|
|
Commission directive 2003/63/EC
|
Komission direktiivi 2003/63/EY,
|
|
of 25 June 2003
|
annettu 25 päivänä kesäkuuta 2003,
|
|
amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use
|
ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta
|
|
(Text with EEA relevance)
|
(ETA:n kannatta merkityksellinen teksti)
|
|
|
|
|
THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,
|
EUROOPAN YHTEISÖJEN NEUVOSTO, joka
|
|
Having regard to the Treaty establishing the European Community,
|
ottaa huomioon Euroopan yhteisön perustamissopimuksen,
|
|
Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating medicinal products for human use(1), as last amended by Directive 2002/98/EC(2), and in particular Article 120 thereof,
|
ottaa huomioon ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön säännöistä 6 päivänä marraskuuta 2001 annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/83/EY(1), sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 2002/98/EY(2) ja erityisesti sen 120 artiklan,
|
|
Whereas:
|
sekä katsoo seuraavaa:
|
|
(1) Every medicinal product for human use that is to be placed on the European Community market must be granted a marketing authorisation delivered by a competent authority. With the view to obtaining a marketing authorisation, an application dossier containing particulars and documents relating to the results of tests and trials carried out on this medicinal product must be submitted.
|
(1) Ihmisille tarkoitetuilla kaikilla lääkkeillä, jotka on tarkoitus saattaa Euroopan yhteisön markkinoille, on oltava toimivaltaisen viranomaisen myöntämä myyntilupa. Lääkkeen myyntiluvan saamiseksi on esitettävä hakemusasiakirja-aineisto, joka sisältää tiedot ja asiakirjat kyseiselle lääkkeelle suoritettujen kokeiden ja tutkimusten tuloksista.
|
|
(2) The detailed scientific and technical requirements of Annex I to Directive 2001/83/EC need to be adapted to take account of scientific and technical progress and in particular of a large set of new requirements resulting from recent legislation. The presentation and content of the marketing authorisation application dossier have to be improved in order to facilitate the assessment and the better use of certain parts of the dossier which are common to several medicinal products.
|
(2) Direktiivin 2001/83/EY liitteen I yksityiskohtaisia tieteellisiä ja teknisiä vaatimuksia on mukautettava tieteen ja tekniikan kehityksen sekä erityisesti viimeaikaisesta lainsäädännöstä johtuvien lukuisten uusien vaatimusten huomioon ottamiseksi. Myyntilupia koskevien hakemusasiakirjojen esitystapaa ja sisältöä on parannettava, jotta helpotetaan asiakirja-aineiston tiettyjen, useille lääkkeille yhteisten osien arviointia ja käyttöä.
|
|
(3) Within the framework of the International Conference on Harmonisation (ICH) a consensus was reached in 2000 to provide a harmonised format and terminology for a Common Technical Document through which a homogeneous organisation and presentation of a marketing authorisation application dossier for human medicinal products could be achieved. Standardised marketing authorisation dossier requirements should therefore be introduced in order to implement the Common Technical Document without delay.
|
(3) Kansainvälisen yhdenmukaistamiskonferenssin (International Conference on Harmonisation) yhteydessä saavutettiin vuonna 2000 yksimielisyys yhteisen teknisen asiakirjan (Common Technical Document, CTD) yhdenmukaisesta esitysmuodosta ja terminologiasta, joiden ansiosta ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden myyntilupia koskevien hakemusasiakirjojen rakenne ja esitystapa saadaan yhtenäiseksi. Näin ollen myyntilupa-asiakirjojen vakiovaatimukset olisi otettava käyttöön, jotta yhteinen tekninen asiakirjan pantaisiin viipymättä täytäntöön.
|
|
(4) The standardised marketing authorisation dossier requirements (harmonised format) should be applicable to any type of medicinal product for human use, regardless of the procedure for the granting of the marketing authorisation. Some medicinal products present, however, such specific features that all the requirements cannot be fulfilled. To take account of these particular situations, a simplified dossier presentation should be provided for.
|
(4) Myyntilupa-asiakirjojen vakiovaatimusten (yhdenmukaisen esitysmuodon) olisi oltava sovellettavissa kaikentyyppisiin ihmisille tarkoitettuihin lääkkeisiin myyntiluvan myöntämismenettelystä riippumatta. Joillakin lääkkeillä on kuitenkin erityisominaisuuksia, joiden vuoksi kaikkia vaatimuksia ei ole mahdollista kokonaan täyttää. Näiden erityistilanteiden huomioon ottamiseksi olisi säädettävä yksinkertaistetusta asiakirjojen esitystavasta.
|
|
(5) The safety of biological medicinal products relies on rigorous control of their starting materials. Requirements for the suitability of human donors and the testing of donations of starting materials for plasma-derived medicinal products are laid down by Directive 2002/98/EC setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. Article 109 of Directive 2001/83/EC has been amended. Plasma-derived medicinal products per se are biological medicinal products, the manufacture of which is based on the careful handling of human plasma as a starting material. To take account of the fact that the same plasma material is used in most cases for several medicinal products and, as a result, that a substantial part of the marketing authorisation dossier may be common to a great number of other dossiers for totally different plasma-derived medicinal products, it is appropriate to establish a new system aimed at simplifying procedures for both the approval of and subsequent changes to human plasma-derived medicinal products. To this end the concept of a plasma master file (PMF) should be introduced, in particular in order to allow the pooling of national expertise and through the coordination by the EMEA of a single evaluation. A PMF should serve as a stand-alone document, which is separate from the marketing authorisation dossier and through which a harmonised control of the relevant information regarding starting material used for the manufacture of plasma-derived medicinal products could be achieved. The PMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the PMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each PMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them of any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished plasma-derived medicinal product containing the modified part of the PMF (the two essential parts of the content, plasma origin and plasma quality-safety). This should remain the task of the competent authority that granted the marketing authorisation for the plasma-derived medicinal product.
|
(5) Biologisten lääkevalmisteiden turvallisuus perustuu lähtöaineiden tiukkaan valvontaan. Luovuttajien soveltuvuutta ja veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden lähtöaineiden luovutusten tutkimista koskevat vaatimukset vahvistetaan laatu- ja turvallisuusvaatimusten asettamisesta ihmisveren ja veren komponenttien keräämistä, tutkimista, käsittelyä, säilytystä ja jakelua varten sekä direktiivin 2001/83/EY muuttamisesta annetussa direktiivissä 2002/98/EY. Direktiivin 2001/83/EY 109 artiklaa on muutettu. Veriplasmasta peräisin olevat lääkkeet ovat varsinaisesti biologisia lääkkeitä, joiden valmistus perustuu ihmisen veriplasman huolelliseen käsittelyyn lähtöaineena. Sen huomioon ottamiseksi, että samaa veriplasma-ainetta käytetään useimmiten moniin lääkevalmisteisiin ja että sen vuoksi huomattava osa myyntiluvan asiakirja-aineistosta saattaa olla monien muiden, täysin erilaisia veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä koskevien asiakirja-aineistojen kanssa yhteinen, on aiheellista säätää uudesta järjestelmästä, jolla pyritään yksinkertaistamaan ihmisen veripasmasta peräisin olevien lääkkeiden hyväksymistä ja niiden myöhempää muuttamista. Tässä tarkoituksessa olisi otettava käyttöön veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan (Plasma Master File) käsite erityisesti kansallisen asiantuntemuksen kokoamiseksi yhteen ja Euroopan lääkearviointiviraston koordinoiman yhden arvioinnin suorittamiseksi. Veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan olisi oltava myyntilupa-asiakirjoista erillinen asiakirja, jolla pyritään veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden lähdemateriaalia koskevien asiaankuuluvien tietojen yhdenmukaiseen valvontaan. Veriplasman päätiedot sisältäviin asiakirjoihin perustuvaan järjestelmään olisi sisällyttävä kaksivaiheinen arviointi: veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja arvioidaan ensin yhteisön tasolla, minkä tuloksena laaditaan kunkin veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan osalta yhteisön lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistus, joka kansallisten toimivaltaisten viranomaisten on aina otettava huomioon ja joka estää niitä suorittamasta uudelleenarviointia; toiseksi arvioidaan veriplasmasta peräisin olevan lopullisen lääkevalmisteenlopputuotteen muutettu osuus (kaksi keskeistä osaa: veriplasman alkuperä sekä veriplasman laatu ja turvallisuus). Tämän tehtävän olisi edelleen kuuluttava toimivaltaiselle viranomaiselle, joka on myöntänyt luvan veriplasmasta peräisin olevalle lääkkeelle.
|
|
(6) In the case of vaccines for human use, the same antigen may be common to several medicinal products (vaccines) and any change to that particular antigen, ipso facto, may impact, therefore, on several vaccines authorised by different procedures. In order to simplify the existing procedures for the assessment of such vaccines, both for the granting of a first marketing authorisation and for subsequent changes to it due to modifications to the manufacturing process and testing of individual antigens involved in combined vaccines, a new system based on the concept of a vaccine antigen master file (VAMF) should be introduced. This VAMF will allow the pooling of national expertise, and through the coordination by the EMEA, a single evaluation of the concerned vaccine antigen. The VAMF should serve as a stand-alone part of the marketing authorisation dossier and provide all relevant information of a biological and chemical nature related to one specific antigen, which constitutes one of the active substances of one or several combined vaccines.
|
(6) Ihmisille tarkoitettujen rokotteiden tapauksessa sama antigeeni voi olla monille lääkkeille (rokotteille) yhteinen, ja kyseisen antigeenin muutokset voivat vaikuttaa itse asian perusteella eri menettelyjen kautta luvan saaneisiin useisiin eri rokotteisiin. Tällaisten rokotteiden arviointiin liittyvien menettelyjen yksinkertaistamiseksi sekä ensimmäisen myyntiluvan myöntämisen yhteydessä että lupaan myöhemmin tehtävien muutosten tapauksessa, kun valmistusprosessiin tehdään muutoksia ja yhdistelmärokotteiden yksittäisiä antigeenejä tutkitaan, olisi otettava käyttöön uusi rokoteantigeenin päätiedot sisältävän asiakirjan (Vaccine Antigen Master File) käsitteeseen perustuva järjestelmä. Rokoteantigeenin päätiedot sisältävän asiakirjan avulla voidaan koota yhteen kansallinen asiantuntemus ja suorittaa Euroopan lääkearviointiviraston koordinoimana vain yksi kyseisen rokoteantigeenin arviointi. Rokoteantigeenin päätiedot sisältävän asiakirjan olisi oltava myyntilupa-asiakirjoista erillinen asiakirja, ja siinä olisi oltava kaikki asiaankuuluvat biologiset ja kemialliset tiedot, jotka liittyvät tiettyyn antigeeniin, joka on yhden tai useamman yhdistelmärokotteen yhtenä vaikuttavista aineista.
|
|
(7) The VAMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the VAMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each VAMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them from any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished medicinal product (combined vaccine) containing the modified antigen which is the task of the competent authority that granted the combined vaccine marketing authorisation.
|
(7) Rokoteantigeenin päätiedot sisältäviin asiakirjoihin perustuvaan järjestelmään olisi sisällyttävä kaksivaiheinen arviointi: rokoteantigeenin päätiedot sisältävä asiakirja arvioidaan ensin yhteisön tasolla, minkä tuloksena laaditaan kunkin rokoteantigeenin päätiedot sisältävän asiakirjan osalta yhteisön lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistus, joka kansallisten toimivaltaisten viranomaisten on aina otettava huomioon ja joka estää niitä suorittamasta uudelleenarviointia; toiseksi arvioidaan muutetun antigeenin sisältävä lopullinen lääkevalmiste (yhdistelmärokote), ja tämä tehtävä kuuluu edelleen toimivaltaiselle viranomaiselle, joka on myöntänyt luvan yhdistelmärokotteelle.
|
|
(8) Herbal medicinal products differ substantially from conventional medicinal products in so far as they are intrinsically associated with the very particular notion of herbal substances and herbal preparations. It is therefore appropriate to determine specific requirements in respect of these products with regard to the standardised marketing authorisation requirements.
|
(8) Rohdosvalmisteet eroavat huomattavasti perinteisistä lääkkeistä, sillä ne liitetään luontaisesti kasviperäisiin aineisiin ja kasvirohdostuotteisiin. Sen vuoksi on aiheellista vahvistaa erityiset edellytykset näiden valmisteiden myyntilupa-asiakirjojen vakiovaatimusten osalta.
|
|
(9) The treatment of various acquired and inherited pathological dysfunctions in humans calls upon novel concept-based approaches based on the development of biotechnology techniques. The latter involve the use of advanced therapy medicinal products based on processes focused on various gene-transfer-produced bio-molecules (gene therapy medicinal products) and manipulated or processed cells (cell therapy medicinal products) as active substances.
|
(9) Ihmisillä esiintyvien erilaisten hankittujen ja perinnöllisten patologisten häiriöiden hoito edellyttää uusiin käsitteisiin perustuvien lähestymistapojen soveltamista, joka perustuu biotekniikoiden kehittämiseen. Osana kyseisiä lähestymistapoja käytetään pitkälle kehitettyjä terapeuttisia prosesseja, joissa keskitytään erilaisiin geenisiirtojen avulla tuotettaviin biomolekyyleihin (geenisiirtoihin perustuvat lääkevalmisteet) sekä muunnettuihin tai prosessoituihin soluihin (soluterapiassa käytettävät lääkevalmisteet), jotka toimivat vaikuttavina aineina.
|
|
(10) In so far as they achieve their essential action through metabolic, physiological and immunological means to restore, correct or modify physiological functions in humans, these novel complex therapeutic products representing a new category of biological medicinal products in the sense of Articles 1 and 2 of Directive 2001/83/EC. The general principles already applicable to these products should be specified from a scientific and technical point of view and the specific requirements with regard to the standardised marketing authorisation requirements should be determined.
|
(10) Silloin kun uusien monimutkaisten terapeuttisten valmisteiden ensisijaiseen vaikutukseen päästään metabolisin, fysiologisin ja immunologisin keinoin ihmisen fysiologisten toimintojen palauttamiseksi, korjaamiseksi tai muuttamiseksi, kyseiset valmisteet edustavat direktiivin 2001/83/EY 1 ja 2 artiklassa tarkoitettua biologisten lääkevalmisteiden uutta luokkaa. Näihin valmisteisiin jo sovellettavat yleiset periaatteet olisi täsmennettävä tieteen ja tekniikan näkökulmasta ja olisi vahvistettava erityiset edellytykset näiden valmisteiden myyntilupa-asiakirjojen vakiovaatimusten osalta.
|
|
(11) Directive 2001/83/EC should be amended accordingly.
|
(11) Direktiivi 2001/83/EY olisi muutettava edellä todettu huomioon ottaen.
|
|
(12) The measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,
|
(12) Tässä direktiivissä säädetyt toimenpiteet ovat ihmisille tarkoitettuja lääkkeitä käsittelevän pysyvän komitean lausunnon mukaiset,
|
|
HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:
|
ON ANTANUT TÄMÄN DIREKTIIVIN:
|
|
|
|
|
Article 1
|
1 artikla
|
|
Directive 2001/83/EC is amended as follows:
|
Muutetaan direktiivi 2001/83/EY seuraavasti:
|
|
a) in the second paragraph of Article 22 the words "Part 4 (G)" are replaced by the following:"Part II, point 6";
|
a) Korvataan 22 artiklan toisessa kohdassa oleva ilmaus "4 osan G jaksossa" seuraavasti:"osan II kohdassa 6";
|
|
b) Annex I is replaced by the text in the Annex to this Directive.
|
b) Korvataan liite I tämän direktiivin liitteellä.
|
|
|
|
|
Article 2
|
2 artikla
|
|
Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 October 2003 at the latest. They shall forthwith inform the Commission thereof.
|
Jäsenvaltioiden on saatettava tämän direktiivin noudattamisen edellyttämät lait, asetukset ja hallinnolliset määräykset voimaan viimeistään 31 päivänä lokakuuta 2003. Niiden on ilmoitettava tästä viipymättä komissiolle.
|
|
When Member States adopt those provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a reference on the occasion of their official publication. Member States shall determine how such reference is to be made.
|
Näissä jäsenvaltioiden antamissa säädöksissä on viitattava tähän direktiiviin tai niihin on liitettävä tällainen viittaus, kun ne virallisesti julkaistaan. Jäsenvaltioiden on säädettävä siitä, miten viittaukset tehdään.
|
|
This Directive is applicable as from 1 July 2003.
|
Tätä direktiiviä sovelletaan 1 päivästä heinäkuuta 2003.
|
|
|
|
|
Article 3
|
3 artikla
|
|
This Directive shall enter into force on the third day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
|
Tämä direktiivi tulee voimaan kolmantena päivänä sen jälkeen, kun se on julkaistu Euroopan unionin virallisessa lehdessä.
|
|
|
|
|
Article 4
|
4 artikla
|
|
This Directive is addressed to the Member States.
|
Tämä direktiivi on osoitettu kaikille jäsenvaltioille.
|
|
|
|
|
Done at Brussels, 25 June 2003.
|
Tehty Brysselissä 25 päivänä kesäkuuta 2003.
|
|
|
|
|
For the Commission
|
Komission puolesta
|
|
Erkki Liikanen
|
Erkki Liikanen
|
|
Member of the Commission
|
Komission jäsen
|
|
|
|
|
(1) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.
|
(1) EYVL L 311, 28.11.2001, s. 67.
|
|
(2) OJ L 33, 8.2.2003, p. 30.
|
(2) EYVL L 33, 8.2.2003, s. 30.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
ANNEX
|
LIITE
|
|
|
|
|
Annex I to Directive 2001/83/EC is replaced by the following:
|
Korvataan direktiivin 2001/83/EY liite I seuraavasti:
|
|
"ANNEX I
|
"LIITE I
|
|
|
|
|
ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS
|
LÄÄKEVALMISTEIDEN TESTAUKSEEN LIITTYVÄT ANALYYTTISET, TOKSIKOLOGIS-FARMAKOLOGISET JA KLIINISET STANDARDIT JA TUTKIMUSSUUNNITELMAT
|
|
TABLE OF CONTENTS
|
SISÄLLYSLUETTELO
|
|
>TABLE>
|
>TAULUKON PAIKKA>
|
|
|
|
|
Introduction and general principles
|
Johdanto ja yleiset periaatteet
|
|
(1) The particulars and documents accompanying an application for marketing authorisation pursuant to Articles 8 and 10 (1) shall be presented in accordance with the requirements set out in this Annex and shall follow the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).
|
(1) Myyntilupaan liitetyt 8 artiklan ja 10 artiklan 1 kohdan mukaiset tiedot ja asiakirjat on esitettävä tässä liitteessä asetettujen vaatimusten mukaisesti ja niiden on oltava seuraavien komission julkaisemien ohjeiden mukaisia: The rules governing medicinal products in the European Community (Lääkkeisiin sovellettavat säännöt Euroopan yhteisössä), Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).
|
|
(2) The particulars and documents shall be presented as five modules: Module 1 provides European Community specific administrative data; Module 2 provides quality, non-clinical and clinical summaries, Module 3 provides chemical, pharmaceutical and biological information, Module 4 provides non-clinical reports and Module 5 provides clinical study reports. This presentation implements a common format for all ICH(1) regions (European Community, United States of America, Japan). These five Modules shall be presented in strict accordance with the format, content and numbering system delineated in details in Volume 2 B of the Notice to Applicants referred to above.
|
(2) Tiedot ja asiakirjat on esitettävä viitenä moduulina: moduulissa 1 on Euroopan yhteisöä koskevia hallinnollisia tietoja, moduulissa 2 on laatua koskeva, ei-kliininen ja kliininen tiivistelmä, moduulissa 3 on kemiallisia, farmaseuttisia ja biologisia tietoja, moduulissa 4 on ei-kliiniset raportit, ja moduulissa 5 on kliinisiä tutkimuksia koskevat raportit. Tässä esitystavassa käytetään kaikille ICH-alueille(1) (Euroopan yhteisö, Yhdysvallat, Japani) yhteistä muotoa. Kyseisten viiden moduulin on oltava muodoltaan, sisällöltään ja numeroinniltaan täysin edellä mainitun hakijoiden oppaan (Notice to Applicants) niteessä 2 B kuvattujen yksityiskohtien mukaiset.
|
|
(3) The European Community-CTD-presentation is applicable for all types of marketing authorisation applications irrespective of the procedure to be applied (i.e. centralised, mutual recognition or national) and of whether they are based on a full or abridged application. It is also applicable for all types of products including new chemical entities (NCE), radio-pharmaceuticals, plasma derivatives, vaccines, herbal medicinal products, etc.
|
(3) Euroopan yhteisön CTD-esitysmuotoa käytetään kaiken tyyppisissä myyntilupahakemuksissa riippumatta sovellettavasta menettelystä (keskitetty, tunnustamismenettelyyn perustuva tai kansallinen menettely) ja siitä, onko kyseessä täydellinen vai lyhennetty hakemus. Samoin sitä sovelletaan kaiken tyyppisiin tuotteisiin, myös uusiin kemiallisiin yhdisteisiin (NCE), radiofarmaseuttisiin valmisteisiin, veriplasmasta peräisin oleviin lääkkeisiin, rokotteisiin, kasviperäisiin lääkevalmisteisiin jne.
|
|
(4) In assembling the dossier for application for marketing authorisation, applicants shall also take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use as adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and published by the European Medicine Evaluation Agency (EMEA) and the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.
|
(4) Kootessaan asiakirjoja myyntilupahakemusta varten hakijoiden on otettava huomioon myös lääkevalmistekomitean (CPMP) hyväksymät ja Euroopan lääkearviointiviraston (EMEA) julkaisemat tieteelliset ohjeet, jotka koskevat ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden laatua, turvallisuutta ja tehoa, ja muut lääkkeitä koskevat yhteisön ohjeet, jotka komissio on julkaissut julkaisun The rules governing medicinal products in the European Community eri osissa.
|
|
(5) With respect to the quality part (chemical, pharmaceutical and biological) of the dossier, all monographs including general monographs and general chapters of the European Pharmacopoeia are applicable.
|
(5) Asiakirja-aineiston laatua koskevassa osassa (kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot) käytetään Euroopan farmakopean kaikkia monografioita (myös yleisiä) sekä yleisiä lukuja.
|
|
(6) The manufacturing process shall comply with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human use(2) and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.
|
(6) Tuotantoprosessin on oltava ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden hyvien tuotantotapojen periaatteista ja yleisohjeista annetun komission direktiivin 91/356/ETY(2) mukaisia ja niiden hyvien tuotantotapojen periaatteiden ja yleisohjeiden mukaisia, jotka komission on julkaissut julkaisun The rules governing medicinal products in the European Community osassa 4.
|
|
(7) All information, which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned, shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmaco-toxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product and/or completed trials concerning therapeutic indications not covered by the application.
|
(7) Kaikki tiedot, valmisteen kannalta sekä suotuisat että kielteiset, joilla on merkitystä asianomaisen lääkkeen arvioinnissa, on liitettävä hakemukseen. Kaikki merkitykselliset yksityiskohdat on annettava erityisesti niistä lääkkeiden farmakologis-toksikologisista tai kliinisistä tutkimuksista tai tutkimuksista, jotka ovat keskeneräisiä tai on keskeytetty ja/tai terapeuttisia käyttötarkoituksia koskevista suoritetuista tutkimuksista, jotka eivät käy ilmi hakemuksesta.
|
|
(8) All clinical trials, conducted within the European Community, must comply with the requirements of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use(3). To be taken into account during the assessment of an application, clinical trials, conducted outside the European Community, which relate to medicinal products intended to be used in the European Community, shall be designed, implemented and reported on what good clinical practice and ethical principles are concerned, on the basis of principles, which are equivalent to the provisions of Directive 2001/20/EC. They shall be carried out in accordance with the ethical principles that are reflected, for example, in the Declaration of Helsinki.
|
(8) Kaikkien Euroopan yhteisössä suoritettavien kliinisten lääketutkimusten on oltava hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamista ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/20/EY(3) vaatimusten mukaisia. Jotta Euroopan yhteisön ulkopuolella suoritetut kliiniset tutkimukset, jotka liittyvät Euroopan yhteisössä käytettäväksi tarkoitettuihin lääkkeisiin, voitaisiin ottaa huomioon lupahakemusta arvioitaessa, ne on hyvän kliinisen käytännön ja eettisten periaatteiden osalta suunniteltava, toteuttava ja raportoitava direktiivin 2001/20/EY säännöksiä vastaavien periaatteiden mukaisesti. Ne on suoritettava niiden eettisten periaatteiden mukaisesti, jotka käyvät ilmi esim. Helsingin julistuksesta.
|
|
(9) Non-clinical (pharmaco-toxicological) studies shall be carried out in conformity with the provisions related to Good Laboratory Practice laid down in Council Directives 87/18/EEC on the harmonisation of regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their application for tests in chemical substances(4) and 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP)(5).
|
(9) Ei-kliiniset (farmakologis-toksikologiset) tutkimukset on suoritettava hyvän laboratoriokäytännön periaatteiden noudattamista kemiallisten aineiden kokeissa ja periaatteiden noudattamisen todentamista koskevien lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä annetun neuvoston direktiivin 87/18/ETY(4) ja hyvän laboratoriokäytännön (GLP) tarkastamisesta ja todentamisesta annetun neuvoston direktiivin 88/320/ETY(5) mukaisesti.
|
|
(10) Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes.
|
(10) Jäsenvaltioiden on myös varmistettava, että kaikki eläinkokeet suoritetaan kokeisiin ja muihin tieteellisiin tarkoituksiin käytettävien eläinten suojelua koskevien jäsenvaltioiden lakien, asetusten ja hallinnollisten määräysten lähentämisestä 24 päivänä marraskuuta 1986 annetun neuvoston direktiivin 86/609/ETY mukaisesti.
|
|
(11) In order to monitor the benefit/risk assessment, any new information not in the original application and all pharmaco-vigilance information shall be submitted to the competent authority. After marketing authorisation has been granted, any change to the data in the dossier shall be submitted to the competent authorities in accordance with the requirements of Commission Regulations (EC) No 1084/2003(6) and (EC) No 1085/2003(7) of the Commission or, if relevant, in accordance with national provisions, as well as the requirements in Volume 9 of Commission publication The rules governing medicinal products in the European Community.
|
(11) Etujen ja haittojen jatkuvaa arviointia varten kaikki uudet tiedot, joita ei ole alkuperäisessä lupahakemuksessa, ja kaikki lääketurvatoimintaa koskevat tiedot on annettava toimivaltaiselle viranomaiselle. Myyntiluvan myöntämisen jälkeen kaikki muutokset asiakirjojen tietoihin on annettava toimivaltaisille viranomaisille myyntiluvan ehtojen muutosten tutkimista koskevien komission asetusten (EY) N:o 1084/2003(6) ja (EY) N:o 1085/2003(7), sellaisena kuin ne ovat muutettuina, mukaisesti tai tarvittaessa kansallisten säännösten mukaisesti sekä komission julkaisun The rules governing medicinal products in the European Community osan 9 vaatimusten mukaisesti.
|
|
This Annex is divided in four different parts:
|
Tämä liite on jaettu neljään eri osaan:
|
|
- Part I describes the application format, the summary of product characteristics, the labelling, the leaflet and presentation requirements for standard applications (Modules 1 to 5).
|
- Osassa I kuvataan vakiohakemuksen muoto, valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät, pakkausseloste ja pakkausta koskevat vaatimukset (moduulit 1-5).
|
|
- Part II provides derogation for "Specific applications", i.e. well-established medicinal use, essentially similar products, fixed combinations, similar biological products, exceptional circumstances and mixed applications (part bibliographic and part own studies).
|
- Osassa II selostetaan "lupahakemusten erityiskäsittelyä" koskevat poikkeukset, joita ovat vakiintunut lääkinnällinen käyttö, olennaisilta osiltaan samanlaiset tuotteet, kiinteät yhdistelmälääkevalmisteet, samankaltaiset biologiset tuotteet, poikkeukselliset olosuhteet ja sekamuotoiset hakemukset (osittain kirjallisuudessa mainittu tutkimus ja osittain oma tutkimus).
|
|
- Part III deals with "Particular application requirements" for biological medicinal products (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radio-pharmaceuticals, homeopathic medicinal products, herbal medicinal products and orphan medicinal products.
|
- Osassa III käsitellään "lupahakemuksille asetettuja erityisvaatimuksia" biologisten lääkevalmisteiden (veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja, rokoteantigeenin päätiedot sisältävä asiakirja), radiofarmaseuttisten lääkkeiden, homeopaattisten lääkevalmisteiden, kasviperäisten lääkevalmisteiden ja harvinaislääkkeiden osalta.
|
|
- Part IV deals with "Advanced therapy medicinal products" and concerns specific requirements for gene therapy medicinal products (using human autologous or allogeneic system, or xenogeneic system) and cell therapy medicinal products both of human or animal origin and xenogeneic transplantation medicinal products.
|
- Osa IV käsittelee pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä ja koskee erityisvaatimuksia, jotka on asetettu geeniterapiassa käytettäville lääkkeille (joissa käytetään ihmisen autologista tai allogeenista järjestelmää tai ksenogeenista järjestelmää) ja sekä ihmisistä että eläimistä peräisin oleville soluterapiassa käytettäville lääkkeille ja ksenogeenisille siirrännäislääkkeille.
|
|
PART I
|
OSA I
|
|
STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS
|
MYYNTILUPA-ASIAKIRJOJEN VAKIOVAATIMUKSET
|
|
1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION
|
1. MODUULI 1: HALLINNOLLISET TIEDOT
|
|
1.1. Table of contents
|
1.1. Sisällys
|
|
A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented.
|
Myyntilupahakemuksen moduuleista 1-5 on esitettävä kattava sisällysluettelo.
|
|
1.2. Application form
|
1.2. Hakemuskaavake
|
|
The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging.
|
Hakemuksen kohteena olevasta lääkkeestä on ilmoitettava nimi, vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden nimi tai nimet, sekä lääkemuoto, antoreitti, vahvuus ja pakkausmuoto, mukaan lukien päällys.
|
|
The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.
|
Hakijan on ilmoitettava nimensä ja osoitteensa sekä valmistajan tai valmistajien nimet ja osoitteet ja tuotannon eri vaiheisiin liittyvät paikat (mukaan luettuna lopputuotteen valmistaja ja vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistaja tai valmistajat) sekä tarvittaessa maahantuojan nimi ja osoite.
|
|
The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided.
|
Hakijan on annettava tiedot hakemuksen tyypistä ja mahdollisesti toimitetuista näytteistä.
|
|
Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.
|
Hakijan on liitettävä hallinnollisiin tietoihin jäljennökset valmistusluvasta sellaisena kuin se on määritelty 40 artiklassa, luettelo niistä maista, joissa lupa on myönnetty, jäljennökset 11 artiklan mukaisista valmisteyhteenvedoista, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet, sekä luettelo maista, joissa lupahakemus on jätetty.
|
|
As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status, scientific advice and paediatric development program.
|
Kuten hakemuskaavakkeessa mainitaan, hakijoiden on toimitettava mm. yksityiskohtaiset tiedot hakemuksen kohteena olevasta lääkkeestä, hakemuksen oikeusperusta, ehdotettu myyntiluvan haltija ja valmistaja(t), tiedot harvinaislääkkeen tilanteesta, tieteellisestä neuvonnasta ja pediatrinen kehitysohjelma.
|
|
1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet
|
1.3. Valmisteyhteenveto, myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste
|
|
1.3.1. Summary of product characteristics
|
1.3.1. Valmisteyhteenveto
|
|
The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.
|
Hakijan on esitettävä 11 artiklan mukainen valmisteyhteenveto.
|
|
1.3.2. Labelling and package leaflet
|
1.3.2. Myyntipäällysmerkinnät ja pakkausseloste
|
|
A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59).
|
Pakkauksen ja ulomman päällyksen sekä pakkausselosteen ehdotetut merkinnät on toimitettava. Niiden on oltava yhtenevät kaikkien ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden merkintöjä (63 artikla) ja pakkausselostetta (59 artikla) koskevassa V osastossa lueteltujen pakollisten mainintojen kanssa.
|
|
1.3.3. Mock-ups and specimens
|
1.3.3. Vedokset ja näytteet
|
|
The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.
|
Hakijan on toimitettava kyseistä lääkettä varten näytteet tai vedokset pakkauksista, etiketeistä ja pakkausselosteista.
|
|
1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States
|
1.3.4. Jäsenvaltioissa jo hyväksytyt valmisteyhteenvedot
|
|
Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted.
|
Hakemuskaavakkeen hallinnollisiin tietoihin on tarvittaessa liitettävä jäljennökset kaikista valmisteyhteenvedoista 11 ja 21 artiklan mukaisesti, sellaisina kuin jäsenvaltiot ovat ne hyväksyneet, ja luettelo maista, joissa lupahakemus on jätetty.
|
|
1.4. Information about the experts
|
1.4. Tiedot asiantuntijoista
|
|
In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, non-clinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation.
|
Direktiivin 12 artiklan 2 kohdan mukaan asiantuntijoiden on annettava yksityiskohtaiset lausunnot havainnoistaan, jotka koskevat myyntilupa-asiakirjoja ja tietoja ja erityisesti moduuleja 3, 4 ja 5 (kemiallisesta, farmaseuttisesta, biologisesta, ei-kliinisestä ja kliinisestä asiakirja-aineistosta). Asiantuntijoiden edellytetään tarkastelevan ratkaisevia seikkoja, jotka liittyvät lääkkeen laatuun ja eläimiin ja ihmisiin kohdistuneisiin tutkimuksiin, sekä tuovan esille kaikki arvioinnin kannalta olennaiset tiedot.
|
|
These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational background, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.
|
Nämä vaatimukset täytetään toimittamalla yleinen laatutiivistelmä, ei-kliininen katsaus (eläimillä suoritettuja tutkimuksia koskevat tiedot) ja kliininen katsaus, jotka sijoitetaan myyntilupahakemuksen asiakirja-aineiston moduuliin 2. Moduulissa 1 on esitettävä asiantuntijoiden allekirjoittama lausunto sekä lyhyt selostus heidän koulutuksestaan ja ammatillisesta kokemuksestaan. Asiantuntijoilla on oltava soveltuva tekninen tai ammatillinen pätevyys. Asiantuntijan ammatillinen suhde hakijaan on ilmoitettava.
|
|
1.5. Specific requirements for different types of applications
|
1.5. Erilaisia hakemustyyppejä koskevat erityisvaatimukset
|
|
Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex.
|
Erilaisia hakemustyyppejä koskevia erityisvaatimuksia käsitellään tämän liitteen osassa II.
|
|
1.6. Environmental risk assessment
|
1.6. Ympäristövaarojen arviointi
|
|
Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC(8) shall be addressed.
|
Myyntilupahakemusten on tarvittaessa sisällettävä ympäristövaarojen arviointi, jossa arvioidaan lääkkeen käytöstä ja/tai hävittämisestä ympäristölle mahdollisesti koituvat vaarat ja tehdään ehdotuksia asianmukaisiksi merkintöjä koskeviksi säännöksiksi. Arvioinnissa on tarkasteltava ympäristövaaroja, jotka liittyvät geneettisesti muunnettujen organismien tarkoituksellisesta levittämisestä ympäristöön ja neuvoston direktiivin 90/220/ETY kumoamisesta annetun Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivin 2001/18/EY(8) 2 artiklassa tarkoitettuja geneettisesti muunnettuja organismeja (GMO) sisältävien tai niistä koostuvien lääkkeiden levittämiseen.
|
|
Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1.
|
Ympäristövaaroja koskevat tiedot on esitettävä moduulin 1 liitteenä.
|
|
The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive.
|
Tiedot on esitettävä direktiivin 2001/18/EY säännösten mukaisesti, ja kaikki komission kyseisen direktiivin täytäntöönpanon yhteydessä julkaisemat ohjeet on otettava huomioon.
|
|
The information shall consist of:
|
Tiedot on esitettävä seuraavasti:
|
|
- an introduction;
|
- johdanto
|
|
- a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC;
|
- jäljennös kaikista kirjallisista luvista, jotka koskevat geneettisesti muunnettujen organismien tarkoituksellista levittämistä ympäristöön tutkimus- ja kehitystarkoituksessa direktiivin 2001/18/EY B osan mukaisesti
|
|
- the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environmental risk;
|
- direktiivin 2001/18/EY liitteissä II-IV vaaditut tiedot, geneettisesti muunnetun organismin havaitsemis- ja yksilöintimenetelmät sekä yksilöllinen koodi mukaan luettuina, ja kaikki ympäristövaarojen arvioinnin kannalta merkittävät lisätiedot geneettisesti muunnetusta organismista tai valmisteesta
|
|
- an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC;
|
- ympäristövaarojen arviointia (ERA) käsittelevä raportti, joka on laadittu direktiivin 2001/18/EY liitteissä III ja IV olevien tietojen perusteella ja direktiivin 2001/18/EY liitteen II mukaisesti
|
|
- taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet;
|
- johtopäätös, jossa otetaan huomioon edellä olevat tiedot ja ympäristövaarojen arviointi ja jossa ehdotetaan soveltuvaa riskinhallintastrategiaa ja joka sisältää kyseisen geneettisesti muunnetun organismin ja kyseisen valmisteen kannalta merkittävän suunnitelman myyntiluvan myöntämisen jälkeisestä valvonnasta sekä eritystiedot, jotka on mainittava valmisteyhteenvedossa, merkinnöissä ja pakkausselosteessa
|
|
- appropriate measures in order to inform the public.
|
- väestölle tiedottamista koskevat aiheelliset toimenpiteet.
|
|
A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.
|
Mukana on oltava laatijan päivätty allekirjoitus, tiedot laatijan koulutuksesta ja ammattikokemuksesta sekä lausunto laatijan suhteesta hakijaan.
|
|
2. MODULE 2: SUMMARIES
|
2. MODUULI 2: TIIVISTELMÄT
|
|
This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive.
|
Tämän moduulin on tarkoitus sisältää tiivistelmät myyntilupaa koskevan asiakirja-aineiston moduuleissa 3, 4 ja 5 esitetyistä kemiallisista, farmaseuttisista ja biologisista tiedoista, ei-kliinisistä tiedoista ja kliinisistä tiedoista sekä direktiivin 12 artiklassa kuvatut raportit/katsaukset.
|
|
Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation).
|
Kriittiset kohdat on käsiteltävä ja analysoitava. Tietoja koskevat tiivistelmät, myös taulukkomuotoiset, on toimitettava. Raporttien on sisällettävä tarkat viittaukset pääasiakirja-aineiston sisältämiin tietoihin, jotka on esitetty moduulissa 3 (kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset asiakirjat), moduulissa 4 (ei-kliiniset asiakirjat) ja moduulissa 5 (kliiniset asiakirjat).
|
|
Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith:
|
Moduulin 2 sisältämien tietojen on oltava muodoltaan, sisällöltään ja numeroinniltaan täysin edellä mainitun hakijan oppaan niteessä 2 kuvattujen yksityiskohtien mukaiset. Katsausten ja tiivistelmien on oltava seuraavien perusperiaatteiden ja -vaatimusten mukaisia:
|
|
2.1. Overall table of contents
|
2.1. Yleinen sisällysluettelo
|
|
Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documentation submitted in Modules 2 to 5.
|
Moduulin 2 on sisällettävä luettelo moduuleissa 2-5 esitetyistä tieteellisistä asiakirjoista.
|
|
2.2. Introduction
|
2.2. Johdanto
|
|
Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authorisation is requested shall be supplied.
|
Farmakologista luokkaa, vaikutustapaa ja sen lääkkeen ehdotettua kliinistä käyttöä, jolle markkinoille saattamista koskevaa lupaa haetaan, koskevat tiedot on toimitettava.
|
|
2.3. Quality overall summary
|
2.3. Yleinen laatutiivistelmä
|
|
A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary.
|
Yleiseen laatutiivistelmään on sisällytettävä kemiallisia, farmaseuttisia ja biologisia tietoja koskeva katsaus.
|
|
Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3.
|
Tärkeimpiä kriittisiä parametrejä ja laatunäkökohtiin liittyviä seikkoja ja perusteita on painotettava tapauksissa, joissa sovellettavia ohjeita ei ole noudatettu. Tämän asiakirja on esitettävä moduulissa 3 lueteltujen asiaa koskevien tietojen muotoa ja järjestystä.
|
|
2.4. Non-clinical overview
|
2.4. Ei-kliininen katsaus
|
|
An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included.
|
Integroitu ja kriittinen arvio lääkkeen ei-kliinisestä arvioinnista eläimillä/in vitro on esitettävä. Mukaan on liitettävä analyysimenetelmistä ja sovellettavista suuntaviivoista poikkeamista koskeva kuvaus ja perustelut.
|
|
Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The implications of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed.
|
Muiden kuin biologisten lääkevalmisteiden osalta mukaan on liitettävä arvio epäpuhtauksista ja hajoamistuotteista sekä niiden mahdolliset farmakologiset ja toksikologiset vaikutukset. Ei-kliinisissä tutkimuksissa käytettyjen yhdisteiden ja markkinoille saatettavan tuotteen kiraalisuudessa, kemiallisessa muodossa ja epäpuhtauskoostumuksessa ilmenevien erojen vaikutukset on käsiteltävä.
|
|
For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed.
|
Biologisten lääkevalmisteiden osalta on arvioitava ei-kliinisissä tutkimuksissa, kliinisissä tutkimuksissa ja markkinoitavassa lääkkeessä käytettyjen aineiden vertailukelpoisuutta.
|
|
Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment.
|
Kaikista uusista apuaineista on suoritettava erityinen turvallisuusarvio.
|
|
The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed.
|
Lääkkeen ominaisuudet, sellaisina kuin ne on ei-kliinisissä tutkimuksissa osoitettu, on määriteltävä, ja tulosten vaikutuksia lääkkeen turvallisuuteen aiotussa kliinisessä käytössä ihmisillä on käsiteltävä.
|
|
2.5. Clinical overview
|
2.5. Kliininen katsaus
|
|
The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided.
|
Kliinisen katsauksen on tarkoitus tarjota kliinisen yhteenvedon ja moduulin 5 sisältämän kliinisen tiedon kriittinen analyysi. Lääkkeen kliinisen kehittämisen toimintatapa, mukaan luettuna kriittinen tutkimussuunnitelma, tutkimuksia koskevat päätökset ja tutkimusten tuloksellisuus on esitettävä.
|
|
A brief overview of the clinical findings, including important limitations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required.
|
Lyhyt katsaus kliinisiin tuloksiin, mukaan luettuna merkittävät rajoitukset, sekä kliinisten tutkimusten päätelmiin perustuvien etujen ja vaarojen arviointi on toimitettava. On toimitettava tulkinta siitä, miten tehoa ja turvallisuutta koskevan testauksen tulokset tukevat ehdotettua annostelua ja hoitoaiheiden valintaa, sekä arvio siitä, miten valmisteyhteenvedolla ja muilla menettelyillä optimoidaan edut ja hallitaan vaarat.
|
|
Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained.
|
Kehittämisen aikana ilmenneet tehoon tai turvallisuuteen liittyvät seikat ja ratkaisemattomat kysymykset on selitettävä.
|
|
2.6. Non-clinical summary
|
2.6. Ei-kliininen tiivistelmä
|
|
The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order:
|
Eläimillä/in vitro suoritettuja farmakologisia, farmakokineettisiä ja toksikologisia tutkimuksia koskevat tiedot on toimitettava teksti- ja taulukkomuotoisina tiivistelminä, joissa esitysjärjestyksen on oltava seuraava:
|
|
- Introduction
|
- Johdanto
|
|
- Pharmacology Written Summary
|
- Farmakologinen tekstimuotoinen tiivistelmä
|
|
- Pharmacology Tabulated Summary
|
- Farmakologinen taulukkomuotoinen tiivistelmä
|
|
- Pharmaco-kinetics Written Summary
|
- Farmakokineettinen tekstimuotoinen tiivistelmä
|
|
- Pharmaco-kinetics Tabulated Summary
|
- Farmakokineettinen taulukkomuotoinen tiivistelmä
|
|
- Toxicology Written Summary
|
- Toksikologinen tekstimuotoinen tiivistelmä
|
|
- Toxicology Tabulated Summary.
|
- Toksikologinen taulukkomuotoinen tiivistelmä.
|
|
2.7. Clinical Summary
|
2.7. Kliininen tiivistelmä
|
|
A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical pharmacology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required.
|
Moduulin 5 sisältävän, lääkettä koskevan kliinisen tiedon yksityiskohtainen tiivistelmä on toimitettava. Tiivistelmän on sisällettävä tulokset kaikista biofarmaseuttisista tutkimuksista, kliinisen farmakologian tutkimuksista sekä kliinistä tehoa ja turvallisuutta koskevista tutkimuksista. Kuvaus yksittäisistä tutkimuksista on toimitettava.
|
|
Summarised clinical information shall be presented in the following order:
|
Kliinisten tietojen tiivistelmä on esitettävä seuraavassa järjestyksessä:
|
|
- Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods
|
- Tiivistelmä biofarmaseuttisista näkökohdista ja niihin liittyvistä analyysimenetelmistä
|
|
- Summary of Clinical Pharmacology Studies
|
- Tiivistelmä kliinisen farmakologian tutkimuksista
|
|
- Summary of Clinical Efficacy
|
- Tiivistelmä kliinisestä tehosta
|
|
- Summary of Clinical Safety
|
- Tiivistelmä kliinisestä turvallisuudesta
|
|
- Synopses of Individual Studies
|
- Yksittäisten tutkimusten kuvaus.
|
|
3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES
|
3. MODUULI 3: KEMIKAALEJA JA/TAI BIOLOGISESTI VAIKUTTAVIA AINEITA SISÄLTÄVIEN LÄÄKKEIDEN KEMIALLISET, FARMASEUTTISET JA BIOLOGISET TIEDOT
|
|
3.1. Format and presentation
|
3.1. Esitysmuoto ja -tapa
|
|
The general outline of Module 3 is as follows:
|
Moduulin 3 yleinen rakenne on seuraava:
|
|
- Table of contents
|
- Sisällysluettelo
|
|
- Body of data
|
- Tiedot
|
|
- Active substance
|
- Vaikuttava aine
|
|
General Information
|
Yleiset tiedot
|
|
- Nomenclature
|
- Nimikkeistö
|
|
- Structure
|
- Rakenne
|
|
- General Properties
|
- Yleiset ominaisuudet
|
|
Manufacture
|
Valmistus
|
|
- Manufacturer(s)
|
- Valmistaja(t)
|
|
- Description of Manufacturing Process and Process Controls
|
- Valmistusprosessin ja prosessinhallinnan kuvaus
|
|
- Control of Materials
|
- Aineiden tarkastus
|
|
- Controls of Critical Steps and Intermediates
|
- Kriittisten vaiheiden ja välituotteiden tarkastus
|
|
- Process Validation and/or Evaluation
|
- Prosessin validointi ja/tai arviointi
|
|
- Manufacturing Process Development
|
- Valmistusprosessin kehittäminen
|
|
Characterisation
|
Ominaispiirteinen kuvaus
|
|
- Elucidation of Structure and other Characteristics
|
- Rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventäminen
|
|
- Impurities
|
- Epäpuhtaudet
|
|
Control of Active Substance
|
Vaikuttavan aineen tarkastus
|
|
- Specification
|
- Vaatimukset
|
|
- Analytical Procedures
|
- Analyysimenetelmät
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
- Analyysimenetelmien validointi
|
|
- Batch Analyses
|
- Eräanalyysit
|
|
- Justification of Specification
|
- Vaatimusten perustelut
|
|
Reference Standards or Materials
|
Referenssistandardit tai -materiaali
|
|
Container Closure System
|
Säilytysastian sulkemismekanismi
|
|
Stability
|
Säilyvyys
|
|
- Stability Summary and Conclusions
|
- Säilyvyyttä koskeva tiivistelmä ja päätelmät
|
|
- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
|
- Luvan saamisen jälkeinen säilyvyyden varmistamiseksi käytetty järjestely ja säilyvyyttä koskeva sitoumus
|
|
- Stability Data
|
- Säilyvyyttä koskevat tiedot
|
|
- Finished Medicinal Product
|
- Lopullinen lääkevalmiste
|
|
Description and Composition of the Medicinal Product
|
Lääkkeen kuvaus ja koostumus
|
|
Pharmaceutical Development
|
Farmaseuttinen kehitys
|
|
- Components of the Medicinal Product
|
- Lääkkeen ainesosat
|
|
- Active Substance
|
- Vaikuttava aine
|
|
- Excipients
|
- Apuaineet
|
|
- Medicinal Product
|
- Lääkevalmiste
|
|
- Formulation Development
|
- Formulaation kehitys
|
|
- Overages
|
- Yliannostukset
|
|
- Physicochemical and Biological Properties
|
- Fysikaalis-kemialliset ja biologiset ominaisuudet
|
|
- Manufacturing Process Development
|
- Valmistusprosessin kehittäminen
|
|
- Container Closure System
|
- Säilytysastian sulkemismekanismi
|
|
- Microbiological Attributes
|
- Mikrobiologiset ominaisuudet
|
|
- Compatibility
|
- Yhteensopivuus
|
|
Manufacture
|
Valmistus
|
|
- Manufacturer(s)
|
- Valmistaja(t)
|
|
- Batch Formula
|
- Erän koostumus
|
|
- Description of Manufacturing Process and Process Controls
|
- Valmistusprosessin ja prosessinhallinnan kuvaus
|
|
- Controls of Critical Steps and Intermediates
|
- Kriittisten vaiheiden ja välituotteiden tarkastus
|
|
- Process Validation and/or Evaluation
|
- Prosessin validointi ja/tai arviointi
|
|
Control of Excipients
|
Apuaineiden tarkastus
|
|
- Specifications
|
- Vaatimukset
|
|
- Analytical Procedures
|
- Analyysimenetelmät
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
- Analyysimenetelmien validointi
|
|
- Justification of Specifications
|
- Vaatimusten perustelut
|
|
- Excipients of Human or Animal Origin
|
- Ihmisistä tai eläimistä peräisin olevat apuaineet
|
|
- Novel Excipients
|
- Uudet apuaineet
|
|
Control of Finished Medicinal Product
|
Lopullisen lääkevalmisteen tarkastus
|
|
- Specification(s)
|
- Vaatimukset
|
|
- Analytical Procedures
|
- Analyysimenetelmät
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
- Analyysimenetelmien validointi
|
|
- Batch Analyses
|
- Eräanalyysit
|
|
- Characterisation of Impurities
|
- Epäpuhtauksien ominaispiirteiden kuvaus
|
|
- Justification of Specification(s)
|
- Laatuvaatimusten perustelut
|
|
Reference Standards or Materials
|
Referenssistandardit tai -materiaali
|
|
Container Closure System
|
Säilytysastian sulkemismekanismi
|
|
Stability
|
Säilyvyys
|
|
- Stability Summary and Conclusion
|
- Säilyvyyttä koskeva yhteenveto ja päätelmät
|
|
- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
|
- Myyntiluvan myöntämisen jälkeen toimitettavat säilyvyystutkimussuunnitelmat ja velvoitteet säilyvyyden seurantaan
|
|
- Stability Data
|
- Säilyvyyttä koskevat tiedot
|
|
- Appendices
|
- Liitteet
|
|
- Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only)
|
- Tilat ja laitteet (ainoastaan biologiset lääkevalmisteet)
|
|
- Adventitious Agents Safety Evaluation
|
- Vieraiden aineiden turvallisuuden arviointi
|
|
- Excipients
|
- Apuaineet
|
|
- European Community Additional Information
|
- Euroopan yhteisön lisätiedot
|
|
- Process Validation Scheme for the Medicinal Product
|
- Lääkettä koskeva prosessin validointijärjestelmä
|
|
- Medical Device
|
- Lääkinnällinen laite
|
|
- Certificate(s) of Suitability
|
- Soveltuvuutta osoittava todistus/todistukset
|
|
- Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure)
|
- Lääkkeet, joiden valmistusprosessi sisältää tai siinä käytetään eläimistä ja/tai ihmisistä peräisin olevia aineita (enkefalopatiamenettely)
|
|
- Literature References
|
- Kirjallisuusviitteet.
|
|
3.2. Content: basic principles and requirements
|
3.2 Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
|
|
(1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presentation of the finished medicinal product.
|
(1) Toimitettavien kemiallisten, farmaseuttisten ja biologisten tietojen on sisällettävä vaikuttavan aineen/aineiden ja lopullisen lääkevalmisteen osalta kaikki merkittävät tiedot seuraavista: kehittäminen, valmistusprosessi, ominaispiirteet ja ominaisuudet, laadunvarmistustoimet ja -vaatimukset, säilyvyys sekä kuvaus valmiin lääkkeen koostumuksesta ja pakkauksesta.
|
|
(2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively.
|
(2) On toimitettava kaksi tietopakettia, joista toinen käsittelee vaikuttavaa ainetta/aineita ja toinen lopullista lääkettä.
|
|
(3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing operations of the active substance(s) and on the excipients incorporated in the formulation of the finished medicinal product.
|
(3) Tässä moduulissa on lisäksi annettava yksityiskohtaiset tiedot vaikuttavan aineen/aineiden ja apuaineiden valmistuksessa käytetyistä lähtö- ja raaka-aineista ja lopullisen lääkevalmisteen koostumukseen sisällytetyistä apuaineista.
|
|
(4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
|
(4) Kaikki vaikuttavan aineen ja lopullisen lääkevalmisteen valmistuksessa ja tarkastuksessa käytetyt menettelyt ja menetelmät ja kuvattava niin tarkasti, että ne voidaan toistaa toimivaltaisen viranomaisen pyynnöstä suoritettavissa tarkastuksissa. Kaikkien testimenetelmien on oltava sen hetken tieteen kehityksen tason mukaisia ja validoituja. Validointitutkimusten tulokset on ilmoitettava. Jos testimenetelmät sisältyvät Euroopan farmakopeaan, kuvaus korvataan asianmukaisella yksityiskohtaisella viittauksella monografiaan/monografioihin ja yleiseen lukuun / yleisiin lukuihin.
|
|
(5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national pharmacopoeia.
|
(5) Euroopan farmakopean monografioita tai jäsenvaltion farmakopeaa sovelletaan kaikkiin siinä mainittuihin aineisiin, valmisteisiin ja lääkemuotoihin. Muiden aineiden suhteen jokainen jäsenvaltio voi vaatia oman kansallisen farmakopeansa noudattamista.
|
|
However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the pharmacopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.
|
Kuitenkin jos Euroopan farmakopean tai jäsenvaltion farmakopean materiaali on valmisteltu menetelmällä, jonka vuoksi farmakopean monografiaan jää valvomattomia epäpuhtauksia, nämä epäpuhtaudet ja niiden suurimmat sallitut määrät on ilmoitettava ja annettava selvitys soveltuvasta testimenetelmästä. Jos Euroopan farmakopean tai kansallisen farmakopean monografian vaatimukset voivat olla aineen laadun takaamiseksi riittämättömiä, toimivaltaiset viranomaiset voivat vaatia myyntiluvan haltijalta asianmukaisempia vaatimuksia. Toimivaltaiset viranomaiset ilmoittavat asiasta viranomaisille, jotka vastaavat kyseisestä farmakopeasta. Myyntiluvan haltijan on annettava farmakopeasta vastaaville viranomaisille yksityiskohtaiset tiedot väitetyistä puutteista ja sovellettavista täydentävistä vaatimuksista.
|
|
In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
|
Jos analyysimenetelmät sisältyvät Euroopan farmakopeaan, kuvaus korvataan asianmukaisella yksityiskohtaisella viittauksella monografiaan/monografioihin ja yleiseen lukuun / yleisiin lukuihin.
|
|
(6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appropriate.
|
(6) Jos lähtö- ja raaka-aineita, vaikuttavaa ainetta/aineita tai apuainetta/-aineita ei ole Euroopan farmakopeassa eikä jäsenvaltion farmakopeassa, viittaus yhteisön ulkopuolisen maan farmakopeaan voidaan sallia. Tässä tapauksessa hakijan on toimitettava jäljennös monografiasta ja monografian sisältämien analyysimenetelmien validointitiedoista tarvittaessa käännöksineen.
|
|
(7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Pharmacopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Directorate for the Quality of Medicines.
|
(7) Jos vaikuttava aine ja/tai raaka- ja lähtöaine tai apuaine on Euroopan farmakopean monografian mukainen, hakija voi hakea soveltuvuutta osoittavaa todistusta, ja jos sen myöntää European Directorate for the Quality of Medicines, se on esitettävä tämän moduulin asiaankuuluvassa kohdassa. Todistuksen Euroopan farmakopean monografian mukaisuudesta katsotaan korvaavan tässä moduulissa kuvattujen asiaa koskevien kohtien sisältämät tiedot. Valmistajan on annettava kirjallinen vakuutus hakijalle siitä, että valmistusmenetelmää ei ole muutettu sen jälkeen, kun European Directorate for the Quality of Medicines on myöntänyt soveltuvuutta osoittavan todistuksen.
|
|
(8) For a well-defined active substance, the active substance manufacturer or the applicant may arrange for the
|
(8) Selvästi määritellyn vaikuttavan aineen osalta vaikuttavan aineen valmistaja tai hakija voi järjestää niin, että vaikuttavan aineen valmistaja toimittaa
|
|
(i) detailed description of the manufacturing process,
|
(i) yksityiskohtaisen kuvauksen valmistusmenetelmästä,
|
|
(ii) quality control during manufacture, and
|
(ii) tiedot laadunvarmistuksesta valmistuksen aikana ja
|
|
(iii) process validation
|
(iii) prosessin validoinnista
|
|
to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File.
|
erillisenä asiakirjana suoraan toimivaltaisille viranomaisille vaikuttavan aineen päätiedot sisältävänä asiakirjana (Active Substance Master File).
|
|
In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manufacturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufacturing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file.
|
Tällöin valmistajan on kuitenkin toimitettava hakijalle kaikki tiedot, joita hakija voi tarvita voidakseen ottaa lääkkeestä vastuun. Valmistajan on vahvistettava hakijalle kirjallisesti, että se varmistaa valmiste-erien yhdenmukaisuuden ja ettei se muuta valmistusprosessia tai vaatimuksia ilmoittamatta siitä hakijalle. Tällaista muutoshakemusta tukevat asiakirjat ja tiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille; nämä asiakirjat ja tiedot on annettava myös hakijalle, jos ne koskevat päätiedot sisältävän asiakirjan avointa osaa.
|
|
(9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
|
(9) Erityistoimenpiteet eläinten spongiformisten enkefalopatioiden (märehtijöistä peräisin olevien aineiden) siirtymisen estämiseksi: hakijan on valmistusprosessin jokaisessa vaiheessa osoitettava, että aineet ovat komission Euroopan unionin virallisessa lehdessä julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisia. Kyseisten ohjeiden noudattaminen voidaan osoittaa toimittamalla joko mieluiten todistus Euroopan farmakopean vastaavan monografian olemassaolosta, jonka myöntää European Directorate for the Quality of Medicines, tai vaatimustenmukaisuuden todistavat tieteelliset tiedot.
|
|
(10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided.
|
(10) Vieraiden aineiden osalta on toimitettava tiedot, joissa arvioidaan vieraiden aineiden aiheuttaman mahdollisen adventiivisen virus- tai muun tartunnan vaaroja, siten kuin Euroopan farmakopean asiaankuuluvan yleismonografian ja yleisen luvun asiaa koskevissa ohjeissa vahvistetaan.
|
|
(11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details.
|
(11) Kaikki erityislaitteet ja -välineet, joita saatetaan käyttää lääkkeen valmistusprosessin tai tarkastustoimien jossakin vaiheessa, on kuvattava riittävän tarkasti.
|
|
(12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided.
|
(12) Soveltuvissa tapauksissa ja tarvittaessa on toimitettava CE-merkintä, jota edellytetään lääkinnällisiä laitteita koskevassa yhteisön lainsäädännössä.
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota.
|
|
3.2.1. Active substance(s)
|
3.2.1. Vaikuttava aine tai vaikuttavat aineet
|
|
3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials
|
3.2.1.1. Yleiset tiedot ja lähtö- ja raaka-aineita koskevat tiedot
|
|
a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s).
|
a) On toimitettava tiedot aktiivisen aineen nimikkeistöstä, mukaan luettuna suositeltu yleinen kansainvälinen nimi (INN), soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean mukainen nimi, kemiallinen nimi/nimet.
|
|
The structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided.
|
On ilmoitettava rakennekaava, myös suhteellinen ja absoluuttinen stereokemia, molekyylikaava ja suhteellinen molekyylimassa. Bioteknologisten lääkkeiden osalta on tarvittaessa ilmoitettava likimääräinen aminohappojärjestys ja suhteellinen molekyylimassa.
|
|
A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products.
|
Aktiivisen aineen fysikaalis-kemialliset ja muut merkittävät ominaisuudet on ilmoitettava, biologisten lääkevalmisteiden osalta myös biologinen aktiivisuus.
|
|
b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted.
|
b) Tässä liitteessä lähtöaineilla tarkoitetaan kaikkia aineita, joista vaikuttava aine valmistetaan tai uutetaan.
|
|
For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).
|
Biologisten lääkevalmisteiden osalta lähtöaineilla tarkoitetaan kaikkia biologista alkuperää olevia aineita kuten mikro-organismeja, kasvi- tai eläinperäisiä elimiä ja kudoksia, ihmisistä tai eläimistä peräisin olevia soluja tai nesteitä (mukaan luettuna veri ja plasma) sekä bioteknologisia solurakenteita (soluviljelyalustat, riippumatta siitä, ovatko ne yhdistelmiä vai eivät, mukaan luettuna alkusolut).
|
|
A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in paragraphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex.
|
Biologinen lääke on valmiste, jonka vaikuttava aine on biologinen aine. Biologinen aine on aine, joka tuotetaan tai uutetaan biologisesta lähteestä ja josta on tarpeen tehdä fysikaalis-kemiallis-biologiset analyysit ja tarkastella tuotantoprosessia ja sen valvontaa aineen kuvaamiseksi ja laadun määrittämiseksi. Biologisina lääkkeinä pidetään seuraavia: immunologisia lääkkeitä ja ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä, sellaisina kuin ne on määritelty 1 artiklan 4 ja 10 kohdassa; lääkkeitä, jotka kuuluvat asetuksen (ETY) N:o 2309/93 liitteessä olevan A osan soveltamisalaan; pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettäviä lääkkeitä, sellaisina kuin ne on määritelty tämän liitteen IV osassa.
|
|
Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials.
|
Kaikki muut aineet, joita käytetään aktiivisen aineen/aineiden valmistamisessa tai uuttamisessa, mutta joista kyseinen vaikuttava aine ei ole suoraan peräisin, kuten reagentit, viljelyalustat, fetaalivasikanseerumi, lisäaineet ja kromatografiassa käytetyt puskuriliuokset jne. ovat raaka-aineita.
|
|
3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance(s)
|
3.2.1.2. Vaikuttavan aineen/aineiden valmistusprosessi
|
|
a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided.
|
a) Vaikuttavan aineen valmistusprosessin kuvaus on osoitus hakijan sitoutumisesta vaikuttavan aineen valmistamiseen. Valmistusprosessin ja prosessinhallinnan kuvaamiseksi riittävällä tavalla on toimitettava viraston julkaisemissa ohjeissa vahvistetut asianmukaiset tiedot.
|
|
b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
|
b) Kaikki vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden valmistuksessa tarvittavat aineet on lueteltava, ja on ilmoitettava missä kutakin ainetta käytetään prosessissa. Näiden aineiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot on toimitettava. Tiedot siitä, että aineet ovat niiden aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia, on toimitettava.
|
|
Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented.
|
Raaka-aineet on luetteloitava, ja niiden laatu ja tarkastukset on myös osoitettava asiakirjoin.
|
|
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
|
Jokaisen valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä valmistuksessa ja tutkimuksissa käytettävät ehdotetut tuotantopaikat tai -tilat on ilmoitettava.
|
|
c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply.
|
c) Biologisten lääkevalmisteiden osalta on noudatettava seuraavia lisävaatimuksia.
|
|
The origin and history of starting materials shall be described and documented.
|
Lähtöaineiden alkuperä ja tausta on esitettävä ja osoitettava asiakirjalla.
|
|
Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
|
Eläinten spongiformisten enkefalopatioiden siirtymisen estämiseksi toteutettavien erityistoimenpiteiden osalta hakijan on osoitettava, että vaikuttava aine on komission Euroopan unionin virallisessa lehdessä julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisia.
|
|
When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.
|
Solupankkeja käytettäessä on osoitettava, että solujen ominaisuudet pysyvät muuttumattomina tuotantoon käytetyllä siirrostustasolla ja sen jälkeen.
|
|
Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.
|
Viljelmäainekset, solupankit, seerumi- tai plasmaseokset ja muut biologista alkuperää olevat aineet, ja jos mahdollista, aineet, josta ne ovat peräisin, on tutkittava vieraiden tekijöiden varalta.
|
|
If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.
|
Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on väistämätöntä, on kyseistä ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun jatkokäsittelyn avulla varmistetaan niiden tuhoutuminen ja/tai inaktivaatio, ja tämä on validoitava.
|
|
Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demonstrated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.
|
Aina kun se on mahdollista, on rokotteiden valmistuksen perustuttava viljelyeräjärjestelmään ja perustettuihin solupankkeihin. Bakteeri- ja virusrokotteiden infektoivan tekijän ominaisuudet viljelmässä on osoitettava. Lisäksi elävien rokotteiden osalta heikennettyjen ominaisuuksien säilyvyys on osoitettava viljelmässä; jos tämä näyttö ei ole riittävä, on ominaisuuksien heikentyminen osoitettava myös valmistusvaiheessa.
|
|
For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and documented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex.
|
Ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden lähtöaineen alkuperä ja kriteerit sekä keräys-, kuljetus- ja varastointimenettelyt on kuvattava ja osoitettava asiakirjalla tämän liitteen osassa III vahvistettujen säännösten mukaisesti.
|
|
The manufacturing facilities and equipment shall be described.
|
Valmistusresurssit ja -välineet on kuvattava.
|
|
d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate.
|
d) Jokaisessa kriittisessä vaiheessa suoritetut testit ja hyväksymiskriteerit, välituotteiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot sekä prosessin validointi ja/tai arviointitutkimukset on toimitettava tarvittaessa.
|
|
e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation.
|
e) Jos mahdollisesti patogeenisten vieraiden tekijöiden esiintyminen on väistämätöntä, on kyseistä ainetta käytettävä ainoastaan silloin, kun jatkokäsittelyn avulla varmistetaan niiden tuhoutuminen ja/tai inaktivaatio, ja tämä on validoitava virusturvallisuuden arviointia koskevassa kohdassa.
|
|
f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided.
|
f) Vaikuttavan aineen valmistusprosessiin kehittämisen aikana ja/tai valmistukseen valmistuspaikalla tehtyjen merkittävien muutosten kuvaus ja perustelut on toimitettava.
|
|
3.2.1.3. Characterisation of the active substance(s)
|
3.2.1.3. Vaikuttavan aineen/aineiden ominaispiirteiden kuvaus
|
|
Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided.
|
Vaikuttavan aineen/aineiden rakennetta ja muita ominaisuuksia koskevat tiedot on toimitettava.
|
|
Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided.
|
Vaikuttavan aineen/aineiden rakenteen vahvistus, joka perustuu mihin tahansa fysikaalis-kemialliseen ja/tai immunokemialliseen ja/tai biologiseen menetelmään, sekä tiedot epäpuhtauksista on toimitettava.
|
|
3.2.1.4. Control of active substance(s)
|
3.2.1.4. Vaikuttavan aineen/aineiden tarkastus
|
|
Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided.
|
Yksityiskohtaiset tiedot vaikuttavan aineen/aineiden rutiinitarkastuksissa sovellettavista vaatimuksista, perustelut vaatimusten valinnalle, analyysimenetelmät ja niiden validointi on toimitettava.
|
|
The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented.
|
Kehittämisen aikana valmistetuille yksittäisille erille suoritettujen tarkastusten tulokset on esitettävä.
|
|
3.2.1.5. Reference standards or materials
|
3.2.1.5. Referenssistandardit tai -materiaali
|
|
Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used.
|
Vertailuvalmisteet ja referenssistandardit on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti. Euroopan farmakopean mukaisia kemiaan ja biologiaan liittyviä referenssimateriaaleja on käytettävä tarvittaessa.
|
|
3.2.1.6. Container and closure system of the active substance
|
3.2.1.6. Vaikuttavan aineen säilytysastia ja sulkemismekanismi
|
|
A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided.
|
Kuvaus säilytysastiasta ja sulkemismekanism(e)ista sekä niitä koskevista vaatimuksista on toimitettava.
|
|
3.2.1.7. Stability of the active substance (s)
|
3.2.1.7. Vaikuttavan aineen/aineiden säilyvyys
|
|
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised
|
a) Suoritetuista tutkimustyypeistä, sovelletuista tutkimussuunnitelmista ja tutkimusten tuloksista on esitettävä tiivistelmä.
|
|
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format
|
b) Säilyvyystutkimusten yksityiskohtaiset tulokset sekä tiedot tietojen tuottamisesta ja menettelyjen validoinnissa käytetyistä analyysimenetelmistä on esitettävä asianmukaisessa muodossa.
|
|
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided
|
c) Luvan antamisen jälkeisen säilyvyyden varmistamiseksi käytetty järjestely ja säilyvyyttä koskeva sitoumus on toimitettava.
|
|
3.2.2. Finished medicinal product
|
3.2.2. Lopullinen lääkevalmiste
|
|
3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product
|
3.2.2.1. Lopullisen lääkevalmisteen kuvaus ja koostumus
|
|
A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:
|
Kuvaus lopullisesta lääkkeestä ja sen koostumuksesta on toimitettava. Tietojen on sisällettävä kuvaus lääkemuodosta ja koostumuksesta sekä kaikista lopullisen lääkevalmisteen sisältämistä aineista, niiden määrä yksikköä kohti ja seuraavien aineiden sisältämien aineosien toiminto:
|
|
- the active substance(s),
|
- vaikuttava aine/aineet
|
|
- the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,
|
- apuaineen ainesosa(t), niiden luonteesta tai käytetystä määrästä riippumatta, mukaan luettuna väriaineet, säilytysaineet, lisäaineet, stabilisaattorit, sakeutusaineet, emulgaattorit, mauste- ja aromiaineet jne.
|
|
- the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.),
|
- nieltäväksi tai muulla tavoin potilaalle annettavaksi tarkoitettujen lääkkeiden ulompien kuorien aineet (kovat kapselit, pehmeät kapselit, rektaalikapselit, päällystetyt tabletit, kalvopäällysteiset tabletit jne.)
|
|
- these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.
|
- Näihin tietoihin on liitettävä kaikki tarvittavat tiedot säilytysastian tyypistä, mahdollisesti sen sulkemistavasta ja lääkkeen mukana toimitettavista välineistä, joilla lääkettä käytetään tai annostellaan ja jotka toimitetaan lääkkeen mukana.
|
|
The "usual terminology", to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c):
|
Lääkkeiden sisältämien ainesosien kuvauksessa käytettävillä "tavanomaisella terminologialla" tarkoitetaan, tämän rajoittamatta 8 artiklan 3 kohdan c alakohdan säännösten soveltamista:
|
|
- in respect of substances which appear in the European Pharmacopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,
|
- Euroopan farmakopeassa tai sen puuttuessa jonkin jäsenvaltion kansallisessa farmakopeassa olevien aineiden osalta kyseisen monografian alussa olevaa päänimeä, viittaamalla samalla asianomaiseen farmakopeaan
|
|
- in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific designation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,
|
- muiden aineiden osalta Maailman terveysjärjestön suosittelemaa yleistä kansainvälistä nimeä tai sen puuttuessa tarkkaa tieteellistä nimeä; aineista, joilla ei ole yleistä kansainvälistä nimeä tai tarkkaa tieteellistä nimeä, on esitettävä selvitys niiden alkuperästä ja valmistustavasta täydennettynä tarvittaessa muilla asiaankuuluvilla yksityiskohdilla,
|
|
- in respect of colouring matter, designation by the "E" code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products(9) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs(10).
|
- väriaineiden osalta lääkkeissä sallittuja väriaineita koskevan jäsenvaltioiden lainsäädännön lähentämisestä 12 päivänä joulukuuta 1977 annetussa neuvoston direktiivissä 78/25/ETY(9) ja/tai elintarvikkeissa käytettäväksi tarkoitetuista väriaineista 30 päivänä kesäkuuta 1994 annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 94/36/EY(10) niille osoitettua E-tunnusta.
|
|
In order to give the "quantitative composition" of the active substance(s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.
|
Lopullisten lääkkeiden sisältämän vaikuttavan aineen/aineiden "määrällisen koostumuksen" antamiseksi on välttämätöntä asianomaisen lääkemuodon mukaan määritellä jokaisen vaikuttavan aineen paino tai biologisen aktiivisuuden yksiköiden määrä joko annos-, paino- tai tilavuusyksikköä kohden.
|
|
Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule.
|
Vaikuttavat aineet, jotka esiintyvät yhdisteinä tai johdannaisina, on esitettävä määrällisesti niiden kokonaispainon mukaan ja, jos on tarpeen tai merkityksellistä, molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painon mukaan.
|
|
For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.
|
Lääkkeistä, jonka sisältämälle vaikuttavalle aineelle haetaan myyntilupaa ensimmäistä kertaa missä tahansa jäsenvaltiossa, on järjestelmällisesti ilmoitettava sellaisen vaikuttavan aineen, joka on suola tai hydraatti, määrä molekyylin vaikuttavan osan tai vaikuttavien osien painona. Kaikkien muiden jäsenvaltioissa myöhemmin myyntiluvan saavien lääkkeiden määrällinen koostumus on ilmoitettava saman vaikuttavan aineen osalta samalla tavoin.
|
|
Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units.
|
Biologisen aktiivisuuden yksiköitä on käytettävä tuotteille, joiden molekyylirakennetta ei voida määrittää. Jos Maailman terveysjärjestö on määritellyt kansainvälisen biologisen aktiivisuuden yksikön, on sitä käytettävä. Jos kansainvälistä yksikköä ei ole määritelty, on biologisen aktiivisuuden yksiköt ilmaistava siten, että ne antavat yksiselitteiset tiedot aineiden aktiivisuudesta, käyttämällä soveltuvissa tapauksissa Euroopan farmakopean yksikköjä.
|
|
3.2.2.2. Pharmaceutical development
|
3.2.2.2. Farmaseuttinen kehitys
|
|
This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier.
|
Tässä kohdassa käsitellään tietoja, jotka koskevat kehittämistutkimuksia, jotka on suoritettu sen varmistamiseksi, että annostelumuoto, formulaatio, valmistusprosessi, säilytysastian sulkemismekanismi, mikrobiologiset ominaisuudet ja käyttöohjeet soveltuvat myyntilupaa koskevissa hakemusasiakirjoissa määriteltyyn aiottuun käyttötarkoitukseen.
|
|
The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproducibility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier.
|
Tässä kohdassa kuvatut tutkimukset ovat erillään vaatimusten mukaisesti suoritetuista rutiinitarkastuksista. Formulaation ja prosessin ominaisuuksien kriittiset muuttujat, jotka voivat vaikuttaa erän toistettavuuteen, lääkkeen tehoon ja lääkkeen laatuun, on nimettävä ja kuvattava. Hakemusta tukeviin mahdollisesti tarvittaviin lisätietoihin on viitattava myyntilupaa koskevien hakemusasiakirjojen moduulin 4 (Ei-kliiniset tutkimusraportit) ja moduulin 5 (Kliiniset tutkimusraportit) asiaa koskevissa tiedoissa.
|
|
a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compatibility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented.
|
a) Vaikuttavan aineen yhteensopivuus apuaineiden kanssa sekä tärkeimmät vaikuttavan aineen fysiologis-kemialliset ominaisuudet, jotka voivat vaikuttaa lopputuotteen toimintaan tai erilaisten vaikuttavien aineiden yhteensopivuuteen yhdistelmätuotteen ollessa kyseessä, on osoitettava asiakirjalla.
|
|
b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.
|
b) Apuaineiden valinta, erityisesti suhteessa toimintoihin ja konsentraatioon, on osoitettava asiakirjalla.
|
|
c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage.
|
c) Lopputuotteen kehittämisestä on toimitettava kuvaus, jossa otetaan huomioon ehdotettu annostelureitti ja käyttö.
|
|
d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted.
|
d) Yliannostukset formulaatiossa/formulaatioissa on perusteltava.
|
|
e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented.
|
e) Fysikaalis-kemiallisten ja biologisten ominaisuuksien osalta on käsiteltävä ja osoitettava asiakirjoin kaikki tekijät, jotka ovat merkittäviä lopputuotteen toiminnan kannalta.
|
|
f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufacturing the proposed finished medicinal product shall be provided.
|
f) Valmistusprosessin valinta ja optimointi sekä erot kriittisten kliinisten erien tuottamisessa käytetyn valmistusprosessin/prosessien ja ehdotetun lopullisen lääkevalmisteen valmistamisessa käytetyn prosessin välillä on selostettava.
|
|
g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be documented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered.
|
g) Lopputuotteen säilytyksessä, lähettämisessä ja käytössä käytetyn säilytysastian ja sulkemismekanismin soveltuvuus on osoitettava asiakirjalla. Saattaa olla tarpeen käsitellä lääkevalmisteen ja säilytysastian mahdollisia vaikutuksia toisiinsa.
|
|
h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia.
|
h) Ei-steriilien ja steriilien tuotteiden annostelumuodon mikrobiologisten ominaisuuksien on oltava Euroopan farmakopean mukaiset, ja ne on osoitettava asiakirjoin Euroopan farmakopeassa kuvatulla tavalla.
|
|
i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconstitution diluent(s) or dosage devices shall be documented.
|
i) Jotta merkintää koskevat tiedot olisivat asianmukaisia ja hakemusta tukevia, lopputuotteen yhteensopivuus rekonstituutioliuosten tai annostelulaitteiden kanssa on osoitettava asiakirjalla.
|
|
3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product
|
3.2.2.3. Lopullisen lääkevalmisteen valmistusprosessi
|
|
a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.
|
a) Myyntilupahakemukseen 8 artiklan 3 kohdan d alakohdan mukaisesti liitettävä kuvaus valmistustavasta on laadittava siten, että se antaa riittävän kuvan käytettyjen toimintojen luonteesta.
|
|
For this purpose it shall include at least:
|
Tätä varten sen on sisällettävä ainakin:
|
|
- mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,
|
- maininnat valmistuksen eri vaiheista, myös valmistusprosessin valvonnasta ja sitä vastaavista hyväksymiskriteereistä, niin että voidaan arvioida, ovatko lääkemuodon valmistuksessa käytetyt prosessit mahdollisesti aiheuttaneet haitallisia muutoksia ainesosissa
|
|
- in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,
|
- keskeytymättömän valmistuksen osalta kaikki tiedot toimenpiteistä lopputuotteen homogeenisuuden varmistamiseksi
|
|
- experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,
|
- kokeelliset valmistusprosessin validointitutkimukset, kun käytetään muuta kuin tavanomaista valmistusmenetelmää tai kun se on ratkaiseva tuotteen kannalta
|
|
- for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used,
|
- steriilien lääkkeiden osalta tiedot käytetyistä aseptisista menettelyistä ja/tai sterilointiprosesseista
|
|
- a detailed batch formula.
|
- yksityiskohtainen eräkaava.
|
|
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
|
Jokaisen valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä valmistuksessa ja tutkimuksissa käytettävät ehdotetut tuotantopaikat tai -tilat on ilmoitettava.
|
|
b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included.
|
b) Tiedot, jotka koskevat valmistusprosessin välivaiheissa suoritettavia tarkastuksia, joiden tarkoituksena on tuotantoprosessin yhdenmukaisuuden varmistaminen, on toimitettava.
|
|
These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).
|
Nämä tarkastukset ovat välttämättömiä tarkastettaessa, onko lääke valmistusohjeen mukainen silloin, kun hakija poikkeuksellisesti esittää sellaisen analyysimenetelmän käyttämistä lopputuotteen tutkimisessa, johon ei sisälly kaikkien vaikuttavien aineiden vahvuusmäärityksiä (tai apuaineiden ainesosien, jos niihin sovelletaan samoja vaatimuksia kuin vaikuttaviin aineisiin).
|
|
The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation.
|
Sama pätee tilanteessa, jossa lopputuotteen laadunvarmistus riippuu valmistuksen aikaisista tarkastuksista, erityisesti niissä tapauksissa, joissa lääke on olennaisilta osiltaan määritelty sen valmistusmenetelmän perusteella.
|
|
c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided.
|
c) Valmistusprosessissa käytettyjen kriittisten vaiheiden tai kriittisten määritelmien validointitutkimusten kuvaus, dokumentointi ja tulokset on toimitettava.
|
|
3.2.2.4. Control of excipients
|
3.2.2.4. Apuaineiden tarkastus
|
|
a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
|
a) Kaikki apuaineen/apuaineiden valmistuksessa tarvittavat aineet on lueteltava, ja on ilmoitettava, missä kutakin ainetta prosessissa käytetään. Kyseisten aineiden laatua ja tarkastusta koskevat tiedot on toimitettava. Osoitus siitä, että aineet ovat niiden aiottua käyttöä koskevien standardien mukaisia, on toimitettava.
|
|
Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/EC, as amended.
|
Väriaineiden on kaikissa tapauksissa täytettävä direktiivien 78/25/ETY ja/tai 94/36/EY vaatimukset. Lisäksi väriaineiden on täytettävä direktiivissä 95/45/EY, sellaisena kuin se on muutettuna, vahvistetut puhtauskriteerit.
|
|
b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated.
|
b) Kunkin apuaineen osalta on selostettava yksityiskohtaisesti vaatimukset ja niiden perustelut. Analyysimenetelmät on kuvattava ja validoitava asiamukaisesti.
|
|
c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin.
|
c) Erityistä huomiota on kiinnitettävä ihmisistä tai eläimistä peräisin oleviin apuaineisiin.
|
|
Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
|
Erityistoimenpiteet eläinten spongiformisten enkefalopatioiden siirtymisen estämiseksi: hakijan on osoitettava myös apuaineiden osalta, että lääke on valmistettu komission Euroopan unionin virallisessa lehdessä julkaiseman asiakirjan Ohjeet lääkkeiden välityksellä tapahtuvan eläinten spongiformisen enkefalopatian aiheuttajien siirtymisriskin minimoimiseksi ja sen päivitysten mukaisesti.
|
|
Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spongiform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
|
Edellä mainittujen ohjeiden noudattaminen voidaan osoittaa toimittamalla joko mieluiten TSE-todistus spongiformisia enkefalopatioita koskevan Euroopan farmakopean monografian soveltuvuudesta tai vaatimustenmukaisuuden todistavat tieteelliset tiedot.
|
|
d) Novel excipients:
|
d) Uudet apuaineet:
|
|
For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, characterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described.
|
Niiden apuaineiden osalta, joita käytetään ensimmäistä kertaa lääkkeessä tai uudessa annostelureitissä, on ilmoitettava valmistusta, ominaispiirteitä ja tarkastuksia koskevat täydelliset tiedot sekä ristiviittaukset turvallisuutta koskeviin, tueksi esitettyihin sekä ei-kliinisiin että kliinisiin tietoihin aiemmin kuvatun vaikuttavaa ainetta koskevan esitysmuodon mukaisesti.
|
|
A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3.
|
Yksityiskohtaiset kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot sisältävä asiakirja on esitettävä. Tietojen on oltava samassa järjestyksessä kuin moduulin 3 vaikuttavia aineita koskevassa kohdassa.
|
|
Information on novel excipient(s) may be presented as a stand-alone document following the format described in the former paragraphs. Where the applicant differs from the novel excipient manufacturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority.
|
Uusia apuaineita koskevat tiedot voidaan esittää erillisenä asiakirjana, jossa noudatetaan edellisissä kohdissa kuvattua esitysmuotoa. Jos hakija ei ole uuden apuaineen valmistaja, mainittu erillinen asiakirja on luovutettava hakijalle, jotta tämä voi toimittaa sen toimivaltaiselle viranomaiselle.
|
|
Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier.
|
Lisätietoja uuden apuaineen toksisuustutkimuksista on annettava asiakirja-aineiston moduulissa 4.
|
|
Clinical studies shall be provided in Module 5.
|
Kliiniset tutkimukset on sisällytettävä moduuliin 5.
|
|
3.2.2.5. Control of the finished medicinal product
|
3.2.2.5. Lopullisen lääkevalmisteen tarkastus
|
|
For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.
|
Lopullisen lääkevalmisteen tarkastusta varten lääkevalmisteen erä muodostuu samaan lääkemuotoon kuuluvista yksiköistä, jotka on tehty samasta alkuperäisestä määrästä ja jotka ovat läpikäyneet saman valmistus- ja/tai sterilointitoimintojakson, tai keskeytymättömässä tuotantoprosessissa kaikista tietyssä ajassa valmistetuista yksiköistä.
|
|
Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed +- 5 % at the time of manufacture.
|
Ilman aiheellisia perusteita ei suurin hyväksyttävä poikkeama lopputuotteen vaikuttavan aineen pitoisuudessa saa ylittää +-5 %:a valmistushetkellä.
|
|
Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided.
|
Yksityiskohtaiset tiedot vaatimuksista (vapauttaminen ja kelpoisuusaika), perustelut niiden valinnalle, analyysimenetelmät ja niiden validointi on toimitettava.
|
|
3.2.2.6. Reference standards or materials
|
3.2.2.6. Referenssistandardit tai -materiaali
|
|
Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance.
|
Lopullisen lääkevalmisteen testauksessa käytetyt vertailuvalmisteet ja referenssistandardit on nimettävä ja kuvattava yksityiskohtaisesti, jollei sitä ole tehty aiemmin vaikuttavaa ainetta koskevassa kohdassa.
|
|
3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product
|
3.2.2.7. Lopullisen lääkevalmisteen säilytysastia ja sulkeminen
|
|
A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate.
|
Kuvaus säilytysastiasta ja sulkemismekanism(e)ista sekä pakkausmateriaalista ja niitä koskevista vaatimuksista on toimitettava. Vaatimusten on sisällettävä kuvaus ja tunnistus. Muut menetelmät (ei-farmakopea) on tarvittaessa sisällytettävä (validointeineen).
|
|
For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided.
|
Ei-toiminnallisista ulomman päällyksen materiaaleista toimitetaan vain lyhyt kuvaus. Toiminnallisista ulomman päällyksen materiaaleista on annettava lisätiedot.
|
|
3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product
|
3.2.2.8. Lopullisen lääkevalmisteen säilyvyys
|
|
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised;
|
a) Suoritetuista tutkimustyypeistä, käytetyistä tutkimussuunnitelmista ja tutkimusten tuloksista on esitettävä tiivistelmä.
|
|
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative stability shall be provided where appropriate;
|
b) Säilyvyystutkimusten yksityiskohtaiset tulokset sekä tiedot tietojen tuottamisesta ja menettelyjen validoinnissa käytetyistä analyysimenetelmistä on esitettävä asianmukaisessa muodossa; rokotteiden tapauksessa on annettava aiheelliset kumulatiivista säilyvyyttä koskevat tiedot.
|
|
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided.
|
c) Luvan saamisen jälkeinen säilyvyyden varmistamiseksi käytetty järjestely ja säilyvyyttä koskeva sitoumus on toimitettava.
|
|
4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS
|
4. MODUULI 4: EI-KLIINISET TUTKIMUSRAPORTIT
|
|
4.1. Format and Presentation
|
4.1. Esitysmuoto ja -tapa
|
|
The general outline of Module 4 is as follows:
|
Moduulin 4 yleinen rakenne on seuraava:
|
|
- Table of contents
|
- Sisällysluettelo
|
|
- Study reports
|
- Tutkimusraportit
|
|
- Pharmacology
|
- farmakologia,
|
|
- Primary Pharmaco-dynamics
|
- primaarinen farmakodynamiikka
|
|
- Secondary Pharmaco-dynamics
|
- sekundaarinen farmakodynamiikka
|
|
- Safety Pharmacology
|
- turvallisuuskysymyksiä koskeva farmakologia
|
|
- Pharmaco-dynamic Interactions
|
- farmakodynaamiset yhteisvaikutukset
|
|
- Pharmaco-kinetics
|
- farmakokinetiikka
|
|
- Analytical Methods and Validation Reports
|
- analyysimenetelmät ja validointiraportit
|
|
- Absorption
|
- imeytyminen
|
|
- Distribution
|
- jakautuminen
|
|
- Metabolism
|
- metaboloituminen
|
|
- Excretion
|
- erittyminen
|
|
- Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical)
|
- farmakokineettiset yhteisvaikutukset (ei-kliiniset)
|
|
- Other Pharmaco-kinetic Studies
|
- muut farmakokineettiset tutkimukset
|
|
- Toxicology
|
- toksikologia
|
|
- Single-Dose Toxicity
|
- kerta-annoksen toksisuus
|
|
- Repeat-Dose Toxicity
|
- toistetun annoksen toksisuus
|
|
- Genotoxicity
|
- genotoksisuus
|
|
- In vitro
|
- in vitro
|
|
- In vivo (including supportive toxico-kinetics evaluations)
|
- in vivo (mukaan lukien hakemusta tukeva toksiko-kineettinen arviointi)
|
|
- Carcinogenicity
|
- karsinogeenisuus
|
|
- Long-term studies
|
- pitkäkestoiset tutkimukset
|
|
- Short- or medium-term studies
|
- lyhytkestoiset ja keskimittaiset tutkimukset
|
|
- Other studies
|
- muut tutkimukset
|
|
- Reproductive and Developmental Toxicity
|
- lisääntymis- ja kehitystoksisuus
|
|
- Fertility and early embryonic development
|
- hedelmällisyys ja alkion alkuvaiheen kehitys
|
|
- Embryo-fetal development
|
- alkion ja sikiön kehitys
|
|
- Prenatal and postnatal development
|
- peri- ja postnataalikehitys
|
|
- Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated
|
- tutkimukset, joissa jälkeläisille (nuorille eläimille) annetaan annos ja/tai niitä arvioidaan edelleen
|
|
- Local Tolerance
|
- paikallinen siedettävyys
|
|
- Other Toxicity Studies
|
- muut toksisuustutkimukset
|
|
- Antigenicity
|
- antigeenisyys
|
|
- Immuno-toxicity
|
- immuno-toksisuus
|
|
- Mechanistic studies
|
- mekaaniset tutkimukset
|
|
- Dependence
|
- riippuvuus
|
|
- Metabolites
|
- metaboliitit
|
|
- Impurities
|
- epäpuhtaudet
|
|
- Other
|
- muut
|
|
- Literature references
|
- Kirjallisuusviitteet
|
|
4.2. Content: basic principles and requirements
|
4.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota.
|
|
(1) The pharmacological and toxicological tests must show:
|
(1) Farmakologisten ja toksikologisten kokeiden on osoitettava:
|
|
a) the potential toxicity of the product and any dangerous or undesirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;
|
a) tuotteen toksisuusrajat ja kaikki mahdolliset vaaralliset vaikutukset tai haittavaikutukset, jotka voivat esiintyä esitetyissä käyttöolosuhteissa ihmisillä; ne on arvioitava suhteessa patologiseen tilaan
|
|
b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.
|
b) tuotteen farmakologiset ominaisuudet suhteessa esitettyyn käyttöön ihmisissä, sekä annostelun että farmakologisen aktiivisuuden kannalta. Kaikkien tulosten on oltava luotettavia ja yleistettäviä. Aina kun se on tarkoituksenmukaista, on matemaattisia ja tilastollisia menetelmiä käytettävä kokeellisten menetelmien suunnittelussa ja tulosten arvioinnissa.
|
|
Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product.
|
Lääkäreille on lisäksi tarpeen antaa tietoja tuotteen mahdollisesta terapeuttisesta käytöstä ja mahdollisista toksikologisista piirteistä.
|
|
(2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant.
|
(2) Biologisten lääkevalmisteiden, kuten immunologisten lääkkeiden ja ihmisverestä ja -veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden osalta saatetaan tämän moduulin vaatimuksia joutua sovittamaan yksittäisiin tuotteisiin; tämän vuoksi hakijan on perusteltava toteutettu tutkimusohjelma.
|
|
In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration:
|
Tutkimusohjelmaa laadittaessa on seuraavat seikat otettava huomioon:
|
|
all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and interference by, antibodies;
|
kaikki kokeet, jotka edellyttävät tuotteen toistettua annostelua, on suunniteltava siten, että mahdollinen vasta-aiheiden induktio ja vuorovaikutus otetaan huomioon,
|
|
examination of reproductive function, of embryo/foetal and peri-natal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.
|
lisääntymistoimintojen, alkio/sikiö- ja perinataalitoksisuuden, mutageenisen potentiaalin ja karsinogeenisen potentiaalin tutkimista on harkittava. Jos muita ainesosia kuin vaikuttavaa ainetta/aineita epäillään aiheuttajiksi, voi niiden poistamisen validointi korvata tutkimukset.
|
|
(3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.
|
(3) Lääkealalla ensimmäisen kerran käytetyn apuaineen toksikologiset ja farmakokineettiset ominaisuudet on tutkittava.
|
|
(4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.
|
(4) Jos lääkkeen varastoinnin aikana voi tapahtua merkittävää hajoamista, on tuotteen hajoamistuotteiden toksikologiaa tarkasteltava.
|
|
4.2.1. Pharmacology
|
4.2.1. Farmakologia
|
|
Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach.
|
Farmakologinen tutkimus voidaan toteuttaa kahden eri periaatteen mukaisesti.
|
|
- Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time-effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action.
|
- Ensinnäkin ehdotettuun terapeuttiseen käyttöön liittyvät toimet on tutkittava ja kuvattava riittävästi. Mahdollisuuksien mukaan on käytettävä tunnustettuja ja validoituja määrityksiä sekä in vivo että in vitro. Uudet kokeelliset tekniikat on kuvattava riittävän yksityiskohtaisesti, jotta ne voidaan toistaa. Tulokset on esitettävä määrällisinä suhteina käyttäen esimerkiksi annosvaikutuskuvaajia tai aikavaikutuskuvaajia. Jos mahdollista, vertailut on suoritettava sellaista ainetta tai sellaisia aineita koskeviin tietoihin, joilla on sama terapeuttinen vaikutus.
|
|
- Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological functions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental techniques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.
|
- Toiseksi hakijan on tutkittava aineen mahdolliset epätoivotut farmakodynaamiset vaikutukset fysiologisiin toimintoihin. Nämä tutkimukset on suoritettava sellaisilla altistuspitoisuuksilla, jotka vastaavat oletettua terapeuttista pitoisuusaluetta, tai sitä suuremmilla pitoisuuksilla. Kokeelliset tekniikat, jolleivät ne ole tavanomaisia, on esitettävä niin yksityiskohtaisesti, että niiden toistaminen on mahdollista, ja tutkijan on osoitettava niiden validiteetti. Kaikki epäillyt vaikutusten muutokset, jotka johtuvat aineen toistetusta annostelusta, on tutkittava.
|
|
For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by pharmacological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.
|
Lääkkeen farmakodynaamisen yhteisvaikutuksen osalta vaikuttavien aineiden yhdistelmien tutkiminen voi perustua joko farmakologisiin perusteisiin tai terapeuttiseen vaikutukseen. Ensimmäisessä tapauksessa farmakodynaamisella tutkimuksella on osoitettava ne yhteisvaikutukset, jotka saattaisivat tehdä yhdistelmän terapeuttisessa käytössä suositeltavaksi. Toisessa tapauksessa, jos tieteellistä perustelua yhdistelmälle etsitään kliinisten kokeiden kautta, tutkimuksen on määritettävä voidaanko yhdistelmän odotetut vaikutukset osoittaa eläimissä, ja ainakin mahdollisten epätoivottujen vaikutusten merkitys on arvioitava.
|
|
4.2.2. Pharmaco-kinetics
|
4.2.2. Farmakokinetiikka
|
|
Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances.
|
Farmakokinetiikalla tarkoitetaan tutkimusta vaikuttavan aineen ja sen metaboliittien vaiheista organismissa, ja se kattaa näiden aineiden imeytymisen, jakautumisen, aineenvaihdunnan (biotransformaation) ja erittymisen tutkimisen.
|
|
The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by observation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.
|
Näiden eri vaiheiden tutkiminen voidaan suorittaa pääasiassa fysikaalisin, kemiallisin tai mahdollisesti biologisin menetelmin ja havainnoimalla itse aineen farmakodynaamista vaikutusta.
|
|
Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmaco-dynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).
|
Tiedot jakautumisesta ja erittymisestä ovat välttämättömiä ihmisille tarkoitetun annostelun määrittämiseksi sekä kemoterapeuttisten aineiden (esim. antibiootit) ja sellaisten aineiden osalta, joiden käyttö riippuu niiden muista kuin farmakodynaamisista vaikutuksista (esim. lukuisat diagnosointikeinot).
|
|
In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction).
|
In vitro -tutkimusten suorittamisen etuna on ihmisperäisen materiaalin käyttäminen ja sen vertaaminen eläinperäiseen materiaaliin (esim. proteiinin sitoutuminen, aineenvaihdunta, lääkeaineiden yhteisvaikutus).
|
|
Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.
|
Kaikkien farmakologisesti vaikuttavien aineiden farmakokineettinen tutkiminen on tarpeen. Kun on kyse tunnettujen, tämän direktiivin säännösten mukaisesti tutkittujen aineiden uusista yhdistelmistä, ei farmakokineettisiä tutkimuksia vaadita, jos toksisuuskokeet ja kliiniset kokeet puoltavat niiden suorittamatta jättämistä.
|
|
The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human.
|
Farmakokineettinen ohjelma on suunniteltava siten, että eläinten ja ihmisten välillä voidaan tehdä vertailuja ja johtaa tietoja.
|
|
4.2.3. Toxicology
|
4.2.3. Toksikologia
|
|
a) Single-dose toxicity
|
a) Kerta-annoksen toksisuus
|
|
A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single administration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.
|
Kerta-annoksen toksisuuskokeella tarkoitetaan sellaisten toksisten ilmiöiden laadullista ja määrällistä tutkimista, jotka voivat johtua lääkkeen sisältämän vaikuttavan aineen/aineiden kerta-annostelusta samassa suhteessa ja fysikaalis-kemiallisessa muodossa, jossa ne ovat itse tuotteessa.
|
|
The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency.
|
Kerta-annoksen toksisuustutkimus on suoritettava viraston julkaisemien asiaa koskevien ohjeiden mukaisesti.
|
|
b) Repeat-dose toxicity
|
b) Toistetun annoksen toksisuus
|
|
Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.
|
Toistetun annostelun toksisuustutkimuksen tarkoitus on osoittaa mahdolliset fysiologiset ja/tai anatomis-patologiset muutokset, jotka vaikuttavan aineen/aineiden yhdistelmän toistettu annostelu aiheuttaa, ja määrittää, miten nämä muutokset liittyvät annosteluun.
|
|
Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency.
|
Yleisesti on suositeltavaa suorittaa kaksi tutkimusta: yksi lyhytkestoinen, joka kestää kahdesta neljään viikkoon, ja toinen pitkäkestoinen, jonka kesto riippuu kliinisistä käyttöolosuhteista. Sen tarkoituksena on kuvata mahdolliset haitalliset vaikutukset, joihin pitäisi kiinnittää huomiota kliinisissä tutkimuksissa. Kesto määritellään viraston julkaisemissa asiaa koskevissa ohjeissa.
|
|
c) Geno-toxicity
|
c) Genotoksisuus
|
|
The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance.
|
Mutageenisen ja klastogeenisen potentiaalin tutkimisen tarkoituksena on osoittaa ne muutokset, jotka aine voi aiheuttaa yksilöiden tai solujen perintöainekseen. Mutageeniset aineet voivat olla terveysvaara, sillä altistus mutageeneille tuo mukanaan sukusolujen mutaatioiden aiheutumisen vaaran, johon liittyy perittyjen sairauksien mahdollisuus, sekä vaaran somaattisista mutaatioista, myös syöpään johtavista. Nämä tutkimukset ovat pakollisia kaikille uusille aineille.
|
|
d) Carcino-genicity
|
d) Karsinogeenisyys
|
|
Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:
|
Kokeet karsinogeenisten vaikutusten osoittamiseksi vaaditaan tavallisesti:
|
|
1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner.
|
1. Nämä tutkimukset on suoritettava kaikille lääkkeille, joiden kliinisen käytön odotetaan jatkuvan huomattavan pitkän kauden potilaan elämästä joko jatkuvasti tai ajoittain toistuvasti.
|
|
2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies.
|
2. Näitä tutkimuksia suositellaan suoritettaviksi joillekin lääkkeille, jos niillä pelätään olevan karsinogeenistä potentiaalia, esim. tuote kuuluu samaan luokkaan tai sen rakenne on sama tai jos toistetun annoksen toksisuustutkimuksissa on saatu aiheesta näyttöä.
|
|
3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects.
|
3. Selvästi genotoksisia yhdisteitä koskevia tutkimuksia ei tarvita, sillä niiden katsotaan olevan toisissa lajeissa syöpää aiheuttavia aineita, jotka ovat vaaraksi ihmisille. Jos tällaista lääkettä aiotaan antaa jatkuvasti ihmisille, krooninen tutkimus saattaa olla tarpeen aikaisessa vaiheessa ilmenevien tuumorigeenisten vaikutusten havaitsemiseksi.
|
|
e) Reproductive and developmental toxicity
|
e) Lisääntymis- ja kehitystoksisuus
|
|
Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests.
|
Uros- tai naaraspuolisten lisääntymistoimintojen mahdollinen huonontuminen ja haitalliset vaikutukset jälkeläisiin on tutkittava asianmukaisilla kokeilla.
|
|
These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent effects, when the medicinal product under investigation has been administered to the female during pregnancy.
|
Nämä kokeet käsittävät tutkimuksia vaikutuksista täysi-ikäisten urosten ja naaraiden lisääntymistoimintoihin, tutkimuksia toksisista ja teratogeenisistä vaikutuksista kaikissa kehitysvaiheissa hedelmöittymisestä seksuaaliseen kypsyyteen sekä piilevät vaikutukset, kun tutkittavaa lääkettä on annettu tiineenä olevalle naaraalle.
|
|
Omission of these tests must be adequately justified.
|
Näiden kokeiden suorittamatta jättäminen on perusteltava riittävästi.
|
|
Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted.
|
Lääkkeen aiotun käytön mukaan voi olla perusteltua suorittaa lisätutkimuksia, jotka käsittelevät kehittymistä, kun lääkettä annetaan jälkeläisille.
|
|
Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.
|
Alkio-/sikiötoksisuuskokeet on yleensä suoritettava vähintään kahdella eläinlajilla, joista toisen on oltava muu kuin jyrsijä. Peri- ja postnataalitutkimukset on suoritettava vähintään yhdellä lajilla. Jos lääkkeen metaboloitumisen tiedetään jollakin eläinlajilla olevan samanlaisen kuin ihmisellä, on toivottavaa, että tämä laji otetaan mukaan. On myös toivottavaa, että yksi lajeista on sama kuin toistetun annostelun toksisuuskokeissa.
|
|
The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design.
|
Tutkimussuunnitelmaa määriteltäessä on otettava huomioon tieteellisen tietämyksen tila asiakirja-aineiston jättämishetkellä.
|
|
f) Local tolerance
|
f) Paikallinen siedettävyys
|
|
The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones.
|
Paikallista siedettävyyttä selvittävien kokeiden tarkoituksena on varmistaa, että lääkkeitä (sekä vaikuttavia aineita että apuaineita) siedetään ruumiinkohdissa, jotka voivat tulla kosketuksiin lääkkeen kanssa sen kliinisessä käytössä tapahtuvan annostelun vuoksi. Tutkimusmenetelmän on oltava sellainen, että annostelun mekaaniset vaikutukset tai tuotteen puhtaasti fysikaalis-kemialliset vaikutukset voidaan erottaa toksikologisista tai farmakodynaamisista vaikutuksista.
|
|
Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary.
|
Paikallista siedettävyyttä selvittävät kokeet on suoritettava valmisteella, jota kehitetään ihmisten käyttöön, ja käyttämällä kantaja- ja/tai apuaineita vertailuryhmän/ryhmien hoitamisessa. Positiiviset tarkastukset/vertailuaineet on otettava tarvittaessa mukaan.
|
|
The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant.
|
Paikallista siedettävyyttä selvittävien kokeiden suunnittelu (lajien valinta, kesto, annostelutiheys- ja reitti, annokset) riippuvat tutkittavasta ongelmasta ja ehdotetuista annosteluolosuhteista kliinisessä käytössä. Paikallisten vaurioiden palautuvuus on tutkittava tarvittaessa.
|
|
Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation.
|
Eläimillä suoritettavat tutkimukset voidaan korvata validoiduilla in vitro -kokeilla, jos tutkimustulokset ovat yhtä laadukkaita ja käyttökelpoisia turvallisuuden arviointitarkoituksessa.
|
|
For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay).
|
Iholle käytettävien (esim. dermaali, rektaali, vagina) kemikaalien osalta herkistymispotentiaali on arvioitava vähintään yhdellä tällä hetkellä saatavilla olevista testeistä (eläinkokeet tai imusolmuketesti).
|
|
5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS
|
5. MODUULI 5: KLIINISET TUTKIMUSRAPORTIT
|
|
5.1. Format and Presentation
|
5.1. Esitysmuoto ja -tapa
|
|
The general outline of Module 5 is as follows:
|
Moduulin 5 yleinen rakenne on seuraava:
|
|
- Table of contents for clinical study reports
|
- Kliinisten tutkimusraporttien sisällysluettelo
|
|
- Tabular listing of all clinical studies
|
- Kaikki kliiniset tutkimukset sisältävä luettelo
|
|
- Clinical study reports
|
- Kliiniset tutkimusraportit
|
|
- Reports of Bio-pharmaceutical Studies
|
- Biofarmaseuttisia tutkimuksia koskevat raportit
|
|
- Bio-availability Study Reports
|
- Biologista hyväksikäytettävyyttä käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports
|
- Biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta käsittelevät vertailevat tutkimusraportit
|
|
- In vitro - In vivo Correlation Study Report
|
- In vitro / in vivo -korrelaatiotutkimusraportti
|
|
- Reports of Bio-analytical and Analytical Methods
|
- Bioanalyyttisia ja analyyttisia menetelmiä käsittelevät raportit
|
|
- Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials
|
- Ihmisperäisiä biomateriaaleja koskevat farmakokinetiikan kannalta olennaiset tutkimusraportit
|
|
- Plasma Protein Binding Study Reports
|
- Plasmaproteiinin sitoutumista käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies
|
- Maksan aineenvaihduntaa ja yhteisvaikutusta käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Reports of Studies Using Other Human Bio-materials
|
- Muita ihmisperäisiä biomateriaaleja käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies
|
- Farmakokinetiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
|
- Farmakokinetiikkaa ja alkuvaiheen sietoa terveellä ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
|
- Farmakokinetiikkaa ja alkuvaiheen sietoa potilaalla käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- Sisäsyntyisiä tekijöitä koskevat farmakokineettiset tutkimusraportit
|
|
- Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- Ulkosyntyisiä tekijöitä koskevat farmakokineettiset tutkimusraportit
|
|
- Population Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- Populaatiofarmakokineettiset tutkimusraportit
|
|
- Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies
|
- Farmakodynamiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Study Reports
|
- Farmakodynamiikkaa ja farmakokinetiikkaa / farmakodynamiikkaa terveellä ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Studies Study Reports
|
- Farmakodynamiikkaa ja farmakokinetiikkaa / farmakodynamiikkaa potilaalla käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Reports of Efficacy and Safety Studies
|
- Tehoa ja turvallisuutta käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
|
- Ilmoitetun käyttötarkoituksen kannalta olennaisia vertailevia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies
|
- Kontrolloimattomia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit
|
|
- Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses
|
- Useammasta kuin yhdestä tutkimuksesta saatujen tietojen analysointia koskevat raportit, mukaan luettuna muodolliset integroidut analyysit, meta-analyysit ja eri alojen tutkimustuloksia yhdistävät "bridging"-analyysit
|
|
- Other Study Reports
|
- Muut tutkimusraportit
|
|
- Reports of Post-marketing Experience
|
- Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä kokemuksia käsittelevät raportit
|
|
- Literature references
|
- Kirjallisuusviitteet
|
|
5.2. Content: basic principles and requirements
|
5.2. Sisältö: perusperiaatteet ja -vaatimukset
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota.
|
|
a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scientifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.
|
a) On oltava mahdollista muodostaa 8 artiklan 3 kohdan i alakohdan sekä 10 artiklan 1 kohdan mukaisesti esitettävien kliinisten ilmoitusten perusteella riittävän perusteltu ja tieteellisesti järkevä käsitys siitä, täyttääkö lääke markkinoille saattamista koskevan luvan myöntämisen edellytykset. Näin ollen vaaditaan ensi sijassa kaikkien kliinisten tutkimusten tulosten, sekä suotuisten että epäsuotuisten, toimittamista.
|
|
b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmacological and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the pharmacological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxicological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.
|
b) Kliinisiä tutkimuksia on aina edellettävä riittävät farmakologiset ja toksikologiset kokeet, jotka on suoritettu eläimillä tämän liitteen moduulin 4 vaatimusten mukaisesti. Tutkijan on tutustuttava farmakologisista ja toksikologisista tutkimuksista tehtyihin päätelmiin. Sen vuoksi hakijan on toimitettava hänelle ainakin tutkijan esite, joka koostuu kaikista ennen kliinisen tutkimuksen alkua tunnetuista merkityksellisistä tiedoista, mukaan luettuna kemialliset, farmaseuttiset ja biologiset tiedot, toksikologiset, farmakokineettiset ja farmakodynaamiset tiedot eläimillä ja aiempien kliinisten kokeiden tulokset, sekä riittävät tiedot esitetyn tutkimuksen luonteen, laajuuden ja keston perusteeksi; täydelliset farmakologiset ja toksikologiset selostukset on toimitettava niitä pyydettäessä. Ihmis- ja eläinperäisten aineiden osalta on käytettävä kaikki saatavilla olevat keinot sen varmistamiseksi, että infektoivien tekijöiden tartunnalta vältytään ennen tutkimuksen aloittamista.
|
|
c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data:
|
c) Myyntiluvan haltijoiden on huolehdittava järjestelyistä sen takaamiseksi, että tärkeimmät kliinisiä tutkimuksia koskevat asiakirjat (myös tapausselostelomakkeet), jotka eivät liity tutkimushenkilöiden terveydentilaa koskeviin tietoihin, säilytetään tiedot omistavan tahon hallussa:
|
|
- for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial,
|
- vähintään 15 vuoden ajan tutkimuksen päättymisen tai keskeytymisen jälkeen
|
|
- or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community,
|
- tai vähintään kahden vuoden ajan ensimmäisen myyntiluvan myöntämisestä Euroopan yhteisössä ja kun myyntilupahakemuksia ei ole vireillä tai tarkasteltavana Euroopan yhteisössä
|
|
- or for at least two years after formal discontinuation of clinical development of the investigational product.
|
- tai vähintään kahden vuoden ajan siitä, kun tutkitun lääkkeen kliininen kehittäminen on virallisesti lopetettu.
|
|
Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.
|
Tutkimushenkilön terveydentilaa koskevat tiedot on säilytettävä sovellettavan lainsäädännön mukaisesti sekä sairaalan, laitoksen tai yksityisvastaanoton noudattaman enimmäisajan mukaisesti.
|
|
The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained.
|
Asiakirjoja voidaan kuitenkin säilyttää pidempään, jos sitä vaaditaan sovellettavissa säännöissä tai tutkimuksen teettäjän kanssa tehdyssä sopimuksessa. Tutkimuksen teettäjän vastuulla on ilmoittaa sairaalalle, laitokselle tai vastaanotolle ajankohdasta, josta alkaen asiakirjoja ei enää tarvitse säilyttää.
|
|
The sponsor or other owner of the data shall retain all other documentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investigator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised.
|
Tutkimuksen teettäjän tai muun tietojen omistajan on säilytettävä kaikki muut tutkimukseen liittyvät asiakirjat niin kauan kuin lääkkeen myyntilupa on voimassa. Tällaisia asiakirjoja ovat: tutkimussuunnitelma, mukaan luettuna tutkimuksen perustelut, päämäärät, tilastolliset menetelmät ja tutkimusmenetelmät, sekä olosuhteet, joissa tutkimus suoritetaan ja sitä johdetaan, ja tiedot tutkitusta lääkkeestä, vertailulääkkeestä ja/tai plasebosta; tavanomaiset toimintamenettelyt; kaikki kirjalliset lausunnot tutkimussuunnitelmasta ja käytetyistä tekniikoista; tutkijan esite; jokaisen tutkimushenkilön tapausselostelomake; loppukertomus; tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla. Tutkimuksen teettäjän tai seuraavan omistajan on säilytettävä loppukertomus viisi vuotta sen jälkeen, kun lääkkeen lupa ei ole enää voimassa.
|
|
In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines.
|
Euroopan yhteisössä toteutettujen tutkimusten osalta myyntiluvan haltijan on tehtävä lisäjärjestelyjä asiakirjojen arkistoimiseksi direktiivin 2001/20/EY säännösten mukaisesti ja yksityiskohtaisten ohjeiden täytäntöön panemiseksi.
|
|
Any change of ownership of the data shall be documented.
|
Kaikki muutokset tietojen omistuksessa on osoitettava asiakirjalla.
|
|
All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.
|
Kaikki tiedot ja asiakirjat on oltava saatavilla, jos asiaan liittyvä viranomainen niitä pyytää.
|
|
d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:
|
d) Jokaista kliinistä tutkimusta koskevien tietojen on oltava puolueettomien päätelmien tekemiseksi riittävän yksityiskohtaisia, ja niiden on käsitettävä:
|
|
- the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational medicinal product used
|
- tutkimussuunnitelma, joka sisältää tutkimuksen perustelut, päämäärät ja tilastolliset menetelmät ja tutkimusmenetelmät, sekä olosuhteet, joissa tutkimus suoritetaan ja sitä johdetaan, ja yksityiskohtaiset tiedot tutkittavasta lääkkeestä
|
|
- audit certificate(s), if available
|
- tarkastustodistus (-todistukset), jos se on saatavilla
|
|
- the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject
|
- tutkijaluettelo; jokaisen tutkijan on ilmoitettava nimensä, osoitteensa, toimensa, pätevyytensä ja tehtävänsä sairaalassa sekä tutkimuspaikka, ja jokaisesta yksittäisestä potilaasta on esitettävä tiedot, mukaan luettuna kutakin tutkimushenkilöä koskevat tapausselostelomakkeet
|
|
- final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investigator.
|
- tutkijan, ja monikeskustutkimusten osalta kaikkien tutkijoiden tai yhteensovittavan (pääasiallisen) tutkijan, allekirjoittama loppukertomus.
|
|
e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.
|
e) Edellä tarkoitetut kliinisten tutkimusten tiedot on toimitettava toimivaltaisille viranomaisille. Hakija voi kuitenkin toimivaltaisten viranomaisten luvalla jättää osan näistä tiedoista toimittamatta. Täydelliset asiakirjat on toimitettava pyynnöstä viipymättä.
|
|
The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.
|
Tutkijan on tutkimusten päätelmissä esitettävä mielipiteensä valmisteen turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, toleranssista ja tehosta sekä annettava kaikki muut hyödylliset tiedot, jotka koskevat vaikutuksia, vastavaikutuksia, annostelua ja hoidon keskimääräistä kestoa sekä tarvittaessa mahdollisia erityisiä varotoimenpiteitä ja yliannostuksen kliinisistä oireita. Monikeskustutkimusta koskevassa kertomuksessa päätutkijan on ilmaistava mielipiteensä tutkitun lääkkeen turvallisuudesta ja tehosta kaikkien muiden osallistuneiden keskusten puolesta.
|
|
f) The clinical observations shall be summarised for each trial indicating:
|
f) Kliinisistä havainnoista on jokaisen tutkimuksen osalta laadittava yhteenveto, jossa ilmoitetaan:
|
|
1) the number and sex of subjects treated;
|
1) hoidettujen potilaiden määrä ja sukupuoli;
|
|
2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;
|
2) tutkittavien potilasryhmien valinta ja ikäjakauma sekä vertailevat kokeet;
|
|
3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;
|
3) tutkimuksen kesken jättäneiden potilaiden lukumäärä ja syyt keskeyttämisille;
|
|
4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:
|
4) jos vertailevat tutkimukset suoritettiin edellä mainituissa olosuhteissa, saiko vertailuryhmä:
|
|
- received no treatment
|
- lainkaan hoitoa
|
|
- received a placebo
|
- plaseboa
|
|
- received another medicinal product of known effect
|
- muuta lääkettä, jolla on tunnettu vaikutus
|
|
- received treatment other than therapy using medicinal products
|
- muuta kuin lääkehoitoa;
|
|
5) the frequency of observed adverse reactions;
|
5) havaittujen epätoivottujen vaikutusten esiintymistiheys;
|
|
6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstruation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;
|
6) yksityiskohtaiset tiedot erityisen alttiista potilaista, esim. vanhukset, lapset, naiset raskauden tai kuukautisten aikana, tai potilaat, joiden fysiologinen tai patologinen tila edellyttää erityistä huomiota;
|
|
7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;
|
7) tehon parametrit tai arviointiperusteet ja näiden parametrien mukaiset tulokset;
|
|
8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.
|
8) tulosten tilastollinen arviointi silloin, kun tutkimusjärjestelyt ja asiaankuuluvat muuttujat sitä edellyttävät.
|
|
g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on:
|
g) Lisäksi tutkijan on aina ilmoitettava havaintonsa:
|
|
1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;
|
1) mahdollisista lääketottumuksen, lääkeriippuvuuden tai potilaan lääkkeestä vierottamisen vaikeuden merkeistä;
|
|
2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;
|
2) yhteisvaikutuksista, jotka on todettu annettaessa samanaikaisesti muita lääkkeitä;
|
|
3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;
|
3) arviointiperusteista, joilla määritetään tiettyjen potilaiden sulkeminen pois tutkimuksista;
|
|
4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.
|
4) tutkimuksen tai seurantajakson aikana sattuneista kuolemantapauksista.
|
|
h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.
|
h) Lääkkeiden uusia yhdistelmiä koskevien ilmoitusten on oltava samansisältöisiä uusilta lääkkeiltä edellytettävien ilmoitusten kanssa, ja niissä on perusteltava yhdistelmän turvallisuus ja teho.
|
|
i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further pre clinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.
|
i) Tietojen poisjättäminen kokonaan tai osittain on perusteltava. Jos kliinisten tutkimusten aikana ilmaantuu odottamattomia tuloksia, on prekliinisiä toksikologisia ja farmakologisia kokeita suoritettava lisää, ja ne on analysoitava.
|
|
j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmacological action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.
|
j) Jos lääke on tarkoitettu pitkäaikaiseen käyttöön, on ilmoitettava toistettua annostelua seuraavasta farmakologisten vaikutusten muuntumisesta ja annostelun määrittämisestä pitkäaikaiseen käyttöön.
|
|
5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies
|
5.2.1. Biofarmaseuttisia tutkimuksia koskevat raportit
|
|
Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bio-equivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-analytical and analytical methods shall be provided.
|
On toimitettava biologista hyväksikäytettävyyttä käsittelevät tutkimusraportit, biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta käsittelevät vertailevat tutkimusraportit, in vitro / in vivo -korrelaatiotutkimusraportit sekä tiedot bioanalyyttisista ja analyyttisista menetelmistä.
|
|
In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a).
|
Lisäksi biologisen hyväksikäytettävyyden arviointi on suoritettava, jos se on tarpeen biologisen samanarvoisuuden osoittamiseksi 10 artiklan 1 kohdan a alakohdassa tarkoitettujen lääkkeiden osalta.
|
|
5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials
|
5.2.2. Ihmisperäisiin biomateriaaleihin liittyvän farmakokinetiikan kannalta olennaiset tutkimusraportit
|
|
For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances.
|
Tässä liitteessä "ihmisperäisillä biomateriaaleilla" tarkoitetaan proteiineja, soluja, kudoksia ja niihin liittyviä ihmisestä peräisin olevia materiaaleja, joita käytetään in vitro tai ex vivo lääkeaineiden farmakokineettisten ominaisuuksien arviointiin.
|
|
In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided.
|
Tältä osin on toimitettava raportit plasmaproteiinin sitoutumista käsittelevistä tutkimuksista, maksan aineenvaihduntaa ja vaikuttavan aineen yhteisvaikutusta käsittelevistä tutkimuksista sekä muita ihmisperäisiä biomateriaaleja koskevista tutkimuksista.
|
|
5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies
|
5.2.3. Farmakokinetiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
|
|
a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described:
|
a) Seuraavat farmakokineettiset ominaisuudet on esitettävä:
|
|
- absorption (rate and extent),
|
- imeytyminen (nopeus ja määrä)
|
|
- distribution,
|
- jakautuminen
|
|
- metabolism,
|
- metaboloituminen
|
|
- excretion.
|
- erittyminen.
|
|
Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the pre clinical studies, shall be described.
|
Kliinisesti merkittävät ominaisuudet, kuten kineettisten tietojen soveltaminen annosteluun erityisesti riskipotilailla, ja erot ihmisen ja prekliinisissä tutkimuksissa käytettyjen eläinlajien välillä on esitettävä.
|
|
In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided.
|
Tavanomaisten useisiin näytteisiin perustuvien farmakokineettisten tutkimusten lisäksi myös kliinisten tutkimusten aikana kerättyihin näytteisiin perustuvia populaatiofarmakokineettisiä analyyseja voidaan käyttää niiden kohtien osoittamisessa, jotka koskevat sisä- ja ulkosyntyisten tekijöiden osuutta annoksen ja farmakokineettisen vaikutuksen suhteeseen. Farmakokinetiikkaa ja alkuvaiheen sietoa terveillä ihmisillä ja potilailla käsittelevät tutkimusraportit, sisä- ja ulkosyntyisiä tekijöitä koskevat farmakokineettiset tutkimusraportit sekä populaatiofarmakokineettiset tutkimusraportit on esitettävä.
|
|
b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.
|
b) Jos lääke on tavallisesti tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, on annettava tiedot yhteisannostelua koskevista tutkimuksista, jotka on suoritettu farmakologisen vaikutuksen mahdollisen muuntumisen osoittamiseksi.
|
|
Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
|
Vaikuttavan aineen ja muiden lääkkeiden tai aineiden farmakokineettisiä yhteisvaikutuksia on tutkittava.
|
|
5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies
|
5.2.4. Farmakodynamiikkaa ihmisellä käsittelevät tutkimusraportit
|
|
a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:
|
a) Farmakodynaaminen vaikutus suhteessa tehoon on osoitettava, mukaan luettuna:
|
|
- the dose-response relationship and its time course,
|
- annos/vaikutus-suhde ja sen suhde aikaan
|
|
- justification for the dosage and conditions of administration,
|
- perustelut annostelulle ja annosteluolosuhteille
|
|
- the mode of action, if possible.
|
- vaikutustapa, jos mahdollista.
|
|
The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.
|
Farmakodynaaminen vaikutus, joka ei liity tehoon, on esitettävä.
|
|
The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.
|
Farmakodynaamisen vaikutuksen osoittaminen ihmisellä ei sellaisenaan oikeuta tekemään päätelmiä mahdollisesta terapeuttisesta vaikutuksesta.
|
|
b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.
|
b) Jos lääke on tavallisesti tarkoitettu annettavaksi samanaikaisesti muiden lääkkeiden kanssa, on annettava tiedot yhteisannostelua koskevista tutkimuksista, jotka on suoritettu farmakologisen vaikutuksen mahdollisen muuntumisen osoittamiseksi.
|
|
Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
|
Vaikuttavan aineen ja muiden lääkkeiden tai aineiden farmakodynaamisia yhteisvaikutuksia on tutkittava.
|
|
5.2.5. Reports of efficacy and safety studies
|
5.2.5. Tehoa ja turvallisuutta käsittelevät tutkimusraportit
|
|
5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
|
5.2.5.1. Ilmoitetun käyttötarkoituksen kannalta olennaisia vertailevia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit
|
|
In general, clinical trials shall be done as "controlled clinical trials" if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.
|
Yleensä kliiniset tutkimukset on suoritettava vertailevina kliinisinä tutkimuksina, jotka on mahdollisuuksien mukaan satunnaistettu ja joissa on käytetty tarvittaessa vertailukohtana plaseboa ja tunnettua lääkettä, jonka terapeuttinen arvo on osoitettu; kaikki muut tutkimusjärjestelyt on perusteltava. Vertailuryhmälle annettu hoito voi vaihdella tapauskohtaisesti, ja se voi riippua myös eettisistä näkökohdista ja hoitotarkoituksesta; siten joissakin tapauksissa voi olla tarkoituksenmukaisempaa verrata uuden lääkkeen tehoa tunnettuun lääkkeeseen, jonka terapeuttinen arvo on osoitettu, kuin plasebon vaikutukseen.
|
|
(1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding.
|
(1) Jos on mahdollista, mutta joka tapauksessa aina, kun on kyse tutkimuksesta, jossa tuotteen vaikutusta ei voida mitata puolueettomasti, olisi puolueellisuuden välttämiseksi käytettävä kaksoissokko-menetelmää.
|
|
(2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.
|
(2) Tutkimussuunnitelman on sisällettävä yksityiskohtainen kuvaus käytettävistä tilastollisista menetelmistä, kokeeseen osallistuneiden potilaiden lukumäärästä ja mukaanottoperusteista (myös tutkimuksen tilastollista arvoa koskevat laskelmat), käytetystä merkitsevyystasosta ja tilastollisesta laskentayksiköstä. Toimenpiteet, joihin on ryhdytty puolueellisuuden välttämiseksi, erityisesti satunnaistamismenetelmät, on osoitettava asiakirjalla. Suuren tutkimushenkilömäärän ottamisen tutkimukseen ei missään tapauksessa saa katsoa korvaavan valvottua ja hyvin suoritettua tutkimusta.
|
|
The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described.
|
Turvallisuustietojen tarkastelussa otetaan huomioon komission julkaisemat ohjeet ja etenkin annoksen muuttumiseen johtaneet tekijät ja tarve samanaikaiseen muuhun lääkitykseen, vakavat epätoivotut vaikutukset, tutkimushenkilöiden keskeyttämisen syyt ja kuolemantapaukset. On annettava myös tiedot erityisen alttiista potilaista tai potilasryhmistä sekä kiinnitettävä erityistä huomiota pieneen määrään potilaita, jotka ovat mahdollisesti vaarassa, kuten lapset, raskaana olevat, heikentyneessä terveydentilassa olevat vanhukset, huomattavista aineenvaihdunnan häiriöistä tai erityshäiriöistä kärsivät jne. Turvallisuuden arvioinnin vaikutukset lääkkeen mahdollisiin käyttötarkoituksiin on ilmoitettava.
|
|
5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports
|
5.2.5.2. Kontrolloimattomia kliinisiä tutkimuksia käsittelevät tutkimusraportit, useammasta kuin yhdestä tutkimuksesta saatujen tietojen analysointia koskevat raportit ja muut kliiniset tutkimusraportit
|
|
These reports shall be provided.
|
Nämä raportit on annettava.
|
|
5.2.6. Reports of post-marketing experience
|
5.2.6. Myyntiluvan myöntämisen jälkeisiä kokemuksia käsittelevät raportit
|
|
If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible.
|
Jos lääkkeelle on jo myönnetty myyntilupa yhteisön ulkopuolisissa maissa, on asianomaista lääkettä ja samaa vaikuttavaa ainetta (vaikuttavia aineita) sisältävää lääkettä koskevat haittavaikutukset ilmoitettava, mikäli mahdollista, lääkkeen käytön laajuutta näissä maissa koskevien lukujen kanssa.
|
|
5.2.7. Case reports forms and individual patient listings
|
5.2.7. Tapausselostuslomakkeet ja potilastiedot
|
|
When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study.
|
Viraston julkaisemien ohjeiden mukaisesti annetut tapausselostuslomakkeet ja yksittäiset potilastiedot annetaan ja esitetään samassa järjestyksessä kuin tutkimusraportit ja luokitellaan tutkimuskohtaisesti.
|
|
PART II
|
II OSA
|
|
SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS
|
ERITYISET MYYNTILUPA-ASIAKIRJAT JA VAATIMUKSET
|
|
Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants.
|
Joillakin lääkkeillä on erityisominaisuuksia, joiden vuoksi kaikkia tämän liitteen I osassa vahvistettuja myyntilupahakemuksille asetettuja vaatimuksia on tarpeen mukauttaa. Näiden erityistilanteiden huomioon ottamiseksi hakijoiden on noudatettava asianmukaista ja tilanteeseen soveltuvaa asiakirjojen esitystapaa.
|
|
1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE
|
1. LÄÄKKEEN VAKIINTUNUT KÄYTTÖ
|
|
For medicinal products the active substance(s) of which has/have a "well-established medicinal use" as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply.
|
Seuraavat erityissäännöt koskevat lääkkeitä, joiden vaikuttavalla aineella tai vaikuttavilla aineilla on 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdassa tarkoitettu vakiintunut asema lääkkeellisessä käytössä sekä tunnustettu teho ja hyväksyttävä turvallisuustaso.
|
|
The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex.
|
Hakijan on toimitettava tämän liitteen I osassa tarkoitetut moduulien 1, 2 ja 3 mukaiset tiedot.
|
|
For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics.
|
Moduulien 4 ja 5 osalta yksityiskohtaisessa tieteellisessä julkaisuluettelossa on käsiteltävä seuraavia ei-kliinisiä ja kliinisiä tekijöitä.
|
|
The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use:
|
Lääkkeen vakiintuneen käytön osoittamiseen sovelletaan seuraavia erityissääntöjä:
|
|
a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are:
|
a) Tekijät, jotka on otettava huomioon ratkaistaessa, onko lääkkeen ainesosien käyttö vakiintunutta:
|
|
- the time over which a substance has been used,
|
- aineen käytössäoloaika
|
|
- quantitative aspects of the use of the substance,
|
- käytetyt määrät
|
|
- the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and
|
- ainetta kohtaan osoitettu tieteellinen kiinnostus (mikä heijastuu tieteellisten julkaisujen määrässä) ja
|
|
- the coherence of scientific assessments.
|
- tieteellisten arvioiden yhdenmukaisuus.
|
|
Therefore different periods of time may be necessary for establishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well established medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community.
|
Tämän vuoksi eri aineiden kohdalla voidaan tarvita eri pituinen aika vakiintuneen käytön määrittämiseksi. Lääkkeen ainesosan vakiintuneen käytön määrittämiseksi tarvittava aika ei saa kuitenkaan olla lyhyempi kuin kymmenen vuotta alkaen aineen ensimmäisestä järjestelmällisestä ja dokumentoidusta käytöstä lääkevalmisteena yhteisössä.
|
|
b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on "well-established medicinal use" it is in particular necessary to clarify that "bibliographic reference" to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satisfactorily.
|
b) Hakijan toimittaman aineiston on katettava kaikki turvallisuuden ja/tai tehon arvioinnin näkökohdat, ja siinä on oltava katsaus asiaa koskevasta kirjallisuudesta tai siinä on viitattava tällaiseen katsaukseen. Katsauksessa on otettava huomioon myyntilupaa edeltävät ja sen jälkeiset tutkimukset sekä epidemiologisista tutkimuksista, erityisesti vertailevista epidemiologisista tutkimuksista laaditut tieteelliset julkaisut. Sekä hakemusta tukeva että sen vastainen aineisto on toimitettava. Lääkkeen vakiintunutta käyttöä koskevien sääntöjen osalta on tarpeen erityisesti pitää mielessä, että testeihin ja tutkimuksiin viittaavien tietojen lisäksi myös kirjallisuusviittaukset muihin lähteisiin (myyntiluvan myöntämisen jälkeisiin tutkimuksiin, epidemiologisiin tutkimuksiin jne.) voivat toimia hyväksyttävänä osoituksena valmisteen turvallisuudesta ja tehosta, jos hakemuksessa annetaan asianmukaisesti selvitys ja perusteet näiden lähteiden käytölle.
|
|
c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking.
|
c) Puuttuviin tietoihin on kiinnitettävä erityistä huomiota ja on perusteltava, miksi turvallisuus- ja/tai tehotason osoitusta voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka tutkimukset ovat puutteelliset.
|
|
d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing authorisation has been made in spite of the existing differences.
|
d) Ei-kliinisissä ja/tai kliinisissä katsauksissa on selitettävä, miksi tietoja, jotka koskevat eri valmistetta kuin markkinoille saatettavaa valmistetta, voidaan pitää asianmukaisina. On arvioitava, voidaanko tutkittavaa valmistetta pitää samanlaisena kuin valmistetta, jolle on haettu markkinoille saattamista koskeva lupa valmisteiden eroista huolimatta.
|
|
e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.
|
e) Myyntiluvan myöntämisen jälkeiset kokemukset, jotka on saatu muilla samoja ainesosia sisältävillä tuotteilla, ovat erityisen tärkeitä, ja hakijoiden on erityisesti korostettava tätä seikkaa.
|
|
2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS
|
2. OLENNAISILTA OSILTAAN SAMANLAISET LÄÄKKEET
|
|
a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5.
|
a) Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan i alakohtaan perustuvien hakemusten (olennaisilta osiltaan samanlaiset valmisteet) on sisällettävä tämän liitteen I osan moduulien 1, 2 ja 3 mukaiset tiedot, edellyttäen, että alkuperäisen myyntiluvan haltija on antanut hakijalle suostumuksensa viitata kyseisen luvanhaltijan moduulien 4 ja 5 mukaisiin tietoihin.
|
|
b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bio-availability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products).
|
b) Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan iii alakohtaan perustuvien hakemusten (olennaisilta osiltaan samanlaiset eli geneeriset valmisteet) on sisällettävä tämän liitteen I osan moduulien 1, 2 ja 3 mukaiset tiedot sekä alkuperäisen lääkkeen biologista hyväksikäytettävyyttä ja biologista samanarvoisuutta koskevat tiedot, edellyttäen, että kyseinen alkuperäinen lääke ei ole biologinen lääke (ks. II osan kohta 4, samankaltaiset biologiset lääkevalmisteet).
|
|
For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements:
|
Näihin tuotteisiin liittyvissä ei-kliinisissä/kliinisissä katsauksissa/tiivistelmissä on keskityttävä etenkin seuraaviin tekijöihin:
|
|
- the grounds for claiming essential similarity;
|
- perustelut lääkkeen katsomiselle olennaisilta osiltaan samanlaiseksi lääkkeeksi
|
|
- a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities;
|
- ehdotettu yhteenveto vaikuttavan aineen/aineiden erien sekä lopullisen lääkevalmisteen sisältämistä epäpuhtauksista (ja tarvittaessa varastoinnin aikana syntyvistä hajoamistuotteista) markkinoille saatettavan valmisteen käyttöä varten sekä kyseisten epäpuhtauksien arviointi
|
|
- an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on "Investigation of Bio-availability and Bio-equivalence";
|
- biologista samanarvoisuutta koskevien tutkimusten arviointi tai perustelut sille, miksi tutkimuksia ei ole tehty biologista hyväksikäytettävyyden ja biologisen samanarvoisuuden tutkimista koskevien ohjeiden mukaisesti
|
|
- an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in "peer review" journals to be annotated for this purpose;
|
- aineen ja asianomaisen hakemuksen kannalta olennaisten julkaisujen päivitys. Tässä tarkoituksessa saatetaan hyväksyä vertaisarviointijulkaisujen artikkeleiden mainitseminen
|
|
- every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies.
|
- valmisteyhteenvedon kaikki kohdat, jotka eivät käy ilmi tai joihin ei viitata lääkkeen ominaisuuksien ja/tai sen terapeuttisen luokan kohdalla, on käsiteltävä ei-kliinisissä/kliinisissä katsauksissa/tiivistelmissä ja osoitettava julkaisujen ja/tai lisätutkimusten avulla
|
|
- if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity.
|
- hakijan on annettava tarvittaessa lisätiedot, joilla osoitetaan hyväksytyn vaikuttavan aineen eri suolojen, estereiden tai johdannaisten turvallisuus- ja teho-ominaisuuksien samanarvoisuus, jos hakemuksessa ilmoitetaan kyseessä olevan olennaisilta osiltaan samanlaisuus.
|
|
3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS
|
3. ERITYISTILANTEISSA VAADITTAVAT LISÄTIEDOT
|
|
Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmaco-dynamics and/or in toxicity which could change the safety/efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance.
|
Jos olennaisilta osiltaan samanlaisen lääkkeen vaikuttava aine sisältää saman terapeuttisen osan kuin alkuperäinen hyväksytty valmiste, joka on liitetty eri suolan tai esterin yhdistelmään tai johdannaiseen, on osoitettava, että kyseisen osan farmakokinetiikka, farmakodynamiikka ja/tai toksisuus eivät muutu turvallisuuteen tai tehoon vaikuttavalla tavalla. Mikäli näin ei ole, yhdistelmää pidetään uutena vaikuttavan aineena.
|
|
Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided.
|
Jos lääke on tarkoitettu erilaiseen terapeuttiseen käyttöön tai on eri lääkemuodossa tai on tarkoitettu annosteltavaksi eri reittiä tai eri annoksina, tarpeellisten toksikologisten, farmakologisten ja/tai kliinisten tutkimusten tulokset on toimitettava.
|
|
4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
|
4. SAMANKALTAISET BIOLOGISET LÄÄKEVALMISTEET
|
|
The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demonstration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided.
|
Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan iii alakohdan säännökset saattavat olla riittämättömiä biologisten lääkevalmisteiden tapauksessa. Jos olennaisilta osiltaan samankaltaisilta (geneerisiltä) valmisteilta vaadittavien tietojen avulla ei pystytä osoittamaan kahden biologisen lääkkeen samankaltaisuutta, on toimitettava lisätietoja ja etenkin toksikologisia ja kliinisiä tietoja.
|
|
When a biological medicinal product as defined in Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied.
|
Jos tämän liitteen I osan kohdassa 3.2 tarkoitettu biologinen lääke, joka liittyy alkuperäiseen lääkkeeseen, jolle on annettu myyntilupa yhteisössä, on erillisen hakemuksen kohteena tietosuojakauden päätymisen jälkeen, noudatetaan seuraavassa kuvattavaa menettelyä.
|
|
- Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bio-equivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines.
|
- Toimitettavat tiedot käsittävät vähintään moduulien 1, 2 ja 3 mukaiset (farmaseuttiset, kemialliset ja biologiset) tiedot, joita täydennetään biologista samanarvoisuutta ja biologista hyväksikäytettävyyttä koskevilla tiedoilla. Lisätietojen (ts. toksikologisten ja muiden ei-kliinisten ja aiheellisten kliinisten tietojen) tyypistä ja määrästä päätetään tapauskohtaisesti asiaankuuluvien tieteellisten ohjeiden mukaisesti.
|
|
- Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific characteristic of each individual medicinal product.
|
- Biologisten lääkevalmisteiden moninaisuuden vuoksi toimivaltainen viranomainen päättää, onko tarpeen vaatia moduuleissa 4 ja 5 määriteltyjä tutkimuksia ottaen huomioon kunkin lääkkeen erityispiirteet.
|
|
The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications.
|
Noudatettavia yleisiä periaatteita käsitellään ohjeissa, joissa otetaan huomioon viraston julkaiseman asianomaisen biologisen lääkkeen ominaispiirteet. Jos lääkkeellä, jolle on myönnetty alkuperäinen lupa, on useampi kuin yksi käyttötarkoitus, samankaltaiseksi ilmoitetun lääkkeen teho ja turvallisuus on perusteltava tai tarvittaessa osoitettava erikseen kunkin ilmoitetun käyttötarkoituksen osalta.
|
|
5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS
|
5. KIINTEÄT YHDISTELMÄLÄÄKEVALMISTEET
|
|
Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product.
|
Direktiivin 10 artiklan 1 kohdan b alakohtaan perustuvat hakemukset koskevat vähintään kahdesta sellaisesta aineesta valmistettuja lääkkeitä joille ei ole aiemmin annettu lupaa yhdistelmälääkkeenä.
|
|
For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided.
|
Näiden hakemusten osalta on toimitettava kiinteän yhdistelmälääkkeen koko asiakirja-aineisto (moduulit 1-5). Tarvittaessa on annettava tiedot valmistuspaikoista ja vieraiden aineiden turvallisuuden arvioinnista.
|
|
6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES
|
6. LUPAHAKEMUSASIAKIRJAT POIKKEUKSELLISISSA OLOSUHTEISSA
|
|
When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:
|
Kuten 22 artiklassa säädetään, jos hakija voi esittää, että hänen ei ole mahdollista toimittaa täydellisiä tietoja tehosta ja turvallisuudesta tavanomaisissa käyttöolosuhteissa, koska:
|
|
- the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or
|
- vaikutukset, joita kyseisellä valmisteilla esitetään olevan, ilmenevät niin harvoin, että hakijan ei voida kohtuudella odottaa hankkivan täydellistä näyttöä, tai
|
|
- in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or
|
- tieteen kehityksen tason vuoksi ei täydellisiä tietoja ole mahdollista esittää, taikka
|
|
- it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,
|
- olisi vastoin yleisesti hyväksyttyjä lääketieteen etiikan periaatteita kerätä tällaisia tietoja,
|
|
marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations.
|
myyntilupaan voidaan liittää tiettyjä erityisvelvoitteita.
|
|
These obligations may include the following:
|
Täytettäviä velvollisuuksia voivat olla seuraavat:
|
|
- the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,
|
- hakijan on suoritettava toimivaltaisen viranomaisen vahvistamassa määräajassa tutkimusohjelma, joka toimii hyöty-haittasuhteen uudelleenarvioinnin perustana
|
|
- the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person,
|
- kyseistä lääkettä saadaan luovuttaa ainoastaan lääkemääräyksellä ja saadaan tietyissä tapauksissa antaa ainoastaan tarkan lääketieteellisen valvonnan alaisena, mahdollisesti sairaalassa ja radiofarmaseuttisten lääkkeiden tapauksessa valtuutetun henkilön toimesta
|
|
- the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.
|
- pakkausselosteessa ja kaikissa lääketieteellisissä tiedoissa on kiinnitettävä lääkärin huomio siihen tosiasiaan, ettei kyseistä lääkettä koskevia tietoja ole näiltä osin toistaiseksi käytettävissä.
|
|
7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS
|
7. SEKAMUOTOISET MYYNTILUPAHAKEMUKSET
|
|
Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketing-authorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis.
|
Esitysmuodoltaan poikkeavilla myyntilupahakemuksilla tarkoitetaan myyntilupahakemusasiakirjoja, joissa moduuli 4 ja/tai moduuli 5 käsittää hakijan suorittamia suppeita ei-kliinisiä ja/tai kliinisiä tutkimuksia koskevia raportteja sekä bibliografiset viitetiedot. Kaikkien muiden moduulien on noudatettava tämän liitteen I osan rakennetta. Toimivaltainen viranomainen hyväksyy hakijan esitysmuodon tapauskohtaisesti.
|
|
PART III
|
III OSA
|
|
PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS
|
ERITYISET LÄÄKEVALMISTEET
|
|
This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products.
|
Tässä osassa vahvistetaan erityisvaatimukset, jotka koskevat tunnistettujen lääkkeiden luonnetta.
|
|
1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
|
1. BIOLOGISET LÄÄKEVALMISTEET
|
|
1.1. Plasma-derived medicinal product
|
1.1. Veriplasmasta peräisin olevat Lääkkeet
|
|
For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in "Information related to the starting and raw materials", for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part.
|
Ihmisen verestä tai veriplasmasta peräisin olevien lääkkeiden kohdalla moduulista 3 poiketen lähtö- ja raaka-aineisiin liittyviä tietoja koskevien säännösten asiakirjavaatimukset voidaan korvata ihmisen verestä tai veriplasmasta valmistettujen lähtöaineiden osalta veriplasman päätiedot sisältävällä asiakirjalla (Plasma Master File), joka on osoitettava todistuksin tämän osan mukaisesti.
|
|
a) Principles
|
a) Periaatteet
|
|
For the purposes of this Annex:
|
Tässä liitteessä:
|
|
- Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma(11).
|
- "veriplasman päätiedot sisältävällä asiakirjalla" (Plasma Master File) tarkoitetaan myyntilupa-asiakirjoista erillistä asiakirjaa, jossa on olennaiset yksityiskohtaiset tiedot ihmisen koko sen veriplasman ominaispiirteistä, jota käytetään lähtöaineena ja/tai raaka-aineena välituotefraktioiden tai apuaineiden ja vaikuttavien aineiden ainesosien valmistuksessa, jotka kuuluvat neuvoston direktiivin 93/42/ETY muuttamisesta ihmisverestä tai -veriplasmasta peräisin olevia pysyviä johdannaisia sisältävien lääkinnällisten laitteiden osalta annetussa Euroopan parlamentin ja neuvoston direktiivissä 2000/70/EY(11) tarkoitettuihin lääkkeisiin ja lääkinnällisiin laitteisiin.
|
|
- Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File.
|
- Ihmisen veriplasman fraktiointia/prosessointia harjoittavien kaikkien keskusten ja laitosten on laadittava veriplasman päätiedot sisältävässä asiakirjassa tarkoitetut asiaankuuluvat yksityiskohtaiset tiedot ja huolehdittava niiden ajantasaisuudesta.
|
|
- The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product.
|
- Myyntiluvan hakijan tai haltijan on toimitettava veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja virastolle tai toimivaltaiselle viranomaiselle. Jos myyntiluvan hakija tai haltija on eri henkilö kuin veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan haltija, veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja on annettava myyntiluvan hakijan tai haltijan saataville toimivaltaiselle viranomaiselle toimittamista varten. Joka tapauksessa myyntiluvan hakija tai haltija on vastuussa lääkkeestä.
|
|
- The competent authority that is evaluating the marketing authorisation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application.
|
- Myyntiluvan arvioinnista vastaavan toimivaltaisen viranomaisen on lykättävä päätöksentekoa kunnes virasto on myöntänyt todistuksen.
|
|
- Any marketing authorisation dossier containing a human plasma-derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material.
|
- Myyntilupa-asiakirjoissa, jotka koskevat ihmisen veriplasmasta valmistettua ainesosaa, on viitattava lähtö-/raaka-aineena käytettyä veriplasmaa vastaavaan veriplasman päätiedot sisältävään asiakirjaan.
|
|
b) Content
|
b) Sisältö
|
|
In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular:
|
Veriplasman päätiedot sisältävässä asiakirjassa on oltava 109 artiklan, sellaisena kuin se on muutettuna direktiivillä 2002/98/EY, joka koskee luovuttajille ja luovutusten tutkimiselle asetettavia vaatimuksia, mukaiset tiedot lähtö-/raaka-aineena käytetystä veriplasmasta, ja etenkin seuraavat tiedot:
|
|
(1) Plasma origin
|
(1) Veriplasman alkuperä
|
|
(i) information on centres or establishments in which blood/plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections.
|
(i) tiedot keskuksista tai laitoksista, joissa veri/veriplasma kerätään, mukaan luettuna tarkastus ja hyväksyntä, ja epidemiologiset tiedot veren välityksellä tarttuvista infektioista
|
|
(ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status.
|
(ii) tiedot keskuksista tai laitoksista, joissa luovutettu veri ja plasmaseokset testataan, myös tarkastusta ja hyväksyntää koskevat tiedot
|
|
(iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors.
|
(iii) veren/veriplasman luovuttajia koskevat valinta-/poissulkemisperusteet
|
|
(iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection establishment through to finished products and vice versa.
|
(iv) käytössä oleva järjestelmä, jonka avulla jokainen luovutettu verierä voidaan jäljittää veren/veriplasman keruulaitoksesta lopputuotteisiin asti ja päinvastoin.
|
|
(2) Plasma quality and safety
|
(2) Veriplasman laatu ja turvallisuus
|
|
(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs.
|
(i) yhdenmukaisuus Euroopan farmakopean monografioiden kanssa
|
|
(ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used.
|
(ii) luovutetun veren/veriplasman ja seosten testaus infektoivien aineiden varalta, myös testimenetelmiä koskevat tiedot ja plasmaseosten osalta käytettyjen testien validointitiedot
|
|
(iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used.
|
(iii) veren ja veriplasman keruussa käytettävien pussien tekniset tiedot, myös käytettyjä antikoagulantteja koskevat tiedot
|
|
(iv) conditions of storage and transport of plasma.
|
(iv) veriplasman varastointia ja kuljetusta koskevat vaatimukset
|
|
(v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period.
|
(v) menettelyt, joita noudatetaan mahdollisten odotus- tai karanteeniaikojen tapauksessa
|
|
(vi) characterisation of the plasma pool.
|
(vi) plasmaseosten ominaispiirteet.
|
|
(3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or establishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications.
|
(3) Lääkevalmistajan ja/tai veriplasman fraktioinnista/prosessoinnista vastaavien tahojen sekä veren/plasman keräämisestä ja testauksesta vastaavien keskusten tai laitosten välillä käytössä oleva järjestelmä, jonka avulla määritellään näiden tahojen vuorovaikutusta koskevat vaatimukset ja niiden välillä sovitut laatuvaatimukset.
|
|
In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an authorisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.
|
Veriplasman päätiedot sisältävässä asiakirjassa on lisäksi oltava luettelo lääkkeistä, joiden osalta veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja on voimassa, riippumatta siitä, onko lääkkeille annettu myyntilupa vai onko niitä koskeva lupahakemus vielä käsiteltävänä, mukaan luettuna hyvän kliinisen tutkimustavan noudattamisesta ihmisille tarkoitettujen lääkkeiden kliinisissä tutkimuksissa annetun direktiivin 2001/20/EY 2 artiklassa tarkoitetut lääkkeet.
|
|
c) Evaluation and Certification
|
c) Arviointi ja todistusten antaminen
|
|
- For medicinal products not yet authorised, the marketing authorisation applicant shall submit a full dossier to a competent authority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist.
|
- Niistä lääkkeistä, joille ei ole vielä annettu myyntilupaa, kyseisen luvan hakijan on annettava toimivaltaiselle viranomaiselle täydellinen asiakirja-aineisto, jonka ohessa on oltava erillinen veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja, mikäli sellaista ei ennestään ole.
|
|
- The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community.
|
- Virasto suorittaa veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan tieteellisen ja teknisen arvioinnin. Myönteisen arvioinnin tuloksena veriplasman päätiedot sisältävästä asiakirjasta laaditaan yhteisön lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistus, johon liitetään arviointiraportti. Annettu todistus on voimassa kaikkialla yhteisössä.
|
|
- The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis.
|
- Veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja on saatettava ajan tasalle ja siitä on annettava uusi todistus vuosittain.
|
|
- Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95(12) concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(13). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003.
|
- Veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan ehtoihin myöhemmin tehtävissä muutoksissa on noudatettava arviointimenettelyä, joka vahvistetaan komission asetuksessa (EY) N:o 542/95(12) ihmisille ja eläimille tarkoitettuja lääkkeitä koskevista yhteisön luvananto- ja valvontamenettelyistä sekä Euroopan lääkearviointiviraston perustamisesta annetun neuvoston asetuksen (ETY) N:o 2309/93(13) soveltamisalaan kuuluvan, myyntiluvan ehtojen muutosten tutkimisesta. Näiden muutosten arviointiperusteet vahvistetaan komission asetuksessa (EY) N:o 1085/2003.
|
|
- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s).
|
- Ensimmäisen, toisen, kolmannen ja neljännen luetelmakohdan jälkeisessä toisessa vaiheessa markkinoille saattamista koskevan luvan antavan tai antaneen toimivaltaisen viranomaisen on otettava huomioon asianomaisen lääkkeen (tai lääkkeiden) veriplasman päätiedot sisältävää asiakirjaa koskeva todistus, uudelleen annettu todistus tai muutokset.
|
|
- By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State.
|
- Poiketen siitä, mitä tämän alakohdan (arviointi ja todistusten antaminen) toisessa luetelmakohdassa säädetään, siinä tapauksessa, että veriplasman päätiedot sisältävä asiakirja vastaa ainoastaan sellaisia verestä/veriplasmasta peräisin olevia lääkkeitä, joiden markkinoille saattamista koskeva lupa on rajattu koskemaan vain yhtä jäsenvaltiota, kyseisen veriplasman päätiedot sisältävän asiakirjan tieteellisen ja teknisen arvioinnin suorittaa asianomaisen jäsenvaltion kansallinen toimivaltainen viranomainen.
|
|
1.2. Vaccines
|
1.2. Rokotteet
|
|
For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on "Active substance(s)", the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply.
|
Ihmisille annettavien rokotteiden osalta moduulin 3 vaikuttavia aineita koskevista säännöksistä poiketen noudatetaan seuraavia vaatimuksia, kun menettelyn olennaisena osana ovat rokoteantigeenin päätiedot sisältävät asiakirjat (Vaccine Antigen Master File system).
|
|
The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine.
|
Muiden kuin influenssarokotteiden myyntilupahakemusten on sisällettävä rokoteantigeenin päätiedot sisältävä asiakirja rokotteen jokaisesta vaikuttavana aineena olevasta antigeenista.
|
|
a) Principles
|
a) Periaatteet
|
|
For the purposes of this Annex:
|
Tässä liitteessä:
|
|
- Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authorisation holder.
|
- "rokoteantigeenin päätiedot sisältävällä asiakirjalla" (Vaccine Antigen Master File) tarkoitetaan rokotteen myyntilupahakemuksesta erillistä osaa, jossa on olennaiset biologiset, farmaseuttiset ja kemialliset yksityiskohtaiset tiedot jokaisesta kyseisen lääkevalmisteen sisältämästä vaikuttavasta aineesta. Erillinen osa voi olla yhteinen saman hakijan tai myyntiluvan haltijan esittämälle yhdelle tai useammalle monovalentille ja/tai yhdistelmärokotteelle.
|
|
- A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine.
|
- Rokote voi sisältää yhden rokoteantigeenin tai useita erillisiä rokoteantigeenejä. Vaikuttavia aineita on yhtä monta kuin rokotteen sisältämiä antigeenejä.
|
|
- A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases.
|
- Yhdistelmärokote sisältää vähintään kaksi erillistä rokoteantigeeniä, joiden tarkoituksena on ehkäistä yhden tai useamman infektiotaudin puhkeaminen.
|
|
- A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease.
|
- Monovalentti rokote sisältää yhden rokoteantigeenin, jonka tarkoituksena on ehkäistä yhden infektiotaudin puhkeaminen.
|
|
b) Content
|
b) Sisältö
|
|
The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant part (Active substance) of Module 3 on "Quality Data" as delineated in Part I of this Annex:
|
Rokoteantigeenin päätiedot sisältävässä asiakirjassa on esitettävä seuraavat tiedot, jotka saadaan moduulin 3 asiaankuuluvasta osasta (vaikuttava aine), joka käsittelee tämän liitteen I osassa kuvailtuja laadullisia tietoja.
|
|
Active Substance
|
Vaikuttava aine
|
|
1. General Information, including compliance with the relevant monograph(s) of the European Pharmacopoeia.
|
1. yleiset tiedot, myös Euroopan farmakopean monografian/monografioiden mukaisuus
|
|
2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment.
|
2. vaikuttavan aineen valmistusta koskevat tiedot: tässä kohdassa on annettava tiedot valmistusprosessista, lähtö- ja raaka-aineista, tarttuvien spongiformisten enkefalopatioiden johdosta toteutetuista erityistoimista sekä vieraiden aineiden turvallisuuden arvioinnista ja sen resursseista ja välineistä
|
|
3. Characterisation of the active substance
|
3. vaikuttavan aineen ominaispiirteiden kuvaus
|
|
4. Quality control of the active substance
|
4. vaikuttavan aineen laadunvalvonta
|
|
5. Reference standard and materials
|
5. referenssistandardi ja -asiakirjat
|
|
6. Container and closure system of the active substance
|
6. vaikuttavan aineen säilytysastia ja sulkemismekanismi
|
|
7. Stability of the active substance.
|
7. vaikuttavan aineen säilyvyys.
|
|
c) Evaluation and Certification
|
c) Arviointi ja todistusten antaminen
|
|
- For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing-authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community.
|
- Uusien rokotteiden osalta, jotka sisältävät uutta rokoteantigeenia, hakijan on annettava toimivaltaiselle viranomaiselle täydellinen myyntilupa-asiakirja-aineisto, joka käsittää kaikki rokoteantigeenin päätiedot sisältävät asiakirjat, jotka vastaavat jokaista uuden rokotteen sisältämää yksittäistä rokoteantigeenia, jos yksittäisestä rokoteantigeenista ei ole ennestään päätiedot sisältävää asiakirjaa. Virasto suorittaa rokoteantigeenin päätiedot sisältävän asiakirjan tieteellisen ja teknisen arvioinnin. Myönteisen arvioinnin tuloksena rokoteantigeenin päätiedot sisältävästä asiakirjasta laaditaan yhteisön lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistus, johon liitetään arviointiraportti. Annettu todistus on voimassa kaikkialla yhteisössä.
|
|
- The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irrespective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community.
|
- Ensimmäistä luetelmakohtaa sovelletaan myös kaikkiin sellaisiin rokotteisiin, jotka käsittävät rokoteantigeenien uuden yhdistelmän, riippumatta siitä, sisältyykö yksi tai useampi kyseisistä rokoteantigeenistä jo yhteisössä hyväksyttyyn rokotteeseen.
|
|
- Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community.
|
- Virasto suorittaa tieteellisen ja teknisen arvioinnin rokoteantigeenin päätiedot sisältävään asiakirjaan tehdyille muutoksille yhteisössä hyväksytyn rokotteen osalta komission asetuksessa (EY) N:o 1085/2003 vahvistetun menettelyn mukaisesti. Myönteisen arvioinnin tuloksena virasto antaa rokoteantigeenin päätiedot sisältävälle asiakirjalle yhteisön lainsäädännön vaatimustenmukaisuustodistuksen. Annettu todistus on voimassa kaikkialla yhteisössä.
|
|
- By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation.
|
- Poiketen siitä, mitä tämän alakohdan (arviointi ja todistusten antaminen) ensimmäisessä, toisessa ja kolmannessa luetelmakohdassa säädetään, siinä tapauksessa, että rokoteantigeenin päätiedot sisältävä asiakirja vastaa ainoastaan rokotetta, jonka myyntilupaa ei ole annettu/ei anneta yhteisön menettelyä noudattaen, ja sillä edellytyksellä, että hyväksytty rokote sisältää rokoteantigeenejä, joita ei ole arvioitu yhteisön menettelyä noudattaen, kyseisen rokoteantigeenin päätiedot sisältävän asiakirjan tieteellisen ja teknisen arvioinnin suorittaa kansallinen toimivaltainen viranomainen, joka on antanut myyntiluvan.
|
|
- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s).
|
- Ensimmäisen, toisen, kolmannen ja neljännen luetelmakohdan jälkeisessä toisessa vaiheessa myyntiluvan antavan tai antaneen toimivaltaisen viranomaisen on otettava huomioon asianomaisen lääkkeen (tai lääkkeiden) veriplasman päätiedot sisältävää asiakirjaa koskeva todistus, uudelleen annettu todistus tai muutokset.
|
|
2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS
|
2. RADIOFARMASEUTTISET LÄÄKEVALMISTEET JA PREKURSORIT
|
|
2.1. Radio-pharmaceuticals
|
2.1. Radiofarmaseuttiset lääkevalmisteet
|
|
For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included:
|
Tässä kohdassa 6 artiklan 2 kohtaan ja 9 artiklaan perustuvissa hakemuksissa on oltava täydellinen asiakirja-aineisto, joka käsittää seuraavat erityistiedot:
|
|
Module 3
|
Moduuli 3
|
|
a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radio-labelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia. In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described.
|
a) Radiofarmaseuttisessa valmistesarjassa, joka radioleimataan sen jälkeen, kun valmistaja on toimittanut sen, katsotaan vaikuttavan aineen olevan se osa formulaatiota, joka on tarkoitettu kantamaan tai sitomaan radionuklidi. Radiofarmaseuttisten valmistesarjojen valmistusmenetelmän kuvaukseen on sisällyttävä yksityiskohtaiset tiedot valmistesarjasta ja radioaktiivisen lääkkeen valmistukseen liittyvästä suositellusta lopullisesta prosessoinnista. Radionuklidia koskevat vaatimukset on esitettävä tarvittaessa Euroopan farmakopean yleismonografian tai yksittäisten monografioiden mukaisesti. Lisäksi kaikki radioleimauksen kannalta olennaiset ainesosat on selostettava. Radioleimatun yhdisteen rakenne on myös kuvattava.
|
|
For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.
|
Radionuklidien osalta on annettava selvitys niihin liittyvistä ydinreaktioista.
|
|
In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances.
|
Generaattorissa sekä emo- että tytärradionuklidit katsotaan vaikuttaviksi aineiksi.
|
|
b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided.
|
b) Radionuklideista on ilmoitettava radionuklidin luonne, isotoopin tunniste, todennäköiset epäpuhtaudet, kantaja, käyttö sekä spesifinen aktiivisuus.
|
|
c) Starting materials include irradiation target materials.
|
c) Lähtöaineisiin kuuluvat säteilytyksen kohdemateriaalit.
|
|
d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided.
|
d) Kemiallinen ja/tai radiokemiallinen puhtaus sekä niiden suhde biologiseen jakautumiseen on ilmoitettava.
|
|
e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described.
|
e) Radionuklidinen ja radiokemiallinen puhtaus ja spesifinen aktiviteetti on esitettävä.
|
|
f) For generators, details on the testing for mother and daughter radio-nuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radio-nuclides and for other constituents of the generator system shall be provided.
|
f) Generaattoreista edellytetään tiedot emo- ja tytärradionuklideja koskevista tutkimuksista. Generaattorieluaattien osalta on toimitettava emoradionuklideista ja muista generaattorijärjestelmän osista tehtyjen kokeiden tulokset.
|
|
g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.
|
g) Velvollisuus vaikuttavan aineen tai vaikuttavien aineiden sisällön ilmoittamisesta vaikuttavien osien painona koskee ainoastaan radiofarmaseuttisia valmistesarjoja. Radionuklidien radioaktiivisuus on ilmoitettava becquerelleinä tiettynä päivänä ja tarvittaessa tiettynä aikana yhdessä aikavyöhykeviitteen kanssa. Säteilyn luonne on ilmoitettava.
|
|
h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed.
|
h) Valmistussarjojen osalta lopputuotteen vaatimuksiin sisältyy tuotteiden toimintaa radioleimauksen jälkeen koskevat kokeet. Sopivat tarkastukset radioleimatun yhdisteen radiokemiallisesta ja radionuklidisesta puhtaudesta on oltava mukana. Kaikki radioleimaukselle olennaiset materiaalit on tunnistettava ja testattava.
|
|
i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be documented.
|
i) Tiedot radionuklidien generaattoreiden, radionuklidien valmistussarjojen ja radioleimattujen tuotteiden säilyvyydestä on esitettävä. Monikäyttöruiskepulloissa olevien radiofarmaseuttisten lääkkeiden säilyvyys käytön aikana on osoitettava asiakirjalla.
|
|
Module 4
|
Moduuli 4
|
|
It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration.
|
Toksisuuden tiedetään voivan liittyä säteilyannokseen. Diagnostiikassa tämä on seurausta radiofarmaseuttisten lääkkeiden käytöstä; terapiassa se on tavoiteltu ominaisuus. Radiofarmaseuttisten lääkkeiden turvallisuuden ja tehon arvioinnissa on sen vuoksi tarkasteltava lääkkeille asetettuja vaatimuksia ja säteilyannokseen liittyviä seikkoja. Elinten/kudosten altistus säteilylle on osoitettava asiakirjalla. Arviot absorboiduista säteilyannoksista on laskettava määritellyn, kansainvälisesti tunnustetun järjestelmän mukaisesti annostelureiteittäin.
|
|
Module 5
|
Moduuli 5
|
|
The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews.
|
Kliinisten tutkimusten tulokset annetaan tarvittaessa jollei kliinisissä katsauksissa ole toisin perusteltu.
|
|
2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes
|
2.2. Radioleimaustarkoituksiin käytettävät radiofarmaseuttiset prekursorit
|
|
In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment.
|
Vain radioleimaustarkoituksiin käytettävän radiofarmaseuttisen prekursorin erityistapauksessa ensisijaisena tavoitteena on esittää tietoja, jotka koskevat radioleimauksen huonoa tehoa tai radioleimatun konjugaatin erottamista in vivo, ts. kysymyksiä, jotka liittyvät vapaan radionuklidin vaikutuksiin potilaassa. Lisäksi on tarpeen esittää asiaankuuluvia tietoja ammatinharjoittamisessa ilmenevistä riskeistä eli sairaalahenkilökunnan ja ympäristön altistumisesta säteilylle.
|
|
In particular, the following information where applicable shall be provided:
|
Etenkin seuraavat tiedot on toimitettava soveltuvin osin:
|
|
Module 3
|
Moduuli 3
|
|
The provisions of Module 3 shall apply to the registration of radio-pharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable.
|
Moduulin 3 säännökset koskevat soveltuvin osin edellä (luetelmakohdissa a-i) määriteltyjen radiofarmaseuttisten prekursoreiden rekisteröintiä.
|
|
Module 4
|
Moduuli 4
|
|
Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified.
|
Kerta-annoksen ja toistetun annostelun toksisuuden osalta on toimitettava niiden tutkimusten tulokset, jotka on tehty noudattaen neuvoston direktiivillä 87/18/ETY(4) ja 88/320/ETY(5) vahvistettuja hyviä laboratoriokäytännön periaatteita koskevia säännöksiä, jolleivät muut toimet ole perusteltuja.
|
|
Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case.
|
Radionuklidin mutageenisuutta koskevia tutkimuksia ei pidetä hyödyllisinä tässä nimenomaisessa tapauksessa.
|
|
Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant "cold" nuclide shall be presented.
|
Kemiallista toksisuutta ja asiaankuuluvan "kylmän" nuklidin dispositiota koskevat tiedot on esitettävä.
|
|
Module 5
|
Moduuli 5
|
|
Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes.
|
Sellaisista kliinisistä tutkimuksista saatuja kliinisiä tietoja, joissa on käytetty itse prekursoria, ei pidetä asiaankuuluvina yksinomaan radioleimaustarkoituksiin käytettävien radiofarmaseuttisten prekursoreiden erityistapauksessa.
|
|
However, information demonstrating the clinical utility of the radio-pharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented.
|
On kuitenkin esitettävä tiedot, joiden avulla osoitetaan radiofarmaseuttisen prekursorin kliininen hyöty, kun prekursori on kiinnittynyt relevantteihin kantajamolekyyleihin.
|
|
3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS
|
3. HOMEOPAATTISET LÄÄKEVALMISTEET
|
|
This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5).
|
Tässä kohdassa vahvistetaan moduulien 3 ja 4 soveltamista koskevat erityissäännökset 1 artiklan 5 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkevalmisteiden osalta.
|
|
Module 3
|
Moduuli 3
|
|
The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications.
|
Moduulin 3 säännöksiä sovelletaan asiakirjoihin, jotka annetaan 15 artiklan mukaisessa, 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkevalmisteiden yksinkertaistetussa rekisteröinnissä, sekä 16 artiklan 1 kohdassa tarkoitettuja muita homeopaattisia lääkevalmisteita koskevia lupia varten toimitettaviin asiakirjoihin seuraavassa esitettävin muutoksin.
|
|
a) Terminology
|
a) Terminologia
|
|
The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided.
|
Myyntilupahakemuksessa kuvatun homeopaattisen kannan latinankielisen nimen on oltava yhdenmukainen Euroopan farmakopeassa mainitun latinankielisen nimen kanssa, tai jos nimi ei sisälly Euroopan farmakopeaan, jäsenvaltion virallisessa farmakopeassa mainitun nimen kanssa. Myös jäsenvaltioissa käytössä olevat tavanomaiset nimet on annettava.
|
|
b) Control of starting materials
|
b) Lähtöaineiden tarkastus
|
|
The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock.
|
Hakemuksen ohessa olevia tietoja ja asiakirjoja lähtöaineista eli kaikista aineista, myös raaka-aineista ja välituotteista, joita on käytetty lopulliseen lääkkeeseen lisättävään laimennukseen, täydennetään lisätiedoilla homeopaattisesta kannasta.
|
|
The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described.
|
Yleisiä laatuvaatimuksia sovelletaan kaikkiin lähtö- ja raaka-aineisiin sekä valmistusprosessin välivaiheisiin lopulliseen lääkkeeseen lisättävään laimennukseen asti. Jos mahdollista, vahvuusmäärityksen suorittamista edellytetään, jos läsnä on toksisia aineita ja jos lisättävän laimennuksen laatua ei voida valvoa korkean laimennusasteen vuoksi. Valmistusprosessin jokainen vaihe lähtöaineista lopulliseen lääkkeeseen lisättävään lopulliseen laimennukseen asti on kuvattava kokonaan.
|
|
In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathicmanufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State.
|
Mahdollisten laimennusten eri vaiheet on suoritettava Euroopan farmakopean asiaankuuluvassa monografiassa vahvistettujen homeopaattisten valmistusmenetelmien mukaisesti, tai jos nämä menetelmät eivät sisälly Euroopan farmakopeaan, noudatetaan jäsenvaltiossa virallisesti voimassa olevan farmakopean valmistusmenetelmiä.
|
|
c) Control tests on the finished medicinal product
|
c) Lopputuotteen tarkastukset
|
|
The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant.
|
Lopullisiin homeopaattisiin lääkevalmisteisiin sovelletaan yleisiä laatuvaatimuksia, joista poikkeamiselle hakijan on esitettävä asianmukaiset perusteet.
|
|
Identification and assay of all the toxicologically relevant constituents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process.
|
Kaikki toksikologisesti relevantit aineet on tunnistettava ja niille on tehtävä vahvuusmääritykset. Jos voidaan perustella, että kaikkien toksikologisesti relevanttien aineiden tunnistaminen ja/tai vahvuusmääritysten tekeminen ei ole mahdollista esimerkiksi sen vuoksi, että ne ovat laimennettuina lopulliseen lääkkeeseen, laatu on osoitettava koko valmistus- ja laimennusprosessiin validoinnin avulla.
|
|
d) Stability tests
|
d) Säilyvyyskokeet
|
|
The stability of the finished medicinal product must be demonstrated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identification or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered.
|
Lopullisen lääkevalmisteen säilyvyys on osoitettava. Homeopaattisia kantoja koskevat säilyvyystiedot ovat yleensä siirrettävissä kannoista saataviin laimennuksiin/trituraatioihin. Jos vaikuttavan aineen tunnistaminen tai vahvuusmääritys ei ole mahdollista laimennusasteen vuoksi, voidaan antaa selvitys lääkemuotoa koskevista säilyvyystiedoista.
|
|
Module 4
|
Moduuli 4
|
|
The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications.
|
Moduulin 4 säännöksiä sovelletaan 14 artiklan 1 kohdassa tarkoitettujen homeopaattisten lääkevalmisteiden yksinkertaistettuun rekisteröintiin seuraavien erittelyjen mukaisesti.
|
|
Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.
|
Kaikki puuttuvat tiedot on perusteltava, eli on annettava perustelut sille, miksi turvallisuustason osoittamista voidaan pitää hyväksyttävänä, vaikka tutkimukset ovat puutteelliset.
|
|
4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS
|
4. ROHDOSVALMISTEET
|
|
Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included.
|
Rohdosvalmisteita koskevissa hakemuksissa on oltava täydellinen asiakirja-aineisto, joka käsittää seuraavat erityistiedot.
|
|
Module 3
|
Moduuli 3
|
|
The provisions of Module 3, including compliance with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account.
|
Moduulin 3 säännöksiä, myös Euroopan farmakopean monografian/monografioiden mukaisuutta, sovelletaan rohdosvalmisteita koskeviin lupiin. Hakemuksen tekohetkellä vallitseva tieteellisen tietämyksen tila on otettava huomioon.
|
|
The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered:
|
Rohdosvalmisteille ominaisia seuraavia näkökohtia on tarkasteltava:
|
|
(1) Herbal substances and herbal preparations
|
(1) Kasviperäiset aineet ja rohdosvalmisteet
|
|
For the purposes of this Annex the terms "herbal substances and preparations" shall be considered equivalent to the terms "herbal drugs and herbal drug preparations", as defined in the European Pharmacopoeia.
|
Tässä liitteessä "kasviperäisillä aineilla ja rohdosvalmisteilla" tarkoitetaan samaa kuin ilmauksella herbal drugs and herbal drug preparations, sellaisina kuin ne määritellään Euroopan farmakopeassa.
|
|
With respect to the nomencRlature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
|
Kasviperäisen aineen nimikkeistön osalta on annettava seuraavat tiedot: binomisen järjestelmän mukainen tieteellinen nimi (suku, laji, muunnos ja auktori) ja kemotyyppi (jos sovelletaan), kasvien osat, kasviperäisen aineen määritelmä, muut nimet (muissa farmakopeoissa mainitut synonyymit) ja laboratoriokoodi.
|
|
With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
|
Rohdosvalmisteen nimikkeistön osalta on annettava seuraavat tiedot: binomisen järjestelmän mukainen tieteellinen nimi (suku, laji, muunnos ja auktori) ja kemotyyppi (jos sovelletaan), kasvien osat, rohdosvalmisteen määritelmä, kasviperäisen aineen suhde kasvirohdostuotteeseen, uuttoliuotin/-liuottimet, muut nimet (muissa farmakopeoissa mainitut synonyymit) ja laboratoriokoodi.
|
|
To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided.
|
Kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden rakennetta koskevan jakson tueksi esitettävien asiakirjojen on sisällettävä kuvaus fyysisestä muodosta, tunnetun terapeuttisen vaikutuksen aikaansaavista ainesosista tai merkkiaineista (molekyylikaava, suhteellinen molekyylimassa, rakennekaava, myös suhteellinen ja absoluuttinen stereokemia, molekyylikaava ja suhteellinen molekyylimassa) sekä muista ainesosista.
|
|
To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate.
|
Kasviperäisen aineen valmistajaa koskevan jakson tueksi esitettävissä asiakirjoissa on ilmoitettava kunkin toimittajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä soveltuvat tiedot kaikista paikoista tai välineistä, joiden esitetään liittyvän kasviperäisen aineen valmistukseen/keruuseen ja testaukseen.
|
|
To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.
|
Rohdosvalmisteen valmistajaa koskevan jakson tueksi esitettävissä asiakirjoissa on ilmoitettava kunkin valmistajan, myös alihankkijoiden, nimi, osoite ja vastuualue sekä soveltuvat tiedot kaikista valmistuspaikoista tai välineistä, joiden esitetään liittyvän rohdosvalmisteen valmistukseen ja testaukseen.
|
|
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and cultivation, harvesting, drying and storage conditions.
|
Kasviperäisen aineen valmistusprosessin ja valmistuksen aikaisten tarkastusmenettelyiden osalta on annettava asianmukainen kuvaus kasvintuotannosta ja kasvien keruusta, mukaan luettuna lääkekasvin maantieteellinen alkuperä sekä korjuu-, kuivatus- ja varastointiolosuhteet.
|
|
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal preparation, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation.
|
Rohdosvalmisteen valmistusprosessin ja valmistuksen aikaisten tarkastusmenettelyiden osalta on annettava asianmukainen kuvaus rohdosvalmisteen valmistuksesta, mukaan luettuna prosessoinnin, liottimien ja reagenttien sekä puhdistusvaiheiden ja standardoinnin kuvaus.
|
|
With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting bibliographic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
|
Valmistusprosessin kehittämisen osalta on annettava tarvittaessa lyhyt kuvaus kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden kehittämisestä ottaen huomioon ehdotettu annostelureitti ja käyttö. On annettava soveltuvat tiedot hakemuksen tueksi esitetyissä julkaisuissa käytetyn kasviperäisen aineen/aineiden ja hakemuksen kohteena olevassa kasvirohdosvalmisteessa vaikuttavana aineena olevan kasviperäisen aineen/aineiden ja kasvirohdosvalmisteen/-valmisteiden kasvien kemiallisen koostumuksen vertailun tuloksista.
|
|
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
|
Kasviperäisen aineen rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventämiseksi on annettava soveltuvat tiedot kasvitieteellisistä, makroskooppisista ja mikroskooppisista ominaisuuksista, kasvin kemiallisesta rakenteesta sekä biologisesta aktiivisuudesta.
|
|
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physicochemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
|
Rohdosvalmisteen rakenteen ja muiden ominaisuuksien selventämiseksi on annettava soveltuvat tiedot kasvia ja sen kemiallista rakennetta kuvaavista ominaisuuksista sekä biologisesta aktiivisuudesta.
|
|
The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
Kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-tuotteita koskevat sovellettavat vaatimukset on ilmoitettava.
|
|
The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
Kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-tuotteita koskevat sovellettavat analyyttiset testimenetelmät on ilmoitettava.
|
|
With respect to the validation of analytical procedures, analytical validation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
Analyyttisten menetelmien validoinnin osalta on ilmoitettava soveltuvat tiedot analyyttisesta validoinnista, mukaan luettuna kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden testauksessa käytettyjä analyyttisiä menetelmiä koskevat kokeelliset tiedot.
|
|
With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances.
|
Laadunvalvontaa koskevien analyysien osalta on annettava soveltuvat tiedot eristä ja niiden laadunvalvonnan tuloksista kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden osalta, myös farmakopean mukaisten aineiden osalta.
|
|
Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
Soveltuvat tiedot kasviperäistä ainetta/aineita ja kasvirohdostuotetta/-tuotteita koskevien vaatimusten perusteluista on annettava.
|
|
Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
Kasviperäisen aineen/aineiden ja rohdosvalmisteen/-valmisteiden testauksessa käytettyjä referenssistandardeja tai referenssimateriaalia koskevat soveltuvat tiedot on annettava.
|
|
Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines.
|
Jos kasvirohdosvalmiste on Euroopan farmakopean monografian mukainen, hakija voi hakea soveltuvuutta osoittavaa todistusta, jonka myöntäjänä on European Directorate for the Quality of Medicines.
|
|
(2) Herbal Medicinal Products
|
(2) Rohdosvalmisteet
|
|
With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
|
Formulaation kehittämisen osalta on annettava lyhyt kuvaus kasvirohdosvalmisteen kehittämisestä ottaen huomioon ehdotettu annostelureitti ja käyttö. Soveltuvat tiedot hakemuksen tueksi esitetyissä julkaisuissa käytettyjen valmisteiden ja hakemuksen kohteena olevan kasvirohdosvalmisteen kemiallisen koostumuksen vertailun tuloksista on annettava.
|
|
5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS
|
5. HARVINAISLÄÄKKEET
|
|
- In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned.
|
- Asetuksen (EY) N:o 141/2000 mukaisesti harvinaislääkkeiksi määriteltyjen lääkkeiden tapauksessa voidaan soveltaa II osan kohdan 6 yleisiä säännöksiä (poikkeukselliset olosuhteet). Hakijan on tällöin annettava ei-kliinisissä ja kliinisissä yhteenvedoissa perusteet sille, miksi täydellisiä tietoja ei voida toimittaa, ja osoitettava asianomaisen harvinaislääkkeen hyöty-haittasuhde.
|
|
- When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer - as way of derogation - to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive.
|
- Jos harvinaislääkkeen myyntiluvan hakija käyttää hakemuksensa perusteena 10 artiklan 1 kohdan a alakohdan ii alakohdan ja tämän liitteen II osan kohdan 1 säännöksiä (lääkkeen vakiintunut käyttö), kyseisen aineen järjestelmällisellä ja dokumentoidulla käytöllä voidaan poikkeustilanteissa tarkoittaa kyseisen aineen tämän direktiivin 5 artiklan mukaista käyttöä.
|
|
PART IV
|
IV OSA
|
|
ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS
|
PITKÄLLE KEHITETYSSÄ TERAPIASSA KÄYTETTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET
|
|
Advanced therapy medicinal products are based on manufacturing processes focussed on various gene transfer-produced bio-molecules, and/or biologically advanced therapeutic modified cells as active substances or part of active substances.
|
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävät lääkevalmisteet perustuvat valmistusprosesseihin, joissa keskitytään erilaisiin geenisiirtojen avulla tuotettaviin biomolekyyleihin ja/tai biologisesti pitkälle kehitettyihin terapeuttisiin muunnettuihin soluihin, jotka toimivat vaikuttavina aineina tai niiden osina.
|
|
For those medicinal products the presentation of the Marketing Authorisation application dossier shall fulfil the format requirements as described in Part I of this Annex.
|
Kyseisten lääkevalmisteiden osalta myyntilupahakemusten on täytettävä tämän liitteen I osassa kuvatut muotovaatimukset.
|
|
Modules 1 to 5 shall apply. For Genetically Modified Organisms deliberate release in the environment, attention shall be paid to the persistence of the Genetically Modified Organisms in the recipient and to the possible replication and/or modification of the Genetically Modified Organisms when released in the environment. The information concerning the environmental risk should appear in the Annex to Module 1.
|
Sovelletaan moduuleja 1-5. Geneettisesti muunnettujen organismien tahallisen ympäristöön levittämisen osalta on kiinnitettävä huomiota geneettisesti muunnetun organismin pysyvyyteen vastaanottajassa ja sen mahdolliseen jakaantumiseen ja/tai muuttumiseen ympäristöön levitettynä. Ympäristöriskejä koskevat tiedot on esitettävä moduulin 1 liitteessä.
|
|
1. GENE THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)
|
1. GEENITERAPIASSA KÄYTETTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET (IHMISPERÄISET JA KSENOGEENISET)
|
|
For the purposes of this Annex, gene therapy medicinal product shall mean a product obtained through a set of manufacturing processes aimed at the transfer, to be performed either in vivo or ex vivo, of a prophylactic, diagnostic or therapeutic gene (i.e. a piece of nucleic acid), to human/animal cells and its subsequent expression in vivo. The gene transfer involves an expression system contained in a delivery system known as a vector, which can be of viral, as well as non-viral origin. The vector can also be included in a human or animal cell.
|
Tässä liitteessä "geeniterapiassa käytettävällä lääkevalmisteella" tarkoitetaan sellaisten valmistusprosessien kautta saatua valmistetta, joiden avulla siirretään in vivo tai ex vivo ihmisen/eläimen soluihin profylaktinen, diagnostinen tai terapeuttinen geeni (eli nukleiinihapon osa), ja sen ilmentymää in vivo. Geenisiirrossa on mukana geenin kuljetusjärjestelmään sisältyvä ilmentämisjärjestelmä, kuljetin eli vektori, joka voi olla alkuperältään viraalinen tai muu kuin viraalinen. Vektori voidaan liittää myös ihmisen tai eläimen soluun.
|
|
1.1. Diversity of gene therapy medicinal products
|
1.1. Geeniterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden monimuotoisuus
|
|
a) Gene therapy medicinal products based on allogeneic or xenogeneic cells
|
a) Geeniterapiassa käytettävät lääkevalmisteet, jotka perustuvat allogeenisiin tai ksenogeenisiin soluihin
|
|
The vector is ready-prepared and stored before its transfer into the host cells.
|
Vektoria on valmistettu ja varastoitu ennen sen siirtämistä isäntäsoluihin.
|
|
The cells have been obtained previously and may be processed as a cell bank (bank collection or bank established from procurement of primary cells) with a limited viability.
|
Solut on valmistettu aiemmin, ja niistä voidaan prosessoida solupankki (viljellyistä soluista tai primaarisoluista muodostettu pankki), jonka elinkelpoisuus on rajallinen.
|
|
The cells genetically modified by the vector represent an active substance.
|
Vektorin avulla geneettisesti muunnettuja soluja pidetään vaikuttavana aineena.
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished product. By essence, such a medicinal product is intended to be administered to a certain number of patients.
|
Lopputuotteen valmistamiseksi saatetaan suorittaa myös muita vaiheita. Yleensä tällainen lääkevalmiste on tarkoitettu annettavaksi tietylle määrälle potilaita.
|
|
b) Gene therapy medicinal products using autologous human cells
|
b) Geeniterapiassa käytettävät lääkevalmisteet, joissa käytetään ihmisen autologisia soluja
|
|
The active substance is a batch of ready-prepared vector stored before its transfer into the autologous cells.
|
Vaikuttavana aineena toimii erä valmistettua vektoria, jota on varastoitu ennen sen siirtämistä autologisiin soluihin.
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product.
|
Lopullisen lääkevalmisteen valmistamiseksi saatetaan suorittaa myös muita vaiheita.
|
|
Those products are prepared from cells obtained from an individual patient. The cells are then genetically modified using a ready-prepared vector containing the appropriate gene that has been prepared in advance and that constitutes the active substance. The preparation is re-injected into the patient and is by definition intended to a single patient. The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient up to the re-injection to the patient shall be considered as one intervention.
|
Valmisteet valmistetaan yksittäiseltä potilaalta saaduista soluista. Soluja muunnetaan sen jälkeen geneettisesti valmiin vektorin avulla, joka sisältää ennalta valmistellun asiaankuuluvan geenin, joka muodostaa vaikuttavan aineen. Valmistetta ruiskutetaan takaisin potilaaseen, ja se on määritelmänsä mukaisesti tarkoitettu annettavaksi vain yhdelle potilaalle. Koko valmistusprosessia siitä, kun solut kerätään potilaalta, siihen, kun valmiste ruiskutetaan takaisin potilaaseen, pidetään yhtenä interventiona.
|
|
c) Administration of ready-prepared vectors with inserted (prophylactic, diagnostic or therapeutic) genetic material
|
c) Sellaisten valmistettujen vektorien anto, joihin on lisätty (profylaktista, diagnostista tai terapeuttista) geneettistä materiaalia
|
|
The active substance is a batch of ready-prepared vector.
|
Vaikuttavana aineena toimii erä valmistettua vektoria.
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product. This type of medicinal product is intended to be administered to several patients.
|
Lopullisen lääkevalmisteen valmistamiseksi saatetaan suorittaa myös muita vaiheita. Tämä lääkevalmistetyyppi on tarkoitettu annettavaksi useille potilaille.
|
|
Transfer of genetic material may be carried out by direct injection of the ready-prepared vector to the recipients.
|
Geneettisen materiaalin siirto voidaan tehdä ruiskuttamalla suoraan valmistettua vektoria vastaanottajaan.
|
|
1.2. Specific requirements regarding Module 3
|
1.2 Moduulia 3 koskevat erityisvaatimukset
|
|
Gene therapy medicinal products include:
|
Geeniterapialääkevalmisteisiin luetaan:
|
|
- naked nucleic acid
|
- paljas nukleiinihappo
|
|
- complex nucleic acid or non viral vectors
|
- kompleksoitunut nukleiinihappo tai muut kuin viraaliset vektorit
|
|
- viral vectors
|
- viraaliset vektorit
|
|
- genetically modified cells
|
- geneettisesti muunnetut solut.
|
|
As for other medicinal products, one can identify the three main elements of the manufacturing process, i.e.:
|
Muiden lääkevalmisteiden osalta on erotettavissa valmistusprosessin kolme päätekijää:
|
|
- starting materials: materials from which the active substance is manufactured such as, gene of interest, expression plasmids, cell banks and virus stocks or non viral vector;
|
- lähtöaineet: vaikuttavan aineen valmistusaineet, kuten asiaankuuluva geeni, ekspressioplasmidit, solupankit ja virusvarastot tai muu kuin viraalinen vektori
|
|
- active substance: recombinant vector, virus, naked or complex plasmids, virus producing cells, in vitro genetically modified cells;
|
- vaikuttava aine: yhdistelmävektori, virus, paljaat tai kompleksoituneet plasmidit, viruksia tuottavat solut, in vitro geneettisesti muunnetut solut
|
|
- finished medicinal product: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use. Depending on the type of gene therapy medicinal product, the route of administration and conditions of use may necessitate an ex vivo treatment of the cells of the patient (see 1.1.b).
|
- lopullinen lääkevalmiste: vaikuttava aine lopullisessa välittömässä kantajassa aiottuun lääkintätarkoitukseen käyttöä varten. Tietyntyyppisten geeniterapialääkevalmisteiden antoreitti ja käyttöedellytykset voivat edellyttää potilaan solujen ex vivo -käsittelyä (ks. kohta 1.1.b).
|
|
A special attention shall be paid to the following items:
|
Erityisesti seuraavassa esitettäviin seikkoihin on kiinnitettävä huomiota:
|
|
a) Information shall be provided on the relevant characteristics of the gene therapy medicinal product including its expression in the target cell population. Information concerning the source, construction, characterisation and verification of the encoding gene sequence including its integrity and stability shall be provided. Apart from therapeutic gene, the complete sequence of other genes, regulatory elements and the vector backbone shall be provided.
|
a) Geeniterapialääkevalmisteen olennaisista ominaispiirteistä, myös sen ekspressiosta kohdesolujen populaatiossa, on annettava tiedot. Koodaavan geenisekvenssin lähdettä, rakennetta, ominaisuuksia ja varmistusta sekä kyseisen sekvenssin integriteettiä ja säilyvyyttä koskevat tiedot on annettava. Terapeuttista geeniä koskevien tietojen lisäksi on annettava tiedot muiden geenien koko sekvenssistä, sääntelevistä elementeistä ja vektoriosasta.
|
|
b) Information concerning the characterisation of the vector used to transfer and deliver the gene shall be provided. This must include its physico-chemical characterisation and/or biological/immunological characterisation.
|
b) Geenin siirtoon ja kuljetukseen käytetyn vektorin ominaisuuksia koskevat tiedot on annettava. Kuvauksessa on käytettävä fysikaalis-kemiallisia ja/tai biologisia/immunologisia tietoja.
|
|
For medicinal products that utilise a micro-organism such as bacteria or viruses to facilitate gene transfer (biological gene transfer), data on the pathogenesis of the parental strain and on its tropism for specific tissues and cell types as well as the cell cycle-dependence of the interaction shall be provided.
|
Niiden lääkevalmisteiden osalta, joissa käytetään geenisiirron apuna mikro-organismeja, kuten bakteereita tai viruksia (biologinen geenisiirto), on annettava tiedot vastaanottaja- ja emokannan patogeenisuudesta ja tropismista tiettyjen kudos- ja solutyyppien osalta sekä vuorovaikutuksen riippuvuudesta solusykliin nähden.
|
|
For medicinal products that utilise non-biological means to facilitate gene transfer, the physico-chemical properties of the constituents individually and in combination shall be provided.
|
Niiden valmisteiden osalta, joissa käytetään geenisiirron apuna muita kuin biologisia keinoja, on annettava tiedot kunkin ainesosan fysikaalis-kemiallisista ominaisuuksista erikseen ja yhdisteenä.
|
|
c) The principles for cell banking or seed lot establishment and characterisation shall apply to gene transfer medicinal products as appropriate.
|
c) Solupankkien tai viljelyerien muodostamista koskevia periaatteita ja niistä annettavia tietoja sovelletaan soveltuvin osin myös geenisiirtoon perustuviin lääkevalmisteisiin.
|
|
d) The source of the cells hosting the recombinant vector shall be provided.
|
d) Yhdistelmävektorin isäntäsolujen lähde on mainittava.
|
|
The characteristics of the human source such as age, sex, results of microbiological and viral testing, exclusion criteria and country of origin shall be documented.
|
Lähteenä olevan henkilön tiedot, kuten ikä, sukupuoli, mikrobiologisten ja virologisten tutkimusten tulokset, poissulkemisperusteet ja kotimaa, on osoitettava asiakirjoin.
|
|
For cells of animal origin, detailed information related to the following items shall be provided:
|
Eläinperäisistä soluista on annettava yksityiskohtaiset tiedot seuraavilta osin.
|
|
- Sourcing of the animals
|
- eläinten hankinta
|
|
- Animal husbandry and care
|
- kotieläintalous ja eläinten hoito
|
|
- Transgenic animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted gene)
|
- siirtogeeniset eläimet (menetelmät, siirtogeenisten solujen ominaispiirteiden kuvaus, siirretyn geenin tyyppi)
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
- lähde-/luovuttajaeläinten infektioiden ennaltaehkäisy- ja seurantamenetelmät
|
|
- Testing for infectious agents
|
- infektoivien aineiden testaus
|
|
- Facilities
|
- tilat ja laitteet
|
|
- Control of starting and raw materials.
|
- lähtö- ja raaka-aineiden tarkastus.
|
|
Description of cell collection methodology including location, type of tissue, operating process, transportation, storage and traceability as well as controls carried out during the collection process shall be documented.
|
Tiedot solujen keruumenetelmistä eli paikasta, kudostyypistä, prosessista, kuljetuksesta, varastoinnista ja jäljitettävyydestä sekä keruuprosessin aikana suoritettavasta valvonnasta, on osoitettava asiakirjoin.
|
|
e) The evaluation of the viral safety as well as the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product, are an essential part of the documentation to be supplied. E.g., the presence of replication competent virus in stocks of non-replication competent viral vectors must be excluded.
|
e) Virologisen turvallisuuden arviointi sekä valmisteiden jäljitettävyys luovuttajalta lopputuotteeseen muodostavat keskeisen osan toimitettavien asiakirjojen sisällöstä. Esimerkiksi jakautumiskykyisen viruksen esiintyminen sellaisten viraalisten vektorien kannoissa, jotka eivät ole jakautumiskykyisiä, on poissuljettava.
|
|
2. SOMATIC CELL THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)
|
2. SOMAATTISESSA SOLUTERAPIASSA KÄYTETTÄVÄT LÄÄKEVALMISTEET (IHMISPERÄISET JA KSENOGEENISET)
|
|
For the purposes of this Annex, somatic cell therapy medicinal products shall mean the use in humans of autologous (emanating from the patient himself), allogeneic (coming from another human being) or xenogeneic (coming from animals) somatic living cells, the biological characteristics of which have been substantially altered as a result of their manipulation to obtain a therapeutic, diagnostic or preventive effect through metabolic, pharmacological and immunological means. This manipulation includes the expansion or activation of autologous cell populations ex vivo (e.g., adoptive immuno-therapy), the use of allogeneic and xenogeneic cells associated with medical devices used ex vivo or in vivo (e.g., micro-capsules, intrinsic matrix scaffolds, bio-degradable or not).
|
Tässä liitteessä "somaattisessa soluterapiassa käytettävillä lääkevalmisteilla" tarkoitetaan autologisten (potilaasta itsestään peräisin olevien), allogeenisten (toisesta ihmisestä peräisin olevien) tai ksenogeenisten (eläinperäisten) somaattisten elävien solujen käyttöä ihmisillä siten, että kyseisten solujen ominaisuuksia on niille suoritetun käsittelyn tuloksena huomattavasti muutettu terapeuttisten, diagnostisten tai ennalta ehkäisevien vaikutusten tuottamiseksi metabolisin, farmakologisin ja immunologisin keinoin. Tällaisena käsittelynä pidetään autologisten solupopulaatioiden lisäämistä tai aktivoimista ex vivo (adoptiivista immuunihoitoa), allogeenisten ja ksenogeenisten solujen käyttöä liitettyinä lääkinnällisiin laitteisiin ex vivo tai in vivo (mikrokapselit, biohajoavat ja muut sisäiset matriksivalmisteet).
|
|
Specific requirements for cell therapy medicinal products regarding Module 3
|
Moduulia 3 koskevat erityisvaatimukset soluterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden osalta
|
|
Somatic cell therapy medicinal products include:
|
Somaattisessa soluterapiassa käytettäviin lääkevalmisteisiin luetaan:
|
|
- Cells manipulated to modify their immunological, metabolic or other functional properties in qualitative or quantitative aspects;
|
- immunologisten, metabolisten tai muiden toiminnallisten ominaisuuksien laadullisten tai määrällisten näkökohtien muuttamiseksi käsitellyt solut
|
|
- Cells sorted, selected and manipulated and subsequently undergoing a manufacturing process in order to obtain the finished medicinal product;
|
- lajitellut, valikoidut ja käsitellyt solut, joita sen jälkeen käsitellään valmistusprosessissa lopullisen lääkevalmisteen aikaansaamiseksi
|
|
- Cells manipulated and combined with non-cellular components (e.g. biological or inert matrixes or medical devices) and exerting the principle intended action in the finished product;
|
- käsitellyt ja muihin kuin solukomponentteihin yhdistetyt solut (esim. biologiset tai inertit matriksit tai lääkinnälliset laitteet), jotka tuottavat aiotun pääasiallisen vaikutuksen lopputuotteessa
|
|
- Autologous cell derivatives expressed in vitro under specific culture conditions;
|
- autologiset solujohdannaiset, jotka ilmenevät in vitro tietyissä viljelyolosuhteissa
|
|
- Cells genetically modified or otherwise manipulated to express previously unexpressed homologous or non-homologous functional properties.
|
- geneettisesti muunnetut tai muulla tavoin käsitellyt solut, jotka ilmentävät uusia, homologisia tai muita kuin homologisia toiminnallisia ominaisuuksia.
|
|
The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient (autologous situation) up to the re-injection to the patient shall be considered as one single intervention.
|
Koko valmistusprosessia siitä, kun solut kerätään potilaalta (autologinen tilanne), siihen, kun valmiste ruiskutetaan takaisin potilaaseen, pidetään yhtenä interventiona.
|
|
As for other medicinal products, the three elements of the manufacturing process are identified:
|
Muiden lääkevalmisteiden osalta yksilöidään valmistusprosessin seuraavat kolme tekijää:
|
|
- starting materials: materials from which the active substance is manufactured, i.e., organs, tissues, body fluids or cells;
|
- lähtöaineet: aineet, joista vaikuttava aine on valmistettu, ts. elimet, kudokset, eritteet tai solut
|
|
- active substance: manipulated cells, cell lysates, proliferating cells and cells used in conjunction with inert matrixes and medical devices;
|
- vaikuttava aine: käsitellyt solut, solujen lysaatit, jakautuvat solut ja inerttien matriksien ja lääkinnällisten laitteiden yhteydessä käytettävät solut
|
|
- finished medicinal products: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use.
|
- lopulliset lääkevalmisteet: vaikuttava aine lopullisessa välittömässä kantajassaan aiottuun lääkintätarkoitukseen käyttöä varten.
|
|
a) General information on active substance(s)
|
a) Vaikuttavaa ainetta/aineita koskevat yleiset tiedot
|
|
The active substances of cell therapy medicinal products consist of cells which as a consequence of in vitro processing display prophylactic, diagnostic or therapeutic properties different from the original physiological and biological one.
|
Soluterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden vaikuttava aine muodostuu soluista, joilla ilmenee in vitro -käsittelyn tuloksena profylaktisia, diagnostisia tai terapeuttisia ominaisuuksia, jotka poikkeavat kyseisten solujen alkuperäisistä fysiologisista ja biologisista ominaisuuksista.
|
|
This section shall describe the type of cells and culture concerned. Tissues, organs or biological fluids from which cells are derived as well as the autologous, allogeneic, or xenogeneic nature of the donation and its geographical origin shall be documented. Collection of the cells, sampling and storage prior further processing shall be detailed. For allogeneic cells, special attention shall be paid to the very first step of the process, which covers selection of donors. The type of manipulation carried out and the physiological function of the cells that are used as active substance shall be provided.
|
Tässä osassa annetaan kuvaus asianomaisesta solutyypistä ja -viljelmästä. Kudokset, elimet tai biologiset eritteet, joista solut ovat peräisin, sekä luovutettujen solujen autologiset, allogeeniset tai ksenogeeniset tiedot ja niiden maantieteellinen alkuperä on osoitettava asiakirjoin. Solujen keruusta, näytteenotosta ja jatkokäsittelyä edeltävästä varastoinnista on annettava yksityiskohtaiset tiedot. Allogeenisten solujen osalta on kiinnitettävä erityistä huomiota prosessin aivan ensimmäiseen vaiheeseen eli luovuttajien valintaan. Suoritettavan käsittelyn tyyppi ja vaikuttavana aineena käytettävien solujen fysiologinen tehtävä on ilmoitettava.
|
|
b) Information related to the starting materials of active substance(s)
|
b) Vaikuttavan aineen/aineiden lähtöaineisiin liittyvät tiedot
|
|
1. Human somatic cells
|
1. Ihmisperäiset somaattiset solut
|
|
Human somatic cell therapy medicinal products are made of a defined number (pool) of viable cells, which are derived from a manufacturing process starting either at the level of organs or tissues retrieved from a human being, or, at the level of a well defined cell bank system where the pool of cells relies on continuous cell lines. For the purposes of this chapter, active substance shall mean the seed pool of human cells and finished medicinal product shall mean seed pool of human cells formulated for the intended medical use.
|
Ihmisperäisiin somaattisiin soluihin perustuvassa soluterapiassa käytettävät lääkevalmisteet valmistetaan tietystä määrästä elinkelpoisia soluja, jotka on saatu valmistusprosessin tuloksena joko ihmisperäisistä elimistä tai kudoksista tai tarkasti määritellystä solupankista, jossa solut ovat jatkuvassa solulinjassa. Tässä osassa "vaikuttavalla aineella" tarkoitetaan ihmisperäisten solujen viljelmää ja "lopullisella lääkevalmisteella" aiottua lääkintätarkoitusta varten muodostettua ihmisperäisten solujen viljelmää.
|
|
Starting materials and each step of the manufacturing process shall be fully documented including viral safety aspects.
|
Lähtöaineet ja valmistusprosessin jokainen vaihe sekä virologista turvallisuutta koskevat näkökohdat on osoitettava asiakirjoin.
|
|
(1) Organs, tissues, body fluids and cells of human origin
|
(1) Ihmisperäiset elimet, kudokset, eritteet ja solut
|
|
The characteristics of the human source such as age, sex, microbiological status, exclusion criteria and country of origin shall be documented.
|
Lähteenä olevan henkilön tiedot, kuten ikä, sukupuoli, mikrobiologinen status, poissulkemisperusteet ja kotimaa, on osoitettava asiakirjoin.
|
|
Description of sampling including site, type, operating process, pooling, transportation, storage and traceability as well as controls carried out on sampling shall be documented.
|
Näytteenotto, eli tiedot näytteenottopaikasta ja -tyypistä, prosessista, näytteiden kokoamisesta, kuljetuksesta, varastoinnista ja jäljitettävyydestä sekä näytteenoton valvonnasta, on osoitettava asiakirjoin.
|
|
(2) Cell banking systems
|
(2) Solupankkien muodostamisjärjestelmät
|
|
Relevant requirements depicted in part I shall apply for the preparation and quality control of cell banking systems. This may essentially be the case for allogeneic or xenogeneic cells.
|
Sovelletaan I osassa esitettyjä solupankkien muodostamisjärjestelmän valmistusta ja laadunvalvontaa koskevia asiaankuuluvia vaatimuksia ensisijassa allogeenisten ja ksenogeenisten solujen tapauksessa.
|
|
(3) Ancillary materials or ancillary medical devices
|
(3) Täydentävät materiaalit tai täydentävät lääkinnälliset laitteet
|
|
Information shall be provided on the use of any raw materials (e.g., cytokines, growth factors, culture media) or of possible ancillary products and medical devices e.g., cell sorting devices, biocompatible polymers, matrix, fibres, beads in terms of bio-compatibility, functionality as well as the risk of infectious agents.
|
Kaikista käytetyistä raaka-aineista (esim. sytokiinit, kasvutekijät, viljelyalustat) tai mahdollisesti käytetyistä täydentävistä valmisteista ja lääkinnällisistä laitteista, kuten solulajittelussa käytettävistä laitteista, bioyhteensopivista polymeereista, matrikseista ja siruista on annettava bioyhteensopivuutta, toiminnallisuutta sekä infektoiviin aineisiin liittyviä riskejä koskevat tiedot.
|
|
2. Animal somatic cells (xenogeneic)
|
2. Eläinperäiset (ksenogeeniset) somaattiset solut
|
|
Detailed information related to the following items shall be provided:
|
Seuraavat yksityiskohtaiset tiedot on annettava:
|
|
- Sourcing of the animals
|
- eläinten hankinta
|
|
- Animal husbandry and care
|
- kotieläintalous ja eläinten hoito
|
|
- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)
|
- geneettisesti muunnetut eläimet (menetelmät, siirtogeenisten solujen ominaispiirteiden kuvaus, liitetyn tai toimintakyvyttömäksi tehdyn geenin tyyppi)
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
- lähde-/luovuttajaeläinten infektioiden ennaltaehkäisy- ja seurantamenetelmät
|
|
- Testing for infectious agents including vertically transmitted micro-organisms (also endogenous retro viruses)
|
- infektoivien aineiden, mukaan luettuna vertikaalisesti siirtyvien mikro-organismien (myös endogeenisten retrovirusten) testaus
|
|
- Facilities
|
- tilat ja laitteet
|
|
- Cell banking systems
|
- solupankkien muodostamisjärjestelmät
|
|
- Control of starting and raw materials.
|
- lähtö- ja raaka-aineiden tarkastus.
|
|
a) Information on the manufacturing process of the active substance(s) and the finished product
|
a) Vaikuttavan aineen/aineiden ja lopputuotteen valmistusprosessia koskevat tiedot
|
|
The different steps of the manufacturing process such as organ/tissue dissociation, selection of the cell population of interest, in vitro cell culture, cell transformation either by physico-chemical agents or gene transfer shall be documented.
|
Valmistusprosessin eri vaiheet, kuten elinten/kudosten erottelu, tarvittavan solupopulaation valinta, in vitro soluviljely ja solun muuntaminen joko fysikaalis-kemiallisten aineiden tai geenisiirron avulla, on osoitettava asiakirjoin.
|
|
b) Characterisation of active substance(s)
|
b) Vaikuttavan aineen tai aineiden ominaispiirteiden kuvaus
|
|
All of the relevant information on the characterisation of the cell population of interest in terms of identity (species of origin, banding cytogenetics, morphological analysis), purity (adventitious microbial agents and cellular contaminants), potency (defined biological activity), and suitability (karyology and tumorigenicity tests) for the intended medicinal use shall be provided.
|
Asiaankuuluvan solupopulaation kuvauksen kannalta olennaiset tiedot, jotka koskevat identiteettiä (alkuperälaji, sytogenetiikka, morfologinen analyysi), puhtautta (vieraat mikrobit ja solut) sekä aiottuun lääkintäkäyttöön soveltuvuutta (kromosomitutkimus ja tuumorigeenisyystesti), on annettava.
|
|
c) Pharmaceutical development of finished medicinal product
|
c) Lopullisen lääkevalmisteen farmaseuttinen kehitys
|
|
Apart from the specific method of administration used (intravenous infusion, site-injection, transplantation surgery), information shall also be provided on the use of possible ancillary medical devices (bio-compatible polymers, matrix, fibres, beads) in terms of bio-compatibility and durability.
|
Antomenetelmän (laskimonsisäinen infuusio, injektio, siirrännäiskirurgia) lisäksi on annettava tiedot mahdollisten täydentävien lääkinnällisten laitteiden käytöstä (bioyhteensopivat polymeerimatriksit, kuidut, sirut) sekä niiden bioyhteensopivuudesta ja kestävyydestä.
|
|
d) Traceability
|
d) Jäljitettävyys
|
|
A detailed flow chart shall be provided insuring the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product.
|
On esitettävä yksityiskohtainen vaiheittainen kuvaus, jonka avulla varmistetaan valmisteiden jäljitettävyys luovuttajalta lopputuotteeseen.
|
|
3. SPECIFIC REQUIREMENTS FOR GENE THERAPY AND SOMATIC CELL THERAPY (HUMAN AND XENOGENEIC) MEDICINAL PRODUCTS REGARDING MODULES 4 AND 5
|
3. GEENITERAPIASSA JA SOMAATTISESSA SOLUTERAPIASSA KÄYTETTÄVIÄ LÄÄKEVALMISTEITA (IHMISPERÄISIÄ JA KSENOGEENISIÄ) KOSKEVAT ERITYISVAATIMUKSET MODUULIEN 4 JA 5 OSALTA
|
|
3.1. Module 4
|
3.1. Moduuli 4
|
|
For gene and somatic cell therapy medicinal products, it is recognised that conventional requirements as laid down in Module 4 for non-clinical testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of the products in question, including high degree of species specificity, subject specificity, immunological barriers and differences in pleiotropic responses.
|
Geeniterapiassa sekä somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden osalta moduulin 4 mukaiset tavanomaiset vaatimukset, jotka koskevat lääkkeille tehtäviä muita kuin kliinisiä tutkimuksia, eivät aina sovellu kyseisiin lääkevalmisteisiin niiden ainutlaatuisten ja monimuotoisten rakenteellisten ja biologisten ominaisuuksien vuoksi sekä niihin liittyvän tarkan lajispesifisyyden, kohdespesifisyyden, immunologisten reaktioiden ja erilaisten pleiotrooppisten vasteiden vuoksi.
|
|
The rationale underpinning the non-clinical development and the criteria used to choose relevant species and models shall be properly captioned in Module 2.
|
Ei-kliinisen kehittämisen taustalla olevat syyt ja asiaankuuluvien lajien ja mallien valintaperusteet on esitettävä moduulissa 2.
|
|
It may be necessary to identify or develop new animal models in order to assist in the extrapolation of specific findings on functional endpoints and toxicity to in vivo activity of the products in human beings. The scientific justification for the use of these animal models of disease to support safety and proof of concept for efficacy shall be provided.
|
Saattaa osoittautua tarpeelliseksi yksilöidä tai kehittää uusia eläinmalleja, jotta toiminnallisia päätepisteitä ja toksisuutta koskevien tiettyjen löydösten tietoja voidaan käyttää tuotteiden in vivo -toimintaa ihmisessä kuvaavien tietojen johtamiseen. Näiden sairauteen liittyvien eläinmallien käytön tieteelliset perusteet turvallisuutta tukevana tekijänä sekä käytön tehoa koskevat todisteet on esitettävä.
|
|
3.2. Module 5
|
3.2. Moduuli 5
|
|
The efficacy of advanced therapy medicinal products must be demonstrated as described in Module 5. For some products and for some therapeutic indications, however, it may not be possible to perform conventional clinical trials. Any deviation from the existing guidelines shall be justified in Module 2.
|
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkevalmisteiden teho on osoitettava moduulissa 5 kuvatulla tavalla. Joidenkin tuotteiden ja terapeuttisten käyttötarkoitusten osalta ei ehkä saata olla mahdollista suorittaa kliinisiä kokeita. Nykyisistä ohjeista poikkeaminen on perusteltava moduulissa 2.
|
|
The clinical development of advanced therapy medicinal products will have some special features owing to the complex and labile nature of the active substances. It requires additional considerations because of issues related to viability, proliferation, migration and differentiation of cells (somatic cell therapy), because of the special clinical circumstances where the products are used or because of the special mode of action through gene expression (somatic gene therapy).
|
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien lääkevalmisteiden kliiniseen kehittämiseen liittyy erityispiirteitä, joiden taustalla ovat vaikuttavien aineiden monimutkaisuus ja labiilius. Kliininen kehittäminen edellyttää lisätekijöiden huomioon ottamista solujen elinkelpoisuuteen, jakaantumiseen, kulkeutumiseen ja eriytymiseen liittyvien seikkojen vuoksi (somaattinen soluterapia) tai sellaisten seikkojen vuoksi, jotka liittyvät valmisteiden käytön erityisiin kliinisiin olosuhteisiin tai geeniekspressioon perustuvaan erityiseen toimintatapaan (somaattinen geeniterapia).
|
|
Special risks associated with such products arising from potential contamination with infectious agents must be addressed in the application for marketing authorisation for advanced therapy medicinal products. Special emphasis should be put on both the early stages of development in one hand, including the choice of donors in the case of cell therapy medicinal products, and on the therapeutic intervention as a whole, including the proper handling and administration of the product on the other hand.
|
Kyseisiin tuotteisiin liittyvät erityisriskit, jotka johtuvat infektoivien aineiden aiheuttaman kontaminaation mahdollisuudesta, on kuvattava pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän lääkevalmisteen myyntilupahakemuksessa. Kuvauksessa on erityisesti annettava tiedot toisaalta alkuvaiheen kehitystyöstä, myös luovuttajien valinnasta geeniterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden tapauksessa, toisaalta terapeuttisesta keksinnöstä kokonaisuutena, myös tuotteen asianmukaisesta käsittelystä ja annostelusta.
|
|
Furthermore, Module 5 of the application should contain, as relevant, data on the measures to surveying and control of the functions and development of living cells in the recipient, to prevent transmission of infectious agents to the recipient and to minimise any potential risks to public health.
|
Lisäksi hakemuksen moduulissa 5 on oltava soveltuvat tiedot toimenpiteistä, joiden avulla elävien solujen toimintaa ja kehittymistä seurataan ja valvotaan vastaanottajassa, jotta infektoivat aineet eivät siirtyisi vastaanottajaan ja jotta minimoidaan mahdolliset kansanterveyteen kohdistuvat vaarat.
|
|
3.2.1. Human pharmacology and efficacy studies
|
3.2.1. Farmakologiaa ja tehoa koskevat tutkimukset ihmisellä
|
|
Human pharmacology studies should provide information on the expected mode of action, expected efficacy based on justified end-points, bio-distribution, adequate dose, schedule, and methods of administration or modality of use desirable for efficacy studies.
|
Ihmisellä tehtävien farmakologiaa ja tehoa koskevien tutkimusten tuloksena olisi saatava tietoja odotetusta vaikutustavasta, perusteltujen päätepisteiden perusteella odotetusta tehosta, sopivasta annostelusta sekä annostelun aikataulusta ja tavoista, tai käyttöä koskevia tietoja, joita tarvitaan tehon tutkimista varten.
|
|
Conventional pharmaco-kinetic studies may not be relevant for some advanced therapy products. Sometimes studies in healthy volunteers are not feasible and the establishment of dose and kinetics will be difficult to determine in clinical trials. It is necessary, however, to study the distribution and in vivo behaviour of the product including cell proliferation and long-term function as well as the extent, distribution of the gene product and duration of the desired gene expression. Appropriate tests shall be used and, if necessary, developed for the tracing of the cell product or cell expressing the desired gene in the human body and for the monitoring of the function of the cells that were administered or transfected.
|
Tavanomaiset farmakokineettiset tutkimukset eivät aina sovellu pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävien tuotteiden tutkimiseen. Toisinaan terveillä vapaaehtoisilla tehtävät tutkimukset eivät ole mahdollisia, ja annoksen ja kinetiikan määrittely on kliinisissä tutkimuksissa hankalaa. On kuitenkin tärkeää tutkia valmisteen jakautumista ja käyttäytymistä in vivo, myös solujen jakautumista ja pitkäaikaista toimintaa sekä aiotun geeniekspression laajuutta, jakautumista geenituotteessa ja kestoa. On käytettävä ja tarvittaessa kehitettävä asianmukaisia tutkimuksia soluvalmisteen tai haluttua geeniä ilmentävän solun jäljittämiseksi ihmisessä ja annettujen tai muunnettujen solujen toiminnan tarkkailemiseksi.
|
|
The assessment of the efficacy and safety of an advanced therapy medicinal product must include the careful description and evaluation of the therapeutic procedure as a whole, including special ways of administration, (such as transfection of cells ex vivo, in vitro manipulation, or use of interventional techniques), and testing of the possible associated regimens (including immuno-suppressive, antiviral, cytotoxic treatment).
|
Pitkälle kehitetyssä terapiassa käytettävän lääkevalmisteen tehon ja turvallisuuden arvioinnin on käsitettävä koko terapeuttisen menetelmän perusteellinen kuvaus ja arviointi, myös erityiset annostelutavat (kuten solujen muuntaminen ex vivo, in vitro -käsittely tai interventioon perustuvat tekniikat) ja mahdollisten liitännäishoitojen testaus (immunosuppressiivinen, antiviraalinen, sytotoksinen hoito).
|
|
The whole procedure must be tested in clinical trials and described in the product information.
|
Koko menettely on testattava kliinisin tutkimuksin ja selostettava valmistetta koskevissa tiedoissa.
|
|
3.2.2. Safety
|
3.2.2. Turvallisuus
|
|
Safety issues arising from immune response to the medicinal products or to the expressed proteins, immune rejection, immuno-suppression, and breakdown of immuno-isolation devices shall be considered.
|
On käsiteltävä turvallisuuskysymyksiä, jotka liittyvät immuunivasteeseen lääkevalmisteille tai ilmentäjinä toimiville proteiineille, immunologiseen hyljintäreaktioon, immunosuppressioon ja tilanteeseen, jossa immunologiseen eristämiseen käytettävät laitteet eivät toimi odotetusti.
|
|
Certain advanced gene therapy and somatic cell therapy medicinal products (e.g. xenogeneic cell therapy and certain gene transfer products) may contain replication-competent particles and/or infectious agents. The patient may have to be monitored for the development of possible infections and/or their pathological sequelae during pre- and/or post-authorisation phases; this surveillance may have to be extended to close contacts of the patient including health-care workers.
|
Pitkälle kehitetyssä geeniterapiassa ja somaattisessa soluterapiassa käytettävät tietyt lääkevalmisteet (esim. ksenogeeninen soluterapia ja tietyt geenisiirtovalmisteet) voivat sisältää jakautumiskykyisiä partikkeleita ja/tai infektoivia aineita. Potilaiden seuranta mahdollisten infektioiden ja/tai patologisten jälkiseurausten varalta ennen myyntiluvan antamista ja/tai sen jälkeen sekä tämän seurannan laajentaminen potilaiden kanssa läheisessä kontaktissa oleviin henkilöihin ja terveydenhuollon henkilöstöön saattaa osoittautua välttämättömäksi.
|
|
The risk of contamination with potentially transmissible agents cannot be totally eliminated in the use of certain somatic cell therapy medicinal products and certain gene transfer medicinal products. The risk can be minimised, however, by appropriate measures as described in Module 3.
|
Tiettyjen somaattisessa soluterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden ja tiettyjen geenisiirtoon perustuvien lääkevalmisteiden käytön yhteydessä ei voida kokonaan poistaa mahdollisesti tarttuvien aineiden kontaminaatioriskiä. Riski voidaan kuitenkin minimoida moduulissa 3 kuvatuin asianmukaisin toimenpitein.
|
|
The measures included in the production process must be complemented with accompanied testing methods, quality control processes and by appropriate surveillance methods that must be described in Module 5.
|
Valmistusprosessiin sisältyvien toimenpiteiden lisäksi moduulissa 5 on annettava tiedot testimenetelmistä, laadunvalvontamenetelmistä ja asianmukaisista seurantamenetelmistä.
|
|
The use of certain advanced somatic cell therapy medicinal products may have to be limited, temporarily or permanently, to establishments that have documented expertise and facilities for assuring a specific follow up of the safety of the patients. A similar approach may be relevant for certain gene therapy medicinal products that are associated with a potential risk of replication-competent infectious agents.
|
Pitkälle kehitetyssä somaattisessa soluterapiassa käytettävien tiettyjen lääkevalmisteiden käyttö saattaa olla tarpeen toteuttaa pysyvästi tai väliaikaisesti vain sellaisissa laitoksissa, joilla on asiakirjoin osoitettu kokemus ja tarvittavat välineet potilaiden turvallisuuden erityisseurantaan. Vastaava käytäntö saattaa osoittautua tarpeelliseksi tiettyjen geeniterapiassa käytettävien lääkevalmisteiden kohdalla, joihin liittyy jakautumiskykyisten infektoivien aineiden riski.
|
|
The long term monitoring aspects for the development of late complications shall also be considered and addressed in the submission, where relevant.
|
Lisäksi on käsiteltävä myöhäiskomplikaatioiden kehittymisen pitkäaikaisseurantaan liittyviä soveltuvia näkökohtia.
|
|
Where appropriate, the applicant has to submit a detailed risk management plan covering clinical and laboratory data of the patient, emerging epidemiological data, and, if relevant, data from archives of tissue samples from the donor and the recipient. Such a system is needed to ensure the traceability of the medicinal product and the rapid response to suspicious patterns of adverse events.
|
Hakijan on myös toimitettava soveltuva yksityiskohtainen riskinhallintasuunnitelma, joka kattaa potilaan kliiniset ja laboratoriokokeisiin liittyvät tiedot, ilmenneet epidemiologiset tiedot ja tarvittaessa luovuttajan ja vastaanottajan kudosnäytteitä koskevat arkistotiedot. Kyseistä järjestelmää tarvitaan lääkevalmisteen jäljitettävyyden varmistamiseksi ja epäilyttäviin haittavaikutuksiin reagoimiseksi mahdollisimman nopeasti.
|
|
4. SPECIFIC STATEMENT ON XENO-TRANSPLANTATION MEDICINAL PRODUCTS
|
4. KSENOTRANSPLANTAATIOON PERUSTUVAA LÄÄKEVALMISTETTA KOSKEVA ERITYSILMOITUS
|
|
For the purposes of this Annex, xeno-transplantation shall mean any procedure that involves the transplantation, implantation, or infusion into a human recipient of either live tissues or organs retrieved from animals, or, human body fluids, cells, tissues or organs that have undergone ex vivo contact with live non-human animal cells, tissues or organs.
|
Tässä liitteessä "ksenotransplantaatiolla" tarkoitetaan menettelyä, jossa ihmiseen siirretään transplantaation, implantaation tai infuusion avulla joko eläinperäisiä eläviä kudoksia tai elimiä, tai ihmisperäisiä eritteitä, soluja tai elimiä, jotka ovat olleet ex vivo-kontaktissa eläinperäisten elävien solujen, kudosten tai elinten kanssa.
|
|
Specific emphasis shall be paid to the starting materials.
|
Erityisesti lähtöaineisiin on kiinnitettävä huomiota.
|
|
In this respect, detailed information related to the following items shall be provided according to specific guidelines:
|
Tältä osin on annettava erityisten ohjeiden mukaisesti seuraavat yksityiskohtaiset tiedot:
|
|
- Sourcing of the animals
|
- eläinten hankinta
|
|
- Animal husbandry and care
|
- kotieläintalous ja eläinten hoito
|
|
- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)
|
- geenitekniikalla muutetut eläimet (menetelmät, siirtogeenisten solujen ominaispiirteiden kuvaus, siirretyn tai toimintakyvyttömäksi tehdyn geenin tyyppi)
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
- lähde-/luovuttajaeläinten infektioiden ennaltaehkäisy- ja seurantamenetelmät
|
|
- Testing for infectious agents
|
- infektoivien aineiden testaus
|
|
- Facilities
|
- tilat ja laitteet
|
|
- Control of starting and raw materials
|
- lähtö- ja raaka-aineiden tarkastus
|
|
- Traceability.
|
- jäljitettävyys.
|
|
|
|
|
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
|
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
|
|
(2) OJ L 193, 17.7.1991, p. 30.
|
(2) EYVL L 193, 17.7.1991, s. 30.
|
|
(3) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.
|
(3) EYVL L 121, 1.5.2001, s. 34.
|
|
(4) OJ L 15, 17.1.1987, p. 29.
|
(4) EYVL L 15, 17.1.1987, s. 29.
|
|
(5) OJ L 145, 11.6.1988, p. 35.
|
(5) EYVL L 145, 11.6.1988, s. 35.
|
|
(6) See p. 1 of this Official Journal.
|
(6) Ks. tämän virallisen lehden, s. 1.
|
|
(7) See p. 24 of this Official Journal.
|
(7) Ks. tämän virallisen lehden, s. 24.
|
|
(8) OJ L 106, 17.4.2001, p. 1.
|