|
|
Commission directive 2003/63/EC
|
Komisjoni direktiiv 2003/63/EÜ,
|
|
of 25 June 2003
|
25. juuni 2003,
|
|
amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use
|
millega muudetakse Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta
|
|
(Text with EEA relevance)
|
(EMPs kohaldatav tekst)
|
|
|
EUROOPA ÜHENDUSTE KOMISJON,
|
|
THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,
|
võttes arvesse Euroopa Ühenduse asutamislepingut,
|
|
Having regard to the Treaty establishing the European Community,
|
võttes arvesse Euroopa Parlamendi ja nõukogu 6. novembri 2001. aasta direktiivi 2001/83/EÜ inimtervishoius kasutatavaid ravimeid käsitlevate ühenduse eeskirjade kohta, [1] viimati muudetud direktiiviga 2002/98/EÜ, [2] eriti selle artiklit 120,
|
|
Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating medicinal products for human use(1), as last amended by Directive 2002/98/EC(2), and in particular Article 120 thereof,
|
ning arvestades järgmist:
|
|
Whereas:
|
(1) Iga ühenduses turuleviidava ravimi jaoks peab olema pädeva asutuse antud müügiluba. Müügiloa saamiseks tuleb esitada taotlustoimik, mis sisaldab üksikasju ja dokumente selle ravimiga tehtud katsetuste ja uuringute kohta.
|
|
(1) Every medicinal product for human use that is to be placed on the European Community market must be granted a marketing authorisation delivered by a competent authority. With the view to obtaining a marketing authorisation, an application dossier containing particulars and documents relating to the results of tests and trials carried out on this medicinal product must be submitted.
|
(2) Et arvesse võtta teaduse ja tehnika arengut ning eelkõige arvukaid hiljutistest õigusaktidest tulenevaid nõudeid, tuleb direktiivi 2001/83/EÜ I lisa üksikasjalikke teaduslikke ja tehnilisi nõudeid kohandada. Müügiloa taotluse toimikute vormi ja sisu tuleb parandada, et hõlbustada hindamist ja nende toimikuosade paremat kasutamist, mis on ühised mitmete ravimite puhul.
|
|
(2) The detailed scientific and technical requirements of Annex I to Directive 2001/83/EC need to be adapted to take account of scientific and technical progress and in particular of a large set of new requirements resulting from recent legislation. The presentation and content of the marketing authorisation application dossier have to be improved in order to facilitate the assessment and the better use of certain parts of the dossier which are common to several medicinal products.
|
(3) Rahvusvahelise ühtlustamiskonverentsi (ICH) raames 2000. aastal lepiti kokku anda ühtlustatud vorm ja terminoloogia ühisele tehnilisele dokumendile, mille abil võiks jõuda inimtervishoius kasutatavate ravimite müügiloa taotluse toimikute esitamise ühetaolise korralduseni. Ühise tehnilise dokumendi viivitamatuks rakendamiseks tuleks müügiloa taotluse toimikule seetõttu kehtestada standarditud nõuded.
|
|
(3) Within the framework of the International Conference on Harmonisation (ICH) a consensus was reached in 2000 to provide a harmonised format and terminology for a Common Technical Document through which a homogeneous organisation and presentation of a marketing authorisation application dossier for human medicinal products could be achieved. Standardised marketing authorisation dossier requirements should therefore be introduced in order to implement the Common Technical Document without delay.
|
(4) Müügiloa taotluse toimiku standardnõuded (ühtlustatud vorm) peaksid olema kohaldatavad iga liiki inimtervishoius kasutatavate ravimite puhul, sõltumata müügiloa andmise menetlusest. Mõni ravim on siiski niivõrd eripärane, et ei ole võimalik täita kõiki nõudeid. Et arvesse võtta neid erijuhtumeid, tuleks ette näha toimiku esituse lihtsustatud nõuded.
|
|
(4) The standardised marketing authorisation dossier requirements (harmonised format) should be applicable to any type of medicinal product for human use, regardless of the procedure for the granting of the marketing authorisation. Some medicinal products present, however, such specific features that all the requirements cannot be fulfilled. To take account of these particular situations, a simplified dossier presentation should be provided for.
|
(5) Biopreparaatide ohutus tagatakse range kontrolliga nende tootmise lähteainete üle. Nõuded inimdoonorite sobivuse määramiseks ja vereplasmast saadud ravimite lähteainete kontrollimiseks on sätestatud direktiiviga 2002/98/EÜ, millega kehtestatakse inimvere ja verekomponentide kogumise, uurimise, töötlemise, säilitamise ja jaotamise kvaliteedi- ja ohutusnõuded ning muudetakse direktiivi 2001/83/EÜ. Direktiivi 2001/83/EÜ artiklit 109 on muudetud. Vereplasmast saadud ravimid on oma olemuselt biopreparaadid, mille tootmine põhineb lähteainena kasutatava inimplasma hoolikal käitlemisel. Pidades silmas asjaolu, et üht plasmamaterjali kasutatakse tavaliselt mitmes ravimis ja müügiloa taotluse toimiku põhiosa võib olla ühine paljudel toimikutel, millega taotletakse luba täiesti erinevate vereplasmast saadud ravimite müügiks, on kohane kehtestada uus süsteem, millega lihtsustatakse inimplasmast saadud ravimite lubamise ja lubade hilisema muutmise korda. Sel eesmärgil tuleks sisse seada plasma põhitoimik (PMF), eriti selleks, et võimaldada kogemuste vahetamist riikide vahel ja ühtset hindamist, mida kooskõlastab EMEA. PMF peaks olema eraldi dokument, mis on lahus müügiloa taotluse toimikust ja mille abil saaks kehtestada vereplasmast saadud toodete valmistamise lähtematerjale käsitleva asjakohase teabe ühtlustatud kontrolli. PMFi süsteem peaks seisnema kaheetapilises hindamises: kõigepealt PMFi hindamine ühenduse tasandil, mille tulemusena saadud ühenduse õigusaktidele vastavuse tõendit peaksid iga PMFi puhul arvestama ka kõik siseriiklikud pädevad asutused, et hoida sellega edaspidi ära korduvat hindamist; teiseks, vereplasmast saadud valmisravimi hindamine PMF muudetud osa põhjal (kaks peamist sisulist osa, üks plasma päritolu ning teine plasma kvaliteedi ja ohutuse kohta). See peaks olema pädeva asutuse ülesanne, kes andis loa vereplasmast saadud ravimi müügiks.
|
|
(5) The safety of biological medicinal products relies on rigorous control of their starting materials. Requirements for the suitability of human donors and the testing of donations of starting materials for plasma-derived medicinal products are laid down by Directive 2002/98/EC setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. Article 109 of Directive 2001/83/EC has been amended. Plasma-derived medicinal products per se are biological medicinal products, the manufacture of which is based on the careful handling of human plasma as a starting material. To take account of the fact that the same plasma material is used in most cases for several medicinal products and, as a result, that a substantial part of the marketing authorisation dossier may be common to a great number of other dossiers for totally different plasma-derived medicinal products, it is appropriate to establish a new system aimed at simplifying procedures for both the approval of and subsequent changes to human plasma-derived medicinal products. To this end the concept of a plasma master file (PMF) should be introduced, in particular in order to allow the pooling of national expertise and through the coordination by the EMEA of a single evaluation. A PMF should serve as a stand-alone document, which is separate from the marketing authorisation dossier and through which a harmonised control of the relevant information regarding starting material used for the manufacture of plasma-derived medicinal products could be achieved. The PMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the PMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each PMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them of any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished plasma-derived medicinal product containing the modified part of the PMF (the two essential parts of the content, plasma origin and plasma quality-safety). This should remain the task of the competent authority that granted the marketing authorisation for the plasma-derived medicinal product.
|
(6) Inimestel kasutatavate vaktsiinide puhul võib üks antigeen olla ühine mitmetele ravimitele (vaktsiinidele) ja selle konkreetse antigeeni mis tahes muutus võib juba seepärast mõjutada paljusid, erinevate menetluste kohaselt lubatud vaktsiine. Et lihtsustada selliste vaktsiinide hindamise korda nii esmase müügiloa andmiseks kui hilisemate, valmistamisprotsessi muutmisega või kombineeritud vaktsiinides sisalduvate üksikantigeenide katsetamisega seotud muudatuste tegemiseks, tuleks kehtestada vaktsiiniantigeeni põhitoimiku (VAMF) mõistele rajatud uus süsteem. VAMF peaks võimaldama kogemuste vahetust riikide vahel ja asjaomase vaktsiiniantigeeni ühtset hindamist, mida kooskõlastab EMEA. VAMF peaks olema müügiloa toimiku eraldi osa ja andma kogu asjakohase teabe ühe või mitme kombineeritud vaktsiini koostisse kuuluva konkreetse antigeeni bioloogilise või keemilise olemuse kohta.
|
|
(6) In the case of vaccines for human use, the same antigen may be common to several medicinal products (vaccines) and any change to that particular antigen, ipso facto, may impact, therefore, on several vaccines authorised by different procedures. In order to simplify the existing procedures for the assessment of such vaccines, both for the granting of a first marketing authorisation and for subsequent changes to it due to modifications to the manufacturing process and testing of individual antigens involved in combined vaccines, a new system based on the concept of a vaccine antigen master file (VAMF) should be introduced. This VAMF will allow the pooling of national expertise, and through the coordination by the EMEA, a single evaluation of the concerned vaccine antigen. The VAMF should serve as a stand-alone part of the marketing authorisation dossier and provide all relevant information of a biological and chemical nature related to one specific antigen, which constitutes one of the active substances of one or several combined vaccines.
|
(7) VAMFi süsteem peaks seisnema kaheetapilises hindamises: esiteks VAMFi hindamine ühenduse tasandil, mille tulemusena saadud ühenduse õigusaktidele vastavuse tõendit peaks iga VAMF puhul tunnistama kõik siseriiklikud pädevad asutused, hoides sellega ära edasised korduvad hindamised; teiseks, muudetud antigeeni sisaldava valmisravimi (kombineeritud vaktsiini) hindamine, mis oleks kombineeritud vaktsiini jaoks müügiloa andnud pädeva asutuse ülesanne.
|
|
(7) The VAMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the VAMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each VAMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them from any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished medicinal product (combined vaccine) containing the modified antigen which is the task of the competent authority that granted the combined vaccine marketing authorisation.
|
(8) Taimsed ravimid erinevad oluliselt tavapärastest ravimitest, nii et neid seostatakse nende olemuse tõttu taimsete ainete ja preparaatide omaette mõistega. Seetõttu on asjakohane määrata kindlaks erinõuded neile toodetele seoses müügiloa taotlemise standarditud nõuetega.
|
|
(8) Herbal medicinal products differ substantially from conventional medicinal products in so far as they are intrinsically associated with the very particular notion of herbal substances and herbal preparations. It is therefore appropriate to determine specific requirements in respect of these products with regard to the standardised marketing authorisation requirements.
|
(9) Mitmesuguste inimesel esinevate omandatud ja pärilike haiguslike funktsioonihäirete ravi tingib biotehnoloogiate arengule toetuvate ja uutel mõistetel põhinevate lähenemisviiside kujunemise. Nende puhul kasutatakse toimeainetena kõrgtehnoloogilisi, geeniülekannetega loodud biomolekulide (geeniteraapiaravimid) või manipuleeritud või töödeldud rakkude toimel (rakuteraapiaravimid) rajanevaid preparaate.
|
|
(9) The treatment of various acquired and inherited pathological dysfunctions in humans calls upon novel concept-based approaches based on the development of biotechnology techniques. The latter involve the use of advanced therapy medicinal products based on processes focused on various gene-transfer-produced bio-molecules (gene therapy medicinal products) and manipulated or processed cells (cell therapy medicinal products) as active substances.
|
(10) Kuna nende puhul saavutatakse inimese füsioloogiliste funktsioonide taastumine, paranemine või muutumine peamiselt metaboolsete, füsioloogiliste ja immunoloogiliste vahenditega, esindavad need uued kompleksravitooted uute biomeditsiinipreparaatide põlvkonda direktiivi 2001/83/EÜ artiklite 1 ja 2 tähenduses. Nende toodete suhtes juba kohaldatavaid üldpõhimõtteid tuleks täpsustada teaduslikust ja tehnilisest vaatepunktist ning kindlaks määrata müügiloa andmise standarditud erinõuded.
|
|
(10) In so far as they achieve their essential action through metabolic, physiological and immunological means to restore, correct or modify physiological functions in humans, these novel complex therapeutic products representing a new category of biological medicinal products in the sense of Articles 1 and 2 of Directive 2001/83/EC. The general principles already applicable to these products should be specified from a scientific and technical point of view and the specific requirements with regard to the standardised marketing authorisation requirements should be determined.
|
(11) Direktiivi 2001/83/EÜ tuleks vastavalt muuta.
|
|
(11) Directive 2001/83/EC should be amended accordingly.
|
(12) Käesolevas direktiivis ettenähtud meetmed on kooskõlas inimtervishoius kasutatavate ravimite alalise komitee arvamusega,
|
|
(12) The measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,
|
ON VASTU VÕTNUD KÄESOLEVA DIREKTIIVI:
|
|
HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:
|
Artikkel 1
|
|
|
Direktiivi 2001/83/EÜ muudetakse järgmiselt:
|
|
Article 1
|
a) artikli 22 teises lõigus asendatakse sõnad "4. osa jaotises G" sõnadega "II osa punktis 6";
|
|
Directive 2001/83/EC is amended as follows:
|
b) I lisa asendatakse käesoleva direktiivi lisas esitatud tekstiga.
|
|
a) in the second paragraph of Article 22 the words "Part 4 (G)" are replaced by the following:"Part II, point 6";
|
Artikkel 2
|
|
b) Annex I is replaced by the text in the Annex to this Directive.
|
Liikmesriigid jõustavad käesoleva direktiivi järgmiseks vajalikud õigus- ja haldusnormid hiljemalt 31. oktoobriks 2003. Liikmesriigid teatavad neist viivitamata komisjonile.
|
|
|
Kui liikmesriigid need sätted vastu võtavad, lisavad nad nendesse või nende ametliku avaldamise korral nende juurde viite käesolevale direktiivile. Sellise viitamise viisi näevad ette liikmesriigid.
|
|
Article 2
|
Käesolevat otsust kohaldatakse alates 1. juulist 2003.
|
|
Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 October 2003 at the latest. They shall forthwith inform the Commission thereof.
|
Artikkel 3
|
|
When Member States adopt those provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a reference on the occasion of their official publication. Member States shall determine how such reference is to be made.
|
Käesolev direktiiv jõustub kolmandal päeval pärast selle avaldamist Euroopa Liidu Teatajas.
|
|
This Directive is applicable as from 1 July 2003.
|
Artikkel 4
|
|
|
Käesolev direktiiv on adresseeritud liikmesriikidele.
|
|
Article 3
|
|
|
This Directive shall enter into force on the third day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
|
Brüssel, 25. juuni 2003
|
|
|
Komisjoni nimel
|
|
Article 4
|
komisjoni liige
|
|
This Directive is addressed to the Member States.
|
Erkki Liikanen
|
|
|
[1] EÜT L 311, 28.11.2001, lk 67.
|
|
Done at Brussels, 25 June 2003.
|
[2] EÜT L 33, 8.2.2003, lk 30.
|
|
|
--------------------------------------------------
|
|
For the Commission
|
LISA
|
|
Erkki Liikanen
|
Direktiivi 2001/83/EMÜ I lisa asendatakse järgmisega.
|
|
Member of the Commission
|
I LISA
|
|
|
RAVIMITE KATSETAMISEGA SEOTUD ANALÜÜTILISED, FARMAKOLOOGILIS-TOKSIKOLOOGILISED JA KLIINILISED STANDARDID NING PROTOKOLLID
|
|
(1) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.
|
SISUKORD
|
|
(2) OJ L 33, 8.2.2003, p. 30.
|
Sissejuhatus ja üldpõhimõtted … I osa: Standarditud nõuded müügiloa taotlemiseks
|
|
|
1. Moodul 1 : haldusteave
|
|
|
1.1. Sisukord …
|
|
|
1.2. Taotlus vorm …
|
|
ANNEX
|
1.3. Kokkuvõte ravimi omaduste, märgistuse ja infolehe sisu kohta …
|
|
|
1.3.1. Ravimi omaduste kokkuvõte …
|
|
Annex I to Directive 2001/83/EC is replaced by the following:
|
1.3.2. Märgistus ja infoleht …
|
|
"ANNEX I
|
1.3.3. Maketid ja näidised …
|
|
|
1.3.4. Liikmesriikides juba heaks kiidetud kokkuvõtted ravimiteomaduste kohta
|
|
ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS
|
1.4. Teave ekspertide kohta …
|
|
TABLE OF CONTENTS
|
1.5. Erinõuded mitmesuguste taotluste liikidepuhul
|
|
>TABLE>
|
1.6. Keskkonnaohu hindamine …
|
|
|
2. Moodul 2: kokkuvõtted
|
|
Introduction and general principles
|
2.1. Ammendav sisukord …
|
|
(1) The particulars and documents accompanying an application for marketing authorisation pursuant to Articles 8 and 10 (1) shall be presented in accordance with the requirements set out in this Annex and shall follow the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).
|
2.2. Sissejuhatus …
|
|
(2) The particulars and documents shall be presented as five modules: Module 1 provides European Community specific administrative data; Module 2 provides quality, non-clinical and clinical summaries, Module 3 provides chemical, pharmaceutical and biological information, Module 4 provides non-clinical reports and Module 5 provides clinical study reports. This presentation implements a common format for all ICH(1) regions (European Community, United States of America, Japan). These five Modules shall be presented in strict accordance with the format, content and numbering system delineated in details in Volume 2 B of the Notice to Applicants referred to above.
|
2.3. Ülevaade kvaliteedist …
|
|
(3) The European Community-CTD-presentation is applicable for all types of marketing authorisation applications irrespective of the procedure to be applied (i.e. centralised, mutual recognition or national) and of whether they are based on a full or abridged application. It is also applicable for all types of products including new chemical entities (NCE), radio-pharmaceuticals, plasma derivatives, vaccines, herbal medicinal products, etc.
|
2.4. Mittekliiniline ülevaade …
|
|
(4) In assembling the dossier for application for marketing authorisation, applicants shall also take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use as adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and published by the European Medicine Evaluation Agency (EMEA) and the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.
|
2.5. Kliiniline ülevaade …
|
|
(5) With respect to the quality part (chemical, pharmaceutical and biological) of the dossier, all monographs including general monographs and general chapters of the European Pharmacopoeia are applicable.
|
2.6. Mittekliiniline kokkuvõte …
|
|
(6) The manufacturing process shall comply with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human use(2) and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.
|
2.7. Kliiniline kokkuvõte …
|
|
(7) All information, which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned, shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmaco-toxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product and/or completed trials concerning therapeutic indications not covered by the application.
|
3. Moodul 3: Keemia-, farmaatsia- või bioloogiaalane teave keemilisi ja/või bioloogilisi toimeaineid sisaldavate ainete kohta …
|
|
(8) All clinical trials, conducted within the European Community, must comply with the requirements of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use(3). To be taken into account during the assessment of an application, clinical trials, conducted outside the European Community, which relate to medicinal products intended to be used in the European Community, shall be designed, implemented and reported on what good clinical practice and ethical principles are concerned, on the basis of principles, which are equivalent to the provisions of Directive 2001/20/EC. They shall be carried out in accordance with the ethical principles that are reflected, for example, in the Declaration of Helsinki.
|
3.1. Vorm ja esitus …
|
|
(9) Non-clinical (pharmaco-toxicological) studies shall be carried out in conformity with the provisions related to Good Laboratory Practice laid down in Council Directives 87/18/EEC on the harmonisation of regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their application for tests in chemical substances(4) and 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP)(5).
|
3.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded …
|
|
(10) Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes.
|
3.2.1. Toimeaine(d) …
|
|
(11) In order to monitor the benefit/risk assessment, any new information not in the original application and all pharmaco-vigilance information shall be submitted to the competent authority. After marketing authorisation has been granted, any change to the data in the dossier shall be submitted to the competent authorities in accordance with the requirements of Commission Regulations (EC) No 1084/2003(6) and (EC) No 1085/2003(7) of the Commission or, if relevant, in accordance with national provisions, as well as the requirements in Volume 9 of Commission publication The rules governing medicinal products in the European Community.
|
3.2.1.1. Üldine teave ning teave lähte- ja toormaterjalide kohta …
|
|
This Annex is divided in four different parts:
|
3.2.1.2. Toimeaine(te) tootmise protsess …
|
|
- Part I describes the application format, the summary of product characteristics, the labelling, the leaflet and presentation requirements for standard applications (Modules 1 to 5).
|
3.2.1.3. Toimeaine(te) iseloomustus …
|
|
- Part II provides derogation for "Specific applications", i.e. well-established medicinal use, essentially similar products, fixed combinations, similar biological products, exceptional circumstances and mixed applications (part bibliographic and part own studies).
|
3.2.1.4. Toimeaine(te) kontroll …
|
|
- Part III deals with "Particular application requirements" for biological medicinal products (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radio-pharmaceuticals, homeopathic medicinal products, herbal medicinal products and orphan medicinal products.
|
3.2.1.5. Etalonid või etalonained …
|
|
- Part IV deals with "Advanced therapy medicinal products" and concerns specific requirements for gene therapy medicinal products (using human autologous or allogeneic system, or xenogeneic system) and cell therapy medicinal products both of human or animal origin and xenogeneic transplantation medicinal products.
|
3.2.1.6. Toimeaine pakend ja sulgemine …
|
|
PART I
|
3.2.1.7. Toimeaine(te) püsivus …
|
|
STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS
|
3.2.2. Valmisravim …
|
|
1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION
|
3.2.2.1. Valmisravimi kirjeldus ja koostis …
|
|
1.1. Table of contents
|
3.2.2.2. Farmatseutiline arendus …
|
|
A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented.
|
3.2.2.3. Valmisravimi tootmisprotsess …
|
|
1.2. Application form
|
3.2.2.4. Abiainete kontroll …
|
|
The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging.
|
3.2.2.5. Valmisravimi kontroll …
|
|
The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.
|
3.2.2.6. Etalonid või etalomaterjalid …
|
|
The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided.
|
3.2.2.7. Valmisravimi pakend ja sulgemine …
|
|
Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.
|
3.2.2.8. Valmisravimi püsivus …
|
|
As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status, scientific advice and paediatric development program.
|
4. Moodul 4: mittekliinilised andmed …
|
|
1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet
|
4.1. Vorm ja esitus …
|
|
1.3.1. Summary of product characteristics
|
4.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded …
|
|
The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.
|
4.2.1. Farmakoloogia …
|
|
1.3.2. Labelling and package leaflet
|
4.2.2. Farmakokineetika …
|
|
A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59).
|
4.2.3. Toksikoloogia …
|
|
1.3.3. Mock-ups and specimens
|
5. Moodul 5: kliiniliste uuringute andmed …
|
|
The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.
|
5.1. Vorm ja esitus …
|
|
1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States
|
5.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded …
|
|
Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted.
|
5.2.1. Biofarmaatsiaalaste uuringute andmed …
|
|
1.4. Information about the experts
|
5.2.2. Inimese bioloogilisel materjalil teostatud farmakokineetiliste uuringute andmed …
|
|
In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, non-clinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation.
|
5.2.3. Farmakokineetilised uuringud inimesel …
|
|
These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational background, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.
|
5.2.4. Farmakodünaamilised uuringud inimesel …
|
|
1.5. Specific requirements for different types of applications
|
5.2.5. Efektiivsuse ja ohutuse uuringud …
|
|
Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex.
|
5.2.5.1. Väidetavatele näidustustele vastavate kontrollitud kliiniliste uuringute andmed …
|
|
1.6. Environmental risk assessment
|
5.2.5.2. Kontrollimata kliiniliste uuringute andmed, rohkem kui ühe uuringu andmete analüüsid ja muude kliiniliste uuringute andmed …
|
|
Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC(8) shall be addressed.
|
5.2.6. Turustamisjärgste komuste aruanded …
|
|
Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1.
|
5.2.7. Haiguslugude andmed ja üksikpatsientide nimekirjad …
|
|
The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive.
|
II osa: Müügiloa taotluse eritoimikud ja nõuded …
|
|
The information shall consist of:
|
1. Väljakujunenud meditsiiniline kasutus …
|
|
- an introduction;
|
2. Olemuselt sarnased ravimid …
|
|
- a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC;
|
3. Eriolukordade puhul nõutav lisateave …
|
|
- the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environmental risk;
|
4. Sarnased biopreparaadid …
|
|
- an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC;
|
5. Kindlates kombinatsioonides kasutatavad ravimid …
|
|
- taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet;
|
6. Erandlikel asjaoludel esitatud taotluste dokumentatsioon …
|
|
- appropriate measures in order to inform the public.
|
7. Segatüüpi müügiloataotlused …
|
|
A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.
|
III osa: Erilaadsed ravimid …
|
|
2. MODULE 2: SUMMARIES
|
1. Biopreparaadid …
|
|
This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive.
|
1.1. Vereplasmast saadud ravimid …
|
|
Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation).
|
1.2. Vaktsiinid …
|
|
Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith:
|
2. Radiofarmatseutikumid ja prekursorid …
|
|
2.1. Overall table of contents
|
2.1. Radiofarmatseutikumid …
|
|
Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documentation submitted in Modules 2 to 5.
|
2.2. Radiofarmatseutikumide prekursorid radioloogiliseks märgistamiseks …
|
|
2.2. Introduction
|
3. Homöopaatilised ravimid …
|
|
Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authorisation is requested shall be supplied.
|
4. Taimsed ravimid …
|
|
2.3. Quality overall summary
|
5. Harva kasutatavad ravimid …
|
|
A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary.
|
IV osa: Kõrgtehnoloogilised ravimid …
|
|
Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3.
|
1. Geeniteraapia ravimid (inimpäritoluga ja ksenogeensed) …
|
|
2.4. Non-clinical overview
|
1.1. Mitmesugused geeniteraapia tooted …
|
|
An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included.
|
1.2. Erinõuded seoses mooduliga 3 …
|
|
Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The implications of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed.
|
2. Somaatilise rakuteraapia ravimid (inimpäritoluga ja ksenogeensed) …
|
|
For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed.
|
3. Moodulitega 4 ja 5 seotud erinõuded geeniteraapia ravimitele ja somaatilise rakuteraapia ravimitele (inimpäritoluga ja ksenogeensetele) …
|
|
Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment.
|
3.1. Moodul 4 …
|
|
The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed.
|
3.2. Moodul 5 …
|
|
2.5. Clinical overview
|
3.2.1. Inimese farmakoloogia alased ja efektiivsusuuringud …
|
|
The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided.
|
3.2.2. Ohutus …
|
|
A brief overview of the clinical findings, including important limitations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required.
|
4. Eriõiend ksenotransplantatsiooni ravimite kohta …
|
|
Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained.
|
Sissejuhatus ja üldpõhimõtted
|
|
2.6. Non-clinical summary
|
(1) Artikli 8 või artikli 10 lõike 1 kohase müügiloa taotlusele lisatud andmed ja dokumendid esitatakse vastavalt käesolevas lisas sätestatud nõuetele ning järgivad komisjoni poolt Euroopa Ühenduse ravimieeskirjade 2.B köites ("Teadanne inimtervishoius kasutatavate ravimite müügiloa taotlejatele. Toimiku esitus ja sisu. Ühine tehniline dokument (CTD)") avaldatud juhiseid.
|
|
The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order:
|
(2) Andmed ja dokumendid esitatakse viie moodulina. Moodulis 1 antakse Euroopa Ühenduses nõutavad haldusandmed; moodul 2 sisaldab teavet kvaliteedi kohta, kliiniliste ja mittekliiniliste uuringute kokkuvõtteid; moodul 3 annab keemia-, farmakoloogia- ja bioloogiaalast teavet; moodul 4 esitab mittekliinilised uuringud ja moodul 5 kliiniliste uuringute aruanded. Need esitusnõuded on ühised kõigis ICH [1] piirkondades (Euroopa Ühenduses, Ameerika Ühendriikides, Jaapanis). Nimetatud viis moodulit esitakse rangelt kehtiva vormi, sisu ja eespool viidatud köite 2 B osas ("Teadanne taotlejatele") üksikasjalikult kirjeldatud nummerdamissüsteemi järgi.
|
|
- Introduction
|
(3) Euroopa Ühenduse ühise tehnilise dokumendi esitusnõudeid kohaldatakse iga liiki müügitaotluste suhtes, olenemata rakendatavast menetlusest (s.o tsentraliseeritud, vastastikusel tunnustamisel rajanev või siseriiklik) ja sellest, kas seda rakendatakse täielikult või lühendatud kujul. Neid kohaldatakse ka kõigi tooteliikide suhtes, mis sisaldavad uusi keemilisi ühendeid (NCE), radiofarmatseutikume, vereplasmasaadusi, vaktsiine, taimseid ravimeid jne.
|
|
- Pharmacology Written Summary
|
(4) Müügiloa taotluse toimikut koostades juhinduvad taotlejad ka Ravimpreparaatide komitee vastu võetud ja Euroopa Ravimhindamisameti (EMEA) avaldatud inimtervishoius kasutatavate ravimite kvaliteedi, ohutuse ja efektiivsuse alastest teaduslikest suunistest, samuti teistest ühenduse farmaatsiaalastest suunistest, mis komisjon on avaldanud Euroopa Ühenduse ravimieeskirjade eri köidetes.
|
|
- Pharmacology Tabulated Summary
|
(5) Kvaliteeti (keemiline, farmatseutiline ja bioloogiline) käsitleva toimikuosa puhul tuleb kasutada kõiki monograafiaid, kaasa arvatud üldmonograafiad ja Euroopa Farmakopöa üldpeatükid.
|
|
- Pharmaco-kinetics Written Summary
|
(6) Tootmisprotsess peab vastama komisjoni direktiivi 91/356/EMÜ (millega kehtestatakse inimestele mõeldud ravimite hea tootmistava (GMP) põhimõtted ja suunised) [2] nõuetele ning GMP põhimõtetele ja suunistele, mis komisjon on avaldanud "Euroopa Ühenduse ravimeeskirjade" 4. köites.
|
|
- Pharmaco-kinetics Tabulated Summary
|
(7) Taotluses esitatakse kogu asjaomase ravimi hindamiseks vajalik teave olenemata sellest, kas see on ravimi suhtes soodne või ebasoodne. Asjakohased üksikasjad esitatakse eelkõige ravimi mittetäielike või lõpetamata farmakoloogilis-toksikoloogiliste kliiniliste katsetuste või uuringute kohta ja/või taotlusega hõlmamata ravinäidustustesse puutuvate lõpetatud uuringute kohta.
|
|
- Toxicology Written Summary
|
(8) Kõik Euroopa Ühenduses läbiviidud kliinilised katsetused peavad vastama Euroopa Parlamendi ja nõukogu direktiivi 2001/20/EÜ (liikmesriikide õigusnormide ühtlustamise kohta, mis käsitlevad hea kliinilise tava rakendamist inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilistes uuringutes) [3] nõuetele. Et Euroopa Ühenduses kasutamiseks mõeldud ravimite Euroopa Ühenduses tehtud kliinilisi uuringuid saaks taotluse hindamisel arvesse võtta, tuleb need kavandada, läbi viia ja neist aru anda vastavalt asjakohastele headele kliinilistele tavadele ja eetilistele põhimõtetele, juhindudes direktiivi 2001/20/EÜ sätetega samaväärsetest printsiipidest. Uuringud viiakse läbi näiteks kooskõlas Helsingi deklaratsioonis sätestatud eetiliste põhimõtetega.
|
|
- Toxicology Tabulated Summary.
|
(9) Mittekliinilised (farmakoloogilis-toksikoloogilised) katsetused viiakse läbi vastavalt nõukogu direktiivides 87/18/EMÜ (heade laboratooriumitavade põhimõtete kohaldamist ja nende keemiliste ainete testimise ajal kasutamise kontrolli käsitlevate õigusnormide ühtlustamise kohta) [4] ja 88/320/EMÜ (heade laboritavade inspekteerimise ja kontrollimise kohta) [5] sätestatud häid laboritavasid käsitlevatele põhimõtetele.
|
|
2.7. Clinical Summary
|
(10) Liikmesriigid tagavad samuti, et kõik loomkatsed viiakse läbi kooskõlas nõukogu 24. novembri 1986. aasta direktiiviga 86/609/EMÜ katseteks ja muudel teaduslikel eesmärkidel kasutatavate loomade kaitsega seotud liikmesriikide õigusnormide ühtlustamise kohta.
|
|
A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical pharmacology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required.
|
(11) Et aidata kaasa kasulikkuse/ohtlikkuse hindamisele, esitatakse pädevale asutusele igasugune esialgses taotluses märkimata uus teave ning ravimijärelevalve teel saadud teave. Pärast müügiloa andmist esitatakse pädevale asutusele komisjoni määruste (EÜ) nr 1084/2003 [6] ja (EÜ) nr 1085/2003 [7] nõuete kohaselt, või vajaduse korral siseriiklike sätete ning komisjoni avaldatud "Euroopa Ühenduse ravimieeskirjade" 9. köite nõuete kohaselt igasugused muutused toimiku andmetes.
|
|
Summarised clinical information shall be presented in the following order:
|
Lisa on jaotatud neljaks osaks:
|
|
- Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods
|
- I osa kirjeldab taotluse vorminõudeid, toote omaduste kokkuvõtet, märgistuse, infolehe ja esituse nõudeid standarditud taotluse puhul (moodulid 1–5).
|
|
- Summary of Clinical Pharmacology Studies
|
- II osa näeb ette erandi "Eritaotlused", s.o väljakujunenud meditsiinilise kasutuse, sarnaste toodete, kindlakskujunenud ravimikombinatsioonide, sarnaste biopreparaatide, eriliste asjaolude või segatüüpi taotluse puhuks (osaliselt bibliograafial ning osaliselt tegelikel uuringutel põhinevad).
|
|
- Summary of Clinical Efficacy
|
- III osa käsitleb eritaotluste nõudeid biopreparaatide puhul (plasma põhitoimik; vaktsiiniantigeeni põhitoimik), radiofarmatseutikumide, homöopaatiliste ravimite, taimsete ravimite ja harvakasutatavate ravimite puhul.
|
|
- Summary of Clinical Safety
|
- IV osa pealkirjaga "Kõrgtehnoloogilised ravimid" käsitleb erinõudeid geeniteraapia ravimite korral (milles kasutatakse autoloogseid või allogeenseid inimgeene või ksenogeenset süsteemi), loomse või inimpäritoluga rakuteraapia ravimite ning ksenogeense transplantatsiooni ravimite korral.
|
|
- Synopses of Individual Studies
|
I OSA
|
|
3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES
|
STANDARDITUD NÕUDED MÜÜGILOA TAOTLEMISEKS
|
|
3.1. Format and presentation
|
1. MOODUL 1: HALDUSTEAVE
|
|
The general outline of Module 3 is as follows:
|
1.1. Sisukord
|
|
- Table of contents
|
Esitatakse müügiloa taotlemise toimiku moodulite 1–5 ammendav sisukord.
|
|
- Body of data
|
1.2. Taotluse vorm
|
|
- Active substance
|
Taotluse objektiks oleva ravimi kohta märgitakse selle nimetus ja toimeaine või -ainete nimetus või nimetused, ravimvorm, manustamisviis, toimeainekogus ja lõplik esitusviis, k.a pakendid.
|
|
General Information
|
Märgitakse taotleja nimi ja aadress, samuti tootjate nimed ja aadressid ning eri tootmisetappide toimumiskohad (sh valmistoote ja toimeainete(te) tootja(d)) ning vajaduse korral importija nimi ja aadress.
|
|
- Nomenclature
|
Taotleja märgib, millist liiki taotlusega on tegemist ja millised näidised on sellele lisatud.
|
|
- Structure
|
Haldusandmetele lisatakse artiklis 40 määratletud tootmisloa koopia, loa andnud riikide loetelu, liikmesriikide poolt heakskiidetud kokkuvõtete koopiad ravimite omaduste kohta vastavalt artiklile 11 ja nende riikide loetelu, kellele taotlus on esitatud.
|
|
- General Properties
|
Nagu osutatud taotluse vormis, peab taotleja märkima muu hulgas üksikasjad taotluse objektiks oleva ravimi kohta, taotluse õigusliku aluse, müügiloa ja tootmisettevõtte soovitava omaniku, harvakasutatavate ravimite staatusega seotud teabe, teadusliku hinnangu ja pediaatrilise arenduskava.
|
|
Manufacture
|
1.3. Kokkuvõte ravimi omaduste, märgistuse ja infolehe sisu kohta.
|
|
- Manufacturer(s)
|
1.3.1. Ravimi omaduste kokkuvõte
|
|
- Description of Manufacturing Process and Process Controls
|
Taotleja esitab artikli 11 kohase ravimi omaduste kokkuvõtte.
|
|
- Control of Materials
|
1.3.2. Märgistus ja infoleht
|
|
- Controls of Critical Steps and Intermediates
|
Esitatakse ettepanek sise- ja välispakendi märgistuse ja infolehe sisu kohta. Need peavad olema kooskõlas kohustuslike elementide loeteluga, mis on toodud inimtervishoius kasutatavate ravimite märgistust (artikkel 63) ja infolehti (artikkel 59) käsitlevas V jaotises.
|
|
- Process Validation and/or Evaluation
|
1.3.3. Maketid ja näidised
|
|
- Manufacturing Process Development
|
Peale selle esitab taotleja asjaomase ravimi sise- ja välispakendi näidised või maketid, märgistuse ja infolehed.
|
|
Characterisation
|
1.3.4. Liikmesriikides juba heaks kiidetud kokkuvõtted ravimite omaduste kohta.
|
|
- Elucidation of Structure and other Characteristics
|
Koos taotluse juurde kuuluva haldusteabega esitab taotleja artiklite 11 ja 21 kohased koopiad kõigist ravimi omaduste kokkuvõtetest, mis on liikmesriikide poolt heaks kiidetud, ning loetelu riikidest, kus taotlus on sisse antud.
|
|
- Impurities
|
1.4. Teave ekspertide kohta
|
|
Control of Active Substance
|
Vastavalt artikli 12 lõikele 2 peavad eksperdid esitama üksikasjalikud aruanded oma tähelepanekutest dokumentide kohta ning müügiloa taotlusse, eriti moodulitesse 3, 4 ja 5 (vastavalt keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalane dokumentatsioon, mittekliiniliste uuringute dokumentatsioon ning kliiniliste uuringute dokumentatsioon) kuuluvate andmete kohta. Ekspertide aruanne sisaldab kriitilist hinnangut ravimi kvaliteedi ning loomade ja inimestega tehtud uuringute kohta ning kõiki hindamisega seotud asjakohaseid andmeid.
|
|
- Specification
|
Need nõuded täidetakse kvaliteeti käsitleva, mittekliinilise (andmed loomadega tehtud katsetest) ja kliinilise ülevaate esitamisega, mis paigutatakse müügiloa taotluse toimiku moodulisse 2. Moodulis 1 esitatakse ekspertide allkirjadega deklaratsioon koos lühikese ülevaatega nende hariduskäigust, praktilisest ettevalmistusest ja kogemustest. Ekspertidel peab olema sobiv tehniline või kutsealane kvalifikatsioon. Tehakse teatavaks eksperdi ja taotleja kutsealane seotus.
|
|
- Analytical Procedures
|
1.5. Erinõuded mitmesuguste taotluse liikide puhul.
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
Erinõudeid mitmesugustele taotluse liikidele käsitletakse käesoleva lisa II osas.
|
|
- Batch Analyses
|
1.6. Keskkonnaohu hindamine
|
|
- Justification of Specification
|
Vajadusel sisaldavad müügiloa taotlused ohuhindamist, mis annab ülevaate ravimi kasutamise ja kõrvaldamisega seotud ohtudest keskkonnale ning sisaldab ettepanekut asjakohase märgistuse kohta. Antakse ülevaade GMOsid (geneetiliselt muundatud organisme) sisaldavate või neist koosnevate ravimite (muundatud organismide tahtliku keskkonda viimist käsitleva ning nõukogu direktiivi 90/220/EMÜ kehtetuks tunnistava Euroopa Parlamendi ja nõukogu 12. märtsi 2001. aasta direktiivi 2001/18/EÜ [8] artikli 2 tähenduses) keskkonda viimisega seotud ohtudest.
|
|
Reference Standards or Materials
|
Keskkonnaohtlikkusega seotud teave paigutatakse mooduli 1 juurde liite kujul.
|
|
Container Closure System
|
See teave esitatakse direktiivi 2001/18/EÜ sätete kohaselt, võttes arvesse kõiki komisjoni poolt seoses nimetatud direktiivi rakendamisega avaldatud suunisdokumente.
|
|
Stability
|
Teave sisaldab:
|
|
- Stability Summary and Conclusions
|
- sissejuhatust,
|
|
- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
|
- koopiat igast pädeva ametiasutuse väljastatud kirjalikust loast või lubadest geneetiliselt muudetud organismide tahtlikuks keskkonda viimiseks katse- või arenduseesmärgil, nagu on sätestatud direktiivi 2001/18/EÜ B osas,
|
|
- Stability Data
|
- direktiivi 2001/18/EÜ II–IV lisas nõutud teavet, kaasa arvatud avastamis- ja identifitseerimismeetodid ning GMO kordumatu kood, lisaks igasugune keskkonnaohu hindamiseks vajalik täiendav teave GMO või asjaomase toote kohta,
|
|
- Finished Medicinal Product
|
- keskkonnaohu hindamise aruannet, mis on koostatud direktiivi 2001/18/EÜ III ja IV lisas kindlaksmääratud teabe põhjal ja kooskõlas direktiivi 2001/18/EÜ II lisaga,
|
|
Description and Composition of the Medicinal Product
|
- eespool nimetatud teabest ja keskkonnaohu hindamisest olenevalt järeldusi, milles esitatakse asjakohane riskijuhtimise strateegia, mis GMOst ja kõnesolevast tootest lähtudes vajadusel hõlmavad müügijärgse järelevalve kava ning mis tahes konkreetsete üksikasjade kindlakstegemist, mis peavad olema esitatud kokkuvõttes toote omaduste, märgistuse ja infolehe kohta,
|
|
Pharmaceutical Development
|
- asjakohaseid meetmeid avalikkuse teavitamiseks.
|
|
- Components of the Medicinal Product
|
Lisatakse koostaja allkiri ja koostamise kuupäev, teave koostaja hariduskäigu, praktilise väljaõppe ja töökogemuste kohta ning koostaja ja taotleja seotuse kohta.
|
|
- Active Substance
|
2. MOODUL 2: KOKKUVÕTTED
|
|
- Excipients
|
Selle mooduli eesmärk on kokku võtta müügiloa taotluse toimiku moodulites 3, 4 ja 5 sisalduvad keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalased andmed, mittekliinilised andmed ja kliinilised andmed ning esitada käesoleva direktiivi artiklis 12 kirjeldatud aruanded/ülevaated.
|
|
- Medicinal Product
|
Tuuakse välja kriitilised seisukohad koos analüüsidega. Esitatakse tabelitega täiendatud faktikokkuvõtted. Neis aruannetes antakse ristviited tabelitele või moodulis 3 (keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalased andmed), moodulis 4 (mittekliinilised andmed) ja moodulis 5 (kliinilised andmed) esitatud põhilistele dokumentidele.
|
|
- Formulation Development
|
Moodulis 2 sisalduv teave esitatakse vastavalt "Teadaande taotlejatele" köites 2 antud vormi, sisu ja nummerdamist kirjeldavatele juhistele. Ülevaated ja kokkuvõtted peavad vastama alljärgnevalt sätestatud peamistele põhimõtetele ja nõuetele.
|
|
- Overages
|
2.1. Ammendav sisukord
|
|
- Physicochemical and Biological Properties
|
Moodul 2 sisaldab moodulites 2–5 esitatud teadusalase dokumentatsiooni sisukorda.
|
|
- Manufacturing Process Development
|
2.2. Sissejuhatus
|
|
- Container Closure System
|
Esitatakse teave taotluse objektiks oleva ravimi farmakoloogilise rühma, toimemehhanismi ja kavandatava kliinilise kasutuse kohta.
|
|
- Microbiological Attributes
|
2.3. Ülevaade kvaliteedist
|
|
- Compatibility
|
Kvaliteediülevaates esitatakse ülevaatlikult keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalaste andmetega seotud teave.
|
|
Manufacture
|
Tõstetakse esile kvaliteediga seotud olulisi kriitilisi näitajaid ja küsimusi, antakse põhjendused juhtumitele, mil pole järgitud asjakohaseid suuniseid. See dokument järgib mooduli 3 teemat ja toob välja vastavad üksikasjalikud andmed.
|
|
- Manufacturer(s)
|
2.4. Mittekliiniline ülevaade
|
|
- Batch Formula
|
Nõutav on ravimi loomkatsete ja in vitro katsetuste terviklik ja kriitiline hindamine. Arutletakse katsetuste strateegia üle, esitatakse selle põhjendused ja asjakohastest suunistest kõrvalekaldumise põhjused.
|
|
- Description of Manufacturing Process and Process Controls
|
Välja arvatud biopreparaatide puhul, esitatakse hinnang lisandite ja laguproduktide sisalduse kohta ning prognoositakse nende võimalikku farmakoloogilist ja toksikoloogilist mõju. Kajastatakse mittekliinilistes katsetes kasutatud ühendi ning turustatava toote vaheliste farmakodünaamika, keemilise vormi ja lisanditesisalduse erinevuste võimalikke tagajärgi.
|
|
- Controls of Critical Steps and Intermediates
|
Biopreparaatide puhul hinnatakse mittekliinilistes uuringutes ja kliinilistes uuringutes kasutatud materjali ning turustatava toote võrreldavust.
|
|
- Process Validation and/or Evaluation
|
Uued abiained peavad läbima ohutuse erihindamise.
|
|
Control of Excipients
|
Määratletakse ravimi mittekliinilistes katsetustes tõestatud omadused ja arutletakse ohutusalaste tähelepanekute tagajärgede üle kavatsetava kasutusviisi puhul inimestel.
|
|
- Specifications
|
2.5. Kliiniline ülevaade
|
|
- Analytical Procedures
|
Kliiniline ülevaade peab andma kliinilises kokkuvõttes ja moodulis 5 sisalduvate kliiniliste andmete kriitilise analüüsi. Esitatakse lähenemisviis ravimi kliinilisele arendusele, kaasa arvatud uuringute kavandamine, nendega seotud otsustused ning nende läbiviimise käik.
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
Esitatakse lühike ülevaade kliinilistest tähelepanekutest, sealhulgas tähtsad kitsendused ning kliinilistel uuringutel põhinev kasulikkuse ja ohtude hinnang. Tõlgendatakse viisi, kuidas efektiivsuse ja ohutuse alased tähelepanekud toetavad kavandatavaid annuseid ja kasutusnäidustusi ning hinnatakse, kuidas toote omaduste kokkuvõte ja muud käsitlusviisid aitavad kasulikkust optimeerida.
|
|
- Justification of Specifications
|
Seletatakse arenduses käsitletud efektiivsuse või ohutuse küsimusi ja lahendamata probleeme.
|
|
- Excipients of Human or Animal Origin
|
2.6. Mittekliiniline kokkuvõte
|
|
- Novel Excipients
|
Esitatakse loomadel ja in vitro läbi viidud farmakoloogiliste, farmakokineetiliste ja toksikoloogiliste uuringute tulemused ning kirjalikud tabelite vormis kokkuvõtted järgmises järjestuses:
|
|
Control of Finished Medicinal Product
|
- Sissejuhatus
|
|
- Specification(s)
|
- Kirjalik farmakoloogiline kokkuvõte
|
|
- Analytical Procedures
|
- Farmakoloogiline kokkuvõte tabeli kujul
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
- Kirjalik farmakokineetiline kokkuvõte
|
|
- Batch Analyses
|
- Farmakokineetiline kokkuvõte tabeli kujul
|
|
- Characterisation of Impurities
|
- Kirjalik toksikoloogiline kokkuvõte
|
|
- Justification of Specification(s)
|
- Toksikoloogiline kokkuvõte tabeli kujul
|
|
Reference Standards or Materials
|
2.7. Kliiniline kokkuvõte
|
|
Container Closure System
|
Esitatakse üksikasjalik faktiline kokkuvõte moodulis 5 sisalduvast kliinilisest teabest ravimi kohta. See hõlmab kõigi biofarmatseutiliste, kliinilise farmakoloogia alaste ning kliinilise efektiivsuse ja ohutuse alaste uuringute tulemusi. Tuleb anda ülevaade igast üksikuuringust.
|
|
Stability
|
Kokkuvõtlik kliiniline teave esitatakse järgmises järjestuses:
|
|
- Stability Summary and Conclusion
|
- Kokkuvõte biofarmaatsia alastest uuringutest ja nendega seotud analüüsimeetoditest
|
|
- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
|
- Kokkuvõte kliinilis-farmakoloogilistest uuringutest
|
|
- Stability Data
|
- Kokkuvõte kliinilise tõhususe kohta
|
|
- Appendices
|
- Kokkuvõte kliinilise ohutuse kohta
|
|
- Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only)
|
- Ülevaated üksikuurimustest
|
|
- Adventitious Agents Safety Evaluation
|
3. MOODUL 3: KEEMIA-, FARMAATSIA- JA BIOLOOGIAALANE TEAVE KEEMILISI JA/VÕI BIOLOOGILISI TOIMEAINEID SISALDAVATE AINETE KOHTA
|
|
- Excipients
|
3.1. Vorm ja esitus
|
|
- European Community Additional Information
|
Mooduli 3 üldine plaan on järgmine:
|
|
- Process Validation Scheme for the Medicinal Product
|
- Sisukord
|
|
- Medical Device
|
- Andmekorpus
|
|
- Certificate(s) of Suitability
|
- – Toimeaine
|
|
- Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure)
|
Üldine teave
|
|
- Literature References
|
- Nimetused
|
|
3.2. Content: basic principles and requirements
|
- Struktuur
|
|
(1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presentation of the finished medicinal product.
|
- Üldomadused
|
|
(2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively.
|
Tootmine
|
|
(3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing operations of the active substance(s) and on the excipients incorporated in the formulation of the finished medicinal product.
|
- Tootja(d)
|
|
(4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
|
- Tootmisprotsessi ja selle kontrollimise kirjeldus
|
|
(5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national pharmacopoeia.
|
- Materjalide kontroll
|
|
However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the pharmacopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.
|
- Kriitiliste järkude ja vahesaaduste kontroll
|
|
In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
|
- Protsessi valideerimine ja/või hindamine
|
|
(6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appropriate.
|
- Tootmisprotsessi arendus
|
|
(7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Pharmacopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Directorate for the Quality of Medicines.
|
Iseloomustus
|
|
(8) For a well-defined active substance, the active substance manufacturer or the applicant may arrange for the
|
- Struktuuri ja muude omaduste selgitused
|
|
(i) detailed description of the manufacturing process,
|
- Lisandid
|
|
(ii) quality control during manufacture, and
|
Toimeaine kontroll
|
|
(iii) process validation
|
- Spetsifikaat
|
|
to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File.
|
- Analüüsi käik
|
|
In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manufacturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufacturing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file.
|
- Analüüsivõtete valideerimine
|
|
(9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
|
- Partiide kaupa tehtavad analüüsid
|
|
(10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided.
|
- Spetsifikaadi põhjendus
|
|
(11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details.
|
Etalonid või etalonained
|
|
(12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided.
|
Pakendite sulgemise süsteem
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
Püsivus
|
|
3.2.1. Active substance(s)
|
- Kokkuvõte püsivuse kohta ja järeldused
|
|
3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials
|
- Loa andmise järgne püsivuse protokoll ja püsivuse tagamise kohustus
|
|
a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s).
|
- Andmed püsivuse kohta
|
|
The structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided.
|
- – Valmisravim
|
|
A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products.
|
Ravimi kirjeldus ja koostis
|
|
b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted.
|
Farmatseutiline arendus
|
|
For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).
|
- Ravimi koostisosad
|
|
A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in paragraphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex.
|
- Toimeaine
|
|
Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials.
|
- Abiained
|
|
3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance(s)
|
- Ravim
|
|
a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided.
|
- Koostise arendus
|
|
b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
|
- Üledoosid
|
|
Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented.
|
- Füüsikalis-keemilised ja bioloogilised omadused
|
|
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
|
- Tootmisprotsessi arendus
|
|
c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply.
|
- Pakendite sulgemise süsteem
|
|
The origin and history of starting materials shall be described and documented.
|
- Mikrobioloogilised täiendid
|
|
Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
|
- Vastavus
|
|
When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.
|
Tootmine
|
|
Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.
|
- Tootja(d)
|
|
If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.
|
- Partii koostis
|
|
Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demonstrated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.
|
- Tootmisprotsessi ja selle kontrollimise kirjeldus
|
|
For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and documented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex.
|
- Kriitiliste järkude ja vahesaaduste kontroll
|
|
The manufacturing facilities and equipment shall be described.
|
- Protsessi valideerimine ja/või hindamine
|
|
d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate.
|
Abiainete kontroll
|
|
e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation.
|
- Spetsifikaadid
|
|
f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided.
|
- Analüüsi käik
|
|
3.2.1.3. Characterisation of the active substance(s)
|
- Analüüsivõtete valideerimine
|
|
Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided.
|
- Spetsifikaatide põhjendus
|
|
Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided.
|
- Inim- või loomse päritoluga abiained
|
|
3.2.1.4. Control of active substance(s)
|
- Uued abiained
|
|
Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided.
|
Valmisravimi kontroll
|
|
The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented.
|
- Spetsifikaadid
|
|
3.2.1.5. Reference standards or materials
|
- Analüüsi käik
|
|
Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used.
|
- Analüüsivõtete valideerimine
|
|
3.2.1.6. Container and closure system of the active substance
|
- Partiide kaupa tehtavad analüüsid
|
|
A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided.
|
- Lisandite iseloomustus
|
|
3.2.1.7. Stability of the active substance (s)
|
- Spetsifikaatide põhjendus
|
|
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised
|
Etalonid või etalonained
|
|
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format
|
Pakendite sulgemise süsteem
|
|
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided
|
Püsivus
|
|
3.2.2. Finished medicinal product
|
- Kokkuvõte püsivuse kohta ja järeldused
|
|
3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product
|
- Loa andmise järgne püsivuse protokoll ja püsivuse tagamise kohustus
|
|
A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:
|
- Andmed püsivuse kohta
|
|
- the active substance(s),
|
- Liited
|
|
- the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,
|
- Rajatised ja sisseseade (üksnes biopreparaatide puhul)
|
|
- the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.),
|
- Juhuslike lisandite ohutuse hinnang
|
|
- these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.
|
- Abiained
|
|
The "usual terminology", to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c):
|
- Täiendav Euroopa Ühenduse teave
|
|
- in respect of substances which appear in the European Pharmacopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,
|
- Ravimi tootmisprotsessi valideerimise skeem
|
|
- in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific designation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,
|
- Meditsiiniseadmed
|
|
- in respect of colouring matter, designation by the "E" code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products(9) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs(10).
|
- Vastavussertifikaadid
|
|
In order to give the "quantitative composition" of the active substance(s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.
|
- Ravimid, mis sisaldavad või mille tootmisel kasutatakse loomse ja/või inimpäritoluga materjale (TSE menetlus)
|
|
Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule.
|
- Viited kirjandusele
|
|
For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.
|
3.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded
|
|
Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units.
|
(1) Esitatavad keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalased andmed peavad sisaldama nii toimeaine kui valmisravimi osas kogu asjakohast teavet järgmiste punktide kohta: arendus, tootmisprotsess, iseloomustus ja omadused, kvaliteedikontrolli toimingud ja nõuded, püsivus ning koostise kirjeldus ja valmisravimi esitus.
|
|
3.2.2.2. Pharmaceutical development
|
(2) Teave esitatakse kahes peamises jaos, millest üks käsitleb vastavalt toimeainet või toimeaineid ja teine valmisravimit.
|
|
This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier.
|
(3) Käesolevas moodulis antakse lisaks üksikasjalik teave toimeaine(te) tootmiseks kasutava(te) lähte- ja toorainete kohta ja valmistootes sisalduvate abiainete kohta.
|
|
The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproducibility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier.
|
(4) Kõiki toimeaine ja valmisravimi kontrollimise võtteid ja meetodeid kirjeldatakse piisavalt üksikasjalikult, et pädeva asutuse taotlusel oleks võimalik nende kordamise teel teha kontrollkatseid. Kõik katsemenetlused peavad vastama oma aja teaduslikult põhjendatud teadmiste tasemele ning olema valideeritud; esitatakse valideerimisuuringute tulemused. Kui kasutatakse Euroopa farmakopöas kirjeldatud katsemenetlusi, asendatakse need kirjeldused asjakohaste ja üksikasjalike viidetega monograafiatele ja üldpeatükkidele.
|
|
a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compatibility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented.
|
(5) Euroopa farmakopöa monograafiaid kohaldatakse kõigi selles loetletud ainete, preparaatide ja ravimvormide suhtes. Teiste ainete puhul võib iga liikmesriik nõuda oma riikliku farmakopöa kasutamist.
|
|
b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.
|
Kuid juhul, kui Euroopa farmakopöas või liikmesriigi farmakopöas kirjeldatud lähteaine on toodetud viisil, mis võib jätta lisandeid, mida ei ole farmakopöa monograafia alusel kontrollitud, tuleb teatavaks teha kõnealused lisandid ning nende suurimad lubatud piirnormid ning esitada sobiva katsemenetluse kirjeldus. Kui Euroopa farmakopöa monograafias või liikmesriigi farmakopöas sisalduv spetsifikatsioon osutub aine kvaliteedi tagamisel ebapiisavaks, võivad pädevad asutused nõuda müügiloa omanikult asjakohasemaid spetsifikatsioone. Pädevad asutused teatavad sellest kõnealuse farmakopöa eest vastutavatele asutustele. Müügiloa omanik esitab kõnealuse farmakopöa eest vastutavatele asutustele andmed oletatava puuduse ning täiendavalt rakendatud spetsifikatsioonide kohta.
|
|
c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage.
|
Euroopa farmakopöas kirjeldatud analüüsimenetluste kasutamisel asendatakse see kirjeldus igas asjakohases jaos asjaomase üksikasjaliku viitega monograafia(te)le ja üldpeatükile.
|
|
d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted.
|
(6) Juhul, kui lähteainet, toorainet, toimeainet või abiainet või -aineid ei ole kirjeldatud Euroopa ega liikmesriigi farmakopöas, võidakse heaks kiita kolmanda riigi farmakopöa monograafia järgimine. Sellisel juhul esitab taotleja monograafia koopia, millele vajaduse korral lisatakse monograafias sisalduvate analüüsimenetluste valideerimine ning tõlge.
|
|
e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented.
|
(7) Kui toimeaine ja/või lähte- ja tooraine või abiaine(d) esinevad mõnes Euroopa farmakopöa monograafias, võib taotleja taotleda vastavussertifikaati, mis, juhul kui selle on välja andnud Euroopa Ravimikvaliteedi direktoraat, esitatakse käesoleva mooduli asjakohases jaos. Need Euroopa farmakopöa monograafiale vastavuse sertifikaadid võivad asendada vastava jao käesolevas moodulis kirjeldatud andmeid. Tootja kinnitab taotlejale kirjalikult, et tootmisprotsessi ei ole muudetud pärast vastavussertifikaadi saamist Euroopa Ravimikvaliteedi direktoraadilt.
|
|
f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufacturing the proposed finished medicinal product shall be provided.
|
(8) Täpselt määratletud toimeaine korral võib toimeaine tootja või taotleja esitada:
|
|
g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be documented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered.
|
i) tootmisprotsessi üksikasjaliku kirjelduse;
|
|
h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia.
|
ii) kvaliteedikontrolli tootmise ajal; ja
|
|
i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconstitution diluent(s) or dosage devices shall be documented.
|
iii) protsessi valideerimise,
|
|
3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product
|
mille toimeaine tootja annab eraldi dokumendina toimeaine põhitoimiku kujul vahetult pädevale asutustele.
|
|
a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.
|
Sel juhul esitab tootja taotlejale siiski kõik andmed, mida taotleja võib vajada ravimi eest vastutuse võtmisel. Tootja kinnitab taotlejale kirjalikult, et tagab kõigi ravimipartiide ühetaolisuse ega muuda valmistamisprotsessi ega spetsifikatsioone sellest taotlejale teatamata. Sellist muutmistaotlust tõendavad dokumendid ja andmed esitatakse pädevatele asutustele; need dokumendid ja andmed edastatakse ka taotlejale, kui need puudutavad toimeaine põhitoimiku avatud osa.
|
|
For this purpose it shall include at least:
|
(9) Loomade spongioosse entsefalopaatia edasikandumise vältimise erimeetmed (mäletsejalistelt saadud materjalide puhul): taotleja peab igas tootmisprotsessi järgus tõendama kasutatavate materjalide vastavust "Juhistele loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate veterinaarravimite kaudu edasikandumise ohu vähendamiseks" ning selle ajakohastatud variantidele, mille komisjon on avaldanud Euroopa Liidu Teatajas. Vastavust nimetatud juhistele saab tõendada üksnes Euroopa Ravimikvaliteedi Direktoraadi välja antud asjakohasele monograafiale vastavuse sertifikaadiga või siis vastavust kinnitavate teaduslike andmete esitamisega.
|
|
- mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,
|
(10) Esitatakse võimalikest juhuslikest lisanditest (viiruslikest või mitteviiruslikest) tuleneva ohu hindamist käsitlev teave, mis on sätestatud asjakohastes juhistes või Euroopa farmakopöa asjakohases monograafias ja üldpeatükis.
|
|
- in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,
|
(11) Kirjeldatakse asjakohase üksikasjalikkusega mis tahes eriseadeldisi ja sisseseadet, mida võidakse kasutada mõnes ravimi tootmisprotsessi järgus või kontrolltoimingute käigus.
|
|
- experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,
|
(12) Vajadusel ja vastava nõude olemasolul esitatakse ühenduse meditsiiniseadmeid käsitlevate õigusaktidega nõutud Euroopa Ühenduse märgistus.
|
|
- for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used,
|
Erilist tähelepanu pööratakse järgmistele elementidele:
|
|
- a detailed batch formula.
|
3.2.1. Toimeaine(d)
|
|
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
|
3.2.1.1. Üldine teave ning teave lähte- ja toormaterjalide kohta
|
|
b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included.
|
a) Esitatakse teave toimeaine nimetuste kohta, kaasa arvatud soovituslik rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus (INN), nimetus Euroopa farmakopöas ning vajadusel keemilised nimetused.
|
|
These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).
|
Samuti esitatakse struktuurivalem, sealhulgas nii suhteline kui absoluutne stereokeemiline valem, molekulivalem ja suhteline molekulmass. Biopreparaatide puhul tuleb vajadusel esitada aminohapete järjestuse skeem ja suhteline molekulmass.
|
|
The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation.
|
Esitatakse loetelu toimeaine füüsikalis-keemilistest ja muudest asjakohastest omadustest, biopreparaatide puhul kaasa arvatud bioloogiline aktiivsus.
|
|
c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided.
|
b) Käesolevas lisas kasutatud mõiste lähtematerjalid tähistab kõiki materjale, millest toodetakse või ekstraheeritakse toimeainet.
|
|
3.2.2.4. Control of excipients
|
Biopreparaatide puhul tähistab lähtematerjal mis tahes bioloogilise päritoluga materjali, näiteks mikroorganisme, taimseid või loomseid kudesid või organeid, inim- või loomse päritoluga rakke või vedelikke (kaasa arvatud veri ja vereplasma) ja biotehnoloogilisi rakustruktuure (rekombinantsed või mitterekombinantsed rakusubstraadid, kaasa arvatud tüvirakud).
|
|
a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
|
Biopreparaat on toode, mille toimeaine on bioloogiline aine. Bioloogiline aine on aine, mille tootmiseks või saamiseks kasutatakse bioloogilist materjali ja mille omaduste kirjeldamiseks ja kvaliteedi määramiseks on vaja kombineerida füüsikalisi, keemilisi ja bioloogilisi katseid tootmisprotsessi ja selle kontrolliga. Biopreparaatideks loetakse järgmisi tooteid: immunoloogilised ravimid ning inimese verest ja inimese vereplasmast saadud ravimid vastavalt artikli 1 lõigete 4 ja 10 määratlustele; ravimid, mis kuuluvad määruse (EMÜ) nr 2309/93 lisa A osa reguleerimisalasse; kõrgtehnoloogilised ravimid käesoleva lisa IV osa määratluses.
|
|
Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/EC, as amended.
|
Mis tahes muid toimeaine(te) valmistamiseks või ekstraheerimiseks kasutatavad aineid, millest toimeainet otseselt ei eraldata, näiteks reaktiive, kasvusubstraate, vasikaloote seerumit, lisaaineid, kromatograafias kasutatavaid puhvreid jne loetakse toormaterjalideks.
|
|
b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated.
|
3.2.1.2. Toimeaine(te) tootmise protsess
|
|
c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin.
|
a) Toimeaine tootmise protsessi kirjeldus annab ettekujutuse taotleja seotusest toimeaine tootmisega. Et tootmisprotsessi ja selle kontrolli piisavalt kirjeldada, tuleb esitada ameti avaldatud juhistes sätestatud asjakohane teave.
|
|
Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
|
b) Loetletakse kõik toimeaine(te) tootmiseks vajalikud materjalid, näidates millises tootmisprotsessi osas neid kasutatakse. Esitatakse teave nende materjalide kvaliteedi ja kontrolli kohta. Esitatakse teave, mis tõendab materjalide vastavust nende kavandatud kasutusviisi kohastele standarditele.
|
|
Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spongiform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
|
Loetletakse toormaterjalid ning dokumenteeritakse andmed nende kvaliteedi ja kontrollimise kohta.
|
|
d) Novel excipients:
|
Esitatakse iga tootja nimi, aadress ja amet, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad ning kõik toomise ja katsetamisega seotud kavandatavad tootmiskohad ja -rajatised.
|
|
For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, characterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described.
|
c) Biopreparaatide puhul kohaldatakse järgmisi lisanõudeid.
|
|
A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3.
|
Lähtematerjalide päritolu ning tausta kirjeldatakse ning see dokumenteeritakse.
|
|
Information on novel excipient(s) may be presented as a stand-alone document following the format described in the former paragraphs. Where the applicant differs from the novel excipient manufacturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority.
|
Seoses loomade spongioossete entsefalopaatiate edasikandumise vältimise erimeetmetega peavad taotlejad tõestama, et toimeaine vastab "Juhistele loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate veterinaarravimite kaudu edasikandumise ohu vähendamiseks" ning selle ajakohastatud variantidele, mille komisjon on avaldanud Euroopa Liidu Teatajas.
|
|
Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier.
|
Rakupankade kasutamisel tõendatakse, et rakuomadused on püsinud muutumatuna tootmisel kasutatud passaažide käigus ja pärast seda.
|
|
Clinical studies shall be provided in Module 5.
|
Külvimaterjale, rakupanku, seerumi- ja plasmasegusid ning muid bioloogilise päritoluga aineid ja võimaluse korral nende lähtematerjale kontrollitakse juhuslike lisandite suhtes.
|
|
3.2.2.5. Control of the finished medicinal product
|
Kui potentsiaalsete haigusetekitajate juhuslik sisaldus on vältimatu, kasutatakse vastavat ainet ainult sel juhul, kui täiendava töötlemisega tagatakse nende kõrvaldamine ja/või inaktiveerimine, mida seejärel tuleb kinnitada.
|
|
For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.
|
Võimaluse korral põhineb vaktsiini tootmine külvipartiide süsteemil ja loodud rakupankadel. Bakteri- ja viirusevaktsiinide puhul on vaja nakkusetekitaja omadused külvides tõestada. Lisaks sellele on elusvaktsiinide puhul vaja külvides tõestada omaduste nõrgenemise püsivus; kui see ei ole piisav, esitatakse ka tõendusmaterjal nõrgenemise kohta tootmisjärgus.
|
|
Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed +- 5 % at the time of manufacture.
|
Inimverest või inimese vereplasmast saadud ravimite puhul kirjeldatakse lähtematerjali päritolu ja kriteeriume ning kogumis-, transportimis- ja säilitamismenetlusi ja dokumenteeritakse need.
|
|
Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided.
|
Kirjeldatakse tootmisrajatisi ja -sisseseadet.
|
|
3.2.2.6. Reference standards or materials
|
d) Vajadusel esitatakse igas kriitilises järgus tehtud kontrollkatsed ja heakskiitmiskriteeriumid, teave kvaliteedi ja vahesaaduste kontrolli kohta ning tootmisprotsessi valideerimise ja/või hindamise uuringud.
|
|
Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance.
|
e) Kui potentsiaalsete nakkusetekitajate juhuslik sisaldus on vältimatu, kasutatakse vastavat ainet ainult sel juhul, kui täiendava töötlemisega tagatakse nende kõrvaldamine ja/või inaktiveerimine, mida on vaja kinnitada viirusohutuse hindamist käsitlevas jaos.
|
|
3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product
|
f) Esitatakse toimeaine tootmisprotsessis ja/või tootmispaigas arenduse käigus tehtud muudatuste kirjeldused.
|
|
A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate.
|
3.2.1.3. Toimeaine(te) iseloomustus
|
|
For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided.
|
Esitatakse toimeaine struktuuri ja muid omadusi selgitavad andmed.
|
|
3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product
|
Esitatakse mis tahes füüsikalis-keemilistel ja/või immunokeemilistel ja/või bioloogilistel meetoditel põhinevate toimeainete struktuuri kinnitus ning teave lisandite kohta.
|
|
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised;
|
3.2.1.4. Toimeaine(te) kontroll
|
|
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative stability shall be provided where appropriate;
|
Esitatakse üksikasjalik teave toimeainete tavapäraseks kontrollimiseks kasutatavate spetsifikatsioonide, analüüsimeetodite ja nende valideerimise kohta ning spetsifikatsioonide valiku põhjendus.
|
|
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided.
|
Esitatakse arenduse käigus toodetud üksikpartiide kontrolli tulemused.
|
|
4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS
|
3.2.1.5. Etalonid või etalonained
|
|
4.1. Format and Presentation
|
Märgitakse etalonpreparaadid või standardid ja kirjeldatakse neid üksikasjalikult. Vajaduse korral kasutatakse Euroopa farmakopöa keemilisi ja bioloogilisi etalonmaterjale.
|
|
The general outline of Module 4 is as follows:
|
3.2.1.6. Toimeaine pakend ja sulgemine
|
|
- Table of contents
|
Esitatakse toimeaine pakendi ja sulgemissüsteemi(de) kirjeldus ja nende spetsifikatsioonid.
|
|
- Study reports
|
3.2.1.7. Toimeaine(te) püsivus
|
|
- Pharmacology
|
a) Võetakse kokku läbiviidud uuringud, kasutatud protokollid ja uuringute tulemused.
|
|
- Primary Pharmaco-dynamics
|
b) Asjakohases vormis tuuakse ära püsivusalaste uuringute üksikasjalikud tulemused, kaasa arvatud teave andmete saamiseks kasutatud analüüsivõtete kohta ja nende võtete valideerimise kohta.
|
|
- Secondary Pharmaco-dynamics
|
c) Esitatakse loa andmise järgse püsivuse protokoll ja püsivuse tagamise kohustus.
|
|
- Safety Pharmacology
|
3.2.2. Valmisravim
|
|
- Pharmaco-dynamic Interactions
|
3.2.2.1. Valmisravimi kirjeldus ja koostis
|
|
- Pharmaco-kinetics
|
Esitatakse valmisravimi kirjeldus ja selle koostis. See teave peab sisaldama ravimvormi ja koostise kirjeldust koos valmisravimi kõigi koostisosade loeteluga, nende sisaldusega ühes ühikus ja igaühe funktsiooniga järgmiste ainete puhul:
|
|
- Analytical Methods and Validation Reports
|
- toimeaine(d),
|
|
- Absorption
|
- abiainete komponendid, olenemata nende olemusest ja kasutatud kogusest, k.a värvained, säilitusained, vaktsiinide abiained, stabilisaatorid, paksendajad, emulgaatorid, lõhna- ja maitseühendid, aromaatained jne,
|
|
- Distribution
|
- neelamiseks või muul viisil patsiendile manustamiseks mõeldud ravimite kattekomponendid, nt kapslid, želatiinkapslid, rektaalselt manustatavad kapslid, kaetud tabletid, kilekattega tabletid jne,
|
|
- Metabolism
|
- kõnealustele andmetele lisatakse kõik asjakohased andmed pakendi ning vajaduse korral selle sulgemisviisi ning kasutamis- või manustamisvahendite kohta, mis antakse ravimiga kaasa.
|
|
- Excretion
|
Olenemata artikli 8 lõike 3 punkti c sätete kohaldamisest, on ravimikomponentide kirjeldamisel kasutatavad tavamõisted järgmised:
|
|
- Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical)
|
- Euroopa farmakopöasse või sealt puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöasse kantud ainete puhul: kõnealuse monograafia põhinimetus koos viitega asjaomasele farmakopöale,
|
|
- Other Pharmaco-kinetic Studies
|
- muude ainete puhul Maailma Tervishoiuorganisatsiooni soovitatud rahvusvaheline mittekaubanduslik nimetus (INN) või selle puudumisel täpne teaduslik nimetus; rahvusvahelise mittekaubandusliku nimetuse või täpse teadusliku nimetuseta aineid kirjeldatakse seletuse kaudu, kuidas ja millest need valmistati, ning lisatakse vajaduse korral kõik muud asjakohased andmed,
|
|
- Toxicology
|
- värvaine puhul E-kood, millega tähistatakse värvainet vastavalt nõukogu 12. detsembri 1977. aasta direktiivile 78/25/EMÜ ravimites lubatud värvaineid käsitlevate liikmesriikide eeskirjade ühtlustamise kohta [9] ja/või Euroopa Parlamendi ja nõukogu 30. juuni 1994. aasta direktiivile 94/36/EÜ toiduainetes kasutatavate värvainete kohta. [10]
|
|
- Single-Dose Toxicity
|
Ravimite toimeainete kvantitatiivsete andmete esitamisel on sõltuvalt asjaomasest ravimvormist vaja täpsustada selle massi või bioloogilise aktiivsuse ühikute arvu kas iga toimeaine doosiühiku või massi- või mahuühiku kohta.
|
|
- Repeat-Dose Toxicity
|
Ühendites või derivaatides esinevate toimeainete puhul märgitakse kogus üldmassina ja vajaduse korral molekuli aktiivosa või -osade massina.
|
|
- Genotoxicity
|
Ravimite puhul, milles sisalduvale toimeainele taotletakse liikmesriigis müügiluba esimest korda ja mille toimeaine on sool või hüdraat, esitatakse toimeaine kvantitatiivsed andmed süstemaatiliselt molekuli aktiivosa või -osade massina. Kõigi liikmesriikides hiljem loa saanud ravimite kvantitatiivset koostist väljendatakse ühe ja sama toimeaine osas ühtmoodi.
|
|
- In vitro
|
Bioloogilise aktiivsuse ühikuid kasutatakse ainete puhul, mida ei saa molekulaarselt määratleda. Kui Maailma Tervishoiuorganisatsioon on määratlenud rahvusvahelise bioloogilise aktiivsuse ühiku, siis kasutatakse seda. Kui rahvusvahelist ühikut ei ole määratletud, peavad bioloogilise aktiivsuse ühikud olema väljendatud nii, et ainete toime on nende alusel üheti mõistetav.
|
|
- In vivo (including supportive toxico-kinetics evaluations)
|
3.2.2.2. Farmatseutiline arendus
|
|
- Carcinogenicity
|
See peatükk on pühendatud arendusalastele uuringutele, mida tehakse annustamise, tootmisprotsessi, koostise, pakendite sulgemise süsteemi, mikrobioloogiliste täienduste ja kasutamisjuhendi kooskõlla viimiseks müügiloa taotluse toimikus märgitud kavatsetava kasutusviisiga.
|
|
- Long-term studies
|
Peatükis kirjeldatavad uuringud erinevad spetsifikatsioonide järgi tehtavatest kontrollkatsetest. Osutatakse ja kirjeldatakse koostise ja töötlemisvõtete kriitilisi näitajaid, mis võivad mõjutada partii reprodutseeritavust, ravimi efektiivsust ja kvaliteeti. Vajadusel viidatakse toetavatele lisaandmetele müügiloa taotluse mooduli 4 (Mittekliiniliste uuringute andmed) ja mooduli 5 (Kliiniliste uuringute andmed) asjakohastes peatükkides.
|
|
- Short- or medium-term studies
|
a) Dokumenteeritakse toimeaine sobivus abiainetega ning tähtsamad füüsikalis-keemilised näitajad, mis võivad mõjutada valmisravimi efektiivsust või kombineeritud ravimi eri toimeainete omavahelist kokkusobivust.
|
|
- Other studies
|
b) Põhjendatakse abiainete valikut, eriti igaühe otstarbe ja kontsentratsiooni seisukohast.
|
|
- Reproductive and Developmental Toxicity
|
c) Kirjeldatakse valmistoote arendust, arvestades kavandatavat manustamis- ja kasutamisviisi.
|
|
- Fertility and early embryonic development
|
d) Põhjendatakse muudatusi ettenähtud kontsentratsioonis.
|
|
- Embryo-fetal development
|
e) Kui tegemist on füüsikalis-keemiliste ja bioloogiliste omadustega, osutatakse igale valmistoote efektiivsust mõjutavale näitajale ning dokumenteeritakse need.
|
|
- Prenatal and postnatal development
|
f) Kajastatakse tootmisprotsessi valikut ja optimeerimist ning erinevusi põhiliste kliiniliseks katsetamiseks mõeldud partiide tootmises kasutatud protsessi ja kavandatava valmisravimi tootmisprotsessi vahel.
|
|
- Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated
|
g) Dokumentaalselt kajastatakse valmistoote ladustamiseks, veoks ja kasutamiseks mõeldud pakendamise ja pakendite sulgemise süsteeme. Võib osutuda vajalikuks käsitleda pakendi ja ravimi vahelist võimalikku vastasmõju.
|
|
- Local Tolerance
|
h) Ravimvormi mikrobioloogilised lisandid steriilse ja mittesteriilse toote korral peavad olema kooskõlas Euroopa farmakopöa ettekirjutustega ja nende kohaselt kirjeldatud.
|
|
- Other Toxicity Studies
|
i) Märgistamiseks vajaliku toetava lisateabe andmisel tuleb dokumenteerida valmistoote sobivus lahjendusvedelikega või doseerimisvahenditega.
|
|
- Antigenicity
|
3.2.2.3. Valmisravimi tootmisprotsess
|
|
- Immuno-toxicity
|
a) Artikli 8 lõike 3 punkti d kohasele müügiloataotlusele lisatud valmistamisviisi kirjeldus koostatakse nii, et tekiks ammendav ülevaade kasutatavate toimingute laadist.
|
|
- Mechanistic studies
|
Selleks peab kirjeldus sisaldama vähemalt järgmist:
|
|
- Dependence
|
- valmistamise eri etapid, kaasa arvatud kontrollimisvõtted ja heakskiitmise kriteeriumid, et oleks võimalik hinnata, kas ravimvormi tootmisel kasutatud protsessid oleksid võinud põhjustada komponentides ebasoovitavaid muutusi,
|
|
- Metabolites
|
- pideva tootmise korral täielikud andmed valmistoote ühetaolisuse tagamiseks võetud ettevaatusabinõude kohta,
|
|
- Impurities
|
- eksperimentaaluuringud valmistamisprotsessi valideerimiseks, kui kasutatakse ebastandardset valmistamisviisi või kui see on ravimi seisukohast äärmiselt oluline,
|
|
- Other
|
- steriilsete ravimite puhul kasutatud steriliseerimisprotsesside ja/või aseptiliste meetodite üksikasjad,
|
|
- Literature references
|
- partiide koostamise üksikasjalik skeem.
|
|
4.2. Content: basic principles and requirements
|
Esitatakse iga tootja nimi, aadress ja amet, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad, ning iga tootmise ja katsetamisega seotud kavandatav tootmiskoht või rajatis.
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
b) Lisatakse andmed tootmisprotsessi vaheetappidel tootmisprotsessi muutumatuse tagamiseks tehtavate kontrollkatsete kohta.
|
|
(1) The pharmacological and toxicological tests must show:
|
Sellised katsed on olulised selleks, et kontrollida ravimi vastavust valemile, kui taotleja teeb erandkorras ettepaneku rakendada lõpptoote kontrollimisel sellist analüüsimeetodit, mis ei näe ette kõikide toimeainete kontrolli (või kõikide selliste abiainekomponentide kontrolli, millele kehtivad samasugused nõuded kui toimeainetele).
|
|
a) the potential toxicity of the product and any dangerous or undesirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;
|
Sama kehtib ka siis, kui lõppoote kvaliteedi kontroll sõltub tootmisaegsetest kontrollkatsetest, eelkõige sel juhul, kui ravimit määratletakse peamiselt valmistamismeetodi alusel.
|
|
b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.
|
c) Esitatakse tootmisprotsessi kriitiliste järkude või katsete valideerimiseks kasutatavate uuringute kirjeldused ja dokumenteeritud tulemused.
|
|
Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product.
|
3.2.2.4. Abiainete kontroll
|
|
(2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant.
|
a) Loetletakse abiainete tootmiseks vajalikud materjalid, näidates, millises tootmisprotsessi staadiumis iga materjali kasutatakse. Esitatakse teave nende materjalide kvaliteedi ja kontrollimise kohta. Samuti esitatakse teave, mis näitab, et materjalid vastavad nende kavatsetava kasutuse aspektist asjakohastele standarditele.
|
|
In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration:
|
Värvaine peab igal juhul vastama direktiivide 78/25/EMÜ ja/või 94/36/EÜ nõuetele. Lisaks peab värvaine vastama muudetud direktiivis 95/45/EÜ sätestatud puhtusekriteeriumidele.
|
|
all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and interference by, antibodies;
|
b) Iga abiaine kohta antakse üksikasjalik spetsifikatsioon ja selle põhjendus. Kirjeldatakse analüüsivõtteid ja valideeritakse need nõuetekohaselt.
|
|
examination of reproductive function, of embryo/foetal and peri-natal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.
|
c) Erilist tähelepanu pööratakse inim- või loomse päritoluga abiainetele.
|
|
(3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.
|
Seoses loomade spongioossete entsefalopaatiate edasikandumise vältimise erimeetmetega peab taotleja ka abiainete osas tõendama, et ravimit toodetakse kooskõlas loomade spongioosse entsefalopaatia tekitajate ravimite kaudu kandumise ohu vähendamist käsitlevate suuniste ja nende ajakohastatud variantidega, mille komisjon on avaldanud Euroopa Liidu Teatajas.
|
|
(4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.
|
Nimetatud juhistele vastavust võib tõendada kas soovitavalt Euroopa farmakopöa transmissiivset spongioosset entsefalopaatiat käsitlevale asjakohasele monograafiale vastavuse sertifikaadi esitamisega või seda vastavust kinnitavate teaduslike andmete esitamisega.
|
|
4.2.1. Pharmacology
|
d) Uued abiained
|
|
Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach.
|
Abiaine(te) puhul, mida kasutatakse ravimites esimest korda või mida manustatakse uuel teel, esitatakse vastavalt eespool kirjeldatud toimeainet käsitlevale vormile kõik tootmise üksikasjad, iseloomustus, kontrollimine koos ristviidetega nii kliinilistele kui mittekliinilistele toetavatele andmetele ohutuse kohta.
|
|
- Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time-effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action.
|
Lisatakse dokument, mis sisaldab üksikasjalikku keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalast teavet. See teave peab olema vormistatud sama skeemi järgi kui toimeaine(te)le pühendatud peatükk moodulis 3.
|
|
- Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological functions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental techniques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.
|
Teave uute abiainete kohta võib olla esitatud omaette dokumendina eelmistes lõikudes kirjeldatud vormi järel. Kui taotleja ei ole isik, kes toodab uut abiainet, tehakse nimetatud omaette dokument kättesaadavaks taotlejale, kes esitab selle pädevale asutusele.
|
|
For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by pharmacological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.
|
Lisateave uue abiaine toksilisuseuuringute kohta esitatakse toimiku moodulis 4.
|
|
4.2.2. Pharmaco-kinetics
|
Kliinilised uuringud esitatakse moodulis 5.
|
|
Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances.
|
3.2.2.5. Valmisravimi kontroll
|
|
The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by observation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.
|
Lõpptoote kontrollimisel moodustavad ravimipartii kõik ravimvormi ühikud, mis on valmistatud ühesugusest materjali algkogusest ning on läbinud ühed ja samad tootmis- ja/või steriliseerimistoimingud, või pideva tootmisprotsessikorral kõik teatava ajavahemiku jooksul valmistatud ühikud.
|
|
Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmaco-dynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).
|
Kui ei ole asjakohast põhjendust, võib valmistoote toimeainesisalduse suurim lubatud hälve valmistamise ajal olla kuni ± 5 %.
|
|
In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction).
|
Üksikasjalik teave tuleb esitada spetsifikatsioonide (levitamine ja kõlblikkusaeg) ja nende valiku kohta, analüüsimeetodite ja nende valideerimise kohta.
|
|
Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.
|
3.2.2.6. Etalonid või etalonmaterjalid
|
|
The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human.
|
Identifitseeritakse etalonpreparaadid ja valmisravimi kontrollimisel kasutatavad etalonid ja kirjeldatakse neid üksikasjalikult, kui seda pole eelnevalt tehtud toimeainet käsitlevas jaos.
|
|
4.2.3. Toxicology
|
3.2.2.7. Valmisravimi pakend ja sulgemine
|
|
a) Single-dose toxicity
|
Kirjeldatakse pakendeid ja pakendite sulgemise süsteemi, kaasa arvatud kõik esmapakendite materjalid ja nende spetsifikatsioonid. Spetsifikatsioon peab sisaldama nimetust ja kirjeldust. Vajadusel lisatakse farmakopöaga hõlmamata meetodid (koos valideerimisega).
|
|
A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single administration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.
|
Välispakendite osas, millel puudub seos ravimiga, antakse üksnes lühikirjeldus. Ravimi seisukohast oluliste välispakendite puhul antakse lisateavet.
|
|
The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency.
|
3.2.2.8. Valmisravimi püsivus
|
|
b) Repeat-dose toxicity
|
a) Tehakse kokkuvõte läbiviidud uuringuliikidest, kasutatud protokollidest ja uuringute tulemustest.
|
|
Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.
|
b) Asjakohases vormis esitatakse püsivusuuringute üksikasjalikud tulemused, kaasa arvatud teave andmete saamiseks ja analüüsivõtete valideerimiseks kasutatud analüüsimeetodite kohta; vaktsiinide puhul esitatakse vajadusel ka teave kumulatiivse püsivuse kohta.
|
|
Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency.
|
c) Esitatakse loa andmise järgne püsivuse protokoll ja püsivuse tagamise kohustus.
|
|
c) Geno-toxicity
|
4. MOODUL 4: MITTEKLIINILISED ANDMED
|
|
The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance.
|
4.1. Vorm ja esitus
|
|
d) Carcino-genicity
|
Mooduli 4 üldine plaan on järgmine:
|
|
Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:
|
- Sisukord
|
|
1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner.
|
- Uuringute aruanded
|
|
2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies.
|
- — Farmakoloogia
|
|
3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects.
|
- Esmane farmakodünaamika
|
|
e) Reproductive and developmental toxicity
|
- Teisene farmakodünaamika
|
|
Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests.
|
- Ohutusfarmakoloogia
|
|
These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent effects, when the medicinal product under investigation has been administered to the female during pregnancy.
|
- Farmakodünaamilised vastasmõjud
|
|
Omission of these tests must be adequately justified.
|
- — Farmakokineetika
|
|
Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted.
|
- Analüüsimeetodid ja valideerimisaruanded
|
|
Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.
|
- Imendumine
|
|
The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design.
|
- Jaotumine
|
|
f) Local tolerance
|
- Ainevahetus
|
|
The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones.
|
- Eritumine
|
|
Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary.
|
- Farmakokineetilised vastastoimed (mittekliinilised)
|
|
The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant.
|
- Muud farmakokineetika-alased uuringud
|
|
Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation.
|
- — Toksikoloogia
|
|
For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay).
|
- Ühekordse doosi toksiline toime
|
|
5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS
|
- Kordusdoosi toksiline toime
|
|
5.1. Format and Presentation
|
- — Genotoksilisus
|
|
The general outline of Module 5 is as follows:
|
- In vitro
|
|
- Table of contents for clinical study reports
|
- In vivo (sealhulgas toetavad toksikokineetilised hinnangud)
|
|
- Tabular listing of all clinical studies
|
- — Kantserogeensus
|
|
- Clinical study reports
|
- Pikaajalised uuringud
|
|
- Reports of Bio-pharmaceutical Studies
|
- Keskmise- ja lühiajalised uuringud
|
|
- Bio-availability Study Reports
|
- Muud uuringud
|
|
- Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports
|
- — Paljunemis- ja arenemisvõimet kahjustav toksiline toime
|
|
- In vitro - In vivo Correlation Study Report
|
- Fertiilsus ja varane embrüonaalne areng
|
|
- Reports of Bio-analytical and Analytical Methods
|
- Embrüonaalne ja looteline areng
|
|
- Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials
|
- Sünnieelne ja sünnijärgne areng
|
|
- Plasma Protein Binding Study Reports
|
- Uuringud järglastel (noorloomadel) ja/või pärastine hindamine
|
|
- Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies
|
- Lokaalne taluvus
|
|
- Reports of Studies Using Other Human Bio-materials
|
- — Muud toksilisuseuuringud
|
|
- Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies
|
- Antigeensed omadused
|
|
- Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
|
- Immunotoksilisus
|
|
- Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
|
- Toimemehhanismi uuringud
|
|
- Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- Sõltuvus
|
|
- Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- Metaboliidid
|
|
- Population Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- Lisandid
|
|
- Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies
|
- Muu
|
|
- Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Study Reports
|
- Viited kirjandusele
|
|
- Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Studies Study Reports
|
4.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded
|
|
- Reports of Efficacy and Safety Studies
|
Erilist tähelepanu pööratakse järgmistele elementidele.
|
|
- Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
|
(1) Farmakoloogilised ja toksikoloogilised testid peavad selgitama:
|
|
- Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies
|
a) preparaadi võimalikku mürgisust ning selle mis tahes ohtlikku või soovimatut toksilist toimet, mis võib ilmneda inimtervishoius kasutamiseks kavandatud tingimustes; neid tuleb hinnata seoses asjaomase haigusseisundiga;
|
|
- Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses
|
b) preparaadi kvalitatiivseid ja kvantitatiivseid farmakoloogilisi omadusi seoses selle kavandatava kasutamisega inimtervishoius. Kõik tulemused peavad olema usaldusväärsed ja üldkohaldatavad. Igal vajalikul juhul kasutatakse katsetamisviiside väljatöötamiseks ja tulemuste hindamiseks matemaatilisi ja statistilisi menetlusi.
|
|
- Other Study Reports
|
Lisaks sellele tuleb arstidele esitada teave preparaadi raviomaduste ja võimaliku toksilisuse kohta.
|
|
- Reports of Post-marketing Experience
|
(2) Mõnede biopreparaatide, näiteks immunoloogiliste ravimite ning inimverest või inimese vereplasmast saadud ravimite puhul võib osutuda vajalikuks käesoleva mooduli nõuete kohandamine üksiktoodetele; seetõttu põhjendab taotleja läbiviidud katsetamiskava.
|
|
- Literature references
|
Katsetamiskava koostamisel arvestatakse järgmist:
|
|
5.2. Content: basic principles and requirements
|
kõikide katsete kavandamisel, mille puhul on vajalik preparaadi korduv manustamine, võetakse arvesse antikehade võimalikku teket ja nende kaasmõju;
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
paljunemisvõimet, embrüo/loote- ja perinataalset mürgistust ning mutageensust ja kantserogeensust käsitlevaid uuringuid. Kui kahtlustatakse toimeainest või ainetest erinevate komponentide toimet, võib uuringu asemel esitada kinnituse nende eemaldamise kohta.
|
|
a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scientifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.
|
(3) Abiaine esmakordse kasutamise korral farmaatsia valdkonnas uuritakse selle toksikoloogilisi ja farmakokineetilisi omadusi.
|
|
b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmacological and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the pharmacological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxicological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.
|
(4) Kui ravimi säilitamise ajal võib see märkimisväärselt laguneda, tuleb käsitleda laguproduktide toksilisi omadusi.
|
|
c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data:
|
4.2.1. Farmakoloogia
|
|
- for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial,
|
Farmakoloogilisel uuringul võib järgida kaht erinevat lähenemisviisi.
|
|
- or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community,
|
- Esiteks uuritakse ja kirjeldatakse piisavalt kavandatava terapeutilise kasutusega seotud toiminguid. Võimaluse korral kasutatakse tunnustatud ja valideeritud in vivo ja in vitro katseid. Uusi eksperimentaaltehnikaid kirjeldatakse nii üksikasjalikult, et neid oleks võimalik kirjelduse põhjal korrata. Tulemusi väljendatakse kvantitatiivselt (nt doosi-toime, aja-toime jms kõverate abil) ja võrreldakse igal võimalusel sarnase terapeutilise toimega ainet käsitlevate andmetega.
|
|
- or for at least two years after formal discontinuation of clinical development of the investigational product.
|
- Teiseks uurib taotleja aine võimalikke soovimatuid farmakodünaamilisi toimeid organismi füsiolooglistele funktsioonidele. Need uuringud viiakse läbi kavatsetavate ja neist kõrgemate terapeutiliste kontsentratsioonidega. Kui ei ole tegemist standardmenetlusega, tuleb katsemeetodeid kirjeldada nii üksikasjalikult, et neid oleks võimalik korrata ning uurija peab tõendama nende kehtivust. Uuritakse igasuguseid oletatavaid muutusi organismi vastustes aine korduvdoosi manustamisele.
|
|
Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.
|
Toimeainete kombinatsioonide uurimise põhjused võivad olla kas farmakoloogilised või tuleneda ravitoimest. Esimesel juhul toob farmakodünaamiline uuring välja need koosmõjud, mis võivad anda kombinatsioonile raviotstarbelise väärtuse. Teisel juhul, kui kombinatsioonile otsitakse teaduslikku põhjendust kliiniliste katsete abil, määratakse uuringuga kindlaks, kas kombinatsiooni loodetavat toimet saab näidata loomadel ning uuritakse vähemalt kõikide kõrvaltoimete osatähtsust.
|
|
The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained.
|
4.2.2. Farmakokineetika
|
|
The sponsor or other owner of the data shall retain all other documentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investigator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised.
|
Farmakokineetika uurib toimeaine liikumist organismis ja hõlmab selliste ainete imendumist, jaotumist, metabolismi (biotransformatsiooni) ja eritumist.
|
|
In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines.
|
Nende etappide uuringuid võib teha füüsikaliste, keemiliste või bioloogiliste meetoditega ja jälgides aine enda tegelikku farmakodünaamilist toimet.
|
|
Any change of ownership of the data shall be documented.
|
Teavet jaotumise ja organismist väljutamise kohta on vaja kõikidel juhtudel, kui sellised andmed on hädavajalikud inimestele antavate dooside kindlaksmääramiseks, samuti kemoteraapias kasutatavate ainete (antibiootikumid jne) ja selliste ainete puhul, mille kasutamine sõltub muust toimest kui farmakodünaamiline toime (nt paljud diagnostilised reagendid jne).
|
|
All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.
|
In vitro uuringute eeliseks võrreldes in vivo loomkatsetega on inimpäritoluga katsematerjalide kasutamise võimalus (proteiinide sidumise võime, metabolism, ravimite vahelised vastasmõjud).
|
|
d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:
|
Kõiki farmakoloogilisi toimeaineid on vaja ka farmakokineetiliselt uurida. Käesoleva direktiivi sätete kohaselt uuritud teadaolevate ainete uute kombinatsioonide puhul ei nõuta farmakokineetilisi uuringuid, kui nende tegemata jätmist põhjendavad mürgisusuuringud ja kliinilised katsed.
|
|
- the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational medicinal product used
|
Farmakokineetiliste uuringute plaan tehakse nii, et see võimaldab loom- ja inimkatsetes saadud andmete võrdlust ja ekstrapoleerimist.
|
|
- audit certificate(s), if available
|
4.2.3. Toksikoloogia
|
|
- the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject
|
a) Ühekordse doosi mürgisus
|
|
- final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investigator.
|
Ühekordse doosi mürgisuse katse on selliste mürgistuste kvalitatiivne ja kvantitatiivne uuring, mis võivad tuleneda ravimis sisalduva(te) toimeaine(te) ühekordsest manustamisest samasuguses proportsioonis ja füüsikalis-keemilises olekus, nagu need esinevad asjaomases ravimis.
|
|
e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.
|
Ühekordse doosi mürgisuse katse viiakse läbi ameti avaldatud asjakohastele juhendite kohaselt.
|
|
The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.
|
b) Kordusdoosi mürgisus
|
|
f) The clinical observations shall be summarised for each trial indicating:
|
Kordusdoosi mürgisuse katsete eesmärk on tuua esile kõik vaadeldava toimeaine või toimeainete kombinatsiooni korduva manustamisega kaasnevad füsioloogilised ja/või anatoomilis-patoloogilised muutused ning määrata kindlaks nende seos doosiga.
|
|
1) the number and sex of subjects treated;
|
Üldjuhul on soovitav läbi viia kaks katset: lühiajaline katse, mis kestab kaks kuni neli nädalat, ja pikaajaline katse. Pikaajalise testi kestus sõltub kliinilistest kasutustingimustest. Selle eesmärk on kirjeldada võimalikke ebasoodsaid toimeid, millele tuleks tähelepanu pöörata kliinilistes katsetustes. Katse kestus on määratletud ameti avaldatud asjakohastes juhistes.
|
|
2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;
|
c) Genotoksilisus
|
|
3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;
|
Mutageense ja klastogeense toime uuringute eesmärk on selgitada välja muutused, mida aine võib tekitada organismi või raku geneetilises materjalis. Mutageensed ained võivad endast kujutada ohtu tervisele, kuna kokkupuude mutageenidega võib esile kutsuda mutatsioone loote arengus, mis omakorda võivad tekitada pärilikke kõrvalekaldeid ja somaatilisi mutatsioone, mis viivad vähi tekkeni. Sellised uuringud on kohustuslikud kõikide uute ainete puhul.
|
|
4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:
|
d) Kantserogeensus
|
|
- received no treatment
|
Kantserogeensuse väljaselgitamise teste nõutakse tavaliselt järgmistel juhtudel:
|
|
- received a placebo
|
1. Kõikide ravimite puhul, mida kavatsetakse kasutada patsientidel pika eluperioodi kestel kas pidevalt või vahelduvalt ja korduvalt.
|
|
- received another medicinal product of known effect
|
2. Soovitavalt mõnede ravimite puhul, millel kahtlustatakse kantserogeenset toimet, s.o kantserogeenidega samast grupist või sarnase struktuuriga ravimite puhul, või kui korduvdoosi toksilisuseuuringud on andnud vastavat tõendusmaterjali.
|
|
- received treatment other than therapy using medicinal products
|
3. Selgelt genotoksilisi ühendeid ei ole vaja uurida, kuna neid peetakse paljude liikide suhtes kantserogeenideks ja see toob vältimatult kaasa ohu ka inimestele. Kui sellist ravimit kavatsetakse pikaajaliselt manustada inimestele, võib osutuda vajalikuks pikaajaline uuring varaste kasvajaliste muutuste koheseks avastamiseks.
|
|
5) the frequency of observed adverse reactions;
|
e) Paljunemisvõimet ja arengut kahjustav toksiline toime
|
|
6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstruation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;
|
Naise või mehe organismi reproduktiivse funktsiooni võimalikku kahjustumist ning järglastel ilmnevat kahjulikku mõju uuritakse asjakohaste katsete abil.
|
|
7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;
|
Need katsed hõlmavad toime uuringuid seoses täiskasvanud meeste ja naiste reproduktiivse funktsiooniga ning toksiliste ja teratogeensete toimete uuringuid kõikides arengufaasides viljastumisest kuni suguküpsuseni, kaasa arvatud latentsed toimed, kui uuritavat ravimit manustati naistele raseduse ajal.
|
|
8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.
|
Nende uuringute ärajätmine peab olema piisavalt põhjendatud.
|
|
g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on:
|
Ravimi näidustustest olenevalt võivad ravimi manustamisel põhjendatud olla järglaste arengu jälgimisele suunatud lisauuringud.
|
|
1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;
|
Embrüo/loote mürgistuse uuringuid viiakse tavaliselt läbi kahe imetajaliigiga, millest üks ei tohiks olla pisinäriline. Perinataalseid ja sünnijärgseid uuringuid tehakse vähemalt ühe liigiga. Kui on teada, et ravimi ainevahetuskäik on teatavate liikide ja inimese puhul ühesugune, on soovitav lisada kõnealused liigid. Samuti on soovitav, et üks liik oleks sama mis kordusdoosi mürgisuse uuringutes.
|
|
2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;
|
Testide üksikasjade kavandamisel võetakse arvesse teaduse arengutaset taotluse esitamise ajal.
|
|
3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;
|
f) Lokaalne taluvus
|
|
4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.
|
Lokaalse taluvuse uuringute eesmärk on välja selgitada, kas kehapiirkonnad, mis võivad ravimiga kokku puutuda selle raviotstarbelisel kasutamisel, taluvad kõnealust ravimit (nii toime- kui ka abiaineid). Katsetamisstrateegiana kasutatakse menetlust, mis võimaldab eristada manustamise mehhaanilist toimet või puhtalt füüsikalis-keemilist toimet toksikoloogilisest või farmakodünaamilisest toimest.
|
|
h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.
|
Lokaalse taluvuse katseid tehakse preparaadiga, mis on parajasti väljaarendamisel inimtervishoius kasutamiseks, kasutades kontrollgruppidel lahjendusvahendeid või abiaineid. Vajadusel kaasatakse katsetesse positiivsed kontroll-/etalonained.
|
|
i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further pre clinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.
|
Lokaalse taluvuse katsete planeerimisel (liigi valik, kestus, manustamissagedus ja -teed ning annused) lähtutakse uuritavast probleemist ja kavandatavatest kliinilistest manustamistingimustest. Vajaduse korral uuritakse kohalike kahjustuste pöörduvust.
|
|
j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmacological action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.
|
Loomkatsed võib asendada valideeritud in vitro katsetega, kui tulemused on ohutushindamise seisukohast võrreldava kvaliteedi ja informatiivsusega.
|
|
5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies
|
Välispidiselt kasutatavate kemikaalide puhul (nahale, rektaalselt või vaginaalselt) hinnatakse sensibiliseerivat toimet vähemalt ühes parajasti kättesaadavas katsesüsteemis (katsed merisigadega või kohalike lümfisõlmede proov).
|
|
Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bio-equivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-analytical and analytical methods shall be provided.
|
5. MOODUL 5: KLIINILISTE UURINGUTE ANDMED
|
|
In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a).
|
5.1. Vorm ja esitus
|
|
5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials
|
Mooduli 5 üldine plaan on järgmine:
|
|
For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances.
|
- Kliiniliste uuringute andmete sisukord
|
|
In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided.
|
- Kõigi kliiniliste uuringute loetelu tabeli kujul
|
|
5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies
|
- Kliinilised uuringud
|
|
a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described:
|
- Biofarmaatsiaalased uuringud
|
|
- absorption (rate and extent),
|
- Biosaadavuse uuringud
|
|
- distribution,
|
- Biosaadavuse ja bioekvivalentsuse uuringud
|
|
- metabolism,
|
- In vitro ja in vivo katsete vastavuse uuringud
|
|
- excretion.
|
- Andmed bioloogilis-analüütiliste ja analüütiliste meetodite kohta
|
|
Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the pre clinical studies, shall be described.
|
- — Inimese bioloogilisel materjalil teostatud farmakokineetilised uuringud
|
|
In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided.
|
- Vereplasma proteiinide sidumise võime uuringud
|
|
b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.
|
- Maksa metabolismi ja vastasmõjude uuringud
|
|
Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
|
- Uuringud muudel inimpäritoluga bioloogilistel materjalidel
|
|
5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies
|
- — Farmakokineetilised uuringud inimesel
|
|
a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:
|
- Farmakokineetilised ja algtaluvuse uuringud tervetel isikutel
|
|
- the dose-response relationship and its time course,
|
- Farmakokineetilised ja algtaluvuse uuringud haigetel
|
|
- justification for the dosage and conditions of administration,
|
- Farmakokineetiliste püsitegurite uuringud
|
|
- the mode of action, if possible.
|
- Juhuslike farmakokineetiliste tegurite uuringud
|
|
The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.
|
- Elanikkonna farmakokineetilised uuringud
|
|
The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.
|
- — Farmakodünaamilised uuringud inimesel
|
|
b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.
|
- Farmakodünaamilised ja farmakokineetilised/farmakodünaamilised uuringud tervetel isikutel
|
|
Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
|
- Farmakodünaamislised ja farmakokineetilised/farmakodünaamilised uuringud haigetel
|
|
5.2.5. Reports of efficacy and safety studies
|
- — Efektiivsuse ja ohutuse uuringud
|
|
5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
|
- Väidetavatele näidustustele vastavate kontrollitud kliiniliste uuringute andmed
|
|
In general, clinical trials shall be done as "controlled clinical trials" if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.
|
- Kontrollimata kliiniliste uuringute andmed
|
|
(1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding.
|
- Rohkem kui ühe uuringu andmete analüüsi aruanded, kaasa arvatud mis tahes formaalsed kaasnevad analüüsid, meta-analüüsid ja eri teadusharude analüüsid
|
|
(2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.
|
- Muude uuringute andmed
|
|
The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described.
|
- Turustamisjärgsete kogemuste aruanded
|
|
5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports
|
- Viited kirjandusele
|
|
These reports shall be provided.
|
5.2. Sisu: põhiprintsiibid ja -nõuded
|
|
5.2.6. Reports of post-marketing experience
|
Erilist tähelepanu pööratakse järgmistele elementidele.
|
|
If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible.
|
a) Artikli 8 lõike 3 punkti i ja artikli 10 lõike 1 kohaselt esitatud kliiniliste andmete alusel peab olema võimalik esitada piisavalt põhjendatud ja teaduslikult usaldusväärne arvamus selle kohta, kas ravim vastab müügiloa andmise kriteeriumidele. Seega on oluline, et edastatakse kõik kliiniliste uuringute soodsad ja ebasoodsad tulemused.
|
|
5.2.7. Case reports forms and individual patient listings
|
b) Kliinilistele uuringutele peavad alati eelnema asjakohased farmakoloogilised ja toksikoloogilised testid, mis on tehtud loomadega vastavalt käesoleva lisa 4. osa nõuetele. Uurija peab tutvuma farmakoloogiliste ja toksikoloogiliste uuringute põhjal tehtud järeldustega, mistõttu peab taotleja esitama talle vähemalt uurija brošüüri, mis sisaldab enne kliiniliste uuringute algust teada olnud asjakohast teavet, sh keemia-, farmaatsia- ja bioloogiaalaseid andmeid, toksikoloogilisi, farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi andmeid loomadel tehtud uuringutest ning varasemate uuringute tulemusi, samuti kavandatud katsetuste olemust, ulatust ja kestust piisavalt põhjendavaid andmeid; nõudmise korral esitatakse täielikud farmakoloogilised ja toksikoloogilised aruanded. Inim- või loomse päritoluga materjalide puhul rakendatakse kõiki olemasolevaid vahendeid nakkusetekitajate leviku välistamiseks enne uuringu alustamist.
|
|
When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study.
|
c) Müügiloa omanikud peavad korraldama põhilise kliinilise dokumentatsiooni (kaasa arvatud haiguslood, kuid välja arvatud isikute tervisekaardid) säilitamise andmete valdajate poolt:
|
|
PART II
|
- vähemalt 15 aastat pärast katsete lõpetamist või poolelijätmist,
|
|
SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS
|
- või vähemalt kaks aastat pärast viimase müügiloa andmist Euroopa Ühenduses ja kui Euroopa Ühenduses pole lõpetamisel või pooleli olevaid taotlusi,
|
|
Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants.
|
- või vähemalt kaks aastat pärast uuritud toote kliinilise arendamise ametlikku katkestamist.
|
|
1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE
|
Patsientide tervisekaarte säilitatakse kehtivate õigusaktidega või haigla, asutuse või erapraksise eeskirjadega lubatud maksimumaja jooksul.
|
|
For medicinal products the active substance(s) of which has/have a "well-established medicinal use" as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply.
|
Dokumente võib siiski alles hoida ka kauem, kui seda nõutakse õigusaktides või uuringu tellijaga sõlmitud lepingus. Uuringu tellija ülesanne on teavitada haiglat, asutust või erapraksist siis, kui dokumente enam ei vajata.
|
|
The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex.
|
Uuringu tellija või muu andmevaldaja säilitab kogu uuringuga seotud dokumentatsiooni nii kaua, kuni preparaadi luba kehtib. Selline dokumentatsioon hõlmab: uuringuplaani, mis sisaldab uuringu põhjendust, eesmärke, statistilist kava ja metodoloogiat, uuringu tegemise ja juhtimise tingimusi ning üksikasju uuritava preparaadi ja kasutatud võrdlusravimi ja/või platseebo kohta; standardset töökorda; kõiki uuringuplaani ja menetlusi käsitlevaid kirjalikke arvamusi; uurija brošüüri; kõikide uuringus osalejate uuringulugusid; lõpparuannet; kontrollitõendit või -tõendeid, kui see/need on olemas. Uuringu tellija või järgmine omanik säilitab lõppaurannet viis aastat pärast seda, kui ravimi luba on kaotanud kehtivuse.
|
|
For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics.
|
Lisaks Euroopa Ühenduses tehtud katsetustele korraldab müügiloa omanik dokumentatsiooni arhiveerimise vastavalt direktiivi 2001/20/EÜ sätetele ja üksikasjalikele rakendussuunistele.
|
|
The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use:
|
Kõik andmete omanikuõiguse üleminekud dokumenteeritakse.
|
|
a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are:
|
Asjakohaste asutuste taotluse korral tehakse kõik andmed ja dokumendid kättesaadavaks.
|
|
- the time over which a substance has been used,
|
d) Kõikide kliiniliste uuringute andmed peavad olema piisavalt üksikasjalikud, et oleks võimalik teha objektiivne otsus:
|
|
- quantitative aspects of the use of the substance,
|
- uuringuplaan, mis sisaldab uuringu põhjendust, eesmärke, statistilist kava ja metodoloogiat, ning uuringu tegemise ja juhtimise tingimused ja uuritavat ravimit käsitlevad üksikasjad,
|
|
- the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and
|
- kontrollitõend(id), kui see need on olemas,
|
|
- the coherence of scientific assessments.
|
- uurija(te) nimekiri, kuhu on märgitud uurija nimi, aadress, ametikoht, kvalifikatsioon, teadustöö alased ülesanded, uuringu tegemise koht ja teave iga patsiendi kohta eraldi, k.a kõikide uuringus osalejate uuringulood,
|
|
Therefore different periods of time may be necessary for establishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well established medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community.
|
- lõpparuanne, millele on alla kirjutanud uurija ja millele mitmes keskuses tehtud uuringute puhul on alla kirjutanud kõik uurijad või koordineeriv (juhtiv-) uurija.
|
|
b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on "well-established medicinal use" it is in particular necessary to clarify that "bibliographic reference" to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satisfactorily.
|
e) Eespool nimetatud kliiniliste uuringute üksikasjad esitatakse pädevatele asutustele. Taotleja võib kokkuleppel pädevate asutustega jätta osa kõnealusest teabest esitamata. Nõudmise korral esitatakse viivitamata täielik dokumentatsioon.
|
|
c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking.
|
Uurija esitab katsematerjale käsitlevates järeldustes arvamuse tavapärastes tingimustes kasutatava preparaadi ohutuse kohta, selle taluvuse ja efektiivsuse kohta ning kogu kasuliku teabe, mis on seotud näidustuste ja vastunäidustuste, doseerimise ja ravi keskmise kestusega, samuti kõik ravi jooksul võetavad eriettevaatusabinõud ja üledoosi kliinilised sümptomid. Mitmes keskuses tehtud uuringu tulemuste kohta koostatud aruandes esitab juhtivuurija oma järeldustes arvamuse uuritava ravimi ohutuse ja efektiivsuse kohta kõikide keskuste nimel.
|
|
d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing authorisation has been made in spite of the existing differences.
|
f) Kõikide uuringute kohta koostatakse kliiniliste vaatluste kokkuvõte, kuhu märgitakse:
|
|
e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.
|
1) osa lenud patsientide arv ja sugu;
|
|
2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS
|
2) uuringu ja võrdlustestidega seotud patsiendirühmade valik ja vanuseline jagunemine;
|
|
a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5.
|
3) uuringutelt enne lõppu kõrvaldatud patsientide arv ja kõrvaldamise põhjused;
|
|
b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bio-availability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products).
|
4) kui kontrolluuringud viidi läbi eespool nimetatud tingimustel, siis kas kontrollrühm:
|
|
For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements:
|
- ei saanud ravi,
|
|
- the grounds for claiming essential similarity;
|
- sai platseebot,
|
|
- a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities;
|
- sai muud teadaoleva toimega ravimit,
|
|
- an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on "Investigation of Bio-availability and Bio-equivalence";
|
- sai mingit muud ravi kui medikamentoosne ravi;
|
|
- an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in "peer review" journals to be annotated for this purpose;
|
5) vaatlemisel täheldatud ebasoovitavate kõrvaltoimete sagedus;
|
|
- every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies.
|
6) üksikasjad enamohustatud patsientide kohta, nt vanurite, laste ja rasedate kohta ning naiste kohta menstruatsiooni ajal, samuti patsientide kohta, kelle füsioloogiline või patoloogiline seisund nõuab eritähelepanu;
|
|
- if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity.
|
7) efektiivsuse parameetrid või hindamiskriteeriumid ja sellistele parameetritele vastavad tulemused;
|
|
3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS
|
8) tulemuste statistiline analüüs, kui seda nõuavad uuringukavad ja asjaomased muutujad.
|
|
Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmaco-dynamics and/or in toxicity which could change the safety/efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance.
|
g) Peale selle esitab uurija alati oma tähelepanekud järgmiste asjaolude kohta:
|
|
Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided.
|
1) kõik märgid, mis viitavad ravimiga harjumisele, ravimsõltuvusele või raskusele patsiente ravimist võõrutada;
|
|
4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
|
2) tähelepanekud samal ajal manustatavate ravimite koosmõju kohta;
|
|
The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demonstration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided.
|
3) teatavate patsientide uuringust väljaarvamise kriteeriumid;
|
|
When a biological medicinal product as defined in Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied.
|
4) kõik uuringu jooksul või sellele järgneval perioodil asetleidnud surmajuhtumid.
|
|
- Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bio-equivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines.
|
h) Uusi ravimikombinatsioone käsitlevad andmed peavad olema identsed uute ravimite kohta nõutud andmetega ja need peavad tõendama kombinatsiooni ohutust ja tõhusust.
|
|
- Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific characteristic of each individual medicinal product.
|
i) Andmete täielikku või osalist esitamata jätmist tuleb põhjendada. Kui uuringu käigus ilmnevad ootamatud tulemused, tuleb läbi viia täiendavad prekliinilised toksikoloogilised ja framakoloogilised katsed, mille tulemusi on vaja analüüsida.
|
|
The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications.
|
j) Kui ravim on ette nähtud pikaajaliseks manustamiseks, esitatakse kõik korduvale manustamisele järgnevad farmakoloogilise toime muutused ja pikaajalise raviskeemi kindlaksmääramist mõjutavad andmed.
|
|
5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS
|
5.2.1. Biofarmaatsiaalaste uuringute andmed
|
|
Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product.
|
Esitatakse biosaadavuse, võrdleva biosaadavuse ja bioekvivalentsuse uuringute, in vitro ja in vivo katsete võrreldavuse uuringute andmed ning bioloogilis-analüütilised ja analüütilised meetodid.
|
|
For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided.
|
Lisaks sellele hinnatakse biosaadavust sel juhul, kui see on vajalik artikli 10 lõike 1 punktis a nimetatud ravimite bioekvivalentsuse näitamiseks.
|
|
6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES
|
5.2.2. Inimese bioloogilisel materjalil teostatud farmakokineetiliste uuringute andmed
|
|
When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:
|
Käesolevas lisas kasutatud mõiste bioloogiline materjal tähistab mis tahes valke, rakke, kudesid ja sarnaseid inimpäritoluga materjale, mida kasutatakse raviaine omaduste hindamiseks in vitro või ex vivo.
|
|
- the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or
|
Seepärast esitatakse vereplasma valkude sidumise võime, maksa metabolismi ja toimeainete vastasmõjude uuringute andmed ning muude uuringute andmed, kus kasutatakse inimese bioloogilisi materjale.
|
|
- in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or
|
5.2.3. Farmakokineetilised uuringud inimesel
|
|
- it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,
|
a) Kirjeldatakse järgmisi farmakokineetilisi omadusi:
|
|
marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations.
|
- imendumine (kiirus ja ulatus),
|
|
These obligations may include the following:
|
- jaotumine,
|
|
- the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,
|
- ainevahetus,
|
|
- the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person,
|
- eritumine.
|
|
- the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.
|
Kirjeldatakse olulisi kliinilisi omadusi, k.a kineetiliste andmete mõju eelkõige enamohustatud patsientide doseeringu määramisele, ning inimese ja prekliinilistes uuringutes kasutatud loomaliikide vahelisi erinevusi.
|
|
7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS
|
Lisaks standardsetele mitmeproovilistele farmakokineetilistele uuringutele võivad küsimusi püsi- ja juhutegurite osast doosi ja farmakokineetilise reaktsiooni vahekorra kohta selgitada kliiniliste uuringute ajal tehtavad elanikkonna pistelised farmakokineetilised uuringud. Esitatakse farmakokineetiliste ja algtaluvuse uuringute andmed tervetel ja haigetel, püsi- ja juhutegurite mõju hindamise uuringute andmed ja elanikkonna farmakokineetiliste uuringute andmed.
|
|
Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketing-authorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis.
|
b) Kui ravim on tavaliselt ette nähtud manustamiseks koos teiste ravimitega, esitatakse andmed samaaegse manustamise katsete kohta, mis on läbi viidud selleks, et tuua esile farmakoloogilise toime võimalikku muutust.
|
|
PART III
|
Uuritakse farmakokineetilisi vastasmõjusid toimeaine ja teiste ravimite või ainete vahel.
|
|
PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS
|
5.2.4. Farmakodünaamilised uuringud inimesel
|
|
This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products.
|
a) Näidatakse tõhususe seost farmakodünaamilise toimega, esitades järgmised üksikasjad:
|
|
1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
|
- doosi ja vastusreaktsiooni seos ning selle kestus,
|
|
1.1. Plasma-derived medicinal product
|
- doosi põhjendus ja manustamistingimused,
|
|
For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in "Information related to the starting and raw materials", for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part.
|
- võimaluse korral toime selgitus.
|
|
a) Principles
|
Kirjeldatakse farmakodünaamilist toimet, mis ei ole seotud efektiivsusega.
|
|
For the purposes of this Annex:
|
Inimestel demonstreeritud farmakodünaamilisest toimest ei piisa selleks, et teha otsuseid konkreetse võimaliku ravitoime kohta.
|
|
- Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma(11).
|
b) Kui ravim on tavaliselt ette nähtud manustamiseks koos teiste ravimitega, esitatakse andmed samaaegse manustamise katsete kohta, mis on läbi viidud selleks, et tuua esile farmakoloogilise toime võimalikku muutust.
|
|
- Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File.
|
Uuritakse farmakodünaamilisi vastasmõjusid toimeaine ja teiste ravimite või ainete vahel.
|
|
- The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product.
|
5.2.5. Efektiivsuse ja ohutuse uuringud
|
|
- The competent authority that is evaluating the marketing authorisation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application.
|
5.2.5.1. Väidetavatele näidustustele vastavate kontrollitud kliiniliste uuringute andmed
|
|
- Any marketing authorisation dossier containing a human plasma-derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material.
|
Tavaliselt tehakse kliinilisi katseid nn kontrollitud kliiniliste katsetena, võimaluse korral juhuslikul valimil ning vajadusel võrdluses platseeboga ja võrdluses tõestatud raviomadustega üldkasutatava ravimiga; kõiki teistsuguseid uuringukavasid on vaja põhjendada. Kontrollrühma ravi on iga kord erinev ja see sõltub eetilistest kaalutlustest ja ravimi terapeutilisest spektrist; seetõttu võib olla mõnel juhul asjakohasem võrrelda uue ravimi efektiivsust platseebo toime asemel pigem tõestatud raviväärtusega ravimi toimega.
|
|
b) Content
|
(1) Võimaluse korral ja eelkõige nende uuringute puhul, kus ei ole võimalik objektiivselt mõõta preparaadi toimet, võetakse meetmeid erapoolikuse vältimiseks, rakendades sh juhu- ja pimemeetodeid.
|
|
In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular:
|
(2) Uuringukava peab sisaldama põhjalikku kirjeldust rakendatavate statistiliste meetodite, patsientide arvu ja nende kaasamise põhjuste kohta (sh uuringu statistilise väärtuse arvutusi), kasutatavat tähtsusastet ning statistilise arvestusüksuse kirjeldust. Erapoolikuse vältimiseks võetavad meetmed, eelkõige juhumeetodid, dokumenteeritakse. Suure hulga isikute kaasamine uuringusse ei asenda täielikult nõuetekohast kontrolluuringut.
|
|
(1) Plasma origin
|
Andmed ohutuse kohta vaadatakse läbi komisjoni avaldatud juhiste kohaselt, pöörates erilist tähelepanu doosi muutusest tingitud nähtudele või vajadusele kaasneva ravi järgi, tõsistele soovimatutele kõrvalnähtudele, ravi katkestamisest tingitud nähtudele ja surmajuhtumitele. Kõik enamohustatud patsiendid või grupid tehakse kindlaks ja pööratakse erilist tähelepanu võimalikele ohustatud patsientidele, keda võib olla vähe, näiteks lastele, rasedatele, nõrgestatud organismiga vanuritele, väljendunud ainevahetus- või eritushäiretega inimestele jne. kirjeldatakse ravimi võimalike kasutusviisidega kaasneva ohutushindamise vajalikkust.
|
|
(i) information on centres or establishments in which blood/plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections.
|
5.2.5.2. Kontrollimata kliiniliste uuringute andmed, rohkem kui ühe uuringu andmete analüüsid ja muude kliiniliste uuringute andmed
|
|
(ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status.
|
Nimetatud andmed esitatakse.
|
|
(iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors.
|
5.2.6. Turustamisjärgsete kogemuste aruanded
|
|
(iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection establishment through to finished products and vice versa.
|
Kui ravimile on teistes riikides juba luba antud, esitatakse teave asjaomase ravimiga ja samasugust toimeainet või samasuguseid toimeaineid sisaldavate ravimitega seotud soovimatute kõrvaltoimete kohta, võimaluse korral seostatuna seal manustatud kogustega.
|
|
(2) Plasma quality and safety
|
5.2.7. Haiguslugude andmed ja üksikpatsientide nimekirjad
|
|
(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs.
|
Kui haiguslugude andmed ja üksikpatsientide nimekirjad on esitatud kooskõlas ameti avaldatud asjakohaste juhistega, siis järjestatakse nad vastavalt kliiniliste uuringute ülevaadetele ja tähistatuna vastavalt neile uuringutele.
|
|
(ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used.
|
II OSA
|
|
(iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used.
|
MÜÜGILOA TAOTLUSE ERITOIMIKUD JA NÕUDED
|
|
(iv) conditions of storage and transport of plasma.
|
Mõned ravimid on eriomadustega, mis tingivad kõigi käesoleva lisa I osas müügiloa taotluse toimikule esitatud nõuete kohandamist. Et arvesse võtta neid eriolukordi, peavad taotlejad järgima toimiku asjakohast ja kohandatud esitust.
|
|
(v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period.
|
1. VÄLJAKUJUNENUD MEDITSIINILINE KASUTUS
|
|
(vi) characterisation of the plasma pool.
|
Ravimite suhtes, mille toimeaine kasutamine on üldlevinud, nagu osutatud artikli 10 lõike 1 punkti a alapunktis ii, efektiivsus tunnustatud ja ohutuse tase vastuvõetav, kohaldatakse erieeskirju.
|
|
(3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or establishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications.
|
Taotleja esitab moodulid 1, 2 ja 3 nagu kirjeldatud käesoleva lisa I osas.
|
|
In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an authorisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.
|
Moodulitele 4 ja 5 lisatakse üksikasjalik teaduslik bibliograafia kliiniliste ja mittekliiniliste omaduste kohta.
|
|
c) Evaluation and Certification
|
Et tõestada väljakujunenud meditsiinilist kasutamist, kohaldatakse järgnevaid erieeskirju.
|
|
- For medicinal products not yet authorised, the marketing authorisation applicant shall submit a full dossier to a competent authority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist.
|
a) Tegurid, millega tuleb arvestada ravimi koostisosade väljakujunenud meditsiinilise kasutuse tõestamisel, on järgmised:
|
|
- The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community.
|
- aeg, mille jooksul aine on kasutusel olnud,
|
|
- The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis.
|
- aine kasutamise kvantitatiivsed aspektid,
|
|
- Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95(12) concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(13). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003.
|
- millisel tasemel pakub aine kasutamine teaduslikku huvi (teaduskirjanduses avaldatud kajastused) ja
|
|
- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s).
|
- teaduslike hinnangute sisuline ühtsus.
|
|
- By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State.
|
Seetõttu võib "hästi väljakujunenud meditsiinilise kasutuse" kindlaksmääramiseks vajalik aeg olla eri ainete puhul mitmesugune. Kuid mingil juhul ei või ravimi koostisosa "hästi väljakujunenud meditsiinilise kasutuse" kindlaksmääramise aeg olla lühem kui kümme aastat alates kõnealuse aine kui ravimi esimesest süstemaatilisest ja dokumenteeritud kasutamisest ühenduses.
|
|
1.2. Vaccines
|
b) Taotleja esitatud dokumentatsioon peaks hõlmama kõiki efektiivsushinnangu aspekte ning sisaldama ülevaadet asjakohasest kirjandusest või viitama sellisele kirjandusülevaatele, võttes arvesse müügiloale eelnevaid ja järgnevaid uuringuid ning avaldatud teaduskirjandust, milles käsitletakse epidemioloogiliste uuringute vormis esitatud kogemusi ning eelkõige võrdlevaid epidemioloogilisi uuringuid. Edastada tuleb nii taotlust toetav kui ka mittetoetav dokumentatsioon. Eriti on "väljakujunenud meditsiinilise kasutusega" seoses vaja selgitada, et kontrollimiste ja uuringute kõrval võib bibliograafiline viitamine teistele tõendusallikatele ning mitte katsete ja analüüsidega saadud andmetele (müügijärgsed uuringud, epidemioloogilised uuringud jne) tõendada toote ohutust ja efektiivsust nõuetekohasel viisil, kui taotluses rahuldavalt selgitatakse ja põhjendatakse kõnealuste infoallikate kasutamist.
|
|
For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on "Active substance(s)", the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply.
|
c) Eriti tuleb tähelepanu pöörata puuduvale teabele ning põhjendada, miks ohutuse ja/või efektiivsuse taseme vastuvõetavust on mõne uuringu puudumisest hoolimata võimalik kinnitada;
|
|
The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine.
|
d) Kliinilistest ja mittekliinilistest ülevaadetest peab selguma, miks müügiks mõeldud preparaadist erineva preparaadi kohta esitatud andmeid võib asjakohasteks pidada. Tuleb anda hinnang, kas uuritud preparaati võib tema erinevustele vaatamata pidada samalaadseks preparaadiga, millele on antud müügiluba.
|
|
a) Principles
|
e) Eriti tähtis on teiste samasuguseid koostisosi sisaldavate preparaatidega seotud müügijärgne kogemus ning taotlejad peaksid sellele küsimusele erilist rõhku panema.
|
|
For the purposes of this Annex:
|
2. OLEMUSELT SARNASED RAVIMID
|
|
- Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authorisation holder.
|
a) Artikli 10 lõike 1 punkti a alapunktil i (olemuselt sarnased ravimid) põhinevad taotlused peavad sisaldama käesoleva lisa I osa moodulites 1, 2 ja 3 kirjeldatud andmeid, tingimusel, et algse müüdiloa omanik on taotlejale andnud nõusoleku teha ristviiteid tema taotluse moodulite 4 ja 5 sisule.
|
|
- A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine.
|
b) Artikli 10 lõike 1 punkti a alapunktil iii (olemuselt sarnased geneerilised ravimid) põhinevad taotlused peavad sisaldama käesoleva lisa I osa moodulites 1, 2 ja 3 kirjeldatud andmeid koos biosaadavust ja originaalravimiga bioekvivalentsust näitavate andmetega, kui viimane ei ole biopreparaat (vt II osa, 4, sarnased biopreparaadid).
|
|
- A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases.
|
Nende toodete puhul keskenduvad mittekliinilised/kliinilised ülevaated/kokkuvõtted eriti järgmistele üksikasjadele:
|
|
- A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease.
|
- väidetava sarnase olemuse põhjendused,
|
|
b) Content
|
- ülevaade toimeainepartiides ning valmisravimis leiduvatest lisanditest (ning vajadusel säilitamise ajal tekkivatest laguproduktidest), mida müügiks kavandatav toode võib sisaldada, koos hinnanguga kõnealuste lisandite sisalduse kohta,
|
|
The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant part (Active substance) of Module 3 on "Quality Data" as delineated in Part I of this Annex:
|
- bioekvivalentsuse uuringute ülevaade või põhjendus, miks neid uuringuid pole tehtud, kooskõlas juhendiga "Biosaadavuse ja bioekvivalentsuse uurimine",
|
|
Active Substance
|
- ajakohastatud andmed avaldatud kirjanduse kohta seoses asjaomase toote ja kõnealuse taotlusega. Sel eesmärgil võib viidata ekspertajakirjades avaldatud artiklitele,
|
|
1. General Information, including compliance with the relevant monograph(s) of the European Pharmacopoeia.
|
- iga ülevaates sisalduvat väidet toote omaduste kohta, mis pole teada tuntud ravimi ja/või vastava ravimgrupi omaduste puhul või kaldub neist omadustest kõrvale, tuleb käsitleda mittekliinilistes/kliinilistes kokkuvõtetes/ülevaadetes ja toetada viidetega avaldatud kirjandusele ja/või tehtud lisauuringutele,
|
|
2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment.
|
- kui taotleja väidab olemuse sarnasust, peaks ta lubatud toimeaine eri soolade, estrite ja muude derivaatide ohutuse ja efektiivsuse tõendusmaterjalina vajadusel esitama täiendavaid andmeid.
|
|
3. Characterisation of the active substance
|
3. ERIOLUKORDADE PUHUL NÕUTAV LISATEAVE
|
|
4. Quality control of the active substance
|
Kui olemuselt sarnase ravimi toimeaine molekul sisaldab sama terapeutilise toimega osa kui algselt lubatud ravimi toimeaine, kuid see on ühendatud teistsuguse soola/estri, kompleksi/derivaadiga, esitatakse tõestusmaterjal selle kohta, et terapeutilise osa farmakokineetikas, farmakodünaamikas ja toksilisuses pole muutusi, mis võiksid mõjutada ohutuse/efektiivsuse näitajaid. Kui see pole nii, vaadeldakse seda ühendit kui uut toimeainet.
|
|
5. Reference standard and materials
|
Kui ravimit kavatsetakse kasutada teistsugusel raviotstarbel või teistsuguse ravimvormina või manustada teist teed pidi, teistsugustes doosides või teistsuguse skeemi järgi, tuleb esitada asjakohaste toksikoloogiliste ja farmakoloogiliste testide ja/või kliiniliste uuringute tulemused.
|
|
6. Container and closure system of the active substance
|
4. SARNASED BIOPREPARAADID
|
|
7. Stability of the active substance.
|
Artikli 10 lõike 1 punkti a alapunkti iii sätted ei pruugi olla piisavad biopreparaatide puhul. Kui olemuselt sarnaste (geneeriliste) ravimite puhul nõutav teave ei võimalda tõestada kahe biopreparaadi sarnast olemust, esitatakse lisaandmeid eriti toksikoloogiliste ja kliiniliste näitajate kohta.
|
|
c) Evaluation and Certification
|
Kui käesoleva lisa I osa lõike 3 lõigus 2 määratletud biopreparaadi, mis on sarnane mõne varasema ühenduses müügiloa saanud biopreparaadiga, esitab müügiloa taotlemiseks sõltumatu taotleja pärast andmekaitseperioodi lõppemist, rakendatakse järgmist lähenemisviisi.
|
|
- For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing-authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community.
|
- Esitatav teave ei piirdu biosaadavuse ja bioekvivalentsuse andmetega täiendatud moodulitega 1, 2 ja 3 (farmaatsia-, keemia- ja bioloogiaalased andmed). Täiendavate andmete laad ja hulk (s.o toksikoloogilised ja muud mittekliinilised ning asjakohased kliinilised andmed) määratakse igal üksikjuhul kindlaks kooskõlas asjaomaste teaduslike suunistega.
|
|
- The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irrespective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community.
|
- Biopreparaatide mitmekesisusest tulenevalt nõuab pädev asutus moodulites 4 ja 5 ettenähtud kindlateemalisi uuringuid, võttes arvesse iga üksiku ravimi erilist iseloomu.
|
|
- Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community.
|
Kohaldatavaid üldpõhimõtteid käsitletakse ameti avaldatud juhendis, mis arvestab asjaomase biopreparaadi omadusi. Juhul kui algselt lubatud ravimil on mitmeid näidustusi, tuleb põhjendada väidetavalt sarnase ravimi tõhusust ja ohutust, või vajadusel tõendada seda eraldi seoses iga näidustusega.
|
|
- By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation.
|
5. KINDLATES KOMBINATSIOONIDES KASUTATAVAD RAVIMID
|
|
- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s).
|
Artikli 10 lõike 1 punktil b põhinevad taotlused seostatakse vähemalt kaht toimeainet sisaldavate uute ravimitega, mis pole varem lubatud kui kindlakskujunenud kombinatsioonides kasutatavad ravimid.
|
|
2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS
|
Nende taotluste puhul esitatakse kindlas kombinatsioonis kasutatava ravimi kohta täielik toimik (moodulid 1–5). Vajadusel esitatakse teave tootmiskohtade ja juhuslike lisandite kohta ning ohutushinnang.
|
|
2.1. Radio-pharmaceuticals
|
6. ERANDLIKEL ASJAOLUDEL ESITATUD TAOTLUSTE DOKUMENTATSIOON
|
|
For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included:
|
Kui taotleja suudab teatavate näidustuste puhul tõendada, nagu ette nähtud artiklis 22, et tal ei ole võimalik esitada põhjalikke andmeid tõhususe ja ohutuse kohta tavapärastes kasutustingimustes, sest:
|
|
Module 3
|
- näidustused, mille jaoks kõnealune preparaat on ette nähtud, esinevad niivõrd harva, et taotlejal ei ole tegelikult võimalik esitada täielikku tõendusmaterjali,
|
|
a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radio-labelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia. In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described.
|
- teaduse hetketase ei võimalda esitada täielikku teavet, või
|
|
For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.
|
- sellise teabe kogumine on vastuolus meditsiinieetika üldtunnustatud põhimõtetega,
|
|
In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances.
|
võidakse anda müügiluba teatavate erikohustuste täitmise tingimusega.
|
|
b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided.
|
Kohustuste hulka võivad kuuluda järgmised:
|
|
c) Starting materials include irradiation target materials.
|
- taotleja viib pädeva asutuse kehtestatud aja jooksul läbi kindaksmääratud uuringuprogrammi, mille tulemuste alusel hinnatakse uuesti kasulikkust/ohutust,
|
|
d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided.
|
- ravimit võib väljastada ainult arstiretsepti alusel ja teatavatel juhtudel võib seda manustada ainult range meditsiinilise järelevalve all, võimaluse korral haiglas, ning radiofarmatseutiliste preparaatide puhul ainult selleks volitatud isiku järelevalve all,
|
|
e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described.
|
- infolehe ja muu meditsiinilise teabe abil juhitakse arstipraksisega tegeleva isiku tähelepanu asjaolule, et kõnealuse ravimi kohta ei ole veel igakülgseid piisavaid andmeid.
|
|
f) For generators, details on the testing for mother and daughter radio-nuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radio-nuclides and for other constituents of the generator system shall be provided.
|
7. SEGATÜÜPI MÜÜGILOATAOTLUSED
|
|
g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.
|
Segatüüpi müügiloataotlused on taotlused, mille toimikutes moodulid 4 ja/või 5 koosnevad taotleja poolt läbiviidud piiratud ulatusega mittekliiniliste ja/või kliiniliste uuringute andmetest, mis on kombineeritud bibliograafiliste viidetega. Kõigi teiste moodulite ülesehitus vastab käesoleva lisa I osas toodud kirjeldusele. Pädevad asutused otsustavad nende individuaalsete esitusviiside tunnustamise üksikjuhtumite kaupa.
|
|
h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed.
|
III OSA
|
|
i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be documented.
|
ERILAADSED RAVIMID
|
|
Module 4
|
Käesolevas osas sätestatakse erinõuded seoses teatavate kindlaksmääratud ravimitega.
|
|
It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration.
|
1. BIOPREPARAADID
|
|
Module 5
|
1.1. Vereplasmast saadud ravimid
|
|
The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews.
|
Inimverest või -plasmast saadud toodete puhul ja erandina mooduli 3 sätetest võib "Teabes lähte- ja toormaterjalide kohta" nimetatud nõuded inimverest/-plasmast saadud lähtematerjalidele asendada käesoleva osa kohaselt sertifitseeritud plasma põhitoimikuga.
|
|
2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes
|
a) Põhimõtted
|
|
In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment.
|
Käesolevas lisas kasutatakse mõisteid:
|
|
In particular, the following information where applicable shall be provided:
|
- plasma põhitoimik – omaette dokumentatsioon, mis on lahus müügiloa taotluse toimikust, ja kus esitatakse üksikasjalikult igasugune asjakohane teave kogu all-/vahesaaduste tootmiseks lähte-/toormaterjalina kasutatud inimplasma omaduste kohta, abiaine(te) ja toimeaine(te) koostisosade kohta, mis moodustavad osa Euroopa Parlamendi ja nõukogu 16. novembri 2000. aasta direktiivis 2000/70/EÜ (millega muudetakse nõukogu direktiivi 93/42/EÜ inimvere või inimplasma püsivaid derivaate sisaldavate meditsiiniseadmete kohta) [11] osutatud ravimitest või meditsiiniseadmetest.
|
|
Module 3
|
- Kõik inimplasma fraktsioneerimisega/töötlemisega tegelevad keskused või asutused koostavad ja ajakohastavad pidevalt plasma põhitoimikus osutatud asjakohast teavet.
|
|
The provisions of Module 3 shall apply to the registration of radio-pharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable.
|
- Plasma põhitoimiku esitab müügiloa taotleja või omanik ametile või pädevale asutusele. Kui isik, kelle valduses on plasma põhitoimik, pole müügiloa taotleja või omanik, tehakse plasma põhitoimik kättesaadavaks müügiloa taotlejale või omanikule, esitamiseks pädevale asutusele. Igal juhul vastutab ravimi eest müügiloa taotleja või omanik.
|
|
Module 4
|
- Pädev asutus, kes müügiloa taotlust hindab, ootab enne otsuse tegemist, kuni amet annab välja sertifikaadi.
|
|
Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified.
|
- Igas müügiloa taotluse toimikus, mis sisaldab teavet ravimite inimplasmast saadud koostisosade kohta, tuleb viidata lähte-/toormaterjalina kasutatud plasmale vastavale põhitoimikule.
|
|
Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case.
|
b) Sisu
|
|
Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant "cold" nuclide shall be presented.
|
Vastavalt artikli 109 sätetele, muudetud direktiiviga 2002/98/EÜ, milles osutatakse doonoritele ja doonorvere kontrollile esitatavatele nõuetele, sisaldab plasma põhitoimik teavet lähte-/toormaterjalina kasutatud plasma kohta eriti järgmistes üksikasjades:
|
|
Module 5
|
(1) Plasma päritolu
|
|
Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes.
|
i) Teave keskuste või asutuste kohta, kus plasmat kogutakse, kaasa arvatud nende inspekteerimine ja heakskiitmine, ning epidemioloogilised andmed verega edasikanduvate haiguste kohta;
|
|
However, information demonstrating the clinical utility of the radio-pharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented.
|
ii) teave keskuste või asutuste kohta, kus kontrollitakse doonorverd ja plasmasegusid, kaasa arvatud nende inspekteerimise ja heakskiitmisega seotud staatus;
|
|
3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS
|
iii) vere-/plasmadoonorite valiku/tagasilükkamise kriteeriumid;
|
|
This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5).
|
iv) kehtiv süsteem, mis võimaldab jälgida iga üksiku vere- või plasmakoguse kulgemist vere-/plasmakogumisasutusest kuni valmistooteni ja vastupidi.
|
|
Module 3
|
(2) Plasma kvaliteet ja ohutus
|
|
The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications.
|
i) Vastavus Euroopa farmakopöa monograafiatele;
|
|
a) Terminology
|
ii) vere-/plasmakoguste ja segude kontrollimine haigustekitajate suhtes, kaasa arvatud teave analüüsimeetodite kohta ja plasmasegude puhul ka kasutatavate analüüside valideerimise andmed;
|
|
The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided.
|
iii) vere ja plasma kogumiskotikeste tehnilised omadused, kaasa arvatud teave kasutatud antikoagulantide kohta;
|
|
b) Control of starting materials
|
iv) plasma ladustamise ja transportimise tingimused;
|
|
The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock.
|
v) menetluskord mis tahes hoiu- või karantiiniperioodi kehtestamiseks üksikutele plasmapartiidele;
|
|
The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described.
|
vi) plasmasegu iseloomustus.
|
|
In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathicmanufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State.
|
(3) Plasmast saadud ravimite tootja ja/või plasma fraktsioneerimis-/töötlemisettevõtte ning teiselt poolt vere-/plasmakogumis- ja kontrollimisasutuse vaheliste koostöötingimuste ja kokkulepitud kohustuste kehtiv süsteem.
|
|
c) Control tests on the finished medicinal product
|
Lisaks esitatakse plasma põhitoimikus loetelu lubatud või müügiloa taotlemise järgus olevatest ravimitest, mille suhtes plasma põhitoimik kehtib, kaasa arvatud Euroopa Parlamendi ja nõukogu hea kliinilise tava rakendamist inimtervishoius kasutatavate ravimite kliinilistes uuringutes käsitleva direktiivi 2001/20/EÜ artiklis 2 osutatud ravimid.
|
|
The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant.
|
c) Hindamine ja sertifitseerimine
|
|
Identification and assay of all the toxicologically relevant constituents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process.
|
- Ravimite puhul, mis pole veel lubatud, esitab müügiloa taotleja pädevale asutusele täieliku toimiku, millega on kaasas eraldi plasma põhitoimik, kui seda pole koostatud varem.
|
|
d) Stability tests
|
- Plasma põhitoimikut hindab amet tehnilisest ja teaduslikust aspektist. Positiivse hindamistulemuse korral antakse plasma põhitoimiku jaoks välja ühenduse õigusaktidele vastavuse sertifikaat, millega on kaasas hindamisaruanne. Sertifikaat kehtib kogu ühenduses.
|
|
The stability of the finished medicinal product must be demonstrated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identification or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered.
|
- Plasma põhitoimikut ajakohastatakse ja sertifitseeritakse uuesti igal aastal.
|
|
Module 4
|
- Plasma põhitoimiku sisus tehtud muudatused peavad vastama nõukogu 22. juuli 1993. aasta määruse (EMÜ) nr 2309/93 (milles sätestatakse ühenduse kord inimtervishoius ja veterinaarias kasutatavate ravimite lubade andmise ja järelevalve kohta ning millega asutatakse Euroopa Ravimihindamisamet) [12] reguleerimisalasse jääva müügiloa tingimuste muudatuste läbivaatamist käsitleva komisjoni määrusega (EÜ) nr 542/95 [13] sätestatud hindamismenetlusele. Nende muudatuste hindamise tingimused on sätestatud määrusega (EÜ) nr 1085/2003.
|
|
The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications.
|
- Esimese, teise, kolmanda ja neljanda taande sätete kohaldamise teises järgus võtab müügiluba andev või selle andnud pädev asutus arvesse asjaomas(t)e ravimi(te) plasma põhitoimiku esmast või korduvat sertifitseerimist või muutmist.
|
|
Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.
|
- Kui plasma põhitoimik on koostatud üksnes selliste verest/plasmast saadud ravimite kohta, mille müügiks on luba antud üheainsa liikmesriigi piires, hindab plasma põhitoimikut erandina käesoleva punkti teise taande sätetest (hindamine ja sertifitseerimine) tehnilisest ja teaduslikust aspektist selle liikmesriigi pädev asutus.
|
|
4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS
|
1.2. Vaktsiinid
|
|
Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included.
|
Inimtervishoius kasutatavate vaktsiinide puhul, mis põhinevad vaktsiiniantigeeni põhitoimikul, kohaldatakse erandina toimeaineid käsitleva mooduli 3 sätetest järgmisi nõudeid.
|
|
Module 3
|
Muude vaktsiinide kui inimese gripivaktsiini müügiloa taotluse toimik peab iga vaktsiiniantigeeni kohta sisaldama asjaomase vaktsiini toimeaineks oleva vaktsiiniantigeeni põhitoimikut.
|
|
The provisions of Module 3, including compliance with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account.
|
a) Põhimõtted
|
|
The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered:
|
Käesolevas lisas kasutatakse järgmisi mõisteid:
|
|
(1) Herbal substances and herbal preparations
|
- Vaktsiiniantigeeni põhitoimik – omaette, vaktsiini müügiloa taotluse toimikust lahusolev dokument, mis sisaldab kogu asjakohast bioloogia-, keemia- ja farmaatsiaalast teavet iga toimeaine kohta, mis kuulub asjaomase ravimi koostisse. See omaette osa võib olla ühine mõne teise või mõnede teiste sama taotleja või loaomaniku poolt esitatud monovalentse(te) ja/või kombineeritud vaktsiini(de) toimiku(te)ga.
|
|
For the purposes of this Annex the terms "herbal substances and preparations" shall be considered equivalent to the terms "herbal drugs and herbal drug preparations", as defined in the European Pharmacopoeia.
|
- Vaktsiin võib sisaldada üht või mitut eri vaktsiiniantigeeni. Vaktsiinis on nii palju toimeaineid kui mitu vaktsiiniantigeeni selles leidub.
|
|
With respect to the nomencRlature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
|
- Kombineeritud vaktsiin sisaldab vähemalt kaht eri vaktsiiniantigeeni, mis on mõeldud üheainsa või mitme nakkushaiguse ärahoidmiseks.
|
|
With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
|
- Monovalentne vaktsiin on vaktsiin, mis sisaldab üht vaktsiiniantigeeni, mis on mõeldud üheainsa nakkushaiguse ärahoidmiseks.
|
|
To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided.
|
b) Sisu
|
|
To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate.
|
Vaktsiiniantigeeni põhitoimik peab sisaldama järgmist, kvaliteediandmeid käsitleva mooduli 3 asjakohasest osast (Toimeaine) pärinevat käesoleva lisa I osas piiritletud teavet:
|
|
To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.
|
Toimeaine
|
|
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and cultivation, harvesting, drying and storage conditions.
|
1. Üldandmed, kaasa arvatud vastavus Euroopa farmakopöa asjakohas(t)ele monograafia(te)le.
|
|
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal preparation, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation.
|
2. Teave toimeaine tootmise kohta: see pealkiri peab hõlmama tootmisprotsessi, teavet lähte- ja toormaterjalide kohta, erimeetmeid seoses transmissiivsete spongioossete entsefalopaatiatega, juhuslike lisandite ohutuse hinnangut ning rajatisi ja sisseseadet.
|
|
With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting bibliographic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
|
3. Toimeaine iseloomustus
|
|
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
|
4. Toimeaine kvaliteedi kontroll
|
|
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physicochemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
|
5. Etalonid ja etalonmaterjalid
|
|
The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
6. Toimeaine pakend ja sulgemissüsteem
|
|
The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
7. Toimeaine püsivus
|
|
With respect to the validation of analytical procedures, analytical validation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
c) Hindamine ja sertifitseerimine
|
|
With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances.
|
- Uut antigeeni sisaldavate uute vaktsiinide puhul esitab taotleja pädevale asutusele täieliku müügiloa taotluse toimiku, kaasa arvatud kõigile uue vaktsiini koostisse kuuluvate antigeenidele vastavad vaktsiiniantigeenide põhitoimikud, kui konkreetse vaktsiiniantigeeni kohta pole seda toimikut juba koostatud. Iga vaktsiiniantigeeni põhitoimikut hindab amet teaduslikust ja tehnilisest aspektist. Positiivse hindamistulemuse korral antakse iga vaktsiiniantigeeni põhitoimiku jaoks välja Euroopa Ühenduse õigusaktidele vastavuse sertifikaat, millega on kaasas hindamisaruanne. Sertifikaat kehtib kogu ühenduses.
|
|
Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
- Esimese taande sätteid kohaldatakse ka iga sellise vaktsiini suhtes, mis sisaldab vaktsiiniantigeenide uut kombinatsiooni, olenemata sellest, kas üks või mitu neist antigeenidest kuulub ühenduses juba lubatud vaktsiinide koostisse.
|
|
Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
- Muudatusi ühenduses lubatud vaktsiinile vastava vaktsiiniantigeeni põhitoimikus hindab amet teaduslikust ja tehnilisest seisukohast komisjoni määruses (EÜ) nr 1085/2003 sätestatud korra kohaselt. Positiivse hindamistulemuse korral annab amet vaktsiiniantigeeni põhitoimiku jaoks välja ühenduse õigusaktidele vastavuse sertifikaadi. See sertifikaat kehtib kogu ühenduses.
|
|
Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines.
|
- Kui vaktsiiniantigeeni põhitoimik on koostatud üksnes selliste vaktsiinide kohta, mille müügiks pole luba antud või ei anta tulevikus luba ühenduse korra kohaselt ja kui lubatud vaktsiin sisaldab vaktsiiniantigeene, mida pole hinnatud ühenduse korra kohaselt, hindab vaktsiiniantigeeni põhitoimikut ja selle hilisemaid muudatusi tehnilisest ja teaduslikust aspektist erandina käesoleva punkti esimese, teise ja kolmanda taande sätetest (hindamine ja sertifitseerimine) müügiloa andnud pädev asutus.
|
|
(2) Herbal Medicinal Products
|
- Esimese, teise, kolmanda ja neljanda taande sätete kohaldamise teises järgus võtab müügiluba andev või selle andnud pädev asutus arvesse asjaomas(t)ele ravimi(te)le vastava vaktsiiniantigeeni põhitoimiku esmast või korduvat sertifitseerimist või muutmist.
|
|
With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
|
2. RADIOFARMATSEUTIKUMID JA PREKURSORID
|
|
5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS
|
2.1. Radiofarmatseutikumid
|
|
- In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned.
|
Käesoleva peatüki kohaldamiseks esitatakse artikli 6 lõike 2 ja artikli 9 kohaste taotluste korral täielik toimik, mis sisaldab järgmisi üksikasju:
|
|
- When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer - as way of derogation - to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive.
|
Moodul 3
|
|
PART IV
|
a) Radiofarmatseutiliste preparaatide komplekti puhul, mis radiomärgistatakse pärast tootja poolt tarnimist, käsitatakse toimeainena seda koostisosa, mille ülesanne on radionukliidi kanda või siduda. Radiofarmatseutiliste komplektide puhul sisaldab tootmismeetodi kirjeldus ka üksikasju komplekti valmistamise ja radioaktiivse ravimi saamiseks soovitatud lõpptöötlemise kohta. Radionukliidide iseärasusi kirjeldatakse vajadusel kooskõlas Euroopa farmakopöa üldmonograafiaga või erimonograafiatega. Lisaks sellele kirjeldatakse kõiki radiomärgistuse jaoks olulisi ühendeid. Kirjeldatakse ka radiomärgistatava koostisosa struktuuri.
|
|
ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS
|
Radionukliidide puhul käsitletakse valmistamisega seotud tuumareaktsioone.
|
|
Advanced therapy medicinal products are based on manufacturing processes focussed on various gene transfer-produced bio-molecules, and/or biologically advanced therapeutic modified cells as active substances or part of active substances.
|
Generaatori puhul käsitatakse toimeainena nii ema- kui ka tütarradionukliidi.
|
|
For those medicinal products the presentation of the Marketing Authorisation application dossier shall fulfil the format requirements as described in Part I of this Annex.
|
b) Esitatakse radionukliidi olemuse üksikasjad, isotoobi tunnus, võimalikud lisandid, kandja, kasutus ja eriaktiivsus.
|
|
Modules 1 to 5 shall apply. For Genetically Modified Organisms deliberate release in the environment, attention shall be paid to the persistence of the Genetically Modified Organisms in the recipient and to the possible replication and/or modification of the Genetically Modified Organisms when released in the environment. The information concerning the environmental risk should appear in the Annex to Module 1.
|
c) Lähteainete hulka kuuluvad kiirituse sihtmaterjalid.
|
|
1. GENE THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)
|
d) Esitatakse kaalutlused keemilise/radiokeemilise puhtuse kohta ja selle seose kohta biojaotumisega.
|
|
For the purposes of this Annex, gene therapy medicinal product shall mean a product obtained through a set of manufacturing processes aimed at the transfer, to be performed either in vivo or ex vivo, of a prophylactic, diagnostic or therapeutic gene (i.e. a piece of nucleic acid), to human/animal cells and its subsequent expression in vivo. The gene transfer involves an expression system contained in a delivery system known as a vector, which can be of viral, as well as non-viral origin. The vector can also be included in a human or animal cell.
|
e) Kirjeldatakse radionukliidset ja radiokeemilist puhtust ning eriaktiivsust.
|
|
1.1. Diversity of gene therapy medicinal products
|
f) Generaatorite puhul on vaja märkida ema- ja tütarradionukliidide määramise analüüside üksikasjad. Generaatorieluaadi kohta esitatakse emaradionukliide ja generaatorisüsteemi muid komponente käsitlevate katsete tulemused.
|
|
a) Gene therapy medicinal products based on allogeneic or xenogeneic cells
|
g) Nõuet väljendada toimeainete sisaldust aktiivosade massina kohaldatakse üksnes radiofarmatseutiliste komplektide suhtes. Radionukliidide radioaktiivsust väljendatakse bekrellides teataval kuupäeval ja vajaduse korral teataval kellaajal, viidates ajavööndile. On vaja märkida kiirguse liik.
|
|
The vector is ready-prepared and stored before its transfer into the host cells.
|
h) Komplektide puhul peavad lõpptoote spetsifikaadid sisaldama analüüse, millega uuritakse preparaatide toimet pärast radiomärgistamist. Lisatakse radiomärgistatud ühendite radiokeemilise ja radionukliidse puhtuse asjakohase kontrolli andmed. On vaja nimetada kõik radiomärgistuseks olulised ained ja neid analüüsida.
|
|
The cells have been obtained previously and may be processed as a cell bank (bank collection or bank established from procurement of primary cells) with a limited viability.
|
i) Radionukliidide generaatorite, radiofarmatseutiliste komplektide ja radiomärgistatud toodete puhul esitatakse teave püsivuse kohta. Dokumenteeritakse mitmedoosilistes pudelites olevate radiofarmatseutiliste preparaatide püsivus kasutuse ajal.
|
|
The cells genetically modified by the vector represent an active substance.
|
Moodul 4
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished product. By essence, such a medicinal product is intended to be administered to a certain number of patients.
|
On soovitav esitada mürgisus koos kiirgusdoosiga. Diagnostikas on see radiofarmatseutiliste preparaatide kasutamise tulemus; teraapias on see soovitav omadus. Seetõttu osutatakse radiofarmatseutiliste preparaatide ohutuse ja tõhususe hinnangus ravimitele esitatavatele nõuetele ja kiirguse dosimeetriaga seotud asjaoludele. Elundi/koe kokkupuuteaeg kiirgusega dokumenteeritakse. Prognoositav kiirguse neeldumisdoos teatava manustamisviisi puhul arvutatakse konkreetse rahvusvaheliselt tunnustatud süsteemi alusel.
|
|
b) Gene therapy medicinal products using autologous human cells
|
Moodul 5
|
|
The active substance is a batch of ready-prepared vector stored before its transfer into the autologous cells.
|
Vajaduse korral esitatakse nende kliiniliste katsete tulemused, mis on põhjendatud kliinilistes kokkuvõtetes.
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product.
|
2.2. Radiofarmatseutikumide prekursorid radioloogiliseks märgistamiseks
|
|
Those products are prepared from cells obtained from an individual patient. The cells are then genetically modified using a ready-prepared vector containing the appropriate gene that has been prepared in advance and that constitutes the active substance. The preparation is re-injected into the patient and is by definition intended to a single patient. The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient up to the re-injection to the patient shall be considered as one intervention.
|
Üksnes radiomärgistamiseks mõeldud radiofarmatseutilised prekursorid moodustavad erijuhtumi, mille korral peab esmaseks eesmärgiks olema radiomärgistamise väikese tõhususe või radiomärgistatud ühendi organismis lagunemise võimalikke tagajärgi iseloomustava teabe esitamine, s.o küsimused, mis on seotud vaba radionukliidi mõjuga patsiendile. Ühtlasi on vaja esitada tööohutusega, s.o haiglapersonali ja keskkonna kiirituse võimalustega seonduv asjakohane teave.
|
|
c) Administration of ready-prepared vectors with inserted (prophylactic, diagnostic or therapeutic) genetic material
|
Eelkõige esitatakse vajadusel järgmine teave:
|
|
The active substance is a batch of ready-prepared vector.
|
Moodul 3
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product. This type of medicinal product is intended to be administered to several patients.
|
Mooduli 3 sätteid kohaldatakse eespool (taanetes a–i) määratletud radiofarmatseutiliste prekursorite registreerimise suhtes.
|
|
Transfer of genetic material may be carried out by direct injection of the ready-prepared vector to the recipients.
|
Moodul 4
|
|
1.2. Specific requirements regarding Module 3
|
Esitatakse nõukogu direktiivides 87/18/EMÜ ja 88/320/EMÜ sätestatud häid laboritavasid käsitlevate sätete kohaselt tehtud ühekordse ja korduvdoosi toksilisuse uuringute tulemused, kui nende esitamatajätmine pole põhjendatud.
|
|
Gene therapy medicinal products include:
|
Radionukliidi mutageensuse uuringuid ei peeta kõnealusel juhul oluliseks.
|
|
- naked nucleic acid
|
Esitatakse asjaomase "külma" nukliidi keemilise toksilisusega ja jaotumisega seotud teave.
|
|
- complex nucleic acid or non viral vectors
|
Moodul 5
|
|
- viral vectors
|
Kliinilistest uuringutest saadud kliinilist laadi teavet prekursori iseärasuste kohta ei peeta üksnes radiomärgistamiseks mõeldud prekursorite korral asjakohaseks.
|
|
- genetically modified cells
|
Esitatakse siiski asjaomase kandjaga liidetud radiofarmatseutilise prekursori kliinilist kasulikkust näitav teave.
|
|
As for other medicinal products, one can identify the three main elements of the manufacturing process, i.e.:
|
3. HOMÖOPAATILISED RAVIMID
|
|
- starting materials: materials from which the active substance is manufactured such as, gene of interest, expression plasmids, cell banks and virus stocks or non viral vector;
|
Käesolevas jaos nähakse ette erisätted moodulite 3 ja 4 kohaldamiseks artikli 1 lõikes 5 määratletud homöopaatiliste ravimite suhtes.
|
|
- active substance: recombinant vector, virus, naked or complex plasmids, virus producing cells, in vitro genetically modified cells;
|
Moodul 3
|
|
- finished medicinal product: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use. Depending on the type of gene therapy medicinal product, the route of administration and conditions of use may necessitate an ex vivo treatment of the cells of the patient (see 1.1.b).
|
Homöopaatiliste ravimite artikli 14 lõikes 1 osutatud lihtsustatud korras registreerimiseks kohaldatakse mooduli 3 sätteid artikli 15 kohaselt esitatud dokumentide suhtes ning dokumentide suhtes, millega taotletakse luba muudele artikli 16 lõikes 1 osutatud homöopaatilistele ravimitele, järgmiste muudatustega:
|
|
A special attention shall be paid to the following items:
|
a) Terminid
|
|
a) Information shall be provided on the relevant characteristics of the gene therapy medicinal product including its expression in the target cell population. Information concerning the source, construction, characterisation and verification of the encoding gene sequence including its integrity and stability shall be provided. Apart from therapeutic gene, the complete sequence of other genes, regulatory elements and the vector backbone shall be provided.
|
Müügiloa taotluse toimikus kirjeldatud homöopaatiliste ainete ladinakeelne nimetus peab vastama Euroopa farmakopöa ladinakeelse pealkirjaga jaotisele, või selle puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöa omale. Vajadusel esitatakse igas liikmesriigis kasutatavad tavapärased nimetused.
|
|
b) Information concerning the characterisation of the vector used to transfer and deliver the gene shall be provided. This must include its physico-chemical characterisation and/or biological/immunological characterisation.
|
b) Lähteainete kontrollimine
|
|
For medicinal products that utilise a micro-organism such as bacteria or viruses to facilitate gene transfer (biological gene transfer), data on the pathogenesis of the parental strain and on its tropism for specific tissues and cell types as well as the cell cycle-dependence of the interaction shall be provided.
|
Lähteaineid (s.o kõiki valmisravimi valmistamiseks kuni lõpplahjenduse saamiseni kasutatud aineid, kaasa arvatud toormaterjalid ja vahesaadused) käsitlevatele dokumentidele ja andmetele, mis on taotlusega kaasas, lisatakse täiendavad andmed homöopaatilise materjali kohta.
|
|
For medicinal products that utilise non-biological means to facilitate gene transfer, the physico-chemical properties of the constituents individually and in combination shall be provided.
|
Üldisi kvaliteedinõudeid kohaldatakse kõigi lähte- ja toormaterjalide suhtes ning tootmisprotsessi vahesaaduste suhtes kuni valmisravimi koostisse kuuluva lõpplahjenduseni. Kui ravim sisaldab toksilisi koostisaineid ja kui kvaliteeti ei saa väikese kontsentratsiooni tõttu kontrollida valmisravimi koostisse kuuluvas lõpplahjenduses, on võimaluse korral vaja teha proov. Täielikult kirjeldatakse iga tootmisprotsessi järku alates lähtematerjalidest kuni valmisravimi koostisse kuulva lõpplahjenduseni.
|
|
c) The principles for cell banking or seed lot establishment and characterisation shall apply to gene transfer medicinal products as appropriate.
|
Kui tegemist on lahjendamisega, tuleb lahjendusetapid teha vastavalt Euroopa farmakopöa asjakohases monograafias sätestatud homöopaatilistele tootmismeetoditele ja nende puudumisel mõne liikmesriigi farmakopöa asjakohase monograafia omadele.
|
|
d) The source of the cells hosting the recombinant vector shall be provided.
|
c) Valmisravimi kontrollkatsed
|
|
The characteristics of the human source such as age, sex, results of microbiological and viral testing, exclusion criteria and country of origin shall be documented.
|
Homöopaatiliste valmisravimite suhtes kohaldatakse üldisi kvaliteedinõudeid ja taotleja peab nõuetekohaselt põhjendama kõiki erandeid.
|
|
For cells of animal origin, detailed information related to the following items shall be provided:
|
Tehakse toksikoloogilisest aspektist ohtlike koostisosade kvalitatiivse ja kvantitatiivse määramise katsed. Kui tuuakse põhjendus, et toksikoloogiliselt asjakohaste koostisosade määramise katseid pole võimalik teha suure lahjendusastme tõttu valmisravimis, võib kvaliteeti tõendada tootmis- ja lahjendamisprotsessi täieliku valideerimise teel.
|
|
- Sourcing of the animals
|
d) Püsivuskatsed
|
|
- Animal husbandry and care
|
Tuleb tõendada valmisravimi püsivust. Homöopaatiliste materjalide püsivust käsitlevaid andmeid saab üldjuhul üle kanda nende lahjendustele/trituratsioonidele. Kui mingit toimeaine kindlakstegemist ja kvantitatiivset määramist ei saa lahjendusastme tõttu teha, võib arvesse võtta ravimvormi püsivuse andmeid.
|
|
- Transgenic animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted gene)
|
Moodul 4
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
Mooduli 4 sätteid kohaldatakse artikli 14 lõikes 1 osutatud homöopaatiliste ravimite lihtsustatud korras registreerimise suhtes järgmiste täpsustustega.
|
|
- Testing for infectious agents
|
Mis tahes teabe puudumist tuleb põhjendada, s.o selgitada, miks ohutustaseme vastuvõetavust on mõne uuringu puudumisest hoolimata võimalik kinnitada.
|
|
- Facilities
|
4. TAIMSED RAVIMID
|
|
- Control of starting and raw materials.
|
Taimsete ravimite jaoks esitatud taotluste korral esitatakse täielik toimik, millesse lisatakse järgmised erilaadsed üksikasjad.
|
|
Description of cell collection methodology including location, type of tissue, operating process, transportation, storage and traceability as well as controls carried out during the collection process shall be documented.
|
Moodul 3
|
|
e) The evaluation of the viral safety as well as the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product, are an essential part of the documentation to be supplied. E.g., the presence of replication competent virus in stocks of non-replication competent viral vectors must be excluded.
|
Taimsete ravimite müügiloa suhtes kohaldatakse mooduli 3 sätteid, kaasa arvatud vastavus Euroopa farmakopöa monograafiatele. Võetakse arvesse teaduse taset taotluse esitamise ajal.
|
|
2. SOMATIC CELL THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)
|
Peetakse silmas järgmisi üksnes taimsetele ravimitele omaseid asjaolusid.
|
|
For the purposes of this Annex, somatic cell therapy medicinal products shall mean the use in humans of autologous (emanating from the patient himself), allogeneic (coming from another human being) or xenogeneic (coming from animals) somatic living cells, the biological characteristics of which have been substantially altered as a result of their manipulation to obtain a therapeutic, diagnostic or preventive effect through metabolic, pharmacological and immunological means. This manipulation includes the expansion or activation of autologous cell populations ex vivo (e.g., adoptive immuno-therapy), the use of allogeneic and xenogeneic cells associated with medical devices used ex vivo or in vivo (e.g., micro-capsules, intrinsic matrix scaffolds, bio-degradable or not).
|
(1) Taimsed ained ja taimsed preparaadid
|
|
Specific requirements for cell therapy medicinal products regarding Module 3
|
Käesolevas lisas kasutatud mõistete taimsed ained ja preparaadid tähendus on samaväärne Euroopa farmakopöas määratletud mõistete taimsed ravimid ja taimsed ravipreparaadid tähendusega.
|
|
Somatic cell therapy medicinal products include:
|
Taimse aine nimetuste osas esitatakse kaheosaline teaduslik nimetus (perekond, liik, teisend/sort ja autor) ning (vajadusel) kemotüüp, taime osad, taimse aine määratlus, muud nimetused (farmakopöades mainitud sünonüümid) ja laboratoorne kood.
|
|
- Cells manipulated to modify their immunological, metabolic or other functional properties in qualitative or quantitative aspects;
|
Taimse preparaadi nimetustest esitatakse taime kaheosaline teaduslik nimetus (perekond, liik, teisend/sort ja autor) ning (vajadusel) kemotüüp, taime osad, taimse preparaadi määratlus, taimse aine sisalduse määr taimses preparaadis, muud nimetused (muudes farmakopöades mainitud sünonüümid) ja laboratoorne kood.
|
|
- Cells sorted, selected and manipulated and subsequently undergoing a manufacturing process in order to obtain the finished medicinal product;
|
Taimse aine ja vajadusel taimse preparaadi struktuuri käsitlevas dokumendiosas esitatakse füüsikaline vorm, tuntud terapeutilise toimega koostisosade kirjeldused või iseloomulikud omadused (molekulivalem, suhteline molekulmass, struktuurivalem, kaasa arvatud suhteline ja absoluutne stereokeemiline valem) ning teised koostisosad.
|
|
- Cells manipulated and combined with non-cellular components (e.g. biological or inert matrixes or medical devices) and exerting the principle intended action in the finished product;
|
Taimse aine tootjat käsitlevas dokumendiosas märgitakse iga tarnija nimi, aadress, ja kohustused, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad, ja vajadusel kõik taimse aine tootmisega/kogumisega ja kontrollimisega seotud kavandatavad tootmiskohad või rajatised.
|
|
- Autologous cell derivatives expressed in vitro under specific culture conditions;
|
Taimse preparaadi tootjat käsitlevas dokumendiosas märgitakse iga tootja nimi, aadress, ja kohustused, kaasa arvatud lepingulised töövõtjad, ja vajadusel kõik taimse aine tootmisega ja kontrollimisega seotud kavandatavad tootmiskohad või rajatised.
|
|
- Cells genetically modified or otherwise manipulated to express previously unexpressed homologous or non-homologous functional properties.
|
Taimse aine tootmisprotsessi ja selle kontrollimise kirjelduses tuleb esitada piisavalt teavet taimede tootmise ja kogumise kohta, kaasa arvatud ravimtaime geograafiline päritolu ning kasvatamise, koristamise ja ladustamise tingimused.
|
|
The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient (autologous situation) up to the re-injection to the patient shall be considered as one single intervention.
|
Taimse preparaadi tootmisprotsessi ja selle kontrollimise kirjelduses tuleb esitada piisavalt teavet taimse preparaadi tootmisprotsessi kohta, sealhulgas töötlemise kirjeldus, kasutatavad lahustid ja reaktiivid, puhastamisetapid ning standardimine.
|
|
As for other medicinal products, the three elements of the manufacturing process are identified:
|
Tootmisprotsessi arendusest esitatakse lühike ülevaade, mis kirjeldab vajadusel taimse(te) aine(te) või taimse(te) preparaatide arendust, võttes arvesse kavandatavat manustamisteed ja kasutusviisi. Vajadusel käsitletakse toetavates bibliograafilistes andmetes esitatud taimsete ainete ja taimsete preparaatide fütokeemilise koostise võrdluse tulemusi taotluse objektiks olevas taimses ravimis toimeaine(te)na sisalduva(te) taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide koostisega.
|
|
- starting materials: materials from which the active substance is manufactured, i.e., organs, tissues, body fluids or cells;
|
Taimse aine struktuuri ja muude omaduste selgitamiseks esitatakse selle botaaniline, makroskoopiline, mikroskoopiline ja fütokeemiline iseloomustus ning vajadusel bioloogiline aktiivsus.
|
|
- active substance: manipulated cells, cell lysates, proliferating cells and cells used in conjunction with inert matrixes and medical devices;
|
Taimse preparaadi struktuuri ja muude omaduste selgitamisel esitatakse selle fütokeemiline ja füüsikalis-keemiline iseloomustus ning vajadusel bioloogiline aktiivsus.
|
|
- finished medicinal products: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use.
|
Vajadusel esitatakse taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide spetsifikatsioonid.
|
|
a) General information on active substance(s)
|
Vajadusel esitatakse taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide kontrollimiseks ettenähtud analüüsimenetlused.
|
|
The active substances of cell therapy medicinal products consist of cells which as a consequence of in vitro processing display prophylactic, diagnostic or therapeutic properties different from the original physiological and biological one.
|
Esitatakse teave analüüsimenetluste valideerimise kohta, sealhulgas vajadusel taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide kontrollimiseks kasutatud analüüsidest saadud tulemused.
|
|
This section shall describe the type of cells and culture concerned. Tissues, organs or biological fluids from which cells are derived as well as the autologous, allogeneic, or xenogeneic nature of the donation and its geographical origin shall be documented. Collection of the cells, sampling and storage prior further processing shall be detailed. For allogeneic cells, special attention shall be paid to the very first step of the process, which covers selection of donors. The type of manipulation carried out and the physiological function of the cells that are used as active substance shall be provided.
|
Partiide kaupa analüüsimise puhul esitatakse partiide kirjeldused ja vajadusel taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide partiide kontrollimiseks kasutatud analüüside tulemused, sealhulgas ka farmakopöasse kuuluvate ainete osas saadud tulemused.
|
|
b) Information related to the starting materials of active substance(s)
|
Vajadusel esitatakse taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide spetsifikatsioonide põhjendused.
|
|
1. Human somatic cells
|
Vajadusel esitatakse teave taimse(te) aine(te) ja taimse(te) preparaatide kontrollimisel kasutatud etalonide ja etalonainete kohta.
|
|
Human somatic cell therapy medicinal products are made of a defined number (pool) of viable cells, which are derived from a manufacturing process starting either at the level of organs or tissues retrieved from a human being, or, at the level of a well defined cell bank system where the pool of cells relies on continuous cell lines. For the purposes of this chapter, active substance shall mean the seed pool of human cells and finished medicinal product shall mean seed pool of human cells formulated for the intended medical use.
|
Kui taimset ainet või taimset preparaati on käsitletud mõnes monograafias, võib taotleja Euroopa Ravimikvaliteedi direktoraadilt taotleda vastavussertifikaadi väljaandmist.
|
|
Starting materials and each step of the manufacturing process shall be fully documented including viral safety aspects.
|
(2) Taimsed ravimid
|
|
(1) Organs, tissues, body fluids and cells of human origin
|
Preparaadi arenduse kohta esitatakse lühike kokkuvõte, mis peaks kirjeldama taimse ravimi arendust, arvestades kavandatavat manustamisteed ja kasutusviisi. Vajadusel käsitletakse bibliograafiliste andmete toetamiseks kasutatud toodete ja taotluse objektiks oleva ravimi fütokeemiliste koostiste võrdlustulemusi.
|
|
The characteristics of the human source such as age, sex, microbiological status, exclusion criteria and country of origin shall be documented.
|
5. HARVA KASUTATAVAD RAVIMID
|
|
Description of sampling including site, type, operating process, pooling, transportation, storage and traceability as well as controls carried out on sampling shall be documented.
|
- Harva kasutatavate ravimite puhul määruse (EÜ) nr 141/2000 tähenduses võib kohaldada II osa punkti 6 (erandlikud asjaolud) üldisi sätteid. Taotleja peab sel juhul mittekliinilises ja kliinilises ülevaates selgitama, miks pole võimalik esitada täielikku teavet ning põhjendama asjaomase ravimi kasulikkuse/ohtlikkuse tasakaalu.
|
|
(2) Cell banking systems
|
- Kui harvakasutatava ravimi müügiloa taotleja toetub artikli 10 lõike 1 punkti a alapunkti ii ja käesoleva lisa II osa 1. punkti (väljakujunenud meditsiiniline kasutamine) sätetele, võib asjaomase aine süstemaatiline ja dokumenteeritud kasutamine erandina viidata selle aine käesoleva direktiivi artikli 5 sätete kohasele kasutamisele.
|
|
Relevant requirements depicted in part I shall apply for the preparation and quality control of cell banking systems. This may essentially be the case for allogeneic or xenogeneic cells.
|
IV OSA
|
|
(3) Ancillary materials or ancillary medical devices
|
KÕRGTEHNOLOOGILISED RAVIMID
|
|
Information shall be provided on the use of any raw materials (e.g., cytokines, growth factors, culture media) or of possible ancillary products and medical devices e.g., cell sorting devices, biocompatible polymers, matrix, fibres, beads in terms of bio-compatibility, functionality as well as the risk of infectious agents.
|
Kõrgtehnoloogiliste ravimite tootmisprotsessid keskenduvad mitmesugustele geeniülekannete teel saadud biomolekulidele ja/või terapeutilistele biotehnoloogiate abil muundatud rakkudele, mis kujutavad endast toimeainet või toimeaine osa.
|
|
2. Animal somatic cells (xenogeneic)
|
Nende ravimite puhul peab müügiloa taotluse toimik vastama käesoleva lisa I osas kirjeldatud vorminõuetele.
|
|
Detailed information related to the following items shall be provided:
|
Rakendatakse mooduleid 1–5. Geneetiliselt muundatud organismide tahtliku keskkonda viimise korral pööratakse tähelepanu geneetiliselt muundatud organismide püsivusele retsipiendi organismis ja nende paljunemise või edasise muundumise võimalusele pärast keskkonda viimist. Keskkonnaohtlikkust käsitlev teave tuleks esitada mooduli 1 lisas.
|
|
- Sourcing of the animals
|
1. GEENITERAAPIA RAVIMID (INIMPÄRITOLUGA JA KSENOGEENSED)
|
|
- Animal husbandry and care
|
Käesolevas lisas kasutatud mõiste geeniteraapia ravimid tähistab profülaktilise, diagnostilise või terapeutilise geeni (s.o nukleiinhappe fragmendi) in vivo või in vitro inimese/loomade rakkudesse ülekandmisele ja selle hilisemale in vivo avaldumisele suunatud tootmisprotsesside abil saadud toodet. Geeniülekande vektori nimetuse all tuntud ülekandesüsteem hõlmab ka avaldumissüsteemi, kusjuures vektor võib olla nii viirusliku kui mitteviirusliku päritoluga. Vektor võib paikneda ka inimese või looma rakus.
|
|
- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)
|
1.1. Mitmesugused geeniteraapia tooted
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
a) Allogeensetel või ksenogeensetel rakkudel põhinevad geeniteraapia ravimid
|
|
- Testing for infectious agents including vertically transmitted micro-organisms (also endogenous retro viruses)
|
Vektor valmistatakse ette varem ja seda hoitakse kasutusvalmis kuni vastuvõtuorganismi rakkudesse viimiseni.
|
|
- Facilities
|
Rakud on kogutud varem ja neid võib töödelda piiratud eluaja jooksul (kogumispank või algrakkudest kasvatatud pank).
|
|
- Cell banking systems
|
Vektori poolt geneetiliselt muundatud rakud kujutavad endast toimeainet.
|
|
- Control of starting and raw materials.
|
Valmisravimi saamiseks võib olla vaja täiendavaid töötlemisetappe. Selline ravim on oma olemuse poolest ette nähtud manustamiseks teatavale hulgale patsientidele.
|
|
a) Information on the manufacturing process of the active substance(s) and the finished product
|
b) Autoloogsetel inimrakkudel põhinevad geeniteraapia ravimid
|
|
The different steps of the manufacturing process such as organ/tissue dissociation, selection of the cell population of interest, in vitro cell culture, cell transformation either by physico-chemical agents or gene transfer shall be documented.
|
Toimeaineks on partii kasutamisvalmis vektoreid, mida hoitakse kuni autoloogsetesse rakkudesse viimiseni.
|
|
b) Characterisation of active substance(s)
|
Valmisravimi saamiseks võivad olla vajalikud täiendavad töötlusetapid.
|
|
All of the relevant information on the characterisation of the cell population of interest in terms of identity (species of origin, banding cytogenetics, morphological analysis), purity (adventitious microbial agents and cellular contaminants), potency (defined biological activity), and suitability (karyology and tumorigenicity tests) for the intended medicinal use shall be provided.
|
Need ravimid valmistatakse rakkudest, mis on saadud ühelt konkreetselt patsiendilt. Seejärel muundatakse rakke geneetiliselt, kasutades asjakohast, varem ette valmistatud toimegeeni kandvat valmisvektorit. Saadud preparaat süstitakse samale patsiendile tagasi ja see on alati mõeldud ühele kindlale patsiendile. Kogu tootmisprotsessi patsiendi rakkude kogumisest kuni tagasisüstimiseni käsitatakse ühe menetlusena.
|
|
c) Pharmaceutical development of finished medicinal product
|
c) Lisatud (profülaktilise, diagnostilise või raviotstarbelise) geenimaterjaliga kasutamisvalmis vektorite manustamine
|
|
Apart from the specific method of administration used (intravenous infusion, site-injection, transplantation surgery), information shall also be provided on the use of possible ancillary medical devices (bio-compatible polymers, matrix, fibres, beads) in terms of bio-compatibility and durability.
|
Toimeaineks on kasutamisvalmis vektorite partii.
|
|
d) Traceability
|
Valmisravimi saamiseks võivad vajalikud olla täiendavad töötlusetapid. Seda tüüpi ravimid on ette nähtud mitmele patsiendile manustamiseks.
|
|
A detailed flow chart shall be provided insuring the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product.
|
Geneetilise materjali ülekandmine võib toimuda valmisvektori otsese süstimise teel retsipiendile.
|
|
3. SPECIFIC REQUIREMENTS FOR GENE THERAPY AND SOMATIC CELL THERAPY (HUMAN AND XENOGENEIC) MEDICINAL PRODUCTS REGARDING MODULES 4 AND 5
|
1.2. Erinõuded seoses mooduliga 3
|
|
3.1. Module 4
|
Geeniteraapia ravimite hulka kuuluvad:
|
|
For gene and somatic cell therapy medicinal products, it is recognised that conventional requirements as laid down in Module 4 for non-clinical testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of the products in question, including high degree of species specificity, subject specificity, immunological barriers and differences in pleiotropic responses.
|
- isoleeritud nukleiinhapped,
|
|
The rationale underpinning the non-clinical development and the criteria used to choose relevant species and models shall be properly captioned in Module 2.
|
- nukleiinhapete või mitteviiruslike vektorite kompleksid,
|
|
It may be necessary to identify or develop new animal models in order to assist in the extrapolation of specific findings on functional endpoints and toxicity to in vivo activity of the products in human beings. The scientific justification for the use of these animal models of disease to support safety and proof of concept for efficacy shall be provided.
|
- viiruslikud vektorid,
|
|
3.2. Module 5
|
- geneetiliselt muundatud rakud.
|
|
The efficacy of advanced therapy medicinal products must be demonstrated as described in Module 5. For some products and for some therapeutic indications, however, it may not be possible to perform conventional clinical trials. Any deviation from the existing guidelines shall be justified in Module 2.
|
Nagu muudegi ravimite puhul, võib kindlaks teha kolm tootmisprotsessi elementi:
|
|
The clinical development of advanced therapy medicinal products will have some special features owing to the complex and labile nature of the active substances. It requires additional considerations because of issues related to viability, proliferation, migration and differentiation of cells (somatic cell therapy), because of the special clinical circumstances where the products are used or because of the special mode of action through gene expression (somatic gene therapy).
|
- lähteained: materjalid, millest toodetakse toimeainet, näiteks soovitav geen, avaldumisplasmiidid, rakupangad ja viiruse või mitteviirusliku vektori varud,
|
|
Special risks associated with such products arising from potential contamination with infectious agents must be addressed in the application for marketing authorisation for advanced therapy medicinal products. Special emphasis should be put on both the early stages of development in one hand, including the choice of donors in the case of cell therapy medicinal products, and on the therapeutic intervention as a whole, including the proper handling and administration of the product on the other hand.
|
- toimeaine: rekombinantne vektor, viirus, isoleeritud või mitmekaupa eraldatud plasmiidid, viiruse tootmiseks vajalikud rakud, laboris geneetiliselt muundatud rakud,
|
|
Furthermore, Module 5 of the application should contain, as relevant, data on the measures to surveying and control of the functions and development of living cells in the recipient, to prevent transmission of infectious agents to the recipient and to minimise any potential risks to public health.
|
- valmisravim: toimeaine, mis on suletud lõplikku kontaktpakendisse ettenähtud raviotstarbeliseks kasutamiseks. Sõltuvalt geeniteraapia ravimi tüübist võib mõne manustamis- ja kasutamisviisi puhul olla vajalik patsiendi rakkude töötlemine ex vivo (vt 1.1.b).
|
|
3.2.1. Human pharmacology and efficacy studies
|
Erilist tähelepanu pööratakse järgmistele asjaoludele:
|
|
Human pharmacology studies should provide information on the expected mode of action, expected efficacy based on justified end-points, bio-distribution, adequate dose, schedule, and methods of administration or modality of use desirable for efficacy studies.
|
a) Esitatud peab olema teave geeniteraapia ravimi asjakohaste omaduste kohta, kaasa arvatud avaldumisviis rakkude sihtpopulatsioonil. Esitatakse teave kodeeriva geeni päritolu, omaduste ja ehituse kohta, selle nukleotiidijärjestuse kontrollimise kohta, kaasa arvatud terviklikkus ja püsivus. Lisaks terapeutilise toimega geenile esitatakse muude geenide nukleotiidijärjestus ja reguleerivad elemendid ning tugivektorid.
|
|
Conventional pharmaco-kinetic studies may not be relevant for some advanced therapy products. Sometimes studies in healthy volunteers are not feasible and the establishment of dose and kinetics will be difficult to determine in clinical trials. It is necessary, however, to study the distribution and in vivo behaviour of the product including cell proliferation and long-term function as well as the extent, distribution of the gene product and duration of the desired gene expression. Appropriate tests shall be used and, if necessary, developed for the tracing of the cell product or cell expressing the desired gene in the human body and for the monitoring of the function of the cells that were administered or transfected.
|
b) Esitatakse teave geeni ülekandeks ja siirdamiseks kasutatava vektori omaduste kohta. Selle hulka kuuluvad füüsikalis-keemilised omadused ja/või bioloogiline/immunoloogiline iseloomustus.
|
|
The assessment of the efficacy and safety of an advanced therapy medicinal product must include the careful description and evaluation of the therapeutic procedure as a whole, including special ways of administration, (such as transfection of cells ex vivo, in vitro manipulation, or use of interventional techniques), and testing of the possible associated regimens (including immuno-suppressive, antiviral, cytotoxic treatment).
|
Ravimite puhul, milles geeniülekande soodustamiseks kasutatakse mikroorganisme (bioloogiline geeniülekanne), näiteks baktereid ja viirusi, esitatakse andmed vanemtüve patogeneetiliste omaduste ja tropismi kohta konkreetsete kudede ja rakutüüpide suhtes ning rakutsükli sõltuvus välismõjudest.
|
|
The whole procedure must be tested in clinical trials and described in the product information.
|
Ravimite puhul, milles geeniülekande soodustamiseks kasutatakse mittebioloogilisi vahendeid, esitatakse nii üksikute koostisosade kui ka nende kombinatsioonide füüsikalis-keemilised omadused.
|
|
3.2.2. Safety
|
c) Vajadusel esitatakse geeniteraapia ravimite puhul rakupankade moodustamise ja kultuurides kasvatamise põhimõtted ja iseloomustus.
|
|
Safety issues arising from immune response to the medicinal products or to the expressed proteins, immune rejection, immuno-suppression, and breakdown of immuno-isolation devices shall be considered.
|
d) Märgitakse rekombinatse vektori kandmiseks vajalike rakkude päritolu.
|
|
Certain advanced gene therapy and somatic cell therapy medicinal products (e.g. xenogeneic cell therapy and certain gene transfer products) may contain replication-competent particles and/or infectious agents. The patient may have to be monitored for the development of possible infections and/or their pathological sequelae during pre- and/or post-authorisation phases; this surveillance may have to be extended to close contacts of the patient including health-care workers.
|
Inimpäritolu korral dokumenteeritakse vanus, sugu, mikrobioloogiliste ja viirusuuringute tulemused, tagasilükkamiskriteeriumid ja päritoluriik.
|
|
The risk of contamination with potentially transmissible agents cannot be totally eliminated in the use of certain somatic cell therapy medicinal products and certain gene transfer medicinal products. The risk can be minimised, however, by appropriate measures as described in Module 3.
|
Loomsete rakkude korral esitatakse üksikasjalik teave järgmiste asjaolude kohta:
|
|
The measures included in the production process must be complemented with accompanied testing methods, quality control processes and by appropriate surveillance methods that must be described in Module 5.
|
- Loomade päritolu
|
|
The use of certain advanced somatic cell therapy medicinal products may have to be limited, temporarily or permanently, to establishments that have documented expertise and facilities for assuring a specific follow up of the safety of the patients. A similar approach may be relevant for certain gene therapy medicinal products that are associated with a potential risk of replication-competent infectious agents.
|
- Kasvutingimused ja hooldus
|
|
The long term monitoring aspects for the development of late complications shall also be considered and addressed in the submission, where relevant.
|
- Transgeensed loomad (saamismeetod, transgeensete rakkude iseloomustus, siirdatud geeni olemus)
|
|
Where appropriate, the applicant has to submit a detailed risk management plan covering clinical and laboratory data of the patient, emerging epidemiological data, and, if relevant, data from archives of tissue samples from the donor and the recipient. Such a system is needed to ensure the traceability of the medicinal product and the rapid response to suspicious patterns of adverse events.
|
- Nakkushaiguste ärahoidmise ja jälgimise meetmed lähte-/doonorloomadel
|
|
4. SPECIFIC STATEMENT ON XENO-TRANSPLANTATION MEDICINAL PRODUCTS
|
- Uuringud nakkusetekitajate suhtes
|
|
For the purposes of this Annex, xeno-transplantation shall mean any procedure that involves the transplantation, implantation, or infusion into a human recipient of either live tissues or organs retrieved from animals, or, human body fluids, cells, tissues or organs that have undergone ex vivo contact with live non-human animal cells, tissues or organs.
|
- Vahendid
|
|
Specific emphasis shall be paid to the starting materials.
|
- Lähte- ja toormaterjalide kontrollimine
|
|
In this respect, detailed information related to the following items shall be provided according to specific guidelines:
|
Kirjeldatakse rakkude kogumise meetodit, kaasa arvatud lähtekoe paiknemine, selle liik, toimimisvõtted, transport, säilitamine ja jälgitavus ning kogumise käigus tehtud kontrollid.
|
|
- Sourcing of the animals
|
e) Esitatava dokumentatsiooni olulise osa moodustab viirusnakkuste ohu hindamine ning toote jälgitavus alates doonorloomast kuni valmisravimini. Näiteks peab olema välistatud paljunemisvõimeliste viiruste leidumine paljunemisvõimetute viiruslike vektorite varudes.
|
|
- Animal husbandry and care
|
2. SOMAATILISE RAKUTERAAPIA RAVIMID (INIMPÄRITOLUGA JA KSENOGEENSED)
|
|
- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)
|
Käesolevas lisas kasutatud mõiste somaatilise rakuteraapia ravimid tähistab autoloogsete (patsiendilt endalt pärinevate), allogeensete (teiselt inimisendilt pärinevate) või ksenogeensete (loomadelt pärinevate) somaatiliste elusrakkude kasutamist, mille biologilised omadused on terapeutilise, diagnostilise või profülaktilise toime saavutamiseks oluliselt muudetud ainevahetuslike, farmakoloogiliste või immunoloogiliste manipulatsioonide abil. Selline manipulatsioon hõlmab autoloogsete rakupopulatsioonide kasvatamist või aktiveerimist ex vivo (nt adoptiivne immunoteraapia), allogeensete ja ksenogeensete rakkude kasutamist koos meditsiiniseadmetega ex vivo või in vivo (nt mikrokapslid, implanteeritavad maatriksid, kas biolagunevad või mitte).
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
Erinõuded rakuteraapia ravimitele seoses mooduliga 3
|
|
- Testing for infectious agents
|
Somaatilise rakuteraapia ravimite hulka kuuluvad:
|
|
- Facilities
|
- immunoloogiliste, ainevahetuslike või funktsionaalsete omaduste kvalitatiivseks või kvantitatiivseks muutmiseks manipuleeritud rakud;
|
|
- Control of starting and raw materials
|
- sorteeritud, valitud ja manipuleeritud rakud, mis seejärel läbivad valmisravimi saamiseks tootmisprotsessi;
|
|
- Traceability.
|
- mitterakuliste komponentidega kombineeritud manipuleeritud rakud, (nt bioloogilised või inertsed maatriksid või meditsiiniseadmed), mis avaldavad põhilist valmistoote puhul soovitavat toimet;
|
|
|
- autoloogsed rakuteisendid, mille omadused ilmnevad erilistes kasvutingimustes in vitro;
|
|
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
|
- geneetiliselt muundatud või muul viisil manipuleeritud rakud, millel ilmnevad seni avaldumata homoloogsed või mittehomoloogsed funktsionaalsed omadused.
|
|
(2) OJ L 193, 17.7.1991, p. 30.
|
Kogu tootmisprotsessi alustades patsiendi rakkude kogumisest (autoloogsel juhul) kuni tagasisüstimiseni käsitatakse üheainsa menetlusena.
|
|
(3) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.
|
Nagu muudegi ravimite puhul, identifitseeritakse kolm tootmisprotsessi astet:
|
|
(4) OJ L 15, 17.1.1987, p. 29.
|
- lähtematerjalid: materjalid, millest toodetakse toimeainet, s.o organid, koed, kehavedelikud või rakud,
|
|
(5) OJ L 145, 11.6.1988, p. 35.
|
- toimeaine: manipuleeritud rakud, rakkude lüsaadid; paljunevad rakud ning koos inertsete maatriksitega ja meditsiiniseadmetega kasutatavad rakud,
|
|
(6) See p. 1 of this Official Journal.
|
- valmisravimid: toimeaine, mis on suletud kontaktpakendisse kavatsetavaks raviotstarbeliseks kasutuseks.
|
|
(7) See p. 24 of this Official Journal.
|
a) Üldine teave toimeaine(te) kohta
|
|
(8) OJ L 106, 17.4.2001, p. 1.
|
Rakuteraapia ravimite toimeained koosnevad rakkudest, mis in vitro töötluse tulemusel ilmutavad algmaterjali füsioloogilistest ja bioloogilistest omadustest erinevaid profülaktilisi, diagnostilisi või terapeutilisi omadusi.
|
|
(9) OJ L 11, 14.1.1978, p. 18.
|
Selles jaos kirjeldatakse asjaomast rakutüüpi ja kultuuri. Dokumenteeritakse koed, organid ja kehavedelikud, millest rakud on eraldatud, samuti autoloogsed, allogeensed või ksenogeensed doonorpartiid ja nende geograafiline päritolu. Üksikasjalikult käsitletakse rakkude kogumist, tootmiseelseid proove ja säilitamist. Allogeensete rakkude puhul pööratakse erilist tähelepanu protsessi kõige esimesele etapile, mille käigus valitakse välja doonorid. Märgitakse tehtud manipulatsiooni tüüp ja toimeainena kasutatavate rakkude füsioloogiline funktsioon.
|
|
(10) OJ L 237, 10.9.1994, p. 13.
|
b) Toimeaine(te) lähtematerjalidega seotud teave
|
|
(11) OJ L 313, 13.12.2000, p. 22.
|
1. Inimese somaatilised rakud
|
|
(12) OJ L 55, 11.3.1995, p. 15.
|
Inimese somaatiliste rakuteraapia ravimid valmistatakse kindlast arvulisest kogusest (pool) eluvõimelistest rakkudest, mis on saadud inimorganismist eraldatud organitest ja kudedest või täpselt määratletud rakupangast lähtuva tootmisprotsessi tulemusel, kus viimasel juhul rakukogum pärineb pidevast järglusliinist. Käesolevas peatükis tähistab mõiste toimeaine inimrakukultuuri ja valmistoode tähistab ettenähtud meditsiiniliseks kasutuseks formeeritud inimrakukultuuri.
|
|
(13) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1."
|
Lähtematerjalid ja kõik tootmisprotsessi järgud dokumenteeritakse täielikult, sealhulgas ka viirusohutuse aspektist.
|
|
|
(1) Inimpäritoluga organid, koed, kehavedelikud ja rakud
|
|
|
Dokumenteeritakse allikorganismi andmed, nagu vanus, sugu, mikrobioloogiline staatus, tagasilükkamise kriteeriumid ja päritoluriik.
|
|
|
Dokumenteeritakse kogumise kirjeldus, sealhulgas koht, rakutüüp, toimingud, kogumite moodustamine, transportimine, säilitamine ja jälgitavus, ning kogutud materjali kontrollid.
|
|
|
(2) Rakupankade moodustamise süsteemid
|
|
|
Rakupankade moodustamise ettevalmistuse ja kvaliteedikontrolli suhtes kohaldatakse I osas kajastatud asjakohaseid nõudeid. Eriti puudutab see allogeensete ja ksenogeensete rakkude kasutamist.
|
|
|
(3) Lisamaterjalid või täiendavad meditsiiniseadmed
|
|
|
Esitatakse teave mis tahes toormaterjali kohta (nt tsütokiinid, kasvufaktorid, kasvukeskkond) või võimalike lisamaterjalide ja -seadmete kasutamise kohta (nt rakkude sorteerimise vahendid, biologiliselt sobivad polümeerid, maatriksid, kiud ja helmed bioloogilise sobivuse, funktsionaalsuse ja nakkusohu seisukohast.
|
|
|
2. Loomade somaatilised (ksenogeensed) rakud
|
|
|
Esitatakse üksikasjalik teave järgmiste asjaolude kohta:
|
|
|
- Loomade päritolu
|
|
|
- Kasvutingimused ja hooldus
|
|
|
- Geneetiliselt muundatud loomad (saamise meetodid, transgeensete rakkude iseloomustus, siiratud või eemaldatud (knock out-) geeni olemus.
|
|
|
- Nakkuste ärahoidmise ja jälgimise meetmed päritolu-/doonorloomadel
|
|
|
- Kontroll nakkusetekitajate suhtes, kaasa arvatud vertikaalselt edasikanduvad mikroorganismid (ka endogeensed retroviirused)
|
|
|
- Vahendid
|
|
|
- Rakupankade moodustamise süsteemid
|
|
|
- Lähte- ja toormaterjalide kontroll
|
|
|
a) Teave toimeaine(te) ja valmisravimi tootmisprotsessi kohta
|
|
|
Dokumenteeritakse tootmisprotsessi järgud, nagu organite/kudede eraldamine, soovitava rakupopulatsiooni väljavalimine, rakkude kasvatamine in vitro, rakkude muundamine kas füüsikalis-keemiliste vahenditega või geeniülekandega.
|
|
|
b) Toimeaine(te) iseloomustus
|
|
|
Esitatakse kogu asjakohane teave soovitava rakupopulatsiooni täpseks identifitseerimiseks vajalike omaduste kohta (päritoluliik, tsütogeneetiline profiil, morfoloogiline analüüs), puhtuse (juhuslikud mikrobioloogilised ja rakulised lisandid), toimetugevus (kindlakstehtud bioloogiline aktiivsus) ja sobivus kavatsetavaks meditsiiniliseks kasutamiseks (karüoloogilised ja kantserogeensusuuringud).
|
|
|
c) Valmisravimi farmatseutiline arendus
|
|
|
Peale konkreetse kasutatava manustamismeetodi (veenisisene infusioon, süstimine haiguskoldesse, kirurgiline siirdamine) esitatakse teave ka võimalike meditsiiniliste lisaseadmete kohta (bioloogiliselt sobivad polümeerid, maatriksid, kiud, terad) koesobivuse ja vastupidavuse seisukohast.
|
|
|
d) Jälgitavus
|
|
|
Toodete jälgitavuse tagamiseks doonorist kuni valmisravimini esitatakse üksikasjalik kulgemisskeem.
|
|
|
3. MOODULITEGA 4 JA 5 SEOTUD ERINÕUDED GEENITERAAPIA RAVIMITELE JA SOMAATILISE RAKUTERAAPIA RAVIMITELE (INIMPÄRITOLUGA JA KSENOGEENSETELE)
|
|
|
3.1. Moodul 4
|
|
|
Geeniteraapia ja somaatilise rakuteraapia ravimite puhul on teada, et moodulis 4 sätestatud tavapärased nõuded ravimite mittekliinilisele testimisele ei pruugi olla sobivad kõnealuste toodete ainulaadsete ja eripäraste struktuursete ja bioloogiliste omaduste tõttu, nagu kõrge liigispetsiifilisus, organismispetsiifilisus, immunoloogilised barjäärid ja erinevused pleiotroopsetes reaktsioonides.
|
|
|
Mittekliinilise arenduse loogiline skeem ja asjakohase liigi või mudeli valiku kriteeriumid peavad olema nõuetekohaselt kajastatud moodulis 2.
|
|
|
Funktsioonide ja toksilisuse kohta tehtud konkreetsete tähelepanekute ekstrapoleerimiseks inimorganismis in vivo avalduvale toimele võib olla vajalik kindlaks määrata või arendada uusi loomseid mudeleid. Ohutus- ja efektiivsushinnangute toetamiseks ja tõestamiseks esitatakse loomsete haigusmudelite kasutamise teaduslik põhjendus.
|
|
|
3.2. Moodul 5
|
|
|
Kõrgtehnoloogiliste ravimite efektiivsust tuleb tõendada nii, nagu kirjeldatud moodulis 5. Mõne toote ja mõne terapeutilise näidustuse korral võib tavapäraste kliiniliste katsetuste tegemine siiski olla võimatu. Iga kõrvalekallet olemasolevatest juhenditest põhjendatakse moodulis 2.
|
|
|
Kõrgtehnoloogiliste ravimite kliiniline arendus on mõneti eripärane toimeainete kompleksse ja labiilse laadi tõttu. See nõuab täiendavat uurimist seoses rakkude eluvõimelisuse, paljunemise, migratsiooni ja diferentseerumisega (somaatiline rakuteraapia) toodete kasutamise eriliste kliiniliste tingimuste tõttu või geenide avaldumisega seotud eripärase toime tõttu (somaatiline geeniteraapia).
|
|
|
Kõrgtehnologilise ravimi müügiloa taotluses tuleb osutada selliste toodetega kaasnevatele erilaadsetele ohtudele, mis tekivad saastumise korral nakkusetekitajatega. Erilist rõhku tuleks panna ühest küljest arenduse varastele järkudele, sealhulgas doonorite valikule rakuteraapia ravimite puhul ning teisest küljest ravimenetlusele tervikuna, sealhulgas ravimi nõuetekohasele käsitlemisele ja manustamisele.
|
|
|
Peale selle peaks taotluse moodul 6 sisaldama vajadusel andmeid elusrakkude retsipientorganismis funktsioneerimise ja arengu kontrolli- ja jälgimise meetmete kohta, et vältida haigustekitajate edasikandumist retsipiendile ja minimeerida mis tahes võimalikke ohtusid rahva tervisele.
|
|
|
3.2.1. Inimese farmakoloogia alased ja efektiivsusuuringud
|
|
|
Inimese farmakoloogia alased uuringud peaksid andma teavet soovitava toimelaadi kohta, põhjendatud kriteeriumide abil saadud hinnangulise efektiivsuse kohta, jaotumise kohta organismis, sobiva doosi, raviskeemi ja manustamismeetodite või efektiivsusuuringute jaoks soovitava kasutamisviisi kohta.
|
|
|
Tavapärased farmakokineetilised uuringud ei pruugi mõnede kõrgtehnoloogiliste ravimite puhul olla asjakohased. Mõnikord ei ole uuringud tervetel vabatahtlikel teostatavad ning doosi ja farmakokineetikat on kliinilistes katsetustes raske kindlaks määrata. Siiski on vaja uurida ravimi jaotumist ning käitumist in vivo, kaasa arvatud rakkude paljunemine ja pikaajalised funktsioonid ning geenitoote puhul selle jaotumist, geeni avaldumise määra ja selle kestust. Kasutatakse asjakohaseid katseid, ja vajadusel töötatakse välja katsed rakutoote või soovitud geeni avaldumisraku jälgitavuseks inimkehas ning manustatud või transfekteeritud rakkude funktsiooni jälgimiseks.
|
|
|
Kõrgtehnoloogilise ravimi efektiivsuse ja ohutuse hindamine peab sisaldama kogu raviprotseduuri hoolikat kirjeldust ja hindamist, kaasa arvatud erilised manustamisteed nagu rakkude transfektsioon ex vivo, manipulatsioonid in vitro, või invasiivsete tehnikate kasutamine) ja võimalike kaasnevate raviliikide (kaasa arvatud immunosupressiivne, viirustevastane ja tsütotoksiline ravi) katsetamine.
|
|
|
Kogu menetlust katsetatakse kliiniliselt ja kirjeldatakse tooteinfos.
|
|
|
3.2.2. Ohutus
|
|
|
Käsitletakse ravimi või valkude manustamise imuunvastusest, immunoloogilisest äratõukereaktsioonist, immunosupressioonist või immunoisolatsiooni seadmete riketest tulenevaid ohutuse küsimusi.
|
|
|
Mõned kõrgtehnoloogilised või somaatilise rakuteraapia ravimid (nt ksenogeensed rakuteraapiaravimid ja teatavad geeniülekanderavimid) võivad sisaldada paljunemisvõimelisi osakesi ja/või nakkusetekitajaid. Patsienti võib olla vaja loa andmisele eelnevas ja järgnevas faasis jälgida võimalike nakkuste ja/või nende patoloogiliste tüsistuste arengu suhtes; seda järelevalvet võib olla vaja laiendada patsiendiga lähedalt kokku puutunud isikutele, kaasa arvatud tervishoiutöötajad.
|
|
|
Edasikanduvate haigustekitajatega saastumise ohtu ei saa mõne somaatilise rakuteraapia ravimi ja teatavate geeniülekanderavimite kasutamisel täielikult välistada. Riski võib aga vähendada miinimumini moodulis 3 kirjeldatud asjakohaste meetmete abil.
|
|
|
Tootmisprotsessiga ühendatud meetmeid tuleb täiendada kaasnevate katsetustega, kvaliteedikontrolli menetlustega ja asjakohase järelevalvega, mida tuleb kirjeldada moodulis 5.
|
|
|
Teatavate kõrgtehnoloogiliste ravimite kasutamist võib olla tarvis ajutiselt või püsivalt piirata asutustega, kellel on olemas dokumenteeritud kogemused ja patsientide edaspidise ohutuse tagamiseks vajalikud vahendid. Samasugune lähenemine võib osutuda asjakohaseks mõnede geeniteraapia ravimite puhul, millega kaasneb paljunemisvõimeliste nakkusetekitajate oht.
|
|
|
Vajadusel arvestatakse käsitletakse toimikus ka jälgimist hiliskomplikatsioonide suhtes.
|
|
|
Taotleja peab vajadusel esitama üksikasjaliku riskijuhtimise kava, mis sisaldab patsiendi kliinilisi ja laboratoorseid andmeid, olulisi epidemioloogilisi andmeid ja vajadusel doonori ja retsipiendi koeproovide arhiiviandmeid. Selline süsteem peab tagama ravimi kulu jälgitavuse ja ebasoovitavate sündmuste kahtluse korral kiire tegutsemise.
|
|
|
4. ERIÕIEND KSENOTRANSPLANTATSIOONI RAVIMITE KOHTA
|
|
|
Käesolevas lisas kasutatud mõiste ksenotransplantatsioon tähistab mis tahes menetlust, mis sisaldab eluskudede või loomadelt saadud organite või elusate loomsete mitteinimpäritoluga rakkude, kudede või organitega ex vivo kokku puutunud inimese kehavedelike, rakkude, kudede või organite siirdamist, implanteerimist või infusiooni inimorganismi.
|
|
|
Erilist rõhku pannakse lähtematerjalide iseloomustusele.
|
|
|
Nende kohta esitatakse vastavalt erijuhendile üksikasjalik teave järgmistes üksikasjades:
|
|
|
- Loomade päritolu
|
|
|
- Loomade kasvutingimused ja hooldus
|
|
|
- Geneetiliselt muundatud loomad (saamise meetod, transgeensete rakkude iseloomustus, siiratud või eemaldatud (knock-out-) geeni olemus
|
|
|
- Meetmed nakkuste vältimiseks ja jälgimiseks päritolu-/doonorloomadel
|
|
|
- Uuringud nakkusetekitajate suhtes
|
|
|
- Vahendid
|
|
|
- Lähte- ja toormaterjalide kontroll
|
|
|
- Jälgitavus.
|
|
|
[1] Inimtervishoius kasutatavate ravimite registreerimise tehniliste nõuete ühtlustamise rahvusvaheline konverents.
|
|
|
[2] EÜT L 193, 17.7.1991, lk 30.
|
|
|
[3] EÜT L 121, 1.5.2001, lk 34.
|
|
|
[4] EÜT L 15, 17.1.1987,lk 29.
|
|
|
[5] EÜT L 145, 11.6.1988, lk 35.
|