COMMISSION DIRECTIVE 96/46/EC of 16 July 1996 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market (Text with EEA relevance)

DIRECTIVE 96/46/CE DE LA COMMISSION du 16 juillet 1996 modifiant la directive 91/414/CEE du Conseil concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE)

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

vu le traité instituant la Communauté européenne,

Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Commission Directive 96/12/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,

vu la directive 91/414/CEE du Conseil, du 15 juillet 1991, concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (1), modifiée en dernier lieu par la directive 96/12/CE de la Commission (2), et notamment son article 18 paragraphe 2,

Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;

considérant que les annexes II et III de la directive 91/414/CEE définissent les conditions à remplir pour introduire le dossier d'insertion d'une substance active dans l'annexe I et les conditions à remplir pour introduire le dossier d'autorisation d'un produit phytopharmaceutique;

Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;

considérant que, dans les annexes II et III, il est nécessaire de fournir aux demandeurs, de la façon la plus précise possible, tous les détails sur les informations requises, notamment en ce qui concerne les circonstances, les conditions et les protocoles techniques selon lesquels certaines données doivent être obtenues; que des dispositions dans ce sens devraient être arrêtées dès que possible pour permettre aux demandeurs de les appliquer pour la préparation de leurs dossiers;

Whereas it is now possible to introduce more details with regard to the data requirements concerning analytical methods for the active substance provided for in Section 4 of Part A of Annex II;

considérant qu'il est possible, à présent, d'être plus précis en ce qui concerne les données requises au sujet des méthodes d'analyse sur la substance active visées à l'annexe II partie A point 4;

Whereas it is also now possible to introduce more details with regard to the data requirements concerning analytical methods for the plant protection product provided for in Section 5 of Part A of Annex III;

considérant qu'il est également possible, à présent, d'être plus précis en ce qui concerne les données requises au sujet des méthodes d'analyse sur le produit phytopharmaceutique visées à l'annexe III partie A point 5;

Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,

considérant que les mesures prévues à la présente directive sont conformes à l'avis du comité phytosanitaire permanent,

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:

Article 1

Article premier

Directive 91/414/EEC is amended as follows:

La directive 91/414/CEE est modifiée comme suit.

1. in Part A of Annex II the section headed '4. Analytical methods` is replaced by Annex I hereto;

1) À l'annexe II partie A, le point 4 «Méthodes d'analyse» est remplacé par l'annexe I de la présente directive.

2. in Part A of Annex III the section headed '5. Analytical methods` is replaced by Annex II hereto.

2) À l'annexe III partie A, le point 5 «Méthodes d'analyse» est remplacé par l'annexe II de la présente directive.

Article 2

Article 2

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 30 April 1997. They shall immediately inform the Commission thereof.

Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à la présente directive au plus tard le 30 avril 1997. Ils en informent immédiatement la Commission.

When Member States adopt these measures, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by the Member States.

Lorsque les États membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d'une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de cette référence sont arrêtées par les États membres.

Article 3

Article 3

This Directive shall enter into force on 1 May 1996.

La présente directive entre en vigueur le 1er mai 1996.

Article 4

Article 4

This Directive is addressed to the Member States.

Les États membres sont destinataires de la présente directive.

Done at Brussels, 16 July 1996.

Fait à Bruxelles, le 16 juillet 1996.

For the Commission

Par la Commission

Franz FISCHLER

Franz FISCHLER

Member of the Commission

Membre de la Commission

(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.

(1) JO n° L 230 du 19. 8. 1991, p. 1.

(2) OJ No L 65, 15. 3. 1996, p. 20.

(2) JO n° L 65 du 15. 3. 1996, p. 20.

ANNEX I

ANNEXE I

'4. ANALYTICAL METHODS

«4. MÉTHODES D'ANALYSE

Introduction

Introduction

The provisions of this section only cover analytical methods required for post-registration control and monitoring purposes.

Les dispositions du présent point s'appliquent exclusivement aux méthodes d'analyse requises pour le contrôle et le suivi postérieurs à l'autorisation.

For analytical methods used for generation of data as required in this Directive or for other purposes the applicant has to provide a justification for the method used; where necessary separate guidance will be developed for such methods on the basis of the same requirements as defined for methods for post-registration control and monitoring purposes.

Pour les méthodes d'analyse utilisées pour la production des données requises par la présente directive ou à d'autres fins, le demandeur est tenu de fournir une justification de la méthode utilisée; si nécessaire, des directives spécifiques seront mises au point pour de telles méthodes sur la base des mêmes normes que celles requises pour les méthodes de contrôle et de suivi postérieurs à l'autorisation.

Descriptions of methods must be provided and include details of equipment, materials and conditions used.

La description des méthodes d'analyse doit être fournie et contenir toutes les données utiles concernant l'équipement, les matériels et les conditions d'application.

As far as practicable these methods must employ the simplest approach, involve the minimum cost, and require commonly available equipment.

Ces méthodes doivent, autant que possible, suivre l'approche la plus simple, être peu onéreuses et faire appel à des équipements courants.

For this section the following applies:

Les définitions suivantes s'appliquent aux fins du présent chapitre.

>TABLE>

>TABLE>

On request the following samples must be provided:

À la demande, les échantillons suivants doivent être fournis:

(i) analytical standards of the pure active substance;

i) des étalons pour analyse de la substance active pure;

(ii) samples of the active substance as manufactured;

ii) des échantillons de la substance active technique;

(iii) analytical standards of relevant metabolites and all other components included in the residue definition;

iii) des étalons pour l'analyse des métabolites caractéristiques et de tous les autres composants compris dans la définition de résidu;

(iv) if available, samples of reference substances for the relevant impurities.

iv) si disponibles, des échantillons des substances de référence des impuretés caractéristiques.

4.1. Methods for the analysis of the active substance as manufactured

4.1. Méthodes d'analyse de la substance active technique

For this point the following definitions apply:

Les définitions ci-après sont applicables à la présente section.

(i) Specificity

i) Spécificité

Specificity is the ability of a method to distinguish between the analyte being measured and other substances.

La spécificité est la capacité de la méthode de discerner la substance recherchée à mesurer des autres substances.

(ii) Linearity

ii) Linéarité

Linearity is defined as the ability of the method, within a given range, to obtain an acceptable linear correlation between the results and the concentration of analyte in samples.

La linéarité est la capacité de la méthode, dans une plage donnée, de fournir une corrélation linéaire acceptable entre les résultats et la concentration d'analyte dans l'échantillon.

(iii) Accuracy

iii) Exactitude

The accuracy of a method is defined as the degree to which the determined value of analyte in a sample corresponds to the accepted reference value (for example ISO 5725).

L'exactitude est la mesure dans laquelle la valeur obtenue par l'analyte dans un échantillon correspond à la valeur de référence reconnue (cf par ex. ISO 5725).

(iv) Precision

iv) Précision

Precision is defined as the closeness of agreement between independent test results obtained under prescribed conditions.

La précision est le degré de concordance des résultats de tests indépendants pratiqués dans les conditions prescrites.

Repeatability: Precision under repeatability conditions, i.e. conditions where independent test results are obtained with the same method on identical test material in the same laboratory by the same operator using the same equipment within short intervals of time.

Répétabilité: la précision obtenue dans des conditions répétables, c'est-à-dire des conditions dans lesquelles les résultats de tests indépendants sont obtenus par l'application de la même méthode à un matériel d'essai identique, dans un même laboratoire et par un même opérateur utilisant un même équipement à de brefs intervalles de temps.

The reproducibility is not required for the active substance as manufactured (for definition of reproducibility see ISO 5725).

La reproductibilité n'est pas requise pour la substance active technique (pour la définition de la reproductibilité, voir ISO 5725).

4.1.1. Methods, which must be described in full, must be provided for the determination of pure active substance in the active substance as manufactured as specified in the dossier submitted in support of inclusion in Annex I to Directive 91/414/EEC. The applicability of existing Cipac methods must be reported.

4.1.1. Il y a lieu de présenter, et de décrire dans leur intégralité, les méthodes qui permettent de déterminer la substance active pure présente dans la substance active technique conformément au dossier présenté aux fins d'inclusion de la substance à l'annexe I de la directive 91/414/CEE. L'applicabilité des méthodes actuelles de la CIMAP doit être signalée.

4.1.2. Methods must also be provided for the determination of significant and/or relevant impurities and additives (e.g. stabilizers) in the active substance as manufactured.

4.1.2. Il convient également de présenter des méthodes qui permettent de doser, dans la substance active technique les impuretés et les additifs (les stabilisants, par exemple) significatifs et/ou caractéristiques.

4.1.3. Specificity, linearity, accuracy and repeatability

4.1.3. Spécificité, linéarité, exactitude et répétabilité

4.1.3.1. Specificity of methods submitted, must be demonstrated and reported. In addition the extent of interference by other substances present in the active substance as manufactured (e.g. isomers, impurities or additives), must be determined.

4.1.3.1. La spécificité des méthodes présentées doit être démontrée et consignée. Il y a lieu, en outre, de déterminer l'ampleur de l'interférence des autres substances (isomères, impuretés, additifs) présentes dans la substance active technique.

While interferences due to other components may be identified as systematic errors in the assessment of the accuracy of methods proposed for the determination of pure active substance in the active substance as manufactured, an explanation must be provided for any interference occurring which contributes more than ± 3 % to the total quantity determined. The degree of interference for methods for the determination of impurities must also be demonstrated.

Les interférences d'autres composantes peuvent être considérées comme des erreurs systématiques dans l'évaluation de l'exactitude des méthodes proposées pour le dosage de la substance active pure dans la substance active technique; néanmoins, une explication doit être donnée pour toute interférence contribuant pour plus de 3 % de la quantité totale dosée.

4.1.3.2. The linearity of proposed methods over an appropriate range must be determined and reported. For the determination of pure active substance, the calibration range must extend (by at least 20 %) the highest and lowest nominal content of the analyte in relevant analytical solutions. Duplicate calibration determinations must be made at three or more concentrations. Alternatively, five concentrations, each as single measurements, are acceptable. Reports submitted must include the equation of the calibration line and the correlation coefficient and representative and properly labelled documentation from the analysis, e.g. chromatograms.

Le degré de l'interférence doit être déterminé également pour les méthodes de détermination des impuretés.

4.1.3.3. Accuracy is required for methods for the determination of pure active substance and significant and/or relevant impurities in the active substance as manufactured.

4.1.3.2. La linéarité des méthodes proposées dans une plage appropriée doit être déterminée et consignée. Pour le dosage de la substance pure, la plage d'étalonnage doit dépasser (d'au moins 20 %) la teneur nominale la plus élevée et la plus basse de la substance recherchée dans les solutions à analyser en cause. Pour l'étalonnage, on doit effectuer une double mesure d'au moins trois concentrations différentes ou une mesure simple de cinq concentrations. Les procès-verbaux doivent contenir l'équation de la courbe d'étalonnage et le coefficient de corrélation ainsi que des documents relatifs à l'analyse, représentatifs et dûment étiquetés, par exemple des chromatogrammes.

4.1.3.4. For the repeatability in the determination of the pure active substance in principle a minimum of five determinations must be made. The relative standard deviation (% RSD) must be reported. Outliers identified through an appropriate method (e.g. Dixons or Grubbs test), may be discarded. Where outliers have been discarded, that fact must be clearly indicated. An explanation as to the reason for the occurrence of individual outliers, must be attempted.

4.1.3.3. Le critère d'exactitude est requis pour le dosage de la substance pure et les impuretés significatives et/ou importantes dans la substance active technique.

4.2. Methods for the determination of residues

4.1.3.4. Au moins cinq dosages sont normalement requis pour la répétabilité du dosage de la substance active pure. L'écart type relatif (% ETR) doit être mentionné. Les valeurs aberrantes observées par une méthode appropriée (le test de Dixons ou de Grubbs, par exemple) peuvent être négligées, mais leur écart doit toujours être signalé et leur apparition doit faire l'objet d'une tentative d'explication.

The methods must be capable of determining the active substance and/or relevant metabolites. For each method and for each relevant representative matrix, the specificity, precision, recovery, and limit of determination must be experimentally determined and reported.

4.2. Méthodes de détection des résidus

In principle, residue methods proposed should be multi-residue methods; a standard multi-residue method must be assessed and reported as to its suitability for residue determination. Where residue methods proposed are not multi-residue methods, or are not compatible with such methods, an alternative method must be proposed. Where this requirement results in an excessive number of methods for individual compounds, a "common moiety method" may be acceptable.

Ces méthodes doivent permettre de détecter la substance active et/ou les métabolites caractéristiques. Pour chaque méthode et pour chaque matière représentative, il y a lieu de déterminer expérimentalement et de consigner la spécificité, la précision, la possibilité de récupération et la limite de détermination.

For this section the following definitions apply:

En principe, les méthodes proposées doivent permettre la détection de multiples résidus; une méthode multirésidus standard doit faire l'objet d'une évaluation et d'un rapport pour voir si elle convient. Lorsque ces méthodes ne sont pas des méthodes multirésidus ou sont incompatibles avec celles-ci, une méthode de remplacement doit être proposée. Si cette exigence aboutit à la proposition d'un nombre de méthodes excessif pour des composés particuliers une "méthode relative à la partie commune" peut être acceptable.

(i) Specificity

Les définitions ci-après sont applicables au présent chapitre.

Specificity is the ability of a method to distinguish between the analyte being measured and other substances.

i) Spécificité

(ii) Precision

La spécificité est la capacité d'une méthode de discerner la substance recherchée à mesurer des autres substances.

Precision is defined as the closeness of agreement between independent test results obtained under prescribed conditions.

ii) Précision

Repeatability: Precision under repeatability conditions, i.e. conditions where independent test results are obtained with the same method on identical test material in the same laboratory by the same operator using the same equipment within short intervals of time.

La précision est le degré de concordance des résultats de tests indépendants obtenus dans des conditions déterminées.

Reproducibility: As the definition of reproducibility in relevant publications (for example, in ISO 5725) is in general not practicable for residue analytical methods, reproducibility in the context of this Directive is defined as a validation of repeatability of recovery, from representative matrices and at representative levels, by at least one laboratory which is independent from that which initially validated the study (this independent laboratory may be within the same company) (independent laboratory validation).

La répétabilité est la précision obtenue dans des conditions répétables, c'est-à-dire des conditions dans lesquelles les résultats de tests indépendants sont obtenus par l'application d'une même méthode à un matériel d'essai identique, dans un même laboratoire et par un même opérateur utilisant un même équipement à de brefs intervalles de temps.

(iii) Recovery

Reproductibilité: étant donné que la définition de la reproductibilité dans les publications pertinentes (par exemple dans ISO 5725) n'est généralement pas praticable pour des méthodes d'analyse de résidu, la reproductibilité dans le contexte de la présente directive se définit comme une validation de la répétabilité de la récupération de matières représentatives et à des niveaux de concentration représentatifs par au moins un laboratoire qui est indépendant de celui qui a initialement validé l'étude (ce laboratoire indépendant peut être dans la même firme) (validation de laboratoires indépendants).

The percentage of the amount of active substance or relevant metabolite originally added to a sample of the appropriate matrix which contains no detectable level of the analyte.

iii) Récupération

(iv) Limit of determination

Le pourcentage de la quantité de substance active ou de métabolite caractéristique ajouté initialement à un échantillon de la matrice appropriée, qui ne contient aucun niveau détectable de la substance recherchée.

The limit of determination (often referred to as limit of quantification) is defined as the lowest concentration tested, at which an acceptable mean recovery is obtained (normally 70 to 110 % with a relative standard deviation of preferably ≤ 20 %; in certain justified cases lower or higher mean recovery rates as well as higher relative standard deviations may be acceptable).

iv) Limite de détermination

4.2.1. Residues in and/or on plants, plant products, foodstuffs (of plant and animal origin), feedingstuffs

La limite de détermination (souvent appelée limite de quantification) est la plus faible concentration testée à laquelle on obtient une récupération moyenne acceptable (normalement 70 à 110 % avec un écart type relatif de préférence ≤ 20 %; dans certains cas justifiés, des taux moyens de récupération inférieurs ou supérieurs ainsi que des écarts types relatifs supérieurs peuvent être acceptables).

Methods submitted must be suitable for the determination of all components included in the residue definition as submitted according to the provisions of section 6, points 6.1 and 6.2 in order to enable Member States to determine compliance with established MRL's or to determine dislodgeable residues.

4.2.1. Résidus dans et/ou sur des végétaux, produits végétaux, denrées alimentaires (d'origine végétale et animale), aliments pour animaux

The specificity of the methods must enable all components included in the residue definition to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Les méthodes proposées doivent convenir pour le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu proposée conformément aux dispositions du chapitre 6 points 6.1 et 6.2 en vue de permettre aux États membres de déterminer la conformité avec les limites maximales de résidus établies ou de déterminer le niveau de transfert aux travailleurs.

The repeatability must be determined and reported. The replicate analytical portions for test can be prepared from a common field treated sample, containing incurred residues. Alternatively the replicate analytical portions for test can be prepared from a common untreated sample with aliquots fortified at the required level(s).

La spécificité des méthodes doit permettre le dosage de tous les composants compris dans la définition du résidu et/ou des métabolites pertinents; une technique supplémentaire de confirmation doit être appliquée, si appropriée.

The results from an independent laboratory validation must be reported.

La répétabilité doit être déterminée et mentionnée. Les échantillons d'essai d'analyse identiques peuvent, autant que possible, être préparés à partir d'un même échantillon traité sur le terrain contenant les résidus rencontrés. Par ailleurs, les échantillons d'essai peuvent être préparés à partir d'un échantillon commun non traité dont les aliquotes ont été portées au(x) niveau(x) requis.

The limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

Les résultats d'une validation de laboratoire indépendant doivent être mentionnés.

4.2.2. Residues in soil

La limite de détermination ainsi que la récupération individuelle et moyenne doivent être déterminées et consignées. L'écart type relatif global et l'écart type relatif pour chaque niveau de supplémentation doivent être mentionnés.

Methods for analysis of soil for parent compound and/or relevant metabolites must be submitted.

4.2.2. Résidus présents dans le sol

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Il y a lieu de proposer des méthodes d'analyse du sol permettant de déterminer le précurseur et/ou les métabolites importants.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites importants à l'aide d'une technique de confirmation supplémentaire, si appropriés.

The proposed limit of determination must not exceed a concentration which is of concern with regard to exposure of non-target organisms or because of phytotoxic effects. Normally the proposed limit of determination should not exceed 0,05 mg/kg.

La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne doivent être déterminées et mentionnées. L'écart type relatif global ainsi que l'écart type relatif pour chaque niveau de supplémentation doivent être déterminés expérimentalement et consignés.

4.2.3. Residues in water (including drinking water, ground water and surface water)

La limite de détermination proposée ne doit pas dépasser une concentration qui a un impact inacceptable pour les organismes non ciblés ou à cause des effets phytotoxiques. Normalement la limite de détermination proposée ne devrait pas dépasser 0,05 mg/kg.

Methods for analysis in water for parent compound and/or relevant metabolites must be submitted.

4.2.3. Résidus présents dans l'eau (y compris l'eau potable, l'eau souterraine et l'eau de surface)

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Il y a lieu de proposer des méthodes d'analyse de l'eau permettant de déterminer le précurseur et/ou les métabolites caractéristiques.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites importants à l'aide d'une technique de confirmation supplémentaire, si approprié.

For drinking water the proposed limit of determination must not exceed 0,1 ìg/l. For surface water the proposed limit of determination must not exceed a concentration which has an impact on non-target organisms deemed to be unacceptable according to the requirements of Annex VI.

La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L'écart type relatif global ainsi que l'écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et mentionnés pour chaque degré de supplémentation.

4.2.4. Residues in air

Pour l'eau potable, la limite de détermination proposée ne doit pas dépasser 0,1 ìg/l. Pour l'eau de surface, elle ne doit pas dépasser une concentration qui a un impact inacceptable pour les organismes non ciblés conformément à l'annexe VI.

Methods for the analysis in air of the active substance and/or relevant metabolites formed during or shortly after application must be submitted unless it can be justified that exposure of operators, workers or bystanders is not likely to occur.

4.2.4. Résidus présents dans l'air

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Il y a lieu de proposer des méthodes de détermination de la substance active et/ou des métabolites caractéristiques présentes dans l'air pendant ou peu de temps après l'application sauf si on peut justifier que l'exposition des opérateurs travailleurs ou spectateurs est peu probable.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou métabolites caractéristiques à l'aide d'une technique de confirmation supplémentaire si approprié.

The proposed limit of determination must take into account relevant health based limit values or relevant exposure levels.

La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L'écart type relatif global ainsi que l'écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et mentionnés pour chaque degré de supplémentation.

4.2.5. Residues in body fluids and tissues

La limite de détermination proposée doit tenir compte de valeurs limites pertinentes pour la santé ou de degrés d'exposition caractéristiques.

Where an active substance is classified as toxic or highly toxic appropriate analytical methods must be submitted.

4.2.5. Résidus présents dans les liquides et tissus organiques

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Il y a lieu de proposer des méthodes d'analyse appropriées lorsqu'une substance active est classée comme toxique ou hautement toxique.

The repeatability; recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.`

La spécificité des méthodes doit permettre la détermination du précurseur et/ou des métabolites importants à l'aide d'une technique de confirmation, si approprié.

La répétabilité, la récupération et la limite de détermination, y compris la récupération individuelle et la récupération moyenne, doivent être déterminées et mentionnées. L'écart type relatif global ainsi que l'écart type relatif doivent être déterminés expérimentalement et consignés pour chaque degré de supplémentation.»

ANNEX II

'5. ANALYTICAL METHODS

ANNEXE II

Introduction

«5. MÉTHODES D'ANALYSE

The provisions of this section only cover analytical methods required for post-registration control and monitoring purposes.

Introduction

For analytical methods used for generation of data as required in this Directive or for other purposes the applicant has to provide a justification for the method used; where necessary separate guidance will be developed for such methods on the basis of the same requirements as defined for methods for post-registration control and monitoring purposes.

Les dispositions du présent point s'appliquent exclusivement aux méthodes d'analyse requises pour le contrôle et le suivi postérieurs à l'autorisation.

Descriptions of methods must be provided and include details of equipment, materials and conditions used.

Pour les méthodes d'analyse utilisées pour la production des données requises par la présente directive ou à d'autres fins, le demandeur est tenu de fournir une justification de la méthode utilisée; si nécessaire, des directives spécifiques seront mises au point pour de telles méthodes sur la base des mêmes normes que celles requises pour les méthodes de contrôle et de suivi postérieurs à l'autorisation.

As far as practicable these methods must employ the simplest approach, involve the minimum cost, and require commonly available equipment.

La description des méthodes d'analyse doit être fournie et contenir toutes les données utiles concernant l'équipement, les matériels et les conditions d'application.

For this section the following applies:

Ces méthodes doivent, autant que possible, suivre l'approche la plus simple, être peu onéreuses et faire appel à des équipements courants.

>TABLE>

Les définitions suivantes s'appliquent aux fins du présent chapitre.

On request the following samples must be provided:

>TABLE>

(i) samples of the preparation;

À la demande, les échantillons suivants doivent être fournis:

(ii) analytical standards of the pure active substance;

i) des échantillons de la préparation;

(iii) samples of the active substance as manufactured;

ii) un étalon pour l'analyse de la substance active pure;

(iv) analytical standards of relevant metabolites and all other components included in the residue definition;

iii) un étalon de la substance active technique;

(v) if available, samples of reference substances for the relevant impurities.

iv) un étalon pour l'analyse des métabolites caractéristiques et/ou des autres composants compris dans la définition du résidu;

For definitions see Annex II, Section 4, points 4.1 and 4.2.

v) si disponibles, des échantillons des substances de référence des impuretés importantes.

5.1. Methods for the analysis of the preparation

Définitions: voir annexe II points 4.1 et 4.2.

5.1.1. Methods, which must be described in full, must be provided for the determination of the active substance in the preparation. In the case of a preparation containing more than one active substance a method capable of determining each, in the presence of the other, should be provided. If a combined method is not submitted, the technical reasons must be stated. The applicability of existing Cipac methods must be reported.

5.1. Méthodes d'analyse de la préparation

5.1.2. Methods must also be provided for the determination in the preparation of relevant impurities, if the composition of the preparation is such that - on the basis of theoretical consideration - such impurities may be formed by its manufacturing process or from degradation during storage.

5.1.1. Il y a lieu de présenter et de décrire dans leur intégralité des méthodes qui permettent de doser la substance active présente dans la préparation. Lorsqu'une préparation contient plus d'une substance active, il y a lieu de présenter une méthode capable de doser chacune d'elles en présence des autres. Lorsqu'aucune méthode combinée n'est proposée, il y a lieu d'en fournir la justification technique. L'applicabilité des méthodes actuelles de la CIMAP doit être signalée.

If required, methods for the determination of formulants or constituents of formulants in the preparation must be submitted.

5.1.2. Il convient également de présenter des méthodes qui permettent de doser dans la préparation les impuretés caractéristiques, si la composition de la préparation est telle que, sur la base d'une considération théorique, ces impuretés peuvent provenir du processus de fabrication ou de la dégradation survenue durant le stockage.

5.1.3. Specificity, linearity, accuracy and repeatability

Le cas échéant, les méthodes de détermination des formulants de la préparation ou de leurs constituants doivent aussi être présentées.

5.1.3.1. Specificity of methods submitted, must be demonstrated and reported. In addition the extent of interference by other substances present in the preparation must be determined.

5.1.3. Spécificité, linéarité, exactitude et répétabilité

While interferences due to other components may be identified as systematic errors in the assessment of the accuracy of methods proposed, an explanation must be provided for any interference occurring which contribute more than ± 3 % to the total quantity determined.

5.1.3.1. La spécificité des méthodes présentées doit être démontrée et mentionnée. Il y a lieu, en outre, de déterminer l'ampleur de l'interférence des autres substances présentes dans la préparation.

5.1.3.2. The linearity of proposed methods over an appropriate range, must be determined and reported. The calibration range must extend (by at least 20 %) the highest and lowest nominal content of the analyte in relevant analytical solutions of the preparation. Duplicate calibration determinations must be made at three or more concentrations. Alternatively, five concentrations, each as single measurements, are acceptable. Reports submitted must include the equation of the calibration line and the correlation coefficient and representative and properly labelled documentation from the analysis, e.g. chromatograms.

Les interférences d'autres composantes peuvent être considérées comme des erreurs systématiques dans l'évaluation de l'exactitude des méthodes proposées; néanmoins une explication doit être donnée pour toute interférence contribuant pour plus de 3 % de la quantité totale dosée.

5.1.3.3. Accuracy will normally only be required for methods for the determination of pure active substance and relevant impurities in the preparation.

5.1.3.2. La linéarité des méthodes proposées dans une plage appropriée doit être déterminée et mentionnée. La plage d'étalonnage doit dépasser (d'au moins 20 %) la teneur nominale la plus élevée et la plus basse de la substance recherchée dans les solutions de la préparation. Pour l'étalonnage, on doit effectuer une double mesure d'au moins trois concentrations différentes ou une mesure simple de cinq concentrations. Les procès-verbaux doivent contenir l'équation de la courbe d'étalonnage et le coefficient de corrélation ainsi que des documents, relatifs à l'analyse, représentatifs et dûment étiquetés, par exemple des chromatogrammes.

5.1.3.4. For the repeatability in principle a minimum of five determinations must be made. The relative standard deviation (% RSD) must be reported. Outliers identified through an appropriate method (e.g. Dixons or Grubbs test), may be discarded. Where outliers have been discarded, that fact must be clearly indicated. An explanation as to the reason for the occurrence of individual outliers, must be attempted.

5.1.3.3. Le critère d'exactitude n'est normalement applicable qu'aux méthodes de dosage de la substance active pure et des impuretés caractéristiques présentes dans la préparation.

5.2. Analytical methods for the determination of residues

5.1.3.4. Au moins cinq dosages sont normalement requis pour la répétabilité. L'écart type relatif (% ETR) doit être mentionné. Les valeurs aberrantes observées par une méthode appropriée (le test de Dixons ou de Grubbs, par exemple) peuvent être négligées, mais leur écart doit toujours être signalé et leur apparition doit faire l'objet d'une tentative d'explication.

Analytical methods for the determination of residues must be submitted unless it is justified that the methods already submitted according to the requirements of Annex II, Section 4, point 4.2 can be applied.

5.2. Méthodes d'analyse pour le dosage des résidus

The same provisions as provided in Annex II, Section 4, point 4.2 apply.`

Il y a lieu de présenter des méthodes d'analyse pour le dosage des résidus, sauf s'il est établi que les méthodes déjà proposées selon les exigences de l'annexe II point 4.2 sont applicables.

Les mêmes dispositions que celles visées à l'annexe II point 4.2 sont applicables.»