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COMMISSION DIRECTIVE 94/79/EC of 21 December 1994 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market
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DIRECTIVE 94/79/CE DE LA COMMISSION du 21 décembre 1994 portant modification de la directive 91/414/CEE concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques
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THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,
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LA COMMISSION DES COMMUNAUTÉS EUROPÉENNES,
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Having regard to the Treaty establishing the European Community,
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vu le traité instituant la Communauté européenne,
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Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Directive 94/43/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,
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vu la directive 91/414/CEE du Conseil, du 15 juillet 1991, concernant la mise sur le marché des produits phytopharmaceutiques (1), modifiée en dernier lieu par la directive 94/43/CE (2), et notamment son article 18 paragraphe 2,
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Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;
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considérant que les annexes II et III de la directive 91/414/CEE prévoient les conditions à remplir par le demandeur pour introduire respectivement le dossier d'insertion d'une substance active dans l'annexe I et le dossier d'autorisation d'un produit phytopharmaceutique;
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Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;
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considérant qu'il est nécessaire d'indiquer à l'intention des demandeurs, avec le plus de précision possible, dans les annexes II et III, les détails de l'information requise tels que les circonstances, conditions et protocoles techniques en application desquels certaines données doivent être produites; qu'il y a lieu d'introduire ces dispositions dès qu'elles sont disponibles afin de permettre aux demandeurs de les utiliser dans la préparation de leurs dossiers;
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Whereas it is now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological and metabolism studies on the active substance provided for in Section 5 of Part A of Annex II;
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considérant qu'il est désormais possible d'être plus précis en ce qui concerne les données requises pour les études toxicologiques et les études de métabolisme relatives à la substance active, visées à l'annexe II partie A section 5;
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Whereas it is also now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological studies on the plant protection product provided for in Section 7 of Part A of Annex II;
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considérant qu'il est désormais aussi possible d'être plus précis en ce qui concerne les données requises à l'annexe III partie A section 7 pour les études toxicologiques relatives au produit phytopharmaceutique;
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Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,
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considérant que les mesures prévues à la présente directive sont conformes à l'avis du comité phytosanitaire permanent,
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HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:
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A ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:
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Article 1
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Article premier
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Directive 91/414/EEC is amended as follows:
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La directive 91/414/CEE est modifiée comme suit.
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1. in Part A of Annex II the section headed '5. Toxicological and metabolism studies on the active substance' is replaced by Annex I hereto;
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1) Dans la partie A de l'annexe II, la section intitulée «5. Études de toxicité et de métabolisme sur la substance active» est remplacée par l'annexe I de la présente directive.
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2. in Part A of Annex III the section headed '7. Toxicological studies' is replaced by Annex II hereto;
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2) Dans la partie A de l'annexe III, la section intitulée «7. Études toxicologiques» est remplacée par l'annexe II de la présente directive.
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3. Point 1.2 of the introduction to Annexes II and III is replaced by the following: '1.2 where relevant, be generated using test guidelines, according to the latest adopted version, referred to or described in this Annex; in the case of studies initiated before the entry into force of the modification of this Annex, the information shall be generated using suitable internationally or nationally validated test guidelines or, in the absence thereof, test guidelines accepted by the competent authority;'
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3) Le point 1.2 de l'introduction des annexes II et III est remplacé par le texte suivant: «1.2. le cas échéant, être recueillie conformément à la version la plus récente des lignes directrices, visées ou décrites dans la présente annexe; pour les études commencées avant la mise en vigueur de la modification de la présente annexe, l'information doit être recueillie conformément à des lignes directrices adéquates, validées à l'échelon national ou international, ou, en leur absence, à des lignes directrices acceptées par l'autorité compétente;»
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4. in point 1.3 of the introduction to Annexes II and III, the following words are added at the end: 'in particular, when reference is made in this Annex to an EEC Method which consists in the transposal of a method developed by an international organization (e.g. OECD), Member States may accept that the required information is generated according to the latest version of that method if at the initiation of the studies the EEC Method has not yet been updated;'.
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4) Au point 1.3 de l'introduction des annexes II et III, le texte suivant est ajouté: «En particulier lorsqu'il est fait référence dans cette annexe à une méthode CEE qui est la transposition d'une méthode mise au point par une organisation internationale (par exemple, l'OCDE), les États membres peuvent accepter que l'information requise soit recueillie conformément à la version la plus récente de cette méthode si au début des études la méthode CEE n'a pas encore été mise à jour.»
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Article 2
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Article 2
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Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 January 1996. They shall immediately inform the Commission thereof.
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Les États membres mettent en vigueur les dispositions législatives, réglementaires et administratives nécessaires pour se conformer à la présente directive au plus tard le 31 janvier 1996. Ils en informent immédiatement la Commission.
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When Member States adopt these provisions, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by Member States
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Lorsque les États membres adoptent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d'une telle référence à la date de leur publication officielle. La procédure relative à cette référence est adoptée par les États membres.
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Article 3
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Article 3
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This Directive shall enter into force on 1 February 1995.
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La présente directive entre en vigueur le 1er février 1995.
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Article 4
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Article 4
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This Directive is addressed to the Member States.
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Les États membres sont destinataires de la présente directive.
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Done at Brussels, 21 December 1994.
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Fait à Bruxelles, le 21 décembre 1994.
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For the Commission
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Par la Commission
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René STEICHEN
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René STEICHEN
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Member of the Commission
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Membre de la Commission
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(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.(2) OJ No L 227, 1. 9. 1994, p. 31.
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(1) JO no L 230 du 19. 8. 1991, p. 1.(2) JO no L 227 du 1. 9. 1994, p. 31.
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ANNEX I
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ANNEXE I
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'5. TOXICOLOGICAL AND METABOLISM STUDIES
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«5. ÉTUDES TOXICOLOGIQUES ET DE MÉTABOLISME
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Introduction
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Introduction
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(i) The information provided, taken together with that provided for one or more preparations containing the active substance, must be sufficient to permit an evaluation to be made as to the risks for man, associated with the handling and use of plant protection products containing the active substance, and the risk for man arising from residual traces remaining in food and water. In addition, the information provided must be sufficient to:
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i) Les informations fournies jointes à celles concernant une ou plusieurs préparations contenant la substance active doivent être suffisantes pour permettre une évaluation des risques pour l'homme, découlant de la manipulation et de l'utilisation de produits phytopharmaceutiques contenant la substance active, et du risque pour l'homme dû aux résidus contenus dans les aliments et dans l'eau. En outre, les informations doivent être suffisantes pour:
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- permit a decision to be made as to whether, or not, the active substance can be included in Annex I,
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- permettre une décision quant à l'inclusion éventuelle de la substance active dans l'annexe I,
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- specify appropriate conditions or restrictions to be associated with any inclusion in Annex I,
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- fixer les conditions ou restrictions appropriées liées à toute inclusion dans l'annexe I,
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- classify the active substance as to hazard,
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- classer la substance active quant au danger,
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- establish a relevant acceptable daily intake (ADI) level for man,
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- fixer une dose journalière acceptable pertinente (DJA) pour l'homme,
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- establish acceptable operator exposure level(s) (AOEL),
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- fixer des niveaux acceptables d'exposition de l'opérateur (NAEO),
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- specify the hazard symbols, the indications of danger, and the risk and safety phrases for the protection of man, animals and the environment to be included in packaging (containers),
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- fixer les symboles des dangers, les indications relatives aux dangers et les phrases types relatives à la nature des risques et aux conseils de prudence pour la protection de l'homme, des animaux et de l'environnement à faire figurer sur l'emballage (conteneurs),
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- identify relevant first aid measures as well as appropriate diagnostic and therapeutic measures to be followed in the event of poisoning in man, and
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- définir les mesures adéquates en soins d'urgence ainsi que les mesures appropriées concernant le diagnostic correct et les traitements thérapeutiques en cas d'empoisonnement chez l'homme
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- permit an evaluation to be made as to the nature and extent of the risks for man, animals (species normally fed and kept or consumed by man) and of the risks for other non-target vertebrate species.
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et
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(ii) There is a need to investigate and report all potentially adverse effects found during routine toxicological investigations (including effects on organs and special systems such as immunotoxicity and neurotoxicity) and to undertake and report such additional studies which may be necessary to investigate the probable mechanism involved, to establish Noaels (no observed adverse effect levels), and to assess the significance of these effects. All available biological data and information which is relevant to the assessment of the toxicological profile of the substance tested, must be reported.
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- permettre une évaluation concernant la nature et l'ampleur des risques pour l'homme, les animaux (espèces normalement nourries et élevées ou consommées par l'homme) et des risques pour d'autres espèces de vertébrés non ciblés.
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(iii) In the context of the influence that impurities can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, as mentioned under section 1 point 11 be provided. Tests should be conducted using active substance of that specification to be used in the manufacture of preparations to be authorized, except where radiolabelled material is required or permitted.
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ii) Il est nécessaire d'examiner et de relater tous les effets néfastes possibles découverts au cours des études toxicologiques de routine (y compris les effets sur les organes et certains systèmes déterminés, tels que l'immunotoxicité et la neurotoxicité) et d'entreprendre et de relater les études supplémentaires qui peuvent être nécessaires pour analyser le mécanisme probable en cause, de fixer des NOAEL (niveaux sans effet néfaste observable), et d'estimer l'importance de ces effets. Toutes les données biologiques et informations disponibles pertinentes pour l'évaluation du profil toxicologique de la substance testée doivent être relatées.
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(iv) Where studies are conducted using an active substance produced in the laboratory or in a pilot plant production system, the studies must be repeated using the active substance as manufactured, unless it can be justified that the test material used is essentially the same, for the purposes of toxicological testing and assessment. In cases of uncertainty, appropriate bridging studies must be submitted to serve as a basis for a decision as to the possible need for repetition of the studies.
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iii) Compte tenu de l'influence que peuvent avoir les impuretés sur le comportement toxicologique, il est essentiel que pour toute étude proposée, soit fournie une description détaillée (spécification) du matériel utilisé, mentionné à la section 1 point 11. Les essais doivent être effectués avec la substance active de ladite spécification, qui sera utilisée pour la fabrication des préparations à autoriser, sauf si une substance marquée radioactivement est exigée ou autorisée.
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(v) In the case of studies in which dosing extends over a period, dosing should preferably be done using a single batch of active substance if stability permits.
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iv) Si des études sont effectuées avec une substance active produite dans le laboratoire ou dans un système de production d'usine pilote, les études doivent être répétées avec la substance active telle qu'elle est fabriquée, sauf s'il peut être prouvé que la substance d'essai utilisée est fondamentalement la même, aux fins d'essai et d'évaluation de la toxicité. En cas d'incertitude, des études appropriées permettant de faire la liaison doivent être présentées pour permettre d'arrêter une décision quant à l'éventuelle nécessité de répéter les études.
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(vi) For all studies actual achieved dose in mg/kg body weight, as well as in other convenient units, must be reported. Where dosing via the diet is utilized the test compound must be distributed uniformly in the diet.
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v) Dans le cas d'études dans lesquelles le dosage s'étend sur une période, le dosage doit être fait de préférence avec un seul lot de substance active, si la stabilité le permet.
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(vii) Where, as a result of metabolism or other processes in or on treated plants, or as a result of processing of treated products, the terminal residue (to which consumers or workers as defined in Annex III, point 7.2.3 will be exposed) contains a substance which is not the active substance itself and is not identified as a metabolite in mammals, it will be necessary to carry out toxicity studies on these components of the terminal residue unless it can be demonstrated that consumer or worker exposure to these substances does not constitute a relevant risk to health. Toxicokinetic and metabolism studies relating to metabolites and degradation products should only be conducted if toxicity findings of the metabolite cannot be evaluated by the available results relating to the active substance.
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vi) Pour toutes les études la dose réelle employée, exprimée en milligrammes par kilogramme de poids corporel, ainsi que dans d'autres unités appropriées, doit être relatée. Si la dose est intégrée dans l'alimentation, le composé à tester doit être distribué uniformément dans la ration.
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(viii) The way of administration of the test substance depends on the main exposure routes. In cases where exposure is mainly by the gas phase, it can be more appropriate to perform inhalation studies instead of oral studies.
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vii) Si, par suite du métabolisme ou d'autres processus se produisant dans ou sur les végétaux traités, ou par suite de la transformation de produits traités, le résidu final (auquel les consommateurs ou des travailleurs visés à l'annexe III point 7.2.3 sont exposés) contient une substance qui n'est pas la substance active proprement dite et qui n'est pas identifiée comme un métabolite chez les mammifères, il est nécessaire d'effectuer des études de toxicité sur ces composants du résidu final sauf s'il peut être démontré que l'exposition du consommateur ou du travailleur à ces substances ne présente pas un risque important pour la santé. Des études de toxicocinétique et de métabolisme se rapportant aux métabolites et aux produits cataboliques ne doivent être effectuées que si la toxicité du métabolite ne peut pas être déduite des résultats disponibles se rapportant à la substance active.
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5.1. Studies on absorption, distribution, excretion and metabolism in mammals
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viii) Le mode d'administration de la substance d'essai dépend des principaux types d'exposition. Si l'exposition est essentiellement une exposition à la phase gazeuse, il peut être préférable de réaliser des études par voie inhalatoire au lieu d'études par voie orale.
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Quite limited data, as described below and restricted to one test species (normally the rat) may be all that is required in this area. These data can provide information useful in the design and interpretation of subsequent toxicity tests. However, it must be remembered that information on interspecies differences may be crucial in extrapolation of animal data to man and information on percutaneous penetration, absorption, distribution, excretion and metabolism may be useful in operator risk assessments. It is not possible to specify detailed data requirements in all areas, since the exact requirements will be dependant upon the results obtained for each particular test substance.
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5.1. Études de l'absorption, de la distribution, de l'excrétion et du métabolisme chez les mammifères
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Aim of the test:
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Il est possible que les seules données requises à cet effet soient des données très limitées, décrites ci-dessous, et portant sur une seule espèce d'essai (normalement le rat). Ces données peuvent fournir des informations utiles pour la conception et l'interprétation des essais de toxicité ultérieurs. Cependant, il convient de se rappeler que les informations relatives aux différences entre les espèces peuvent être déterminantes pour l'extrapolation à l'homme des données relatives à l'animal, et les informations sur la pénétration cutanée, l'absorption, la distribution, l'excrétion et le métabolisme devraient être utiles pour l'évaluation du risque pour l'opérateur. Il est impossible de préciser les exigences détaillées concernant les informations dans tous les domaines étant donné que les exigences précises dépendent des résultats obtenus pour chaque substance d'essai particulière.
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The tests should provide sufficient data to permit:
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But des essais
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- an evaluation of the rate and extent of absorption,
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Les essais doivent fournir des données suffisantes pour permettre:
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- the tissue distribution and the rate and extent of excretion of the test substance and the relevant metabolites,
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- une évaluation du taux et de l'importance de l'absorption,
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- the identification of metabolites and the metabolic pathway.
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- une évaluation de la distribution dans les tissus et du taux ainsi que de l'importance de l'excrétion de la substance à tester et des métabolites importants,
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The effect of dose level on these parameters and whether results are different after single versus repeated doses, should also be investigated.
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- l'identification des métabolites et du schéma métabolique.
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Circumstances in which required
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Il convient aussi de rechercher l'effet de la dose sur ces paramètres et de déterminer si les résultats sont différents après l'administration d'une dose unique ou de doses répétées.
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A single dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) in at least two dose levels as well as a repeated dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) at a single dose level, must be conducted and reported. It may be necessary in some cases to perform additional studies on another species (such as goat or chicken).
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Situations dans lesquelles les essais sont requis
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Test guideline
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Une étude toxicocinétique à dose unique sur des rats (voie d'administration orale) pour au moins deux concentrations ainsi qu'une étude toxicocinétique à doses répétées, à une seule concentration, sur des rats (voie d'administration orale) doivent être réalisées et relatées. Il peut être nécessaire, dans certains cas, de procéder à des études complémentaires sur une autre espèce (par exemple la chèvre ou le poulet).
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Commission Directive 87/302/EEC of 18 November 1987 adapting to technical progress for the ninth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (1), part B, Toxicokinetics.
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Ligne directrice pour l'essai
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5.2. Acute toxicity
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Directive 87/302/CEE de la Commission, du 18 novembre 1987, portant neuvième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses (1), partie B, Toxicocinétique.
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The studies, data and information to be provided and evaluated must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the active substance, and in particular to establish, or indicate:
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5.2. Toxicité aiguë
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- the toxicity of the active substance;
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Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d'une exposition unique à la substance active et en particulier d'établir ou d'indiquer:
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- the time course and characteristics of the effects with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem;
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- la toxicité de la substance active,
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- where possible mode of toxic action; and
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- l'évolution au cours du temps et les caractéristiques des effets avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations macro-pathologiques à l'inspection post mortem,
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- the relative hazard associated with the different routes of exposure.
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- si possible, le mode d'action toxique
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While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the active substance to be classified in accordance with Council Directive 67/548/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.
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et
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5.2.1. Oral
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- le danger relatif lié à diverses voies d'exposition.
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Circumtances in which required
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Si l'accent doit être mis sur l'estimation des degrés de toxicité en cause, les informations obtenues doivent aussi permettre de classifier la substance active conformément à la directive 67/548/CEE du Conseil. Les informations obtenues grâce à un essai de toxicité aiguë revêtent une importance particulière pour l'évaluation des dangers potentiels en cas d'accident.
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The acute oral toxicity of the active substance must always be reported.
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5.2.1. Toxicité orale
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Test guideline
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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The test must be carried out in accordance with the Annex to Commission Directive 92/69/EEC of 31 July 1992 adapting to technical progress for the seventeenth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (2), Method B1 or B1 bis.
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La toxicité orale aiguë de la substance active doit toujours être relatée.
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5.2.2. Percutaneous
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Ligne directrice pour l'essai
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Circumstances in which required
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L'essai doit être effectué conformément à l'annexe de la directive 92/69/CEE de la Commission, du 31 juillet 1992, portant dix-septième adaptation au progrès technique de la directive 67/548/CEE du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à la classification, l'emballage et l'étiquetage des substances dangereuses (2), méthode B1 ou B1 bis.
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The acute percutaneous toxicity of the active substance must always be reported.
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5.2.2. Toxicité dermale
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Test guideline
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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Both local and systemic effects must be investigated. The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC method B3.
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La toxicité dermale aiguë de la substance active doit toujours être relatée.
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5.2.3. Inhalation
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Ligne directrice pour l'essai
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Circumstances in which required
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Les effets locaux et systémiques doivent être analysés. L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B3.
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The inhalation toxicity of the active substance must be reported where the active substance is:
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5.2.3. Toxicité inhalatoire
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- a gas or liquified gas,
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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- is to be used as a fumigant,
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La toxicité par inhalation de la substance active doit être relatée si cette dernière:
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- is to be included in a smoke generating, aerosol or vapour releasing preparation,
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- est un gaz, notamment liquéfié,
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- is to be used with fogging equipment,
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- doit être utilisée comme fumigant,
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- has a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be included in preparations to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,
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- doit être incorporée dans une préparation fumigène, un aérosol ou produisant de la vapeur,
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- is to be included in preparations which are powders containing a significant proportion of particles of diameter > 50 µm (> 1 % on a weight basis), or
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- doit être utilisée à l'aide d'un équipement de nébulisation,
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- is to be included in preparations to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter < 50µM (> 1 % on a weight basis).
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- a une pression de vapeur > 1 × 10-2 Pa et doit être incorporée dans des préparations à utiliser dans des ecpaces clos tels que des magasins ou des serres,
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Test guideline
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- doit être incorporée dans des préparations poudreuses contenant une proportion significative de particules d'un diamètre < 50 µM (> 1 % sur la base du poids)
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The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.
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ou
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5.2.4. Skin irritation
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- doit être incorporée dans des préparations à appliquer selon un procédé produisant une proportion significative de particules ou de gouttelettes d'un diamètre < 50 µM (> 1 % sur la base du poids).
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Aim of the test
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Ligne directrice pour l'essai
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The test will provide the potential of skin irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.
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L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B2.
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Circumstances in which required
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5.2.4. Irritation de la peau
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The skin irritancy of the active substance must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.
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But de l'essai
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Test guideline
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L'essai doit permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour la peau de la substance active, y compris la réversibilité éventuelle des effets observés.
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The acute skin irritation must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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5.2.5. Eye irritation
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Le pouvoir irritant pour la peau de la substance active doit être déterminé sauf si, comme il est indiqué dans la ligne directrice pour l'essai, il est probable que des effets graves sur la peau peuvent se produire ou que ces effets peuvent être exclus.
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Aim of test
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Ligne directrice pour l'essai
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The test will provide the potential of eye irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.
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L'essai relatif à l'irritation aiguë de la peau doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B4.
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Circumstances in which required
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5.2.5. Irritation des yeux
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Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.
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But de l'essai
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Test guidelines
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L'essai doit permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour les yeux de la substance active, y compris la réversibilité potentielle des effets observés.
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The acute eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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5.2.6. Skin sensitization
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L'essai relatif à l'irritation pour les yeux doit être effectué sauf si, come il est indiqué dans la ligne directrice pour l'essai, il est probable que des effets graves sur les yeux peuvent se produire.
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Aim of test
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Ligne directrice pour l'essai
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The test will provide sufficient information to assess the potential of the active substance to provoke skin sensitization reactions.
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L'irritation aiguë des yeux doit être déterminée conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B5.
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Circumstances in which required
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5.2.6. Sensibilisation de la peau
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The test must always be carried out except where the substance is a known sensitizer.
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But de l'essai
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Test guideline
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L'essai doit fournir des données suffisantes pour permettre une évaluation de la capacité de la substance active de provoquer des réactions de sensibilisation de la peau.
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The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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5.3. Short-term toxicity
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L'essai doit être réalisé en toute circonstance sauf si la substance est un sensibilisant connu.
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Short-term toxicity studies must be designed to provide information as to the amount of the active substance that can be tolerated without toxic effects under the conditions of the study. Such studies provide useful data on the risks for those handling and using preparations containing the active substance. In particular, short-term studies provide an essential insight into possible cumulative actions of the active substance and the risks to workers who may be intensively exposed. In addition short-term studies provide information useful in the design of chronic toxicity studies.
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Ligne directrice pour l'essai
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The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following repeated exposure to the active substance, and in particular to further establish, or indicate:
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L'essai doit être réalisé conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B6.
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- the relationship between dose and adverse effects,
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5.3. Toxicité à court terme
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- toxicity of the active substance including where possible the Noael,
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Les études de toxicité à court terme doivent être conçues pour fournir des informations sur la quantité de substance active pouvant être tolérée sans provoquer d'effets toxiques dans les conditions de l'étude. De telles études fournissent des données utiles sur les risques encourus par des personnes manipulant et utilisant des préparations contenant la substance active. En particulier, les études à court terme donnent un aperçu déterminant des effets cumulés possibles de la substance active et des risques encourus par les travailleurs exposés de façon intensive. En outre, les études à court terme donnent des informations utiles pour la conception des études de toxicité chronique.
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- target organs, where relevant,
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Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets découlant d'une exposition répétée à la substance active, et en outre d'établir ou d'indiquer notamment:
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- the time course and characteristics of poisoning with full details of behavioural changes and possible pathological findings at post-mortem,
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- la relation entre la dose et les effets néfastes;
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- specific toxic effects and pathological changes produced,
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- la toxicité de la substance active, y compris, si possible, le NOAEL,
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- where relevant the persistence and reversibility of certain toxic effects observed, following discontinuation of dosing,
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- les organes cibles, si pertinent,
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- where possible, the mode of toxic action, and
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- l'évolution au cours du temps et les caractéristiques de l'empoisonnement avec des détails exhaustifs sur les modifications comportementales et les éventuelles constatations macro-pathologiques à l'inspection post mortem,
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- the relative hazard associated with the different routes of exposure.
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- les effets toxiques particuliers et les changements pathologiques produits,
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5.3.1. Oral 28-day study
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- le cas échéant, la persistance et la réversibilité de certains effets toxiques obvservés, à la suite d'une interruption d'administration,
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Circumstances in which required
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- si possible, le mode d'action toxique
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Although it is not mandatory to perform 28-day short term studies, they can be useful as range finding tests. Where conducted they must be reported, since the results could be of particular value in the identification of adaptive responses which can be masked in chronic toxicity studies.
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et
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Test guideline
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- le danger relatif lié à diverses voies d'exposition.
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The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B7.
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5.3.1. Étude de 28 jours par voie orale
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5.3.2. Oral 90-day study
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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Circumstances in which required
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Bien qu'il ne soit pas obligatoire d'effectuer des études à court terme de 28 jours, celles-ci peuvent être utiles à titre d'essais d'orientation. S'ils sont effectués, il convient de les relater, étant donné que leurs résultats pourraient avoir une valeur particulière pour l'identification des réactions d'adaptation qui peuvent être masquées dans des études de toxicité chronique.
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The short-term oral toxicity (90 day) of the active substance to both rat and dog, must always be reported. Where there is evidence that the dog is significantly more sensitive and where such data are likely to be of value in extrapolating results obtained to man, a 12-month toxicity study in dogs must be conducted and reported.
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Ligne directrice pour l'essai
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Test guidelines
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L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B7.
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Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic oral toxicity test.
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5.3.2. Étude de 90 jours par voie orale
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5.3.3. Other routes
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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Circumstances in which required
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La toxicité orale à court terme (90 jours) de la substance active pour le rat et le chien doit être relatée en toute circonstance. S'il s'avère que le chien est beaucoup plus sensible, et si les données obtenues peuvent présenter un intérêt en vue de l'extrapolation des résultats obtenus à l'homme, une étude de toxicité de 12 mois sur les chiens doit être effectuée et relatée.
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For the assessment of operator exposure additional percutaneous studies may be useful.
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Lignes directrices pour l'essai
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For volatile substances (vapour pressure >10-2 Pascal) expert judgment is required to decide whether the short term studies have to be performed by oral or inhalation exposure.
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Directive 87/302/CEE, partie B, essai de toxicité orale sub-chronique.
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Test guidelines
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5.3.3. Autres voies
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- 28-day dermal: Directive 92/69/EEC Method B9,
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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- 90-day dermal: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic dermal toxicity study,
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Des études supplémentaires sur la toxicité par voie cutanée peuvent être utiles pour l'évaluation de l'exposition de l'opérateur.
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- 28-day inhalation: Directive 92/69/EEC Method B8,
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Pour les substances volatiles (pression de vapeur > 10-2 pascal), un jugement d'expert sera requis afin de décider si les études à court terme doivent être réalisées par voie orale ou inhalatoire.
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- 90-day inhalation: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic inhalation toxicity study.
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Lignes directrices pour l'essai
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5.4. Genotoxicity testing
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- Étude de toxicité dermique de 28 jours:
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Aim of the test
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directive 92/69/CEE, méthode B9.
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These studies are of value in:
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- Étude de toxicité dermique de 90 jours:
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- the prediction of genotoxic potential
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directive 87/302/CEE, partie B, étude de toxicité dermique subchronique.
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- the early identification of genotoxic carcinogens
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- Étude de toxicité de 28 jours par inhalation:
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- the elucidation of the mechanism of action of some carcinogens
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directive 92/69/CEE, méthode B8.
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To avoid responses that are artifacts of the test system, excessively toxic doses must not be used in either in vitro or in vivo assays for mutagenicity. This approach should be regarded as general guidance. It is important that a flexible approach is adopted, with selection of further tests being dependant upon interpretation of results at each stage.
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- Étude de toxicité de 90 jours par inhalation:
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5.4.1. In vitro studies
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directive 87/302/CEE, partie B, étude de toxicité subchronique par inhalation.
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Circumstances in which required
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5.4. Essais de génotoxicité
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In vitro mutagenicity tests (bacterial assay for gene mutation, test for clastogenicity in mammalian cells and test for gene mutation in mammalian cells) must always be performed.
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But de l'essai
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Test guidelines
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Ces études présentent un intérêt pour:
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Acceptable test guidelines are:
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- la prédiction du pouvoir génotoxique,
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Directive 92/69/EEC Method B14 - Salmonella Typhimurium reverse mutation assay
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- l'identification précoce des cancérogènes génotoxiques,
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Directive 92/69/EEC Method B10 - in vitro mammalian cytogenetic test
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- l'explication du mécanisme d'action de certains cancérogènes.
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Directive 87/302/EEC, Part B - in vitro mammalian cell gene mutation test
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Pour éviter toute réponse qui serait le résultat d'artefacts du système d'essai, il faut éviter d'utiliser des doses excessivement toxiques dans les essais de mutagénèse in vitro ou in vivo. Cette procédure doit être considérée comme une orientation générale. Il importe d'adopter une attitude souple, les autres tests à réaliser devant être fonction de l'interprétation des résultats à chaque étape.
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5.4.2. In vivo studies in somatic cells
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5.4.1. Études in vitro
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Circumstances in which required
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Situations dans lesquelles les essais sont requis
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If all the results of the in vitro studies are negative further resting must be done with consideration of other relevant information available (including toxicokinetic, toxicodynamic and physico-chemical data and data on analogous substances). The test can be an in vivo study or an in vitro study using a different metabolizing system from that/those previously used.
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Des essais de mutagénèse in vitro (essai bactérien relatif à la mutation génique, essai de clastogénicité dans des cellules de mammifères et essai de mutation génique dans des cellules de mammifères) doivent toujours être réalisés.
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If the in vitro cytogenetic test is positive, an in vivo test using somatic cells (metaphase analysis in rodent bone marrow or micronucleus test in rodents) must be conducted.
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Lignes directrices pour les essais
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If either of the in vitro gene mutation tests are positive, an in vivo test to investigate unscheduled DNA synthesis or a mouse spot test must be conducted.
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Des exemples d'essais acceptables sont notamment les suivants:
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Test guidelines
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- directive 92/69/CEE, méthode B14 - Essai de mutation reverse sur Salmonella typhimurium,
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Acceptable test guidelines are:
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- directive 92/69/CEE, méthode B10 - Essai de cytogénétique in vitro sur mammifère,
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Directive 92/69/EEC Method B12 - Micronucleus test,
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- directive 87/302/CEE, partie B, cellules de mammifère in vitro, essai de mutation génique.
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Directive 87/302/EEC Part B - Mouse spot test,
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5.4.2. Études in vivo sur cellules somatiques
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Directive 92/69/EEC Method B11 - In vivo Mammalian Bone-Marrow cytogenetic test, Chromosomal analysis.
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Situations dans lesquelles les essais sont requis
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5.4.3. In vivo studies in germ cells
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Si tous les résultats des études in vitro sont négatifs, d'autres tests devront être réalisés en tenant compte d'autres informations pertinentes disponibles (y compris des données toxicocinétiques, toxicodynamiques, physicochimiques et données sur des substances analogues). Ces études pourraient être une étude in vivo ou une étude in vitro avec un système métabolique différent de celui ou ceux utilisés auparavant.
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Circumstances in which required
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Si l'essai cytogénétique in vitro est positif, il faut effectuer un essai in vivo sur des cellules somatiques (analyse de métaphases des cellules de la moelle osseuse de rongeur ou essai du micronoyau chez les rongeurs).
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When any result of an in vivo study in somatic cells is positive, in vivo testing for germ cell effects may be justified. The necessity for conducting these tests will have to be considered on a case by case basis, taking into account information regarding toxicokinetics, use and anticipated exposure. Suitable tests would need to examine interaction with DNA (such as the dominant lethal assay), to look at the potential for inherited effects and possibly make a quantitative assessment of heritable effects. It is recognized that in view of their complexity, the use of quantitative studies would require strong justification.
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Si l'un ou l'autre des essais de mutation génique in vitro est positif, il faut effectuer un essai in vivo afin d'analyser la synthèse non programmée d'ADN ou un «spot test» chez la souris.
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5.5. Long term toxicity and carcinogenicity
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Lignes directrices pour les essais
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Aim of the test
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Des exemples de lignes directrices acceptables pour les essais sont les suivants:
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The long-term studies conducted and reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient to:
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- directive 92/69/CEE, méthode B12 - Test du micronoyau,
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- identify adverse effects resulting from exposure to the active substance,
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- directive 87/302/CEE, partie B, «spot test» chez la souris,
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- identify target organs, where relevant,
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- directive 92/69/CEE, méthode B11 - Essai de cytogénétique in vivo sur la moelle osseuse de mammifère - Analyse chromosomique.
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- establish the dose-response relationship,
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5.4.3. Études in vivo sur cellules germinales
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- identify changes in toxic signs and manifestations observed, and
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Situations dans lesquelles les essais sont requis
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- establish the Noael.
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Si l'un quelconque des résultats des essais effectués in vitro sur cellules somatiques est positif, la réalisation d'un essai in vivo permettant de déterminer les effets sur les cellules germinales peut être justifiée. La nécessité d'effectuer ces essais doit être examinée au cas par cas compte tenu des informations concernant la toxicocinétique, l'utilisation et l'exposition probable. Des essais appropriés devront permettre d'examiner l'interaction avec l'ADN (tels que l'essai de létalité dominante) de déterminer la possibilité de développer d'effets héréditaires et si possible de les estimer quantitativement. Il est reconnu que, étant donné leur complexité, l'utilisation d'études quantitatives supposerait une justification solidement fondée.
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|
Similarly, the carcinogenicity studies taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the hazards for humans, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:
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5.5. Toxicité à long terme et cancérogénèse
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- to identify carcinogenic effects resulting from exposure to the active substance,
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Buts de l'essai
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- to establish the species and organ specificity of tumours induced,
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Les études à long terme effectuées et relatées, prises en compte avec d'autres données et informations importantes concernant la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets, résultant d'expositions répétées à la substance active et être suffisantes notamment pour:
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|
- to establish the dose-response relationship, and
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- identifier les effets néfastes résultant de l'exposition à la substance active,
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- for non-genotoxic carcinogens, to identify the maximum dose eliciting no adverse effect (threshold dose).
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- identifier les organes cibles, si pertinent,
|
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Circumstances in which required
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- établir la relation dose-réponse,
|
|
The long-term toxicity and carcinogenicity of all active substances must be determined. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified, viz. toxicokinetic data demonstrates that absorption of the active substance does not occur from the gut, through the skin or via the pulmonary system.
|
- identifier les changements dans les signes et les manifestations de toxicité observés
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Test conditions
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et
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|
A long-term oral toxicity and carcinogenicity study (two years) of the active substance must be conducted using the rat as test species; these studies can be combined.
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- fixer le NOAEL.
|
|
A carcinogenicity study of the active substance must be conducted using the mouse as test species.
|
De même, les études de cancérogénèse considérées avec d'autres données et informations pertinentes sur la substance active doivent être suffisantes pour permettre d'évaluer les dangers pour l'homme ayant subi des epxositions répétées à la substance active, et en particulier doivent être suffisantes:
|
|
Where a non-genotoxic mechanism for carcinogenicity is suggested, a well argued case, supported with relevant experimental data, including that necessary to elucidate the possible mechanism involved, must be provided.
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- pour identifier les effets cancérogènes résultant de l'exposition à la substance active,
|
|
While the standard reference points for treatment responses are concurrent control data, historical control data, may be helpful in the interpretation of particular carcinogenicity studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:
|
- déterminer les espèces et la spécificité organique des tumeurs induites,
|
|
- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,
|
- établir la relation dose-réponse
|
|
- name of the laboratory and the dates when the study was performed,
|
et
|
|
- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,
|
- pour les cancérogènes non génotoxiques, identifier la dose maximale sans effet néfaste (dose seuil).
|
|
- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,
|
Situations dans lesquelles l'essai est requis
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|
- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections),
|
La toxicité à long terme et la cancérogénèse de toute substance active doivent être déterminées. Si, dans des situations exceptionnelles, il est déclaré que de tels essais ne sont pas nécessaires, ces déclarations doivent être pleinement justifiées, par exemple, lorsque des données toxicocinétiques prouvent que l'absorption de la substance active ne se fait pas dans le tractus digestif, par la peau ou le système respiratoire.
|
|
- name of the laboratory and the examining scientists responsible for gathering and interpreting the pathological data from the study, and
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Conditions d'essai
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- a statement of the nature of the tumours that may have been combined to produce any of the incidence data.
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Une étude de toxicité à long terme et une étude de cancérogénèse par voie orale (deux ans) relative à la substance active doivent être effectuées sur le rat; ces études peuvent être combinées.
|
|
The doses tested, including the highest dose tested, must be selected on the basis of the results of short-term testing and where available at the time of planning the studies concerned, on the basis of metabolism and toxicokinetic data. The highest dose level in the carcinogenicity study should elicit signs of minimal toxicity such as slight depression in body-weight gain (less than 10 %), without causing tissue necrosis or metabolic saturation and without substantially altering normal lifespan due to effects other than tumours. If the long-term toxicity study is carried out separately, the highest dose level should elicit definite signs of toxicity without causing excessive lethality. Higher doses, causing excessive toxicity are not considered relevant to evaluations to be made.
|
Une étude de cancérogénèse de la substance active doit aussi être effectuée sur la souris.
|
|
In the collection of data and compilation of reports, incidence of benign and malignant tumours must not be combined, unless there is clear evidence of benign tumours becoming malignant with time. Similarly, dissimilar, un-associated tumours, whether benign or malignant, occurring in the same organ, must not be combined, for reporting purposes. In the interests of avoiding confusion, terminology such as that developed by American Society of Toxicologic Pathologists (3), or the Hannover Tumour Registry (RENI) should be used in the nomenclature and reporting of tumours. The system used must be identified.
|
Si un mécanisme de cancérogénèse non génotoxique est supposé, un dossier bien argumenté, étayé de données expérimentales pertinentes, y compris celles nécessaires pour expliquer les mécanismes éventuellement en cause, doit être fourni.
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It is essential that biological material selected for histopathological examination includes material selected to provide further information on lesions identified during gross pathological examination. Where relevant to the elucidation of mechanism of action and available, special histological (staining) techniques, histochemical techniques and electron microscopic examinations, must be conducted and reported.
|
Si les points de référence types pour les réactions au traitement sont des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôles historiques peuvent être utiles dans l'interprétation de certaines études de cancérogénèse. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques devraient concerner la même espèce et la même souche d'animaux maintenus dans des conditions similaires, et provenir d'études faites à la même époque. Les informations sur les données de contrôle historiques fournies doivent comprendre:
|
|
Test guideline
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- l'identification de l'espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l'identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques,
|
|
The studies must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, part B, Chronic toxicity test, Carcinogenicity test or combined chronic toxicity/carcinogenicity test.
|
- le nom du laboratoire et les dates auxquelles l'étude a été réalisée,
|
|
5.6. Reproductive toxicity
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- la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées,
|
|
Adverse reproductive effects are of two main types:
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- l'âge approximatif, exprimé en jours, des animaux témoins au début de l'étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort,
|
|
- impairment of male or female fertility, and
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- la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l'étude et d'autres observations pertinentes (par exemple, maladies, infections),
|
|
- impacts on the normal development of progeny (developmental toxicity).
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- le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l'étude et de la collecte et de l'interprétation des données pathologiques relatives à l'étude
|
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Possible effects on all aspects of reproductive physiology in both males and females, as well as possible effects on pre-natal and post-natal development, must be investigated and reported. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified.
|
et
|
|
While the standard reference point for treatment responses are concurrent control data, historical control data may be helpful in the interpretation of particular reproductive studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:
|
- une déclaration relative à la nature des tumeurs qui peuvent avoir été combinées pour produire une quelconque des données d'incidence.
|
|
- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,
|
Les doses expérimentées, y compris la dose la plus élevée, doivent être sélectionnées sur la base des résultats d'essais à court terme et, si elles sont disponibles, à la date de programmation des études considérées sur base des données de métabolisme et de la toxicocinétique. La dose la plus élevée appliquée dans l'étude de la cancérogénicité devrait produire des signes de toxicité minimale, telle qu'une légère atténuation du gain de poids corporel (moins de 10 %), sans provoquer de nécrose tissulaire ou de saturation métabolique ni d'altération substantielle de la durée de vie normale due à des effets autres que des tumeurs. Si l'étude de toxicité à long terme est effectuée séparément, la dose la plus élevée devrait produire des signes évidents de toxicité sans provoquer une létalité excessive. Des doses plus élevées, produisant une toxicité excessive, ne sont pas considérées comme pertinentes pour les évaluations à effectuer.
|
|
- name of the laboratory and the dates when the study was performed,
|
Dans la collecte des données et la compilation des rapports, l'incidence des tumeurs bénignes et celle des tumeurs malignes ne doivent pas être combinées, sauf s'il existe une preuve évidente que les tumeurs bénignes se transforment en tumeurs malignes avec le temps. De même, des tumeurs dissemblables, non associées, bénignes ou malignes, apparaissant dans le même organe, ne doivent pas être combinées pour l'établissement des rapports. Pour prévenir toute confusion, une terminologie telle que celle mise au point par l'American Society of Toxicologic Pathologists (3) ou le Hannover Tumour Registry (RENI) devrait être utilisée dans la nomenclature et l'établissement des rapports concernant les tumeurs. Le système utilisé doit être identifié.
|
|
- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,
|
Il est d'une importance capitale que le matériel biologique retenu pour l'examen histopathologique comprenne du matériel sélectionné pour donner d'autres informations sur les lésions constatées au cours de l'examen macropathologique. Si elles conviennent pour élucider le mécanisme d'action et si elles sont disponibles, des techniques histologiques spécifiques (coloration), des techniques histochimiques et des examens au microscope électronique doivent être effectués et relatés.
|
|
- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,
|
Ligne directrice pour le test
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|
- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections), and
|
Les études doivent être effectuées conformément à la directive 87/302/CEE partie B, étude de la toxicité chronique, étude de la cancérogénèse ou étude combinée de toxicité chronique et de cancérogénèse.
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|
- name of the laboratory and the examining scientist responsible for gathering and interpreting the toxicological data from the study.
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5.6. Test de reproduction
|
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5.6.1. Multi-generation studies
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Les effets néfastes pour la reproduction sont de deux types:
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|
Aim of the test
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- troubles de la fertilité mâle ou femelle
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|
The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects for reproduction, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient:
|
et
|
|
- to identify direct and indirect effects on reproduction resulting from exposure to the active substance,
|
- effets sur le développement normal de la descendance (toxicité du développement).
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|
- to identify any enhancement of general toxic effects (noted during short-term and chronic toxicity testing),
|
Les effets possibles sur les aspects physiologiques de la reproduction tant chez les mâles que chez les femelles, ainsi que les effets éventuels sur le développement prénatal et postnatal doivent être recherchés et relatés. Si, dans des situations exceptionnelles, ces essais sont déclarés superflus, cette affirmation doit être entièrement justifiée.
|
|
- to establish the dose-response relationship, to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and
|
Si les points de référence types pour les réponses au traitement sont des données provenant de contrôles simultanés, des données de contrôles historiques peuvent être utiles dans l'interprétation de certaines études de reproduction particulières. Si elles sont présentées, les données de contrôle historiques devraient concerner la même espèce et la même souche d'animaux, maintenus dans des conditions similaires et devraient provenir d'études faites à la même époque. Les informations concernant les données de contrôle historiques doivent comporter:
|
|
- to establish the Noael.
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- l'identification de l'espèce et de la souche, le nom du fournisseur et l'identification de la colonie spécifique si le fournisseur est implanté dans plusieurs sites géographiques,
|
|
Circumstances in which required
|
- le nom du laboratoire et les dates auxquelles l'étude a été réalisée,
|
|
A reproduction toxicity study in rats over at least two generations must always be reported.
|
- la description des conditions générales dans lesquelles les animaux ont été maintenus, y compris le type ou la marque de la ration alimentaire et, si possible, les quantités consommées,
|
|
Test guideline
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- l'âge approximatif, exprimé en jours, des animaux témoins au début de l'étude et à la date de sacrifice des animaux ou de leur mort,
|
|
The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, two-generation reproduction toxicity test. In addition organ weight of reproductive organs must be reported.
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- la description du schéma de mortalité du groupe témoin constaté pendant ou à la fin de l'étude et d'autres observations pertinentes (par exemple, maladies, infections)
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Supplementary studies
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et
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|
Where necessary for a better interpretation of the effects on reproduction and as far as this information is not yet available it could be necessary to perform supplementary studies in order to provide the following information:
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- le nom du laboratoire et des experts scientifiques chargés de la réalisation de l'étude et de la collecte et de l'interprétation des données toxicologiques relatives à l'étude.
|
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- separate male and female studies,
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5.6.1. Études sur plusieurs générations
|
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- three segment designs,
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But de l'essai
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- dominant lethal assay for male fertility,
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Les études relatées, considérées avec d'autres données et informations importantes sur la substance active, doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets pour la reproduction découlant d'une exposition répétée à la substance active et doivent notamment être suffisantes pour:
|
|
- cross-matings of treated males with untreated females and vice versa,
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- identifier les effets directs et indirects sur la reproduction d'une exposition à la substance active,
|
|
- effects on spermatogenesis,
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- identifier le taux d'accroissement des effets toxiques globaux (constatés lors des essais de toxicité chronique et à court terme),
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|
- effects on oogenesis,
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- fixer la relation dose-réponse,
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- sperm motility, mobility and morphology, and
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- identifier les changements dans les signes et manifestations de toxicité observés
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|
- investigation of hormonal activity.
|
et
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5.6.2. Developmental toxicity studies
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- fixer le NOAEL.
|
|
Aim of the test
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
|
|
The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit effects on embryonic and foetal development, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:
|
Une étude de reproduction sur deux générations chez les rats doit toujours être relatée.
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- to identify direct and indirect effects on embryonic and foetal development resulting from exposure to the active substance,
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Ligne directrice pour l'essai
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- to identify any maternal toxicity,
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Les essais doivent être effectués conformément à la directive 87/302/CEE, partie B, test de reproduction sur deux générations. En outre les poids des organes de reproduction doit être relaté.
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- to establish the relationship between observed responses and dose in both dam and offspring,
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Études supplémentaires
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- to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and
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Pour obtenir une meilleure interprétation des effets sur la reproduction et dans la mesure où cette information n'est pas encore disponible, il pourrait être utile de procéder à des études supplémentaires afin de relater les informations sur les points suivants:
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- to establish the Noael.
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- études séparées pour les mâles et les femelles,
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Furthermore, the tests will give additional information on any enhancement of general toxic effects of pregnant animals.
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- études en trois étapes («segment»),
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Circumstances in which required
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- test de létalité dominante pour la fertilité mâle,
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The tests must always be carried out.
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- accouplements croisés de mâles traités avec des femelles non traitées et vice-versa,
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Test conditions
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- effet sur la spermatogénèse,
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Developmental toxicity must be determined both to rat and rabbit by the oral route. Malformations and variations should be reported separately. A glossary of terminology and diagnostic principles for malformations and variations must be given in the report.
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- effets sur l'ovogenèse,
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Test guideline
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- motilité, mobilité et morphologie des spermatozoïdes
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The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, teratogenicity test - rodent and non-rodent.
|
et
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5.7. Delayed neurotoxicity studies
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- étude de l'activité hormonale.
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Aim of the test
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5.6.2. Études de développement
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The test shall provide sufficient data to evaluate if the active substance could provoke delayed neurotoxicity after acute exposure.
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But des essais
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Circumstances in which required
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Les études relatées considérées en même temps que d'autres données et informations pertinentes sur la substance active doivent être suffisantes pour permettre d'évaluer les effets sur le développement de l'embryon et du foetus, à la suite d'expositions répétées à la substance active et doivent notamment être suffisantes pour:
|
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These studies have to be performed for substances of similar or related structures to those capable of inducing delayed neurotoxicity such as organophosphates.
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- identifier les effets directs et indirects sur le développement de l'embryon et du foetus à la suite d'une exposition à la substance active,
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Test guidelines
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- identifier toute toxicité chez la mère,
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The test must be carried out in accordance with OECD Guideline 418.
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- établir la relation entre les réponses observées et la dose tant chez la femelle que dans sa descendance,
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5.8. Other toxicological studies
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- identifier les changements de signes et de manifestations de toxicité observés
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5.8.1. Toxicity studies of metabolites as referred to in the introduction point (vii)
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et
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Supplementary studies, where they relate to substances other than the active substance, are not a routine requirement.
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- fixer le NOAEL.
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Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis.
|
Par ailleurs, les essais donneront des informations supplémentaires sur toute aggravation des effets toxiques globaux chez les animaux gravides.
|
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5.8.2. Supplementary studies on the active substance
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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In certain cases it can be necessary to carry out supplementary studies to further clarify observed effects. These studies could include:
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Les essais doivent toujours être effectués.
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- studies on absorption, distribution, excretion and metabolism,
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Conditions d'essai
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- studies on the neurotoxic potential,
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La toxicité pour le développement doit être déterminée chez le rat et chez le lapin après une exposition par voie orale. Noter séparément les malformations et les altérations. Un glossaire terminologique et les principes de diagnostic doivent être donnés dans le rapport pour toutes les malformations et altérations.
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- studies on the immunotoxicological potential,
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Ligne directrice pour les essais
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- studies on other routes of administration.
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Les essais doivent être effectués conformément à la directive 87/302/CEE, partie B, étude de tératogénicité.
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Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the available toxicological and metabolism studies and the most important exposure routes.
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5.7. Études de neurotoxicité retardée
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Studies required must be designed on an individual basis, in the light of the particular parameters to be investigated and the objectives to be achieved.
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But de l'essai
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5.9. Medical data
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L'essai doit fournir des données suffisantes pour examiner si la substance active pourrait provoquer une neurotoxicité différée après exposition aiguë.
|
|
Where available, and without prejudice to the provisions of Article 5 of Council Directive 80/1107/EEC of 27 November 1980 on the protection of workers from the risks related to chemical, physical and biological agents at work (4), practical data and information relevant to the recognition of the symptoms of poisoning, and on the effectiveness of first aid and therapeutic measures have to be submitted. More specific references to the investigation for antidotal pharmacology or safety pharmacology using animals should be provided. Where relevant, the effectiveness of potential antagonists to poisoning, should be investigated and reported.
|
Situations dans lesquelles les essais sont requis
|
|
Data and information relevant to the effects of human exposure, where available and of the necessary quality, are of particular value, in confirming the validity of extrapolations made and conclusions reached with respect to target organs, dose-response relationships, and the reversibility of toxic effects. Such data can be generated following accidental or occupational exposure.
|
Ces études doivent être effectuées pour les substances de structure analogue ou apparentée à la structure de celles susceptibles d'induire une neurotoxicité retardée comme les organophosphates.
|
|
5.9.1. Medicinal surveillance on manufacturing plant personnel
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Ligne directrice pour les essais
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|
Reports of occupational health surveillance programmes, supported with detailed information on the design of the programme, on exposure to the active substance and exposure to other chemicals, must be submitted. Such reports should, where feasible, include data relevant to the mechanism of action of the active substance. These reports shall, where available, include data from persons exposed in manufacturing plants or after application of the active substance (e.g.: in efficacy trials).
|
Les essais doivent être effectués conformément à la ligne directrice 418 de l'OCDE.
|
|
Available information on the sensitization including allergenic response of workers and others exposed to the active substance, must be provided, and include where relevant details of any incidence of hypersensitivity. The information provided should include details of frequency, level and duration of exposure, symptoms observed and other relevant clinical information.
|
5.8. Autres études toxicologiques
|
|
5.9.2. Direct observation, e.g.: clinical cases and poisoning incidents
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5.8.1. Études de toxicité des métabolites visés au point vii) de l'introduction
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Available reports from the open literature, relating to clinical cases and poisoning incidents, where they are from refereed journals or official reports, must be submitted together with reports of any follow-up studies undertaken. Such reports should contain complete descriptions of the nature, level and duration of exposure, as well as the clinical symptoms observed, first aid and therapeutic measures applied and measurements and observations made. Summary and abstract information is not of value.
|
Les études complémentaires concernant des substances autres que la substance active ne sont pas requises de façon routinière.
|
|
Where supported with the necessary level of detail, such documentation can be of particular value in confirming the validity of extrapolations from animal data to man and in identifying unexpected adverse effects which are specific to humans.
|
Les décisions relatives à la nécessité d'effectuer des études complémentaires doivent être prises cas par cas.
|
|
5.9.3. Observations on exposure of the general population and epidemiological studies if appropriate
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5.8.2. Études complémentaires sur la substance active
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|
Where available, and supported with data on levels and duration of exposure, and conducted in accordance with recognized standards (5), epidemiological studies are of particular value and must be submitted.
|
Dans certains cas, il peut être nécessaire d'effectuer des études complémentaires pour clarifier certains effets observés. Ces études pourraient comprendre:
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|
5.9.4. Diagnosis of poisoning (determination of active substance, metabolites), specific signs of poisoning, clinical tests
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- des études sur l'absorption, la distribution, l'excrétion et le métabolisme,
|
|
A detailed description of the clinical signs and symptoms of poisoning, including the early signs and symptoms and full details of clinical tests useful for diagnostic purposes, where available, must be provided and include full details of the time courses involved relevant to the ingestion, dermal exposure or inhalation of varying amounts of the active substance.
|
- des études sur le potentiel neurotoxique,
|
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5.9.5. Proposed treatment: first aid measures, antidotes, medical treatment
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- des études sur le potentiel immunotoxicologique,
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The first aid measures to be used in the event of poisoning (actual and suspected) and in the event of contamination of eyes must be provided.
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- des études par d'autres voies d'administration.
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Therapeutic regimes for use in the event of poisoning or contamination of eyes, including where available the use of antidotes, must be described in full. Information based on practical experience, where it exists and is available, in other cases on theoretical grounds, as to the effectiveness of alternative treatment regimes, where relevant, must be provided. Contraindications associated with particular regimes, particularly those relating to 'general medical problems' and conditions, must be described.
|
Les décisions relatives à la nécessité d'effectuer des études complémentaires doivent être prises cas par cas, compte tenu des résultats des études toxicologiques et de métabolisme existants et des types d'exposition les plus importants.
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5.9.6. Expected effects of poisoning
|
Les études requises peuvent être conçues sur une base individuelle, compte tenu des paramètres spécifiques à examiner et des objectifs à atteindre.
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Where known, the expected effects and the duration of these effects following poisoning must be described and include the impact of:
|
5.9. Données médicales
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- the type, level and duration of exposure, or ingestion, and
|
Si elles sont disponibles, et sans préjudice des dispositions de l'article 5 de la directive 80/1107/CEE du Conseil, du 27 novembre 1980, concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques pendant le travail (4), les données et informations pratiques importantes pour la reconnaissance des symptômes d'empoisonnement et sur l'efficacité des premiers soins et mesures thérapeutiques doivent être présentées. Des références plus spécifiques concernant l'étude sur animaux de la pharmacologie relative aux antidotes ou à la sécurité doivent être fournies. S'il y a lieu, l'efficacité d'antidotes potentiels à l'empoisonnement doit être étudiée et relatée.
|
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- varying time periods between exposure, or ingestion, and commencement of treatment.
|
Les données et informations importantes pour les effets de l'exposition de l'homme, si elles sont disponibles et ont la qualité nécessaire, ont une valeur particulière parce que confirmant le bien-fondé des extrapolations faites et des conclusions relatives aux organes cibles, aux relations doses-réponses et à la réversibilité des effets toxiques. De telles données peuvent être obtenues après une exposition accidentelle ou professionnelle.
|
|
5.10. Summary of mammalian toxicity and overall evaluation
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5.9.1. Surveillance médicale du personnel de l'usine de production
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A summary of all data and information provided under paragraphs 5.1 through 5.10, must be submitted, and include a detailed and critical assessment of those data in the context of relevant evaluative and decision making criteria and guidelines, with particular reference to the risks for man and animals that may or do arise, and the extent, quality and reliability of the data base.
|
Des rapports relatifs aux programmes de surveillance de la santé du personnel, étayés d'informations détaillées sur la conception du programme, l'exposition à la substance active et l'exposition à d'autres produits chimiques, doivent être présentés. De tels rapports doivent, si possible, comprendre des données pertinentes du point de vue mécanisme d'action de la substance active. Ces rapports doivent éventuellement comporter si elles sont disponibles des données relatives aux personnes exposées dans les usines de production ou après application de la substance active (par exemple dans des essais d'efficacité).
|
|
Where relevant, in the light of findings with respect to the analytical profile of batches of the active substance (paragraph 1.11) and any bridging studies conducted (paragraphs 5 (iv)), the relevance of the data as submitted to the assessment of the toxicological profile of the active substance as manufactured, must be argued.
|
Les informations disponibles sur la sensibilisation, y compris la réponse allergique des travailleurs et autres personnes exposées à la substance active doivent être fournies et comporter, le cas échéant, des informations relatives à toute incidence d'hypersensibilité. Les informations fournies doivent comporter des détails sur la fréquence, le niveau et la durée de l'exposition, les symptômes observés et autres informations cliniques pertinentes.
|
|
On the basis of an assessment of the data base, and the relevant decision making criteria and guidelines, justifications must be submitted for the Noaels proposed for each relevant study.
|
5.9.2. Observation directe, par exemple cas clinique et cas d'empoisonnement
|
|
On the basis of these data scientifically reasoned proposals for the establishment of ADI and AOEL(s) for the active substance must be submitted.'
|
Les rapports disponibles provenant de sources bibliographiques publiques, concernant des cas cliniques et des cas d'empoisonnement doivent, s'ils sont empruntés à des revues autorisées ou à des rapports officiels, être présentés avec les rapports de toutes les études de suivi entreprises. Ces rapports doivent comporter des descriptions exhaustives de la nature, du degré et de la durée de l'exposition ainsi que les symptômes cliniques observés, les dispositions relatives aux premiers soins et mesures thérapeutiques appliqués ainsi que les données mesurées et les observations faites. Un résumé ou des informations succinctes sont sans intérêt.
|
|
|
Si elle est étayée de précisions suffisantes, une telle documentation peut présenter une valeur particulière pour confirmer la validité des extrapolations à l'homme à partir de données relatives à l'animal et pour identifier des effets néfastes imprévus particuliers à l'homme.
|
|
(1) OJ No L 133, 30. 5. 1988, p. 1.(2) OJ No L 383A, 29. 12. 1992, p. 1.(3) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria - Guides for Toxicologic Pathology(4) OJ No L 327, 3. 12. 1980, p. 8.(5) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991
|
5.9.3. Observations sur l'exposition de la population en général et, le cas échéant, études épidémiologiques
|
|
|
Lorsqu'elles existent et qu'elles sont étayées par des données sur les degrés et la durée d'exposition, et réalisées conformément à des normes (5) reconnues, des études épidémiologiques présentent un intérêt particulier et doivent être soumises.
|
|
ANNEX II
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5.9.4. Diagnostic de l'empoisonnement (détermination de la substance active, de métabolites), signes spécifiques d'empoisonnement, tests cliniques
|
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'7. TOXICOLOGICAL STUDIES
|
Une description détaillée des signes et symptômes cliniques d'empoisonnement, y compris les signes et symptômes précoces ainsi que les détails complets des tests cliniques utiles pour des fins diagnostiques doit, le cas échéant, être fournie et comporter des informations détaillées sur l'évolution au cours du temps concernant l'ingestion, l'exposition cutanée ou l'inhalation de diverses quantités de la substance active.
|
|
For proper evaluation of the toxicity of preparations sufficient information should be available on acute toxicity, irritation and sensitization of the active substance. If possible, additional information on mode of toxic action, toxicological profile and all other known toxicological aspects of the active substance should be submitted.
|
5.9.5. Traitement proposé: premiers soins, antidotes, traitement médical
|
|
In the context of the influence that impurities and other components can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, be provided. Tests must be conducted using the plant protection product to be authorized.
|
Les premiers soins à appliquer en cas d'empoisonnement (réel ou supposé) et en cas de contamination des yeux doivent être prévus.
|
|
7.1. Acute toxicity
|
Les traitements thérapeutiques à appliquer en cas d'empoisonnement ou de contamination des yeux, y compris, éventuellement, l'utilisation d'antidote, doivent faire l'objet d'une description détaillée. Les informations fondées sur l'expérience pratique, éventuellement disponible, et, dans d'autres cas, sur des considérations théoriques, telles que l'efficacité de traitements thérapeutiques de remplacement, doivent être fournies le cas échéant. Les contre-indications liées à certains traitements, particulièrement ceux touchant les "problèmes médicaux généraux" et les conditions doivent être décrites.
|
|
The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the plant protection product, to be assessed, and in particular to establish, or indicate:
|
5.9.6. Effets prévisibles d'un empoisonnement
|
|
- the toxicity of the plant protection products,
|
S'ils sont connus, les effets prévisibles d'un empoisonnement et la durée de ceux-ci doivent être décrits et comprendre:
|
|
- toxicity of the plant protection product relative to the active substance,
|
- l'impact du type, du niveau et de la durée de l'exposition ou de l'ingestion
|
|
- the time course and characteristics of the effect with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem,
|
et
|
|
- where possible the mode of toxic action, and
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- les laps de temps variables entre l'exposition ou l'ingestion et le commencement du traitement.
|
|
- the relative hazard associated with the different routes of exposure.
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5.10. Résumé de la toxicologie chez les mammifères et évaluation globale
|
|
While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the plant protection product to be classified in accordance with Council Directive 78/631/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.
|
Un résumé de toutes les données et informations fournies en application des points 5.1 à 5.10, doit être présenté et doit comporter une évaluation détaillée et critique des dites données sur la base de critères et de lignes directrices pertinentes concernant l'évaluation et la prise de décision, compte tenu particulièrement des risques potentiels ou effectifs pour l'homme et les animaux ainsi que de l'ampleur, de la qualité et de la fiabilité de la base de données.
|
|
7.1.1. Oral
|
Le cas échéant, compte tenu du profil analytique des lots de la substance active (point 1.11) et de toutes études complémentaires effectuées [point 5 iv)], la pertinence des données proposées pour l'évaluation du profil toxicologique de la substance fabriquée doit être étayée.
|
|
Circumstances in which required
|
À partir d'une évaluation de la base de données ainsi que des critères et lignes directrices pertinents pour la décision, des justifications doivent être données pour les NOAEL proposés pour chaque étude pertinente.
|
|
An acute oral test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.
|
Sur la base de ces données des propositions fondées scientifiquement, relatives à la fixation d'une DJA, d'un NAEO (de NAEO) concernant la substance active, doivent être présentés.»
|
|
Test guidelines
|
|
|
The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B1 or B1 bis.
|
(1) JO no L 133 du 30. 5. 1988, p. 1.(2) JO no L 383 A du 29. 12. 1992, p. 1.(3) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria - Guides for Toxicologic Pathology.(4) JO no L 337 du 3. 12. 1980, p. 8.(5) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991.
|
|
7.1.2. Percutaneous
|
|
|
Circumstances in which required
|
ANNEXE II
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|
An acute percutaneous test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.
|
«7. ÉTUDES DE TOXICITÉ
|
|
Test guideline
|
Pour une bonne évaluation de la toxicité des préparations, des informations suffisantes sur la toxicité aiguë, l'irritation et la sensibilisation causées par la substance active doivent être disponibles. Si possible, des informations supplémentaires sur le mode d'action toxique, le profil toxicologique et tout autre aspect toxicologique connu de la substance active doivent être présentées.
|
|
The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B3.
|
Compte tenu de l'influence que les impuretés et d'autres composants peuvent exercer sur le comportement toxicologique, il est essentiel que pour toute étude proposée, une description détaillée (spécification) du matériel utilisé soit fournie. Des tests doivent être effectués avec le produit phytopharmaceutique à autoriser.
|
|
7.1.3. Inhalation
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7.1. Toxicité aiguë
|
|
Aim of the test
|
Les études, données et informations à fournir et à évaluer doivent être suffisantes pour permettre de déceler les effets d'une exposition unique au produit phytopharmaceutique, et en particulier pour déterminer ou indiquer:
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|
The test will provide the inhalation toxicity to rats of the plant protection product or of the smoke it generates.
|
- la toxicité du produit phytopharmaceutique,
|
|
Circumstances in which required
|
- la toxicité du produit phytopharmaceutique par rapport à la substance active,
|
|
The test must be carried out where the plant protection product:
|
- l'évolution au cours du temps et les caractéristiques de l'effet avec des détails complets sur les modifications comportementales et les résultats macropathologiques éventuels d'un examen post mortem,
|
|
- is a gas or liquified gas,
|
- si possible, le mécanisme d'action toxique
|
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- is a smoke generating formulation or fumigant,
|
et
|
|
- is used with fogging equipment,
|
- le danger relatif lié aux diverses voies d'exposition.
|
|
- is a vapour releasing preparation,
|
Si l'accent doit être placé sur l'estimation des niveaux de toxicité considérés, les informations obtenues doivent aussi permettre de classer le produit phytopharmaceutique selon la directive 78/631/CEE. Les informations obtenues grâce aux essais de toxicité aiguë ont une valeur particulière pour l'évaluation des dangers que risquent de présenter des cas accidentels.
|
|
- is an aerosol,
|
7.1.1. Orale
|
|
- is a powder containing a significant proportion of particles of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis),
|
Situations dans lesquelles l'essai est requis
|
|
- is to be applied from aircraft in cases where inhalation exposure is relevant,
|
Un essai de toxicité aiguë par voie orale doit toujours être effectué sauf si le demandeur peut justifier, à la satisfaction de l'autorité compétente, que l'article 3 paragraphe 2 de la directive 78/631/CEE peut être invoqué.
|
|
- contains an active substance with a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,
|
Ligne directrice pour l'essai
|
|
- is to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis).
|
L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B1 ou B1 bis.
|
|
Test guideline
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7.1.2. Dermale
|
|
The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.
|
Situations dans lesquelles l'essai est requis
|
|
7.1.4. Skin irritation
|
Un essai de toxicité aiguë par voie dermale doit toujours être effectué sauf si le demandeur peut justifier, à la satisfaction de l'autorité compétente, que l'article 3 paragraphe 2 de la directive 78/631/CEE peut être invoqué.
|
|
Aim of the test
|
Ligne directrice pour l'essai
|
|
The test will provide the potential of skin irritancy of the plant protection product including the potential reversibility of the effects observed.
|
L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B3.
|
|
Circumstances in which required
|
7.1.3. Inhalatoire
|
|
The skin irritancy of the plant protection product must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.
|
But de l'essai
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|
Test guideline
|
L'essai doit déterminer la toxicité par inhalation, pour les rats, d'un produit phytopharmaceutique ou de la fumée qu'il dégage.
|
|
The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.
|
Situations dans lesquelles l'essai est requis
|
|
7.1.5. Eye irritation
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L'essai doit être effectué lorsque le produit phytopharmaceutique:
|
|
Aim of the test
|
- est un gaz, notamment liquéfié,
|
|
The test will provide the protential for eye irritation of the plant protection product, including the potential reversibility of the effects observed.
|
- est une préparation fumigène ou un fumigant,
|
|
Circumstances in which required
|
- est utilisé à l'aide d'un équipement de nébulisation,
|
|
Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.
|
- est une préparation produisant de la vapeur,
|
|
Test guideline
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- est un aérosol,
|
|
The eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.
|
- est une poudre contenant une proportion significative de particules d'un diamètre < 50 µM (> 1 % sur la base du poids),
|
|
7.1.6. Skin sensitization
|
- est appliqué par aéronef dans le cas où l'exposition par inhalation est pertinente,
|
|
Aim of the test
|
- lorsque le produit phytopharmaceutique contient une substance active dont la pression de vapeur > 1 × 10-2 Pa et doit être utilisé dans des espaces clos tels que des magasins ou des serres,
|
|
The test will provide sufficient information to assess the potential of the plant protection product to provoke skin sensitization reactions.
|
- doit être appliqué selon un procédé produisant une proportion significative de particules ou gouttelettes d'un diamètre < 50 µM (> 1 % sur la base du poids).
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|
Circumstances in which required
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Ligne directrice pour l'essai
|
|
The tests must always be carried out except where the active substance(s) or co-formulants are known to have sensitizing properties.
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L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B2.
|
|
Test guideline
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7.1.4. Irritation de la peau
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|
The tests have to be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.
|
But de l'essai
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7.1.7. Supplementary studies for combinations of plant protection products
|
L'essai doit permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour la peau du produit phytosanitaire, y compris la réversibilité potentielle des effets observés.
|
|
Aim of the test
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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|
In certain cases it may be necessary to carry out the studies as referred to under points 7.1.1 to 7.1.6 for a combination of plant protection products where the product label includes requirements for use of the plant protection product with other plant protection products and/or with adjuvants as a tank mix. Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the acute toxicity studies of the individual plant protection products, the possibility for exposure to the combination of the products concerned and available information or practical experience with the products concerned or similar products.
|
Le pouvoir d'irritation pour la peau du produit phytopharmaceutique doit être déterminé sauf si, comme il est indiqué dans la ligne directrice pour l'essai, il est probable que des effets graves sur la peau peuvent se produire ou que ces effets peuvent être exclus.
|
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7.2. Data on exposure
|
Ligne directrice pour l'essai
|
|
7.2.1. Operator exposure
|
L'essai doit être effectué conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B4.
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|
The risks for those using plant protection products depend on the physical, chemical and toxicological properties of the plant protection product as well as the type of the product (undiluted/diluted), and on the route, the degree and duration of exposure. Sufficient information and data must be generated and reported to permit an assessment of the extent of exposure to the active substance(s) and/or toxicologically relevant compounds in the plant protection product likely to occur under the proposed conditions of use. It must also provide a basis for the selection of the appropriate protective measures including personal protective equipment to be used by operators and to be specified on the label.
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7.1.5. Irritation des yeux
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7.2.1.1. Estimation of operator exposure
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But de l'essai
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Aim of the estimation
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L'essai doit permettre de mettre en évidence le pouvoir irritant pour les yeux du produit phytopharmaceutique, y compris la réversibilité potentielle des effets observés.
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An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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Circumstances in which required
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Les essais d'irritation des yeux doivent être effectués sauf s'il est probable, conformément à la ligne directrice pour l'essai, que les essais peuvent être gravement nocifs pour les yeux.
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An estimation of operator exposure must always be completed.
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Ligne directrice pour l'essai
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Estimation conditions
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L'irritation des yeux doit être déterminée conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B5.
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An estimation shall be made for each type of application method and application equipment proposed for use of the plant protection product taking account of the requirements resulting from the implementation of the classification and labelling provisions of Directive 78/631/EEC for handling the undiluted or diluted product as well as the different types and sizes of containers to be used, mixing, loading operations, application of the plant protection product, the climatic conditions and cleaning and routine maintenance of application equipment.
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7.1.6. Sensibilisation de la peau
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At first an estimation shall be made with the assumption that the operator is not using any personal protective equipment.
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But de l'essai
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Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the operator is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used by the operator. Where protective measures are specified on the label, the estimation will take these into account.
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L'essai fournira des informations suffisantes pour évaluer le pouvoir du produit phytopharmaceutique de provoquer des réactions de sensibilisation de la peau.
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7.2.1.2. Measurement of operator exposure
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Situations dans lesquelles les essais sont requis
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Aim of the test
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Les essais doivent toujours être effectués sauf si la (les) substance(s) active(s) ou les coformulants sont reconnus pour avoir un pouvoir de sensibilisation.
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The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.
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Ligne directrice pour les tests
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Circumstances in which required
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Les tests doivent être effectués conformément à la directive 92/69/CEE, méthode B6.
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Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case when the results of the estimation of operator exposure provided for under point 7.2.1.1 indicate that:
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7.1.7. Études complémentaires pour des combinaisons de produits phytopharmaceutiques
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- the Acceptable Operator Exposure Level(s) (AOEL) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I, and/or
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But de l'essai
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- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directive 80/1107/EEC and Council Directive 90/394/EEC of 28 June 1990 on the protection of workers from the risks related to exposure to carcinogens at work (1),
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Dans certains cas, il peut être nécessaire d'effectuer les études visées aux points 7.1.1 à 7.1.6 pour une combinaison de produits phytopharmaceutiques, lorsque l'étiquette du produit comporte des indications d'utilisation du produit phytopharmaceutique avec d'autres produits phytopharmaceutiques et/ou avec des adjuvants mélangés dans le réservoir de l'appareil de pulvérisation. Les décisions relatives à la nécessité d'études complémentaires doivent être prises cas par cas compte tenu des résultats des études de toxicité aiguë relatives aux différents produits phytopharmaceutiques, de la possibilité d'exposition à la combinaison de produits en cause et des informations disponibles ou de l'expérience pratique concernant les produits en cause ou des produits similaires.
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may be exceeded.
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7.2. Données relatives à l'exposition
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Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.1.1.
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7.2.1. Exposition de l'opérateur
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In cases where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test or the results of a sub-acute dermal study, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.2.1.1.
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Les risques des produits phytopharmaceutiques pour les utilisateurs dépendent des propriétés physiques, chimiques et toxicologiques du produit phytopharmaceutique ainsi que du type de produit (non dilué/dilué) et de la voie, du degré et de la durée d'exposition. Des informations et des données suffisantes doivent être produites et relatées pour permettre une évaluation de l'intensité d'exposition à la (aux) substance(s) active(s) et/ou aux composés toxicologiquement importants du produit phytopharmaceutique susceptible de se produire dans les conditions d'utilisation proposées. Elles doivent aussi fournir une base de sélection des mesures de protection appropriées, y compris l'équipement de protection individuelle à utiliser par les opérateurs et à indiquer sur l'étiquette.
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Test conditions
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7.2.1.1. Estimation de l'exposition de l'opérateur
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The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.
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But de l'estimation
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7.2.2. Bystander exposure
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Une estimation doit être faite grâce à l'utilisation d'un modèle de calcul approprié, s'il existe, devant permettre une évaluation de l'exposition à laquelle l'opérateur sera probablement soumis dans les conditions d'utilisation proposées.
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Bystanders can be exposed during the application of plant protection products. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate conditions of use, including the exclusion of bystanders from treatment areas and separation distances.
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Situations dans lesquelles l'estimation est requise
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Aim of the estimation
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Une estimation de l'exposition de l'opérateur doit toujours être effectuée.
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An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model in order to permit an evaluation of the bystander exposure likely to arise under the proposed conditions of use.
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Conditions d'estimation
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Circumstances in which required
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Une estimation doit être faite pour toute méthode d'application et tout type d'équipement d'application proposés pour le produit phytopharmaceutique compte tenu des exigences résultant de l'application des dispositions prévues par la directive 78/631/CEE en matière de classement et d'étiquetage pour la manipulation du produit éventuellement dilué ainsi que des différents types et tailles de récipients à utiliser, des opérations de mélange et de chargement, de l'application du produit phytopharmaceutique, des conditions climatiques et du nettoyage et de l'entretien habituel de l'équipement d'application.
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An estimation of bystander exposure must always be completed.
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Tout d'abord, une estimation doit être faite dans l'hypothèse où l'opérateur n'utilise aucun équipement de protection individuelle.
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Estimation conditions
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Le cas échéant, une seconde estimation doit être faite dans l'hypothèse où l'opérateur utilise un équipement de protection efficace et disponible sur le marché. Si les mesures de protection sont spécifiées sur l'étiquette, l'estimation en tiendra compte.
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An estimation of bystander exposure must be made for each type of application method. The estimation shall be made with the assumption that bystanders do not use any personal protective equipment.
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7.2.1.2. Mesure de l'exposition de l'opérateur
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Measurement of bystander exposure may be required when estimates indicate a cause for concern.
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But de l'essai
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7.2.3. Worker exposure
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L'essai doit fournir des données suffisantes pour permettre une évaluation de l'exposition que l'opérateur est susceptible de subir dans les conditions d'utilisation proposées.
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Workers can be exposed following application of plant protection products, when entering treated fields or premises or handling treated plants or plant products on which residues remain. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate protective measures, including waiting and re-entry periods.
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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7.2.3.1. Estimation of worker exposure
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Les données effectives d'exposition concernant la (les) principale(s) voie(s) d'exposition doivent être relatées si l'évaluation du risque indique qu'une valeur limite concernant la santé est dépassée. Cela est, par exemple, le cas si les résultats de l'estimation relative à l'exposition de l'opérateur fournis au point 7.2.1.1 indiquent que:
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Aim of the estimation
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- le(s) niveau(x) acceptable(s) d'exposition de l'opérateur (NAEO) fixé(s) en cas d'inscription de la (des) substance(s) active(s) à l'annexe I peut (peuvent) être dépassé(s)
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An estimation shall be made using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.
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et/ou
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Circumstances in which required
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- les valeurs limites fixées pour la substance active et/ou le (les) composé(s) toxicologiquement important(s) des produits phytopharmaceutiques conformément à la directive 80/1107/CEE concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques pendant le travail, et conformément à la directive 90/394/CEE du Conseil, du 28 juin 1990, concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à l'exposition à des agents cancérigènes au travail (1)
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The estimation of worker exposure must always be completed.
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- peuvent être dépassées.
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Estimation conditions
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Les données réelles d'exposition doivent aussi être relatées lorsqu'aucun modèle de calcul approprié ni aucune donnée appropriée ne sont disponibles pour effectuer l'estimation prévue au point 7.2.1.1.
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An estimation of worker exposure must be made for each crop and task to be carried out.
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Dans les cas où l'exposition cutanée est la voie d'exposition principale, un essai d'absorption par la peau ou une étude de toxicité dermale subaiguë, s'ils ne sont pas déjà disponibles, peuvent être des essais de remplacement utiles pour fournir les données nécessaires pour affiner l'estimation prévue au point 7.2.1.1.
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At first the estimation shall be made using available data on the exposure to be expected with the assumption that the worker is not using any personal protective equipment.
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Conditions d'essai
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Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the worker is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used.
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L'essai doit être effectué dans des conditions d'exposition réalistes tenant compte des conditions d'utilisation proposées.
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Where appropriate, a further estimation shall be made using data generated on the amount of dislodgeable residues under the proposed conditions of use.
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7.2.2. Exposition des personnes présentes
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7.2.3.2. Measurement of worker exposure
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Les personnes présentes peuvent être exposées pendant l'application des produits phytopharmaceutiques. Des informations et des données suffisantes doivent être relatées pour fournir une base de sélection des conditions d'utilisation appropriées, y compris l'interdiction des personnes présentes sur le lieu du traitement et les distances à respecter.
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Aim of the test
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But de l'estimation
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The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.
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Une estimation doit être faite à l'aide d'un modèle de calcul approprié, s'il existe, pour permettre une évaluation de l'exposition probable des personnes présentes dans les conditions d'utilisation proposées.
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Circumstances in which required
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Situations dans lesquelles l'estimation est requise
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Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation of worker exposure provided for under point 7.2.3.1 indicate that:
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Une estimation de l'exposition des personnes présentes doit toujours être effectuée.
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- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,
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Conditions d'estimation
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and/or
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Une estimation de l'exposition des personnes présentes doit être faite pour chaque méthode d'application. L'estimation doit être faite dans l'hypothèse où les personnes présentes ne portent aucun équipement de protection individuelle.
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- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC,
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Des mesures d'exposition de la personne présente types peuvent être exigées lorsque les estimations font état d'une situation préoccupante.
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may be exceeded.
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7.2.3. Exposition des travailleurs
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Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.3.1.
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Les travailleurs peuvent être exposés à la suite de l'application de produits phytopharmaceutiques, en pénétrant sur des terres ou dans des locaux traités ou en manipulant des végétaux ou des produits végétaux traités sur lesquels persistent des résidus. Des informations et des données suffisantes doivent être relatées pour fournir une base de sélection des dispositions de protection appropriées, y compris les périodes d'attente et d'exclusion des lieux.
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Where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.1.3.1.
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7.2.3.1. Estimation de l'exposition des travailleurs
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Test conditions
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But de l'estimation
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The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.
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Une estimation doit être faite sur la base d'un modèle de calcul approprié, si ce modèle existe, afin de permettre une évaluation de l'exposition des travailleurs susceptible de se produire dans les conditions d'utilisation proposées.
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7.3. Dermal absorption
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Situations dans lesquelles l'estimation est requise
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Aim of the test
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Une estimation de l'exposition des travailleurs doit toujours être effectuée.
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The test shall provide a measurement of the absorption of the active substance and toxicologically relevant compounds through the skin.
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Conditions d'estimation
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Circumstances in which required
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Une estimation d'exposition des travailleurs doit être faite pour toute culture et pour toute tâche à effectuer.
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The study must be conducted when dermal exposure is a significant exposure route and where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation or measurement of operator exposure provided for under points 7.2.1.1 or 7.2.1.2 indicate that:
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Tout d'abord, l'estimation doit être faite sur la base des données disponibles concernant l'exposition escomptée dans l'hypothèse où le travailleur n'utilise pas d'équipement de protection individuelle.
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- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,
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Le cas échéant, une deuxième estimation doit être faite dans l'hypothèse où le travailleur utilise un équipement de protection efficace, disponible sur le marché.
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and/or
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Le cas échéant, une autre estimation doit être faite sur la base de données obtenues concernant la quantité de résidus désadsorbables dans les conditions d'utilisation proposées.
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- the limit values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC may be exceeded.
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7.2.3.2. Mesure de l'exposition des travailleurs
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Test conditions
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But de l'essai
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In principle data of an in vivo rat skin absorption study must be reported. If, when the results of the estimation using these in vivo skin absorption data are incorporated in the risk assessment, there remains an indication of excessive exposure, it may be necessary to perform an in vivo comparative absorption study on rat and human skin.
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L'essai doit fournir des données suffisantes pour permettre une évaluation de l'exposition probable des travailleurs dans les conditions d'utilisation proposées.
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Test guideline
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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Appropriate elements of OECD guideline 417 are to be used. For the design of the studies it may be necessary to take into account the results of the skin absorption studies with the active substance(s).
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Les données relatives à l'exposition réelle par la (les) voie(s) d'exposition principale(s) doivent être relatées lorsque l'évaluation du risque indique qu'une valeur limite concernant la santé est dépassée. Cela est, par exemple, le cas lorsque les résultats de l'estimation de l'exposition des travailleurs visée au point 7.2.3.1 indiquent que:
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7.4. Available toxicological data relating to non-active substances
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- le niveau acceptable d'exposition de l'opérateur (NAEO) fixé en cas d'inscription de la (des) substance(s) active(s) à l'annexe I peut être dépassé
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Where available, a copy of the notification and the safety data sheet submitted in the context of Directive 67/548/EEC and Commission Directive 91/155/EEC of 5 March 1991 defining and laying down the detailed arrangements for the system of specific information relating to dangerous preparations in implementation of Article 10 of Council Directive 88/379/EEC (2) must be submitted for each formulant. All other available information should be submitted.'
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et/ou
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- les valeurs limites fixées pour la substance active et/ou le (les) composé(s) toxicologiquement important(s) des produits phytopharmaceutiques conformément à la directive 80/1107/CEE concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques pendant le travail, et conformément à la directive 90/394/CEE concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à l'exposition à des agents cancérigènes au travail
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(1) OJ No L 196, 26. 7. 1990, p. 1.(2) OJ No L 76, 22. 3. 1991, p. 35.
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peuvent être dépassées.
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Les données réelles d'exposition doivent aussi être relatées lorsqu'aucun modèle de calcul approprié ni aucune donnée appropriée ne sont disponibles pour effectuer l'estimation prévue au point 7.2.3.1.
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Dans les cas où l'exposition cutanée est la voie d'exposition principale, un essai d'absorption par la peau peut, s'il n'est pas déjà disponible, être un essai de remplacement utile pour fournir les données nécessaires pour affiner l'estimation prévue au point 7.2.3.1.
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Conditions d'essai
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L'essai doit être effectué dans des conditions d'exposition réalistes tenant compte des conditions d'utilisation proposées.
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7.3. Absorption cutanée
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But de l'essai
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L'essai doit donner une mesure de l'absorption par la peau de la substance active et des composés toxicologiquement importants.
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Situations dans lesquelles l'essai est requis
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L'étude doit être effectuée lorsque l'exposition cutanée est une voie d'exposition significative et que l'évaluation du risque indique qu'une valeur limite concernant la santé est dépassée. Cela est, par exemple, le cas lorsque les résultats de l'estimation ou de la mesure de l'exposition de l'opérateur visées aux points 7.2.1.1 ou 7.2.1.2 indiquent que:
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- le(s) niveau(x) acceptable(s) d'exposition de l'opération (NAEO) fixé(s) en cas d'inscription de la (des) substance(s) active(s) à l'annexe I peut (peuvent) être dépassé(s)
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et/ou
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- les valeurs limites fixées pour la substance active et/ou le (les) composé(s) toxicologiquement important(s) des produits phytopharmaceutiques conformément à la directive 80/1107/CEE concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à une exposition à des agents chimiques, physiques et biologiques pendant le travail, et conformément à la directive 90/394/CEE concernant la protection des travailleurs contre les risques liés à l'exposition à des agents cancérigènes au travail
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peuvent être dépassées.
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Conditions d'essai
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En principe, les données d'une étude d'absorption cutanée in vivo sur le rat doivent être relatées. Si, lorsque les résultats de l'estimation utilisant les données relatives à l'absorption cutanée in vivo sont incorporés dans l'évaluation du risque, il subsiste une indication d'exposition excessive, il peut être nécessaire de réaliser une étude d'absorption comparative in vitro sur le rat et la peau humaine.
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Ligne directrice pour l'essai
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Utiliser des éléments appropriés de la directive 417 de l'OCDE. En ce qui concerne la conception des études, il peut être nécessaire de tenir compte des résultats des études d'absorption par la peau de la (des) substance(s) active(s).
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7.4. Données toxicologiques disponibles concernant des substances non actives
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Si elle est disponible, présenter une copie de la notification et de la fiche de données relatives à la sécurité dans le cadre de la directive 67/548/CEE et de la directive 91/155/CEE de la Commission, du 5 mars 1991, définissant et fixant, en application de l'article 10 de la directive 88/379/CEE du Conseil, les modalités du système d'information spécifique relatif aux préparations dangereuses (2) pour chacun des autres composants. Toute autre information disponible devrait être présentée.
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(1) JO no L 196 du 26. 7. 1990, p. 1.(2) JO no L 76 du 22. 3. 1991, p. 35.»
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