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COMMISSION DIRECTIVE 96/46/EC of 16 July 1996 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market (Text with EEA relevance)
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DIRECTIVA 96/46/CE DE LA COMISIÓN de 16 de julio de 1996 por la que se modifica la Directiva 91/414/CEE del Consejo relativa a la comercialización de productos fitosanitarios (Texto pertinente a los fines del EEE)
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THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,
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LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,
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Having regard to the Treaty establishing the European Community,
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Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,
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Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Commission Directive 96/12/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,
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Vista la Directiva 91/414/CEE del Consejo, de 15 de julio de 1991, relativa a la comercialización de productos fitosanitarios (1), cuya última modificación la constituye la Directiva 96/12/CE de la Comisión (2), y, en particular, el apartado 2 de su artículo 18,
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Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;
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Considerando que los Anexos II y III de la Directiva 91/414/CEE establecen los requisitos del expediente que deben presentar los solicitantes para la inclusión de una sustancia activa en el Anexo I y para la autorización de un producto fitosanitario, respectivamente;
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Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;
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Considerando que es necesario indicar a los solicitantes en los Anexos II y III con la mayor precisión posible todos los datos sobre la información exigida, tales como las circunstancias, condiciones y protocolos técnicos para generar determinados datos; que estas disposiciones deben establecer lo antes posible para que los solicitantes puedan utilizarlas en la preparación de sus expedientes;
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Whereas it is now possible to introduce more details with regard to the data requirements concerning analytical methods for the active substance provided for in Section 4 of Part A of Annex II;
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Considerando que actualmente es posible introducir más detalles sobre los requisitos de datos de los métodos analíticos de la sustancia activa mencionados en la sección 4 de la parte A del Anexo II;
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Whereas it is also now possible to introduce more details with regard to the data requirements concerning analytical methods for the plant protection product provided for in Section 5 of Part A of Annex III;
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Considerando que ahora es asimismo posible introducir más detalles sobre los requisitos de datos de los métodos analíticos del producto fitosanitario mencionados en la sección 5 de la parte A del Anexo III;
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Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,
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Considerando que las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité fitosanitario permanente,
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HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:
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HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:
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Article 1
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Artículo 1
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Directive 91/414/EEC is amended as follows:
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La Directiva 91/414/CEE quedará modificada como sigue:
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1. in Part A of Annex II the section headed '4. Analytical methods` is replaced by Annex I hereto;
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1) La Sección titulada «4. Métodos analíticos» de la parte A del Anexo II se sustituirá por el Anexo I de la presente Directiva.
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2. in Part A of Annex III the section headed '5. Analytical methods` is replaced by Annex II hereto.
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2) La Sección titulada «5. Métodos analíticos» de la parte A del Anexo III se sustituirá por el Anexo II de la presente Directiva.
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Article 2
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Artículo 2
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Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 30 April 1997. They shall immediately inform the Commission thereof.
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Los Estados miembros pondrán en vigor las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para dar cumplimiento a lo dispuesto en la presente Directiva a más tardar el 30 de abril de 1997. Informarán de ello inmediatamente a la Comisión.
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When Member States adopt these measures, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by the Member States.
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Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.
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Article 3
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Artículo 3
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This Directive shall enter into force on 1 May 1996.
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La presente Directiva entrará en vigor el 1 de mayo de 1996.
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Article 4
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Artículo 4
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This Directive is addressed to the Member States.
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Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.
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Done at Brussels, 16 July 1996.
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Hecho en Bruselas, el 16 de julio de 1996.
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For the Commission
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Por la Comisión
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Franz FISCHLER
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Franz FISCHLER
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Member of the Commission
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Miembro de la Comisión
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(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.
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(1) DO n° L 230 de 19. 8. 1991, p. 1.
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(2) OJ No L 65, 15. 3. 1996, p. 20.
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(2) DO n° L 65 de 15. 3. 1996, p. 20.
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ANNEX I
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ANEXO I
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'4. ANALYTICAL METHODS
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«4. MÉTODOS ANALÍTICOS
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Introduction
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Introducción
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The provisions of this section only cover analytical methods required for post-registration control and monitoring purposes.
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Las disposiciones de la presente sección sólo son aplicables a los métodos analíticos necesarios para el control y seguimiento posteriores al registro.
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For analytical methods used for generation of data as required in this Directive or for other purposes the applicant has to provide a justification for the method used; where necessary separate guidance will be developed for such methods on the basis of the same requirements as defined for methods for post-registration control and monitoring purposes.
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Los solicitantes deberán justificar los métodos analíticos utilizados para recabar datos con arreglo a la presente Directiva o para otros fines; si es preciso, se establecerán orientaciones separadas para esos métodos según los mismos requisitos impuestos en el caso de los métodos para el control y seguimiento posteriores al registro.
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Descriptions of methods must be provided and include details of equipment, materials and conditions used.
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Deberán facilitarse descripciones de los métodos que incluyan datos del equipo, los materiales y las condiciones utilizadas.
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As far as practicable these methods must employ the simplest approach, involve the minimum cost, and require commonly available equipment.
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En la medida de lo posible, dichos métodos deberán basarse en las técnicas más sencillas, costar lo menos posible y utilizar material que pueda obtenerse fácilmente.
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For this section the following applies:
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A los efectos de la presente sección, se entenderá por:
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>TABLE>
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>SITIO PARA UN CUADRO>
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On request the following samples must be provided:
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En caso de ser solicitadas, deberán facilitarse las siguientes muestras:
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(i) analytical standards of the pure active substance;
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i) patrón analítico de la sustancia activa pura;
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(ii) samples of the active substance as manufactured;
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ii) muestras de la sustancia activa;
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(iii) analytical standards of relevant metabolites and all other components included in the residue definition;
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iii) patrón analítico de los metabolitos pertinentes y de todos los demás componentes incluidos en la definición de residuos;
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(iv) if available, samples of reference substances for the relevant impurities.
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iv) si están disponibles, muestras de sustancias de referencia de las impurezas pertinentes.
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4.1. Methods for the analysis of the active substance as manufactured
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4.1. Métodos para el análisis de la sustancia activa
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For this point the following definitions apply:
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En este punto se entenderá por:
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(i) Specificity
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i) Especificidad
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Specificity is the ability of a method to distinguish between the analyte being measured and other substances.
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La capacidad de un método para distinguir entre la sustancia que se analice y otras sustancias.
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(ii) Linearity
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ii) Linealidad
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Linearity is defined as the ability of the method, within a given range, to obtain an acceptable linear correlation between the results and the concentration of analyte in samples.
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La capacidad de un método, dentro de unos límites dados, para proporcionar una correlación lineal aceptable entre los resultados y la concentración de la sustancia que se analice presente en las muestras.
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(iii) Accuracy
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iii) Exactitud
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The accuracy of a method is defined as the degree to which the determined value of analyte in a sample corresponds to the accepted reference value (for example ISO 5725).
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El grado de concordancia entre el valor determinado de la sustancia analizada presente en una muestra y el valor de referencia aceptado (por ejemplo, ISO 5725).
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(iv) Precision
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iv) Precisión
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Precision is defined as the closeness of agreement between independent test results obtained under prescribed conditions.
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El grado de concordancia entre los resultados de pruebas independientes obtenidos en condiciones determinadas.
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Repeatability: Precision under repeatability conditions, i.e. conditions where independent test results are obtained with the same method on identical test material in the same laboratory by the same operator using the same equipment within short intervals of time.
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Repetibilidad: precisión en condiciones de repetibilidad, es decir, condiciones en las que son obtenidos los resultados de pruebas independientes por parte de un mismo operador en el mismo laboratorio, utilizando el mismo método, idéntico material de prueba y el mismo equipo en intervalos breves de tiempo.
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The reproducibility is not required for the active substance as manufactured (for definition of reproducibility see ISO 5725).
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No se exige la reproducibilidad en el caso de la sustancia activa (para la definición de reproducibilidad, véase ISO 5725).
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4.1.1. Methods, which must be described in full, must be provided for the determination of pure active substance in the active substance as manufactured as specified in the dossier submitted in support of inclusion in Annex I to Directive 91/414/EEC. The applicability of existing Cipac methods must be reported.
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4.1.1. Deberán facilitarse métodos (de los que se hará una descripción completa) para la determinación de la sustancia activa pura en la sustancia activa con arreglo a la documentación presentada para apoyar la inclusión de una sustancia activa en el Anexo I de la Directiva 91/414/CEE. Deberá señalarse la aplicabilidad de los métodos CIPAC existentes.
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4.1.2. Methods must also be provided for the determination of significant and/or relevant impurities and additives (e.g. stabilizers) in the active substance as manufactured.
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4.1.2. También deberán facilitarse métodos para la determinación de impurezas significativas o pertinentes y aditivos (por ejemplo, estabilizadores) en la sustancia activa fabricada.
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4.1.3. Specificity, linearity, accuracy and repeatability
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4.1.3. Especificidad, linealidad, exactitud y repetibilidad
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4.1.3.1. Specificity of methods submitted, must be demonstrated and reported. In addition the extent of interference by other substances present in the active substance as manufactured (e.g. isomers, impurities or additives), must be determined.
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4.1.3.1. Deberá demostrarse e indicarse la especificidad de los métodos presentados. Además, deberá determinarse la amplitud de la interferencia debida a otras sustancias presentes en la sustancia activa (por ejemplo, isómeros, impurezas o aditivos).
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While interferences due to other components may be identified as systematic errors in the assessment of the accuracy of methods proposed for the determination of pure active substance in the active substance as manufactured, an explanation must be provided for any interference occurring which contributes more than ± 3 % to the total quantity determined. The degree of interference for methods for the determination of impurities must also be demonstrated.
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Aunque las interferencias debidas a otros componentes pueden equipararse a errores sistemáticos cometidos en la evaluación de la exactitud de los métodos propuestos para la determinación de la sustancia activa pura en la sustancia activa, deberá explicarse cualquier interferencia producida que suponga más de un ± 3 % de la cantidad total determinada.
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4.1.3.2. The linearity of proposed methods over an appropriate range must be determined and reported. For the determination of pure active substance, the calibration range must extend (by at least 20 %) the highest and lowest nominal content of the analyte in relevant analytical solutions. Duplicate calibration determinations must be made at three or more concentrations. Alternatively, five concentrations, each as single measurements, are acceptable. Reports submitted must include the equation of the calibration line and the correlation coefficient and representative and properly labelled documentation from the analysis, e.g. chromatograms.
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También deberá demostrarse la amplitud de la interferencia en el caso de métodos para la determinación de impurezas.
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4.1.3.3. Accuracy is required for methods for the determination of pure active substance and significant and/or relevant impurities in the active substance as manufactured.
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4.1.3.2. Deberá determinarse e indicarse la linealidad de los métodos propuestos dentro de un margen adecuado. En la determinación de la sustancia activa pura en la sustancia activa, el margen de calibración deberá rebasar (al menos en un 20 %) el contenido nominal máximo y mínimo de la sustancia analizada en las soluciones analíticas pertinentes. Deberán efectuarse determinaciones de calibración por duplicado con 3 concentraciones o más; también serán aceptables 5 concentraciones, cada una de las cuales represente una evaluación única. Los informes presentados deberán incluir la ecuación de la línea de calibración y el coeficiente de correlación, así como documentación del análisis, por ejemplo cromatogramas, representativa y debidamente etiquetada.
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4.1.3.4. For the repeatability in the determination of the pure active substance in principle a minimum of five determinations must be made. The relative standard deviation (% RSD) must be reported. Outliers identified through an appropriate method (e.g. Dixons or Grubbs test), may be discarded. Where outliers have been discarded, that fact must be clearly indicated. An explanation as to the reason for the occurrence of individual outliers, must be attempted.
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4.1.3.3. Se exigirá exactitud en el caso de métodos para la determinación de la sustancia activa pura y de impurezas significativas o pertinentes en la sustancia activa.
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4.2. Methods for the determination of residues
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4.1.3.4. En relación con la repetibilidad en la determinación de la sustancia activa pura, en principio deberán realizarse 5 determinaciones como mínimo. Deberá indicarse la desviación típica relativa (% RSD). Podrán descartarse los valores erráticos detectados con un método adecuado (por ejemplo las pruebas de Dixons o Grubbs). En tal caso, deberá indicarse claramente este extremo. Asimismo, deberá tratarse de explicar el motivo de la aparición de dichos valores erráticos.
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The methods must be capable of determining the active substance and/or relevant metabolites. For each method and for each relevant representative matrix, the specificity, precision, recovery, and limit of determination must be experimentally determined and reported.
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4.2. Métodos para la determinación de residuos
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In principle, residue methods proposed should be multi-residue methods; a standard multi-residue method must be assessed and reported as to its suitability for residue determination. Where residue methods proposed are not multi-residue methods, or are not compatible with such methods, an alternative method must be proposed. Where this requirement results in an excessive number of methods for individual compounds, a "common moiety method" may be acceptable.
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Los métodos deberán permitir la determinación de la sustancia activa y/o de los metabolitos pertinentes. Deberá determinarse empíricamente e indicarse la especificidad, precisión, recuperación y límite de determinación de cada método y de cada matriz representativa pertinente.
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For this section the following definitions apply:
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En principio, los métodos para la determinación de residuos propuestos deberán ser métodos de determinación de multirresiduos: deberá evaluarse un método estándar para multirresiduos e indicarse su conveniencia para la determinación de residuos. Cuando los métodos propuestos no sean métodos de determinación de multirresiduos o no sean compatibles con tales técnicas, deberá proponerse un método alternativo. Cuando esto dé lugar a un número excesivo de métodos para componentes individuales, podría aceptarse un método "denominador común".
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(i) Specificity
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En este punto se entenderá por:
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Specificity is the ability of a method to distinguish between the analyte being measured and other substances.
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i) Especificidad
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(ii) Precision
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La capacidad de un método para distinguir entre la sustancia que se analice y otras sustancias.
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Precision is defined as the closeness of agreement between independent test results obtained under prescribed conditions.
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ii) Precisión
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Repeatability: Precision under repeatability conditions, i.e. conditions where independent test results are obtained with the same method on identical test material in the same laboratory by the same operator using the same equipment within short intervals of time.
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El grado de concordancia entre los resultados de pruebas independientes obtenidos en condiciones determinadas.
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Reproducibility: As the definition of reproducibility in relevant publications (for example, in ISO 5725) is in general not practicable for residue analytical methods, reproducibility in the context of this Directive is defined as a validation of repeatability of recovery, from representative matrices and at representative levels, by at least one laboratory which is independent from that which initially validated the study (this independent laboratory may be within the same company) (independent laboratory validation).
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Repetibilidad: precisión en condiciones de repetibilidad, es decir, condiciones en las que son obtenidos los resultados de pruebas independientes por parte de un mismo operador en el mismo laboratorio, utilizando el mismo método, idéntico material de prueba y el mismo equipo en intervalos breves de tiempo.
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(iii) Recovery
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Reproducibilidad: dado que la reproducibilidad, tal como se define en las publicaciones pertinentes (por ejemplo, en la norma ISO 5725), no puede aplicarse en general a los métodos de determinación de residuos, en el contexto de la presente Directiva se definirá como una validación de la repetibilidad de recuperación de matrices representativas y a niveles representativos, por parte de al menos un laboratorio que sea independiente del que inicialmente realizó la validación del estudio (dicho laboratorio independiente puede pertenecer a la misma empresa) (validación por laboratorios independientes).
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The percentage of the amount of active substance or relevant metabolite originally added to a sample of the appropriate matrix which contains no detectable level of the analyte.
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iii) Recuperación
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(iv) Limit of determination
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El porcentaje obtenido de la cantidad de sustancia activa o metabolito pertinente, originalmente añadido a una muestra de la matriz correspondiente que no contuviera un nivel detectable de la sustancia que se analiza.
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The limit of determination (often referred to as limit of quantification) is defined as the lowest concentration tested, at which an acceptable mean recovery is obtained (normally 70 to 110 % with a relative standard deviation of preferably ≤ 20 %; in certain justified cases lower or higher mean recovery rates as well as higher relative standard deviations may be acceptable).
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iv) Límite de determinación
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4.2.1. Residues in and/or on plants, plant products, foodstuffs (of plant and animal origin), feedingstuffs
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El límite de determinación (a menudo designado como límite de cuantificación) se define como la concentración mínima utilizada en pruebas con la que se obtiene una recuperación media aceptable (normalmente entre el 70 % y el 110 % con una desviación típica relativa preferiblemente ≤20 %; en algunos casos justificados, podrán aceptarse índices de recuperación media inferiores o superiores y desviaciones típicas relativas mayores).
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Methods submitted must be suitable for the determination of all components included in the residue definition as submitted according to the provisions of section 6, points 6.1 and 6.2 in order to enable Member States to determine compliance with established MRL's or to determine dislodgeable residues.
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4.2.1. Residuos en o sobre vegetales, productos vegetales, alimentos (de origen vegetal y animal) y piensos
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The specificity of the methods must enable all components included in the residue definition to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.
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Los métodos propuestos deberán ser adecuados para determinar todos los componentes incluidos en la definición de residuo presentada con arreglo a lo dispuesto en los puntos 6.1 y 6.2 de la sección 6, a fin de que los Estados miembros puedan establecer la conformidad con los LMR establecidos o determinar los residuos eliminables.
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The repeatability must be determined and reported. The replicate analytical portions for test can be prepared from a common field treated sample, containing incurred residues. Alternatively the replicate analytical portions for test can be prepared from a common untreated sample with aliquots fortified at the required level(s).
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La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación de todos los componentes incluidos en la definición de residuo, utilizándose un método de confirmación suplementario si procede.
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The results from an independent laboratory validation must be reported.
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Se deberá determinar e indicar la repetibilidad. Las partes alícuotas para la prueba podrán prepararse a partir de una muestra común tratada sobre el terreno que contenga los residuos en cuestión. Las partes alícuotas para la prueba también podrán prepararse a partir de una muestra común no tratada, con alícuotas reforzadas al nivel o niveles exigidos.
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The limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.
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Deberán comunicarse los resultados de la validación por un laboratorio independiente.
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4.2.2. Residues in soil
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Deberá determinarse e indicarse el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberá determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada reforzamiento.
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Methods for analysis of soil for parent compound and/or relevant metabolites must be submitted.
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4.2.2. Residuos en suelo
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The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.
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Deberán presentarse métodos de análisis del suelo para la determinación del compuesto parental o de metabolitos pertinentes.
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The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.
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La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación del compuesto parental o de los metabolitos pertinentes, utilizándose un método suplementario de confirmación si procede.
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The proposed limit of determination must not exceed a concentration which is of concern with regard to exposure of non-target organisms or because of phytotoxic effects. Normally the proposed limit of determination should not exceed 0,05 mg/kg.
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Deberán determinarse e indicarse la repetibilidad, la recuperación y el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada reforzamiento.
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4.2.3. Residues in water (including drinking water, ground water and surface water)
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El límite de determinación propuesto no deberá superar una concentración que sea preocupante en relación con la exposición a organismos que no sean objeto de análisis o debido a efectos fitotóxicos. Normalmente, el límite de determinación propuesto no superará los 0,05 mg/kg.
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Methods for analysis in water for parent compound and/or relevant metabolites must be submitted.
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4.2.3. Residuos en agua (incluida el agua potable, las aguas subterráneas y las superficiales)
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The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.
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Deberán presentarse métodos de análisis del agua para la determinación del compuesto parental o de metabolitos pertinentes.
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The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.
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La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación del compuesto parental o de los metabolitos pertinentes, utilizándose un método suplementario de confirmación si procede.
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For drinking water the proposed limit of determination must not exceed 0,1 ìg/l. For surface water the proposed limit of determination must not exceed a concentration which has an impact on non-target organisms deemed to be unacceptable according to the requirements of Annex VI.
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Deberán determinarse e indicarse la repetibilidad, la recuperación y el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada reforzamiento.
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4.2.4. Residues in air
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El límite de determinación propuesto para el agua potable no deberá superar 0,1 ìg/l. En el caso de las aguas superficiales, el límite de determinación propuesto no deberá superar una concentración que tenga repercusiones sobre organismos que no sean objeto de análisis consideradas inaceptables en virtud de los requisitos del Anexo VI.
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Methods for the analysis in air of the active substance and/or relevant metabolites formed during or shortly after application must be submitted unless it can be justified that exposure of operators, workers or bystanders is not likely to occur.
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4.2.4. Residuos en aire
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The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.
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Salvo en caso de que pueda justificarse que es improbable que agentes, trabajadores o personas ajenas puedan quedar expuestos, deberán presentarse métodos para la determinación de la sustancia activa o de los metabolitos pertinentes formados en el aire durante la aplicación o poco después de ésta.
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The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.
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La especificada de los métodos deberá permitir la determinación del compuesto parental o de los metabolitos pertinentes, utilizándose un método suplementario de confirmación si procede.
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The proposed limit of determination must take into account relevant health based limit values or relevant exposure levels.
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Deberán determinarse e indicarse la repetibilidad, la recuperación y el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada reforzamiento.
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4.2.5. Residues in body fluids and tissues
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El límite de determinación propuesto deberá tener en cuenta los pertinentes valores límite sanitarios o los pertinentes niveles de exposición.
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Where an active substance is classified as toxic or highly toxic appropriate analytical methods must be submitted.
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4.2.5. Residuos en fluidos y tejidos corporales
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The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.
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Cuando una sustancia activa se clasifique como tóxica o muy tóxica, deberán presentarse métodos analíticos adecuados.
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The repeatability; recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.`
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La especificidad de los métodos deberá permitir la determinación del compuesto parental o de los metabolitos pertinentes, utilizándose un método suplementario de confirmación si procede.
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|
|
Deberán determinarse e indicarse la repetibilidad, la recuperación y el límite de determinación, incluida la recuperación individual y media. Deberán determinarse empíricamente e indicarse la desviación típica relativa global y la desviación típica relativa de cada reforzamiento.».
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|
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ANNEX II
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'5. ANALYTICAL METHODS
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ANEXO II
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Introduction
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«5. METODOS ANALÍTICOS
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|
The provisions of this section only cover analytical methods required for post-registration control and monitoring purposes.
|
Introducción
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|
For analytical methods used for generation of data as required in this Directive or for other purposes the applicant has to provide a justification for the method used; where necessary separate guidance will be developed for such methods on the basis of the same requirements as defined for methods for post-registration control and monitoring purposes.
|
Las disposiciones de la presente sección sólo son aplicables a los métodos analíticos necesarios para el control y seguimiento posteriores al registro.
|
|
Descriptions of methods must be provided and include details of equipment, materials and conditions used.
|
Los solicitantes deberán justificar los métodos analíticos utilizados para recabar datos con arreglo a la presente Directiva o para otros fines; si es preciso, se establecerán orientaciones separadas para esos métodos según los mismos requisitos impuestos en el caso de los métodos para el control y seguimiento posteriores al registro.
|
|
As far as practicable these methods must employ the simplest approach, involve the minimum cost, and require commonly available equipment.
|
Deberán facilitarse descripciones de los métodos que incluyan datos del equipo, los materiales y las condiciones utilizadas.
|
|
For this section the following applies:
|
En la medida de lo posible, dichos métodos deberán basarse en las técnicas más sencillas, costar lo menos posible y utilizar material que pueda obtenerse fácilmente.
|
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>TABLE>
|
A efectos de la presente sección, se entenderá por:
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|
On request the following samples must be provided:
|
>SITIO PARA UN CUADRO>
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|
(i) samples of the preparation;
|
En caso de ser solicitadas, deberán facilitarse las siguientes muestras:
|
|
(ii) analytical standards of the pure active substance;
|
i) muestras del preparado;
|
|
(iii) samples of the active substance as manufactured;
|
ii) patrón analítico de la sustancia activa pura;
|
|
(iv) analytical standards of relevant metabolites and all other components included in the residue definition;
|
iii) muestras de la sustancia activa;
|
|
(v) if available, samples of reference substances for the relevant impurities.
|
iv) patrón analítico de los metabolitos pertinentes y de todos los demás componentes incluidos en la definición de residuos;
|
|
For definitions see Annex II, Section 4, points 4.1 and 4.2.
|
v) si están disponibles, muestras de sustancias de referencia de las impurezas pertinentes.
|
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5.1. Methods for the analysis of the preparation
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Véanse las definiciones de los puntos 4.1 y 4.2 de la sección 4 del Anexo II.
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5.1.1. Methods, which must be described in full, must be provided for the determination of the active substance in the preparation. In the case of a preparation containing more than one active substance a method capable of determining each, in the presence of the other, should be provided. If a combined method is not submitted, the technical reasons must be stated. The applicability of existing Cipac methods must be reported.
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5.1. Métodos para el análisis del preparado
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5.1.2. Methods must also be provided for the determination in the preparation of relevant impurities, if the composition of the preparation is such that - on the basis of theoretical consideration - such impurities may be formed by its manufacturing process or from degradation during storage.
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5.1.1. Deberán facilitarse métodos (de los que se hará una descripción completa) para la determinación de la sustancia activa en el preparado. En el caso de un preparado que contenga más de una sustancia activa, deberá facilitarse un método capaz de determinar cada una de ellas en presencia de las otras. Si no se presenta un método combinado, deberán alegarse las razones técnicas pertinentes. Deberá indicarse la aplicabilidad de los métodos CIPAC existentes.
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If required, methods for the determination of formulants or constituents of formulants in the preparation must be submitted.
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5.1.2. También deberán facilitarse métodos para la determinación en el preparado de impurezas pertinentes, si la composición del preparado es tal que -según consideraciones teóricas- tales impurezas pueden haberse formado debido al proceso de fabricación o a degradación durante el almacenamiento.
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5.1.3. Specificity, linearity, accuracy and repeatability
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En caso de ser exigidos, deberán presentarse métodos para la determinación de los componentes o constituyentes de los componentes.
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5.1.3.1. Specificity of methods submitted, must be demonstrated and reported. In addition the extent of interference by other substances present in the preparation must be determined.
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5.1.3. Especificidad, linealidad, exactitud y repetibilidad
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While interferences due to other components may be identified as systematic errors in the assessment of the accuracy of methods proposed, an explanation must be provided for any interference occurring which contribute more than ± 3 % to the total quantity determined.
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5.1.3.1. Deberá demostrarse e indicarse la especificidad de los métodos presentados. Además, deberá determinarse la amplitud de la interferencia debida a otras sustancias presentes en el preparado.
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5.1.3.2. The linearity of proposed methods over an appropriate range, must be determined and reported. The calibration range must extend (by at least 20 %) the highest and lowest nominal content of the analyte in relevant analytical solutions of the preparation. Duplicate calibration determinations must be made at three or more concentrations. Alternatively, five concentrations, each as single measurements, are acceptable. Reports submitted must include the equation of the calibration line and the correlation coefficient and representative and properly labelled documentation from the analysis, e.g. chromatograms.
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Aunque las interferencias debidas a otros componentes pueden equipararse a errores sistemáticos cometidos en la evaluación de la exactitud de los métodos propuestos, deberá explicarse cualquier interferencia producida que suponga más de un ± 3 % de la cantidad total determinada.
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5.1.3.3. Accuracy will normally only be required for methods for the determination of pure active substance and relevant impurities in the preparation.
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5.1.3.2. Deberá determinarse e indicarse la linealidad de los métodos propuestos dentro de un margen adecuado. El margen de calibración deberá rebasar (al menos en un 20 %) el contenido nominal máximo y mínimo de la sustancia analizada en las soluciones analíticas pertinentes del preparado. Deberán efectuarse determinaciones de calibración por duplicado con tres concentraciones o más; también serán aceptables cinco concentraciones, cada una de las cuales represente una evaluación única. Los informes presentados deberán incluir la ecuación de la línea de calibración y el coeficiente de correlación, así como documentación del análisis, por ejemplo cromatogramas, representativa y debidamente etiquetada.
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5.1.3.4. For the repeatability in principle a minimum of five determinations must be made. The relative standard deviation (% RSD) must be reported. Outliers identified through an appropriate method (e.g. Dixons or Grubbs test), may be discarded. Where outliers have been discarded, that fact must be clearly indicated. An explanation as to the reason for the occurrence of individual outliers, must be attempted.
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5.1.3.3. En general, la exactitud sólo se exigirá en el caso de métodos para la determinación de la sustancia activa pura y de impurezas pertinentes en el preparado.
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5.2. Analytical methods for the determination of residues
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5.1.3.4. En relación con la repetibilidad, en principio deberán realizarse cinco determinaciones como mínimo. Deberá indicarse la desviación típica relativa (% RSD). Podrán descartarse los valores erráticos detectados con un método adecuado (por ejemplo, las pruebas de Dixons o Grubbs). En tal caso, deberá indicarse claramente este extremo. Asimismo, deberá tratarse de explicar el motivo de la aparición de dichos valores erráticos.
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Analytical methods for the determination of residues must be submitted unless it is justified that the methods already submitted according to the requirements of Annex II, Section 4, point 4.2 can be applied.
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5.2. Métodos analíticos para la determinación de residuos
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The same provisions as provided in Annex II, Section 4, point 4.2 apply.`
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Deberán presentarse métodos analíticos para la determinación de residuos, a menos que se justifique que pueden aplicarse los métodos que ya se hayan presentado con arreglo a los requisitos del punto 4.2 de la sección 4 del Anexo II.
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Se aplicará lo dispuesto en el punto 4.2 de la sección 4 del Anexo II.».
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