l`angine à l`état de repos, on peut admettre des groupes comprenant moins de 100 patients, compte tenu des difficultés inhérentes à ces études toutefois, le nombre de patients devra être tel que l`on puisse suivre l`activité clinique et circonscrire les effets négatifs à long terme.

e)Estudos comparativos

(1)Nomenclature et critères pour le diagnostic des ischémies cardiaques. Circulation (1979), 59, 607-609.

i) Para ter em conta as variações espontâneas no decurso da doença e detectar o eventual desenvolvimento de uma tolerância, bem como determinados efeitos desfavoráveis diferidos, a fase de «'duplamente cego» do tratamento deverá estender-se por períodos prolongados (seis a doze meses);

ii) O recrutamento dos doentes deverá ter em conta a influência das estações na evolução destas perturbações e o aparecimento de efeitos desfavoráveis;

iii) É necessário tomar em consideração qualquer ocorrência pertinente que surja após a supressão do tratamento no decurso ou após o ensaio;

f)Análise dos resultados

Os efeitos clínicos registados não têm quaisquer probabilidades de atingir todos os tipos de doentes; e, por imperativos de clareza, será necessária uma análise dos resultados obtidos nos subgrupos pré-definidos (ver alínea a).

ANNEXE XIV

CORTICOSTÉROÏDES À USAGE CUTANÉ

1. INTRODUCTION

Les notes explicatives suivantes, qui traitent des essais cliniques, s`appliquent en principe à tous les corticostéroïdes topiques à usage cutané. En principe, tous les effets, y compris les réactions secondaires locales, sont indentiques pour tous les corticostéroïdes en raison de leurs propriétés communes, c`est-à-dire une action anti-inflammatoire, ainsi qu`une aptitude à réduire la mitose et à inhiber la synthèse du collagène. Les différences apparentes entre les substances de ce type reflétent en réalité des différences de concentration et de taux d`absorption et d`élimination. Les présentes notes explicatives doivent être interprétées à la lumière des normes et protocoles (directive 75/318/CEE). Leur seule raison d`être est d`aider les demandeurs à interpréter ces normes et protocoles en ce qui concerne des problèmes spécifiques soulevés par des formes topiques de corticostéroïdes. Le présent document traite:

ANEXO XII

- des caractéristiques générales des corticostéroïdes topiques (voir point 2)et

- des aspects spécifiques qui doivent être étudiés chez l`homme pour tout nouveau produit dont la substance active est constituée par un corticostéroïde (voir point 3). Le présent document ne s`applique pas spécifiquement aux études sur les associations médicamenteuses spécialisées. Néanmoins, dans le cas de produits de ce type, les principes généraux établis dans les notes explicatives concernant les associations médicamenteuses spécialisées sont pleinement applicables. Il importe en particulier de démontrer les avantages de telles associations, ainsi que les contributions significatives de chacune de leurs substances actives à l`activité clinique.

ESTUDOS FARMACOCINÉTICOS NO HOMEM

2. CARACTÉRISTIQUES GÉNÉRALES DES CORTICOSTÉROÏDES TOPIQUES

GENERALIDADES

2. 1. Pénétration et activité locale.

O objectivo das presentes notas explicativas é guiar e auxiliar os requerentes na interpretação dos estudos farmacocinéticos, pré-clínicos e clínicos, de um novo medicamento, seja qual for a sua natureza, modo de acção ou via de administração. Estas notas, que devem ser lidas à luz das normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE), destinam-se apenas a auxiliar os requerentes na interpretação dos referidos textos, tendo em conta os problemas específicos colocados pelos estudos de farmacocinética cobrindo, nomeadamente, o metabolismo dos medicamentos em voluntários sãos e em pacientes. São tratados apenas princípios gerais; nem todos os pontos enunciados se aplicam necessariamente a cada substância; consequentemente, cada um dos estudos deve ser planificado e concebido em função das propriedades e indicações do medicamento considerado. A relação entre dose, concentrações plasmáticas e efeitos terapêuticos ou tóxicos deve ser estudada, se possível. De um modo geral, são necessários estudos farmacocinéticos para administrar os medicamentos nas melhores condições de eficácia e de segurança. Estes estudos são indispensáveis para estabelecer os planos de tratamento, determinar se estes planos são ou não aplicáveis ao caso de certos pacientes e, eventualmente, para modificar a posologia. Isto é válido, em especial, para os medicamentos de espectro terapêutico estreito, bem como para os medicamentos para os quais seja possível demonstrar ou, pelo menos, prever a existência de uma relação estreita entre concentrações plasmáticas e efeitos tera-pêuticos e/ou tóxicos. As possibilidades de realizar estudos farmacocinéticos podem, em determinados casos, ser nulas ou limitadas, quer porque a sua execução levante dificuldades intransponíveis, quer porque a mesma implique riscos para os indivíduos; em tais casos, a utilização do medicamento assenta inteira ou parcialmente em estudos farmacodinâmicos e clínicos. As presentes notas são subdivididas em duas secções:

Pour pouvoir agir localement, les corticostéroïdes doivent pénétrer dans la peau. Il a été démontré que l`importance de l`absorption, et par conséquent l`activité clinique, ainsi que la plupart des réactions secondaires dépendent, d`une part, de la substance elle-même et, d`autre part, pour un corticostéroïde donné, des facteurs suivants:

I. Factores farmacocinéticos a estudar, que trata de:

a) la concentration du médicament.

1. Absorção,

Toutefois, au-delà d`une certaine concentration dans un véhicule donné, une nouvelle augmentation de la concentration n`entraîne pas un effet proportionnellement plus important, mais accroît l`incidence des effets secondaires b) la formule pharmaceutiqueLa pénétration de la substance active dépend des propriétés physico-chimiques de la base. La présence d`autres composants ou excipients peut modifier la pénétration de la couche cornée et/ou l`effet (par exemple acide salicylique, urée, propylène glycol, antibiotiques et antiseptiques, goudron) c) site d`application.

2. Distribuição,

La faible pénétration dans des zones telles que la plante des pieds et les paumes est due à l`épaisseur de la couche cornée. À l`inverse, la minceur de la couche cornée permet une absorption rapide et importante, par exemple à travers les muqueuses, la peau scrotale, les paupières, et, dans une mesure un peu plus faible, la peau du front et le cuir chevelu d) état de la peauLa pénétration est accrue dans une peau endommagée (par exemple abrasion ou état pathologique tel qu`une parakératose). Les lésions de la couche cornée sont cependant souvent réparées après quelques jours de traitement e) les conditions de l`application.

3. Eliminação, bem como das interacções das reacções indesejáveis.

La pénétration est favorisée par l`occlusion. L`occlusion peut être provoquée involontairement chez les bébés par les langes, elle peut également résulter d`une application dans des zones intertrigineuses ou dans des plis. Il importe de tenir compte de l`influence de ces différents facteurs au cours des essais cliniques.

II. Metodologia e condições do estudo, que trata dos seguintes aspectos:

2. 2. Niveaux d`activité et indications.

1. Escolha das condições de administração (via, doses, intervalos entre as doses),

L`activité d`un produit est fonction de l`importance de la pénétration cutanée (voir point 2. 1), de l`activité intrinsèque du composé et de son taux d`élimination. Parmi les corticostéroïdes connus, on distingue habituellement, selon la substance et la concentration, quatre niveaux d`activité: faible, assez forte, forte et très forte. Les informations figurant au tableau I en annexe sont une adaptation des données publiées par J. A. Miller et D. D. Munro (Drugs, 1980, 10, pages 119 à 134). Il ne s`agit ici que d`un guide sommaire, car aucune comparaison directe n`a été faite entre toutes les préparations. Il n`est pas facile de tracer la limite entre les catégories, notamment entre les catégories intermédiaires «assez fort» et «fort». Certains corticostéroîdes existent à différentes concentrations, ce qui peut justifier leur inclusion dans une autre catégorie d`activité clinique. En outre, l`influence du véhicule peut justifier le passage à un niveau d`activité adjacent [voir point 2. 1 lettre

2. Escolha dos indivíduos (voluntários sãos, pacientes que apresentem perturbações susceptíveis de serem tratadas pelo medicamento considerado, pacientes que apresentem riscos de interferências),

b)]. Eu égard à l`existence de toutes ces variables, il serait souhaitable en principe de procéder à une comparaison objective de toutes les spécialités pharmaceutiques de ce type au moyen d`une méthode unanimement reconnue. Cela n`est cependant pas encore possible, étant donné le grand nombre de spécialités et l`importance des incertitudes méthodologiques. On admet généralement qu`à certaines dermatoses corticosensibles correspondent directement les niveaux d`activité de la préparation indiquées dans les tableaux I et II en annexe. Cette liste n`ayant cependant qu`un caractère indicatif, elle peut être adaptée en fonction des pratiques nationales.

3. Escolhas metodológicas:

2. 3. Effets secondaires.

colheita de amostras e análise, tratamento dos dados e estatística. "A"

En ce qui concerne la plupart des corticostéroïdes, on craint moins, dans des conditions d`emploi normales, d`éventuels effets secondaires systémiques à la suite d`une résorption percutanée que des effets secondaires locaux souvent irréversibles, telle qu`une dermatite atrophique. 2. 3. 1.

I. FACTORES FARMACOCINÉTICOS A ESTUDAR

Réactions secondaires locales.

1. Absorção

Le risque d`effets secondaires est d`autant plus grand que les préparations sont plus fortes. Les effets secondaires à envisager sont les suivants:

Deve ser conhecida a velocidade e a taxade absorção do princípio activo ou da fracção tera-pêutica. Devem ser fornecidos os dados relativos àbiodisponibilidade referidos nas notas explicativas da CEE relativas ao estudo da biodisponibilidade.

a) atrophie de la peau, qui devient souvent irréversible. Cette atrophie entraîne un amincissement clinique de la peau, la téléangiectasie, le purpura, des stries

a)Substâncias destinadas a produzir efeitos sistémicosSeja qual for a via de administração (bucal, sublingual, parentérica, rectal, percutânea, transalveolar, etc. ) devem ser apresentados os dados obtidos directa ou indirectamente sobre a taxa de absorção e deve ser estabelecida, se possível, uma comparação com uma dose intravenosa. É preferível fornecer uma análise farmacocinética precisa de todo o perfil plasmático, incluindo a absorção, a distribuição e a eliminação, uma vez que estas diferentes etapas podem ser, em grande parte, ligadas. Isto é válido, em especial, para as formas farmacêuticas especiais para as quais seja referido um efeito de retard do princípio activo ou uma duração prolongada da acção. Na falta de uma tal análise, convém fornecer pelo menos os dados relativos à concentração máxima do medicamento (Cmax), o tempo em que a mesma é obtida (tmax) e a área situada abaixo da curva de concentração em função do tempo (AUC). Se houver motivos para recear que certos factores fisiológicos, como a presença do bolo-alimentar ou de certos alimentos (por exemplo produtos lácteos) no estômago, ou patológicos tais como certas perturbações funcionais ou anatómicas do tracto gastro-intestinal, possam alterar sensivelmente a absorção, devem ser feitos estudos farmacocinéticos individuais em voluntários ou em pacientes convenientemente seleccionados;

b) dermatite de type rosacée et dermatite périorale, avec ou sans atrophie de la peau

b)Substâncias não destinadas a produzir efeitos sistémicos

c) effet de rebond (rebound) pouvant entraîner une «dépendance» vis-à-vis des stéroïdes d) entrave à la guérison e) effets oculaires: risque accru de glaucome, de cataracte, et exacerbation des mycoses et de l`herpes simplex f) divers: dépigmentation, hypertrichose, etc. Le risque de voir apparaître une toxicité dermique augmente également avec la durée des traitements et lorsque les produits sont appliqués en occlusion ou à des endroits particuliers, tel que le visage [voir point 2. 1 lettre

No caso de medicamentos que possuam uma forte actividade intrínseca (por exemplo no caso de corticosteróides tópicos ou de certos aerossóis para doenças respiratórias), é frequentemente desejável estudar a passagem na circulação, uma vez que existe a possibilidade de efeitos sistémicos pronunciados. O mesmo se deve dizer da aplicação tópica de medicamentos em pacientes que sofram de perturbações ao nível da pele ou das membranas mucosas. Convém, portanto, fornecer dados sobre os efeitos sistémicos ou, na sua ausência, dados farmacocinéticos obtidos directamente.

c)]. On constate parfois des allergies de contact, qui sont rarement imputables au corticostéroïde lui-même, mais plutôt aux ingrédients utilisés dans la base ou à une substance contenue dans la préparations. L`emploi erroné de préparation à base de corticostéroïdes pour soigner des maladies cutanées d`origine fongique, virale ou bactérienne peut masquer, voire aggraver, l`infection en raison de la suppression des défenses immunitaires.

2. Distribuição

2. 3. 2. Effets systémiques.

Convém fornecer dados para análises matemáticas adequadas (análises ou modelos descritivos e/ou interpretativos), incluindo dados sobre os parâmetros independentes dos modelos. A percentagem e as características de fixação sobre as proteínas séricas devem ser estabelecidas com o auxílio de métodos adequados, por exemplo ex vivo ein vitro. Se os medicamentos ou os seus metabolitos activos tiverem uma grande afinidade com as proteínas plasmáticas, devem ser estudados os factores susceptíveis de alterar a fixação sobre as proteínas e, consequentemente, a resposta terapêutica. A fixação sobre os glóbulos vermelhos e outros componentes do sangue deve também ser conhecida. Determinados estados patológicos podem modificar sensivelmente o esquema de distribuição de um medicamento. Se estas modificações (por exemplo redução do volume distribuído em caso de insuficiência renal, modificação da taxa de penetração dos antibióticos no líquido cérebro-espinal em caso de meningite, modificações das concentrações de diferentes proteínas sobre as quais se fixa um medicamento, etc. ) podem conduzir à modificação da posologia ou das indicações, elas devem ser estudadas em pacientes convenientemente escolhidos. A distribuição nos fluidos orgânicos acessíveis (líquido cérebro-espinal, sinóvia) deve ser estudada conforme os casos. As concentrações teciduais reais raramente são mensuráveis; se, apesar disso, for possível medi-las, as mesmas devem ser fornecidas na medida em que sejam especialmente úteis, ou necessárias, para resolver problemas importantes de eficácia ou de segurança.

Au cours des premiers jours du traitement, on observe généralement chez l`adulte une diminution des niveaux de cortisol dans le plasma à la suite de l`inhibition de l`axe hypothalamo-pituitaire-surrénal (HPA). De tels effets systémiques sont cependant rares. Des effets systémiques tels qu`une insuffisance surrénale aiguë lors de l`arrêt de l`administration du médicament, l`hypercorticisme, l`arrêt de la croissance, l`hypertension intracrânienne apparaissent plus souvent chez l`enfant, à cause, d`une part, du rapport surface/poids plus élevé, et, d`autre part, d`une occlusion involontaire par les langes. Ces effets systémiques résultent de la forte pénétration d`un composé puissant (ou de son ou de ses métabolites actifs). Une telle pénétration peut avoir lieu si une ou plusieurs des conditions favorisant la pénétration sont réunies (voir point 2. 1). Le risque d`effets systémiques s`accroit lorsque le médicament est appliqué sur des surfaces importantes, en grandes quantités et pendant une période prolongée. On peut généralement éviter les effets secondaires locaux et systémiques en utilisant des produits parfaitement connus et bien définis, en choisissant la concentration et la forme pharmaceutique en fonction du type de dermatose, du site d`application, de la durée de traitement et de l`âge des patients et en appliquant les produits dans des conditions adéquates, validées par des essais cliniques.

3. Eliminação

3. NOTES POUR LES ESSAIS CLINIQUES

A velocidade de eliminação do precursor (por exemplo, clearance corporal total, período de eliminação) deve ser estudada em voluntários que possuam mecanismos de eliminação normais e também, se possível, em pacientes que apresentem perturbações funcionais destes mecanismos de eliminação. Devem ser conhecidas as principais vias de eliminação e a sua importância relativa na eliminação total.

Eu égard aux caractéristiques énumérées au point 2, il importe d`examiner tout nouveau produit de ce type de manière à pouvoir classer le corticostéroïde en question (utilisé à la concentration et avec la base spécifiées dans la demande) dans la gamme des produits corticostéroïdes et à pouvoir en définir les conditions d`emploi. 3. 1. Études pharmacodynamiquesUn certain nombre d`essais pharmacologiques (effet anti-inflammatoire, inhibition de la mitose) sur l`animal ouin vitro permettent de préciser dans une large mesure ou se situera un nouveau produit dans la gamme des préparations à base de corticostéroïdes et de prévoir les concentrations optimales pour l`usage clinique. La vasoconstriction provoquée chez l`homme par les corticostéroïdes peut fournir des indications approximatives, mais utiles sur l`activité anti-inflammatoire topique. Les résultats des essais dérivés de McKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, pages 608 à 610), dans lesquels le nouveau médicament est utilisé tel qu`il est incorporé dans sa base, doivent donc être comparés avec les effets de préparations à base de corticostéroïdes ayant fait leurs preuves, non seulement les effets de préparations présentant une activité à peu près égale, mais aussi ceux de préparations plus concentrées et moins concentrées. D`autres méthodes peuvent également être utilisées ou sont en cours d`élaboration. On considère qu`il n`est pas souhaitable d`imposer des méthodes d`examen particulières. Les autorités compétentes sont disposées à accepter de nouvelles méthodes, à condition que leur valeur clinique soit établie. Le niveau d`activité estimé à la lumière de ces essais doit toujours être confirmé par des examens cliniques (voir point 3. 2. 1). 3. 2. Examens cliniques.

a)Metabolismo

3. 2. 1. Efficacité.

Embora com algumas excepções, os medicamentos são, em maior ou menor proporção, submetidos no organismo humano a uma degradação metabólica. Os estudos farmacocinéticos devem indicar se a velocidade de biotransformação pode ser sensivelmente modificada em caso de deficiência enzimática genética ou no caso de poder haver, dentro dos limtes das doses normalmente administradas, saturação do metabolismo capaz de induzir uma cinética não linear. A possibilidade de uma indução enzimática deve ser também estudada após administração de doses múltiplas. Se a percentagem da clearance metabólica naclearance sistémica for relativamente importante, deverão ser estudadas as principais vias do metabolismo. Qualquer índice de formação de metabolitos farmacologicamente activos (cuja actividade possa diferir da relativa ao medicamento precursor no plano qualitativo) exige verificação e se houver razões para pensar que estes metabolitos contribuem em proporções consideráveis para a actividade terapêutica e/ou para reacções indesejáveis no ser humano, convém estudá-los em modelos animais convenientemente escolhidos ou, se necessário, no ser humano, no quadro de estudos clínico-farmacológicos adequados. Os dados farmacocinéticos relativos a estes metabolitos, o ritmo da sua formação e da sua eliminação e as suas características de distribuição e declearance devem ser dados a conhecer;

Le niveau d`activité tel qu`il ressort des essais visés au point 3. 1 doit être confirmé cliniquement.

b)Excreção

a) Les produits doivent être étudiés au moyen d`épreuves en double-aveugle aléatoires. Des épreuves en simple-aveugle ne doivent être autorisées que dans les cas où des essais en double-aveugle sont pratiquement impossibles. Dans la plupart des cas, l`utilisation de groupes parallèles donne probablement de meilleurs résultats, mais les avis divergent sur le point de savoir si des groupes parallèles sont préférables à des études effectuées sur un côté du sujet (comparaison gauche/droite). Lorsqu`on utilise des méthodes de ce type, il importe cependant de prendre en considération d`éventuelles interactions des traitements à la suite d`un transfert systémique d`un côté à l`autre, notamment lorsque la comparaison est effectuée entre des produits d`activité différente appliqués sur des surfaces étendues. Tout produit doit en principe être étudié en comparaison avec sa base, mais aussi en comparaison avec des produits connus d`une activité différente. Dans les cas où le produit peut être considéré comme une modification mineure d`un produit existant, on pourra, dans de nombreux cas, recourir à une comparaison avec ce dernier produit utilisé comme référence, au moins par le biais d`un essai de vaso-constriction adéquat. En ce qui concerne les nouveaux corticostéroïdes, la concentration optimale pour l`usage clinique doit être confirmée par un examen comparé de différentes concentrations. Cet aspect est important étant donné que, au-delà d`une certaine concentration [voir point 2. 1 lettre

A excreção urinária deve ser definida por parâmetros como os seguintes:

a)], l`incidence des effets secondaires peut s`accroître, sans que l`efficacité thérapeutique ne s`améliore de manière significative. Les rapports doivent donner des indications exactes sur la fréquence d`application, en particulier en début de traitement. Lorsque les fréquences sont différentes des fréquences généralement recommandées (c`est-à-dire une fois ou, au maximum, deux fois par jour), le demandeur doit en donner les raisons. De même, les rapports doivent préciser les sites d`application, les zones traitées et les quantités de produit utilisées par semaine. Pour les préparations destinées à être utilisées en occlusion, il importe d`examiner l`influence de ce facteur sur l`effet du produit dans les études cliniques.

- total acumulado das quantidades do medicamento não metabolizado e metabolizado encontradas na urina após absorção de uma dose única,

b) Des comparaisons valables ne peuvent être réalisées qu`entre des traitements prescrits pour le même cas. Les produits doivent être essayés dans une série de cas différents, dont chacun réclame un traitement d`une intensité différente. On trouvera dans la colonne de gauche du tableau III une liste des dermatoses recommandées pour les essais cliniques. Ces dermatoses sont réparties en deux groupes: celles du premier groupe requièrent des produits à activité très puissante et puissante, tandis que celles du second requièrent des produits à activité moyenne et faible. Le psoriasis et la dermatite atopique sont les cas qui se prêtent respectivement le mieux aux essais. En partant de l`efficacité observée pour les différentes formes cliniques de ces dermatoses, on peut définir les indications et classer avec précision le produit dans la gamme des préparations à base de corticostéroïdes (voir les classes du tableau II). Pour autant qu`elles exigent un traitement au moyen de produits d`une même classe, on peut extrapoler les résultats pour les dermatoses énumérées dans la colonne de droite du tableau III. Des essais cliniques peuvent également être effectués dans le cas des dermatoses énumérées dans la colonne de droite, mais une extrapolation à d`autres dermatoses n`est pas possible. D`autres indications que celles énumérées peuvent également être proposées, à condition que des résultats positifs aient été obtenus dans le cadre d`études cliniques spécifiques, effectuées au moyen de méthodes adéquates. D`une manière générale, il est contre-indiqué de supposer qu`une substance active à un dosage donné se révélera tout aussi efficace à d`autres dosages pour traiter des maladies moins graves ou plus graves. Cependant, on admet que dans la pratique courante, il peut arriver que l`échec d`un traitement au moyen d`un produit donné incite à utiliser une préparation plus forte pendant quelques jours seulement, pour revenir à un produit plus faible pour le traitement d`entretien. Il importe d`indiquer dans les fiches de données que l`on a procédé de la sorte.

- clearance renal do medicamento. O período de excreção e a amplitude das variações inter-individuais devem ser determinados. No caso de medicamentos caracterizados por uma clearance renal elevada ou que formem uma quantidade significativa de metabolitos farmacologicamente activos, caracterizados por uma preponderância da clearance renal e susceptíveis de serem administrados a pacientes que sofram de insuficiência renal, devem ser examinadas sempre que possível as características de eliminação e de acumulação nos pacientes que apresentem, em vários graus, uma redução da velocidade de filtração glomerular. Devem ser fornecidos dados quantitativos suplementares sobre a relação entre a constante de velocidade de eliminação e a velocidade de filtração glomerular, a menos que prove que estes dados podem ser deduzidos das medidas feitas da fracção da dose absorvida que é excretada inalterada na urina de pacientes ou de voluntários sãos que não apresentem anomalia da função renal. Se a clearance renal representar uma proporção importante daclearance sistémica (por exemplo mais de 30 %), convém examinar se há secreção e/ou reabsorção tubulares e se a secreção depende do pH. Devem também ser estudadas outras vias de excreção (pela bílis, o leite) na medida em que apresentem interesse no contexto do pedido de autorização (isto é, se o requerente defende um tempo de acção prolongado no interesse da recirculação enteroepática).

c) Les études à court terme s`étendant sur une ou deux semaines ne constituent pas nécessairement la seule méthode valable pour établir une comparaison clinique entre deux stéroïdes topiques. Dans la pratique, ces produits sont parfois appliqués pendant des périodes prolongées. En outre, des différences d`efficacité clinique et d`innocuité peuvent n`apparaître qu`après plusieurs semaines ou plusieurs mois de traitement. C`est pourquoi, en fonction de la nouveauté du produit et des indications proposées, il faudra parfois procéder à certaines études d`efficacité et d`innocuité en cas d`utilisation à long terme (par exemple sur une durée de trois mois). 3. 2. 2. Sécurité.

4. Interacções e reacções indesejáveis

Comme l`importance des effets secondaires n`est pas nécessairement parallèle à l`activité clinique, il importe d`étudier au cours des examens cliniques la possibilité de les voir apparaître. Lorsqu`un produit est censé avoir des effets secondaires moins fréquents ou moins graves qu`un médicament bien connu présentant la même activité, cette affirmation doit être corroborée par des études contrôlées.

Podem produzir-se interacções farmacocinéticas durante a fase de absorção, bem como nas fases de distribuição e de eliminação. No caso de se suspeitar que tais interacções se produzam, com base em dados animais, sempre que as mesmas possam ser previstas, com base nas propriedades físico-químicos ou farmacológicas do medicamento ou de compostos análogos (fixação nas proteínas, indução enzimática) ou ainda sempre que tais interacções possam ser observadas no decurso de estudos pré-clínicos e clínicos, as modificações farmacocinéticas que lhes são atribuídas devem ser medidas (em especial no caso de hipoglicemiantes ou de anticoagulantes orais) e os mecanismos em causa devem, se possível, ser esclarecidos (por exemplo, indução enzimática, competição em relação aos pontos de eliminação renal, etc. )

a) Effets secondaires locaux

Determinados tipos de reacções indesejáveis são devidos a variações farmacocinéticas de origem genética pouco correntes; é certo que raramente é possível fazer um estudo prospectivo destes comportamentos aberrantes, mas não devem ser poupados esforços no sentido de esclarecer o(s) mecanismo(s) farmacocinético(s) sempre que haja razão para pensar que a reacção indesejável é provocada por modificações da farmacocinética do medicamento.

- Activité atrophogèneLe degré d`atrophie provoquée par le produit devra être déterminé après application du produit. Il importera de spécifier le type d`utilisation, ainsi que les endroits où le produit a été appliqué. Les modifications dues à l`amincissement de l`épiderme et à l`altération du derme peuvent être détectées à l`aide de plusieurs méthodes, telles que la mesure de l`épaisseur de la peau (rayons X, ultrasons), l`histologie, la mesure des fibrilles de collagène, la stéréomicroscopie. Ces modifications ne peuvent être détectées qu`après qu`un traitement topique ait été appliqué pendant quatre semaines dans les conditions normales d`emploi. Cependant, l`exposition au produit peut être moins longue dans des conditions expérimentales où l`application est réalisée en occlusion.

- Dans toute étude, il importera de déterminer la tolérance (dessèchement de la peau, irritation, sensibilisation), aussi bien pour le produit proprement dit que pour la base. Après l`essai, des tests en plaques devront être effectués avec la formule pharmaceutique et la base.

"B"

b) Actions systémiquesIl est à la fois intéressant et pratique d`estimer directement les effets sur l`axe HPA. À cet égard, les déterminations du niveau de cortisol dans le plasma fournissent davantage d`informations que les études des métabolites du cortisol dans l`urine. Lorsque l`on effectue des déterminations du niveau de cortisol dans le plasma, il importe de tenir compte du rythme diurne que connaissent les niveaux de cortisol dans le plasma et des facteurs qui agissent sur ces niveaux, tels que le stress, le sexe, les influences saisonnières, l`utilisation de contraceptifs oraux, etc. Comme la guérison des lésions de la couche cornée, souvent terminée au bout de huit jours de traitement, entraîne une réduction du passage systémique, il importe de procéder à plusieurs déterminations pendant la période d`exposition. D`habitude, on détermine également les niveaux de cortisol dans le plasma dans des conditions d`application normales et extrêmes. L`absorption maximale doit normalement avoir lieu dans les conditions extrêmes. Il est donc indiqué de déterminer les niveaux de cortisol dans le plasma dans les conditions suivantes:

II. METODOLOGIA E CONDIÇÕES DO ESTUDO

- le cinquième jour et le vingtième jour de traitement sans occlusion, et le cinquième jour avec occlusion, sur la peau normale et la peau malade,

1. Condições de administração

- plusieurs fois, chez plusieurs patients soumis à un traitement de longue durée. On peut également apprécier utilement l`aptitude de l`axe HPA à réagir à une stimulation en déterminant le niveau de cortisol dans le plasma après stimulation (ACTH). En principe, pour pouvoir apprécier exactement l`importance de l`absorption systémique, il est nécessaire de procéder à des comparaisons avec un ou plusieurs produits de référence utilisés dans les mêmes conditions. Comme le passage dans la circulation dépend d`un certain nombre de facteurs (voir point 2. 3. 2), il importe de spécifier pour chacun des sujets traités les conditions précises (c`est-à-dire les sites d`application et le pourcentage de la surface corporelle traitée, la quantité en poids du produit utilisé), ainsi que le mode d`utilisation. Dans le cas de produits dont le fabricant estime qu`ils conviennent au traitement d`états chroniques dans une zone d`absorption élevée, il importera de procéder à un examen de l`absorption après application sur cette zone. Si le produit doit également être utilisable chez le jeune enfant, il importe également d`étudier les effets systémiques dans cette classe d`âge, tout en accordant une attention particulière aux aspects éthiques d`une telle étude. >TABLE>

Devem ser realizados estudos tanto com base em doses únicas como múltiplas administradas nos limites da gama e dos intervalos de dose recomendados. Os estudos realizados com base em doses múltiplas devem ser, tanto quanto possível, suficientemente prolongados para que seja possível estabelecer as concentrações do medicamento no estado estacionário e, aos níveis do estado estacionário, determinar a relação dose/concentrações e a variabilidade das concentrações. A cinética de acumulação do medicamento, prevista com base nas constantes cinéticas obtidas a partir de estudos incidindo sobre doses únicas, deve ser verificada experimentalmente:

>TABLE>

o mesmo estudo deve cobrir doses diferentes se se pretende poder determinar o efeito da dose e saber se há passagem da linearidade à não linearidade aos níveis de dose normalmente utilizados. Após interrupção de um tratamento prolongado, deve ser estudada a possibilidade de um decréscimo terminal muito lento das concentrações plasmáticas, que pode reflectir a existência de um compartimento profundo. Isto poderá explicar a divergência entre a acção prolongada da substância e o período de eliminação aparentemente curto medido após administração de uma dose única. Embora estes princípios devam ser, normalmente, seguidos com vigor, é forçoso reconhecer que nem sempre é possível fazê-lo.

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2. Indivíduos

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a) Estudos preliminares

Realizam-se geralmente os primeiros estudos num número limitado de voluntários adultos sãos, em jejum e submetidos a condições bem definidas. Sempre que a substância implique um risco demasiado grave para voluntários sãos (por exemplo, citostáticos), realizam-se os estudos em pacientes que sofram de doenças para as quais o medicamento seja considerado indicado;

b)Estudos complementares em pacientes

Devem ser realizados estudos complementares em pacientes que sofram de doenças para as quais o medicamento seja considerado indicado. A relação entre dose, concentração plasmática e efeito terapêutico deve, se possível, ser estudada. Convém, nomeadamente, verificar se o comportamento farmacocinético do medicamento nos pacientes corresponde ao seu comportamento farmacocinético nos indivíduos sãos. Só será necessária a repetição da série completa de estudos cinéticos nos pacientes quando os estudos indicarem que neste grupo a farmacocinética não é a mesma que nos voluntários sãos;

c)Influência de diversos estados fisiopatológicos

É muito útil conhecer a cinética dos medicamentos em grande número de situações fisiopatológicas, mas é evidente que este conhecimento requer estudos numerosos, longos e dispendiosos, muitos dos quais não podem ser realizados antes de obtida a autorização. Contudo, parece suficiente exigir, antes da colocação no mercado, apenas os estudos que parecem necessários para determinar as propriedades, indicações, contra-indicações, vias de eliminação e modalidades de administração do medicamento para definir os ajustamentos necessários da posologia que não possam ser calculados a partir dos parâmetros farmacocinéticos determinados em voluntários em condições normalizadas e em pacientes que não apresentem perturbações funcionais dos sistemas de absorção, de distribuição ou de eliminação. Tendo em conta as indicações do medicamento, pode ser necessário estudar a cinética no lactante, na criança e no indivíduo idoso. No caso de medicamentos orais, importa estudar os efeitos da alimentação na absorção. Outros factores, tais como o peso corporal, a hora do dia, o ambiente, diferenças genéticas, o álcool, o tabagismo, medicação concomitante, sexo, podem interferir, e se houver motivos especiais para pensar que estes factores podem influenciar sensivelmente os resultados e a interpretação de estudos clínicos posteriores, deve ser alargado o âmbito dos estudos cinéticos.

3. Metodologia

A análise farmacocinética terá a qualidade que têm os dados experimentais por ela utilizados. Assim, convém aplicar os seguintes princípios:

a) Colheita de amostras

O número de amostras de sangue deve ser suficientemente elevado e o horário das colheitas deve ser estabelecido de forma a permitir uma determinação adequada das fases de absorção e/ou de distribuição e de eliminação. A determinação das concentrações plasmáticas durante a fase que se segue à absorção deve, se possível, cobrir pelo menos duas ou três semi-vidas, de modo a evitar uma confusão entre os períodos de distribuição e de eliminação. Desde que haja o menor indício de uma semi-vida terminal muito longa, as concentrações plasmáticas devem ser seguidas durante muito mais tempo. Em caso de detecção na urina, devem ser colhidas amostras de urina até já não haver mais nenhuma excreção detectável do medicamento precursor ou de metabolitos;

b)Estabilidade

A estabilidade da substância durante a colheita das amostras e o armazenamento requer grande atenção;

c)Métodos de análise

A especificidade, a precisão (sensibilidade e reprodutibilidade) e a exactidão (nomeadamente no que se refere à taxa de recuperação) dos métodos merecem ser referidos. Tanto por motivos de segurança como por razões técnicas, os métodos de análise frios são muitas vezes preferíveis aos métodos de marcação radioactiva. No caso de serem utilizados isótopos, a dose de marcador deve ser sempre combinada a uma quantidade de medicamento não marcado dentro dos limites da gama das doses terapêuticas. Contudo, na maioria dos casos é necessário aperfeiçoar métodos «'frios» adequados para separar e determinar quantitativamente os metabolitos e o precursor;

d)Interpretação dos dados

Devem ser precisados os métodos matemáticos utilizados (representação gráfica, análise por computador, fórmulas farmacocinéticas), incluindo os limites de confiança;

e)Apresentação e avaliação dos resultados

Para fazer a síntese dos dados colhidos em vários indivíduos, é geralmente preferível começar por analisar os dados individuais e fazer depois a média das constantes farmacocinéticas assim obtidas. Deve ser feita uma análise estatística dos dados e uma estimativa das variações inter-individuais e intra-individuais desde que os estudos incidam sobre um número suficientemente significativo de indivíduos.

ANEXO XIII

MEDICAMENTOS ANTI-ANGINOSOS

"A"

1. GENERALIDADES

Estas notas têm por objectivo orientar as investigações clínicas que visam determinar a eficácia dos medicamentos na prevenção das crises de angina de peito, quaisquer que sejam a natureza e o modo de acção ou de administração destes medicamentos. Estas notas são inseparáveis das normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE) e visam apenas auxiliar os interessados a interpretá-las no que respeita aos problemas específicos que os medicamentos anti-anginosos colocam. É conveniente estudar o perfil clínico deste tipo de medicamentos, seja numa situação de crise aguda - tendo as crises de angina sido provocadas experimentalmente - seja em condições normais de utilização. Em ambos os casos, apenas se colherão informações válidas se forem suficientemente tomados em consideração certos factores, tais como o marcado efeito placebo no caso da angina de peito, uma considerável diversidade no que toca à natureza e gravidade dos sintomas, o carácter subjectivo da sensação de «'precordialgia». No decurso de cada uma das fases do estudo, convirá ter em conta um eventual agravamento dos sintomas resultante da supressão súbita de um medicamento eficaz. Quando o mecanismo de acção pareça muito recente, ser-lhe-á consagrado um exame particularmente meticuloso. Para o efeito, seria particularmente útil efectuar estudos completos sobre a cinética. Procurar-se-á estabelecer uma distinção precisa entre a angina de esforço e a angina espontânea (angina de repouso). Os mecanismos podem diferir em cada caso, o que explica que se imponha um exame separado.

"B"

2. ANGINA DE ESFORÇO

A angina de esforço caracteriza-se por episódios transitórios de dor precordial, desencadeados pelo exercício físico ou outras situações, e que se traduzem por uma necessidade acrescida de oxigénio por parte do miocárdio.

2. 1. Definição e selecção dos doentes

Os doentes susceptíveis de serem seleccionados para uma ou outra fase destes estudos devem sofrer de insuficiência coronária associada, ou não, a dores anginosas, bem como de alterações isquémicas reprodutíveis detectadas por controlo no decurso de exercícios.

a) Para cada uma das fases dos ensaios clínicos (ver ponto 5:

estudos in situ), os doentes devem sofrer de angina de esforço estável:

o seu estado deve ser relativamente estável, o que equivale a dizer que, para um período mínimo de um mês (1), não se deveria registar nem um agravamento, nem melhoras sensíveis. É conveniente que a gravidade do seu estado seja conhecida com precisão. Considerando que à angina de esforço está ligada uma oclusão permanente da artéria coronária, uma arteriografia selectiva desta artéria, frequentemente praticada nesse tipo de doentes, apresenta, nessa perspectiva, um interesse considerável. Os doentes com alterações do ECG em repouso - qualquer que seja a sua origem - devem ser excluídos destes ensaios, dada a dificuldade da interpretação das alterações do segmento ST. Os factores de risco como tabagismo, hipertensão ou hipercolesterolémia, bem como o uso de medicamentos anti-anginosos ou outros, devem ser cuidadosamente anotados. Serão igualmente anotados outros aspectos relevantes do modo de vida, nomeadamente o exercício físico, bem como as suas variações. Devem ser excluídos dos ensaios os seguintes grupos de doentes:

a) Os que sofreram de enfarte do miocárdio nos meses anteriores (no espaço mínimo de 3 meses);

b)Aqueles cujo perfil clínico faça prever o risco de enfarte;

c)Os que sofrem de angina de repouso;

d)Aqueles cuja angina seja em todo ou em parte imputável a outras doenças que não a afecção das artérias coronárias;

e)Os que sofram de doença susceptível de invalidar os resultados do estudo. É necessário um ensaio cego com placebo para:

i) Determinar ou verificar a estabilidade do estado de saúde do doente;

ii) Determinar a gravidade do estado do doente, isto é, o grau de esforço físico ou a intensidade do estímulo de provocação a partir do qual se registe uma resposta positiva e/ou o número de crises anginosas por semana:

aquém de um valor mínimo determinado, o doente deve ser excluído dos ensaios;

iii) Obter informações sobre a capacidade de o doente elaborar um diário das suas crises anginosas; bem como das doses de nitratos utilizados;

iv) Familiarizar o doente com a rotina experimental e reduzir ao mínimo as reacções ao placebo no decurso do estudo;

v)Eliminar os efeitos de prolongamento do tratamento anterior. O período de ensaio deve prolongar-se por várias semanas (por exemplo duas a seis semanas) sendo a sua duração exacta função da gravidade e frequência das crises anginosas e da natureza do tratamento anterior; adoptar-se-á um período suficientemente longo a fim de respeitar as condições i) a v) acima descritas.

b)Para a fase experimental aguda (ver ponto 4), nomeadamente do controlo de exercícios quantificados por exemplo, poderá ser necessário um período de ensaio de alguns dias para familiarizar os doentes com os testes de exercícios destinados a avaliar a sua condição física, sendo no entanto necessário demonstrar que a duração deste período é bastante para garantir uma eliminação suficiente dos medicamentos anti-anginosos previamente administrados.

2. 2. Utilização de um placebo

Dado o marcado efeito placebo que caracteriza o tratamento da angina de peito, os estudos relativos a novos medicamentos utilizarão o método de comparação com uma substância placebo; estes estudos serão comentados adiante. Todos os doentes incluídos nos estudos sobre medicamentos anti-anginosos terão à sua disposição nitratos de acção rápida, precavendo uma eventual crise anginosa, sendo registados os modos de utilização desta substância.

2. 3. Estudos comparativos

Para estabelecer uma distinção entre, por um lado, as reacções ao placebo e, por outro, os efeitos do medicamento, as investigações iniciais em fase aguda terão como base ensaios duplamente cegos, de preferência cruzados. No âmbito destes estudos, é corrente comparar o princípio activo em causa com um placebo. Cada um dos estudos iniciais incluirá uma comparação com um placebo e/ou com um medicamento de valor reconhecido. O estudo, considerado no seu todo, deverá incluir algumas comparações com medicamentos anti-anginosos de valor reconhecido:

estas comparações são interessantes na perspectiva da futura utilização clínica do produto.

2. 4. Fase(experimental) aguda

As crises de angina ou os sintomas de isquémia aguda só deverão ser provocados em situação controlada, o que implica, por exemplo, uma apertada vigilância dos testes de medida. Estes testes serão realizados em condições claramente definidas, nomeadamente no que respeita à hora do dia, tempo decorrido entre a administração do medicamento ou do placebo e o horário das refeições. O modo de administração variará em função do uso a que o medicamento se destina. Os principais parâmetros objectivos são constituídos pela carga de trabalho máxima e/ou a carga de trabalho total atingida no momento em que se manifestam:

a) Dor anginosa característica;

b)Alterações do segmento ST-T;

c)Dispneia;

d)Frequência cardíaca máxima;

e)Arritmias e perturbações de condução;

f)Variações inoportunas da pressão sanguínea;

g)Cansaço excessivo. As observações em a) e em b) estão directamente relacionadas com a isquémia do miocárdio e o seu exame deve ser separado das observações relativas às alíneas c) a g), as quais, apesar de serem de real importância, não podem ser consideradas por si só como critérios específicos de manifestações de um efeito anti-anginoso. O ritmo cardíaco e a pressão sanguínea sistólica deverão ser registados. Existem actualmente técnicas que permitem detectar a isquémia e estudar o consumo de oxigénio pelo miocárdio; estas técnicas podem revelar-se interessantes (cintigrafia com tálio, angiografia com isótopos, por exemplo). A concepção dos ensaios deverá ser tal que torne possível incluir o estudo das relações dose/efeito, da duração dos efeitos de uma administração única e, se possível, a relação entre os níveis sanguíneos e seus efeitos. A demonstração da existência de um efeito hemodinâmico não significa necessariamente que o medicamento possa aliviar eficazmente as dores anginosas. Se se postular um tal paralelismo, ele deverá ser convenientemente demonstrado no âmbito de uma utilização prolongada do medicamento.

2. 5. Estudos clínicos

a) Os estudos a curto prazo (relativos a algumas semanas) deverão ser bem concebidos e controlados de forma a recolherem informações sobre a eficácia do medicamento experimental comparativamente com outro princípio activo. Algumas destas investigações utilizarão o método de placebo em duplamente cego. Estes estudos iniciais deverão fornecer informações suficientes sobre a posologia, duração de acção e eventuais efeitos negativos, com vista a circunscrever o perfil das futuras investigações;

b)A concepção dos estudos a médio prazo (de uma duração máxima de seis meses) deverá permitir estudar a eficácia e segurança do medicamento, em condições tão próximas quanto possível das condições reais de utilização, e detectar qualquer diminuição ou aumento dos efeitos dos medicamentos em uso prolongado. Alguns destes estudos deverão ser comparativos. Entre os critérios de eficácia podem ser citados o número de crises anginosas, o consumo de nitratos e/ou a tolerância ao exercício físico. Salvo se o seu anterior uso tiver sido constante por um período prolongado, o que raramente se verifica, os dados relativos ao consumo de nitratos deverão ser interpretados com prudência. Alguns estudos examinarão sistematicamente a tolerância aos exercícios físicos. Será sistematicamente analisada a taxa de abandono bem como os seus motivos, por exemplo os efeitos secundários, o enfarte do miocárdio ou o falecimento, sempre que possível com posterior diagnóstico. Será tomada em consideração a eventualidade de a supressão brusca do medicamento provocar um agravamento dos sintomas. Dever-se-ão também reunir informações que permitam avaliar os resultados obtidos no decorrer de estudos anteriores (por exemplo no que respeita a reacções negativas), os desejos específicos do fabricante (por exemplo, no que respeita ao mecanismo de acção) e as eventuais interacções com outros medicamentos frequentemente utilizados por este género de doentes;

c)Estudos a longo prazo (ver igualmente as notas explicativas «'Medicamentos para uso a longo prazo»). Certas observações clínicas (relativas, por exemplo, a 100 doentes) serão seguidas por um período mínimo de um ano, com a finalidade de detectar qualquer alteração dos efeitos clínicos no decurso deste período, e de avaliar os efeitos negativos. Os estudos a longo prazo não deverão ser comparativos. Serão igualmente especificados os motivos de abandono. Bem entendido, a planificação de todo e qualquer estudo que compreenda a provocação da angina ou alterações electrocardiográficas, deve ter em conta a necessidade de evitar todo o risco inútil para o doente; ver, por exemplo, o American Heart Journal (1978), 95, n 1, 102-114.

"C"

3. ANGINA ESPONTÂNEA (ANGINA DE REPOUSO)

A angina espontânea (angina de repouso) é caracterizada pelo desconforto precordial e/ou acessos isquémicos que ocorrem em repouso e que apresentam com frequência um aspecto ligeiramente atípico, pela ausência de qualquer factor desencadeante aparente. Ela é devida, geralmente, a espasmos coronários arteriais (angina vasospástica). Numerosos doentes apresentam uma forma mista de angina caracterizada por espasmos associados a uma estenose arterial coronária estabelecida; estes doentes deverão ser objecto de um estudo separado. Tais espasmos podem ser provocados por substâncias que aumentam a tonicidade das artérias coronárias, o maleato de ergonovina, por exemplo e, em menor medida, os adrenérgicos que agem em receptores alfa-agonistas, ou pelo frio; estes testes comportam, contudo, riscos e não são, regra geral, exigidos. No entanto, se o próprio investigador os considerar necessários para fins de diagnóstico e/ou de tratamento, podem ser admitidas as constatações decorrentes destes procedimentos, na condição de os testes se efectuarem num serviço de cardiologia e de se utilizarem métodos normalizados para reduzir os riscos. Alguns meios de diagnóstico utilizados para a angina de esforço podem apresentar interesse, neste domínio, por exemplo, a cintigrafia com tálio ou a angiografia isotópica. Serão tomados em conta os seguintes pontos específicos:

a) As variações circadianas;

b)A extrema variabilidade espontânea das perturbações;

c)A frequente recorrência das alterações transitórias do ECG, típicas da isquémia do miocárdio, na ausência de qualquer dor precordial;

d)A dificuldade de diagnóstico e a frequência de complicações graves implicando a admissão do doente num serviço de cardiologia;

e)Os aspectos éticos ligados à gravidade da afecção. Mesmo sendo provável que no futuro se venha a dispor de novos métodos de avaliação, os seguintes princípios gerais de experimentação constituem um fio condutor no enquadramento prático actual.

3. 1. Selecção dos doentes

Os doentes devem sofrer, intermitentemente, de angina simples em repouso, associada a alterações isquémicas reveladas pelo electrocardiograma, bem como de sintomas revelados por angiografia e que são a favor de uma angina vasospástica. Os doentes que se prestam melhor às pesquisas que recorrem às técnicas actualmente disponíveis são os que sofrem de acessos isquémicos dolorosos e/ou indolores pelo menos três vezes por dia.

3. 2. Estudos clínicos

Todos os doentes devem dispor de nitratos de acção rápida para o caso de se manifestar uma crise anginosa, entendendo-se que deve ser registada cada administração de medicamentos.

a)Estudos a muito curto prazo (alguns dias) deveriam ser efectuados sob controlo rigoroso, em serviços especializados. A eficácia do tratamento será avaliada na base de um ou vários dos seguintes critérios:

- aparecimento de alterações espontâneas ou induzidas dos segmentos ST, detectadas por controlo electrocardiográfico permanente,

- frequência de crises anginosas espontâneas ou induzidas,

- consumo de nitratos de acção rápida. É altamente desejável e realizável efectuar estudos cruzados em duplamente cego com placebo. O recurso a estudos aleatórios controlados em duplamente cego, principalmente em comparação com um placebo e aplicados a doentes que sofram de angina vasospástica, preocupou vivamente os especialistas. Foram relatados casos de enfarte agudo do miocárdio e falecimentos inesperados entre alguns destes doentes. Contudo, se se deparar, durante um destes ensaios, com uma angina refractária a qualquer tratamento e com manifestações electrocardiográficas de isquémia, convirá retirar estes doentes do ensaio e dar-lhes tratamento adequado;

b)Estudos a médio prazo (de algumas semanas a alguns meses)

Regra geral interessa testar os novos compostos comparando-os com medicamentos de valor comprovado. Os principais critérios objectivos de avaliação são os seguintes:

- frequência de dores precordiais,

- consumo de nitratos de acção rápida,

- número de acessos de infradesnivelamento do segmento ST, detectados por controlo electrocardiográfico ambulatório (mensal por exemplo),

- ausência de tratamento, resultando num estado anginoso instável ou em ameaça de enfarte do miocárdio,

- falecimentos inesperados, e, por fim, respostas periódicas a testes de provocação. Será efectuado um controlo meticuloso dos efeitos secundários. Dar-se-á uma atenção particular a um eventual efeito de rebound após supressão do medicamento;

c)Estudos a longo prazo

O tratamento de doentes que sofram de angina vasospástica pode prolongar-se por meses, mesmo anos. É por este facto que, tal como no caso da angina de esforço, é desejável dispor-se de estudos de longa duração, de um ano no mínimo. Quando se pretende que uma nova substância seja eficaz no tratamento da angina de esforço e da angina de repouso é necessário efectuar observações clínicas (por exemplo 100 doentes; ver parte B, ponto 5 c) em prazos fixos e representativos de cada tipo de angina. Quando o estudo se referir exclusivamente à angina de repouso serão admissíveis grupos de menos de 100 doentes, tendo em conta as dificuldades inerentes a estes estudos; de qualquer modo, o número de doentes deve ser de modo a que se possa seguir a actividade clínica e circunscrever os efeitos negativos a longo prazo.

(1)Nomenclatura e critérios para o diagnóstico das isquémias cardíacas. Circulation (1979), 59, 607 P609.

ANEXO XIV

CORTICOSTERÓIDES DE APLICAÇÃO CUTÂNEA

"A"

1. INTRODUÇÃO

As notas explicativas seguintes, que se referem aos ensaios clínicos, aplicam-se em princípio a todos os corticosteróides tópicos de uso cutâneo. Em princípio todos os efeitos, incluindo as acções secundárias locais, são idênticos para todos os corticosteróides dadas as suas propriedades comuns, ou seja uma acção anti-inflamatória, bem como a capacidade para reduzir a mitose e inibir a síntese do colagéneo. As aparentes diferenças entre as substâncias deste tipo reflectem, na realidade, diferenças de concentração e taxas de absorção e eliminação. As presentes notas explicativas devem ser interpretadas à luz das normas e protocolos (Directiva 75/318/CEE). A sua única razão de ser é ajudar os pretendentes a interpretar notas e protocolos no que respeita aos problemas específicos levantados pelos preparados tópicos de corticoste-róides. Trata o presente documento:

- das características gerais dos corticosteróides tópicos (ver ponto 2),

- dos aspectos específicos que devem ser estudados no homem para todo o novo produto cuja substância activa seja constituída por um corticosteróide (ver ponto 3). O presente documento não se aplica especificamente aos estudos sobre associações medicamentosas especializadas. Contudo, no caso de produtos deste tipo, os princípios gerais estabelecidos nas notas explicativas que dizem respeito às associações medicamentosas especializadas são perfeitamente aplicáveis. Interessa, em particular, demonstrar as vantagens de tais associações, bem como as contribuições significativas de cada um dos seus princípios activos na actividade clínica.

"B"

2. CARACTERÍSTICAS GERAIS DOS CORTICOSTERÓIDES TÓPICOS

2. 1. Penetração e actividade local

Para poder agir localmente, os corticosteróides devem penetrar na pele. Foi demonstrado que a importância da absorção, e consequentemente a actividade clínica, bem como a maior parte das acções secundárias dependem, por um lado, da substância em si, e por outro, para um dado corticosteróide, dos factores seguintes:

a) Concentração do medicamento

Contudo, acima de uma determinada concentração num dado veículo, um aumento suplementar da concentração não acarreta um efeito proporcionalmente maior, mas aumenta a incidência dos efeitos secundários;

b)Fórmula farmacêutica

A penetração da substância activa depende das propriedades físico-químicas da base. A presença de outros componentes ou excipientes pode modificar a penetração na camada córnea e/ou o efeito (por exemplo ácido salicílico, ureia, propileno-glicol, antibióticos e antissépticos, alcatrão);

c)Local de aplicação

A fraca penetração em zonas como a planta dos pés e palmas das mãos é devida à espessura da camada córnea. Pelo contrário a pequena espessura da camada córnea das mucosas, escroto e pálpebras, por exemplo, e embora em menor medida da pele da fronte e couro cabeludo permitem uma absorção mais rápida e importante;

d)Estado da pele

A penetração é maior numa pele danificada (por exemplo abrasada ou estado patológico como uma paraqueratose). As lesões da camada córnea são frequentemente, contudo, reparadas em alguns dias de tratamento;

e)Modos de aplicação

A oclusão favorece a penetração. A oclusão pode ser provocada involuntariamente em bebés pelas fraldas, ou resultar ainda de uma aplicação em zonas intertriginosas ou em pregas cutâneas. É importante ter em conta a influência destes diferentes factores no decurso dos ensaios clínicos.

2. 2. Níveis de actividade e indicações

A actividade de um produto é função da importância da penetração (ver ponto 2. 1), da actividade intrínseca do composto e da sua taxa de eliminação. Entre os corticosteróides conhecidos distinguem-se habitualmente, segundo a substância e a sua concentração, quatro níveis de actividade:

fraca, moderada, forte e muito forte. As informações que constam do Quadro I em anexo são uma adaptação dos dados publicados por J. A. Miller e D. D. Munro (Drugs, 1980, 10, páginas 119 a 134). Trata-se apenas de um guia sumário, pois não foi feita nenhuma comparação directa entre todas as preparações. Não é fácil traçar o limite entre as categorias, especialmente entre as categorias intermédias «'muito forte» e «'forte». Alguns corticosteróides existem em concentrações várias, o que pode justificar a sua inclusão em diferentes categorias de actividade clínica. Além disso, a influência do veículo pode justificar a passagem a um nível adjacente de actividade [ver ponto 2. 1, alínea b)]. Tendo em conta a existência de todas estas variedades, seria, em princípio, desejável proceder a uma comparação objectiva de todas as especialidades farmacêuticas deste tipo, por meio de um método unanimemente reconhecido. Isto não é, no entanto, ainda possível, dado o grande número de especialidades e a importância de algumas incertezas metodológicas. Admite-se habitualmente que a certas dermatoses corticossensíveis correspondem directamente os níveis de actividade do preparado indicadas nos quadros I e II. Esta lista tem apenas um carácter indicativo, podendo ser adaptada em função das práticas nacionais.

2. 3 Efeitos secundários

No que respeita à maior parte dos corticosteróides, temem-se menos, em condições de emprego normal, os eventuais efeitos secundários sistémicos resultantes de uma absorção percutânea do que os efeitos secundários locais irreversíveis como uma dermatite atrófica.

2. 3. 1 Acções secundárias locais

O risco de efeitos secundários é tanto maior quanto são potentes os preparados. Os efeitos secundários a encarar são os seguintes:

a) Atrofia da pele, que se torna frequentemente irreversível. Esta atrofia provoca um adelgaçamento clínico da pele, telangiectasias, púrpura e estrias cutâneas;

b)Dermatite tipo rosácea e dermatite peribucal, com ou sem atrofia da pele;

c)Efeito de rebound podendo acarretar uma dependência dos corticóides;

d)Obstáculos à cura;

e)Efeitos oculares:

risco aumentado de glaucoma, de catarata, e exacerbação das micoses e do herpes simplex;

f)vários:

despigmentação, hipertricose, etc. O risco de se verificar uma toxicidade dérmica aumenta ainda com a duração do tratamento e quando são aplicados produtos em técnica oclusiva ou em locais determinados como a face [ver ponto 2. 1, alínea c)]. Verificam-se por vezes, alergias de contacto, raramente imputáveis ao corticosteróide em si, mas sim aos ingredientes utilizados como base ou a uma substância contida no preparado. O emprego inadequado de preparados à base de corticosteróides para o tratamento de afecções cutâneas de origem fúngica, viral ou bacteriana pode mascarar ou mesmo agravar uma infecção, dada a supressão das defesas imunitárias.

2. 3. 2 Efeitos sistémicos

Durante os primeiros dias de tratamento, verifica-se geralmente no adulto uma diminuição dos níveis de cortisol plasmático decorrente da inibição do eixo hipotalámo-hipofisário. Tais efeitos são, no entanto, raros. Os efeitos sistémicos (como insuficiência suprarrenal aguda após supressão do medicamento, atraso de crescimento, hipercorticismo) ocorrem mais frequentemente em crianças devido por um lado à relação superfície/peso mais elevada e por outro à oclusão involuntária provocada pelas fraldas. Estes efeitos sistémicos resultam da forte penetração de um composto potente (ou de um dos seus metabolitos activos). Uma tal penetração pode ocorrer se um ou mais dos factores que favorecem a penetração se adicionarem (ver ponto 2. 1). O risco de efeitos sistémicos aumenta quando o medicamento é aplicado em superfícies importantes, em grande quantidade e durante um pe-ríodo prolongado. Os efeitos secundários locais e sistémicos podem habitualmente ser evitados utilizando produtos perfeitamente conhecidos e bem definidos, escolhendo a concentração e a forma farmacêutica em função do tipo de dermatose, do local de aplicação, da duração de tratamento e idade dos doentes e aplicando os produtos nas condições adequadas fundamentadas pelos ensaios clínicos.

"C"

3. NOTAS PARA OS ENSAIOS CLÍNICOS

Tendo em vista as características enumeradas no ponto 2, importa examinar qualquer novo produto deste tipo, de modo a poder classificar o corticosteróide em questão (usado na concentração e com a base especificada no pedido) na gama dos produtos corticosteróides e poder definir as condições de utilização.

3. 1 Estudos farmacodinâmicos

Um certo número de estudos farmacológicos (efeito anti-inflamatório, inibição da mitose) em animais ou in vitro permite precisar em larga medida onde se situará um novo produto dentro da gama das preparações à base de corticosteróides e prever as concentrações óptimas para o uso clínico. A vasoconstrição provocada no homem pelos corticosteróides pode fornecer indicações aproximadas, mas úteis, sobre a actividade anti-inflamatória tópica. Os resultados dos estudos derivados de McKenzie & Stoughton (Archives of Dermatology, 1962, 86, páginas 608 a 610) nas quais o novo medicamento é usado tal como está incorporado na sua base, devem portanto ser comparados com os efeitos de preparados à base de corticosteróides já provados, não apenas com os de preparações de actividade idêntica, mas também com os de preparados mais concentrados e menos concentrados. Outros métodos poderão igualmente ser utilizados ou estão em vias de elaboração. Não se considera desejável impor métodos particulares de investigação. As autoridades competentes estão dispostas a aceitar novos métodos, na condição de que o seu valor clínico seja reconhecido. O nível de actividade estimado à luz destes ensaios deve ser sempre confirmado por exames clínicos (ver ponto 3. 2. 1).

3. 2 Exames clínicos

3. 2. 1 Eficácia

Como ressalta dos ensaios referidos no ponto 3. 1 o nível de actividade deve ser comprovado clinicamente.

a)Os produtos devem ser estudados por meio de ensaios em duplamente cego aleatórios. Os ensaios cegos só devem ser autorizados nos casos em que os ensaios em duplamente cego sejam virtualmente impossíveis. Na maior parte dos casos, a utilização de grupos paralelos dá provavelmente melhores resultados, mas as opiniões divergem sobre se os grupos paralelos são preferíveis aos estudos sobre um lado do doente (comparações direito/esquerdo). Quando se utilizam métodos deste tipo convém entretanto ter em linha de conta a eventualidade de interacções dos tratamentos resultante de uma transferência sistémica de um lado para o outro, nomeadamente quando se trata de comparar dois produtos de actividade diferentes aplicados sobre superfícies extensas. Qualquer produto deve, em princípio, ser estudado em comparação com a sua base, mas também com produtos conhecidos de diferente actividade. Quando se considerar o produto como sendo uma ligeira modificação de um produto existente, poder-se-á, em numerosos casos, recorrer a uma comparação com este último utilizado como referência, quanto mais não seja através de um ensaio de vasoconstrição adequado. No que diz respeito aos novos corticosteróides, a concentração ideal para uso clínico deve ser confirmada por um exame comparado de diversas concentrações. Este aspecto é importante sendo sabido que, para além de determinada concentração [ver ponto 2. 1, alínea a)], a incidência de efeitos secundários pode aumentar, sem que a eficácia terapêutica aumente significativamente. Os relatórios devem dar indicações precisas sobre a frequência de aplicação, em especial, no início do tratamento. Quando as frequências são diferentes das habitualmente recomendadas (isto é, uma aplicação única diária, ou no máximo duas) o requerente deve apresentar as razões para tal. De forma análoga, os relatórios devem precisar os locais de aplicação, as zonas tratadas e as quantidades de produto utilizadas por semana. Para as preparações destinadas a serem utilizadas em técnica oclusiva, é importante examinar nos estudos clínicos a influência deste factor no efeito do produto;

b)Só se podem fazer comparações válidas entre tratamentos prescritos para o mesmo caso. Os produtos devem ser ensaiados numa série de casos diferentes, cada um exigindo um tratamento de intensidade diferente. Na coluna esquerda do quadro III encontra-se uma lista das dermatoses recomendadas para os ensaios clínicos. Estas estão repartidas em dois grupos:

as do primeiro grupo requerem produtos de acção muito forte ou forte, enquanto as do segundo requerem produtos de actividades moderada e fraca. A psoríase e a dermatite atópica são os casos que se prestam respectivamente melhor aos ensaios. Partindo da eficácia observada para as diferentes formas clínicas destas dermatoses, podem-se definir as indicações e classificar com precisão o produto dentro da gama de preparados à base de corticosteróides (ver as classes do quadro II). Tendo em conta que elas requerem um tratamento com produtos de uma mesma classe, podem-se extrapolar os resultados para as dermatoses enumeradas na coluna da direita do quadro III. Podem também ser efectuados ensaios no caso das dermatoses enumeradas na coluna da direita, mas não é possível a extrapolação para outras dermatoses. Podem igualmente ser propostas novas indicações, desde que os resultados positivos tenham sido obtidos do campo de estudos clínicos específicos, efectuados por meio de métodos adequados. De uma maneira geral, está contra-indicado supor que uma substância que é activa em determinada dosagem será igualmente eficaz noutras dosagens para tratar doenças mais ou menos graves. Admite-se, contudo, que na prática corrente possa acontecer que o insucesso de um tratamento com um dado produto incite à utilização de um preparado mais forte durante apenas alguns dias, para retomar o preparado mais fraco para tratamento de manutenção. É importante indicar nas fichas que se procedeu de tal forma;

c)Os estudos a curto prazo têm uma ou duas semanas de duração e não constituem necessariamente o único método válido para estabelecer a comparação clínica entre dois esteróides tópicos. Na prática estes produtos são por vezes aplicados durante períodos prolongados. Além disso as diferenças de eficácia clínica e de inocuidade podem só aparecer ao fim de várias semanas ou meses de tratamento. É por esta razão que, em função da novidade do produto e das indicações propostas, será por vezes necessário proceder a determinados estudos de inocuidade e eficácia no caso de utilização a longo prazo (de por exemplo três meses de duração).

3. 2. 2 Segurança

Dado que a importância dos efeitos secundários não é necessariamente paralela à actividade clínica, é importante estudar durante o desenrolar do exame clínico a possibilidade do seu aparecimento. Quando um produto é apresentado como tendo efeitos secundários menos graves e frequentes que um medicamento bem conhecido tendo a mesma actividade, esta afirmação deve ser corroborada por estudos controlados.

a)Efeitos secundários locais- Actividade atrofiante

O grau de atrofia provocada pelo produto deverá ser determinado após a sua aplicação. É necessário que se especifique o tipo de utilização, bem como os locais onde o produto foi aplicado. As modificações devidas à diminuição de espessura da epiderme e à alteração da derme podem ser detectadas por meio de diversos métodos, como a medição da espessura da pele (raios X, ultrasons), a histologia, a medição das fibras de colagénio, a esteromicroscopia. Estas modificações só podem ser detectadas após um tratamente tópico de pelo menos quatro semanas nas condições normais de utilização. Contudo, a exposição ao produto pode ser menos prolongada nas condições experimentais em que seja utilizada a técnica oclusiva.

- É importante em todos os estudos determinar a tolerância (pele seca, irritação, sensibilização) não só para o produto propriamente dito mas também para a base. Após o ensaio devem ser feitos testes em placa com a fórmula farmacêutica e a base;

b)Efeitos sistémicos

É ao mesmo tempo interessante e prático avaliar directamente os efeitos sobre o eixo hipotalámo-hipofisário. A este respeito, as determinações dos níveis de cortisol no plasma fornecem mais informações que a determinação dos metabolitos urinários do cortisol. Quando se fazem determinações dos níveis séricos do cortisol, é necessário ter em conta as suas flutuações diurnas e os factores que influenciam estes níveis, tais como o stress, o sexo, a influência das estações, o uso de contraceptivos orais, etc. . Tendo em conta que a cura das lesões da camada córnea, frequentemente conseguida ao fim de uma semana, determina uma redução da absorção sistémica, é importante proceder a determinações seriadas ao longo do período de exposição. Habitualmente, determinam-se os níveis de cortisol no plasma em condições normais e extremas de aplicação. A absorção máxima deve habitualmente surgir em condições extremas. Está portanto indicado determinar os níveis plasmáticos de cortisol nas seguintes condições:

- ao quinto e vigésimo dias de tratamento sem oclusão, e ao quinto dia de técnica oclusiva, na pele normal e na pele doente,

- várias vezes, em vários doentes submetidos a um tratamento de longa duração. Pode igualmente ser útil apreciar a aptidão do eixo hipotalámo-hipofisário para reagir a um estímulo, determinado o nível de cortisol plasmático após estimulação (ACTH). Em princípio para se poder apreciar exactamente a importância da absorção sistémica, é necessário proceder a comparações com um ou mais produtos de referência utilizados nas mesmas condições. Como a entrada em circulação depende de um certo número de factores (ver ponto 2. 3. 2), é importante especificar, para cada doente tratado, as condições exactas (isto é, os locais de aplicação, percentagem de superfície corporal tratada, e a quantidade em peso do produto utilizado) bem como o modo de utilização. No caso de produtos que o fabricante considere adequados ao tratamento de estados crónicos numa zona de absorção elevada, é importante que se proceda a um estudo da absorção após a aplicação naquela zona. Se o produto for utilizável também na criança, é importante estudar igualmente os efeitos sistémicos neste grupo etário, dando especial atenção aos aspectos éticos de um tal estudo. >

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