COMMISSION DIRECTIVE 94/79/EC of 21 December 1994 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market

DIRECTIVA 94/79/CE DE LA COMISIÓN de 21 de diciembre de 1994 por la que se modifica la Directiva 91/414/CEE del Consejo relativa a la comercialización de productos fitosanitarios

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Directive 94/43/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,

Vista la Directiva 91/414/CEE del Consejo, de 15 de julio de 1991, relativa a la comercialización de productos fitosanitarios (1), cuya última modificación la constituye la Directiva 94/43/CE (2), y, en particular, el apartado 2 de su artículo 18;

Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;

Considerando que los Anexos II y III de la Directiva 91/414/CEE establecen los requisitos que debe cumplir el expediente que deberán presentar los solicitantes para la inclusión de una sustancia activa en el Anexo I y para la autorización de un producto fitosanitario, respectivamente;

Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;

Considerando que es necesario indicar a los solicitantes en los Anexos II y III, con la mayor precisión posible, todos los datos sobre la información exigida, tales como las circunstancias, condiciones y protocolos técnicos para generar determinados datos técnicos; que estas disposiciones deben establecerse lo antes posible a fin de que los solicitantes puedan utilizarlas en la preparación de sus expedientes;

Whereas it is now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological and metabolism studies on the active substance provided for in Section 5 of Part A of Annex II;

Considerando que actualmente es posible precisar en mayor medida los datos requeridos respecto a los estudios toxicológicos y metabólicos referidos a la sustancia activa, contemplados en la sección 5 de la parte A del Anexo II;

Whereas it is also now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological studies on the plant protection product provided for in Section 7 of Part A of Annex II;

Considerando que es asimismo posible precisar en mayor medida los datos requeridos respecto a los estudios de toxicidad referidos al producto fitosanitario, contemplados en la sección 7 de la parte A del Anexo III;

Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,

Considerando que las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité fitosanitario permanente,

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

Article 1

Artículo 1

Directive 91/414/EEC is amended as follows:

La Directiva 91/414/CEE quedará modificada como sigue:

1. in Part A of Annex II the section headed '5. Toxicological and metabolism studies on the active substance' is replaced by Annex I hereto;

1) La sección titulada «5. Estudios toxicológicos y metabólicos sobre la sustancia activa» de la parte A del Anexo II se sustituirá por el texto que figura en el Anexo I de la presente Directiva;

2. in Part A of Annex III the section headed '7. Toxicological studies' is replaced by Annex II hereto;

2) La sección titulada «7. Estudios de toxicidad» de la parte A del Anexo III se sustituirá por el texto que figura en el Anexo II de la presente Directiva.

3. Point 1.2 of the introduction to Annexes II and III is replaced by the following: '1.2 where relevant, be generated using test guidelines, according to the latest adopted version, referred to or described in this Annex; in the case of studies initiated before the entry into force of the modification of this Annex, the information shall be generated using suitable internationally or nationally validated test guidelines or, in the absence thereof, test guidelines accepted by the competent authority;'

3) El punto 1.2 de la introducción de los Anexos II y III se sustituirá por el texto siguiente: «1.2. Cuando proceda, haber sido obtenida mediante la última versión aprobada de las directrices para la realización de los ensayos que se indican o describen en el presente Anexo; cuando se trate de estudios iniciados antes de la entrada en vigor de la modificación del presente Anexo, la información deberá obtenerse mediante las directrices adecuadas, reconocidas de forma nacional o internacional, o, en su ausencia, mediante directrices aceptadas por la autoridad competente;».

4. in point 1.3 of the introduction to Annexes II and III, the following words are added at the end: 'in particular, when reference is made in this Annex to an EEC Method which consists in the transposal of a method developed by an international organization (e.g. OECD), Member States may accept that the required information is generated according to the latest version of that method if at the initiation of the studies the EEC Method has not yet been updated;'.

4) Al final del punto 1.3 de la introducción de los Anexos II y III, se añadirán las términos siguientes: «especialmente,cuando se haga referencia en el presente Anexo a un método CEE que consista en la transposición de un método creado por una organización internacional (por ejemplo, la OCDE), los Estados miembros podrán admitir que la información requerida se obtenga mediante la última versión de dicho método, si, en el momento de iniciar los estudios, el método CEE aún no ha sido actualizado.».

Article 2

Artículo 2

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 January 1996. They shall immediately inform the Commission thereof.

Los Estados miembros adoptarán las disposiciones leales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva a más tardar el 31 de enero de 1996. Informarán inmediatamente de ello a la Comisión.

When Member States adopt these provisions, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by Member States

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.

Article 3

Artículo 3

This Directive shall enter into force on 1 February 1995.

La presente Directiva entrará en vigor el 1 de febrero 1995.

Article 4

Artículo 4

This Directive is addressed to the Member States.

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

Done at Brussels, 21 December 1994.

Hecho en Bruselas, el 21 de diciembre de 1994.

For the Commission

Por la Comisión

René STEICHEN

René STEICHEN

Member of the Commission

Miembro de la Comisión

(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.(2) OJ No L 227, 1. 9. 1994, p. 31.

(1) DO no L 230 de 19. 8. 1991, p. 1.(2) DO no L 227 de 1. 9. 1994, p. 31.

ANNEX I

ANEXO I

'5. TOXICOLOGICAL AND METABOLISM STUDIES

«5. ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS Y METABÓLICOS

Introduction

Introducción

(i) The information provided, taken together with that provided for one or more preparations containing the active substance, must be sufficient to permit an evaluation to be made as to the risks for man, associated with the handling and use of plant protection products containing the active substance, and the risk for man arising from residual traces remaining in food and water. In addition, the information provided must be sufficient to:

i) La información proporcionada, junto a la de uno o más preparados que contengan la sustancia activa, permitirá realizar la evaluación de los riesgos que comporta para el hombre la manipulación y utilización de los productos fitosanitarios que contengan dicha sustancia activa, y los riesgos para el hombre derivados de los residuos que permanezcan en los alimentos y en el agua. Además, la información proporcionada será suficiente para:

- permit a decision to be made as to whether, or not, the active substance can be included in Annex I,

- decidir si la sustancia activa se puede incluir en el Anexo I;

- specify appropriate conditions or restrictions to be associated with any inclusion in Annex I,

- especificar las condiciones o restricciones pertinentes en caso de que se incluya en el Anexo I;

- classify the active substance as to hazard,

- clasificar la sustancia activa como peligrosa;

- establish a relevant acceptable daily intake (ADI) level for man,

- fijar la ingesta diaria admisible (ADI) relevante para el hombre;

- establish acceptable operator exposure level(s) (AOEL),

- fijar el nivel o los niveles aceptables de exposición del usuario (AOEL);

- specify the hazard symbols, the indications of danger, and the risk and safety phrases for the protection of man, animals and the environment to be included in packaging (containers),

- especificar los símbolos e indicaciones de peligro, y las frases tipo sobre la naturaleza de los riesgos y las medidas de seguridad del producto para la protección del hombre, los animales y el medio ambiente que deberá llevar el envase (paquetes);

- identify relevant first aid measures as well as appropriate diagnostic and therapeutic measures to be followed in the event of poisoning in man, and

- determinar las medidas adecuadas de primeros auxilios, diagnóstico y terapéuticas que deberán aplicarse en caso de intoxicación humana, y

- permit an evaluation to be made as to the nature and extent of the risks for man, animals (species normally fed and kept or consumed by man) and of the risks for other non-target vertebrate species.

- permitir la realización de una evaluación sobre la naturaleza y grado de los riesgos para el hombre, los animales (especies habitualmente alimentadas y explotadas o consumidas por el hombre) y de los riesgos para otras especies de vertebrados a las que no va destinado el producto.

(ii) There is a need to investigate and report all potentially adverse effects found during routine toxicological investigations (including effects on organs and special systems such as immunotoxicity and neurotoxicity) and to undertake and report such additional studies which may be necessary to investigate the probable mechanism involved, to establish Noaels (no observed adverse effect levels), and to assess the significance of these effects. All available biological data and information which is relevant to the assessment of the toxicological profile of the substance tested, must be reported.

ii) Será necesario, por una parte, investigar e informar de todos los efectos adversos potenciales descubiertos durante las investigaciones toxicológicas de rutina (entre los que se incluyen los efectos sobre órganos y sistemas específicos, tales como la inmunotoxicidad y la neurotoxicidad) y, por otra, realizar y dar a conocer los estudios adicionales que puedan ser necesarios para investigar el posible mecanismo implicado y fijar los NOAEL (niveles sin efecto adverso observable); deberá evaluarse, por último, la importancia de dichos efectos. Se deberá informar de todos los datos biológicos relevantes para la evaluación del perfil toxicológico de la sustancia sometida a examen.

(iii) In the context of the influence that impurities can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, as mentioned under section 1 point 11 be provided. Tests should be conducted using active substance of that specification to be used in the manufacture of preparations to be authorized, except where radiolabelled material is required or permitted.

iii) Dada la influencia que las impurezas pueden tener sobre el comportamiento toxicológico, es fundamental proporcionar para cada estudio presentado una descripción detallada (especificación) del compuesto utilizado, con arreglo a lo dispuesto en el punto 11 de la sección 1. Los ensayos deberán llevarse a cabo utilizando la sustencia activa que corresponda a la especificación que vaya a utilizarse en la fabricación de preparados pendientes de autorización, excepto en los casos en que se requiera o se permita la utilización de compuestos marcados radiactivamente.

(iv) Where studies are conducted using an active substance produced in the laboratory or in a pilot plant production system, the studies must be repeated using the active substance as manufactured, unless it can be justified that the test material used is essentially the same, for the purposes of toxicological testing and assessment. In cases of uncertainty, appropriate bridging studies must be submitted to serve as a basis for a decision as to the possible need for repetition of the studies.

iv) Cuando los estudios se realicen utilizando una sustancia activa producida en un laboratorio o en una planta piloto de producción, dichos estudios deberán repetirse utilizando la sustancia activa como se vaya a fabricar, a menos que pueda justificarse que el compuesto de ensayo empleado es fundamentalmente igual a esta última, a efectos del examen y la evaluación toxicológicos. En caso de duda, se deberán llevar a cabo los estudios extrapolables necesarios para que pueda tomarse una decisión sobre la necesidad de repetir los estudios.

(v) In the case of studies in which dosing extends over a period, dosing should preferably be done using a single batch of active substance if stability permits.

v) En el caso de estudios en los que la administración del compuesto se prolongue a lo largo de un determinado período de tiempo, debería realizarse preferentemente utilizando el mismo lote de sustancia activa, si su estabilidad lo permite.

(vi) For all studies actual achieved dose in mg/kg body weight, as well as in other convenient units, must be reported. Where dosing via the diet is utilized the test compound must be distributed uniformly in the diet.

vi) En todos los estudios deberá indicarse la dosis real alcanzada en mg/kg de peso corporal, así como en cualquier otra unidad adecuada. Cuando la administración del compuesto se realice a través de la dieta, el compuesto sometido a examen deberá distribuirse uniformemente en la misma.

(vii) Where, as a result of metabolism or other processes in or on treated plants, or as a result of processing of treated products, the terminal residue (to which consumers or workers as defined in Annex III, point 7.2.3 will be exposed) contains a substance which is not the active substance itself and is not identified as a metabolite in mammals, it will be necessary to carry out toxicity studies on these components of the terminal residue unless it can be demonstrated that consumer or worker exposure to these substances does not constitute a relevant risk to health. Toxicokinetic and metabolism studies relating to metabolites and degradation products should only be conducted if toxicity findings of the metabolite cannot be evaluated by the available results relating to the active substance.

vii) Si, como resultado del metabolismo u otros procesos en las plantas tratadas, o como resultado de la transformación de los productos tratados, el residuo terminal (al que los consumidores o los trabajadores encargados de su manipulación, definidos en el punto 7.2.3 del Anexo III, estén expuestos) contiene una sustancia que no es la propia sustancia activa y tampoco es un metabolito detectdado en mamíferos, será necesario llevar a cabo estudios de toxicidad de los componentes del residuo terminal, a menos que se demuestre que la exposición del consumidor o del trabajador a estas sustancias no constituye un riesgo importante para la salud. Sólo se deberán llevar a cabo estudios toxicocinéticos y metabólicos de los metabolitos y de los productos de degradación cuando no se pueda valorar la toxicidad del metabolito mediante los resultados disponibles correspondientes a la sustancia activa.

(viii) The way of administration of the test substance depends on the main exposure routes. In cases where exposure is mainly by the gas phase, it can be more appropriate to perform inhalation studies instead of oral studies.

viii) La forma de administración de la sustancia examinada depende de las principales vías de exposición. En los casos en que la exposición se produzca fundamentalmente en la fase gaseosa, puede ser más adecuado realizar estudios de inhalación en lugar de estudios orales.

5.1. Studies on absorption, distribution, excretion and metabolism in mammals

5.1. Estudios sobre la absorción, distribución, excreción y metabolismo en mamíferos

Quite limited data, as described below and restricted to one test species (normally the rat) may be all that is required in this area. These data can provide information useful in the design and interpretation of subsequent toxicity tests. However, it must be remembered that information on interspecies differences may be crucial in extrapolation of animal data to man and information on percutaneous penetration, absorption, distribution, excretion and metabolism may be useful in operator risk assessments. It is not possible to specify detailed data requirements in all areas, since the exact requirements will be dependant upon the results obtained for each particular test substance.

En esta área es posible que sean necesarios muy pocos datos, que aparecen recogidos a continuación y se limitan al ensayo sobre una sola especie (generalmente la rata). Dichos datos pueden proporcionar información útil para la configuración e interpretación de los ensayos de toxicidad posteriores. No obstante, debe recordarse que puede ser fundamental contar con información sobre las diferencias entre especies para la extrapolación de los datos de animales al hombre, y que, para la evaluación de los riesgos para los trabajadores, puede ser útil la información sobre absorción por vía cutánea, absorción, distribución, excreción y metabolismo. No es posible detallar la información específica necesaria para cada área, puesto que las necesidades exactas dependerán de los resultados obtenidos para cada una de las sustancias examinadas.

Aim of the test:

Objetivo del ensayo:

The tests should provide sufficient data to permit:

Los ensayos deberán proporcionar datos suficientes para poder:

- an evaluation of the rate and extent of absorption,

- evaluar el índice y grado de absorción;

- the tissue distribution and the rate and extent of excretion of the test substance and the relevant metabolites,

- determinar la distribución en los tejidos y el índice y grado de excreción de la sustancia examinada y los metabolitos pertinentes;

- the identification of metabolites and the metabolic pathway.

- identificar los metabolitos y la ruta metabólica.

The effect of dose level on these parameters and whether results are different after single versus repeated doses, should also be investigated.

También deberá investigarse el efecto de la dosis sobre estos parámetros y la eventual variación de los resultados dependiendo de que la dosis sea única o repetida.

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige:

A single dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) in at least two dose levels as well as a repeated dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) at a single dose level, must be conducted and reported. It may be necessary in some cases to perform additional studies on another species (such as goat or chicken).

Se deberá llevar a cabo, y comunicar los resultados, de un estudio toxicocinético con una dosis única en ratas (administración por vía oral) con un mínimo de dos niveles de dosis, así como de un estudio toxicocinético con dosis repetidas en ratas (administración por vía oral) con un solo nivel de dosis. En algunos casos puede ser necesario realizar otros ensayos en distintas especies (tales como cabras o pollos).

Test guideline

Directrices para la realización del ensayo

Commission Directive 87/302/EEC of 18 November 1987 adapting to technical progress for the ninth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (1), part B, Toxicokinetics.

Parte B (toxicocinética) de la Directiva 87/302/CEE de la Comisión, de 18 de noviembre de 1987, por la que se adapta al progreso técnico, por novena vez, la Directiva 67/548/CEE del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia de clasificación, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas (1).

5.2. Acute toxicity

5.2. Toxicidad aguda

The studies, data and information to be provided and evaluated must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the active substance, and in particular to establish, or indicate:

Los estudios, datos e información proporcionados y evaluados deberán permitir identificar los efectos derivados de una sola exposición a la sustancia activa y, en particular, establecer o indicar:

- the toxicity of the active substance;

- la toxicidad de la sustancia activa;

- the time course and characteristics of the effects with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem;

- la evolución temporal y las características de sus efectos, junto con datos completos de los cambios en el comportamiento y las principales observaciones patológicas de la inspección post mortem;

- where possible mode of toxic action; and

- a ser posible, el modo de la acción tóxica, y

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- los riesgos relativos de las diferentes vías de exposición.

While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the active substance to be classified in accordance with Council Directive 67/548/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.

Aunque la preocupación primordial debe ser calcular los diferentes grados de toxicidad, la información generada también deberá permitir la clasificación de la sustancia activa con arreglo a la Directiva 67/548/CEE. La información generada a partir de los ensayos de toxicidad aguda tiene especial importancia para la evaluación de los posibles riesgos en caso de accidente.

5.2.1. Oral

5.2.1. Oral

Circumtances in which required

Circunstancias en las que se exige

The acute oral toxicity of the active substance must always be reported.

Se deberá informar siempre de la toxicidad oral aguda de la sustancia activa.

Test guideline

Directrices para la realización del ensayo

The test must be carried out in accordance with the Annex to Commission Directive 92/69/EEC of 31 July 1992 adapting to technical progress for the seventeenth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (2), Method B1 or B1 bis.

Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a los métodos B 1 o B 1 bis recogidos en la Directiva 92/69/CEE de la Comisión, de 31 de julio de 1992, por la que se adapta, por decimoséptima vez, la Directiva 67/548/CEE del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas en materia de clasificación, embalaje y etiquetado de las sustancias peligrosas (2).

5.2.2. Percutaneous

5.2.2. Absorción por vía cutánea

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

The acute percutaneous toxicity of the active substance must always be reported.

Deberá informarse siempre de la toxicidad aguda por vía cutánea de la sustancia activa.

Test guideline

Directrices para la realización del ensayo

Both local and systemic effects must be investigated. The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC method B3.

Se deberán investigar tanto los efectos locales como los sistémicos. El ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 3 de la Directiva 92/69/CEE.

5.2.3. Inhalation

5.2.3. Inhalación

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

The inhalation toxicity of the active substance must be reported where the active substance is:

Se deberá informar sobre la toxicidad por inhalación de la sustancia activa cuando ésta:

- a gas or liquified gas,

- sea un gas o un gas licuado;

- is to be used as a fumigant,

- vaya a utilizarse como fumigante;

- is to be included in a smoke generating, aerosol or vapour releasing preparation,

- vaya a incluirse en un preparado que genere humo, un aerosol o un preparado que desprenda vapor;

- is to be used with fogging equipment,

- vaya a utilizarse con un equipo de nebulización;

- has a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be included in preparations to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,

- tenga una presión de vapor > 1 × 10-2 Pa y vaya a incluirse en preparados empleados en espacios cerrados, tales como almacenes o invernaderos;

- is to be included in preparations which are powders containing a significant proportion of particles of diameter > 50 µm (> 1 % on a weight basis), or

- vaya a incluirse en preparados en forma de polvo con una proporción significativa de partículas de un diámetro < 50 µM (> 1 % en peso), o

- is to be included in preparations to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter < 50µM (> 1 % on a weight basis).

- vaya a incluirse en preparados que se apliquen de forma que se genere una cantidad significativa de partículas o gotas de un diámetro < 50 µM (> 1 % en peso).

Test guideline

Directrices para la realización del ensayo

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.

El ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 2 de la Directiva 92/69/CEE.

5.2.4. Skin irritation

5.2.4. Irritación cutánea

Aim of the test

Objetivo del ensayo

The test will provide the potential of skin irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación cutánea de la sustancia activa y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

The skin irritancy of the active substance must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.

La capacidad de irritación cutánea de la sustancia activa deberá determinarse excepto cuando sea probable, como se indica en la directriz del ensayo, que se produzcan efectos graves o que no se produzca ningún efecto.

Test guideline

Directrices para la realización del ensayo

The acute skin irritation must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.

El ensayo de irritación cutánea aguda deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 4 de la Directiva 92/69/CEE.

5.2.5. Eye irritation

5.2.5. Irritación ocular

Aim of test

Objetivo del ensayo

The test will provide the potential of eye irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación ocular de la sustancia activa y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.

Se deberán llevar a cabo ensayos de irritación ocular excepto cuando sea probable, como se indica en la directriz del ensayo, que la sustancia produzca efectos oculares graves.

Test guidelines

Directrices para la realización del ensayo

The acute eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.

La irritación ocular aguda se deberá determinar con arreglo al método B 5 de la Directiva 92/69/CEE.

5.2.6. Skin sensitization

5.2.6. Sensibilización cutánea

Aim of test

Objetivo del ensayo

The test will provide sufficient information to assess the potential of the active substance to provoke skin sensitization reactions.

El ensayo deberá proporcionar información suficiente para determinar la capacidad de la sustancia activa para provocar reacciones de sensibilización cutánea.

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

The test must always be carried out except where the substance is a known sensitizer.

Este ensayo deberá realizarse siempre, excepto cuando sean conocidos los efectos de sensibilización de la sustancia.

Test guideline

Directrices para la realización del ensayo

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.

El ensayo deberá realizarse con arreglo al método B 6 de la Directiva 92/69/CEE.

5.3. Short-term toxicity

5.3. Toxicidad a corto plazo

Short-term toxicity studies must be designed to provide information as to the amount of the active substance that can be tolerated without toxic effects under the conditions of the study. Such studies provide useful data on the risks for those handling and using preparations containing the active substance. In particular, short-term studies provide an essential insight into possible cumulative actions of the active substance and the risks to workers who may be intensively exposed. In addition short-term studies provide information useful in the design of chronic toxicity studies.

Deberán elaborarse estudios de toxicidad a corto plazo para proporcionar información sobre la cantidad de sustancia activa que puede tolerarse sin efectos tóxicos en las condiciones del estudio. Dichos estudios deberán proporcionar datos útiles sobre los riesgos que corren las personas que manipulan y utilizan los preparados que contengan la sustancia activa en cuestión. Concretamente, los estudios a corto plazo proporcionan información fundamental sobre el posible efecto acumulativo de la sustancia activa y los riesgos que corren los trabajadores que pueden estar expuestos a ella intensamente. Además, los estudios a corto plazo proporcionan información útil para elaborar los estudios de toxicidad crónica.

The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following repeated exposure to the active substance, and in particular to further establish, or indicate:

Los estudios, datos e informaciones que deberán proporcionarse y evaluarse permitirán identificar los efectos de la exposición repetida a la sustancia activa y, en particular, establecer o indicar:

- the relationship between dose and adverse effects,

- la relación entre la dosis y los efectos adversos;

- toxicity of the active substance including where possible the Noael,

- la toxicidad de la sustancia activa y, a ser posible, el NAOEL;

- target organs, where relevant,

- en su caso, los órganos que tienen mayores posibilidades de verse afectados;

- the time course and characteristics of poisoning with full details of behavioural changes and possible pathological findings at post-mortem,

- la evolución temporal y las características de la intoxicación con toda clase de detalles sobre los cambios del comportamiento y las posibles observaciones patológicas en la inspección post mortem;

- specific toxic effects and pathological changes produced,

- los efectos tóxicos y los cambios patológicos específicos;

- where relevant the persistence and reversibility of certain toxic effects observed, following discontinuation of dosing,

- en su caso, la persistencia y reversibilidad de determinados efectos tóxicos observados una vez interrumpida la administración de la sustancia;

- where possible, the mode of toxic action, and

- en su caso, el modo de la acción tóxica, y

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- el riesgo relativo de las distintas vías de exposición.

5.3.1. Oral 28-day study

5.3.1. Estudio oral de veintiocho días

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

Although it is not mandatory to perform 28-day short term studies, they can be useful as range finding tests. Where conducted they must be reported, since the results could be of particular value in the identification of adaptive responses which can be masked in chronic toxicity studies.

Pese a que no es obligatorio llevar a cabo estudios a corto plazo de veintiocho días, pueden ser útiles como ensayos de fijación de la gama de dosis. Cuando se lleven a cabo, deberá realizarse un informe sobre ellos, ya que los resultados pueden ser especialmente valiosos para detectar las respuestas adaptativas, que pueden hallarse enmascaradas en los estudios de toxicidad crónica.

Test guideline

Directrices del ensayo

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B7.

El ensayo deberá llevarse a cabo con arreglo al método B 7 de la Directiva 92/69/CEE.

5.3.2. Oral 90-day study

5.3.2. Estudio oral de noventa días

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exigen

The short-term oral toxicity (90 day) of the active substance to both rat and dog, must always be reported. Where there is evidence that the dog is significantly more sensitive and where such data are likely to be of value in extrapolating results obtained to man, a 12-month toxicity study in dogs must be conducted and reported.

Deberá informarse siempre de los resultados de la toxicidad oral a corto plazo (noventa días) de la sustancia activa en rata y perro. Si se descubre que el perro es considerablemente más sensible, y si se llega a la conclusión de que dichos datos, extrapolados al hombre, pueden tener validez, deberá llevarse a cabo un estudio de toxicidad de doce meses en perro y se deberá informar de sus resultados.

Test guidelines

Directrices para la realización del ensayo

Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic oral toxicity test.

Ensayo de toxicidad oral subcrónica de la parte B de la Directiva 87/302/CEE.

5.3.3. Other routes

5.3.3. Otras vías

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exigen

For the assessment of operator exposure additional percutaneous studies may be useful.

Para valorar la exposición del trabajador puede ser útil realizar estudios adicionales de absorción por vía cutánea.

For volatile substances (vapour pressure >10-2 Pascal) expert judgment is required to decide whether the short term studies have to be performed by oral or inhalation exposure.

Para las sustancias volátiles (presión de vapor > 10-2 Pascal), será necesario contar con la opinión de un experto para decidir si los estudios a corto plazo deben realizarse por exposición oral o por inhalación.

Test guidelines

Directrices para la realización de los ensayos

- 28-day dermal: Directive 92/69/EEC Method B9,

- dérmica de 28 días: método B 9 de la Directiva 92/69/CEE

- 90-day dermal: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic dermal toxicity study,

- dérmica de 90 días: estudio de toxicidad subcrónica por inhalación de la parte B de la Directiva 87/302/CEE.

- 28-day inhalation: Directive 92/69/EEC Method B8,

- inhalación de 28 días: método B 8 de la Directiva 92/69/CEE

- 90-day inhalation: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic inhalation toxicity study.

- inhalación de 90 días: estudio de toxicidad subcrónica por inhalación de la parte B de la Directiva 87/302/CEE.

5.4. Genotoxicity testing

5.4. Pruebas de genotoxicidad

Aim of the test

Objetivos de los ensayos

These studies are of value in:

Estos estudios son útiles para :

- the prediction of genotoxic potential

- prever el potencial genotóxico;

- the early identification of genotoxic carcinogens

- detectar precozmente los carcinógenos genotóxicos;

- the elucidation of the mechanism of action of some carcinogens

- esclarecer el mecanismo de acción de determinados carcinógenos.

To avoid responses that are artifacts of the test system, excessively toxic doses must not be used in either in vitro or in vivo assays for mutagenicity. This approach should be regarded as general guidance. It is important that a flexible approach is adopted, with selection of further tests being dependant upon interpretation of results at each stage.

Para evitar respuestas que sean artefactos del sistema de ensayo, no se deberán utilizar para los de mutagenicidad dosis tóxicas excesivas, ni en los ensayos in vitro ni en los in vivo. Este enfoque deberá considerarse como una recomendación general. Es importante adoptar un enfoque flexible, de modo que la selección de nuevos ensayos se efectúe en función de la interpretación de los resultados que se obtengan en cada fase.

5.4.1. In vitro studies

5.4.1. Ensayos in vitro

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exigen

In vitro mutagenicity tests (bacterial assay for gene mutation, test for clastogenicity in mammalian cells and test for gene mutation in mammalian cells) must always be performed.

Siempre deberán llevarse a cabo ensayos de mutagenicidad in vitro (ensayo bacteriano de mutación génica, ensayo de clastogenicidad y ensayo de mutación génica, ambos en células de mamífero).

Test guidelines

Directrices para la realización del ensayo

Acceptable test guidelines are:

Se aceptarán las siguientes directrices:

Directive 92/69/EEC Method B14 - Salmonella Typhimurium reverse mutation assay

Método B 14 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo de mutación reversa con Salmonella typhimurium.

Directive 92/69/EEC Method B10 - in vitro mammalian cytogenetic test

Método B 10 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo citogenético en mamíferos in vitro.

Directive 87/302/EEC, Part B - in vitro mammalian cell gene mutation test

Parte B de la Directiva 87/302/CEE - Ensayo in vitro de mutación génica de células de mamíferos.

5.4.2. In vivo studies in somatic cells

5.4.2. Ensayos in vivo en células somáticas

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exigen

If all the results of the in vitro studies are negative further resting must be done with consideration of other relevant information available (including toxicokinetic, toxicodynamic and physico-chemical data and data on analogous substances). The test can be an in vivo study or an in vitro study using a different metabolizing system from that/those previously used.

Si todos los resultados de los ensayos in vitro son negativos, hay que ampliarlos teniendo en cuenta otros datos pertinentes que son disponibles (incluso datos toxicocinéticos, toxicodinámicos y fisicoquímicos y datos sobre sustancias análogas). El ensayo puede ser un ensayo in vivo o un ensayo in vitro utilizando un sistema de metabolización distinto de los utilizados anteriormente.

If the in vitro cytogenetic test is positive, an in vivo test using somatic cells (metaphase analysis in rodent bone marrow or micronucleus test in rodents) must be conducted.

Si el resultado del ensayo citogenético in vitro es positivo, se deberá llevar a cabo un ensayo in vivo utilizando células somáticas (análisis de la metafase de la médula ósea de roedores o ensayo de micronúcleos en roedores).

If either of the in vitro gene mutation tests are positive, an in vivo test to investigate unscheduled DNA synthesis or a mouse spot test must be conducted.

Si alguno de los ensayos de mutación génica in vitro es positivo, se deberá llevar a cabo un ensayo in vitro para investigar la síntesis del DNA no programada o llevar a cabo un ensayo de la mancha en el ratón.

Test guidelines

Directrices para la realización de los ensayos

Acceptable test guidelines are:

Se aceptarán las siguientes directrices:

Directive 92/69/EEC Method B12 - Micronucleus test,

Método B 12 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo del micronúcleo.

Directive 87/302/EEC Part B - Mouse spot test,

Parte B de la Directiva 87/302/CEE - Ensayo de la mancha en el ratón.

Directive 92/69/EEC Method B11 - In vivo Mammalian Bone-Marrow cytogenetic test, Chromosomal analysis.

Método B 11 de la Directiva 92/69/CEE - Ensayo citogenético in vivo en médula ósea de mamíferos, análisis cromosómico.

5.4.3. In vivo studies in germ cells

5.4.3. Ensayos in vivo en células germinales

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exigen

When any result of an in vivo study in somatic cells is positive, in vivo testing for germ cell effects may be justified. The necessity for conducting these tests will have to be considered on a case by case basis, taking into account information regarding toxicokinetics, use and anticipated exposure. Suitable tests would need to examine interaction with DNA (such as the dominant lethal assay), to look at the potential for inherited effects and possibly make a quantitative assessment of heritable effects. It is recognized that in view of their complexity, the use of quantitative studies would require strong justification.

Cuando algún resultado de los ensayos in vivo en células somáticas sea positivo, puede estar justificado llevar a cabo ensayos in vivo para determinar los efectos sobre las células germinales. La necesidad de llevar a cabo estos ensayos deberá decidirse caso por caso a partir de la información disponible sobre toxicocinética, uso y exposición previsible. Sería necesario examinar la interacción con el DNA mediante ensayos apropiados (tales como el ensayo de letalidad dominante) para estudiar la potencialidad de producir efectos hereditarios y, si fuera posible, realizar una valoración cuantitativa de dichos efectos. Se reconoce que, dada la complejidad de los estudios cuantitativos, será necesario que se consideren muy justificados.

5.5. Long term toxicity and carcinogenicity

5.5. Toxicidad a largo plazo y carcinogénesis

Aim of the test

Objetivo de los ensayos

The long-term studies conducted and reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient to:

Los estudios a largo plazo, de los cuales se deberá informar, junto con otros datos e informes pertinentes sobre la sustancia activa, deberán permitir identificar los efectos de la exposición repetida a dicha sustancia, y, concretamente, deberán permitir:

- identify adverse effects resulting from exposure to the active substance,

- determinar los efectos adversos derivados de la exposición a la sustancia activa;

- identify target organs, where relevant,

- en su caso, determinar los órganos que posiblemente se verán más afectados por la sustancia;

- establish the dose-response relationship,

- establecer la relación dosis-respuesta;

- identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

- determinar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicas observados, y

- establish the Noael.

- establecer el NOAEL.

Similarly, the carcinogenicity studies taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the hazards for humans, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:

Asimismo, los estudios de carcinogénesis, junto con otros datos e informes pertinentes sobre la sustancia activa, deberán permitir evaluar el riesgo para el ser humano derivado de la exposición repetida a la sustancia activa, y, concretamente, deberán permitir:

- to identify carcinogenic effects resulting from exposure to the active substance,

- determinar los efectos carcinogénicos resultantes de la exposición a la sustancia activa;

- to establish the species and organ specificity of tumours induced,

- establecer la especificidad en las especies y en los órganos donde se han inducido tumores;

- to establish the dose-response relationship, and

- establecer la relación dosis-respuesta, y

- for non-genotoxic carcinogens, to identify the maximum dose eliciting no adverse effect (threshold dose).

- en el caso de los carcinógenos no genotóxicos, determinar la dosis máxima que no produce efectos adversos (dosis umbral).

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exigen

The long-term toxicity and carcinogenicity of all active substances must be determined. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified, viz. toxicokinetic data demonstrates that absorption of the active substance does not occur from the gut, through the skin or via the pulmonary system.

Deberá determinarse la toxicidad y la carcinogénesis a largo plazo de todas las sustancias activas. Si en circunstancias especiales se alegase que tales pruebas son innecesarias, dicha alegación deberá estar totalmente justificada, como, por ejemplo, mediante datos toxicocinéticos que demuestren que la absorción de la sustancia activa no se puede producir a través del intestino, la piel o el sistema pulmonar.

Test conditions

Condiciones del ensayo

A long-term oral toxicity and carcinogenicity study (two years) of the active substance must be conducted using the rat as test species; these studies can be combined.

Se deberá realizar un estudio a largo plazo (de dos años) de toxicidad oral y otro de carcinogénesis de la sustancia activa utilizando la rata como especie de ensayo; dichos estudios podrán combinarse.

A carcinogenicity study of the active substance must be conducted using the mouse as test species.

Se deberá llevar a cabo un estudio de carcinogénesis de la sustancia activa utilizando el ratón como especie de ensayo.

Where a non-genotoxic mechanism for carcinogenicity is suggested, a well argued case, supported with relevant experimental data, including that necessary to elucidate the possible mechanism involved, must be provided.

Cuando, en un caso perfectamente argumentado, se sugiera la existencia de un mecanismo no genotóxico de carcinogénesis, se aportarán los datos experimentales pertinentes, entre los que se incluyan los necesarios para aclarar el posible mecanismo implicado.

While the standard reference points for treatment responses are concurrent control data, historical control data, may be helpful in the interpretation of particular carcinogenicity studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:

Aunque los puntos de referencia normalizados para evaluar las respuestas a un tratamiento son los datos del control simultáneo, los datos históricos del control pueden ser útiles para la interpretación de determinados estudios de carcinogénesis. Cuando se presenten, dichos datos históricos del control deberán corresponder a la misma especie y a la misma cepa, mantenidas en condiciones similares, y deberán proceder de estudios contemporáneos. La información proporcionada sobre los datos históricos del control deberá recoger:

- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,

- la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta con más de un emplazamiento geográfico;

- name of the laboratory and the dates when the study was performed,

- el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio;

- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,

- la descripción de las condiciones generales en las que vivían los animales, incluido el tipo o marca de los alimentos consumidos y, si fuera posible, su cantidad;

- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,

- la edad aproximada (en días) de los animales del control al comienzo del estudio y en el momento del sacrificio o la muerte;

- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections),

- la descripción del modelo de mortalidad del grupo de control observado durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes (por ejemplo, enfermedades o infecciones);

- name of the laboratory and the examining scientists responsible for gathering and interpreting the pathological data from the study, and

- el nombre del laboratorio y de los científicos responsables de la recopilación e interpretación de los datos patológicos del estudio, y

- a statement of the nature of the tumours that may have been combined to produce any of the incidence data.

- una indicación de la naturaleza de los tumores que pueden haber sido combinados para producir algunos de los datos de incidencia.

The doses tested, including the highest dose tested, must be selected on the basis of the results of short-term testing and where available at the time of planning the studies concerned, on the basis of metabolism and toxicokinetic data. The highest dose level in the carcinogenicity study should elicit signs of minimal toxicity such as slight depression in body-weight gain (less than 10 %), without causing tissue necrosis or metabolic saturation and without substantially altering normal lifespan due to effects other than tumours. If the long-term toxicity study is carried out separately, the highest dose level should elicit definite signs of toxicity without causing excessive lethality. Higher doses, causing excessive toxicity are not considered relevant to evaluations to be made.

Las dosis estudiadas, incluida la dosis más alta, deberán seleccionarse a partir de los resultados de los ensayos a corto plazo y, si se dispone de ellos en el momento de la planificación de los estudios, a partir de los datos sobre metabolismo y toxicocinética. La dosis más alta del estudio de carcinogénesis deberáproducir síntomas de toxicidad mínima, tales como un ligero descenso de la ganancia de peso (menos del 10 %), sin causar necrosis de los tejidos o saturación metabólica, y sin alterar de manera sustancial el período de vida normal por efectos distintos de los de los tumores. Si el estudio de toxicidad a largo plazo se efectúa por separado, la dosis más alta deberá producir síntomas claros de toxicidad, sin ser excesivamente letal. Las dosis superiores que causen una toxicidad excesiva no se consideran relevantes para las evaluaciones que han de realizarse.

In the collection of data and compilation of reports, incidence of benign and malignant tumours must not be combined, unless there is clear evidence of benign tumours becoming malignant with time. Similarly, dissimilar, un-associated tumours, whether benign or malignant, occurring in the same organ, must not be combined, for reporting purposes. In the interests of avoiding confusion, terminology such as that developed by American Society of Toxicologic Pathologists (3), or the Hannover Tumour Registry (RENI) should be used in the nomenclature and reporting of tumours. The system used must be identified.

En la recopilación de datos y en la elaboración de los informes no se deberá combinar la incidencia de tumores benignos y malignos, a menos que haya pruebas evidentes de que los tumores benignos se convierten en malignos con el tiempo. Asimismo, en los informes no se deberán combinar tumores distintos y no asociados, tanto si son benignos como malignos, aunque aparezcan en el mismo órgano. Para evitar confusión, se deberá utilizar, en la nomenclatura y en los informes sobre tumores, la terminología fijada por la Sociedad americana de patólogos toxicólogos [American Society of Toxicologic Pathologists (3)], o en el Registro de tumores de Hannover (RENI). Deberá especificarse el sistema empleado.

It is essential that biological material selected for histopathological examination includes material selected to provide further information on lesions identified during gross pathological examination. Where relevant to the elucidation of mechanism of action and available, special histological (staining) techniques, histochemical techniques and electron microscopic examinations, must be conducted and reported.

Es fundamental que el material biológico seleccionado para el examen histopatológico incluya material seleccionado para proporcionar mayor información sobre las lesiones detectadas durante un examen patológico general. Cuando sea procedente para aclarar el mecanismo de acción y se disponga de ellas, se deberán aplicar técnicas histológicas especiales (tinción), técnicas histoquímicas y pruebas de microscopía electrónica, y se deberá informar sobre ellas.

Test guideline

Directrices para la realización de los ensayos

The studies must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, part B, Chronic toxicity test, Carcinogenicity test or combined chronic toxicity/carcinogenicity test.

Los estudios deberán llevarse a cabo con arreglo a la parte B de la Directiva 87/302/CEE (ensayo de toxicidad crónica, ensayo de carcinogénesis o ensayo combinado de toxicidad crónica y carcinogénesis).

5.6. Reproductive toxicity

5.6. Toxicidad para la función reproductora

Adverse reproductive effects are of two main types:

Los efectos adversos sobre la reproducción son de dos tipos principales:

- impairment of male or female fertility, and

- daños ocasionados a la fertilidad masculina o femenina, y

- impacts on the normal development of progeny (developmental toxicity).

- repercusiones sobre el desarrollo normal de la progenie (toxicidad del desarrollo).

Possible effects on all aspects of reproductive physiology in both males and females, as well as possible effects on pre-natal and post-natal development, must be investigated and reported. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified.

Se deberán investigar y dar a conocer los efectos posibles sobre todos los aspectos de la fisiología reproductiva tanto en los machos como en las hembras, así como los efectos posibles sobre el desarrollo prenatal y postnatal. Si en circunstancias especiales se alegase que dichas pruebas son innecesarias, deberá justificarse dicha alegación.

While the standard reference point for treatment responses are concurrent control data, historical control data may be helpful in the interpretation of particular reproductive studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:

Aunque los puntos de referencia normalizados para evaluar las respuestas a un tratamiento son los datos del control simultáneo, los datos históricos del control pueden ser útiles para la interpretación de estudios de reproducción. Cuando se presenten, dichos datos históricos del control deberán corresponder a la misma especie y cepa, mantenidas en condición similares, y deberán proceder de estudios contemporáneos. La información sobre los datos históricos de control deberá recoger:

- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,

- la identificación de la especie y la cepa, el nombre del proveedor y la identificación de la colonia específica, si el proveedor cuenta conmás de un emplazamiento geográfico;

- name of the laboratory and the dates when the study was performed,

- el nombre del laboratorio y las fechas en las que se realizó el estudio;

- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,

- la descripción de las condiciones generales en las que se mantuvo a los animales, incluido el tipo o la marca de los alimentos consumidos y, a ser posible, su cantidad;

- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,

- la edad aproximada (en días) de los animales de control al comienzo del estudio y en el momento del sacrificio o la muerte;

- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections), and

- la descripción del modelo de mortalidad del grupo control observado durante el estudio o al final del mismo, y otras observaciones pertinentes (por ejemplo, enfermedades o infecciones), y

- name of the laboratory and the examining scientist responsible for gathering and interpreting the toxicological data from the study.

- el nombre del laboratorio y del científico responsable de la recopilación e interpretación de los datos toxicológicos del estudio.

5.6.1. Multi-generation studies

5.6.1. Estudios de varias generaciones

Aim of the test

Objetivo del ensayo

The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects for reproduction, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient:

Los estudios que se den a conocer, junto con otros datos e información relevante sobre la sustancia activa, deberán permitir identificar los efectos sobre la reproducción de la exposición repetida a la sustancia activa, y, concretamente, deberán ser suficientes para:

- to identify direct and indirect effects on reproduction resulting from exposure to the active substance,

- determinar los efectos directos e indirectos sobre la reproducción de la exposición a la sustancia activa;

- to identify any enhancement of general toxic effects (noted during short-term and chronic toxicity testing),

- determinar toda potenciación de los efectos tóxicos generales (observados durante los ensayos de toxicidad a corto plazo y crónica);

- to establish the dose-response relationship, to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

- establecer la relación dosis-respuesta;

- to establish the Noael.

- detectar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicos observados, y

Circumstances in which required

- establecer el NOAEL.

A reproduction toxicity study in rats over at least two generations must always be reported.

Circunstancias en las que se exigen

Test guideline

Se deberá informar siempre de los resultados de un estudio de toxicidad en la reproducción de las ratas realizado con dos generaciones como mínimo.

The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, two-generation reproduction toxicity test. In addition organ weight of reproductive organs must be reported.

Directrices para la realización del ensayo

Supplementary studies

Los ensayos deberán realizarse con arreglo a la parte B de la Directiva 87/302/CEE - Estudio de toxicidad en la reproducción en dos generaciones. Además, deberá comunicarse el peso de los órganos o de los órganos reproductores.

Where necessary for a better interpretation of the effects on reproduction and as far as this information is not yet available it could be necessary to perform supplementary studies in order to provide the following information:

Estudios suplementarios

- separate male and female studies,

Cuando se necesite para obtener una mejor interpretación de los efectos sobre la reproducción y no exista todavía información al respecto, puede ser necesario realizar estudios suplementarios que proporcionen los siguientes datos:

- three segment designs,

- estudios independientes de machos y hembras;

- dominant lethal assay for male fertility,

- creación de tres segmentos;

- cross-matings of treated males with untreated females and vice versa,

- ensayo de letalidad dominante de la fertilidad masculina;

- effects on spermatogenesis,

- apareamientos cruzados de machos tratados con hembras sin tratar y viceversa;

- effects on oogenesis,

- efectos sobre la espermatogénesis;

- sperm motility, mobility and morphology, and

- efectos sobre la ovogénesis;

- investigation of hormonal activity.

- motilidad, movilidad y morfología del esperma;

5.6.2. Developmental toxicity studies

- investigación de la actividad hormonal.

Aim of the test

5.6.2. Estudios de teratogenicidad

The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit effects on embryonic and foetal development, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:

Objetivo del ensayo

- to identify direct and indirect effects on embryonic and foetal development resulting from exposure to the active substance,

Los estudios que se den a conocer, junto con otros datos e información relevante sobre la sustancia activa, deberán permitir evaluar los efectos sobre el desarrollo embrional y fetal de la exposición repetida a la sustancia activa y, concretamente, deberán ser suficientes para:

- to identify any maternal toxicity,

- determinar los efectos directos e indirectos sobre el desarrollo embrional y fetal de la exposición a la sustancia activa;

- to establish the relationship between observed responses and dose in both dam and offspring,

- determinar cualquier toxicidad maternal;

- to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

- establecer la relación entre las respuestas observadas y la dosis, tanto en la hembra como en su descendencia;

- to establish the Noael.

- determinar los cambios de los síntomas y manifestaciones tóxicas observadas, y

Furthermore, the tests will give additional information on any enhancement of general toxic effects of pregnant animals.

- establecer el NOAEL.

Circumstances in which required

Asimismo, los ensayos deberán proporcionar información adicional sobre el aumento de los efectos tóxicos generales en las hembras gestantes.

The tests must always be carried out.

Circunstancias en las que se exigen

Test conditions

Los ensayos de teratogenicidad deberán realizarse siempre.

Developmental toxicity must be determined both to rat and rabbit by the oral route. Malformations and variations should be reported separately. A glossary of terminology and diagnostic principles for malformations and variations must be given in the report.

Condiciones en las que deben realizarse los ensayos

Test guideline

Se deberá determinar la teratogenicidad por vía oral en la rata y en el conejo. Se deberá informar por separado de las malformaciones y variaciones. En el informe se deberá recoger un glosario de terminología y principios de diagnóstico de todas las malformaciones y variaciones.

The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, teratogenicity test - rodent and non-rodent.

Directrices para la realización del ensayo

5.7. Delayed neurotoxicity studies

Los ensayos deberán llevarse a cabo conarreglo a la parte B de la Directiva 87/302/CEE (ensayo de teratogenicidad: roedores y no roedores).

Aim of the test

5.7. Estudios de neurotoxicidad retardada

The test shall provide sufficient data to evaluate if the active substance could provoke delayed neurotoxicity after acute exposure.

Objetivo del ensayo

Circumstances in which required

Los ensayos deberán proporcionar datos para poder evaluar si la sustancia activa podría provocar neurotoxicidad retardada tras una exposición aguda.

These studies have to be performed for substances of similar or related structures to those capable of inducing delayed neurotoxicity such as organophosphates.

Circunstancias en las que se exigen

Test guidelines

Deberán someterse a estos estudios las sustancias similares o de estructuras afines a las capaces de producir fenómenos de neurotoxicidad retardada, como los organofosforados.

The test must be carried out in accordance with OECD Guideline 418.

Directrices para la realización del ensayo

5.8. Other toxicological studies

Los ensayos deberán llevarse a cabo con arreglo a la Directriz 418 de la OCDE.

5.8.1. Toxicity studies of metabolites as referred to in the introduction point (vii)

5.8. Otros estudios toxicológicos

Supplementary studies, where they relate to substances other than the active substance, are not a routine requirement.

5.8.1. Estudios de toxicidad de los metabolitos mencionados en el punto VII de la introducción

Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis.

No será necesario llevar a cabo de manera sistemática estudios adicionales de sustancias distintas de la sustancia activa.

5.8.2. Supplementary studies on the active substance

La necesidad de llevar a cabo estudios adicionales se decidirá caso por caso.

In certain cases it can be necessary to carry out supplementary studies to further clarify observed effects. These studies could include:

5.8.2. Estudios adicionales sobre la sustancia activa

- studies on absorption, distribution, excretion and metabolism,

En algunos casos puede ser necesario llevar a cabo estudios adicionales para aclarar determinados efectos observados. Estos estudios podrían incluir los siguientes aspectos:

- studies on the neurotoxic potential,

- absorción, distribución, excreción y metabolismo;

- studies on the immunotoxicological potential,

- potencial neurotóxico;

- studies on other routes of administration.

- potencial inmunotoxicológico;

Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the available toxicological and metabolism studies and the most important exposure routes.

- otras vías de administración.

Studies required must be designed on an individual basis, in the light of the particular parameters to be investigated and the objectives to be achieved.

Se deberá decidir la necesidad de realizar estudios adicionales, caso por caso, teniendo en cuenta los resultados disponibles de los estudios toxicológicos y de metabolismo y de las principales vías de exposición.

5.9. Medical data

Los estudios requeridos deberán diseñarse de manera individual a la vista de los parámetros concretos que se vayan a investigar y los objetivos que se deban alcanzar.

Where available, and without prejudice to the provisions of Article 5 of Council Directive 80/1107/EEC of 27 November 1980 on the protection of workers from the risks related to chemical, physical and biological agents at work (4), practical data and information relevant to the recognition of the symptoms of poisoning, and on the effectiveness of first aid and therapeutic measures have to be submitted. More specific references to the investigation for antidotal pharmacology or safety pharmacology using animals should be provided. Where relevant, the effectiveness of potential antagonists to poisoning, should be investigated and reported.

5.9. Datos médicos

Data and information relevant to the effects of human exposure, where available and of the necessary quality, are of particular value, in confirming the validity of extrapolations made and conclusions reached with respect to target organs, dose-response relationships, and the reversibility of toxic effects. Such data can be generated following accidental or occupational exposure.

Cuando se disponga de ellos, y sin perjuicio de lo dispuesto en el artículo 5 de la Directiva 80/1107/CEE del Consejo (4), de 27 de noviembre de 1980, sobre la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes químicos, físicos y biológicos durante el trabajo, se deberán presentar datos prácticos e información relevante para el reconocimiento de los síntomas de intoxicación y sobre la eficacia de los primeros auxilios y medidas terapéuticas. Se deberán proporcionar referencias más específicas para la investigación de antídotos o seguridad farmacológica mediante la utilización de animales. En su caso, se deberá investigar e informar de la eficacia de los posibles antídotos.

5.9.1. Medicinal surveillance on manufacturing plant personnel

Cuando se dispone de ellos y si son de la calidad necesaria, los datos y la información sobre los efectos de la exposición humana a la sustancia son especialmente valiosos para confirmar la validez de las extrapolaciones realizadas y las conclusiones extraídas con respecto a los órganos más sensibles a la sustancia activa, las relaciones dosis.respuesta y la reversibilidad de los efectos tóxicos. Dichos datos pueden generarse cuando se haya producido una exposición accidental o profesional.

Reports of occupational health surveillance programmes, supported with detailed information on the design of the programme, on exposure to the active substance and exposure to other chemicals, must be submitted. Such reports should, where feasible, include data relevant to the mechanism of action of the active substance. These reports shall, where available, include data from persons exposed in manufacturing plants or after application of the active substance (e.g.: in efficacy trials).

5.9.1. Vigilancia médica del personal de las instalaciones de fabricación

Available information on the sensitization including allergenic response of workers and others exposed to the active substance, must be provided, and include where relevant details of any incidence of hypersensitivity. The information provided should include details of frequency, level and duration of exposure, symptoms observed and other relevant clinical information.

Se deberán presentar informes sobre los programas de vigilancia de salud ocupacional, junto con información detallada de la configuración del programa, la exposición a la sustancia activa y la exposición a otros productos químicos. Cuando sea posible, dichos informes deberán incluir datos relevantes sobre el mecanismo de acción de la sustancia activa. Cuando se disponga de ellos, dichos informes deberán incluir datos de las personas expuestas en las instalaciones de fabricación o tras la aplicación de la sustancia activa (por ejemplo, en los ensayos de eficacia).

5.9.2. Direct observation, e.g.: clinical cases and poisoning incidents

Se proporcionará la información disponible sobre sensibilización, incluida la respuesta alergénica de los trabajadores y otras personas expuestas a la sustancia activa, y se deberán recoger, en su caso, todos los datos relevantes sobre los casos de hipersensibilidad. La información proporcionada incluirá detalles sobre frecuencia, nivel y duración de la exposición, síntomas observados y otros datos clínicos relevantes.

Available reports from the open literature, relating to clinical cases and poisoning incidents, where they are from refereed journals or official reports, must be submitted together with reports of any follow-up studies undertaken. Such reports should contain complete descriptions of the nature, level and duration of exposure, as well as the clinical symptoms observed, first aid and therapeutic measures applied and measurements and observations made. Summary and abstract information is not of value.

5.9.2. Observación directa, por ejemplo, casos clínicos e intoxicaciones

Where supported with the necessary level of detail, such documentation can be of particular value in confirming the validity of extrapolations from animal data to man and in identifying unexpected adverse effects which are specific to humans.

Se deberán presentar, junto con los informes de todo estudio de seguimiento llevado a cabo, los informes existentes en la documentación publicada relativos a los casos clínicos y a los casos de intoxicación, tanto sean de revistas técnicas como de informes oficiales. Dichos informes deberán recoger descripciones completas sobre la naturaleza, nivel y duración de la exposición, así como de los síntomas clínicos observados, los primeros auxilios y las medidas terapéuticas aplicadas y las medidas y observaciones realizadas. No se aceptará la información resumida.

5.9.3. Observations on exposure of the general population and epidemiological studies if appropriate

Dicha documentación,si contiene suficientes detalles, puede ser especialmente valiosa para confirmar la validez de las extrapolaciones de los datos de animales al hombre y para identificar efectos adversos inesperados que son específicos para el ser humano.

Where available, and supported with data on levels and duration of exposure, and conducted in accordance with recognized standards (5), epidemiological studies are of particular value and must be submitted.

5.9.3. Observaciones sobre la exposición de la población en general y estudios epidemiológicos cuando procedan

5.9.4. Diagnosis of poisoning (determination of active substance, metabolites), specific signs of poisoning, clinical tests

Los estudios epidemiológicos son especialmente valiosos y deberán presentarse cuando se disponga de ellos, se vean apoyados por datos sobre niveles y duración de la exposición y se hayan llevado a cabo siguiendo normas reconocidas (5).

A detailed description of the clinical signs and symptoms of poisoning, including the early signs and symptoms and full details of clinical tests useful for diagnostic purposes, where available, must be provided and include full details of the time courses involved relevant to the ingestion, dermal exposure or inhalation of varying amounts of the active substance.

5.9.4. Diagnóstico de la intoxicación (determinación de la sustancia activa, metabolitos), síntomas específicos de intoxicación, pruebas clínicas

5.9.5. Proposed treatment: first aid measures, antidotes, medical treatment

Se deberá proporcionar una descripción detallada de los síntomas clínicos y de los de intoxicación, incluidos los primeros indicios y síntomas, e información detallada sobre los ensayos clínicos útiles para diagnosticar, si se dispone de ella;asimismo, se deberán recoger los períodos de tiempo relacionados con la ingestión, la exposición cutánea o la inhalación de distintas cantidades de la sustancia activa.

The first aid measures to be used in the event of poisoning (actual and suspected) and in the event of contamination of eyes must be provided.

5.9.5. Tratamiento propuesto: primeros auxilios, antídotos, tratamiento médico

Therapeutic regimes for use in the event of poisoning or contamination of eyes, including where available the use of antidotes, must be described in full. Information based on practical experience, where it exists and is available, in other cases on theoretical grounds, as to the effectiveness of alternative treatment regimes, where relevant, must be provided. Contraindications associated with particular regimes, particularly those relating to 'general medical problems' and conditions, must be described.

Se deberán indicar los primeros auxilios que deberán proporcionarse en caso de intoxicación (real o presunta) y en el caso de contaminación de los ojos.

5.9.6. Expected effects of poisoning

Se detallarán los tratamientos terapéuticos que se deben utilizar en caso de intoxicación o contaminación de los ojos, así como el empleo de antídotos, si existieran. Se proporcionará información basada en la experiencia práctica, si existe y se dispone de ella, y, en los demás casos, información teórica sobre la eficacia de los tratamientos alternativos, en su caso. Se deberán describir las contraindicaciones asociadas con determinados tratamientos, especialmentelas relacionadas con problemas médicos generales y enfermedades crónicas.

Where known, the expected effects and the duration of these effects following poisoning must be described and include the impact of:

5.9.6. Efectos previsibles de la intoxicación

- the type, level and duration of exposure, or ingestion, and

Si se conocen, se describirán los efectos previsibles de la intoxicación y la duración de los mismos, y se deberá indicar la repercusión de:

- varying time periods between exposure, or ingestion, and commencement of treatment.

- el tipo, nivel y duración de la exposición o ingestión, y

5.10. Summary of mammalian toxicity and overall evaluation

- distintos períodos de tiempo entre la exposición o la ingestión y el comienzo del tratamiento.

A summary of all data and information provided under paragraphs 5.1 through 5.10, must be submitted, and include a detailed and critical assessment of those data in the context of relevant evaluative and decision making criteria and guidelines, with particular reference to the risks for man and animals that may or do arise, and the extent, quality and reliability of the data base.

5.10. Resumen de la toxicidad en los mamíferos y evaluación global

Where relevant, in the light of findings with respect to the analytical profile of batches of the active substance (paragraph 1.11) and any bridging studies conducted (paragraphs 5 (iv)), the relevance of the data as submitted to the assessment of the toxicological profile of the active substance as manufactured, must be argued.

Se deberá presentar un resumen de todos los datos e información proporcionados en los apartados 5.1 y 5.10, y se incluirá una evaluación detallada y crítica de dichos datos en el contexto de los criterios y directrices relevantes de evaluación y toma de decisiones, con particular referencia a los riesgos que pueden surgir para el hombre y los animales, y la amplitud, calidad y fiabilidad de los datos básicos.

On the basis of an assessment of the data base, and the relevant decision making criteria and guidelines, justifications must be submitted for the Noaels proposed for each relevant study.

En su caso, deberá discutirse la importancia de los datos presentados para la evaluación del perfil toxicológico de la sustancia activa fabricada, en función de los hallazgos con respecto al perfil analítico de los lotes de la sustancia activa (punto 1.11) y de todo estudio extrapolable realizado [inciso iv) del apartado 5].

On the basis of these data scientifically reasoned proposals for the establishment of ADI and AOEL(s) for the active substance must be submitted.'

En función de la evaluación de los datos básicos, y de los criterios y directrices de toma de decisiones pertinentes, se deberá presentar una justificación de los NOAEL propuestos para cada uno de los estudios.

A partir de estos datos, se deberán presentar propuestas científicamente justificadas para establecer la ADI y los AOEL de la sustancia activa.».

(1) OJ No L 133, 30. 5. 1988, p. 1.(2) OJ No L 383A, 29. 12. 1992, p. 1.(3) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria - Guides for Toxicologic Pathology(4) OJ No L 327, 3. 12. 1980, p. 8.(5) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991

(1) DO no L 133 de 30. 5. 1988, p. 1.(2) DO no L 383 A de 29. 12. 1992, p. 1.(3) Sistema normalizado de nomenclatura y criterios de diagnóstico: directrices de patología toxicológica.(4) DO no L 327 de 3. 12. 1980, p. 8.(5) Directrices de las prácticas epidemiológicas correctas para la investigación profesional y del medio ambiente eleboradas por el Grupo de Trabajo epidemiológico de la Asociación de fabricantes de productos químicos, dentro del proyecto piloto de 1991 del Centro de información de recursos epidemiológicos (ERIC: Epidemiology Resource and Information Center).

ANNEX II

'7. TOXICOLOGICAL STUDIES

ANEXO II

For proper evaluation of the toxicity of preparations sufficient information should be available on acute toxicity, irritation and sensitization of the active substance. If possible, additional information on mode of toxic action, toxicological profile and all other known toxicological aspects of the active substance should be submitted.

«7. ESTUDIOS TOXICOLÓGICOS

In the context of the influence that impurities and other components can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, be provided. Tests must be conducted using the plant protection product to be authorized.

Para poder evaluar correctamente la toxicidad de los preparados, conviene disponer de datos suficientes sobre la toxicidad aguda, la irritación y la sensibilización de la sustancia activa. Si fuera posible, convendría presentar información suplementaria sobre el modo de acción tóxica, las características toxicológicas y todos los demás aspectos toxicológicos de la sustancia activa.

7.1. Acute toxicity

En relación con la influencia que pueden tener las impurezas y otros componentes en el comportamiento toxicológico, es fundamental que por cada estudio presentado se facilite una descripción detallada (especificación) del material empleado. Los ensayos se realizarán utilizando el producto fitosanitario que vaya a autorizarse.

The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the plant protection product, to be assessed, and in particular to establish, or indicate:

7.1. Toxicidad aguda

- the toxicity of the plant protection products,

Los estudios, datos e información que se faciliten y evalúen deberán bastar para poder identificar los efectos de una sola exposición al producto fitosanitario y, en particular, para determinar o indicar:

- toxicity of the plant protection product relative to the active substance,

- la toxicidad del producto fitosanitario,

- the time course and characteristics of the effect with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem,

- la toxicidad del producto fitosanitario relativa a la sustancia activa,

- where possible the mode of toxic action, and

- la duración y las características de su efecto, así como una información completa sobre cambios de comportamiento y posibles observaciones patológicas principales en el examen post mortem,

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- cuando sea posible, el modo de acción tóxica, y

While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the plant protection product to be classified in accordance with Council Directive 78/631/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.

- el peligro relativo de las diferentes vías de exposición.

7.1.1. Oral

Aunque debe hacerse hincapié en el cálculo de la gama de toxicidad que hay en juego, la información que se obtenga debe permitir también clasificar el producto fitosanitario con arreglo a la Directiva 78/631/CEE del Consejo. La información obtenida mediante los ensayos de toxicidad aguda es especialmente valiosa para evaluar los peligros que pueden surgir en caso de accidente.

Circumstances in which required

7.1.1. Oral

An acute oral test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.

Circunstancias en que se exige

Test guidelines

Deberá realizarse siempre un ensayo de toxicidad oral aguda, a menos que el solicitante pueda justificar, a satisfacción de la autoridad competente, que puede acogerse al apartado 2 del artículo 3 de la Directiva 78/631/CEE del Consejo.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B1 or B1 bis.

Directrices para la realización del ensayo

7.1.2. Percutaneous

El ensayo debe realizarse de acuerdo con el método B 1 o B 2 bis de la Directiva 92/69/CEE.

Circumstances in which required

7.1.2. Absorción por vía cutánea

An acute percutaneous test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.

Circunstancias en las que se exige

Test guideline

Deberá realizarse siempre un ensayo de toxicidad percutánea, a menos que el solicitante pueda justificar, a satisfacción de la autoridad competente, que puede acogerse al apartado 2 del artículo 3 de la Directiva 78/631/CEE.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B3.

Directrices para la realización del ensayo

7.1.3. Inhalation

El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 3 de la Directiva 92/69/CEE.

Aim of the test

7.1.3. Inhalación

The test will provide the inhalation toxicity to rats of the plant protection product or of the smoke it generates.

Objetivos del ensayo

Circumstances in which required

El ensayo servirá para comprobar la toxicidad por inhalación que produce en las ratas el producto fitosanitario o el humo que desprenda.

The test must be carried out where the plant protection product:

Circunstancias en las que se exige

- is a gas or liquified gas,

El ensayo deberá realizarse cuando el producto fitosanitario:

- is a smoke generating formulation or fumigant,

- sea un gas o un gas licuado,

- is used with fogging equipment,

- sea un preparado que genere un humo o fumigante,

- is a vapour releasing preparation,

- se utilice con un equipo de nebulización,

- is an aerosol,

- sea un preparado que desprenda vapor,

- is a powder containing a significant proportion of particles of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis),

- sea un aerosol,

- is to be applied from aircraft in cases where inhalation exposure is relevant,

- sea un polvo que contenga una proporción importante de partículas de diámetro < 50µ (> 1 % en peso),

- contains an active substance with a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,

- se aplique desde una aeronave, si existe riesgo de inhalación,

- is to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis).

- contenga una sustancia activa con una presión de vapor > 1 × 10-2 Pa y se vaya a utilizar en espacios cerrados, tales como almacenes o invernaderos,

Test guideline

- se vaya a aplicar de tal modo que genere una proporción considerable de partículas o gotitas de diámetro < 50µ (> 1 % en peso).

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.

Directrices para la realización del ensayo

7.1.4. Skin irritation

El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 2 de la Directiva 92/69/CEE.

Aim of the test

7.1.4. Irritación cutánea

The test will provide the potential of skin irritancy of the plant protection product including the potential reversibility of the effects observed.

Objetivos del ensayo

Circumstances in which required

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación cutánea del producto fitosanitario y la posible reversibilidad de los efectos observados.

The skin irritancy of the plant protection product must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.

Circunstancias en las que se exige

Test guideline

La capacidad de irritación cutánea del producto fitosanitario deberá determinarse excepto cuando sea probable, como se indica en la directriz del ensayo, que se produzcan efectos graves o que no se produzca ningún efecto.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.

Directrices para la realización del ensayo

7.1.5. Eye irritation

El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 4 de la Directiva 92/69/CEE.

Aim of the test

7.1.5. Irritación ocular

The test will provide the protential for eye irritation of the plant protection product, including the potential reversibility of the effects observed.

Objetivos del ensayo

Circumstances in which required

El ensayo deberá indicar la capacidad de irritación ocular del producto fitosanitario y la posible reversibilidad de los efectos observados.

Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.

Circunstancias en las que se exige

Test guideline

Los ensayos de irritación ocular deberán realizarse, excepto cuando sea probable que afecten gravemente a los ojos, tal como se indica en las directrices de ensayo.

The eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.

Directrices para la realización del ensayo

7.1.6. Skin sensitization

El ensayo deberá realizarse de acuerdo con el método B 5 de la Directiva 92/69/CEE.

Aim of the test

7.1.6. Sensibilización cutánea

The test will provide sufficient information to assess the potential of the plant protection product to provoke skin sensitization reactions.

Objetivos del ensayo

Circumstances in which required

El ensayo deberá proporcionar suficiente información para determinar la capacidad del producto fitosanitario para provocar reacciones de sensibilización cutánea.

The tests must always be carried out except where the active substance(s) or co-formulants are known to have sensitizing properties.

Circunstancias en las que se exige

Test guideline

Los ensayos deberán realizarse excepto cuando se sepa que la sustancia o sustancias activas o los componentes tienen propiedades sensibilizantes.

The tests have to be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.

Directrices para la realización del ensayo

7.1.7. Supplementary studies for combinations of plant protection products

Los ensayos deberán realizarse de acuerdo con el método B 6 de la Directiva 92/69/CEE.

Aim of the test

7.1.7. Estudios suplementarios para combinaciones de productos fitosanitarios

In certain cases it may be necessary to carry out the studies as referred to under points 7.1.1 to 7.1.6 for a combination of plant protection products where the product label includes requirements for use of the plant protection product with other plant protection products and/or with adjuvants as a tank mix. Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the acute toxicity studies of the individual plant protection products, the possibility for exposure to the combination of the products concerned and available information or practical experience with the products concerned or similar products.

Objetivos del ensayo

7.2. Data on exposure

En algunos casos tal vez sea necesario realizar los estudios mencionados en los puntos 7.1.1 a 7.1.6 con combinaciones de productos fitosanitarios, cuando la etiqueta del producto incluya instrucciones para la utilización del producto fitosanitario con otros productos fitosanitarios y/o con coadyuvantes en mezclas. La necesidad de realizar estudios suplementarios se decidirá caso por caso, teniendo en cuenta los resultados de los estudios sobre toxicidad aguda de los diferentes productos fitosanitarios, la posibilidad de exposición a la combinación de productos en cuestión y la información disponible sobre esos productos u otros similares o la experiencia práctica adquirida con ellos.

7.2.1. Operator exposure

7.2. Datos sobre la exposición

The risks for those using plant protection products depend on the physical, chemical and toxicological properties of the plant protection product as well as the type of the product (undiluted/diluted), and on the route, the degree and duration of exposure. Sufficient information and data must be generated and reported to permit an assessment of the extent of exposure to the active substance(s) and/or toxicologically relevant compounds in the plant protection product likely to occur under the proposed conditions of use. It must also provide a basis for the selection of the appropriate protective measures including personal protective equipment to be used by operators and to be specified on the label.

7.2.1. Exposición del usuario

7.2.1.1. Estimation of operator exposure

Los riesgos que corren quienes utilizan productos fitosanitarios dependen de las propiedades físicas, químicas y toxicológicas de éstos, del tipo de producto (sin diluir o diluido), de la vía de exposición y del grado y duración de ésta. Se deberá obtener y facilitar información suficiente para poder determinar el alcance de la exposición a la sustancia o sustancias activas o a los componentes toxicológicamente relevantes del producto fitosanitario que probablemente se produzca en las condición de utilización propuestas. Dicha información deberá ser también el punto de partida para la selección de las medidas de protección adecuadas, entre ellas el equipo de protección personal que deban utilizar los usuarios y que deberá mencionarse en la etiqueta.

Aim of the estimation

7.2.1.1. Cálculo de la exposición del usuario

An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Objetivos

Circumstances in which required

Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estará sometido el usuario en las condiciones de utilización propuestas.

An estimation of operator exposure must always be completed.

Circunstancias en las que se exige

Estimation conditions

El cálculo de la exposición a la que está sometido el usuario deberá realizarse siempre.

An estimation shall be made for each type of application method and application equipment proposed for use of the plant protection product taking account of the requirements resulting from the implementation of the classification and labelling provisions of Directive 78/631/EEC for handling the undiluted or diluted product as well as the different types and sizes of containers to be used, mixing, loading operations, application of the plant protection product, the climatic conditions and cleaning and routine maintenance of application equipment.

Condiciones en las que debe realizarse

At first an estimation shall be made with the assumption that the operator is not using any personal protective equipment.

Se realizará un cálculo por cada método y equipo de aplicación que se haya propuesto utilizar con el producto fitosanitario, teniendo en cuenta los requisitos derivados de la aplicación de las disposiciones de clasificación y etiquetado de la Directiva 78/631/CEE para el manejo del producto diluido o sin diluir, así como los diferentes tipos y dimensiones de los recipientes que se vayan a emplear, las mezclas, las operaciones de recargado, la aplicación del producto fitosanitario, las condiciones climáticas y, cuando proceda, la limpieza y el mantenimiento periódico del equipo de aplicación.

Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the operator is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used by the operator. Where protective measures are specified on the label, the estimation will take these into account.

Se hará un primer cálculo suponiendo que el usuario no utiliza ningún equipo de protección personal.

7.2.1.2. Measurement of operator exposure

Cuando se considere conveniente se realizará un segundo cálculo suponiendo que el usuario utiliza un equipo protector eficaz, fácil de obtener y de manejar. Cuando en la etiqueta se mencionen medidas de protección, éstas se tendrán en cuenta al realizar el cálculo.

Aim of the test

7.2.1.2. Determinación de la exposición del usuario

The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Objetivos del ensayo

Circumstances in which required

El ensayo deberá proporcionar datos suficientes para poder determinar la exposición a la que probablemente estará sometido el usuario en las condiciones de empleo propuestas.

Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case when the results of the estimation of operator exposure provided for under point 7.2.1.1 indicate that:

Circunstancias en que se exige

- the Acceptable Operator Exposure Level(s) (AOEL) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I, and/or

Los datos reales de exposición correspondientes a la vía o vías de exposición relevantes deberán indicarse cuando la evaluación de riesgos indique que puede superarse un valor límite relacionado con la salud. Dichos datos deberán facilitarse, por ejemplo, cuando los resultados del cálculo de la exposición del usuario a que se refiere el punto 7.2.1.1 pongan de manifiesto que:

- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directive 80/1107/EEC and Council Directive 90/394/EEC of 28 June 1990 on the protection of workers from the risks related to exposure to carcinogens at work (1),

puede(n) superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del usuario (AOEL) establecidos al incluir la sustancia o sustancias activas en el Anexo I, y/o

may be exceeded.

- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa y/o para los compuestos toxicológicamente relevantes del producto fitosanitario, fijados de conformidad con la Directiva 80/1107/CEE sobre la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes químicos, físicos y biológicos durante el trabajo, y con la Directiva 90/394/CEE del Consejo, de 28 de junio de 1990, relativa a la protección de los trabajadores contra los riesgos relacionados con la exposición a agentes carcinógenos durante el trabajo (1).

Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.1.1.

Los datos reales de la exposición también deberán facilitarse cuando no se disponga de un modelo de cálculo adecuado o de los datos necesarios para realizar el cálculo a que se refiere el punto 7.2.1.1.

In cases where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test or the results of a sub-acute dermal study, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.2.1.1.

Cuando la vía de exposición más importante sea la dérmica, una alternativa útil para conseguir datos con los que afinar el cálculo a que se refiere el punto 7.2.1.1 podrá ser la realización de un ensayo de absorción dérmica o la utilización de los resultados de un estudio dérmico subagudo, en caso de que no se disponga ya de ellos.

Test conditions

Condiciones en las que debe realizarse el ensayo

The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.

El ensayo deberá realizarse en condiciones de exposición realistas teniendo en cuenta las condiciones de uso propuestas.

7.2.2. Bystander exposure

7.2.2. Exposición de personas ajenas a la utilización de los productos

Bystanders can be exposed during the application of plant protection products. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate conditions of use, including the exclusion of bystanders from treatment areas and separation distances.

Durante la aplicación de los productos fitosanitarios pueden resultar expuestas personas ajenas a su utilización. Deberán facilitarse datos suficientes que permitan llevar a cabo una selección de las condiciones de utilización adecuadas, entre ellas la exclusión de las personas ajenas a la utilización de los productos de las zonas en las que éstos vayan a emplearse y las distancias de separación.

Aim of the estimation

Objetivos del cálculo

An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model in order to permit an evaluation of the bystander exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estarán sometidas las personas ajenas a la utilización de los productos en las condiciones de usos propuestas.

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

An estimation of bystander exposure must always be completed.

El cálculo de la exposición de las personas ajenas a la utilización de los productos deberá realizarse siempre.

Estimation conditions

Condiciones en las que debe realizarse el cálculo

An estimation of bystander exposure must be made for each type of application method. The estimation shall be made with the assumption that bystanders do not use any personal protective equipment.

Deberá realizarse un cálculo de la exposición de las personas ajenas a la utilización de los productos por cada tipo de método de aplicación, dando por supuesto que aquéllas no utilizan ningún equipo de protección personal.

Measurement of bystander exposure may be required when estimates indicate a cause for concern.

La determinación de la exposición tipo de las personas ajenas a la utilización de los productos podrá exigirse cuando los cálculos aproximados indiquen que hay motivos de preocupación.

7.2.3. Worker exposure

7.2.3. Exposición de los trabajadores

Workers can be exposed following application of plant protection products, when entering treated fields or premises or handling treated plants or plant products on which residues remain. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate protective measures, including waiting and re-entry periods.

Los trabajadores pueden resultar expuestos tras la aplicación de productos fitosanitarios, al entrar en campos o instalaciones que hayan sido tratados o al manipular vegetales o productos vegetales tratados en los que queden residuos. Deberá facilitarse la información suficiente que permita seleccionar medidas de protección adecuadas, incluidos los períodos de espera y de reingreso.

7.2.3.1. Estimation of worker exposure

7.2.3.1. Cálculo de la exposición de los trabajadores

Aim of the estimation

Objetivos

An estimation shall be made using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Se realizará un cálculo, utilizando un modelo adecuado cuando se disponga de él, para poder determinar la exposición a la que probablemente estarán sometidos los trabajadores en las condiciones de empleo propuestas.

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

The estimation of worker exposure must always be completed.

El cálculo de la exposición de los trabajadores deberá realizarse siempre.

Estimation conditions

Condiciones en las que debe realizarse el cálculo

An estimation of worker exposure must be made for each crop and task to be carried out.

Deberá realizarse un cálculo de la exposición de los trabajadores por cada cultivo y cada tarea que vaya a realizarse.

At first the estimation shall be made using available data on the exposure to be expected with the assumption that the worker is not using any personal protective equipment.

Se realizará un primer cálculo utilizando los datos disponibles sobre la exposición previsible, suponiendo que el trabajador no utiliza ningún equipo de protección personal.

Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the worker is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used.

Cuando se considere conveniente se realizará un segundo cálculo suponiendo que el usuario utiliza un equipo protector eficaz, fácil de obtener y de manejar.

Where appropriate, a further estimation shall be made using data generated on the amount of dislodgeable residues under the proposed conditions of use.

Cuando se crea conveniente se efectuará un nuevo cálculo utilizando los datos obtenidos sobre la cantidad de residuos que puede desprenderse en las condiciones de uso propuestas.

7.2.3.2. Measurement of worker exposure

7.2.3.2. Determinación de la exposición de los trabajadores

Aim of the test

Objetivos del ensayo

The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

El ensayo deberá proporcionar suficientes datos para poder evaluar la exposición a la que probablemente estará sometido el trabajador en las condiciones de uso propuestas.

Circumstances in which required

Circunstancias en las que se exige

Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation of worker exposure provided for under point 7.2.3.1 indicate that:

Los datos reales de exposición correspondientes a la vía o vías de exposición relevantes deberán indicarse cuando la evaluación de riesgos indique que puede superarse un valor límite relacionado con la salud. Dichos datos deberán facilitarse, por ejemplo, cuando los resultados del cálculo de la exposición de los trabajadores a que se refiere el punto 7.2.3.1 pongan de manifiesto que:

- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,

- puede superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del usuario (AOEL) establecido(s) al incluir la sustancia o sustancias activas en el Anexo I, y/o

and/or

- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa y/o para los compuestos toxicológicamente relevantes del producto fitosanitario, fijados de conformidad con las Directivas 80/1107/CEE y 90/394/CEE del Consejo.

- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC,

Los datos reales de la exposición también deberán facilitarse cuando no se disponga de un modelo de cálculo adecuado o de los datos necesarios para realizar el cálculo a que se refiere el punto 7.2.3.1.

may be exceeded.

Cuando la vía de exposición más importante sea la dérmica, una alternativa útil para conseguir datos con los que afinar el cálculo a que se refiere el punto 7.2.3.1 podrá ser la realización de un ensayo de absorción dérmica, en caso de que no se disponga ya de uno.

Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.3.1.

Condiciones en que debe realizarse el ensayo

Where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.1.3.1.

El ensayo deberá realizarse en condición de exposición realistas, teniendo en cuenta las condiciones de uso propuestas.

Test conditions

7.3. Absorción dérmica

The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.

Objetivos del ensayo

7.3. Dermal absorption

El ensayo permitirá determinar la absorción de la sustancia activa y de los compuestos toxicológicamente relevantes a través de la piel.

Aim of the test

Circunstancias en las que se exige

The test shall provide a measurement of the absorption of the active substance and toxicologically relevant compounds through the skin.

El estudio deberá realizarse cuando la exposición dérmica constituya una vía de exposición importante y cuando la evaluación de riesgos indique que puede superarse un valor límite relacionado con la salud. Así, el estudio deberá efectuarse cuando los resultados del cálculo o de la determinación de la exposición a la que esará sometido el usuario, previstos en los puntos 7.2.1.1 y 7.2.1.2, pongan de manifiesto que:

Circumstances in which required

- puede(n) superarse el(los) nivel(es) aceptable(s) de exposición del usuario (AOEL) establecido(s) al incluir la sustancia o sustancias activas en el Anexo I, y/o

The study must be conducted when dermal exposure is a significant exposure route and where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation or measurement of operator exposure provided for under points 7.2.1.1 or 7.2.1.2 indicate that:

- pueden superarse los valores límite establecidos para la sustancia activa y/o para el compuesto o compuestos toxicológicamente relevantes del producto fitosanitario, establecidos de conformidad con las Directivas 80/1107/CEEy 90/394/CEE del Consejo.

- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,

Condiciones en que debe realizarse el ensayo

and/or

En principio, deberán facilittarse los datos del ensayo in vivo sobre absorción realizado en piel en rata. Cuando los resultados del cálculo efectuado utilizando estos datos incorporando a la evaluación de riesgos sigan dado indicaciones de una exposición excesiva, podrá ser necesario llevar a cabo un estudio comparativo sobre absorción realizado in vitro con piel humana y de rata.

- the limit values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC may be exceeded.

Directrices para la realización del ensayo

Test conditions

Deberán seguirse las instrucciones pertinentes de la directriz 417 de la OCDE. Puede ser necesario tener en cuenta los resultados de los estudios de absorción dérmica con la sustancia activa para diseñar los estudios.

In principle data of an in vivo rat skin absorption study must be reported. If, when the results of the estimation using these in vivo skin absorption data are incorporated in the risk assessment, there remains an indication of excessive exposure, it may be necessary to perform an in vivo comparative absorption study on rat and human skin.

7.4. Datos toxicológicos disponibles sobre sustancias no activas

Test guideline

Siempre que esté disponible se deberá enviar, para cada formulante, una copia de la notificación y de la ficha de los datos de seguridad que se hayan presentado con arreglo a la Directiva 67/548/CEE y a la Directiva 91/155/CEE de la Comisión (2), de 5 de marzo de 1991, por la que se definen y fijan, en aplicación del artículo 10 de la Directiva 88/379/CEE del Consejo, las modalidades del sistema de información específica, relativo a los preparados peligrosos. Asimismo, será conveniente enviar cualquier otra información disponible.».

Appropriate elements of OECD guideline 417 are to be used. For the design of the studies it may be necessary to take into account the results of the skin absorption studies with the active substance(s).

7.4. Available toxicological data relating to non-active substances

(1) DO no L 196 de 26. 7. 1990, p. 1.(2) DO no L 76 de 22. 3. 1991, p. 35.

Where available, a copy of the notification and the safety data sheet submitted in the context of Directive 67/548/EEC and Commission Directive 91/155/EEC of 5 March 1991 defining and laying down the detailed arrangements for the system of specific information relating to dangerous preparations in implementation of Article 10 of Council Directive 88/379/EEC (2) must be submitted for each formulant. All other available information should be submitted.'

(1) OJ No L 196, 26. 7. 1990, p. 1.(2) OJ No L 76, 22. 3. 1991, p. 35.