COMMISSION DIRECTIVE 96/46/EC of 16 July 1996 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market (Text with EEA relevance)

DIRETTIVA 96/46/CE DELLA COMMISSIONE del 16 luglio 1996 che modifica la direttiva 91/414/CEE del Consiglio relativa all'immissione in commercio dei prodotti fitosanitari (Testo rilevante ai fini del SEE)

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

LA COMMISSIONE DELLE COMUNITÀ EUROPEE,

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

visto il trattato che istituisce la Comunità europea,

Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Commission Directive 96/12/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,

vista la direttiva 91/414/CEE del Consiglio, del 15 luglio 1991, relativa all'immissione in commercio dei prodotti fitosanitari (1), modificata da ultimo dalla direttiva 96/12/CE della Commissione (2), in particolare l'articolo 18, paragrafo 2,

Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;

considerando che gli allegati II e III della direttiva 91/414/CEE prevedono i requisiti del fascicolo che i richiedenti devono presentare per l'inclusione di una sostanza attiva nell'allegato I e, rispettivamente, per l'autorizzazione di un prodotto fitosanitario;

Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;

considerando che è necessario indicare negli allegati II e III, nel modo più preciso possibile, i dettagli circa le informazioni che i richiedenti devono presentare, quali le circostanze, le condizioni e i protocolli tecnici in base ai quali devono essere ottenuti determinati dati; che è opportuno adottare tali disposizioni quanto prima per permettere ai richiedenti di inserire tali indicazioni nei loro fascicoli;

Whereas it is now possible to introduce more details with regard to the data requirements concerning analytical methods for the active substance provided for in Section 4 of Part A of Annex II;

considerando che attualmente è possibile introdurre maggiori dettagli riguardo ai metodi analitici della sostanza attiva di cui all'allegato II, parte A, punto 4;

Whereas it is also now possible to introduce more details with regard to the data requirements concerning analytical methods for the plant protection product provided for in Section 5 of Part A of Annex III;

considerando che è inoltre attualmente possibile introdurre maggiori dettagli riguardo ai metodi analitici del prodotto fitosanitario di cui all'allegato III, parte A, punto 5;

Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,

considerando che le misure previste dalla presente direttiva sono conformi al parere del comitato fitosanitario permanente,

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

HA ADOTTATO LA PRESENTE DECISIONE:

Article 1

Articolo 1

Directive 91/414/EEC is amended as follows:

La direttiva 91/414/CEE è modificata come segue:

1. in Part A of Annex II the section headed '4. Analytical methods` is replaced by Annex I hereto;

1) Nell'allegato II, parte A, il punto «4. Metodi analitici» è sostituito dal testo di cui all'allegato I della presente direttiva.

2. in Part A of Annex III the section headed '5. Analytical methods` is replaced by Annex II hereto.

2) Nell'allegato III, parte A, il punto «5. Metodi analitici» è sostituito dal testo di cui all'allegato II della presente direttiva.

Article 2

Articolo 2

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 30 April 1997. They shall immediately inform the Commission thereof.

Gli Stati membri mettono in vigore le disposizioni legislative, regolamentari e amministrative necessarie per conformarsi alla presente direttiva entro il 30 aprile 1997. Essi ne informano immediatamente la Commissione.

When Member States adopt these measures, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by the Member States.

Quando gli Stati membri adottano tali disposizioni, queste contengono un riferimento alla presente direttiva o sono corredate da un siffatto riferimento all'atto della pubblicazione ufficiale. Le modalità del riferimento sono decise dagli Stati membri.

Article 3

Articolo 3

This Directive shall enter into force on 1 May 1996.

La presente direttiva entra in vigore il 1° maggio 1996.

Article 4

Articolo 4

This Directive is addressed to the Member States.

Gli Stati membri sono destinatari della presente direttiva.

Done at Brussels, 16 July 1996.

Fatto a Bruxelles, il 16 luglio 1996.

For the Commission

Per la Commissione

Franz FISCHLER

Franz FISCHLER

Member of the Commission

Membro della Commissione

(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.

(1) GU n. L 230 del 19. 8. 1991, pag. 1.

(2) OJ No L 65, 15. 3. 1996, p. 20.

(2) GU n. L 65 del 15. 3. 1996, pag. 20.

ANNEX I

ALLEGATO I

'4. ANALYTICAL METHODS

«4. METODI ANALITICI

Introduction

Introduzione

The provisions of this section only cover analytical methods required for post-registration control and monitoring purposes.

Il presente capitolo verte esclusivamente sui metodi analitici richiesti per il controllo post-registrazione e per la sorveglianza.

For analytical methods used for generation of data as required in this Directive or for other purposes the applicant has to provide a justification for the method used; where necessary separate guidance will be developed for such methods on the basis of the same requirements as defined for methods for post-registration control and monitoring purposes.

Per i metodi analitici impiegati ai fini dell'elaborazione di dati, in conformità della presente direttiva, o per altri scopi, il richiedente deve giustificare il metodo utilizzato; se necessario, verranno messe a punto apposite istruzioni per questo tipo di metodi, sulla base degli stessi requisiti prescritti per i metodi impiegati a fini di controllo post-registrazione e di sorveglianza.

Descriptions of methods must be provided and include details of equipment, materials and conditions used.

Devono essere fornite descrizioni di metodi comprendenti informazioni particolareggiate sulle attrezzature e i materiali utilizzati e le condizioni necessarie.

As far as practicable these methods must employ the simplest approach, involve the minimum cost, and require commonly available equipment.

Ove possibile, questi metodi devono essere semplici, economici e basati sull'impiego di apparecchiature comunemente disponibili.

For this section the following applies:

Ai fini del presente capitolo si applicano le seguenti definizioni:

>TABLE>

>SPAZIO PER TABELLA>

On request the following samples must be provided:

Devono essere forniti, su richiesta i seguenti campioni:

(i) analytical standards of the pure active substance;

i) norme di analisi della sostanza attiva pura;

(ii) samples of the active substance as manufactured;

ii) campioni della sostanza attiva prodotta;

(iii) analytical standards of relevant metabolites and all other components included in the residue definition;

iii) norme di analisi dei metaboliti rilevanti e/o di altri componenti compresi nella definizione di residuo;

(iv) if available, samples of reference substances for the relevant impurities.

iv) se disponibili, campioni delle sostanze di riferimento delle impurezze rilevanti.

4.1. Methods for the analysis of the active substance as manufactured

4.1. Metodi per l'analisi della sostanza attiva prodotta

For this point the following definitions apply:

Si applicano in merito le seguenti definizioni:

(i) Specificity

i) Specificità

Specificity is the ability of a method to distinguish between the analyte being measured and other substances.

La specificità e la capacità di un metodo di distinguere dalle altre la sostanza oggetto dell'analisi.

(ii) Linearity

ii) Linearità

Linearity is defined as the ability of the method, within a given range, to obtain an acceptable linear correlation between the results and the concentration of analyte in samples.

Per linearità si intende la capacità del metodo, in una data gamma, di ottenere una correlazione lineare accettabile tra i risultati e la concentrazione della sostanza da analizzare nei campioni.

(iii) Accuracy

iii) Accuratezza

The accuracy of a method is defined as the degree to which the determined value of analyte in a sample corresponds to the accepted reference value (for example ISO 5725).

L'accuratezza di un metodo è il grado in cui il valore determinato della sostanza da analizzare in un campione corrisponde al valore di riferimento accettato (per esempio in riferimento a ISO 5725).

(iv) Precision

iv) Precisione

Precision is defined as the closeness of agreement between independent test results obtained under prescribed conditions.

La precisione è la concordanza tra risultati di prove indipendenti ottenuti nelle condizioni prescritte.

Repeatability: Precision under repeatability conditions, i.e. conditions where independent test results are obtained with the same method on identical test material in the same laboratory by the same operator using the same equipment within short intervals of time.

Ripetibilità: precisione in condizioni di ripetibilità, cioè in condizioni in cui i risultati di prove indipendenti sono ottenuti con lo stesso metodo su materiale di prova identico, nello stesso laboratorio, dallo stesso operatore con la stessa attrezzatura in brevi intervalli di tempo.

The reproducibility is not required for the active substance as manufactured (for definition of reproducibility see ISO 5725).

La riproducibilità non è richiesta per la sostanza attiva prodotta (per la definizione di riproducibilità vedi ISO 5725).

4.1.1. Methods, which must be described in full, must be provided for the determination of pure active substance in the active substance as manufactured as specified in the dossier submitted in support of inclusion in Annex I to Directive 91/414/EEC. The applicability of existing Cipac methods must be reported.

4.1.1. Devono essere forniti e descritti per intero i metodi per la determinazione della sostanza attiva pura nella sostanza attiva prodotta, conformemente alla specifica presentata a corredo della domanda di inclusione nell'allegato I della direttiva 91/414/CEE. Deve essere segnalata l'applicabilità di metodi CIPAC esistenti.

4.1.2. Methods must also be provided for the determination of significant and/or relevant impurities and additives (e.g. stabilizers) in the active substance as manufactured.

4.1.2. Devono essere indicati anche i metodi per la determinazione, nella sostanza attiva prodotta, di impurezze significative e/o rilevanti e di additivi (per esempio agenti stabilizzanti).

4.1.3. Specificity, linearity, accuracy and repeatability

4.1.3. Specificità, linearità, accuratezza e ripetibilità

4.1.3.1. Specificity of methods submitted, must be demonstrated and reported. In addition the extent of interference by other substances present in the active substance as manufactured (e.g. isomers, impurities or additives), must be determined.

4.1.3.1. Deve essere dimostrata e indicata la specificità dei metodi presentati. Dev'essere inoltre determinato il grado d'interferenza di altre sostanze presenti nella sostanza attiva prodotta (per esempio isomeri, impurezze o additivi).

While interferences due to other components may be identified as systematic errors in the assessment of the accuracy of methods proposed for the determination of pure active substance in the active substance as manufactured, an explanation must be provided for any interference occurring which contributes more than ± 3 % to the total quantity determined. The degree of interference for methods for the determination of impurities must also be demonstrated.

Mentre le interferenze dovute ad altre componenti possono essere identificate come errori sistematici nella valutazione dell'accuratezza dei metodi proposti per la determinazione della sostanza attiva pura nella sostanza attiva prodotta, si deve fornire una spiegazione per ogni eventuale interferenza riscontrata che contribuisca per più del 3 % alla quantità totale determinata.

4.1.3.2. The linearity of proposed methods over an appropriate range must be determined and reported. For the determination of pure active substance, the calibration range must extend (by at least 20 %) the highest and lowest nominal content of the analyte in relevant analytical solutions. Duplicate calibration determinations must be made at three or more concentrations. Alternatively, five concentrations, each as single measurements, are acceptable. Reports submitted must include the equation of the calibration line and the correlation coefficient and representative and properly labelled documentation from the analysis, e.g. chromatograms.

Il grado di interferenza deve essere calcolato anche per i metodi di determinazione delle impurezze.

4.1.3.3. Accuracy is required for methods for the determination of pure active substance and significant and/or relevant impurities in the active substance as manufactured.

4.1.3.2. Deve essere determinata e indicata la linearità dei metodi proposti su una gamma adeguata. Per la determinazione della sostanza attiva pura, la gamma della calibrazione deve estendere (di almeno il 20 %) il tenore nominale più elevato e più basso della sostanza da analizzare nelle soluzioni analitiche pertinenti. Le doppie calibrazioni devono essere effettuate in 3 o più concentrazioni. Alternativamente, sono accettabili 5 concentrazioni, ciascuna come misura unica. Le relazioni presentate devono includere l'equazione della linea di calibrazione ed il coefficiente di correlazione, nonché la documentazione dell'analisi rappresentativa e correttamente etichettata, per esempio i cromatogrammi.

4.1.3.4. For the repeatability in the determination of the pure active substance in principle a minimum of five determinations must be made. The relative standard deviation (% RSD) must be reported. Outliers identified through an appropriate method (e.g. Dixons or Grubbs test), may be discarded. Where outliers have been discarded, that fact must be clearly indicated. An explanation as to the reason for the occurrence of individual outliers, must be attempted.

4.1.3.3. L'accuratezza è richiesta per i metodi di determinazione della sostanza attiva pura e delle impurezze significative e/o rilevanti nella sostanza attiva prodotta.

4.2. Methods for the determination of residues

4.1.3.4. Per la ripetibilità nella determinazione della sostanza attiva pura, in linea di massima occorre un minimo di 5 determinazioni. Deve essere indicata la deviazione standard relativa (% RSD). I valori fuori scala identificati per mezzo di un metodo appropriato (per esempio Dixons o Grubbs) possono essere eliminati. L'eliminazione dei valori fuori scala deve essere chiaramente indicata. Si tenterà di spiegare perché si sono verificati singoli valori fuori scala.

The methods must be capable of determining the active substance and/or relevant metabolites. For each method and for each relevant representative matrix, the specificity, precision, recovery, and limit of determination must be experimentally determined and reported.

4.2. Metodi per la determinazione dei residui

In principle, residue methods proposed should be multi-residue methods; a standard multi-residue method must be assessed and reported as to its suitability for residue determination. Where residue methods proposed are not multi-residue methods, or are not compatible with such methods, an alternative method must be proposed. Where this requirement results in an excessive number of methods for individual compounds, a "common moiety method" may be acceptable.

I metodi devono essere atti a determinare la sostanza attiva e/o i metaboliti rilevanti. Per ogni metodo e per ogni matrice rappresentativa, si devono determinare in via sperimentale e indicare la specificità, la precisione, il recupero ed il limite di determinazione.

For this section the following definitions apply:

In linea di massima, i metodi proposti per la determinazione dei residui dovrebbero essere metodi multiresiduo. Un metodo multiresiduo standard deve essere valutato e indicato come idoneo alla determinazione dei residui. Se i metodi proposti non sono metodi multiresiduo, o non sono compatibili con tali metodi, dovrà essere proposto un metodo alternativo. Qualora ne consegua un eccesso di metodi per i singoli composti, potrà essere accettato un "metodo medio comune".

(i) Specificity

Ai fini di questo capitolo si applicano le seguenti definizioni:

Specificity is the ability of a method to distinguish between the analyte being measured and other substances.

i) Specificità

(ii) Precision

La specificità è la capacità di un metodo di distinguere la sostanza oggetto dell'analisi misurata da altre sostanze.

Precision is defined as the closeness of agreement between independent test results obtained under prescribed conditions.

ii) Precisione

Repeatability: Precision under repeatability conditions, i.e. conditions where independent test results are obtained with the same method on identical test material in the same laboratory by the same operator using the same equipment within short intervals of time.

La precisione è la concordanza tra risultati di prove indipendenti ottenuti nelle condizioni prescritte.

Reproducibility: As the definition of reproducibility in relevant publications (for example, in ISO 5725) is in general not practicable for residue analytical methods, reproducibility in the context of this Directive is defined as a validation of repeatability of recovery, from representative matrices and at representative levels, by at least one laboratory which is independent from that which initially validated the study (this independent laboratory may be within the same company) (independent laboratory validation).

Ripetibilità: precisione in condizioni di ripetibilità, cioè in condizioni in cui i risultati di prove indipendenti sono ottenuti con lo stesso metodo su materiale di prova identico, nello stesso laboratorio, dallo stesso operatore con la stessa attrezzatura in brevi intervalli di tempo.

(iii) Recovery

Riproducibilità: poiché la riproducibilità, quale definita nelle pubblicazioni pertinenti (per esempio in ISO 5725) non è applicabile ai metodi per la determinazione dei residui, la riproducibilità nel contesto della presente direttiva implica una convalida della ripetibilità del recupero, da matrici rappresentative e a livelli rappresentativi, da parte di almeno un laboratorio indipendente da quello che aveva convalidato inizialmente lo studio (questo laboratorio indipendente può tuttavia appartenere alla stessa società) (convalida indipendente in laboratorio).

The percentage of the amount of active substance or relevant metabolite originally added to a sample of the appropriate matrix which contains no detectable level of the analyte.

iii) Recupero

(iv) Limit of determination

Per recupero si intende la percentuale di sostanza attiva o di metabolita rilevante originariamente aggiunta ad un campione della matrice appropriata, che non contenga un livello misurabile della sostanza da analizzare.

The limit of determination (often referred to as limit of quantification) is defined as the lowest concentration tested, at which an acceptable mean recovery is obtained (normally 70 to 110 % with a relative standard deviation of preferably ≤ 20 %; in certain justified cases lower or higher mean recovery rates as well as higher relative standard deviations may be acceptable).

iv) Limite di determinazione

4.2.1. Residues in and/or on plants, plant products, foodstuffs (of plant and animal origin), feedingstuffs

Il limite di determinazione (spesso designato come limite di quantificazione) è la minima concentrazione di sostanza da analizzare alla quale si ha un recupero medio accettabile (normalmente il 70-110 % con una deviazione standard relativa preferibilmente del ≤ 20 %. In certi casi giustificati possono essere accettati tassi di recupero medi inferiori o superiori nonché una deviazione standard relativa più elevata).

Methods submitted must be suitable for the determination of all components included in the residue definition as submitted according to the provisions of section 6, points 6.1 and 6.2 in order to enable Member States to determine compliance with established MRL's or to determine dislodgeable residues.

4.2.1. Residui nei o sui vegetali, prodotti vegetali, prodotti alimentari (di origine vegetale e animale), alimenti per animali

The specificity of the methods must enable all components included in the residue definition to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

I metodi presentati devono essere idonei alla determinazione di tutti i componenti che rientrano nella definizione di residuo presentata conformemente al punto 6, paragrafi 6.1 e 6.2, affinché gli Stati membri possano accertare il rispetto dei LRM stabiliti o determinare i residui eliminabili.

The repeatability must be determined and reported. The replicate analytical portions for test can be prepared from a common field treated sample, containing incurred residues. Alternatively the replicate analytical portions for test can be prepared from a common untreated sample with aliquots fortified at the required level(s).

La specificità dei metodi deve permettere di determinare tutti i componenti che rientrano nella definizione di residuo, se necessario con un metodo di conferma supplementare.

The results from an independent laboratory validation must be reported.

La ripetibilità deve essere determinata e indicata. Le porzioni analitiche identiche per la prova possono essere preparate in base ad un campione comune trattato sul terreno, contenente i residui riscontrati. In via alternativa, le porzioni analitiche identiche possono essere preparate in base ad un campione comune non trattato, con aliquote arricchite nella misura richiesta.

The limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

Devono essere indicati i risultati di una convalida ad opera di un laboratorio indipendente.

4.2.2. Residues in soil

Il limite di determinazione, compreso il recupero individuale e medio, deve essere determinato e indicato. La deviazione standard relativa globale, come pure la deviazione standard relativa per ogni livello di arricchimento devono essere determinate in via sperimentale e riferite.

Methods for analysis of soil for parent compound and/or relevant metabolites must be submitted.

4.2.2. Residui nel suolo

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Devono essere presentati i metodi di analisi del suolo per il composto originario e/o i metaboliti rilevanti.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

La specificità dei metodi deve permettere di determinare il composto originario e/o i metaboliti rilevanti, se necessario con un metodo di conferma supplementare.

The proposed limit of determination must not exceed a concentration which is of concern with regard to exposure of non-target organisms or because of phytotoxic effects. Normally the proposed limit of determination should not exceed 0,05 mg/kg.

La ripetibilità, il recupero ed il limite di determinazione, compresi il recupero individuale e quello medio, devono essere determinati e indicati. La deviazione standard relativa globale, come pure la deviazione standard relativa per ogni livello di arricchimento devono essere determinate in via sperimentale e riferite.

4.2.3. Residues in water (including drinking water, ground water and surface water)

Il limite di determinazione proposto non deve superare una concentrazione allarmante in caso di esposizione di organismi non bersaglio o per eventuali effetti fitotossici. Di norma, il limite di determinazione non dovrebbe essere superiore a 0,05 mg/kg.

Methods for analysis in water for parent compound and/or relevant metabolites must be submitted.

4.2.3. Residui nell'acqua (compresa l'acqua potabile, le acque sotterranee e le acque superficiali)

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Devono essere presentati i metodi di analisi dell'acqua per il composto originario e/o i metaboliti rilevanti.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

La specificità dei metodi deve permettere di determinare il composto originario e/o i metaboliti rilevanti, se necessario con un metodo di conferma supplementare.

For drinking water the proposed limit of determination must not exceed 0,1 ìg/l. For surface water the proposed limit of determination must not exceed a concentration which has an impact on non-target organisms deemed to be unacceptable according to the requirements of Annex VI.

La ripetibilità, il recupero ed il limite di determinazione, compresi il recupero individuale e quello medio, devono essere determinati e indicati. La deviazione standard relativa globale, come pure la deviazione standard relativa per ogni livello di arricchimento devono essere determinate in via sperimentale e riferite.

4.2.4. Residues in air

Il limite di determinazione proposto per l'acqua potabile non deve superare 0,1 ìg/l. Per le acque superficiali, esso non deve superare una concentrazione i cui effetti sugli organismi non bersaglio siano considerati inaccettabili in base alle disposizioni dell'allegato VI.

Methods for the analysis in air of the active substance and/or relevant metabolites formed during or shortly after application must be submitted unless it can be justified that exposure of operators, workers or bystanders is not likely to occur.

4.2.4. Residui nell'aria

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Devono essere indicati i metodi per la determinazione della sostanza attiva e/o dei metaboliti rilevanti, formatisi durante o poco dopo l'applicazione, nell'aria, a meno che non si possa dimostrare l'improbabilità dell'esposizione di operatori o altre persone presenti.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

La specificità dei metodi deve permettere di determinare il composto originario e/o i metaboliti rilevanti, se necessario con un metodo di conferma supplementare.

The proposed limit of determination must take into account relevant health based limit values or relevant exposure levels.

La ripetibilità, il recupero ed il limite di determinazione, compresi il recupero individuale e quello medio, devono essere determinati e indicati. La deviazione standard relativa globale, come pure la deviazione standard relativa per ogni livello di arricchimento devono essere determinate in via sperimentale e riferite.

4.2.5. Residues in body fluids and tissues

Il limite di determinazione proposto deve tenere conto dei valori limite basati su considerazioni sanitarie o del livello di esposizione pertinente.

Where an active substance is classified as toxic or highly toxic appropriate analytical methods must be submitted.

4.2.5. Residui nei liquidi fisiologici e nei tessuti

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Quando una sostanza attiva è classificata come tossica o molto tossica, si devono presentare metodi di analisi adatti.

The repeatability; recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.`

La specificità dei metodi deve permettere di determinare il composto originario e/o i metaboliti rilevanti, se necessario con un metodo di conferma supplementare.

La ripetibilità, il recupero ed il limite di determinazione, compresi il recupero individuale e quello medio, devono essere determinati e indicati. La deviazione standard relativa globale, come pure la deviazione standard relativa per ogni livello di arricchimento devono essere determinate in via sperimentale e riferite.»

ANNEX II

'5. ANALYTICAL METHODS

ALLEGATO II

Introduction

«5. METODI ANALITICI

The provisions of this section only cover analytical methods required for post-registration control and monitoring purposes.

Introduzione

For analytical methods used for generation of data as required in this Directive or for other purposes the applicant has to provide a justification for the method used; where necessary separate guidance will be developed for such methods on the basis of the same requirements as defined for methods for post-registration control and monitoring purposes.

Il presente capitolo verte esclusivamente sui metodi analitici richiesti per il controllo post-registrazione e per la sorveglianza.

Descriptions of methods must be provided and include details of equipment, materials and conditions used.

Per i metodi analitici impiegati ai fini dell'elaborazione di dati, in conformità della presente direttiva, o per altri scopi, il richiedente deve giustificare il metodo utilizzato; se necessario, verranno messe a punto apposite istruzioni per questo tipo di metodi, sulla base degli stessi requisiti prescritti per i metodi impiegati a fini di controllo post-registrazione e di sorveglianza.

As far as practicable these methods must employ the simplest approach, involve the minimum cost, and require commonly available equipment.

Devono essere fornite descrizioni di metodi comprendenti informazioni particolareggiate sulle attrezzature e i materiali utilizzati e le condizioni necessarie.

For this section the following applies:

Ove possibile, questi metodi devono essere semplici, economici e basati sull'impiego di apparecchiature comunemente disponibili.

>TABLE>

Ai fini del presente capitolo si applicano le seguenti definizioni:

On request the following samples must be provided:

>SPAZIO PER TABELLA>

(i) samples of the preparation;

Devono essere forniti, su richiesta, i seguenti campioni:

(ii) analytical standards of the pure active substance;

i) campioni della preparazione;

(iii) samples of the active substance as manufactured;

ii) norme di analisi della sostanza attiva pura;

(iv) analytical standards of relevant metabolites and all other components included in the residue definition;

iii) campioni della sostanza attiva prodotta;

(v) if available, samples of reference substances for the relevant impurities.

iv) norme di analisi dei metaboliti rilevanti e/o di altri componenti compresi nella definizione di residuo;

For definitions see Annex II, Section 4, points 4.1 and 4.2.

v) se disponibili, campioni delle sostanze di riferimento delle impurezze rilevanti.

5.1. Methods for the analysis of the preparation

Per le definizioni vedi l'allegato II, paragrafo 4, punti 4.1 e 4.2.

5.1.1. Methods, which must be described in full, must be provided for the determination of the active substance in the preparation. In the case of a preparation containing more than one active substance a method capable of determining each, in the presence of the other, should be provided. If a combined method is not submitted, the technical reasons must be stated. The applicability of existing Cipac methods must be reported.

5.1. Metodi per l'analisi della preparazione

5.1.2. Methods must also be provided for the determination in the preparation of relevant impurities, if the composition of the preparation is such that - on the basis of theoretical consideration - such impurities may be formed by its manufacturing process or from degradation during storage.

5.1.1. Devono essere forniti e descritti per intero i metodi per la determinazione della sostanza attiva nella preparazione. Nel caso di preparazioni contenenti più di una sostanza attiva, dovrebbe essere fornito un metodo atto a determinare ciascuna di esse in presenza dell'altra. Se non è presentato un metodo combinato, devono esserne addotte le ragioni tecniche. Deve essere segnalata l'applicabilità di metodi CIPAC esistenti.

If required, methods for the determination of formulants or constituents of formulants in the preparation must be submitted.

5.1.2. Devono essere indicati anche i metodi per la determinazione, nella preparazione, delle impurezze rilevanti, se la composizione della preparazione è tale che - sulla base di considerazioni teoriche - queste impurezze possono formarsi per effetto del procedimento di fabbricazione o di una degradazione durante la conservazione.

5.1.3. Specificity, linearity, accuracy and repeatability

A richiesta, devono essere presentati i metodi per la determinazione dei formulanti o dei costituenti dei formulanti nella preparazione.

5.1.3.1. Specificity of methods submitted, must be demonstrated and reported. In addition the extent of interference by other substances present in the preparation must be determined.

5.1.3. Specificità, linearità, accuratezza e ripetibilità

While interferences due to other components may be identified as systematic errors in the assessment of the accuracy of methods proposed, an explanation must be provided for any interference occurring which contribute more than ± 3 % to the total quantity determined.

5.1.3.1. Deve essere dimostrata e indicata la specificità dei metodi presentati. Dev'essere inoltre determinato il grado d'interferenza di altre sostanze presenti nella preparazione.

5.1.3.2. The linearity of proposed methods over an appropriate range, must be determined and reported. The calibration range must extend (by at least 20 %) the highest and lowest nominal content of the analyte in relevant analytical solutions of the preparation. Duplicate calibration determinations must be made at three or more concentrations. Alternatively, five concentrations, each as single measurements, are acceptable. Reports submitted must include the equation of the calibration line and the correlation coefficient and representative and properly labelled documentation from the analysis, e.g. chromatograms.

Mentre le interferenze dovute ad altre componenti possono essere identificate come errori sistematici nella valutazione dell'accuratezza dei metodi proposti, si deve fornire una spiegazione se un'interferenza riscontrata contribuisce per più del 3 % alla quantità totale determinata.

5.1.3.3. Accuracy will normally only be required for methods for the determination of pure active substance and relevant impurities in the preparation.

5.1.3.2. Deve essere determinata e indicata la linearità dei metodi proposti su una gamma adeguata. La gamma della calibrazione deve estendere (di almeno il 20 %) il tenore nominale più elevato e più basso della sostanza da analizzare nelle soluzioni analitiche pertinenti della preparazione. Le doppie calibrazioni devono essere effettuate in 3 o più concentrazioni. Alternativamente, sono accettabili 5 concentrazioni, ciascuna come misura unica. Le relazioni presentate devono includere l'equazione della linea di calibrazione ed il coefficiente di correlazione, nonché la documentazione dell'analisi rappresentativa e correttamente etichettata, per esempio i cromatogrammi.

5.1.3.4. For the repeatability in principle a minimum of five determinations must be made. The relative standard deviation (% RSD) must be reported. Outliers identified through an appropriate method (e.g. Dixons or Grubbs test), may be discarded. Where outliers have been discarded, that fact must be clearly indicated. An explanation as to the reason for the occurrence of individual outliers, must be attempted.

5.1.3.3. L'accuratezza è generalmente richiesta soltanto per i metodi di determinazione della sostanza attiva pura e delle impurezze rilevanti nella preparazione.

5.2. Analytical methods for the determination of residues

5.1.3.4. Per la ripetibilità, in linea di massima occorre un minimo di 5 determinazioni. Deve essere indicata la deviazione standard relativa (% RSD). I valori fuori scala identificati per mezzo di un metodo appropriato (per esempio Dixons o Grubbs) possono essere eliminati. L'eliminazione dei valori fuori scala deve essere chiaramente indicata. Si tenterà di spiegare perché si sono verificati singoli valori fuori scala.

Analytical methods for the determination of residues must be submitted unless it is justified that the methods already submitted according to the requirements of Annex II, Section 4, point 4.2 can be applied.

5.2. Metodi analitici per la determinazione dei residui

The same provisions as provided in Annex II, Section 4, point 4.2 apply.`

I metodi analitici per la determinazione dei residui devono essere presentati, a meno che non risulti giustificata l'applicazione dei metodi già presentati conformemente all'allegato II, paragrafo 4, punto 4.2.

Si applicano le stesse disposizioni dell'allegato II, punto 4, paragrafo 4.2.»