Commission Directive 2005/28/EC

Directive 2005/28/CE de la Commission

of 8 April 2005

du 8 avril 2005

laying down principles and detailed guidelines for good clinical practice as regards investigational medicinal products for human use, as well as the requirements for authorisation of the manufacturing or importation of such products

fixant des principes et des lignes directrices détaillées relatifs à l’application de bonnes pratiques cliniques en ce qui concerne les médicaments expérimentaux à usage humain, ainsi que les exigences pour l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer ces médicaments

(Text with EEA relevance)

(Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

vu le traité instituant la Communauté européenne,

Having regard to Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council of 4 April 2001 on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use [1], and in particular Article 1(3), Article 13(1) and Article 15(5) thereof,

vu la directive 2001/20/CE du Parlement européen et du Conseil du 4 avril 2001 concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l’application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d’essais cliniques de médicaments à usage humain [1], et notamment son article 1er, paragraphe 3, son article 13, paragraphe 1, et son article 15, paragraphe 5,

Whereas:

considérant ce qui suit:

(1) Directive 2001/20/EC requires the adoption of principles of good clinical practice and detailed guidelines in line with those principles, minimum requirements for authorisation of the manufacture or importation of investigational medicinal products, and detailed guidelines on the documentation relating to clinical trials to verify their compliance with Directive 2001/20/EC.

(1) La directive 2001/20/CE impose l’adoption de principes de bonnes pratiques cliniques et de lignes directrices détaillées conformes à ces principes, l’adoption d’exigences minimales pour l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer des médicaments expérimentaux et de lignes directrices détaillées concernant la documentation se rapportant aux essais cliniques destinées à vérifier leur conformité avec la directive 2001/20/CE.

(2) The principles and guidelines for good clinical practice should be such as to ensure that the conduct of clinical trials on investigational medicinal products, as defined in Article 2(d) of Directive 2001/20/EC, is founded in the protection of human rights and the dignity of the human being.

(2) Les principes et lignes directrices relatifs à l’application de bonnes pratiques cliniques doivent être de nature à assurer que la conduite des essais cliniques de médicaments expérimentaux, tels que définis à l’article 2, point d), de la directive 2001/20/CE, est fondée sur la protection des droits de l’homme et de la dignité humaine.

(3) Manufacturing requirements to be applied to investigational medicinal products are provided for by Commission Directive 2003/94/EC of 8 October 2003 laying down the principles and guidelines of good manufacturing practice in respect of medicinal products for human use and investigational medicinal products for human use [2]. Title IV of Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating to medicinal products for human use [3] contains the provisions applied for the authorisation for the manufacture of medicinal products as part of the requirements needed for the application for a marketing authorisation. Article 3(3) of that Directive establishes that these requirements are not applicable for medicinal products intended for research and development trials. It is therefore necessary to lay down minimal requirements regarding applications for and management of authorisations to manufacture or import investigational medicinal products, as well as for the granting and the content of the authorisations, in order to guarantee the quality of the investigational medicinal product used in the clinical trial.

(3) Les exigences de fabrication à appliquer aux médicaments expérimentaux sont définies par la directive 2003/94/CE de la Commission du 8 octobre 2003 établissant les principes et lignes directrices de bonnes pratiques de fabrication concernant les médicaments à usage humain et les médicaments expérimentaux à usage humain [2]. Le titre IV de la directive 2001/83/CE du Parlement européen et du Conseil du 6 novembre 2001 instituant un code communautaire relatif aux médicaments à usage humain [3] contient les dispositions appliquées pour l’autorisation de la fabrication de médicaments dans le cadre des exigences à satisfaire pour la demande d’autorisation de mise sur le marché. L’article 3, point 3), de ladite directive dispose que ces exigences ne s’appliquent pas aux médicaments destinés aux essais de recherche et de développement. Il est donc nécessaire de définir des exigences minimales concernant les demandes d’autorisation et la gestion des autorisations de fabriquer ou d’importer des médicaments expérimentaux, ainsi que pour l’octroi et le contenu des autorisations afin de garantir la qualité des médicaments expérimentaux utilisés dans l’essai clinique.

(4) With regard to the protection of trial subjects and to ensure that unnecessary clinical trials will not be conducted, it is important to define principles and detailed guidelines of good clinical practice whilst allowing the results of the trials to be documented for use in a later phase.

(4) Eu égard à la protection des personnes participant à l’essai et pour éviter les essais cliniques superflus, il est important de définir des principes et des lignes directrices détaillées de bonnes pratiques cliniques permettant que les résultats des essais soient documentés en vue d’une utilisation ultérieure.

(5) To ensure that all experts and individuals involved in the design, initiation, conduct and recording of clinical trials apply the same standards of good clinical practice, principles and detailed guidelines of good clinical practice have to be defined.

(5) Afin d’assurer que tous les experts et autres personnes impliqués dans la conception, le lancement, la réalisation et l’enregistrement d’essais cliniques appliquent les mêmes normes de bonnes pratiques cliniques, des principes et des lignes directrices détaillées de bonnes pratiques cliniques doivent être définis.

(6) Provisions for the functioning of the Ethics Committees should be established in each Member State on the basis of common detailed guidelines, in order to ensure the protection of the trial subject while at the same time allowing a harmonised application in the different Member States of the procedures to be used by Ethics Committees.

(6) Des dispositions relatives au fonctionnement des comités d’éthique doivent être prises dans chaque État membre sur la base de lignes directrices détaillées communes, afin d’assurer la protection de la personne participant à l’essai tout en permettant dans le même temps une application harmonisée dans les différents États membres des procédures à utiliser par les comités d’éthique.

(7) To secure the compliance of clinical trials with the provisions on good clinical practice, it is necessary that inspectors ensure the practical effectiveness of such provisions. It is essential therefore to provide detailed guidelines on the minimum standards for the qualification of inspectors, in particular as regards their education and training. For the same reason, detailed guidelines on inspection procedures, in particular on the cooperation of the various agencies, and the follow-up to the inspections, should be laid down.

(7) Pour assurer la conformité des essais cliniques aux dispositions relatives aux bonnes pratiques cliniques, il est nécessaire que des inspecteurs assurent l’efficacité pratique de ces dispositions. Il est essentiel, par conséquent, de fournir des lignes directrices détaillées concernant les normes minimales applicables à leurs qualifications, en particulier, à leurs études et à leur formation. Pour la même raison, des lignes directrices détaillées concernant les procédures d’inspection, en particulier, la coopération des différentes agences et le suivi des inspections, doivent être établies.

(8) The International Conference on Harmonisation (ICH) reached a consensus in 1995 to provide a harmonised approach for Good Clinical Practice. The consensus paper should be taken into account as agreed upon by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the European Medicines Agency, hereinafter "the Agency", and published by the Agency.

(8) En 1995, la Conférence internationale d’harmonisation (CIH) est parvenue à un consensus sur la définition d’une approche harmonisée en matière de bonnes pratiques cliniques. Le document de consensus doit être pris en compte, comme convenu par le comité des médicaments à usage humain (CHMP) de l’Agence européenne des médicaments (ci-après "l'Agence") et publié par l’Agence.

(9) It is necessary that sponsors, investigators and other participants take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use, as agreed upon by the CHMP and published by the Agency, as well as the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.

(9) Les promoteurs, les investigateurs et autres intervenants doivent tenir compte des lignes directrices scientifiques concernant la qualité, la sécurité et l’efficacité des médicaments à usage humain adoptées par le CHMP et publiées par l’Agence, ainsi que des autres lignes directrices communautaires relatives aux produits pharmaceutiques publiées par la Commission dans les différents volumes de La réglementation des médicaments dans l’Union européenne.

(10) In conducting clinical trials on investigational medicinal products for human use, the safety and the protection of the rights of trial subjects should be ensured. The detailed rules adopted by Member States pursuant to Article 3(1) of Directive 2001/20/EC, to protect from abuse individuals who are incapable of giving their informed consent should also cover individuals temporarily incapable of giving their informed consent, as in emergency situations.

(10) Lors des essais cliniques de médicaments expérimentaux à usage humain, la sécurité et la protection des droits des participants doivent être assurées. Les règles détaillées adoptées par les États membres en vertu de l’article 3, paragraphe 1, de la directive 2001/20/CE en vue de protéger des abus les personnes incapables de donner leur consentement éclairé, doivent inclure également les personnes temporairement incapables de donner leur consentement éclairé, notamment dans des situations d’urgence.

(11) Non-commercial clinical trials conducted by researchers without the participation of the pharmaceutical industry may be of great benefit to the patients concerned. Directive 2001/20/EC recognises the specificity of these non-commercial clinical trials. In particular, when trials are conducted with authorised medicinal products and on patients with the same characteristics as those covered by the authorised indication, requirements already fulfilled by these authorised medicinal products, as far as manufacturing or importation are concerned, should be taken into consideration. However, it could also be necessary, due to the specific conditions under which non-commercial trials are conducted, that Member States foresee specific modalities to be applied to these trials not only when conducted with authorised medicinal products and on patients with the same characteristics, in order to comply with the principles imposed by this Directive, in particular as far as the manufacturing or import requirements for authorisation and the documentation to be submitted and archived for the trial master file are concerned. The conditions under which the non-commercial research is conducted by public researchers and the places where this research takes place, make the application of certain of the details of good clinical practice unnecessary or guaranteed by other means. Member States will ensure in these cases, when providing for specific modalities, that the objectives of the protection of the rights of patients who participate in the trial, as well as, in general, the correct application of the good clinical practice principles, are achieved. The Commission will prepare a draft with guidance in this respect.

(11) Des essais cliniques non commerciaux menés par des chercheurs sans la participation de l’industrie pharmaceutique peuvent être très bénéfiques pour les patients concernés. La directive 2001/20/CE reconnaît la spécificité de ces essais cliniques non commerciaux. En particulier, lorsque des essais sont menés avec des médicaments autorisés et sur des patients présentant les mêmes caractéristiques que celles couvertes par l’indication autorisée, les exigences déjà satisfaites par ces médicaments autorisés, en ce qui concerne la fabrication ou l’importation, doivent être prises en considération. Il peut toutefois être également nécessaire, en raison des conditions spécifiques dans lesquelles les essais non commerciaux sont menés, que les États membres prévoient des modalités spécifiques à appliquer à ces essais pas seulement lorsqu’ils sont menés avec des médicaments autorisés et sur des patients présentant les mêmes caractéristiques, afin de se conformer aux principes imposés par la présente directive, notamment en ce qui concerne les exigences en matière de fabrication ou d’importation pour l’autorisation et la documentation à soumettre et archiver pour le dossier permanent de l’essai. Les conditions dans lesquelles les recherches non commerciales sont menées par des chercheurs publics et les lieux dans lesquels ces recherches sont menées font que l’application de certains des détails des bonnes pratiques cliniques est superflue ou garantie par d’autres moyens. Les États membres veilleront dans ces cas, lorsqu’ils prévoient des modalités spécifiques, à assurer la protection des patients qui participent aux essais et, de manière générale, l’application correcte des principes de bonnes pratiques cliniques. La Commission préparera un projet de lignes directrices à ce sujet.

(12) The measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Medicinal Products for Human Use,

(12) Les mesures prévues à la présente directive sont conformes à l’avis du comité permanent des médicaments à usage humain,

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:

CHAPTER 1

CHAPITRE 1

SUBJECT-MATTER

OBJET

Article 1

Article premier

1. This Directive lays down the following provisions to be applied to investigational medicinal products for human use:

1. La présente directive établit les dispositions suivantes concernant les médicaments expérimentaux à usage humain:

(a) the principles of good clinical practice and detailed guidelines in line with those principles, as referred to in Article 1(3) of Directive 2001/20/EC, for the design, conduct and reporting of clinical trials on human subjects involving such products;

a) les principes de bonnes pratiques cliniques et les lignes directrices détaillées conformes à ces principes, visés à l’article 1er, paragraphe 3, de la directive 2001/20/CE, pour la conception, la réalisation et l’enregistrement des essais cliniques de ces produits sur des sujets humains;

(b) the requirements for authorisation of the manufacture or importation of such products, as provided for in Article 13(1) of Directive 2001/20/EC;

b) les conditions régissant l’octroi de l’autorisation de fabriquer ou d’importer ces produits, prévue à l’article 13, paragraphe 1, de la directive 2001/20/CE;

(c) the detailed guidelines, provided for in Article 15(5) of Directive 2001/20/EC, on the documentation relating to clinical trials, archiving, qualifications of inspectors and inspection procedures.

c) les lignes directrices détaillées prévues à l’article 15, paragraphe 5, de la directive 2001/20/CE, concernant la documentation relative aux essais cliniques, à l’archivage, aux qualifications des inspecteurs et aux procédures d’inspection.

2. When applying the principles, detailed guidelines and requirements referred to in paragraph 1, Member States shall take into account the technical implementing modalities provided for in the detailed guidance published by the Commission in The Rules governing medicinal products in the European Union.

2. Lorsqu’ils appliquent les principes, les lignes directrices détaillées et les exigences visées au paragraphe 1, les États membres tiennent compte des modalités techniques de mise en œuvre prévues dans les lignes directrices détaillées publiées par la Commission dans La réglementation des médicaments dans l’Union européenne.

3. When applying the principles, detailed guidelines and requirements referred to in paragraph 1 to non-commercial clinical trials conducted by researchers without the participation of the pharmaceutical industry, Member States may introduce specific modalities in order to take into account the specificity of these trials as far as Chapters 3 and 4 are concerned.

3. Lorsqu’ils appliquent les principes, les lignes directrices détaillées et les exigences visées au paragraphe 1 à des essais cliniques non commerciaux menés par des chercheurs sans la participation de l’industrie pharmaceutique, les États membres peuvent introduire des modalités spécifiques visant à prendre en compte la spécificité de ces essais en ce qui concerne les chapitres 3 et 4.

4. Member States may take into account the special position of trials whose planning does not require particular manufacturing or packaging processes, carried out with medicinal products with marketing authorisations within the meaning of Directive 2001/83/EC, manufactured or imported in accordance with the same Directive and conducted on patients with the same characteristics as those covered by the indication specified in the marketing authorisation.

4. Les États membres peuvent tenir compte de la situation particulière des essais dont la planification ne requiert pas de processus de fabrication ou de conditionnement particuliers, menés avec des médicaments dont la mise sur le marché a été autorisée au sens de la directive 2001/83/CE, fabriqués ou importés conformément à la même directive et menés sur des patients présentant les mêmes caractéristiques que celles couvertes par l’indication spécifiée dans l’autorisation de mise sur le marché.

Labelling of investigational medicinal products intended for trials of that nature may be subject to simplified provisions laid down in the good manufacturing practice guidelines on investigational medicinal products.

L’étiquetage des médicaments expérimentaux destinés aux essais de cette nature peut faire l’objet des dispositions simplifiées arrêtées dans le guide des bonnes pratiques de fabrication des médicaments expérimentaux.

Member States shall inform the Commission as well as the other Member States of any specific modalities implemented in accordance with this paragraph. These modalities will be published by the Commission.

Les États membres informent la Commission et les autres États membres des modalités spécifiques appliquées conformément au présent paragraphe. Ces modalités sont publiées par la Commission.

CHAPTER 2

CHAPITRE 2

GOOD CLINICAL PRACTICE FOR THE DESIGN, CONDUCT, RECORDING AND REPORTING OF CLINICAL TRIALS

BONNES PRATIQUES CLINIQUES POUR LA CONCEPTION, LA RÉALISATION, L’ENREGISTREMENT ET LA COMMUNICATION DES RÉSULTATS DES ESSAIS CLINIQUES

SECTION 1

GOOD CLINICAL PRACTICE

BONNES PRATIQUES CLINIQUES

Article 2

1. The rights, safety and well being of the trial subjects shall prevail over the interests of science and society.

1. Les droits, la sécurité et le bien-être des participants de l’essai prévalent sur les intérêts de la science et de la société.

2. Each individual involved in conducting a trial shall be qualified by education, training, and experience to perform his tasks.

2. Toute personne participant à la conduite d’un essai a le niveau d’études, la formation et l’expérience appropriés pour accomplir les tâches qui lui incombent.

3. Clinical trials shall be scientifically sound and guided by ethical principles in all their aspects.

3. Les essais cliniques sont scientifiquement fondés et guidés par des principes éthiques dans tous leurs aspects.

4. The necessary procedures to secure the quality of every aspect of the trials shall be complied with.

4. Les procédures nécessaires pour assurer la qualité de chaque aspect des essais sont respectées.

Article 3

The available non-clinical and clinical information on an investigational medicinal product shall be adequate to support the proposed clinical trial.

Des informations cliniques et non cliniques appropriées sur le médicament expérimental sont disponibles à l’appui de l’essai clinique proposé.

Clinical trials shall be conducted in accordance with the Declaration of Helsinki on Ethical Principles for Medical Research Involving Human Subjects, adopted by the General Assembly of the World Medical Association (1996).

Les essais cliniques sont menés dans le respect de la déclaration d’Helsinki sur les principes éthiques applicables aux recherches médicales sur des sujets humains, adoptée par l’assemblée générale de l’Association médicale mondiale (1996).

Article 4

The protocol referred to in point (h) of Article 2 of Directive 2001/20/EC shall provide for the definition of inclusion and exclusion of subjects participating in a clinical trial, monitoring and publication policy.

Le protocole visé à l’article 2, point h), de la directive 2001/20/CE comprend la définition de l’inclusion et de l’exclusion de participants à l’essai clinique, du suivi et de la politique en matière de publication.

The investigator and sponsor shall consider all relevant guidance with respect to commencing and conducting a clinical trial.

L’investigateur et le promoteur tiennent compte de toutes les instructions pertinentes en ce qui concerne le démarrage et la réalisation de l’essai clinique.

Article 5

All clinical trial information shall be recorded, handled, and stored in such a way that it can be accurately reported, interpreted and verified, while the confidentiality of records of the trial subjects remains protected.

Toutes les informations relatives à l’essai clinique sont consignées, traitées et archivées de manière à pouvoir être précisément rapportées, interprétées et vérifiées tout en protégeant la confidentialité des dossiers des personnes participant à l’essai.

SECTION 2

THE ETHICS COMMITTEE

LE COMITÉ D’ETHIQUE

Article 6

1. Each Ethics Committee established under Article 6(1) of Directive 2001/20/EC shall adopt the relevant rules of procedure necessary to implement the requirements set out in that Directive and, in particular, in Articles 6 and 7 thereof.

1. Chaque comité d’éthique institué en vertu de l’article 6, paragraphe 1, de la directive 2001/20/CE adopte les règles de procédure nécessaires à l’application des exigences établies par ladite directive et, notamment, ses articles 6 et 7.

2. The Ethics Committees shall, in every case, retain the essential documents relating to a clinical trial, as referred to in Article 15(5) of Directive 2001/20/EC, for at least three years after completion of that trial. They shall retain the documents for a longer period, where so required under other applicable requirements.

2. Dans chaque cas, les comités d’éthique conservent les documents essentiels relatifs à un essai clinique, visés à l’article 15, paragraphe 5, de la directive 2001/20/CE, pendant au moins trois ans après l’achèvement de l’essai en question. Ils conservent ces documents pendant une période plus longue si d’autres exigences réglementaires applicables l’imposent.

3. Communication of information between the Ethics Committees and the competent authorities of the Member States shall be ensured through appropriate and efficient systems.

3. La communication d’informations entre les comités d’éthique et les autorités compétentes des États membres est assurée par des systèmes appropriés et efficaces.

SECTION 3

THE SPONSORS

LES PROMOTEURS

Article 7

1. A sponsor may delegate any or all of his trial-related functions to an individual, a company, an institution or an organisation.

1. Le promoteur peut déléguer une partie ou la totalité de ses fonctions liées à l’essai à un particulier, une société, une institution ou un organisme.

However, in such cases, the sponsor shall remain responsible for ensuring that the conduct of the trials and the final data generated by those trials comply with Directive 2001/20/EC as well as this Directive.

Toutefois, dans de tels cas, le promoteur demeure responsable de la conformité des essais réalisés et des données finales obtenues avec la directive 2001/20/CE ainsi que la présente directive.

2. The investigator and the sponsor may be the same person.

2. L’investigateur et le promoteur peuvent être une même personne.

SECTION 4

INVESTIGATOR’S BROCHURE

BROCHURE DE L’INVESTIGATEUR

Article 8

1. The information in the investigator’s brochure, referred to in Article 2(g) of Directive 2001/20/EC, shall be presented in a concise, simple, objective, balanced and non-promotional form that enables a clinician or potential investigator to understand it and make an unbiased risk-benefit assessment of the appropriateness of the proposed clinical trial.

1. Les informations figurant dans la brochure de l’investigateur, visée à l’article 2, point g), de la directive 2001/20/CE, sont présentées sous une forme concise, simple, objective, équilibrée et non promotionnelle, de telle sorte qu’un médecin ou un investigateur éventuel puisse les comprendre et effectuer sa propre évaluation impartiale du bien-fondé de l’essai clinique proposé en se basant sur le rapport risque/bénéfice.

The first subparagraph shall apply also to any update of the investigator’s brochure.

Le premier alinéa s’applique également à toute mise à jour de la brochure de l’investigateur.

2. If the investigational medicinal product has a marketing authorisation, the Summary of Product Characteristics may be used instead of the investigator’s brochure.

2. Si le médicament expérimental fait l’objet d’une autorisation de mise sur le marché, le résumé des caractéristiques du produit peut être utilisé en lieu et place de la brochure de l’investigateur.

3. The investigator’s brochure shall be validated and updated by the sponsor at least once a year.

3. La brochure de l’investigateur est validée et actualisée par le promoteur au moins une fois par an.

CHAPTER 3

CHAPITRE 3

MANUFACTURING OR IMPORT AUTHORISATION

AUTORISATION DE FABRICATION OU D’IMPORTATION

Article 9

1. Authorisation, as provided for in Article 13(1) of Directive 2001/20/EC, shall be required for both total and partial manufacture of investigational medicinal products, and for the various processes of dividing up, packaging or presentation. Such authorisation shall be required even if the products manufactured are intended for export.

1. L’autorisation prévue à l’article 13, paragraphe 1, de la directive 2001/20/CE est exigée tant pour la fabrication totale ou partielle de médicaments expérimentaux que pour les opérations de division, de conditionnement ou de présentation. Cette autorisation est requise même si les produits fabriqués sont destinés à être exportés.

Authorisation shall also be required for imports from third countries into a Member State.

L’autorisation est également requise pour les importations provenant de pays tiers dans un État membre.

2. Authorisation, as provided for in Article 13(1) of Directive 2001/20/EC, shall not be required for reconstitution prior to use or packaging, where those processes are carried out in hospitals, health centres or clinics, by pharmacists or other persons legally authorised in the Member States to carry out such processes and if the investigational medicinal products are intended to be used exclusively in those institutions.

2. L’autorisation prévue à l’article 13, paragraphe 1, de la directive 2001/20/CE n’est toutefois pas requise pour la reconstitution préalable à l'utilisation ou le conditionnement lorsque ces opérations sont effectuées dans des hôpitaux, des centres de santé ou des cliniques, par les pharmaciens ou par d’autres personnes légalement autorisées dans les États membres à effectuer lesdites opérations et si les médicaments expérimentaux sont destinés à être utilisés exclusivement dans ces institutions.

Article 10

1. In order to obtain the authorisation the applicant must meet at least the following requirements:

1. Pour obtenir l’autorisation, le demandeur doit satisfaire au moins aux exigences suivantes:

(a) specify in his application the types of medicinal products and pharmaceutical forms to be manufactured or imported;

a) spécifier dans sa demande les types de médicaments et les formes pharmaceutiques à fabriquer ou importer;

(b) specify in his application the relevant manufacture or import operations;

b) spécifier dans sa demande les opérations de fabrication ou d’importation concernées;

(c) specify in his application, where relevant as in the case of viral or non-conventional agents’ inactivation, the manufacturing process;

c) spécifier dans sa demande, le cas échéant notamment en cas d’inactivation d’agents viraux ou non conventionnels, le procédé de fabrication;

(d) specify in his application the place where the products are to be manufactured or have at his disposal, for their manufacture or importation, suitable and sufficient premises, technical equipment and control facilities complying with the requirements of Directive 2003/94/EC as regards the manufacture, control and storage of the products;

d) spécifier l’endroit où les médicaments doivent être fabriqués ou disposer, pour leur fabrication ou leur importation, de locaux, de l’équipement technique et de possibilités de contrôle appropriés et suffisants répondant aux exigences de la directive 2003/94/CE pour la fabrication, le contrôle et l’entreposage des médicaments;

(e) have permanently and continuously at his disposal the services of at least one qualified person as referred to in Article 13(2) of Directive 2001/20/EC.

e) disposer en permanence d’au moins une personne qualifiée au sens de l’article 13, paragraphe 2, de la directive 2001/20/CE.

For the purposes of point (a) of the first subparagraph, "types of medicinal products" include blood products, immunological products, cell therapy products, gene therapy products, biotechnology products, human or animal extracted products, herbal products, homeopathic products, radiopharmaceutical products and products containing chemical active ingredients.

Aux fins du premier alinéa, point a), on entend par "types de médicaments" les produits sanguins, produits immunologiques, produits de thérapie cellulaire, produits de thérapie génique, produits biotechnologiques, produits d'origine humaine ou animale, produits à base de plantes, produits homéopathiques, produits radiopharmaceutiques et produits contenant des substances actives chimiques.

2. The applicant shall provide with his application documentary evidence that he complies with paragraph 1.

2. Le demandeur fournit à l’appui de sa demande des pièces justificatives attestant qu’il satisfait aux dispositions du paragraphe 1.

Article 11

1. The competent authority shall issue the authorisation only after verifying the accuracy of the particulars provided by the applicant pursuant to Article 10 by the means of an inquiry carried out by its agents.

1. L’autorité compétente ne délivre l’autorisation qu’après s’être assurée, par une enquête effectuée par ses agents, que tous les renseignements fournis par le demandeur en vertu de l’article 10 sont exacts.

2. Member States shall take all appropriate measures to ensure that the procedure for granting an authorisation is completed within 90 days of the day on which the competent authority receives a valid application.

2. Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour que la procédure prévue pour la délivrance de l’autorisation ne dure pas plus de quatre-vingt-dix jours à compter de la date à laquelle l’autorité compétente reçoit une demande valable.

3. The competent authority of the Member State may require from the applicant further information concerning the particulars supplied pursuant to Article 10(1), including in particular information concerning the qualified person at the disposal of the applicant in accordance with point (e) of Article 10(1).

3. L’autorité compétente de l’État membre peut inviter le demandeur à apporter des précisions concernant les renseignements fournis en application de l’article 10, paragraphe 1, et notamment en ce qui concerne la personne qualifiée dont il dispose conformément à l’article 10, paragraphe 1, point e).

Where the competent authority concerned exercises that right, the application of the time-limits laid down in paragraph 2 shall be suspended until the additional data required have been supplied.

Lorsque l’autorité compétente concernée fait usage de ce droit, les délais prévus au paragraphe 2 cessent de courir jusqu’à ce que les précisions demandées aient été fournies.

Article 12

1. In order to ensure that the requirements laid down in Article 10 are complied with, authorisation may be made conditional on the carrying out of certain obligations imposed either when authorisation is granted or at a later date.

1. L’autorisation peut être assortie, pour garantir le respect des conditions prévues à l’article 10, de certaines obligations imposées soit à l’occasion de son octroi, soit postérieurement à sa délivrance.

2. An authorisation shall apply only to the premises specified in the application and to the types of medicinal products and pharmaceutical forms specified in that application pursuant to point (a) of Article 10(1).

2. L’autorisation s’applique uniquement aux locaux indiqués dans la demande et aux types de médicaments et formes pharmaceutiques spécifiés dans la même demande conformément à l’article 10, paragraphe 1, point a).

Article 13

The holder of the authorisation shall at least comply with the following requirements:

Le titulaire de l’autorisation doit au moins respecter les obligations suivantes:

(a) to have at his disposal the services of staff that comply with the legal requirements existing in the Member State concerned both as regards manufacture and controls;

a) disposer du personnel répondant aux exigences légales prévues par l’État membre concerné en matière à la fois de fabrication et de contrôle;

(b) to dispose of the investigational/authorised medicinal products only in accordance with the legislation of the Member State concerned;

b) ne céder les médicaments expérimentaux/autorisés qu’en conformité avec la législation des États membres concernés;

(c) to give prior notice to the competent authority of any changes he may wish to make to any of the particulars supplied pursuant Article 10(1) and, in particular, to inform the competent authority immediately if the qualified person referred to in Article 13(2) of Directive 2001/20/EC is replaced unexpectedly;

c) informer préalablement l’autorité compétente de toute modification qu’il désirerait apporter aux renseignements fournis en application de l’article 10, paragraphe 1, notamment, informer l’autorité compétente sans délai en cas de remplacement imprévu de la personne qualifiée visée à l’article 13, paragraphe 2, de la directive 2001/20/CE;

(d) to allow agents of the competent authority of the Member State concerned access to his premises at any time;

d) permettre aux agents de l’autorité compétente des États membres concernés d’accéder à ses locaux à tout moment;

(e) to enable the qualified person referred to in Article 13(2) of Directive 2001/20/EC to carry out his duties, for example by placing at his disposal all the necessary facilities;

e) permettre à la personne qualifiée visée à l’article 13, paragraphe 2, de la directive 2001/20/CE d’accomplir sa mission, notamment en mettant à sa disposition tous les moyens nécessaires;

(f) to comply with the principles and guidelines for good manufacturing practice for medicinal products as laid down by Community law.

f) respecter les principes et lignes directrices des bonnes pratiques de fabrication des médicaments prévus par le droit communautaire.

Detailed guidelines in line with the principles referred to in point (f) of the first paragraph will be published by the Commission and revised where necessary to take account of technical and scientific progress.

Des lignes directrices détaillées conformes aux principes visés au premier alinéa, point f), seront publiées par la Commission et révisées si nécessaire pour tenir compte des progrès scientifiques et techniques.

Article 14

If the holder of the authorisation requests a change in any of the particulars referred to in points (a) to (e) of Article 10(1), the time taken for the procedure relating to the request shall not exceed 30 days. In exceptional cases, this period of time may be extended to 90 days.

Lorsque le titulaire de l’autorisation souhaite modifier les renseignements visés à l’article 10, paragraphe 1, points a) à e), la procédure relative à une telle demande ne peut pas durer plus de trente jours. Dans certains cas exceptionnels, le délai précité peut être porté à quatre-vingt-dix jours.

Article 15

The competent authority shall suspend or revoke the authorisation, as a whole or in part, if the holder of the authorisation fails at any time to comply with the relevant requirements.

L’autorité compétente suspend ou révoque l’autorisation, en totalité ou en partie, si le titulaire de l’autorisation cesse, à un moment quelconque, de satisfaire aux exigences applicables.

CHAPTER 4

CHAPITRE 4

THE TRIAL MASTER FILE AND ARCHIVING

DOSSIER PERMANENT DE L’ESSAI ET ARCHIVAGE

Article 16

The documentation referred to Article 15(5) of Directive 2001/20/EC as the trial master file shall consist of essential documents, which enable both the conduct of a clinical trial and the quality of the data produced to be evaluated. Those documents shall show whether the investigator and the sponsor have complied with the principles and guidelines of good clinical practice and with the applicable requirements and, in particular, with Annex I to Directive 2001/83/EC.

La documentation visée à l’article 15, paragraphe 5, de la directive 2001/20/CE en tant que dossier permanent de l’essai comprend les documents essentiels qui permettent d’évaluer la réalisation d’un essai clinique et la qualité des données produites. Ces documents montrent si l’investigateur et le promoteur se sont conformés aux principes et lignes directrices de bonnes pratiques cliniques et aux exigences en vigueur, notamment l’annexe I de la directive 2001/83/CE.

The trial master file shall provide the basis for the audit by the sponsor’s independent auditor and for the inspection by the competent authority.

Le dossier permanent de l’essai sert de base pour l’audit à réaliser par l’auditeur indépendant du promoteur et pour l’inspection à effectuer par l’autorité compétente.

The content of the essential documents shall be in accordance with the specificities of each phase of the clinical trial.

Le contenu des documents essentiels correspond aux spécificités de chaque phase de l’essai clinique.

The Commission shall publish additional guidance in order to specify the content of these documents.

La Commission publiera des lignes directrices supplémentaires afin de spécifier le contenu de ces documents.

Article 17

The sponsor and the investigator shall retain the essential documents relating to a clinical trial for at least five years after its completion.

Le promoteur et l’investigateur conservent les documents essentiels relatifs à un essai clinique pendant au moins cinq ans après son achèvement.

They shall retain the documents for a longer period, where so required by other applicable requirements or by an agreement between the sponsor and the investigator.

Ils conservent ces documents pendant une période plus longue si d’autres exigences applicables ou un accord entre eux l’imposent.

Essential documents shall be archived in a way that ensures that they are readily available, upon request, to the competent authorities.

Les documents essentiels sont archivés de manière à pouvoir être rapidement mis à la disposition des autorités compétentes qui en feraient la demande.

The medical files of trial subjects shall be retained in accordance with national legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.

Les dossiers médicaux des participants à l’essai sont conservés conformément à la législation nationale, ainsi que dans le respect du délai maximal autorisé par l’hôpital, l’institution ou le cabinet privé.

Article 18

Any transfer of ownership of the data or of documents shall be documented. The new owner shall assume responsibility for data retention and archiving in accordance with Article 17.

Tout transfert de la propriété de données ou de documents est consigné dans un écrit. Le nouveau propriétaire assume la responsabilité de la conservation et de l’archivage des données conformément à l’article 17.

Article 19

The sponsor shall appoint individuals within its organisation who are responsible for archives.

Le promoteur nomme les personnes responsables des archives dans son organisation.

Access to archives shall be restricted to the named individuals responsible for the archives.

L’accès aux archives est limité aux personnes nommées responsables des archives.

Article 20

The media used to store essential documents shall be such that those documents remain complete and legible throughout the required period of retention and can be made available to the competent authorities upon request.

Les supports employés pour conserver les documents essentiels sont de nature à garantir que ces documents restent complets et lisibles tout au long de la période de conservation requise et peuvent être mis à la disposition des autorités compétentes qui en feraient la demande.

Any alteration to records shall be traceable.

Toute modification des enregistrements est traçable.

CHAPTER 5

CHAPITRE 5

INSPECTORS

INSPECTEURS

Article 21

1. The inspectors, appointed by the Member States pursuant to Article 15(1) of Directive 2001/20/EC, shall be made aware of and maintain confidentiality whenever they gain access to confidential information as a result of good clinical practice inspections in accordance with applicable Community requirements, national laws or international agreements.

1. Les inspecteurs, nommés par les États membres en vertu de l’article 15, paragraphe 1, de la directive 2001/20/CE, sont conscients de la nécessité de préserver la confidentialité des informations dont ils prennent connaissance dans le cadre de leurs inspections relatives aux bonnes pratiques cliniques conformément aux exigences communautaires, aux lois nationales ou aux accords internationaux applicables.

2. Member States shall ensure that inspectors have completed education at university level, or have equivalent experience, in medicine, pharmacy, pharmacology, toxicology or other relevant fields.

2. Les États membres veillent à ce que les inspecteurs aient accompli des études universitaires ou aient une expérience équivalente en médecine, en pharmacie, en pharmacologie, en toxicologie ou dans d’autres disciplines pertinentes.

3. Member States shall ensure that inspectors receive appropriate training, that their training needs are assessed regularly and that appropriate action is taken to maintain and improve their skills.

3. Les États membres veillent à ce que les inspecteurs reçoivent une formation appropriée, que leurs besoins en matière de formation soient régulièrement évalués et que des mesures adéquates soient prises pour maintenir et améliorer leur niveau de compétence.

Member States shall also ensure that the inspectors have knowledge of the principles and processes that apply to the development of medicinal products and clinical research. Inspectors shall also have knowledge of applicable Community and national legislation and guidelines applicable to the conduct of clinical trials and the granting of marketing authorisations.

Les États membres veillent également à ce que les inspecteurs connaissent les principes et procédés en matière d’élaboration de médicaments et de recherche clinique. Les inspecteurs connaissent également la législation communautaire et nationale applicable, ainsi que les lignes directrices relatives à la conduite des essais cliniques et à l’octroi des autorisations de mise sur le marché.

The inspectors shall be familiar with the procedures and systems for recording clinical data, and with the organisation and regulation of the healthcare system in the relevant Member States and, where appropriate, in third countries.

Les inspecteurs connaissent les procédures et mécanismes d’enregistrement des données cliniques ainsi que l’organisation et la réglementation des systèmes de santé dans les États membres concernés et, le cas échéant, dans les pays tiers.

4. Member States shall maintain up-to-date records of the qualifications, training and experience of each inspector.

4. Les États membres tiennent à jour des dossiers concernant les qualifications, la formation et l’expérience de chaque inspecteur.

5. Each inspector shall be provided with a document setting out standard operating procedures and giving details of the duties, responsibilities and ongoing training requirements. Those procedures shall be maintained up to date.

5. Chaque inspecteur reçoit un document exposant les procédures opératoires standard et détaillant les obligations, responsabilités et besoins en matière de formation continue. Ces procédures sont tenues à jour.

6. Inspectors shall be provided with suitable means of identification.

6. Les inspecteurs sont pourvus de moyens d’identification appropriés.

7. Each inspector shall sign a statement declaring any financial or other links to the parties to be inspected. That statement shall be taken into consideration when inspectors are to be assigned to a specific inspection.

7. Chaque inspecteur signe une déclaration relative à l’existence de liens éventuels, financiers ou autres, avec les parties concernées par les inspections. Cette déclaration est prise en compte lorsqu’il s’agit d’assigner des inspecteurs à une inspection spécifique.

Article 22

In order to ensure the presence of skills necessary for specific inspections, Member State may appoint teams of inspectors and experts with appropriate qualifications and experience to fulfil collectively the requirements necessary for conducting the inspection.

Pour assurer que les compétences nécessaires à des inspections spécifiques sont réunies, l’État membre peut nommer des équipes d’inspecteurs et d’experts possédant les qualifications et l’expérience appropriées de façon à satisfaire collectivement aux exigences requises pour mener l’inspection.

CHAPTER 6

CHAPITRE 6

INSPECTION PROCEDURES

PROCÉDURES D’INSPECTION

Article 23

1. Good clinical practice inspections may take place on any of the following occasions:

1. Les inspections relatives aux bonnes pratiques cliniques peuvent avoir lieu aux occasions suivantes:

(a) before, during or after the conduct of clinical trials;

a) avant, pendant ou après la réalisation des essais cliniques;

(b) as part of the verification of applications for marketing authorisation;

b) dans le cadre de la vérification des demandes d’autorisation de mise sur le marché;

c) dans le cadre du suivi de l’octroi de l’autorisation.

2. In accordance with Article 15(1) and (2) of Directive 2001/20/EC, inspections may be requested and coordinated by the European Medicines Agency within the scope of Regulation (EC) No 726/2004 of the European Parliament and of the Council [4], especially in connection with clinical trials relating to applications through the procedure established by this Regulation.

2. Conformément à l’article 15, paragraphes 1 et 2, de la directive 2001/20/CE, des inspections peuvent être demandées et coordonnées par l’Agence, au titre du règlement (CE) no 726/2004 du Parlement européen et du Conseil [4], notamment en ce qui concerne les essais cliniques liés aux demandes présentées conformément à la procédure établie par ce règlement.

3. Inspections shall be conducted in accordance with the inspection guidance documents developed to support the mutual recognition of inspection findings within the Community.

3. Les inspections sont menées conformément aux guides des inspections mis au point pour faciliter la reconnaissance mutuelle des constats d’inspection au sein de la Communauté.

4. Improvement and harmonisation of inspection guidance shall be achieved by the Member States, in collaboration with the Commission and the Agency, through joint inspections, agreed processes and procedures and sharing of experience and training.

4. Les États membres veillent, en collaboration avec la Commission et l’Agence, à améliorer et harmoniser les guides d’inspection par des inspections réalisées en commun, par l’adoption de méthodes et de procédures ainsi que par le partage d’expériences et la formation.

Article 24

Member States shall make publicly available within their territories the documents relating to the adoption of good clinical practice principles.

Les États membres publient, sur leur territoire, les documents relatifs à l’adoption des principes de bonnes pratiques cliniques.

They shall establish the legal and administrative framework within which their good clinical practice inspections operate, with definition of the powers of inspectors for entry into clinical trial sites and access to data. In so doing they shall ensure that, on request and where appropriate, inspectors of the competent authority of the other Member States also have access to the clinical trial sites and data.

Ils mettent en place le cadre juridique et administratif dans lequel s’inscrivent leurs inspections relatives aux bonnes pratiques cliniques, y compris la définition des pouvoirs des inspecteurs en matière d’accès aux sites des essais cliniques et d’accès aux données. Ce faisant, ils veillent également à ce que, sur demande et dans les cas appropriés, les inspecteurs de l’autorité compétente des autres États membres aient également accès aux sites et aux données des essais cliniques.

Article 25

Member States shall provide for sufficient resources and shall in particular appoint an adequate number of inspectors to ensure effective verification of compliance with good clinical practice.

Les États membres prévoient des ressources suffisantes et, en particulier, nomment un nombre suffisant d’inspecteurs afin de garantir une vérification effective du respect des bonnes pratiques cliniques.

Article 26

Member States shall establish the relevant procedures for verification of good clinical practice compliance.

Les États membres mettent en place les procédures appropriées pour le contrôle du respect des bonnes pratiques cliniques.

The procedures shall include the modalities for examining both the study management procedures and the conditions under which clinical trials are planned, performed, monitored and recorded, as well as follow-up measures.

Les procédures comprennent les modalités mises en œuvre pour examiner, d’une part, les procédures de gestion de l’étude et les conditions dans lesquelles les essais cliniques sont planifiés, exécutés, suivis et enregistrés et, d’autre part, les mesures de suivi.

Article 27

Member States shall establish the relevant procedures for the following:

Les États membres mettent en place les procédures appropriées aux fins suivantes:

(a) appointing experts for accompanying inspectors in case of need;

a) désigner les experts qui accompagnent les inspecteurs en cas de besoin;

(b) requesting inspections/assistance from other Member States, in line with Article 15(1) of Directive 2001/20/EC and for cooperating in inspections in another Member State;

b) adresser des demandes d’inspection/d’assistance à d’autres États membres conformément à l’article 15, paragraphe 1, de la directive 2001/20/CE et participer à des inspections dans un autre État membre;

c) organiser des inspections dans des pays tiers.

Article 28

Member States shall maintain records of national and, if applicable, international inspections including the good clinical practice compliance status, and of their follow-up.

Les États membres tiennent des dossiers des inspections nationales et, le cas échéant, internationales, y compris sur la situation en matière de respect des bonnes pratiques cliniques, et des suites qui leur sont réservées.

Article 29

1. In order to harmonise the conduct of inspections by the competent authorities of the different Member States, guidance documents containing the common provisions on the conduct of those inspections shall be published by the Commission after consultation with the Member States.

1. Afin d’harmoniser la conduite des inspections par les autorités compétentes des différents États membres, des guides contenant les dispositions communes relatives à la conduite de ces inspections sont publiés par la Commission après consultation des États membres.

2. Member States shall ensure that national inspection procedures are in compliance with the guidance documents referred in paragraph 1.

2. Les États membres veillent à ce que les procédures d’inspection nationales soient conformes aux guides visés au paragraphe 1.

3. The guidance documents referred to in paragraph 1 may be updated regularly according to scientific and technical development.

3. Les guides visés au paragraphe 1 peuvent être actualisés régulièrement en fonction des progrès scientifiques et techniques.

Article 30

1. Member States shall lay down all necessary rules to ensure that confidentiality is respected by inspectors and other experts. With regard to personal data, the requirements of Directive 95/46/EC of the European Parliament and of the Council [5] shall be respected.

1. Les États membres prennent toutes les dispositions requises pour garantir le respect de la confidentialité par les inspecteurs et les autres experts. En ce qui concerne les données personnelles, les exigences de la directive 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil [5] sont respectées.

2. Inspection reports shall be made available by the Member States only to the recipients referred to in Article 15(2) of Directive 2001/20/EC, in accordance with national regulations of the Member States and subject to any arrangements concluded between the Community and third countries.

2. Les États membres ne communiquent les rapports d’inspection qu’aux destinataires visés à l’article 15, paragraphe 2, de la directive 2001/20/CE, conformément à leur réglementation nationale et sous réserve des accords passés entre la Communauté et les pays tiers.

CHAPTER 7

CHAPITRE 7

FINAL PROVISIONS

DISPOSITIONS FINALES

Article 31

1. Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 29 January 2006 at the latest. They shall forthwith communicate to the Commission the text of those provisions and a correlation table between those provisions and this Directive.

1. Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à la présente directive au plus tard le 29 janvier 2006. Ils communiquent immédiatement à la Commission le texte de ces dispositions ainsi qu’un tableau de correspondance entre ces dispositions et la présente directive.

When Member States adopt these provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a reference on the occasion of their official publication. Member States shall determine how such reference is to be made.

Lorsque les États membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d’une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les États membres.

2. Member States shall communicate to the Commission the text of the main provisions of national law which they adopt in the field covered by this Directive.

2. Les États membres communiquent à la Commission le texte des dispositions essentielles de droit interne qu’ils adoptent dans le domaine régi par la présente directive.

Article 32

This Directive shall enter into force on the twentieth day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.

La présente directive entre en vigueur le vingtième jour suivant celui de sa publication au Journal officiel de l’Union européenne.

Article 33

This Directive is addressed to the Member States.

Les États membres sont destinataires de la présente directive.

Done at Brussels, 8 April 2005.

Fait à Bruxelles, le 8 avril 2005.

For the Commission

Par la Commission

Günter Verheugen

Vice-President

Vice-président

[1] OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.

[1] JO L 121 du 1.5.2001, p. 34.

[2] OJ L 262, 14.10.2003, p. 22.

[2] JO L 262 du 14.10.2003, p. 22.

[3] OJ L 311, 28.11.2003, p. 67. Directive as last amended by Directive 2004/27/EC (OJ L 136, 30.4.2004, p. 34).

[3] JO L 311 du 28.11.2003, p. 67. Directive modifiée en dernier lieu par la directive 2004/27/CE (JO L 136 du 30.4.2004, p. 34).

[4] OJ L 136, 30.4.2004, p. 1.

[4] JO L 136 du 30.4.2004, p. 1.

[5] OJ L 281, 23.11.1995, p. 31.

[5] JO L 281 du 23.11.1995, p. 31.

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