Commission directive 2003/63/EC

Directiva 2003/63/CE de la Comisión

of 25 June 2003

de 25 de junio de 2003

amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use

que modifica la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano

(Text with EEA relevance)

(Texto pertinente a efectos del EEE)

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

LA COMISIÓN DE LAS COMUNIDADES EUROPEAS,

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

Visto el Tratado constitutivo de la Comunidad Europea,

Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating medicinal products for human use(1), as last amended by Directive 2002/98/EC(2), and in particular Article 120 thereof,

Vista la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 6 de noviembre de 2001, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano(1) modificada por la Directiva 2002/98/CE(2), y, en particular, su artículo 120,

Whereas:

Considerando lo siguiente:

(1) Every medicinal product for human use that is to be placed on the European Community market must be granted a marketing authorisation delivered by a competent authority. With the view to obtaining a marketing authorisation, an application dossier containing particulars and documents relating to the results of tests and trials carried out on this medicinal product must be submitted.

(1) Todo medicamento de uso humano destinado a ser comercializado en la Comunidad Europea debe ser objeto de una autorización de comercialización concedida por una autoridad competente. Con vistas a obtener una autorización de comercialización, ha de presentarse un expediente de solicitud que contenga los datos y los documentos relativos a los resultados de las pruebas y ensayos a los que se ha sometido dicho medicamento.

(2) The detailed scientific and technical requirements of Annex I to Directive 2001/83/EC need to be adapted to take account of scientific and technical progress and in particular of a large set of new requirements resulting from recent legislation. The presentation and content of the marketing authorisation application dossier have to be improved in order to facilitate the assessment and the better use of certain parts of the dossier which are common to several medicinal products.

(2) Los requisitos científicos y técnicos detallados que figuran en el anexo I de la Directiva 2001/83/CE necesitan adaptarse de manera que reflejen los progresos científicos y técnicos y, en particular, el amplio conjunto de requisitos que resultan de la normativa reciente. La presentación y el contenido del expediente de solicitud de autorización de comercialización han de optimizarse para facilitar la evaluación y la mejor utilización de determinadas partes del expediente que son comunes a varios medicamentos.

(3) Within the framework of the International Conference on Harmonisation (ICH) a consensus was reached in 2000 to provide a harmonised format and terminology for a Common Technical Document through which a homogeneous organisation and presentation of a marketing authorisation application dossier for human medicinal products could be achieved. Standardised marketing authorisation dossier requirements should therefore be introduced in order to implement the Common Technical Document without delay.

(3) En el marco de la Conferencia internacional sobre armonización, en 2000 se llegó a un acuerdo para proporcionar un formato y una terminología armonizados a un documento técnico común a través del cual podría lograrse el establecimiento de una organización y una presentación homogéneas para el expediente de solicitud de autorización de comercialización de medicamentos de uso humano. Por consiguiente, a fin de introducir lo antes posible dicho documento técnico común, es necesario establecer unos requisitos normalizados para el expediente de autorización de comercialización.

(4) The standardised marketing authorisation dossier requirements (harmonised format) should be applicable to any type of medicinal product for human use, regardless of the procedure for the granting of the marketing authorisation. Some medicinal products present, however, such specific features that all the requirements cannot be fulfilled. To take account of these particular situations, a simplified dossier presentation should be provided for.

(4) Los requisitos normalizados del expediente de autorización de comercialización (formato armonizado) han de ser aplicables a cualquier tipo de medicamento de uso humano, independientemente del procedimiento utilizado para la obtención de la autorización de comercialización. No obstante, algunos medicamentos presentan características tan específicas que es imposible cumplir todos los requisitos. A fin de tener en cuenta estas situaciones particulares, conviene prever una presentación de expediente simplificada.

(5) The safety of biological medicinal products relies on rigorous control of their starting materials. Requirements for the suitability of human donors and the testing of donations of starting materials for plasma-derived medicinal products are laid down by Directive 2002/98/EC setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. Article 109 of Directive 2001/83/EC has been amended. Plasma-derived medicinal products per se are biological medicinal products, the manufacture of which is based on the careful handling of human plasma as a starting material. To take account of the fact that the same plasma material is used in most cases for several medicinal products and, as a result, that a substantial part of the marketing authorisation dossier may be common to a great number of other dossiers for totally different plasma-derived medicinal products, it is appropriate to establish a new system aimed at simplifying procedures for both the approval of and subsequent changes to human plasma-derived medicinal products. To this end the concept of a plasma master file (PMF) should be introduced, in particular in order to allow the pooling of national expertise and through the coordination by the EMEA of a single evaluation. A PMF should serve as a stand-alone document, which is separate from the marketing authorisation dossier and through which a harmonised control of the relevant information regarding starting material used for the manufacture of plasma-derived medicinal products could be achieved. The PMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the PMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each PMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them of any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished plasma-derived medicinal product containing the modified part of the PMF (the two essential parts of the content, plasma origin and plasma quality-safety). This should remain the task of the competent authority that granted the marketing authorisation for the plasma-derived medicinal product.

(5) La seguridad de los medicamentos biológicos depende del control riguroso de sus materiales de partida. Los requisitos para la idoneidad de los donantes humanos y el análisis de las donaciones de medicamentos derivados del plasma figuran en la Directiva 2002/98/CE, por la que se establecen normas de calidad y de seguridad para la extracción, análisis, tratamiento, almacenamiento y distribución de sangre humana y sus componentes, y por la que se modifica la Directiva 2001/83/CE. Se ha modificado el artículo 109 de la Directiva 2001/83/CE. Los medicamentos derivados del plasma son, de por sí, medicamentos de origen biológico cuya fabricación está basada en el manejo cuidadoso del plasma humano como material de partida. A fin de reflejar el hecho de que el mismo material de plasma se utiliza, en la mayoría de los casos, para varios medicamentos y que, en consecuencia, una parte significativa del expediente de autorización de comercialización puede ser común a otros muchos expedientes relativos a medicamentos derivados del plasma totalmente diferentes, conviene establecer un nuevo sistema destinado a simplificar los procedimientos para la aprobación y los cambios posteriores de los medicamentos derivados del plasma humano. A tal fin, debería introducirse el concepto de archivo principal sobre plasma (APP), en concreto para permitir el agrupamiento de los conocimientos nacionales y la realización de una única evaluación coordinada por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA). El APP debería utilizarse como un documento independiente, separado del expediente de autorización de comercialización, a través del cual pudiera lograrse el control armonizado de la información pertinente relativa al material de partida utilizado para la fabricación de medicamentos derivados del plasma. El sistema APP debería consistir en una evaluación en dos etapas: en primer lugar, una evaluación del APP, realizada en el ámbito comunitario, cuyo resultado, es decir, un certificado de conformidad con la legislación comunitaria para cada APP, deberían tener en cuenta todas las autoridades competentes nacionales, lo que les evitaría tener que realizar nuevas evaluaciones posteriores; en segundo lugar, una evaluación del producto terminado derivado del plasma, que contenga la parte modificada del APP (las dos partes esenciales del contenido, origen del plasma y calidad y seguridad del plasma). Esta tarea correspondería a la autoridad competente que concedió la autorización de comercialización del medicamento derivado del plasma.

(6) In the case of vaccines for human use, the same antigen may be common to several medicinal products (vaccines) and any change to that particular antigen, ipso facto, may impact, therefore, on several vaccines authorised by different procedures. In order to simplify the existing procedures for the assessment of such vaccines, both for the granting of a first marketing authorisation and for subsequent changes to it due to modifications to the manufacturing process and testing of individual antigens involved in combined vaccines, a new system based on the concept of a vaccine antigen master file (VAMF) should be introduced. This VAMF will allow the pooling of national expertise, and through the coordination by the EMEA, a single evaluation of the concerned vaccine antigen. The VAMF should serve as a stand-alone part of the marketing authorisation dossier and provide all relevant information of a biological and chemical nature related to one specific antigen, which constitutes one of the active substances of one or several combined vaccines.

(6) En el caso de las vacunas para uso humano, el mismo antígeno puede ser común a varios medicamentos (vacunas) y, por lo tanto, cualquier modificación que se produzca en ese determinado antígeno puede afectar a varias vacunas autorizadas a través de diferentes procedimientos. A fin de simplificar los procedimientos actuales de evaluación de dichas vacunas, tanto para la concesión de una primera autorización de comercialización como para los cambios posteriores sufridos debido a las modificaciones del proceso de fabricación y al análisis de los antígenos de las vacunas combinadas, debería introducirse un nuevo sistema basado en el concepto de archivo principal sobre antígenos de vacuna (APAV). Dicho archivo permitiría agrupar los conocimientos nacionales y realizar una única evaluación del antígeno de vacuna en cuestión coordinada por la EMEA. El APAV debería utilizarse como una parte independiente del expediente de autorización de comercialización y facilitar toda la información pertinente, de naturaleza biológica y química, relativa a un antígeno específico, que constituye una de las sustancias activas de una o varias vacunas combinadas.

(7) The VAMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the VAMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each VAMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them from any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished medicinal product (combined vaccine) containing the modified antigen which is the task of the competent authority that granted the combined vaccine marketing authorisation.

(7) El sistema APAV debería consistir en una evaluación en dos etapas: primero, una evaluación del APAV realizada en el ámbito comunitario, cuyo resultado, es decir, un certificado de conformidad con la legislación comunitaria para cada APAV, deberían tener en cuenta todas las autoridades competentes nacionales, lo que les evitaría tener que realizar nuevas evaluaciones posteriores; y segundo, una evaluación del producto terminado (vacuna combinada) que contenga información relativa al antígeno modificado; esta tarea correspondería a la autoridad competente que concedió la autorización de comercialización de la vacuna combinada.

(8) Herbal medicinal products differ substantially from conventional medicinal products in so far as they are intrinsically associated with the very particular notion of herbal substances and herbal preparations. It is therefore appropriate to determine specific requirements in respect of these products with regard to the standardised marketing authorisation requirements.

(8) Los medicamentos a base de plantas difieren significativamente de los medicamentos convencionales, en la medida en que están intrínsecamente asociados con la noción, tan particular, de sustancias y preparados a base de plantas. Así pues, conviene determinar requisitos específicos relativos a estos productos con arreglo a los requisitos normalizados de autorización de comercialización.

(9) The treatment of various acquired and inherited pathological dysfunctions in humans calls upon novel concept-based approaches based on the development of biotechnology techniques. The latter involve the use of advanced therapy medicinal products based on processes focused on various gene-transfer-produced bio-molecules (gene therapy medicinal products) and manipulated or processed cells (cell therapy medicinal products) as active substances.

(9) El tratamiento de diversas patologías adquiridas y heredadas en los seres humanos recurre a enfoques basados en nuevos conceptos, basados, a su vez, en el desarrollo de técnicas biotecnológicas. Esto incluye la utilización de medicamentos de terapia avanzada basados en procedimientos basados en diversas moléculas biológicas producidas por transferencia genética (medicamentos de terapia génica) y células manipuladas o procesadas (medicamentos de terapia celular) como principios activos.

(10) In so far as they achieve their essential action through metabolic, physiological and immunological means to restore, correct or modify physiological functions in humans, these novel complex therapeutic products representing a new category of biological medicinal products in the sense of Articles 1 and 2 of Directive 2001/83/EC. The general principles already applicable to these products should be specified from a scientific and technical point of view and the specific requirements with regard to the standardised marketing authorisation requirements should be determined.

(10) En la medida en que estos nuevos y complejos productos terapéuticos realizan su actividad esencial a través de acciones metabólicas, fisiológicas e inmunológicas para restablecer, corregir o modificar las funciones fisiológicas en los seres humanos, representan una nueva categoría de medicamentos biológicos con arreglo a los artículos 1 y 2 de la Directiva 2001/83/CE. Los principios generales aplicables a estos productos deben especificarse desde un punto de vista científico y técnico, y deben determinarse los requisitos específicos relativos a los requisitos normalizados de autorización de comercialización.

(11) Directive 2001/83/EC should be amended accordingly.

(11) La Directiva 2001/83/CE debe modificarse en consecuencia.

(12) The measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,

(12) Las medidas previstas en la presente Directiva se ajustan al dictamen del Comité permanente de medicamentos de uso humano.

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

HA ADOPTADO LA PRESENTE DIRECTIVA:

Article 1

Artículo 1

Directive 2001/83/EC is amended as follows:

Se modifica la Directiva 2001/83/CE de la siguiente manera:

a) in the second paragraph of Article 22 the words "Part 4 (G)" are replaced by the following:"Part II, point 6";

a) en el segundo párrafo del artículo 22, se sustituirá "sección G de la cuarta Parte" por:"punto 6 de la Parte II";

b) Annex I is replaced by the text in the Annex to this Directive.

b) se sustituirá el anexo I por el anexo de la presente Directiva.

Article 2

Artículo 2

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 October 2003 at the latest. They shall forthwith inform the Commission thereof.

Los Estados miembros adoptarán las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas necesarias para cumplir la presente Directiva a más tardar el 31 de octubre de 2003. Informarán inmediatamente de ello a la Comisión.

When Member States adopt those provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a reference on the occasion of their official publication. Member States shall determine how such reference is to be made.

Cuando los Estados miembros adopten dichas disposiciones, éstas harán referencia a la presente Directiva o irán acompañadas de dicha referencia en su publicación oficial. Los Estados miembros establecerán las modalidades de la mencionada referencia.

This Directive is applicable as from 1 July 2003.

La presente Directiva será aplicable a partir del 1 de julio de 2003.

Article 3

Artículo 3

This Directive shall enter into force on the third day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.

La presente Directiva entrará en vigor el tercer día siguiente al de su publicación en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Article 4

Artículo 4

This Directive is addressed to the Member States.

Los destinatarios de la presente Directiva serán los Estados miembros.

Done at Brussels, 25 June 2003.

Hecho en Bruselas, el 25 de junio de 2003.

For the Commission

Por la Comisión

Erkki Liikanen

Erkki Liikanen

Member of the Commission

Miembro de la Comisión

(1) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.

(1) DO L 311 de 28.11.2001, p. 67.

(2) OJ L 33, 8.2.2003, p. 30.

(2) DO L 33 de 8.2.2003, p. 30.

ANNEX

ANEXO

Annex I to Directive 2001/83/EC is replaced by the following:

Se sustituye el anexo I de la Directiva 2001/83/CE por:

"ANNEX I

"ANEXO I

ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS

NORMAS Y PROTOCOLOS ANALÍTICOS, FARMACOTOXICOLÓGICOS Y CLÍNICOS RELATIVOS A LA REALIZACIÓN DE PRUEBAS DE MEDICAMENTOS

TABLE OF CONTENTS

ÍNDICE

>TABLE>

>SITIO PARA UN CUADRO>

Introduction and general principles

Introducción y principios generales

(1) The particulars and documents accompanying an application for marketing authorisation pursuant to Articles 8 and 10 (1) shall be presented in accordance with the requirements set out in this Annex and shall follow the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).

(1) Los datos y la documentación que han de acompañar a toda solicitud de autorización de comercialización con arreglo al artículo 8 y al apartado 1 del artículo 10 deberán presentarse según los requisitos que se exponen en el presente anexo, siguiendo las orientaciones publicadas por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 2 B, Nota explicativa para los solicitantes, Medicamentos de uso humano, Presentación y contenido del expediente, Documento técnico común (DTC).

(2) The particulars and documents shall be presented as five modules: Module 1 provides European Community specific administrative data; Module 2 provides quality, non-clinical and clinical summaries, Module 3 provides chemical, pharmaceutical and biological information, Module 4 provides non-clinical reports and Module 5 provides clinical study reports. This presentation implements a common format for all ICH(1) regions (European Community, United States of America, Japan). These five Modules shall be presented in strict accordance with the format, content and numbering system delineated in details in Volume 2 B of the Notice to Applicants referred to above.

(2) Los datos y documentos deben presentarse en cinco módulos: el módulo 1 recoge los datos administrativos específicos para la Comunidad Europea; en el módulo 2 se incluyen los resúmenes de la calidad, clínicos y no clínicos; el módulo 3 ofrece información química, farmacéutica y biológica; el módulo 4 recoge los informes no clínicos; y el módulo 5 contiene los informes de estudio clínico. En dicha presentación se aplica un formato común para todas las regiones de la Conferencia internacional sobre armonización (International Conference on Harmonisation, ICH)(1): la Comunidad Europea, Estados Unidos y Japón. Los cinco módulos mencionados han de presentarse estrictamente con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen pormenorizadamente en el volumen 2 B de la mencionada Nota explicativa para los solicitantes.

(3) The European Community-CTD-presentation is applicable for all types of marketing authorisation applications irrespective of the procedure to be applied (i.e. centralised, mutual recognition or national) and of whether they are based on a full or abridged application. It is also applicable for all types of products including new chemical entities (NCE), radio-pharmaceuticals, plasma derivatives, vaccines, herbal medicinal products, etc.

(3) La presentación del DTC de la Comunidad Europea es aplicable a todos los tipos de solicitud de autorización de comercialización para cualquier procedimiento que se aplique (centralizado, reconocimiento mutuo o nacional) y tanto si se basa en una solicitud completa o simplificada. También es aplicable a todos los tipos de productos, incluidas las Nuevas Entidades Químicas (NEQ), radiofármacos, derivados del plasma, vacunas, medicamentos a base de plantas, etc.

(4) In assembling the dossier for application for marketing authorisation, applicants shall also take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use as adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and published by the European Medicine Evaluation Agency (EMEA) and the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.

(4) Al constituir el expediente de solicitud de autorización de comercialización, los solicitantes deberán tener asimismo en cuenta las directrices científicas sobre calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos de uso humano adoptadas por el Comité de especialidades farmacéuticas y publicadas por la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos (EMEA), así como las demás directrices farmacéuticas comunitarias publicadas por la Comisión en los distintos volúmenes de las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.

(5) With respect to the quality part (chemical, pharmaceutical and biological) of the dossier, all monographs including general monographs and general chapters of the European Pharmacopoeia are applicable.

(5) Por lo que respecta a la parte cualitativa (química, farmacéutica y biológica) del expediente, son aplicables la totalidad de las monografías, incluidos los capítulos y monografías generales de la Farmacopea europea.

(6) The manufacturing process shall comply with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human use(2) and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.

(6) El proceso de fabricación deberá cumplir los requisitos de la Directiva 91/356/CEE de la Comisión, de 13 de junio de 1991, por la que se establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano(2) y con los principios y directrices relativos a las prácticas correctas de fabricación, publicados por la Comisión en las Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea, volumen 4.

(7) All information, which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned, shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmaco-toxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product and/or completed trials concerning therapeutic indications not covered by the application.

(7) Deberá incluirse en la solicitud toda la información pertinente para la evaluación del medicamento correspondiente, tanto si resulta favorable como desfavorable al producto. En concreto, deberán ofrecerse todos los datos pertinentes acerca de todas las pruebas o ensayos farmacotoxicológicos o clínicos incompletos o abandonados relativos al medicamento y/o ensayos completos relacionados con indicaciones terapéuticas no cubiertas por la solicitud.

(8) All clinical trials, conducted within the European Community, must comply with the requirements of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use(3). To be taken into account during the assessment of an application, clinical trials, conducted outside the European Community, which relate to medicinal products intended to be used in the European Community, shall be designed, implemented and reported on what good clinical practice and ethical principles are concerned, on the basis of principles, which are equivalent to the provisions of Directive 2001/20/EC. They shall be carried out in accordance with the ethical principles that are reflected, for example, in the Declaration of Helsinki.

(8) Todos los ensayos clínicos que se realicen en la Comunidad Europea deberán ajustarse a los requisitos que figuran en la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano(3). Para poder ser tenidos en cuenta durante la evaluación de una solicitud, los ensayos clínicos realizados fuera de la Comunidad Europea relacionados con medicamentos destinados a ser utilizados en la misma deberán concebirse, realizarse y notificarse, por lo que respecta a las prácticas clínicas y principios éticos, con arreglo a principios equivalentes a los expuestos en la Directiva 2001/20/CE. Deberán llevarse a cabo con arreglo a los principios éticos que se recogen, por ejemplo, en la Declaración de Helsinki.

(9) Non-clinical (pharmaco-toxicological) studies shall be carried out in conformity with the provisions related to Good Laboratory Practice laid down in Council Directives 87/18/EEC on the harmonisation of regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their application for tests in chemical substances(4) and 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP)(5).

(9) Los estudios no clínicos (farmacotoxicológicos) deberán realizarse de acuerdo con las disposiciones sobre prácticas correctas de laboratorio expuestas en las Directivas 87/18/CEE del Consejo, sobre la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas relativas a la aplicación de los principios de prácticas correctas de laboratorio y al control de su aplicación para las pruebas sobre las sustancias químicas(4) y 88/320/CEE del Consejo, relativa a la inspección y verificación de las buenas prácticas de laboratorio (BPL)(5).

(10) Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes.

(10) Los Estados miembros deberán garantizar también que todas las pruebas realizadas con animales se llevan a cabo con arreglo a la Directiva 86/609/CEE del Consejo, de 24 de noviembre de 1986, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados Miembros respecto a la protección de los animales utilizados para experimentación y otros fines científicos.

(11) In order to monitor the benefit/risk assessment, any new information not in the original application and all pharmaco-vigilance information shall be submitted to the competent authority. After marketing authorisation has been granted, any change to the data in the dossier shall be submitted to the competent authorities in accordance with the requirements of Commission Regulations (EC) No 1084/2003(6) and (EC) No 1085/2003(7) of the Commission or, if relevant, in accordance with national provisions, as well as the requirements in Volume 9 of Commission publication The rules governing medicinal products in the European Community.

(11) Con el fin de hacer un seguimiento de la evaluación de beneficios/riesgos, deberá presentarse a la autoridad competente toda nueva información que no figure en la solicitud original y todos los datos sobre farmacovigilancia. Una vez concedida la autorización de comercialización, todas las modificaciones de los datos del expediente deberán someterse a las autoridades competentes con arreglo a los requisitos que figuran en los Reglamentos (CE) n° 1084/2003(6) y (CE) n° 1085/2003(7) de la Comisión o, si es pertinente, conforme a las disposiciones nacionales, así como los requisitos expuestos en el volumen 9 de la publicación de la Comisión Normas sobre medicamentos de la Comunidad Europea.

This Annex is divided in four different parts:

El presente anexo se divide en cuatro partes:

- Part I describes the application format, the summary of product characteristics, the labelling, the leaflet and presentation requirements for standard applications (Modules 1 to 5).

- En la parte I se expone el formato de la solicitud, el resumen de características del producto, el etiquetado, el prospecto y los requisitos de presentación de las solicitudes normalizadas (módulos 1 a 5).

- Part II provides derogation for "Specific applications", i.e. well-established medicinal use, essentially similar products, fixed combinations, similar biological products, exceptional circumstances and mixed applications (part bibliographic and part own studies).

- En la parte II se exponen las excepciones que se aplicarán a las "solicitudes específicas", a saber: uso médico suficientemente comprobado, medicamentos esencialmente similares, medicamentos de combinación fija, medicamentos biológicos similares, circunstancias excepcionales y solicitudes mixtas (parte bibliográfica y parte de estudios propios).

- Part III deals with "Particular application requirements" for biological medicinal products (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radio-pharmaceuticals, homeopathic medicinal products, herbal medicinal products and orphan medicinal products.

- En la parte III se abordan los "Requisitos particulares de las solicitudes de autorización de comercialización" de medicamentos biológicos (archivo principal sobre plasma; archivo principal sobre antígenos de vacuna), radiofármacos, medicamentos homeopáticos, medicamentos a base de plantas y medicamentos huérfanos.

- Part IV deals with "Advanced therapy medicinal products" and concerns specific requirements for gene therapy medicinal products (using human autologous or allogeneic system, or xenogeneic system) and cell therapy medicinal products both of human or animal origin and xenogeneic transplantation medicinal products.

- La parte IV, que trata de los "medicamentos de terapia avanzada", aborda los requisitos específicos de los medicamentos de terapia génica (mediante un sistema autólogo o alogénico humano, o mediante sistema xenogénico) y medicamentos de terapia celular, tanto de origen humano como animal, y medicamentos para trasplantes xenogénicos.

PART I

PARTE I

STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS

REQUISITOS DE LOS EXPEDIENTES NORMALIZADOS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION

1. MÓDULO 1: INFORMACIÓN ADMINISTRATIVA

1.1. Table of contents

1.1. Índice

A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented.

Deberá presentarse un índice exhaustivo de los módulos 1 a 5 del expediente presentado para solicitar la autorización de comercialización.

1.2. Application form

1.2. Formulario de solicitud

The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging.

El medicamento para el que se presenta la solicitud deberá identificarse mediante su nombre y el nombre de la(s) sustancia(s) activa(s), junto con su forma farmacéutica, vía de administración, dosificación y presentación final, incluido el envase.

The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.

Deberá hacerse constar el nombre y dirección del solicitante, así como el nombre y la dirección de los fabricantes y los lugares donde se realizan las distintas fases de fabricación (incluido el fabricante del producto acabado y el fabricante o fabricantes de las sustancias activas) y, cuando proceda, el nombre y dirección del importador.

The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided.

El solicitante deberá identificar el tipo de solicitud e indicar, en su caso, las muestras que facilita.

Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.

Deberán adjuntarse con los datos administrativos copias de la autorización de fabricación que se define en el artículo 40, junto con una lista de países en los que se ha concedido la autorización, copias de los resúmenes de características del producto aprobadas por los Estados miembros y la lista de países en los que se ha presentado la solicitud.

As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status, scientific advice and paediatric development program.

Tal como se señala en el formulario de solicitud, los solicitantes deberán facilitar, entre otros elementos, datos detallados sobre el medicamento objeto de la misma, el fundamento jurídico de la solicitud, el titular propuesto de la autorización de comercialización y el fabricante o fabricantes, información sobre la situación jurídica de los medicamentos huérfanos, dictámenes científicos y un programa de desarrollo pediátrico.

1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet

1.3. Resumen de las características del producto, etiquetado y prospecto

1.3.1. Summary of product characteristics

1.3.1. Resumen de las características del producto

The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.

El solicitante deberá proponer un resumen de las características del producto, con arreglo al artículo 11.

1.3.2. Labelling and package leaflet

1.3.2. Etiquetado y prospecto

A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59).

Deberá facilitarse el texto de etiquetado propuesto para el acondicionamiento primario y el embalaje exterior, así como para el prospecto. Todos ellos deberán ajustarse a los elementos obligatorios que se relacionan en el título V sobre el etiquetado de los medicamentos de uso humano (artículo 63) y sobre el prospecto (artículo 59).

1.3.3. Mock-ups and specimens

1.3.3. Maquetas y muestras

The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.

El solicitante deberá facilitar muestras y/o maquetas del acondicionamiento primario y del embalaje exterior, las etiquetas y los prospectos del medicamento correspondiente.

1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States

1.3.4. Resúmenes de las características del producto ya aprobados en el Estado miembro

Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted.

Con los datos administrativos del formulario de solicitud se adjuntarán copias de todos los resúmenes de características del producto con arreglo a los artículos 11 y 21 tal como los hayan aprobado los Estados miembros, en su caso, y una lista de países en los que se ha presentado solicitud.

1.4. Information about the experts

1.4. Información acerca de los expertos

In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, non-clinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation.

Con arreglo al apartado 2 del artículo 12, los expertos deberán facilitar informes detallados de sus comprobaciones sobre los documentos y los datos que constituyen el expediente de autorización de comercialización, en concreto los módulos 3, 4 y 5 (documentación química, farmacéutica y biológica, documentación no clínica y documentación clínica, respectivamente). Los expertos deberán abordar los puntos decisivos relacionados con la calidad del medicamento y de los estudios realizados en animales y seres humanos y notificar todos los datos pertinentes para la evaluación.

These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational background, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.

Estos requisitos deberán cumplirse facilitando un resumen global de la calidad, una visión general de la parte no clínica (datos extraídos de estudios realizados en animales) y una visión general de la parte clínica que se incluirá en el módulo 2 del expediente de solicitud de autorización de comercialización. En el módulo 1 se presentará una declaración firmada por los expertos, junto con una síntesis de sus datos académicos, su formación y su experiencia laboral. Los expertos deberán poseer la adecuada cualificación técnica o profesional. Deberá declararse la relación profesional entre el experto y el solicitante.

1.5. Specific requirements for different types of applications

1.5. Requisitos especiales para los distintos tipos de solicitudes

Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex.

En la parte II del presente anexo se exponen los requisitos específicos para los distintos tipos de solicitudes.

1.6. Environmental risk assessment

1.6. Evaluación del riesgo para el medio ambiente

Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC(8) shall be addressed.

Si procede, en las solicitudes de autorización de comercialización se incluirá una evaluación general de los posibles riesgos para el medio ambiente debido a la utilización y/o eliminación del medicamento y se formularán las propuestas de disposiciones relativas al etiquetado que procedan. Deberán abordarse los riesgos para el medio ambiente relacionados con la liberación de medicamentos que contengan o consistan en organismos modificados genéticamente (OMG) con arreglo al artículo 2 de la Directiva 2001/18/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 12 de marzo de 2001 sobre la liberación intencional en el medio ambiente de organismos modificados genéticamente y por la que se deroga la Directiva 90/220/CEE del Consejo(8).

Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1.

La información relacionada con el riesgo para el medio ambiente deberá figurar como anexo del módulo 1.

The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive.

La información se presentará con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/18/CE, teniendo en cuenta todos los documentos de orientación publicados por la Comisión acerca de la aplicación de la mencionada Directiva.

The information shall consist of:

La información constará de los elementos siguientes:

- an introduction;

- una introducción;

- a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC;

- una copia de todos los posibles consentimientos por escrito a la liberación intencional en el medio ambiente de OMG con fines de investigación y desarrollo con arreglo a la parte B de la Directiva 2001/18/CE;

- the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environmental risk;

- la información que se exige en los anexos II a IV de la Directiva 2001/18/CE, incluidos los métodos de detección e identificación y el identificador único de los OMG, más toda información suplementaria sobre los OMG o el producto que resulte pertinente para la evaluación del riesgo para el medio ambiente;

- an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC;

- un informe de evaluación del riesgo para el medio ambiente elaborado a partir de la información que se especifica en los anexos III y IV de la Directiva 2001/18/CE y con arreglo al anexo II de la Directiva 2001/18/CE;

- taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet;

- una conclusión en la que se tenga en cuenta la información anterior y la evaluación del riesgo para el medio ambiente y se proponga una estrategia adecuada de gestión de riesgos que incluya, en lo que concierne a los OMG y el producto correspondiente, un plan de seguimiento de la fase de poscomercialización y la determinación de toda indicación especial que deba figurar en el resumen de características del producto, el etiquetado o el prospecto;

- appropriate measures in order to inform the public.

- medidas adecuadas para informar a los ciudadanos.

A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.

Deberá incluirse la firma con fecha del autor, los datos académicos, de formación y experiencia laboral del autor y una declaración de la relación entre el autor y el solicitante.

2. MODULE 2: SUMMARIES

2. MÓDULO 2: RESÚMENES

This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive.

El objeto del presente módulo es resumir los datos químicos, farmacéuticos y biológicos y los datos no clínicos y clínicos presentados en los módulos 3, 4 y 5 del expediente de autorización de comercialización, y proporcionar los informes y síntesis descritos en el artículo 12 de la presente Directiva.

Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation).

Deberán tratarse y analizarse los puntos decisivos. Se ofrecerán resúmenes objetivos en los que se incluirán tablas. En los informes se remitirá a las tablas o a la información que contenga la documentación principal presentada en el módulo 3 (documentación química, farmacéutica y biológica), el módulo 4 (documentación no clínica) y el módulo 5 (documentación clínica).

Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith:

La información que contenga el módulo 2 deberá presentarse con arreglo al formato, contenido y sistema de numeración que se definen en el volumen 2 de la Nota explicativa para los solicitantes. Las síntesis y resúmenes deberán ajustarse a los principios y requisitos básicos que se establecen a continuación:

2.1. Overall table of contents

2.1. Índice general

Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documentation submitted in Modules 2 to 5.

En el módulo 2 deberá figurar un índice de la documentación científica presentada en los módulos 2 a 5.

2.2. Introduction

2.2. Introducción

Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authorisation is requested shall be supplied.

Deberá indicarse la clase farmacológica, el modo de acción y la utilización clínica propuesta del medicamento para el que se solicita la autorización de comercialización.

2.3. Quality overall summary

2.3. Resumen global de la calidad

A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary.

Se presentará un resumen global de la calidad, en el que se examinará la información relacionada con los datos químicos, farmacéuticos y biológicos.

Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3.

Deberá hacerse hincapié en los parámetros críticos y cuestiones fundamentales en relación con aspectos de calidad, así como en la justificación de los casos en los no que se sigan las directrices pertinentes. En este documento se expondrán las líneas generales de los datos detallados correspondientes que se presentan en el módulo 3.

2.4. Non-clinical overview

2.4. Visión general de la parte no clínica

An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included.

Deberá presentarse una valoración integrada y crítica de la evaluación no clínica del medicamento en animales/in vitro. Deberá incluirse la discusión y justificación de la estrategia de ensayo y de la desviación respecto a las directrices pertinentes.

Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The implications of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed.

Excepto para los medicamentos biológicos, deberá incluirse una evaluación de las impurezas y productos de degradación, así como de sus potenciales efectos farmacológicos y toxicológicos. Deberán discutirse las repercusiones de cualquier posible diferencia en la quiralidad, la forma química y el perfil de impurezas entre el compuesto utilizado en los estudios no clínicos y el producto que se desea comercializar.

For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed.

Para los medicamentos biológicos, se evaluará la comparabilidad del material utilizado en los estudios no clínicos, los estudios clínicos y el medicamento que se desea comercializar.

Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment.

Deberá realizarse una evaluación específica de la seguridad de todo nuevo excipiente.

The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed.

Se definirán las características del medicamento demostradas en los estudios no clínicos y se discutir las repercusiones de las conclusiones en relación con la seguridad del medicamento para la utilización clínica prevista en el ser humano.

2.5. Clinical overview

2.5. Visión general de la parte clínica

The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided.

La visión general de la parte clínica tiene por objeto ofrecer un análisis crítico de los datos clínicos incluidos en el resumen clínico y el módulo 5. Se expondrán el enfoque del desarrollo clínico del medicamento, incluyendo el diseño del estudio crítico, las decisiones relacionadas con los estudios y la realización de los mismos.

A brief overview of the clinical findings, including important limitations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required.

Se ofrecerá una breve visión general de las conclusiones clínicas, en la que se tratarán las limitaciones importantes y se evaluarán los riesgos y beneficios a partir de las conclusiones de los estudios clínicos. Deberá interpretarse de qué modo las conclusiones relativas a la eficacia y a la seguridad justifican la dosis propuesta y las indicaciones y una evaluación de cómo el resumen de características del producto y otros optimizarán los beneficios y afrontarán los riesgos.

Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained.

Se expondrán las cuestiones relativas a la eficacia o la seguridad que se planteen en el desarrollo, así como los problemas pendientes de resolución.

2.6. Non-clinical summary

2.6. Resumen no clínico

The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order:

Los resultados de los estudios de farmacología, farmacocinética y toxicología realizados en animales/in vitro se presentarán como resúmenes objetivos escritos y tabulados, que se presentarán en el orden siguiente:

- Introduction

- Introducción

- Pharmacology Written Summary

- Resumen escrito de farmacología

- Pharmacology Tabulated Summary

- Resumen tabulado de farmacología

- Pharmaco-kinetics Written Summary

- Resumen escrito de farmacocinética

- Pharmaco-kinetics Tabulated Summary

- Resumen tabulado de farmacocinética

- Toxicology Written Summary

- Resumen escrito de toxicología

- Toxicology Tabulated Summary.

- Resumen tabulado de toxicología.

2.7. Clinical Summary

2.7. Resumen clínico

A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical pharmacology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required.

Se ofrecerá un resumen objetivo detallado de la información clínica relativa al medicamento que se incluye en el módulo 5. Comprenderá los resultados de todos los estudios biofarmacéuticos, de los estudios clínicos de farmacología y de los estudios clínicos sobre eficacia y seguridad. Deberá presentarse una sinopsis de cada estudio.

Summarised clinical information shall be presented in the following order:

La información clínica resumida se presentará en el orden siguiente:

- Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods

- Resumen de los estudios biofarmacéuticos y los métodos analíticos relacionados

- Summary of Clinical Pharmacology Studies

- Resumen de los estudios clínicos de farmacología

- Summary of Clinical Efficacy

- Resumen sobre eficacia clínica

- Summary of Clinical Safety

- Resumen sobre seguridad clínica

- Synopses of Individual Studies

- Sinopsis de cada estudio.

3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES

3. MÓDULO 3: INFORMACIóN QUíMICA, FARMACéUTICA Y BIOLóGICA PARA MEDICAMENTOS QUE CONTENGAN SUSTANCIAS ACTIVAS QUíMICAS Y/O BIOLóGICAS

3.1. Format and presentation

3.1. Formato y presentación

The general outline of Module 3 is as follows:

El esquema general del módulo 3 es el siguiente:

- Table of contents

- Índice

- Body of data

- Conjunto de datos

- Active substance

- Prtincipio activo

General Information

Información general

- Nomenclature

- Nomenclatura

- Structure

- Estructura

- General Properties

- Propiedades generales

Manufacture

Fabricación

- Manufacturer(s)

- Fabricante(s)

- Description of Manufacturing Process and Process Controls

- Descripción del proceso de fabricación y de los controles en proceso

- Control of Materials

- Control de materiales

- Controls of Critical Steps and Intermediates

- Control de las etapas críticas y los productos intermedios

- Process Validation and/or Evaluation

- Validación y/o evaluación del proceso

- Manufacturing Process Development

- Desarrollo del proceso de fabricación

Characterisation

Caracterización

- Elucidation of Structure and other Characteristics

- Elucidación de la estructura y otras características

- Impurities

- Impurezas

Control of Active Substance

Control del principio activo

- Specification

- Especificaciones

- Analytical Procedures

- Procedimientos analíticos

- Validation of Analytical Procedures

- Validación de los procedimientos analíticos

- Batch Analyses

- Análisis de lotes

- Justification of Specification

- Justificación de las especificaciones

Reference Standards or Materials

Estándares o materiales de referencia

Container Closure System

Sistema de cierre del envase

Stability

Estabilidad

- Stability Summary and Conclusions

- Resumen y conclusiones sobre estabilidad

- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

- Protocolo de estabilidad después de la autorización y compromiso de estabilidad

- Stability Data

- Datos de estabilidad

- Finished Medicinal Product

- Producto terminado

Description and Composition of the Medicinal Product

Descripción y composición del medicamento

Pharmaceutical Development

Desarrollo farmacéutico

- Components of the Medicinal Product

- Componentes del medicamento

- Active Substance

- Principio activo

- Excipients

- Excipientes

- Medicinal Product

- Medicamento

- Formulation Development

- Desarrollo de la formulación

- Overages

- Sobredosificación

- Physicochemical and Biological Properties

- Propiedades físico-químicas y biológicas

- Manufacturing Process Development

- Desarrollo del proceso de fabricación

- Container Closure System

- Sistema de cierre del envase

- Microbiological Attributes

- Atributos microbiológicos

- Compatibility

- Compatibilidad

Manufacture

Fabricación

- Manufacturer(s)

- Fabricante(s)

- Batch Formula

- Fórmula del lote

- Description of Manufacturing Process and Process Controls

- Descripción del proceso de fabricación y de los sistemas de control del proceso

- Controls of Critical Steps and Intermediates

- Control de etápas críticas y de los productos intermedios

- Process Validation and/or Evaluation

- Validación y/o evaluación del proceso

Control of Excipients

Control de los excipientes

- Specifications

- Especificaciones

- Analytical Procedures

- Procedimientos analíticos

- Validation of Analytical Procedures

- Validación de los procedimientos analíticos

- Justification of Specifications

- Justificación de las especificaciones

- Excipients of Human or Animal Origin

- Excipientes de origen humano o animal

- Novel Excipients

- Nuevos excipientes

Control of Finished Medicinal Product

Control del producto terminado

- Specification(s)

- Especificación(-ones)

- Analytical Procedures

- Procedimientos analíticos

- Validation of Analytical Procedures

- Validación de los procedimientos analíticos

- Batch Analyses

- Análisis de lotes

- Characterisation of Impurities

- Caracterización de las impurezas

- Justification of Specification(s)

- Justificación de la especificación(-ones)

Reference Standards or Materials

Estándares o materiales de referencia

Container Closure System

Sistema de cierre del envase

Stability

Estabilidad

- Stability Summary and Conclusion

- Resumen y conclusiones sobre estabilidad

- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

- Protocolo de estabilidad después de la autorización y compromiso de estabilidad

- Stability Data

- Datos de estabilidad

- Appendices

- Anexos

- Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only)

- Instalaciones y equipo (únicamente medicamentos biológicos)

- Adventitious Agents Safety Evaluation

- Evaluación de la seguridad respecto a los agentes extraños/externos

- Excipients

- Excipientes

- European Community Additional Information

- Información suplementaria para la Comunidad Europea

- Process Validation Scheme for the Medicinal Product

- Esquema de la validación del proceso para el producto terminado

- Medical Device

- Producto sanitario

- Certificate(s) of Suitability

- Certificado(s) de idoneidad

- Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure)

- Medicamentos que contengan o utilicen en el proceso de fabricación materiales de origen animal y/o humano (procedimiento relativo a las encefalopatías espongiformes transmisibles, EET)

- Literature References

- Referencias bibliográficas.

3.2. Content: basic principles and requirements

3.2. Contenido: principios básicos y requerimientos

(1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presentation of the finished medicinal product.

(1) En los datos químicos, farmacéuticos y biológicos que se faciliten deberán incluir, en relación con el (los) pricipio(s) activo(s) y el producto terminado, toda la información pertinente acerca del desarrollo, el proceso de fabricación, la caracterización y propiedades, operaciones y requisitos de control de calidad estabilidad, así como una descripción de la composición y presentación del producto terminado.

(2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively.

(2) Se presentarán dos conjuntos principales de datos, respectivamente relacionados con, el (los) principio(s) activo(s) y con el producto terminado.

(3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing operations of the active substance(s) and on the excipients incorporated in the formulation of the finished medicinal product.

(3) Este módulo deberá, además proporcionar información detallada sobre los materiales de partida y materias primas utilizados durante las operaciones de fabricación del principio(s) activo(s), y los excipientes incorporados en la formulación del producto terminado.

(4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).

(4) Todos los procedimientos y métodos utilizados para la fabricación y control del principio activo y el producto terminado deberán describirse de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse en los ensayos realizados a petición de la autoridad competente. Todos los ensayos estarán en consonancia con el estado actual del progreso científico y deberán estar validados. Se proporcionarán los resultados de los estudios de validación. En el caso de los procedimientos de ensayo incluidos en la Farmacopea Europea, esta descripción deberá sustituirse por la referencia correspondiente a la(s) monografía(s) y capítulo(s) general(es).

(5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national pharmacopoeia.

(5) Las monografías de la Farmacopea Europea deberán ser aplicables a todas las sustancias, preparados y formas farmacéuticas que figuren en ella Con respecto a otras substancias, cada Estado Miembro podría solicitar el cumplimiento con su farmacopea nacional.

However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the pharmacopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.

No obstante, cuando un material de la Farmacopea Europea o de la farmacopea de un Estado Miembro haya sido preparado mediante un método susceptible de dejar impurezas no controladas en la monografía de la farmacopea, se deberán declarar dichas impurezas y sus límites máximos de tolerancia y deberá describirse un procedimiento de ensayo adecuado. En aquellos casos en que una especificación que figure en una monografía de la Farmacopea Europea o en la farmacopea de un Estado Miembro pueda resultar insuficiente para garantizar la calidad de la sustancia, las autoridades competentes podrán solicitar al titular de la autorización de comercialización especificaciones más adecuadas. Las autoridades competentes deberán informar a las autoridades responsables de la farmacopea de que se trate. El titular de la autorización de comercialización proporcionará a las autoridades responsables de dicha farmacopea los detalles de la presunta insuficiencia y las especificaciones adicionales aplicadas.

In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).

En el caso de los procedimientos analíticos incluidos en la Farmacopea europea, podrá sustituirse tal descripción en cada apartado pertinente por la referencia pormenorizada que proceda a la(s) monografía(s) y capítulo(s) general(es).

(6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appropriate.

(6) En caso de que los materiales de partida, materias primas, principi(s) activo(s) o excipiente(s) no estén descritos en la Farmacopea Europea ni en la farmacopea de un Estado Miembro, podrá aceptarse el cumplimiento con la monografía de la farmacopea de un tercer país. En estos casos, el solicitante presentará una copia de la monografía, acompañada por la validación de los procedimientos analíticos contenidos en la monografía y, por una traducción, cuando proceda.

(7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Pharmacopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Directorate for the Quality of Medicines.

(7) En caso de que el principio activo y/o material de partida, materia prima o los excipientes sean objeto de una monografía de la Farmacopea Europea, el solicitante podrá hacer referencia a un certificado de idoneidad, que, cuando haya sido expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento (EDQM), se presentará en el apartado que corresponda del presente Módulo. Se considerará que dichos certificados de idoneidad de la monografía de la Farmacopea europea sustituyen los datos pertinentes de los apartados correspondientes descritos en este módulo. El fabricante garantizará por escrito al solicitante que el proceso de fabricación no se ha modificado desde la concesión del certificado de idoneidad por parte de la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento.

(8) For a well-defined active substance, the active substance manufacturer or the applicant may arrange for the

(8) Para un principio activo bien definido, su fabricante o el solicitante podrán disponer que:

(i) detailed description of the manufacturing process,

(i) la descripción del proceso de fabricación,

(ii) quality control during manufacture, and

(ii) el control de calidad durante la fabricación, y

(iii) process validation

(iii) la validación del proceso

to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File.

se faciliten en un documento separado (parte cerrada) dirigido directamente a las autoridades competentes por el fabricante del principio activo, en calidad de archivo maestro del principio activo.

In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manufacturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufacturing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file.

En este caso, sin embargo, el fabricante deberá proporcionar al solicitante todos los datos que puedan resultar necesarios para que este asuma la responsabilidad del medicamento. El fabricante deberá comprometerse por escrito frente al solicitante a garantizar la homogeneidad de los lotes y a no modificar el proceso de fabricación o las especificaciones sin haberle previamente informado. Se deberán presentar a las autoridades competentes los documentos en apoyo de esta solicitud de modificación; dichos documentos también se proporcionarán al solicitante cuando se refieran a la parte abierta del archivo maestro.

(9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.

(9) Medidas específicas concernientes a la prevención de la transmisión de encefalopatías espongiformes animales (materiales procedentes de rumiantes): en cada fase del proceso de fabricación, el solicitante deberá demostrar el cumplimiento de los materiales utilizados con la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea. La demostración del cumplimiento con lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, podrá realizarse presentando preferiblemente, un certificado de idoneidad en relación con la monografía pertinente de la Farmacopea europea expedido por la Dirección Europea para la Calidad del Medicamento, o bien los datos científicos que corroboren dicho cumplimiento.

(10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided.

(10) En relación con los agentes extraños/externos, deberá facilitarse información que evalúe el riesgo con respecto a la contaminación potencial por dicho tipo de agentes, bien sean virales o no virales, tal como se establece en las directrices correspondientes y en la monografía y el capítulo generales pertinentes de la Farmacopea Europea.

(11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details.

(11) Se describirán con los detalles necesarios todos los aparatos y equipos especiales que puedan utilizarse en alguna fase del proceso de fabricación y las operaciones de control del producto terminado.

(12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided.

(12) En los casos en que proceda y sea necesario, se presentará la marca CE requerida por la legislación comunitaria sobre productos sanitarios.

Special attention shall be paid to the following selected elements.

Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes.

3.2.1. Active substance(s)

3.2.1. Principio o principios activos

3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials

3.2.1.1. Información general e información sobre los materiales de partida y materias primas

a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s).

a) Se proporcionará información sobre la nomenclatura del principio activo incluyendo la denominación común internacional recomendada (DCI), la denominación de la Farmacopea Europea si procede y la(s) denominación(-ones) química(s).

The structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided.

Se proporcionará la fórmula estructural, incluyendo la estereoquímica relativa y absoluta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa. En el caso de los medicamentos biotecnológicos, si procede, deberá comunicarse la secuencia de aminoácidos esquemática y la masa molecular relativa.

A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products.

Se presentará una lista de propiedades físico-químicas y otras propiedades relevantes de la sustancia activa, incluyendo la actividad biológica en el caso de los medicamentos biológicos.

b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted.

b) A efectos del presente anexo, se entenderá por materiales de partida todos los materiales a partir de los cuales se fabrica o de los que se extrae el principio activo.

For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).

En el caso de los medicamentos biológicos, se entenderá por materiales de partida toda sustancia de origen biológico, tales como los microorganismos, órganos y tejidos de origen vegetal o animal, las células o fluidos (incluyendo sangre y plasma) de origen humano o animal y los diseños celulares biotecnológicos (sustratos celulares, sean o no recombinantes, incluidas las células primarias).

A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in paragraphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex.

Un medicamento biológico es un producto cuyo principio activo es biológico. Una sustancia biológica es aquélla que se produce o se extrae a partir de una fuente biológica y que necesita, para su caracterización y determinación de su calidad, una combinación de ensayos fisico-químico y biológico junto con el proceso de producción y su control. Se considerarán medicamentos biológicos: los medicamentos inmunológicos y los medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, tal y como se definen en los apartados 4 y 10 del artículo 1; los medicamentos que pertenezcan al ámbito de aplicación de la parte A del anexo del Reglamento (CEE) n° 2309/93; los medicamentos de terapia avanzada, definidos en la parte IV de este anexo.

Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials.

Cualquier otra substancia utilizada para la fabricación o extracción del (los) principio(s) activo(s), pero de las que no deriva directamente dicho principio activo, como los reactivos, los medios de cultivo, suero de ternera fetal, aditivos y soluciones tampón utilizadas para la cromatografía, etc., se consideran materias primas.

3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance(s)

3.2.1.2. Proceso de fabricación del principio o principioa activos

a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided.

a) La descripción del proceso de fabricación del principio activo representa el compromiso del solicitante respecto a la fabricación del principio activo. Para describir de manera adecuada el proceso de fabricación y los controles en proceso, se facilitará la información adecuada que se establece en las directrices publicadas por la Agencia.

b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.

b) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) principio(s) activo(s), identificando en qué parte del proceso se utiliza cada material. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará información que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropiados para su utilización prevista.

Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented.

Se presentará una relación de las materias primas y se documentarán también su calidad y sus procedimientos de control.

The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.

Se proporcionarán el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluyendo sus contratistas, y cada una de las sedes de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y control.

c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply.

c) Para los medicamentos biológicos se aplicarán los siguientes requisitos adicionales.

The origin and history of starting materials shall be described and documented.

Se describirá y documentará el origen y la historia de los materiales de partida.

Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.

Respecto a las medidas específicas de prevención de la transmisión de las encefalopatías espongiformes animales, el solicitante deberá demostrar que el principio activo cumple con lo dispuesto en la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea.

When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.

Cuando se usen bancos celulares, deberá demostrarse que las características de las células se han mantenido inalteradas en los pasos empleados para la producción y posteriormente.

Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.

Los materiales de siembra, los bancos de células, las mezclas de suero o plasma sin elaborar y demás materias de origen biológico, así como, siempre que sea posible, los materiales de los que se hayan obtenido, deberán someterse a ensayos para comprobar que están libres de agentes extraños/externos.

If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.

Cuando la presencia de agentes extraños/externos potencialmente patogénicos es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o inactivación, y esto deberá ser validado.

Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demonstrated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.

Siempre que sea posible, la producción de vacunas deberá basarse en un sistema de lotes de siembra y de bancos celulares establecidos. En el caso de vacunas bacterianas y virales, las características del agente infeccioso deberán demostrarse en los materiales de siembra. Además, para las vacunas vivas, la estabilidad de las características de atenuación deberán ser demostradas en el material de siembra, si esta prueba no es suficiente, las características de atenuación deberán también demostrarse en la etapa de producción.

For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and documented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex.

Cuando se trate de medicamentos derivados de la sangre o del plasma humano, deberán describirse y documentarse, con arreglo a lo dispuesto en la parte III del presente anexo el origen y los criterios de recogida, transporte y conservación de los materiales de partida.

The manufacturing facilities and equipment shall be described.

Se describirán las instalaciones y el equipo de fabricación.

d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate.

d) Deberán facilitarse, si procede, los ensayos y los criterios de aceptación realizados en cada una de las etapas críticas, información sobre la calidad y el control de los productos intermedios, así como sobre la validación del proceso y/o los estudios de evaluación.

e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation.

e) Si la presencia de agentes extraños/externos potencialmente patógenos, es inevitable, el material correspondiente deberá utilizarse únicamente si un tratamiento posterior garantiza su eliminación y/o inactivación, y esto deberá ser validado en el apartado en que se aborde la evaluación de la seguridad viral.

f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided.

f) Se facilitará una descripción y discusión de los cambios significativos introducidos en el proceso de fabricación durante el desarrollo y/o el lugar de fabricación del principio activo.

3.2.1.3. Characterisation of the active substance(s)

3.2.1.3. Caracterización del principio o principios activos

Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided.

Deberán presentarse datos que pongan de manifiesto la estructura y otras características de la(s) sustancia(s) activa(s).

Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided.

Se facilitará la confirmación de la estructura de la(s) sustancia(s) activa(s) a partir de algún método físico-químico y/o inmuno-químico y/o biológico, así como información sobre las impurezas.

3.2.1.4. Control of active substance(s)

3.2.1.4. Control del principio(s) activo(s)

Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided.

Se presentará información detallada sobre las especificaciones utilizadas para los controles de rutina del (los) principio(s) activo(s), la justificación de la elección de dichas especificaciones, métodos de análisis y su validación.

The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented.

Se presentarán los resultados del control efectuado en lotes fabricados durante el desarrollo.

3.2.1.5. Reference standards or materials

3.2.1.5. Estándares o materiales de referencia

Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used.

Se identificarán y describirán detalladamente los estándares y preparaciones de referencia. Cuando sea relevante, se utilizará material de referencia químico y biológico de la Farmacopea Europea.

3.2.1.6. Container and closure system of the active substance

3.2.1.6. Envase y sistema de cierre de la sustancia activa

A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided.

Se presentará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre y sus especificaciones.

3.2.1.7. Stability of the active substance (s)

3.2.1.7. Estabilidad del principio(s) activo(s)

a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised

a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.

b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format

b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados detallados de los estudios de estabilidad, incluyendo información relativa a los procedimientos de analíticos para obtener dichos datos, así como la validación de estos procedimientos.

c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided

c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la autorización y el compromiso de estabilidad.

3.2.2. Finished medicinal product

3.2.2. Producto terminado

3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product

3.2.2.1. Descripción y composición del producto terminado

A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:

Deberá describirse el producto terminado y su composición. La información deberá incluir la descripción de la forma farmacéutica y su composición con todos los componentes del producto terminado, la cantidad de los mismos por unidad y la función:

- the active substance(s),

- del principio(s) activo(s),

- the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,

- componente(s) los excipientes, cualquiera que sea su naturaleza o la cantidad utilizada, incluyendo los colorantes, conservantes, adyuvantes, estabilizadores, espesantes, emulsionantes, correctores del sabor, aromatizantes, etc.,

- the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.),

- los componentes de la cubierta externa de los medicamentos (cápsulas duras, cápsulas blandas, supositorios, comprimidos recubiertos, comprimidos recubiertos con cubierta películar, etc.) que vayan a ser ingeridos o administrados al paciente de otra forma.

- these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.

- Estos aspectos deberán completarse con cualquier otro dato revelante relacionado con el tipo de envase y, si procede, su sistema de cierre, junto con detalle de los dispositivos que serán utilizados para la administración del medicamento y que se suministrarán con él.

The "usual terminology", to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c):

De acuerdo con lo dispuesto en la letra c) del apartado 3 del artículo 8, la "terminología usual", a utilizar en la descripción de los componentes del medicamento, deberá ser:

- in respect of substances which appear in the European Pharmacopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,

- cuando se trate de productos que figuren en la Farmacopea europea o, en su defecto, en la farmacopea nacional de un Estado Miembro, la denominación principal recogida en el encabezamiento de la correspondiente monografía con referencia a la farmacopea de que se trate;

- in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific designation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,

- para los restantes productos, la denominación común internacional recomendada por la Organización Mundial de la Salud o, en su defecto, la denominación científica exacta; las sustancias que carezcan de denominación común internacional o de denominación científica exacta se describirán declarando a su origen y modo de obtención, completándose estos datos con cualquier otro detalle relevante, en caso necesario;

- in respect of colouring matter, designation by the "E" code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products(9) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs(10).

- con respecto a los colorantes, la designación por el código "E" que se les atribuya en la Directiva 78/25/CEE del Consejo, de 12 de diciembre de 1977, relativa a la aproximación de las legislaciones de los Estados Miembros referentes a los colorantes autorizados para el uso en los medicamentos(9) y/o en la Directiva 94/36/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 30 de junio de 1994, relativa a los colorantes utilizados en los productos alimenticios(10).

In order to give the "quantitative composition" of the active substance(s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.

Para proporcionar la "composición cuantitativa" de los principioas activos del medicamento, será preciso, según la forma farmacéutica, especificar la masa o el número de unidades de actividad biológica, bien sea por dosis o por unidad de masa o de volumen, de cada sustancia activa.

Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule.

Los principios activos presentes en forma de compuestos o derivados se designarán cuantitativamente mediante su masa total y, en caso necesario o relevante, mediante la masa de las fracciones activas de la molécula.

For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.

En el caso de los medicamentos que contengan un principio activo cuya autorización se haya solicitado en cualquier Estado miembro por primera vez, la declaración cuantitativa de un principio activo que sea una sal o hidrato se expresará sistemáticamente en términos de masa de los fragmentos activos de la molécula. Todas las autorizaciones posteriores de medicamentos en los Estados miembros dispondrán de su composición cualitativa expresada de la misma manera para el mismo principio activo.

Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units.

Las unidades de actividad biológica se emplearán en las sustancias que no pueden definirse en términos moleculares. Cuando la Organización Mundial de la Salud haya definido una unidad de actividad biológica, es ésta la que deberá usarse. En los casos en los que no se haya definido una unidad internacional, las unidades de actividad biológica se expresarán de forma que proporcionen información inequívoca sobre la actividad de la sustancia, utilizando, cuando proceda, las unidades de la Farmacopea europea.

3.2.2.2. Pharmaceutical development

3.2.2.2. Desarrollo farmacéutico

This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier.

El presente capítulo se dedicará a la información sobre los estudios de desarrollo realizados para establecer que la forma farmacéutica, la formulación, el proceso de fabricación, el sistema de cierre del envase, los atributos microbiológicos y las instrucciones de uso son los adecuados para el uso previsto especificado en el expediente de solicitud de autorización de comercialización.

The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproducibility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier.

Los estudios descritos en el presente capítulo son distintos de las pruebas de controles de rutina que se realizan según las especificaciones. Se determinarán y describirán los parámetros críticos de la formulación y los atributos del proceso que puedan influir en la reproducibilidad del lote, la eficacia del medicamento y su calidad. Los datos de apoyo adicionales, deberán remitir, cuando proceda a los capítulos relevantes del Módulo 4 (Informes de estudios no clínicos) y del Módulo 5 (Informes de estudios clínicos) del expediente de solicitud de autorización de comercialización.

a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compatibility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented.

a) Deberá documentarse la compatibilidad del principio activo con los excipientes, así como las características físico-químicas clave del principio activo que puedan influir en la eficacia del producto terminado o en la compatibilidad de los distintos principios activos entre sí en el caso de los productos en los que se combinen.

b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.

b) Se documentará la elección de los excipientes, especialmente en relación con sus funciones respectivas y su concentración.

c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage.

c) Se describirá el desarrollo del producto terminado, teniendo en consideración la vía de administración y la utilización propuestas.

d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted.

d) Deberá justificarse cualquier sobredosificación en la formulación(ones).

e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented.

e) En lo que respecta a las propiedades físico-químicas y biológicas, deberán tratarse y documentarse todos los parámetros que conciernan al comportamiento del producto terminado.

f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufacturing the proposed finished medicinal product shall be provided.

f) Se presentará la selección y optimización del proceso de fabricación, así como las diferencias entre el (los) proceso(s) de fabricación utilizados para producir lotes clínicos pivotales y el proceso empleado para la fabricación del producto terminado propuesto.

g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be documented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered.

g) Se documentará la idoneidad del envase y el sistema de cierre empleado para el almacenamiento, el transporte y la utilización del producto terminado. Puede ser necesario considerar la posible interacción entre el medicamento y el envase.

h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia.

h) Los atributos microbiológicos de la forma farmacéutica en relación con productos no estériles y estériles deberán ajustarse a lo prescrito en la Farmacopea Europea y documentarse con arreglo a ello.

i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconstitution diluent(s) or dosage devices shall be documented.

i) Con el fin de ofrecer información útil y adecuada para el etiquetado, se documentará la compatibilidad del producto terminado con los diluyentes de reconstitución y los dispositivos de administración.

3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product

3.2.2.3. Proceso de fabricación del producto terminado

a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.

a) La descripción del método de fabricación que, conforme a lo establecido en la letra d) del apartado 3 del artículo 8, deberá acompañar a la solicitud de autorización se redactará de forma que ofrezca una idea clara del carácter de las operaciones efectuadas.

For this purpose it shall include at least:

Con este fin, dicha descripción deberá incluir, como mínimo:

- mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,

- referencia a las diferentes fases del proceso de fabricación, incluidos los sistemas de control del proceso y los criterios de aceptación correspondientes, de modo que se pueda evaluar si los procesos utilizados en la producción de la forma farmacéutica puedan producir un cambio adverso en los componentes;

- in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,

- en caso de fabricación en serie, información completa sobre las precauciones tomadas para asegurar la homogeneidad del producto terminado;

- experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,

- estudios experimentales de validación del procedimiento de fabricación cuando se emplee un método de fabricación no estándar o cuando sea crítico para el producto;

- for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used,

- en el caso de medicamentos estériles, detalles de los procesos de esterilización y/o asépticos utilizados;

- a detailed batch formula.

- la fórmula detallada del lote.

The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.

Se presentará el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos sus contratistas, y cada una de las sedes de producción o instalaciones propuestas dedicadas a la fabricación y ensayo.

b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included.

b) Se incluirán los datos relativos a los ensayos de control del producto que puedan realizarse en una fase intermedia del proceso de fabricación, con el fin de asegurar la consistencia de la producción.

These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).

Estos ensayos son esenciales para comprobar la conformidad del medicamento con la fórmula cuando, excepcionalmente el solicitante proponga, un método analítico para analizar el producto terminado que no incluya la determinación de todas los principios activos (o de todos los componentes del excipiente sujetos a los mismos requerimientos que las sustancias activas).

The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation.

Lo anterior será igualmente aplicable cuando el control de calidad del producto terminado dependa de los controles en proceso, especialmente en el caso de que el medicamento se defina principalmente por su proceso de preparación.

c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided.

c) Se presentará descripción, documentación y resultados de los estudios de validación para las etapas o ensayos críticos utilizados en el proceso de fabricación.

3.2.2.4. Control of excipients

3.2.2.4. Control de los excipientes

a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.

a) Se presentará una relación de todos los materiales necesarios para fabricar el (los) excipiente(s), identificando cuando se emplea cada material en el proceso. Se facilitará información sobre la calidad y el control de dichos materiales. También se presentará información que demuestre que los materiales cumplen los estándares apropiados para su utilización prevista.

Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/EC, as amended.

En todos los casos, los colorantes deberán reunir los requisitos que se establecen en las Directivas 78/25/CEE y/o 94/36/CE. Además, los colorantes deberán cumplir los criterios de pureza establecidos en virtud de la Directiva 95/45/CE, modificada.

b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated.

b) Deberán detallarse las especificaciones de cada excipiente, así como su justificación. Se describirán y validarán debidamente los procedimientos analíticos.

c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin.

c) Se prestará atención específica a los excipientes de origen humano o animal.

Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.

Respecto a las medidas específicas relativas a la prevención de la transmisión de encefalopatías espongiformes animales, el solicitante deberá demostrar asimismo que el medicamento está fabricado con arreglo a la Nota Explicativa sobre Minimización del Riesgo de Transmisión de los Agentes de la Encefalopatía Espongiforme Animal a través de Medicamentos y sus actualizaciones, publicada por la Comisión en el Diario Oficial de la Unión Europea.

Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spongiform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.

Para demostrar el cumplimiento de lo dispuesto en la mencionada Nota Explicativa, se podrá presentar, preferiblemente, un certificado de idoneidad con la monografía relativa a Encefalopatías Espongiformes Transmisibles de la Farmacopea Europea, o bien los datos científicos que corroboran dicho cumplimiento.

d) Novel excipients:

d) Nuevos excipientes

For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, characterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described.

Para los excipientes utilizados por primera vez en un medicamento o para una nueva vía de administración, se presentarán con arreglo al formato de la sustancia activa previamente descrito todos los datos de fabricación, caracterización y controles, haciendo referencia cruzada a los datos de apoyo relativos a seguridad, tanto clínicos como no clínicos.

A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3.

Se presentará un documento en el que figurará la información pormenorizada de carácter químico, farmacéutico y biológico. Dicha información deberá presentarse en el mismo orden que el capítulo dedicado al (los) principio(s) activo(s) del módulo 3.

Information on novel excipient(s) may be presented as a stand-alone document following the format described in the former paragraphs. Where the applicant differs from the novel excipient manufacturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority.

La información relativa a nuevos excipientes podrá presentarse como documento independiente según el formato descrito en los párrafos anteriores. En caso de que el solicitante no sea el fabricante del nuevo excipiente, el mencionado documento independiente deberá ponerse a disposición del solicitante para su presentación a la autoridad competente.

Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier.

En el módulo 4 del expediente se ofrecerá información suplementaria sobre los estudios de toxicidad con el excipiente novedoso.

Clinical studies shall be provided in Module 5.

En el módulo 5 se presentarán los estudios clínicos.

3.2.2.5. Control of the finished medicinal product

3.2.2.5. Control del producto terminado

For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.

A efectos de control del producto terminado, se entenderá por lote de un medicamento una entidad que comprenda todas las unidades de una forma farmacéutica que provengan de una misma cantidad inicial de material y hayan sido sometidas a la misma serie de operaciones de fabricación y esterilización o, en el caso de un proceso de producción continuo, todas las unidades fabricadas en un lapso de tiempo determinado.

Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed +- 5 % at the time of manufacture.

Salvo debida justificación, la desviación máxima tolerable del contenido del principio activo en el producto acabado no podrá ser superior a +- 5 % en el momento de fabricación.

Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided.

Se presentará información detallada sobre las especificaciones, la justificación (liberación y período de validez) de su elección, los métodos de análisis y su validación.

3.2.2.6. Reference standards or materials

3.2.2.6. Estándares o materiales de referencia

Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance.

Se determinarán y describirán detalladamente los Estándares y materiales de referencia utilizados para poner a prueba el producto terminado, en caso de que no se hayan presentado anteriormente en el apartado relativo a la sustancia activa.

3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product

3.2.2.7. Envase y cierre del producto terminado

A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate.

Se entregará la descripción del envase y el sistema o sistemas de cierre, incluyendo la identidad de cada material de acondicionamiento primario y sus especificaciones. En las especificaciones se incluirán la descripción e identificación. Se incluirán, cuando proceda, los métodos no recogidos en la farmacopea (con validación).

For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided.

Para los materiales de acondicionamiento exterior no funcionales únicamente se ofrecerá una breve descripción. Para los materiales de embalaje exterior funcionales se ofrecerá información suplementaria.

3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product

3.2.2.8. Estabilidad del producto terminado

a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised;

a) Deberán resumirse los tipos de estudios realizados, los protocolos empleados y los resultados de los estudios.

b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative stability shall be provided where appropriate;

b) Se presentarán con el formato adecuado los resultados pormenorizados de los estudios sobre estabilidad, incluida la información relativa a los procedimientos de análisis seguidos para obtener los datos, así como la validación de dichos procedimientos; para las vacunas, se proporcionará la información sobre la estabilidad acumulativa en aquellos casos en que sea pertinente.

c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided.

c) Se facilitarán el protocolo de estabilidad tras la aprobación y el compromiso de estabilidad.

4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS

4. MÓDULO 4: INFORMES NO CLíNICOS

4.1. Format and Presentation

4.1. Formato y presentación

The general outline of Module 4 is as follows:

El esquema general del módulo 4 es el siguiente:

- Table of contents

- Índice

- Study reports

- Informes de estudios

- Pharmacology

- Farmacología,

- Primary Pharmaco-dynamics

- Farmacodinámica primaria

- Secondary Pharmaco-dynamics

- Farmacodinámica secundaria

- Safety Pharmacology

- Farmacología de seguridad

- Pharmaco-dynamic Interactions

- Interacciones farmacodinámicas

- Pharmaco-kinetics

- Farmacocinética

- Analytical Methods and Validation Reports

- Métodos analíticos e informes de validación

- Absorption

- Absorción

- Distribution

- Distribución

- Metabolism

- Metabolismo

- Excretion

- Excreción

- Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical)

- Interacciones farmacocinéticas (no clínicas)

- Other Pharmaco-kinetic Studies

- Otros estudios de farmacocinética

- Toxicology

- Toxicología

- Single-Dose Toxicity

- Toxicidad por dosis única

- Repeat-Dose Toxicity

- Toxicidad por administración continuada

- Genotoxicity

- Genotoxicidad

- In vitro

- In vitro

- In vivo (including supportive toxico-kinetics evaluations)

- In vivo (incluidas las evaluaciones toxicocinéticas de apoyo)

- Carcinogenicity

- Carcinogénesis

- Long-term studies

- Estudios a largo plazo

- Short- or medium-term studies

- Estudios a corto o medio plazo

- Other studies

- Otros estudios

- Reproductive and Developmental Toxicity

- Toxicidad en la reproducción y el desarrollo

- Fertility and early embryonic development

- Fertilidad y desarrollo embrionario inicial

- Embryo-fetal development

- Desarrollo embrionario y fetal

- Prenatal and postnatal development

- Desarrollo prenatal y posnatal

- Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated

- Estudios en los que se administran dosis a las crías (animales jóvenes) y/o se evalúan posteriormente

- Local Tolerance

- Tolerancia local

- Other Toxicity Studies

- Otros estudios sobre toxicidad

- Antigenicity

- Antigenicidad

- Immuno-toxicity

- Inmunotoxicidad

- Mechanistic studies

- Estudios mecanicistas

- Dependence

- Dependencia

- Metabolites

- Metabolitos

- Impurities

- Impurezas

- Other

- Otros

- Literature references

- Referencias bibliográficas.

4.2. Content: basic principles and requirements

4.2. Contenido: principios y requisitos básicos

Special attention shall be paid to the following selected elements.

Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes.

(1) The pharmacological and toxicological tests must show:

(1) Las pruebas toxicológicas y farmacológicas deberán poner de manifiesto lo siguiente:

a) the potential toxicity of the product and any dangerous or undesirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;

a) la toxicidad potencial del producto y los efectos peligrosos o no deseables que pudieran producirse en seres humanos en las condiciones de uso propuestas, valorándose estos efectos en función del proceso patológico de que se trate;

b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.

b) sus propiedades farmacológicas, en relación a la posología y la actividad farmacológica con el uso indicado en seres humanos. Todos los resultados deberán ser fiables y de aplicación general. En la medida en que sea conveniente, se utilizarán procedimientos matemáticos y estadísticos para la elaboración de los métodos experimentales y la valoración de los resultados.

Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product.

Además, será necesario informar a los clínicos sobre el potencial terapéutico y toxicológico del producto.

(2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant.

(2) En el caso de medicamentos biológicos tales como medicamentos inmunológicos y medicamentos derivados de la sangre o el plasma humanos, puede ser necesario adaptar los requisitos del presente módulo para algunos productos determinados; por esta razón, el solicitante deberá justificar el programa de las pruebas.

In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration:

Al fijar el programa de las pruebas, deberán tenerse en cuenta los siguientes puntos:

all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and interference by, antibodies;

todas las pruebas que requieran la administración reiterada del producto se diseñarán de modo que tengan en consideración la posible inducción de anticuerpos e interferencia por parte de éstos;

examination of reproductive function, of embryo/foetal and peri-natal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.

deberá preverse un estudio de la función reproductora, de la toxicidad embrionaria, fetal y perinatal, del potencial mutágeno así como del potencial carcinógeno. Cuando los efectos sean atribuibles a componentes distintos de la sustancia o sustancias activas, el estudio podrá sustituirse por la validación de la eliminación de aquéllos.

(3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.

(3) Se deberá investigar la toxicología y la farmacocinética de un excipiente que se utilice por primera vez en el ámbito farmacéutico.

(4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.

(4) Cuando se dé la posibilidad de una degradación significativa durante el almacenamiento del medicamento, deberá tomarse en consideración la toxicología de los productos de la degradación.

4.2.1. Pharmacology

4.2.1. Farmacología

Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach.

El estudio de farmacología deberá efectuarse siguiendo dos planteamientos distintos.

- Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time-effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action.

- En primer lugar, las acciones relacionadas con el uso terapéutico propuesto deberán estudiarse y describirse de manera adecuada. Siempre que sea posible se realizarán ensayos reconocidos y validados, tanto in vivo como in vitro. Deberán describirse técnicas experimentales novedosas de manera suficientemente pormenorizada para que puedan reproducirse. Los resultados se expresarán en términos cuantitativos, utilizando, por ejemplo, curvas dosis-efecto y tiempo-efecto, etc. En la medida de lo posible, se establecerán comparaciones con los datos correspondientes a una sustancia o sustancias con una acción terapéutica análoga.

- Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological functions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental techniques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.

- En segundo lugar, el solicitante deberá investigar las posibles repercusiones farmacodinámicas no deseadas de la sustancia en las funciones fisiológicas. Tales investigaciones se realizarán en exposiciones correspondientes a la gama terapéutica prevista y por encima de la misma. Las técnicas experimentales, a no ser que sean las que se utilicen habitualmente, se describirán de forma tal que permitan su reproducción, debiendo el investigador demostrar su validez. Deberá estudiarse todo indicio de modificación de las respuestas derivadas de la administración reiterada de la sustancia.

For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by pharmacological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.

Respecto a la interacción farmacodinámica de los medicamentos, las pruebas de combinaciones de principios activos podrán justificarse bien por necesidades farmacológicas, bien por indicaciones clínicas. En el primer caso, el estudio farmacodinámico deberá poner de manifiesto aquellas interacciones que hagan recomendable la combinación para el uso clínico. En el segundo caso, cuando la experimentación clínica tenga por fin justificar científicamente la combinación de sustancias, la investigación deberá determinar si los efectos esperados de la combinación pueden demostrarse en animales y, como mínimo, la importancia de las reacciones adversas.

4.2.2. Pharmaco-kinetics

4.2.2. Farmacocinética

Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances.

Se entiende por farmacocinética el estudio del conjunto de procesos que sufre el principio activo y sus metabolitos en el organismo. Comprende el estudio de la absorción, la distribución, el metabolismo (biotransformación) y la excreción de las sustancias.

The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by observation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.

El estudio de estas distintas fases se puede llevar a cabo principalmente con métodos físicos, químicos o en su caso biológicos, y mediante la observación de la actividad farmacodinámica real de la propia sustancia.

Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmaco-dynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).

Los datos referentes a la distribución y eliminación serán necesarios en todos los casos en que dichos datos resulten indispensables para determinar las dosis administrables a seres humanos, así como en las sustancias quimioterapéuticas (antibióticos, etc.) y en las sustancias cuyo uso se base en efectos no farmacodinámicos (por ejemplo, numerosos agentes de diagnóstico, etc.).

In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction).

También pueden realizarse estudios in vitro, con la ventaja de la utilización de material humano para su comparación con material animal (es decir, fijación con proteínas, metabolismo, interacción entre medicamentos).

Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.

Es necesario el estudio farmacocinético de todas las sustancias farmacológicamente activas. Cuando se trate de nuevas combinaciones de sustancias conocidas que hayan sido estudiadas con arreglo a las disposiciones de la presente Directiva, no será necesario exigir las investigaciones farmacocinéticas si las pruebas de toxicidad y la experimentación clínica justifican su omisión.

The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human.

El programa farmacocinético se elaborará de modo que sean posibles la comparación y la extrapolación entre animales y seres humanos.

4.2.3. Toxicology

4.2.3. Toxicología

a) Single-dose toxicity

a) Toxicidad por dosis única

A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single administration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.

Una prueba de toxicidad por dosis única es un estudio cualitativo y cuantitativo de las reacciones tóxicas que pueden derivarse de una administración única del principio o principios activos contenidos en el medicamento, en las proporciones y en el estado físico-químico en que están presentes en el producto.

The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency.

La prueba de toxicidad por dosis única puede realizarse con arreglo a las orientaciones pertinentes publicadas por la Agencia.

b) Repeat-dose toxicity

b) Toxicidad por administración continuada

Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.

Las pruebas de toxicidad por administración continuada tendrán por objeto revelar las alteraciones funcionales y/o anatomo-patológicas subsiguientes a la administración repetida del principio activo o de la combinación de principios activos en cuestión y establecer de qué modo se relacionan dichas alteraciones con la posología.

Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency.

Generalmente es aconsejable realizar dos pruebas: una a corto plazo, durante dos a cuatro semanas, y la otra a largo plazo. La duración de la segunda prueba dependerá de las condiciones de la utilización clínica. Su objeto es describir los posibles efectos nocivos, a los que deberá prestarse atención en los estudios clínicos. La duración se define en las directrices correspondientes publicadas por la Agencia.

c) Geno-toxicity

c) Genotoxicidad

The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance.

El objeto del estudio del potencial mutagénico y clastogénico es revelar las alteraciones que puede causar una sustancia en el material genético de las personas y las células. Las sustancias mutagénicas pueden representar un riesgo para la salud, ya que la exposición a un mutágeno supone el riesgo de inducir una mutación germinal, con la posibilidad de trastornos hereditarios, y el riesgo de mutaciones somáticas, que incluso pueden ser causa de cáncer Dicho estudio será obligatorio para cualquier sustancia nueva.

d) Carcino-genicity

d) Carcinogénesis

Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:

Se exigirá habitualmente efectuar pruebas dirigidas a revelar efectos carcinógenos:

1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner.

1. Estos estudios se realizarán con todos los medicamentos cuya utilización clínica se prevea para un período prolongado de la vida del paciente, bien de manera continuada, bien de manera reiterada e intermitente.

2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies.

2. Los estudios relativos a determinados medicamentos se recomiendan si se piensa que representan un potencial carcinogenético, por ejemplo tomando como referencia un producto de la misma clase o estructura, o a raíz de pruebas obtenidas en estudios de toxicidad por administración continuada.

3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects.

3. No son necesarios los estudios con componentes inequívocamente genotóxicos, ya que se supone que son carcinógenos que afectan a distintas especies y suponen un riesgo para el ser humano. Si se pretende administrar un medicamento de este tipo de manera crónica a seres humanos, puede resultar necesario un estudio crónico para detectar efectos tumorigénicos precoces.

e) Reproductive and developmental toxicity

e) Toxicidad en la reproducción y el desarrollo

Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests.

La investigación acerca de posibles alteraciones de la función reproductora masculina o femenina, así como los efectos nocivos para los descendientes, deberá realizarse mediante las pruebas pertinentes.

These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent effects, when the medicinal product under investigation has been administered to the female during pregnancy.

En ellas se incluyen los estudios sobre la repercusión en la función reproductora masculina y femenina, sobre los efectos tóxicos y teratógenos en todas las fases de desarrollo desde la concepción a la madurez sexual, así como los efectos latentes, cuando el medicamento investigado ha sido administrado a la mujer durante el embarazo.

Omission of these tests must be adequately justified.

Deberá justificarse de manera adecuada la omisión de tales pruebas.

Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted.

En función de la utilización indicada del medicamento, podrá justificarse la realización de estudios suplementarios acerca del desarrollo de la descendencia cuando se administra el medicamento.

Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.

Los estudios de toxicidad embrionaria y fetal se realizarán normalmente con dos especies de mamíferos, una de las cuales deberá no ser un roedor. Los estudios perinatales y posnatales se llevarán a cabo con al menos una especie. Si se sabe que el metabolismo de un medicamento en determinada especie es similar al del hombre, es deseable incluir esa especie. También es deseable que una de las especies sea la misma que la de los estudios de toxicidad por administración continuada.

The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design.

La concepción del estudio se determinará teniendo en cuenta el estado de los conocimientos científicos en el momento de presentarse la solicitud.

f) Local tolerance

f) Tolerancia local

The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones.

El objetivo de los estudios de tolerancia local es determinar si los medicamentos (tanto los principios activos como los excipientes) se toleran en los lugares del cuerpo que pueden entrar en contacto con el medicamento como consecuencia de su administración durante el uso clínico. El procedimiento de prueba debe ser tal que todo efecto mecánico de la administración, o las acciones puramente fisicoquímicas del producto, puedan distinguirse de los efectos toxicológicos o farmacodinámicos.

Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary.

Deberán realizarse las pruebas sobre tolerancia local con el preparado que se está desarrollando para su uso humano, utilizando el vehículo y/o los excipientes en el tratamiento del grupo o grupos de control. Si es preciso, se incluirán controles y sustancias de referencia positivos.

The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant.

La concepción de las pruebas de tolerancia local (elección de la especie, duración, frecuencia y vía de administración, dosificación) dependerá del problema que deba investigarse y las condiciones propuestas de administración en la utilización clínica. Deberá realizarse la reversibilidad de las lesiones locales cuando resulte pertinente.

Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation.

Los estudios en animales podrán sustituirse por pruebas validadas in vitro, siempre que los resultados de las pruebas sean de calidad y utilidad análogas para los fines de la evaluación de la seguridad.

For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay).

En el caso de las sustancias químicas aplicadas a la piel (por ejemplo, dérmicas, rectales, vaginales) se evaluará el potencial de sensibilización como mínimo en uno de los sistemas de prueba actualmente disponibles (ensayo con cobayas o ensayo de ganglio linfático local).

5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS

5. MÓDULO 5: INFORMES DE ESTUDIOS CLíNICOS

5.1. Format and Presentation

5.1. Formato y presentación

The general outline of Module 5 is as follows:

El esquema general del módulo 5 es el siguiente:

- Table of contents for clinical study reports

- Índice de informes de estudios clínicos

- Tabular listing of all clinical studies

- Listado en forma de tabla de todos los estudios clínicos

- Clinical study reports

- Informes de los estudios clínicos

- Reports of Bio-pharmaceutical Studies

- Informes de estudios biofarmacéuticos

- Bio-availability Study Reports

- Informes de estudios de biodisponibilidad

- Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports

- Informes de estudios comparativos de biodisponibilidad y bioequivalencia

- In vitro - In vivo Correlation Study Report

- Informes de estudios de correlación in vitro - in vivo

- Reports of Bio-analytical and Analytical Methods

- Informes de métodos bioanalíticos y analíticos

- Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials

- Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos

- Plasma Protein Binding Study Reports

- Informes de estudios de fijación con proteínas del plasma

- Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies

- Informes de estudios sobre metabolismo hepático e interacción

- Reports of Studies Using Other Human Bio-materials

- Informes de estudios mediante otros biomateriales humanos

- Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies

- Informes de estudios de farmacocinética humana

- Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports

- Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos

- Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports

- Informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en pacientes

- Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports

- Informes de estudios de farmacocinética de factores intrínsecos

- Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports

- Informes de estudios de farmacocinética de factores extrínsecos

- Population Pharmaco-kinetics Study Reports

- Informes de estudios de farmacocinética en la población

- Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies

- Informes de estudios de farmacodinámica humana

- Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Study Reports

- Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/farmacodinámica en sujetos sanos

- Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Studies Study Reports

- Informes de estudios de farmacodinámica y farmacocinética/farmacodinámica en pacientes

- Reports of Efficacy and Safety Studies

- Informes de estudios sobre eficacia y seguridad

- Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication

- Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada

- Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies

- Informes de estudios clínicos no controlados

- Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses

- Informes de análisis de datos procedentes de diversos estudios, incluido cualquier meta-análisis, análisis comparativo (bridging analyses) y análisis integrado formal.

- Other Study Reports

- Otros informes de estudio

- Reports of Post-marketing Experience

- Informes de experiencia posterior a la comercialización

- Literature references

- Referencias bibliográficas.

5.2. Content: basic principles and requirements

5.2. Contenido: principios y requisitos básicos

Special attention shall be paid to the following selected elements.

Deberá prestarse particular atención a los elementos seleccionados siguientes.

a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scientifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.

a) Los datos clínicos que se suministren en cumplimiento de lo dispuesto en la letra i) del apartado 3 del artículo 8 y en el apartado 1 del artículo 10 deberán permitir formarse una opinión suficientemente fundada y científicamente válida acerca de si la especialidad responde a los criterios previstos para la concesión de la autorización de comercialización. Por este motivo, es preceptivo que se comuniquen los resultados de todos los ensayos clínicos que se hayan realizado, tanto favorables como desfavorables.

b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmacological and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the pharmacological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxicological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.

b) Los ensayos clínicos deberán ir siempre precedidos de las necesarias pruebas farmacológicas y toxicológicas en animales, efectuadas con arreglo a lo dispuesto en el módulo 4 del presente anexo. El investigador deberá conocer las conclusiones de los exámenes farmacológico y toxicológico y, por tanto, el solicitante deberá proporcionarle, como mínimo, el manual del investigador, que consistirá en toda la información pertinente conocida antes del inicio de un ensayo clínico, e incluirá datos químicos, farmacéuticos y biológicos, datos toxicológicos, farmacocinéticos y farmacodinámicos en animales, así como los resultados de ensayos clínicos anteriores, con datos útiles que justifiquen la naturaleza, la escala y la duración del ensayo propuesto; a petición del investigador se deberán suministrar los informes farmacológicos y toxicológicos completos. Cuando se trate de materias de origen humano o animal, se emplearán todos los medios disponibles antes del inicio del ensayo para garantizar que no se transmiten agentes infecciosos.

c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data:

c) Los titulares de la autorización de comercialización deberán tomar las medidas necesarias para que los documentos de los ensayos clínicos esenciales (incluidos los impresos de recogida de datos) distintos del expediente médico del sujeto sean custodiados por los propietarios de los datos:

- for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial,

- durante un mínimo de 15 años tras la finalización o interrupción del ensayo, o

- or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community,

- durante un mínimo de dos años tras la concesión de la última autorización de comercialización en la Comunidad Europea y en aquellos casos en que no haya solicitudes de comercialización pendientes o previstas en la Comunidad Europea, o

- or for at least two years after formal discontinuation of clinical development of the investigational product.

- durante un mínimo de dos años tras la interrupción oficial del desarrollo clínico del producto objeto de investigación.

Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.

El expediente médico del sujeto deberá ser custodiado con arreglo a la normativa aplicable y conforme al período máximo permitido por el hospital, institución o consulta privada.

The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained.

No obstante, podrán retenerse los documentos durante un período más largo, si así lo exigen las disposiciones normativas aplicables o el acuerdo con el promotor. Corresponderá al promotor informar al hospital, institución o consulta privada acerca del momento en que no será preciso continuar conservando dichos documentos.

The sponsor or other owner of the data shall retain all other documentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investigator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised.

El promotor o el propietario de los datos conservará toda la restante documentación relativa al ensayo durante el período de validez del medicamento. Entre dicha documentación deberán figurar: el protocolo, incluidos la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúe y gestione, así como los pormenores del medicamento de investigación, el medicamento de referencia y/o el placebo que se empleen; los procedimientos normalizados de trabajo; todos los informes escritos sobre el protocolo y los procedimientos; el manual del investigador; el cuaderno de recogida de datos de cada sujeto; el informe final; el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos). El promotor o el propietario subsiguiente conservará el informe final hasta pasados cinco años tras haberse agotado el plazo de validez del medicamento.

In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines.

Además de los ensayos que se realicen dentro de la Comunidad Europea, el titular de la autorización de comercialización tomará todas las medidas suplementarias para el archivo de la documentación con arreglo a lo dispuesto en la Directiva 2001/20/CE y en las directrices detalladas de aplicación.

Any change of ownership of the data shall be documented.

Deberá documentarse todo cambio que se produzca en la propiedad de los datos.

All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.

Todos los datos y documentos deberán ponerse a disposición de las autoridades competentes, si éstas así lo solicitan.

d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:

d) Los datos sobre cada ensayo clínico deberán estar suficientemente detallados para permitir un juicio objetivo, y contendrán, en particular:

- the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational medicinal product used

- el protocolo, incluyendo la justificación, los objetivos, el diseño estadístico y la metodología del ensayo, con las condiciones en las que se efectúa y gestiona, así como los pormenores del medicamento objeto de estudio que se emplee;

- audit certificate(s), if available

- el (los) certificado(s) de auditoría, cuando se disponga de él (ellos);

- the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject

- la lista de investigadores; cada investigador deberá indicar su nombre, domicilio, cargo, titulación y obligaciones clínicas, hacer constar dónde se llevó a cabo el ensayo y reunir la información relativa a cada uno de los pacientes, incluyendo los impresos de recogida de datos de cada sujeto;

- final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investigator.

- el informe final, firmado por el investigador y para ensayos multicéntricos por todos los investigadores o por el investigador responsable de la coordinación.

e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.

e) Los anteriores datos sobre los ensayos clínicos se remitirán a las autoridades competentes. No obstante, el solicitante podrá omitir parte de esta información con el consentimiento de dichas autoridades. A petición de éstas, deberá enviar sin demora la documentación completa.

The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.

El investigador deberá pronunciarse, en sus conclusiones de la experimentación, sobre la seguridad del producto en las condiciones normales de utilización, su tolerancia y su eficacia, aportando todas las precisiones que resulten útiles sobre las indicaciones y contraindicaciones, la posología y la duración media del tratamiento, así como, en caso necesario, las precauciones particulares de uso y los signos clínicos de sobre dosificación. Cuando informe sobre los resultados de un estudio multicéntrico, el investigador principal deberá expresar, en sus conclusiones, su opinión sobre la seguridad y eficacia del medicamento que es objeto del estudio en nombre de todos los centros.

f) The clinical observations shall be summarised for each trial indicating:

f) Se resumirán las observaciones clínicas de cada ensayo, indicando:

1) the number and sex of subjects treated;

1) el número de los sujetos tratados, distribuidos por sexo;

2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;

2) la selección y la distribución por edad de los grupos de pacientes que son objeto de investigación y las pruebas comparativas;

3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;

3) el número de pacientes que hayan sido retirados prematuramente de los ensayos, así como los motivos para ello;

4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:

4) en caso de que se hayan llevado a cabo ensayos controlados según lo dispuesto anteriormente, si el grupo control:

- received no treatment

- no ha sido sometido a tratamiento,

- received a placebo

- ha recibido un placebo,

- received another medicinal product of known effect

- ha recibido otro medicamento de efecto conocido,

- received treatment other than therapy using medicinal products

- ha recibido un tratamiento no medicamentoso;

5) the frequency of observed adverse reactions;

5) la frecuencia de las reacciones adversas observadas;

6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstruation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;

6) todas las precisiones sobre los pacientes que presenten una especial sensibilidad (ancianos, niños, mujeres embarazadas o en período de menstruación) o cuyo estado fisiológico o patológico exija una especial consideración;

7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;

7) parámetros o criterios para evaluar la eficacia, así como los resultados referentes a estos parámetros;

8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.

8) una evaluación estadística de los resultados, en la medida en que se requiera por el diseño de los ensayos y las variables implicadas.

g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on:

g) Además, el investigador deberá en todo caso señalar sus observaciones sobre:

1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;

1) todo indicio de habituación, adicción o dificultad en pacientes que dejan de tomar el medicamento;

2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;

2) las interacciones observadas con otros medicamentos que se administren simultáneamente;

3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;

3) los criterios con arreglo a los cuales se excluyó a determinados pacientes de los ensayos;

4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.

4) toda muerte que se haya producido durante el ensayo o durante el período de seguimiento.

h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.

h) Los datos relativos a una nueva combinación de sustancias medicamentosas deberán ser idénticos a los que se exigen en el caso de medicamentos nuevos, y deberán justificar la seguridad y la eficacia de la combinación.

i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further pre clinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.

i) Será obligatorio justificar la ausencia parcial o total de datos. Si se producen resultados imprevistos a lo largo de los ensayos, deberán realizarse y documentarse ensayos preclínicos, toxicológicos y farmacológicos adicionales.

j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmacological action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.

j) Si el medicamento está destinado a ser administrado de forma prolongada, habrá que suministrar datos sobre toda modificación de la acción farmacológica tras una administración reiterada, así como sobre la determinación de una dosificación a largo plazo.

5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies

5.2.1. Informes de estudios biofarmacéuticos

Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bio-equivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-analytical and analytical methods shall be provided.

Deberán presentarse informes de estudios de biodisponibilidad, biodisponibilidad comparativa, bioequivalencia, correlación in vitro - in vivo y métodos bioanalíticos y analíticos.

In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a).

Además, deberá evaluarse la biodisponibilidad cuando sea necesario para demostrar la bioequivalencia de los medicamentos a los que se refiere la letra a) del apartado 1 del artículo 10.

5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials

5.2.2. Informes de estudios sobre farmacocinética mediante biomateriales humanos

For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances.

A efectos del presente anexo, se entenderá por biomateriales humanos todas las proteínas, células, tejidos y materiales conexos de origen humano que se utilizan in vivo o ex vivo para evaluar las propiedades farmacocinéticas de las sustancias medicamentosas.

In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided.

A este respecto, se entregarán informes de estudios de fijación con proteínas del plasma, estudios de metabolismo hepático e interacción de sustancias activas y estudios que utilicen otros biomateriales humanos.

5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies

5.2.3. Informes de estudios de farmacocinética humana

a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described:

a) Se describirán las siguientes características farmacocinéticas:

- absorption (rate and extent),

- absorción (velocidad y magnitud),

- distribution,

- distribución,

- metabolism,

- metabolismo,

- excretion.

- excreción.

Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the pre clinical studies, shall be described.

Deberán describirse los aspectos significativos desde el punto de vista clínico, incluyendo la implicación de los datos cinéticos para el régimen de dosificación, especialmente para los pacientes de riesgo, y las diferencias entre el hombre y las especies animales utilizadas en los estudios preclínicos.

In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided.

Además de los estudios normales de farmacocinética de muestras múltiples, los análisis farmacocinéticos de la población basados en un muestreo disperso durante los estudios clínicos también pueden abordar las cuestiones relativas a la contribución de los factores intrínsecos y extrínsecos a la variabilidad de la relación dosis-respuesta farmacocinética. Se entregarán informes de estudios de farmacocinética y tolerancia inicial en sujetos sanos y en pacientes, informes de estudios farmacocinéticos destinados a evaluar la repercusión de los factores intrínsecos y extrínsecos e informes de estudios farmacocinéticos de la población.

b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.

Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.

Se investigarán las interacciones farmacocinéticas entre los principios activos y otros medicamentos o sustancias.

5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies

5.2.4. Informes de estudios de farmacodinámica humana

a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:

a) Deberá demostrarse la acción farmacodinámica correlacionada con la eficacia, incluyendo:

- the dose-response relationship and its time course,

- la relación dosis-respuesta y su curso temporal,

- justification for the dosage and conditions of administration,

- la justificación de la posología y las condiciones de administración,

- the mode of action, if possible.

- cuando sea posible, el modo de acción.

The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.

Se describirá la acción farmacodinámica no relacionada con la eficacia.

The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.

La demostración de efectos farmacodinámicos en seres humanos no bastará por sí misma para establecer conclusiones en cuanto a un posible efecto terapéutico.

b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.

b) Cuando el medicamento vaya a administrarse, de forma habitual, simultáneamente con otros medicamentos, deberán proporcionarse datos sobre las pruebas de administración conjunta realizadas para demostrar posibles modificaciones de la acción farmacológica.

Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.

Se investigarán las interacciones farmacodinámicas entre las sustancias activas y otros medicamentos o sustancias.

5.2.5. Reports of efficacy and safety studies

5.2.5. Informes de estudios sobre eficacia y seguridad

5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication

5.2.5.1. Informes de estudios clínicos controlados relativos a la indicación declarada

In general, clinical trials shall be done as "controlled clinical trials" if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.

En general, los ensayos clínicos se efectuarán en forma de ensayos clínicos controlados siempre que sea posible, aleatorizados y, según convenga, en comparación con un placebo y un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido; cualquier otro diseño deberá justificarse. El tratamiento asignado al grupo control variará según los casos y dependerá también de consideraciones éticas y del ámbito terapéutico. En este sentido, en ocasiones puede resultar más conveniente comparar la eficacia de un nuevo medicamento con el efecto de un medicamento conocido, cuyo valor terapéutico esté bien establecido, y no con el efecto de un placebo.

(1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding.

(1) En la medida de lo posible, y muy especialmente en ensayos en los que el efecto del producto no pueda medirse objetivamente, se tomarán medidas para evitar un sesgo, incluyendo métodos de aleatorización y métodos ciegos (de doble ciego).

(2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.

(2) El protocolo del ensayo deberá incluir una descripción pormenorizada de los métodos estadísticos a los que se recurra, del número de pacientes y las razones por las que se incluyen (con el cálculo del valor estadístico del ensayo), el nivel de significación que se use y una descripción de la unidad estadística. Deben documentarse las medidas que se adopten para evitar el sesgo, en particular los métodos de aleatorización. La inclusión de un gran número de pacientes a lo largo de un ensayo no deberá considerarse en ningún caso el sustituto válido de un ensayo controlado bien ejecutado.

The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described.

Los datos sobre seguridad deberán examinarse teniendo en cuenta las directrices publicadas por la Comisión, prestando especial atención a hechos que den como resultado la alteración de la dosis o la necesidad de medicación concomitante, hechos nocivos graves, hechos que provoquen la retirada y fallecimientos. Deberán determinarse todos los pacientes o grupos que corren mayor riesgo y se prestará especial atención a los pacientes potencialmente vulnerables que puedan resultar poco numerosos, por ejemplo, niños, embarazadas, personas de edad avanzada delicadas, personas con fuertes anomalías de metabolismo o excreción, etc. Se describirá la repercusión de la evaluación de la seguridad para los posibles empleos del medicamento.

5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports

5.2.5.2. Informes de estudios clínicos no controlados, informes de análisis de datos obtenidos en diversos estudios y otros informes de estudios clínicos

These reports shall be provided.

Deberán facilitarse todos estos informes.

5.2.6. Reports of post-marketing experience

5.2.6. Informes de experiencia posterior a la comercialización

If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible.

Si el medicamento ya está autorizado en terceros países, deberá proporcionarse información sobre reacciones adversas al medicamento en cuestión y a medicamentos que contengan los mismos principios activos, a ser posible en relación con la tasa de utilización.

5.2.7. Case reports forms and individual patient listings

5.2.7. Cuadernos de recogida de datos y listados de pacientes

When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study.

Al presentar los cuadernos de recogida de datos y las listas de pacientes con arreglo a las directrices pertinentes publicadas por la Agencia, deberán facilitarse y presentarse en el mismo orden que los informes de estudios clínicos e indexarse por estudio.

PART II

PARTE II

SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS

EXPEDIENTES DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN Y REQUISITOS ESPECÍFICOS

Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants.

Algunos medicamentos presentan características específicas que hacen necesaria la adaptación de todos los requisitos del expediente de solicitud de autorización de comercialización que se establecen en la parte I del presente anexo. Con el fin de tener en cuenta estas situaciones especiales, los solicitantes utilizarán una presentación adaptada y adecuada del expediente.

1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE

1. SOLICITUDES BIBLIOGRAFICAS

For medicinal products the active substance(s) of which has/have a "well-established medicinal use" as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply.

Se aplicarán las normas específicas que se exponen a continuación a los medicamentos cuyo(s) principio(s) activo(s) tengan, tal como se menciona en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10, un "uso medicinal claramente establecido" (o suficientemente comprobado), con una eficacia reconocida y un nivel aceptable de seguridad.

The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex.

El solicitante deberá presentar los módulos 1, 2 y 3 tal como se describen en la parte I del presente anexo.

For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics.

Para los módulos 4 y 5, deberán abordarse las características clínicas y no clínicas mediante una bibliografía científica detallada.

The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use:

Las siguientes normas específicas serán de aplicación para demostrar la existencia de un uso médico suficientemente comprobado:

a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are:

a) Los factores que han de tenerse en cuenta para determinar un uso médico suficientemente comprobado de los componentes del medicamento son los siguientes:

- the time over which a substance has been used,

- el período durante el que se ha utilizado una sustancia,

- quantitative aspects of the use of the substance,

- los aspectos cuantitativos del empleo de la misma,

- the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and

- el grado de interés científico de su utilización (que se refleja en la bibliografía científica publicada),

- the coherence of scientific assessments.

- la coherencia de las evaluaciones científicas.

Therefore different periods of time may be necessary for establishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well established medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community.

Por tanto, pueden ser necesarios períodos de tiempo diferentes a fin de establecer el uso médico suficientemente comprobado de las diferentes sustancias. En todo caso, el período de tiempo necesario para establecer que un componente de un medicamento tiene un uso medicinal suficientemente comprobado no podrá ser inferior a diez años, contados a partir de la primera utilización sistemática y documentada de esa sustancia como medicamento dentro de de la Comunidad.

b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on "well-established medicinal use" it is in particular necessary to clarify that "bibliographic reference" to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satisfactorily.

b) La documentación presentada por el solicitante deberá cubrir todos los aspectos de la evaluación de la seguridad y/o de la eficacia e incluir o hacer referencia a un estudio bibliográfico pertinente, que tenga en cuenta los estudios previos y posteriores a la comercialización y la literatura científica publicada relativa a la experimentación en forma de estudios epidemiológicos y, en particular, de estudios epidemiológicos comparativos. Deberán comunicarse todos los documentos existentes, tanto favorables como desfavorables. Respecto a las disposiciones sobre "uso médico suficientemente comprobado", es particularmente necesario aclarar que la "referencia bibliográfica" a otras pruebas (estudios posteriores a la comercialización, estudios epidemiológicos, etc.), y no sólo los datos relacionados con ensayos, puede servir como prueba válida de la seguridad y eficacia de un medicamento si una solicitud explica y justifica satisfactoriamente la utilización de estas fuentes de información.

c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking.

c) Se prestará atención particular a cualquier informacion omitida y se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad y/o eficacia, pese a la ausencia de determinados estudios.

d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing authorisation has been made in spite of the existing differences.

d) En las visión general de las partes no clínicas y/o clínicas deberá explicarse la relevancia de todos los datos presentados relativos a un producto diferente de aquel que será comercializado. Se deberá valorar si el producto examinado puede considerarse similar al producto cuya autorización de comercialización se ha solicitado a pesar de las diferencias existentes.

e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.

e) La experiencia posterior a la comercialización de otros productos que contengan los mismos componentes revestirá particular importancia y los solicitantes deberán insistir especialmente en este aspecto.

2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS

2. MEDICAMENTOS ESENCIALMENTE SIMILARES

a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5.

a) Las solicitudes basadas en el inciso i) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares) deberán contener los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, siempre que el solicitante haya obtenido el consentimiento del titular de la autorización de comercialización original para hacer referencia cruzada al contenido de sus módulos 4 y 5.

b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bio-availability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products).

b) Las solicitudes basadas en el inciso iii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 (medicamentos esencialmente similares, esto es, genéricos) incluirán los datos descritos en los módulos 1, 2 y 3 de la parte I del presente anexo, junto con los datos que demuestren la biodisponibilidad y la bioequivalencia con el medicamento original, siempre que este no sea un medicamento biológico (véase el punto 4 de la parte II, Medicamentos biológicos similares).

For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements:

Los resúmenes visiones generales no clínicas/clínicas de dichos productos se centrarán especialmente en los siguientes elementos:

- the grounds for claiming essential similarity;

- los motivos por los que se reclamaa la similaridad esencial;

- a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities;

- un resumen de las impurezas presentes en lotes del (los) principio(s) activo(s) así como las del producto terminado (y, cuando proceda, los productos de descomposición que se forman durante el almacenamiento) tal como se propone paraser comercializador, acompañado de una evaluación de dichas impurezas;

- an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on "Investigation of Bio-availability and Bio-equivalence";

- una evaluación de los estudios de bioequivalencia o una justificación por no haber realizado los estudios siguiendo las directrices sobre la "Investigación de la biodisponibilidad y bioequivalencia";

- an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in "peer review" journals to be annotated for this purpose;

- una actualización de la bibliografía publicada sobre la sustancia y la presente solicitud; se aceptarán las anotaciones con este fin de artículos de publicaciones especializadas;

- every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies.

- cada afirmación que figure en el resumen de las características del producto no conocida o deducida a partir de las propiedades del medicamento y/o su grupo terapéutico deberá discutirse en las resúmenes/visiones generales de las partes no clínicas/clínicas y justificarse mediante la bibliografía publicada o estudios suplementarios;

- if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity.

- si procede, el solicitante deberá aportar datos adicionales para probar la equivalencia de las propiedades de seguridad y eficacia de las diferentes sales, ésteres o derivados de un principio activo autorizado, en caso de que reclame la similaridad esencial.

3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS

3. DATOS SUPLEMENTARIOS EXIGIDOS EN SITUACIONES ESPECÍFICAS

Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmaco-dynamics and/or in toxicity which could change the safety/efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance.

Cuando el principio activo de un medicamento esencialmente similar contenga la misma fracción terapéutica que el medicamento autorizado original, asociada a un complejo/derivado de sales/ésteres diferentes, habrá de probarse que no se produce alteración alguna de la farmacocinética de la fracción, la farmacodinamia y/o la toxicidad que pueda modificar su perfil de seguridad/eficacia. De lo contrario, se considerará que tal asociación constituye un nuevo principio activo.

Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided.

En los casos en que el medicamento esté destinado a un uso terapéutico diferente o se presente en una forma farmacéutica distinta o deba administrarse por vías diferentes o con dosificación diferente, deberán suministrarse los resultados de las pruebas toxicológicas y farmacológicas apropiadas y/o de los ensayos clínicos.

4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS

4. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS SIMILARES

The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demonstration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided.

En el caso de los medicamentos biológicos lo dispuesto en el inciso iii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 puede no ser suficiente. Si la información exigida en el caso de medicamentos esencialmente similares (genéricos) no permite la demostración de la naturaleza análoga de dos medicamentos biológicos, se deberán facilitar datos suplementarios, en particular el perfil toxicológico y clínico.

When a biological medicinal product as defined in Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied.

Cuando un solicitante independiente solicite, una vez concluido el período de protección de datos, una autorización de comercialización de un medicamento biológico definido en el punto 3.2 de la parte I del presente anexo que se relacione con un medicamento original que haya obtenido la autorización de comercialización en la Comunidad, se aplicará el enfoque que se expone a continuación.

- Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bio-equivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines.

- La información que habrá de facilitarse no se limitará a los módulos 1, 2 y 3 (datos farmacéuticos, químicos y biológicos), complementada con los datos sobre bioequivalencia y biodisponibilidad. El tipo y la cantidad de datos suplementarios (esto es, datos toxicológicos, datos no clínicos y datos clínicos pertinentes) se determinará en cada caso, conforme a todas las directrices científicas pertinentes.

- Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific characteristic of each individual medicinal product.

- Debido a la diversidad de medicamentos biológicos, la autoridad competente determinará si es necesario exigir los estudios identificados previstos en los módulos 4 y 5, teniendo en cuenta las características especiales de cada medicamento.

The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications.

Los principios generales que han de aplicarse se recogen en las directrices publicadas por la Agencia, en las que se tienen en cuenta las características de los medicamentos biológicos en cuestión. En caso de que el medicamento autorizado originalmente tenga más de una indicación, deberán justificarse la eficacia y la seguridad del medicamento que se afirma es similar o, si es necesario, deberán demostrarse por separado respecto a cada una de las indicaciones declaradas.

5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS

5. MEDICAMENTOS DE COMBINACIÓN FIJA

Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product.

Las solicitudes basadas en la letra b) del apartado 1 del artículo 10 se referirán a medicamentos nuevos compuestos por dos principios activos como mínimo que no han sido autorizadas anteriormente como medicamento de combinación fija.

For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided.

En el caso de esas solicitudes se presentará un expediente completo (módulos 1 a 5) para el medicamento de combinación fija. Si procede, se facilitará información relativa a los lugares de fabricación y la evaluación de la seguridad de los agentes extraños/externos.

6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES

6. DOCUMENTACIÓN PARA LAS SOLICITUDES DE AUTORIZACIÓN EN CIRCUNSTANCIAS EXCEPCIONALES

When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:

Cuando, como se establece en el artículo 22, el solicitante pueda demostrar que no puede suministrar datos completos sobre la eficacia y seguridad en las condiciones normales de uso del producto, por alguna de las razones siguientes:

- the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or

- los casos para los que están indicados los productos en cuestión se presentan tan raramente que el solicitante no puede razonablemente estar obligado a proporcionar las evidencias detalladas;

- in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or

- el estado actual de desarrollo de la ciencia no permite proporcionar información completa;

- it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,

- principios de deontología médica comúnmente admitidos prohíben recoger esta información,

marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations.

podrá concederse la autorización de comercialización en función de determinadas obligaciones específicas.

These obligations may include the following:

Entre dichas obligaciones podrán figurar las siguientes:

- the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,

- el solicitante concluirá, dentro de un plazo especificado por la autoridad competente, un programa de estudios determinado cuyos resultados constituirán la base de una nueva evaluación de la relación riesgo/beneficio;

- the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person,

- la especialidad de que se trate sólo se expedirá con receta médica y, en caso necesario, sólo se autorizará su administración si se efectúa bajo estricto control médico, a ser posible en un centro hospitalario y, cuando se trate de un radiofármaco, por parte de una persona autorizada;

- the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.

- el prospecto y cualquier otra información médica destacaráque, en relación con determinados aspectos, no existen aún datos fiables sobre el medicamento en cuestión.

7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS

7. SOLICITUDES MIXTAS DE AUTORIZACIÓN DE COMERCIALIZACIÓN

Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketing-authorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis.

Por solicitudes mixtas de autorización de comercialización se entenderán los expedientes de solicitud en los que los módulos 4 y/o 5 constan de una combinación de informes de estudios limitados no clínicos y/o clínicos realizados por el solicitante y de referencias bibliográficas. Todos los demás módulos se ajustarán a la estructura descrita en la parte I del presente anexo. La autoridad competente deberá aceptar el formato propuesto que presente el solicitante considerando individualmente cada caso.

PART III

PARTE III

PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS

MEDICAMENTOS PARTICULARES

This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products.

En esta parte se establecen los requisitos relacionados con la naturaleza de determinados medicamentos.

1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS

1. MEDICAMENTOS BIOLÓGICOS

1.1. Plasma-derived medicinal product

1.1. Medicamentos derivados del plasma

For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in "Information related to the starting and raw materials", for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part.

Respecto a los medicamentos derivados de sangre humana o plasma y no obstante lo dispuesto en el módulo 3, los requisitos de los expedientes mencionados en "información sobre los materiales de partida y materias primas" referentes a los materiales de partida derivados de sangre o plasma humanos podrán ser sustituidos por un Archivo Principal sobre Plasma Certificado con arreglo a lo expuesto en la presente parte.

a) Principles

a) Principios

For the purposes of this Annex:

A efectos del presente anexo:

- Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma(11).

- Se entenderá por "Archivo Principal sobre Plasma" aquella documentación independiente y separada del expediente de autorización de comercialización que contenga toda la información pormenorizada pertinente sobre las características de todo el plasma humano empleado como material de partida y/o materia prima para la fabricación de subfracciones o fracciones, componentes del excipiente y principio(s) activo(s), que forman parte de los medicamentos o productos sanitarios mencionados en la Directiva 2000/70/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, de 16 de noviembre de 2000, que modifica la Directiva 93/42/CEE del Consejo en lo referente a los productos sanitarios que incorporen derivados estables de la sangre o plasma humanos(11).

- Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File.

- Cada centro o establecimiento de fraccionamiento/tratamiento de plasma humano deberá preparar y mantener al día el conjunto de información pormenorizada pertinente a la que se hace referencia en el archivo principal sobre plasma.

- The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product.

- El solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la autorización de comercialización presentará el archivo principal sobre plasma a la Agencia o a la autoridad competente. En caso de que el solicitante de una autorización de comercialización o el titular de la misma no sean el titular del archivo principal sobre plasma, este archivo deberá ponerse a disposición del solicitante o del titular de la autorización de comercialización para su presentación a la autoridad competente. En cualquier caso, el solicitante o titular de la autorización de comercialización asumirá la responsabilidad del medicamento.

- The competent authority that is evaluating the marketing authorisation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application.

- La autoridad competente que evalúa la autorización de comercialización esperará a que la Agencia expida el certificado antes de tomar una decisión sobre la solicitud.

- Any marketing authorisation dossier containing a human plasma-derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material.

- Todos los expedientes de autorización de comercialización que contengan algún componente derivado de plasma humano deberán remitir al archivo principal sobre plasma correspondiente al plasma utilizado como material de partida o materia prima.

b) Content

b) Contenido

In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular:

Con arreglo a lo dispuesto en el artículo 109, modificado por la Directiva 2002/98/CE, referente a los requisitos que deben reunir los donantes y a la verificación de las donaciones, el archivo principal sobre plasma incluirá información sobre el plasma utilizado como material de partida o materia prima, en concreto:

(1) Plasma origin

(1) Origen del plasma

(i) information on centres or establishments in which blood/plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections.

(i) Información acerca de los centros o establecimientos en los que se recoja la sangre o plasma, incluidas la inspección y aprobación, y datos epidemiológicos sobre infecciones transmisibles por la sangre.

(ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status.

(ii) Centros o establecimientos de información en los que se realizan análisis de las donaciones y bancos de plasma, incluida la categoría de la inspección y aprobación.

(iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors.

(iii) Criterios de selección/exclusión de los donantes de sangre y plasma.

(iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection establishment through to finished products and vice versa.

(iv) Sistema implantado que permite rastrear el itinerario de cada donación desde el establecimiento de recogida de sangre y plasma hasta los productos terminados y viceversa.

(2) Plasma quality and safety

(2) Calidad y seguridad del plasma

(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs.

(i) Cumplimiento de las monografías de la Farmacopea europea.

(ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used.

(ii) Realización de análisis de las donaciones y bancos de sangre y plasma para detectar agentes infecciosos, incluida la información sobre los métodos de análisis y, en el caso de los bancos de plasma, datos de validación acerca de los métodos de análisis empleados.

(iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used.

(iii) Características técnicas de las bolsas de recogida de sangre y plasma, incluidos los datos sobre las soluciones anticoagulantes empleadas.

(iv) conditions of storage and transport of plasma.

(iv) Condiciones de almacenamiento y transporte de plasma.

(v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period.

(v) Procedimientos para el mantenimiento de inventarios y/o períodos de cuarentena.

(vi) characterisation of the plasma pool.

(vi) Caracterización de la mezcla de plasma original.

(3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or establishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications.

(3) Sistema en funcionamiento entre el fabricante de medicamentos derivados de plasma y/o la entidad que se ocupa del fraccionamiento o tratamiento del plasma, por un parte, y los centros o establecimientos de recogida y ensayo de la sangre y plasma, por otra, que define las condiciones de su interacción y las especificaciones acordadas entre ellos.

In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an authorisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.

Además, en el archivo principal sobre plasma se ofrecerá una lista de los medicamentos para los que es válido el archivo, tanto los medicamentos que han obtenido una autorización de comercialización como los que están en vías de obtenerla, incluidos los medicamentos mencionados en el artículo 2 de la Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo, relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano.

c) Evaluation and Certification

c) Evaluación y certificación

- For medicinal products not yet authorised, the marketing authorisation applicant shall submit a full dossier to a competent authority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist.

- En el caso de los medicamentos aún no autorizados, el solicitante de la autorización de comercialización presentará un expediente completo a la autoridad competente, que deberá ir acompañado por un archivo principal sobre plasma aparte en caso de que éste no exista ya.

- The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community.

- El archivo principal sobre plasma estará sujeto a una evaluación científica y técnica que realiza la Agencia. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo al archivo principal sobre plasma, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá será válido en toda la Comunidad.

- The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis.

- El archivo principal sobre plasma se actualizará y certificará de nuevo anualmente.

- Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95(12) concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(13). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003.

- Las modificaciones introducidas posteriormente en la formulación del archivo principal sobre plasma deberán seguir el procedimiento de evaluación establecido en el Reglamento (CE) n° 542/95(12), relativo al examen de las modificaciones de los términos de las autorizaciones de comercialización pertenecientes al ámbito de aplicación del Reglamento (CEE) n° 2309/93 del Consejo de 22 de julio de 1993, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y supervisión de medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos(13). Las condiciones para la evaluación de dichas modificaciones se establecen en el Reglamento (CE) n° 1085/2003.

- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s).

- En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre plasma sobre los medicamentos de que se trate.

- By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State.

- No obstante lo dispuesto en el segundo guión del presente punto (evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal sobre plasma corresponda únicamente a medicamentos derivados de sangre o plasma cuya autorización de comercialización se limite a un solo Estado miembro, la evaluación científica y técnica de dicho archivo principal sobre plasma deberá realizarla la autoridad nacional competente de ese Estado miembro.

1.2. Vaccines

1.2. Vacunas

For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on "Active substance(s)", the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply.

Respecto a las vacunas de uso humano y no obstante lo dispuesto en el módulo 3 sobre "principio(s) activo(s)", serán de aplicación los siguientes requisitos, cuando se basen en la utilización de un sistema de archivo principal sobre antígenos de la vacuna.

The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine.

El expediente de solicitud de autorización de comercialización de toda vacuna distinta de la de la gripe humana deberá incluir un archivo principal sobre cada antígeno de la vacuna que constituya un principio activo de la misma.

a) Principles

a) Principios

For the purposes of this Annex:

A efectos del presente anexo:

- Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authorisation holder.

- Se entenderá por "archivo principal sobre un antígeno de vacuna" una parte independiente del expediente de solicitud de autorización de comercialización de una vacuna que contendrá toda la información pertinente de naturaleza biológica, farmacéutica y química relativa a cada una de los principios activos que forman parte del medicamento. La parte independiente podrá ser común a una o varias vacunas monovalentes y/o combinadas que presente el mismo solicitante o titular de autorización de comercialización.

- A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine.

- Cada vacuna puede contener uno o varios antígenos distintos. Cada vacuna contiene tantos principios activos como antígenos.

- A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases.

- Una vacuna combinada contiene como mínimo dos antígenos distintos destinados a la prevención de una o varias enfermedades infecciosas.

- A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease.

- Una vacuna monovalente contiene un solo antígeno destinado a la prevención de una sola enfermedad infecciosa.

b) Content

b) Contenido

The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant part (Active substance) of Module 3 on "Quality Data" as delineated in Part I of this Annex:

El archivo principal sobre antígeno de vacuna contendrá la información siguiente extraída de la parte correspondiente (sustancia activa) del módulo 3 sobre "calidad de los datos", tal como se define en la parte I del presente anexo:

Active Substance

Principio activo

1. General Information, including compliance with the relevant monograph(s) of the European Pharmacopoeia.

1. Información general, incluido el seguimiento de las monografías pertinentes de la Farmacopea europea.

2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment.

2. Información sobre la fabricación del principio activo: ha de abarcar el proceso de fabricación, la información sobre los materiales de partida y las materias primas, las medidas específicas sobre evaluación de la seguridad respecto a las EET y los agentes extraños/ externose instalaciones y equipo.

3. Characterisation of the active substance

3. Caracterización del principio activo

4. Quality control of the active substance

4. Control de calidad del principio activo

5. Reference standard and materials

5. Estándares y materiales de referencia

6. Container and closure system of the active substance

6. Envase y sistema de cierre del principio activo

7. Stability of the active substance.

7. Estabilidad del principio activo.

c) Evaluation and Certification

c) Evaluación y certificación

- For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing-authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community.

- En el caso de las nuevas vacunas que contengan un nuevo antígeno, el solicitante presentará a una autoridad competente un expediente completo de solicitud de autorización de comercialización que incluya todos los archivos principales sobre antígeno de vacuna correspondientes a cada uno de los antígenos que forman parte de la nueva vacuna, en el caso de que no exista ya ningún archivo principal de cada antígeno. La Agencia realizará la evaluación científica y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna. La evaluación positiva de un medicamento supondrá la expedición de un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria relativo a cada archivo principal sobre antígeno de vacuna, que irá acompañado del informe de evaluación. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.

- The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irrespective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community.

- Lo dispuesto en el primer guión será aplicable a cada vacuna consistente en una nueva combinación de antígenos de vacuna, independientemente de que alguno de dichos antígenos pueda formar parte de vacunas ya autorizadas en la Comunidad.

- Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community.

- Las modificaciones del contenido de un archivo principal sobre antígeno de vacuna correspondiente a una vacuna autorizada en la Comunidad estarán sujetas a una evaluación científica y técnica que realizará la Agencia con arreglo al procedimiento establecido en el Reglamento (CE) n° 1085/2003. En caso de evaluación positiva, la Agencia expedirá un certificado de cumplimiento de la legislación comunitaria del archivo principal sobre el antígeno de vacuna. El certificado que se expedirá tendrá validez en toda la Comunidad.

- By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation.

- No obstante lo dispuesto en el primero, segundo y tercer guiones del presente apartado (evaluación y certificación), en caso de que un archivo principal sobre antígeno de vacuna corresponda únicamente a una vacuna que ha sido objeto de una autorización de comercialización que no se ha concedido (o que no se concederá) según un procedimiento comunitario y siempre que la vacuna autorizada incluya antígenos de vacuna no evaluados mediante un procedimiento comunitario, la autoridad nacional competente que concedió la autorización de comercialización realizará la evaluación científica y técnica del mencionado archivo principal sobre antígeno de vacuna y sus posteriores modificaciones.

- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s).

- En un segundo paso, tras lo dispuesto en los guiones primero, segundo, tercero y cuarto, la autoridad competente que conceda o que haya concedido la autorización de comercialización tendrá en cuenta la certificación, la recertificación o las modificaciones del archivo principal sobre antígeno de vacuna relativa a los medicamentos de que se trate.

2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS

2. RADIOFÁRMACOS Y PRECURSORES

2.1. Radio-pharmaceuticals

2.1. Radiofármacos

For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included:

A efectos del presente capítulo, para las solicitudes basadas en el apartado 2 del artículo 6 y el artículo 9 deberá presentarse un expediente completo en el que se incluirán los siguientes datos específicos:

Module 3

Módulo 3

a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radio-labelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia. In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described.

a) Cuando se trate de dispositivos reactivos radiofarmaceúticos que deban ser marcados radiactivamente tras el suministro por el fabricante, se considerará que el principio activo es aquella parte de la formulación cuyo propósito es transportar o unirse al radionucleido. La descripción del método de fabricación de equipos reactivos radiofarmaceúticos incluirá detalles de la fabricación del equipo y del tratamiento final recomendado para producir el radiofármaco. Las especificaciones necesarias del radionucleido se describirán, si es pertinente, con arreglo a la monografía general o las monografías específicas de la Farmacopea Europea. Además, se describirá cualquier compuesto esencial para el marcado radiactivo. También se describirá la estructura del compuesto al que se ha aplicado el marcado radiactivo.

For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.

En cuanto a los radionucleido, se discutirán las reacciones nucleares que comportan.

In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances.

En un generador, tanto los radionucleido padre como hijo ( en inglés se indica madre e hija) se considerarán sustancias activas.

b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided.

b) Se ofrecerán detalles sobre la naturaleza del radionúclido, la identidad del isótopo, las impurezas probables, el portador, el uso y la actividad específica.

c) Starting materials include irradiation target materials.

c) Las materias objeto de irradiación se incluyen entre los materiales de partida.

d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided.

d) Se incluirán consideraciones acerca de la pureza química/radioquímica y su relación con la biodistribución.

e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described.

e) Se describirá la pureza radionucleídica, la pureza radioquímica y la actividad específica.

f) For generators, details on the testing for mother and daughter radio-nuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radio-nuclides and for other constituents of the generator system shall be provided.

f) Para los generadores se requiere información detallada sobre las pruebas de radionucleido padre e hijo (en inglés se indica madre e hija). En el caso de eluidos del generador deben realizarse pruebas de radionucleido padres (en inglés madre) y de los demás componentes del generador.

g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.

g) El requisito de expresar el contenido en sustancias activas en términos de masa de las fracciones activas sólo se aplicará a los equipos reactivos (kits) radiofarmacéuticos. Cuando se trate de radionucleido la radiactividad se expresará en bequerelios, fijando la fecha y, si fuera necesario, la hora, haciendo referencia al huso horario. Deberá indicarse el tipo de radiación.

h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed.

h) En el caso de dispositivos reactivos, las especificaciones del producto acabado incluirán pruebas del funcionamiento de los productos tras el marcado radiactivo. Deberán incluirse controles apropiados de pureza radioquímica y radionucleídica del producto marcado radiactivamente. Se identificarán y controlaran todos los materiales esenciales para el marcado radiactivo.

i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be documented.

i) Se ofrecerá información sobre la estabilidad en el caso de los generadores radionucleídicos, los dispositivos radionucleídicos y los productos marcados radiactivamente. La estabilidad durante el uso de los radiofármacos en viales multidosis, deberá documentarse.

Module 4

Módulo 4

It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration.

Se estima que la toxicidad puede ir asociada a la dosis de radiación. En diagnóstico, esto es consecuencia del uso de radiofármacos; en terapia, es la propiedad deseada. Por tanto, la evaluación de la seguridad y eficacia de los radiofármacos tendrá en cuenta los requisitos de los medicamentos y los aspectos de la dosimetría de la radiación. Deberá documentarse la exposición a las radiaciones de órganos y tejidos. Las estimaciones de las dosis de radiación absorbida se calcularán con arreglo a un sistema especificado, reconocido internacionalmente mediante una determinada vía de administración.

Module 5

Módulo 5

The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews.

Cuando proceda, se facilitarán los resultados de los ensayos clínicos; si no se hace, deberá justificarse en las síntesis clínicas.

2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes

2.2. Precursores radiofarmacéuticos con fines de marcado radiactivo

In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment.

En el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el marcado radiactivo, el objetivo primario será presentar información acerca de las posibles consecuencias de una escasa eficiencia del marcado radiactivo o de la disociación in vivo de la entidad conjugada marcada radiactivamente, es decir, las cuestiones relacionadas con las repercusiones en el paciente del radionucleido libre. Por otra parte, también es necesario presentar toda la información pertinente en relación con los riesgos profesionales, como la exposición a la radiación para el personal hospitalario y el entorno.

In particular, the following information where applicable shall be provided:

En concreto, se facilitará cuando proceda la información que se especifica a continuación:

Module 3

Módulo 3

The provisions of Module 3 shall apply to the registration of radio-pharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable.

Lo dispuesto en el módulo 3, definido en las letras a) a i), se aplicará, cuando proceda, al registro de los precursores radiofarmacéuticos.

Module 4

Módulo 4

Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified.

En lo que respecta a la toxicidad por dosis única y por administración continuada, deberán facilitarse (a menos que se justifique el motivo por el que no se hace) los resultados de los estudios realizados de conformidad con los principios de las buenas prácticas de laboratorio que establecen las Directivas 87/18/CEE y 88/320/CEE del Consejo.

Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case.

Los estudios de mutagenicidad sobre el radionúclido no se consideran útiles en este caso concreto.

Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant "cold" nuclide shall be presented.

Deberá presentarse información relacionada con la toxicidad química y la disposición del núclido "frío" pertinente.

Module 5

Módulo 5

Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes.

La información clínica elaborada a partir de estudios clínicos mediante el precursor en sí no se considera pertinente en el caso específico de un precursor radiofarmacéutico que tenga únicamente por objeto el marcado radiactivo.

However, information demonstrating the clinical utility of the radio-pharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented.

No obstante, se facilitará información que demuestre la utilidad clínica del precursor radiofarmacéutico cuando está ligado a moléculas portadoras pertinentes.

3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS

3. MEDICAMENTOS HOMEOPÁTICOS

This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5).

En este apartado se exponen las disposiciones específicas sobre la aplicación de los módulos 3 y 4 a los medicamentos homeopáticos definidos en el apartado 5 del artículo 1.

Module 3

Módulo 3

The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications.

Lo dispuesto en el módulo 3 se aplicará a los documentos presentados conforme al artículo 15 en el registro simplificado de medicamentos homeopáticos que se mencionan en el apartado 1 del artículo 14, así como a los documentos para la autorización de otros medicamentos homeopáticos mencionados en el apartado 1 del artículo 16, con las modificaciones que se exponen a continuación.

a) Terminology

a) Terminología

The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided.

La denominación latina de la cepa homeopática descrita en el expediente de solicitud de autorización de comercialización deberá ser acorde con la denominación latina de la Farmacopea Europea o, en su ausencia, con la de una farmacopea oficial de un Estado Miembro. Se incluirá, cuando resulte pertinente, el nombre o nombres tradicionales usados en cada Estado Miembro.

b) Control of starting materials

b) Control de los materiales de partida

The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock.

Los detalles y documentos sobre los materiales de partida, es decir, todos los materiales utilizados incluidas las materias primas e intermedias hasta la dilución final que haya de incorporarse al producto terminado, que se adjunten a la solicitud, se complementarán con datos adicionales sobre la cepa homeopática.

The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described.

Los requisitos generales de calidad se aplicarán a todos los materiales de partida y materias primas, así como a los pasos intermedios del proceso de fabricación hasta la dilución final que será incorporada al producto terminado. Si es posible, se requerirá una determinación cuantitativa si hay presencia de componentes tóxicos y si, debido al elevado grado de dilución, la calidad no puede ser controlada en la dilución final que será incorporada. Se describirá minuciosamente cada paso del proceso de fabricación desde los materiales de partida hasta la dilución final que será incorporada al producto terminado.

In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathicmanufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State.

En el caso de intervención de diluciones, dichos pasos de dilución deberán realizarse de acuerdo con los métodos homeopáticos de fabricación establecidos en la monografía pertinente de la Farmacopea Europea o, en su defecto, en una farmacopea oficial de un Estado Miembro.

c) Control tests on the finished medicinal product

c) Métodos de control del producto terminado

The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant.

Los requisitos generales de calidad serán aplicables a los medicamentos homeopáticos acabados; el solicitante deberá justificar debidamente cualquier excepción.

Identification and assay of all the toxicologically relevant constituents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process.

Se efectuará la identificación y determinacion cuantitativa de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico. En caso de que pueda justificarse que no es posible la identificación y/o la cuantificación de todos los componentes pertinentes desde un punto de vista toxicológico (por ejemplo, debido a su dilución en el producto terminado), la calidad deberá demostrarse mediante la validación completa de los procesos de fabricación y dilución.

d) Stability tests

d) Pruebas de estabilidad

The stability of the finished medicinal product must be demonstrated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identification or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered.

Deberá demostrarse la estabilidad del producto terminado. Los datos de estabilidad de las cepas homeopáticas generalmente son transferibles a las diluciones/trituraciones obtenidas de las mismas. Si no es posible la identificación o determinación cuantitativa del principio activo debido al grado de dilución, podrán considerarse los datos de estabilidad de la forma farmacéutica.

Module 4

Módulo 4

The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications.

Las disposiciones del presente módulo serán aplicables al registro simplificado de los medicamentos homeopáticos mencionados en el apartado 1 del artículo 14, con las especificaciones siguientes.

Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.

Se justificará la ausencia de cualquier dato; por ejemplo, se justificará por qué puede afirmarse la existencia de un nivel aceptable de seguridad, pese a la ausencia de determinados estudios.

4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS

4. MEDICAMENTOS A BASE DE PLANTAS

Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included.

Las solicitudes relativas a medicamentos a base de plantas se presentarán con un expediente completo en el que figurarán los detalles específicos siguientes.

Module 3

Módulo 3

The provisions of Module 3, including compliance with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account.

Lo dispuesto en el módulo 3, incluido el seguimiento de las monografías pertinentes de la Farmacopea Europea, se aplicará a la autorización de medicamentos a base de plantas. Al presentar la solicitud se tendrá en cuenta el estado de los conocimientos científicos.

The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered:

Habrán de considerarse los siguientes aspectos específicos de los medicamentos a base de plantas.

(1) Herbal substances and herbal preparations

(1) Sustancias y preparados vegetales

For the purposes of this Annex the terms "herbal substances and preparations" shall be considered equivalent to the terms "herbal drugs and herbal drug preparations", as defined in the European Pharmacopoeia.

A efectos del presente anexo, el término "sustancias vegetales y preparados vegetales" se considerará equivalente al término "herbal drugs and herbal drug preparations", tal y como aparece definido en la Farmacopea Europea.

With respect to the nomencRlature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.

Respecto a la nomenclatura de las sustancias vegetales, se incluirá la denominación científica binomial de la planta (género, especie, variedad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definición de la sustancia vegetal, los otros nombres (sinónimos mencionados en las otras farmacopeas) y el código de laboratorio.

With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.

Respecto a la nomenclatura del preparado vegetal, se incluirá la denominación científica binomial de la planta (género, especie, variedad y autor), así como su quimiotipo (cuando proceda), las partes de las plantas utilizadas, la definición del preparado vegetal, la proporción entre la sustancia vegetal y el preparado vegetal, el (los) disolvente(s) para extracción, otros nombres (sinónimos mencionados en otras farmacopeas) y el código de laboratorio.

To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided.

Para documentar el apartado de la estructura de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vegetal(es) cuando proceda, se incluirán la forma física, la descripción de los componentes con actividad terapéutica conocida o los marcadores (fórmula molecular, masa molecular relativa, fórmula estructural, incluidas la estereoquímica relativa y absoluta, la fórmula molecular y la masa molecular relativa), así como las de otros constituyentes.

To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate.

Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante de la sustancia vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada proveedor, incluidos contratistas, y cada lugar o instalación propuestos para la producción/recogida y control de la sustancia vegetal.

To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.

Con el fin de documentar el apartado sobre el fabricante del preparado vegetal, se incluirán, cuando proceda, el nombre, la dirección y la responsabilidad de cada fabricante, incluidos contratistas, y cada lugar de fabricación o instalación propuestos para la fabricación y ensayo del preparado vegetal.

With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and cultivation, harvesting, drying and storage conditions.

En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los controles del proceso de la sustancia vegetal, se ofrecerá información para describir adecuadamente la producción y recogida de plantas, incluidas la procedencia geográfica de la planta medicinal y sus condiciones de cultivo, cosecha, secado y almacenamiento.

With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal preparation, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation.

En relación con la descripción del proceso de fabricación y de los controles del proceso del preparado vegetal, se ofrecerá información para describir adecuadamente el proceso de fabricación del preparado vegetal, incluida la descripción del tratamiento, los disolventes y reactivos, las fases de purificación y la estandarización.

With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting bibliographic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.

Por lo que se refiere al desarrollo del proceso de fabricación, se presentará cuando proceda un breve resumen en el que se describa el desarrollo de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y el (los) preparado(s) vegetal, teniendo en cuenta la vía de administración y utilización propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en que se compare la composición fitoquímica de las sustancias vegetales y preparados vegetal(es), según el caso, reseñado(s) en los datos bibliográficos de apoyo y las sustancias vegetales y preparados vegetales, según el caso, que contiene como sustancias activas el medicamento a base de plantas para el que se solicita la autorización.

With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.

Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de la sustancia vegetal(es), se facilitará información sobre la caracterización botánica, macroscópica, microscópica y fitoquímica, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.

With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physicochemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.

Respecto a la dilucidación de la estructura y otras características de los preparados vegetales, se facilitará información sobre la caracterización fitoquímica y físico-química, así como sobre su actividad biológica si fuera necesario.

The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Se presentarán cuando proceda las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es)y de los preparado(s) vegetales.

The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

También se informará si procede acerca de los procedimientos analíticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s) vegetal(es).

With respect to the validation of analytical procedures, analytical validation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Por lo que se refiere a la validación de los procedimientos analíticos, cuando proceda, se ofrecerá información sobre validación analítica, incluyendo los datos experimentales de los procedimientos analíticos empleados para controlar la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s) vegetal(es).

With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances.

En relación con el análisis de los lotes, se describirán si procede los lotes y los resultados de los análisis de los mismos en relación con la(s) sustancia(s) vegetal(es)y los preparado(s) vegetal(es), incluyendo los de las sustancias de farmacopea.

Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Habrán de justificarse, cuando sea pertinente, las especificaciones de la(s) sustancia(s) vegetal(es) y de los preparado(s) vegetal(es).

Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Asimismo se informará, en su caso, sobre las normas y materiales de referencia empleados para probar la(s) sustancia(s) vegetal(es) y los preparado(s) vegetal(es).

Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines.

Cuando la sustancia vegetal o el preparado vegetal sea objeto de una monografía, el solicitante podrá solicitar un certificado de idoneidad expedido por la Dirección Europea de la Calidad del Medicamento.

(2) Herbal Medicinal Products

(2) Medicamentos a base de plantas

With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.

Respecto al desarrollo de la formulación, se presentará un resumen sucinto en el que se describirá el desarrollo del medicamento a base de plantas, teniendo en cuenta la vía de administración y la utilización propuestas. Deberán discutirse, cuando proceda, los resultados en los que se compare la composición fitoquímica de los productos reseñados en los datos bibliográficos de apoyo y el medicamento a base de plantas para el que se solicita autorización.

5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS

5. MEDICAMENTOS HUÉRFANOS

- In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned.

- En el caso de un medicamento huérfano en el sentido del Reglamento (CE) n° 141/2000, se pueden aplicar las disposiciones generales que figuran en el punto 6 de la parte II (circunstancias excepcionales). El solicitante deberá justificar en los resúmenes no clínicos y clínicos las razones que impiden facilitar la información completa, así como el balance riesgo/beneficios del medicamento huérfano de que se trate.

- When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer - as way of derogation - to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive.

- Cuando un solicitante de una autorización de comercialización de un medicamento huérfano invoque lo dispuesto en el inciso ii) de la letra a) del apartado 1 del artículo 10 y en el punto 1 de la parte II del presente anexo (uso médico suficientemente comprobado), la utilización sistemática y documentada de la sustancia de que se trate puede referirse, con carácter excepcional, a la utilización de dicha sustancia conforme a lo dispuesto en el artículo 5 de la presente Directiva.

PART IV

PARTE IV

ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS

MEDICAMENTOS DE TERAPIA AVANZADA

Advanced therapy medicinal products are based on manufacturing processes focussed on various gene transfer-produced bio-molecules, and/or biologically advanced therapeutic modified cells as active substances or part of active substances.

Los medicamentos de terapia avanzada se basan en procesos de fabricación que se basan en diversas moléculas biológicas producidas por transferencia genética y/o en células terapéuticas modificadas biológicamente avanzados como sustancias activas o parte de las mismas.

For those medicinal products the presentation of the Marketing Authorisation application dossier shall fulfil the format requirements as described in Part I of this Annex.

La presentación de la solicitud de autorización de comercialización de dichos medicamentos deberá satisfacer los requisitos de formato expuestos en la parte I del presente anexo.

Modules 1 to 5 shall apply. For Genetically Modified Organisms deliberate release in the environment, attention shall be paid to the persistence of the Genetically Modified Organisms in the recipient and to the possible replication and/or modification of the Genetically Modified Organisms when released in the environment. The information concerning the environmental risk should appear in the Annex to Module 1.

Los módulos 1 a 5 serán de aplicación. En cuanto a los organismos modificados genéticamente liberados intencionalmente en el medio ambiente, deberá prestarse atención a la persistencia de los OMG en el destinatario y la posible duplicación y/o modificación de los mismos al liberarse en el medio ambiente. La información relativa al riesgo para el medio ambiente deberá figurar en el anexo del módulo 1.

1. GENE THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)

1. MEDICAMENTOS DE TERAPIA GÉNICA (DE ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS)

For the purposes of this Annex, gene therapy medicinal product shall mean a product obtained through a set of manufacturing processes aimed at the transfer, to be performed either in vivo or ex vivo, of a prophylactic, diagnostic or therapeutic gene (i.e. a piece of nucleic acid), to human/animal cells and its subsequent expression in vivo. The gene transfer involves an expression system contained in a delivery system known as a vector, which can be of viral, as well as non-viral origin. The vector can also be included in a human or animal cell.

A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamento de terapia génica un producto obtenido mediante un conjunto de procesos de fabricación destinados a transferir, bien in vivo bien ex vivo, un gen profiláctico, de diagnóstico o terapéutico (es decir, un trozo de ácido nucleico) a células humanas/animales y su posterior expresión in vivo. La transferencia genética supone un sistema de expresión contenido en un sistema de distribución conocido como vector, que puede ser de origen viral o no viral. El vector puede incluirse asimismo en una célula humana o animal.

1.1. Diversity of gene therapy medicinal products

1.1. Diversidad de los medicamentos de terapia génica

a) Gene therapy medicinal products based on allogeneic or xenogeneic cells

a) Medicamentos de terapia génica basados en células alogénicas o xenogénicas

The vector is ready-prepared and stored before its transfer into the host cells.

El vector se prepara para su utilización y se almacena antes de transferirlo a las células huéspedes.

The cells have been obtained previously and may be processed as a cell bank (bank collection or bank established from procurement of primary cells) with a limited viability.

Las células se han obtenido anteriormente y pueden tratarse como un banco de células (recogida en banco o banco establecido mediante la obtención de células primarias) con una viabilidad limitada.

The cells genetically modified by the vector represent an active substance.

Las células modificadas genéticamente por el vector representan un principio activo.

Additional steps may be carried out in order to obtain the finished product. By essence, such a medicinal product is intended to be administered to a certain number of patients.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado. Esencialmente, el objeto de un medicamento de este tipo es su administración a una determinada cantidad de pacientes.

b) Gene therapy medicinal products using autologous human cells

b) Medicamentos de terapia génica en los que se utilizan células humanas autólogas

The active substance is a batch of ready-prepared vector stored before its transfer into the autologous cells.

El principio activo es un lote de vector preparado para su utilización que se almacena antes de transferirlo a las células autólogas.

Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado.

Those products are prepared from cells obtained from an individual patient. The cells are then genetically modified using a ready-prepared vector containing the appropriate gene that has been prepared in advance and that constitutes the active substance. The preparation is re-injected into the patient and is by definition intended to a single patient. The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient up to the re-injection to the patient shall be considered as one intervention.

Estos productos se preparan a partir de células obtenidas de un solo paciente. A continuación las células se modifican genéticamente mediante un vector preparado para su utilización que contiene el gen adecuado que se ha preparado con antelación y constituye el principio activo. La preparación, destinada por definición a un solo paciente, se le reinyecta al paciente. La totalidad del proceso de fabricación, desde la recogida de las células del paciente hasta la reinyección al paciente, se considerará una sola intervención.

c) Administration of ready-prepared vectors with inserted (prophylactic, diagnostic or therapeutic) genetic material

c) Administración de vectores preparados para su utilización con material genético insertado (profilático, de diagnóstico o terapéutico)

The active substance is a batch of ready-prepared vector.

El principio activo es un lote de vector preparado para su utilización.

Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product. This type of medicinal product is intended to be administered to several patients.

Pueden darse otros pasos suplementarios para obtener el producto terminado. Este tipo de medicamento se destina a su administración a varios pacientes.

Transfer of genetic material may be carried out by direct injection of the ready-prepared vector to the recipients.

La transferencia de material genético puede realizarse por inyección directa del vector preparado para su utilización a sus destinatarios.

1.2. Specific requirements regarding Module 3

1.2. Requisitos específicos relativos al módulo 3

Gene therapy medicinal products include:

Entre los medicamentos de terapia génica se encuentran los siguientes:

- naked nucleic acid

- ácido nucleico desnudo

- complex nucleic acid or non viral vectors

- ácido nucleico complejado o vectores no virales

- viral vectors

- vectores virales

- genetically modified cells

- células modificadas genéticamente.

As for other medicinal products, one can identify the three main elements of the manufacturing process, i.e.:

En cuanto a los demás medicamentos, pueden establecerse los tres elementos principales del proceso de fabricación, a saber:

- starting materials: materials from which the active substance is manufactured such as, gene of interest, expression plasmids, cell banks and virus stocks or non viral vector;

- los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica el principio activo, como el gen de que se trate, los plásmidos de expresión, los bancos de células y los stocks de virus o vector no viral;

- active substance: recombinant vector, virus, naked or complex plasmids, virus producing cells, in vitro genetically modified cells;

- principio activo: vector recombinante, virus, plásmidos desnudos o complejos, virus productores de células, células modificadas genéticamente in vitro;

- finished medicinal product: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use. Depending on the type of gene therapy medicinal product, the route of administration and conditions of use may necessitate an ex vivo treatment of the cells of the patient (see 1.1.b).

- Producto terminado: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso médico previsto. En función del tipo de medicamento de terapia génica, la vía de administración y las condiciones de utilización pueden requerir el tratamiento ex vivo de las células del paciente (véase 1.1.b).

A special attention shall be paid to the following items:

Deberá prestarse particular atención a los elementos siguientes.

a) Information shall be provided on the relevant characteristics of the gene therapy medicinal product including its expression in the target cell population. Information concerning the source, construction, characterisation and verification of the encoding gene sequence including its integrity and stability shall be provided. Apart from therapeutic gene, the complete sequence of other genes, regulatory elements and the vector backbone shall be provided.

a) Se facilitará información sobre las características pertinentes del medicamento de terapia génica, incluida su expresión en la población celular destinataria. Se facilitará información sobre la fuente, construcción, caracterización y verificación de la secuencia genética codificante, incluidas su integridad y estabilidad. Se facilitará la secuencia completa de otros genes, los elementos reguladores y el esqueleto del vector.

b) Information concerning the characterisation of the vector used to transfer and deliver the gene shall be provided. This must include its physico-chemical characterisation and/or biological/immunological characterisation.

b) Se ofrecerá información acerca de la caracterización del vector utilizado para transferir y transportar el gen. Ello incluirá su caracterización físico-química y/o biológica/inmunológica.

For medicinal products that utilise a micro-organism such as bacteria or viruses to facilitate gene transfer (biological gene transfer), data on the pathogenesis of the parental strain and on its tropism for specific tissues and cell types as well as the cell cycle-dependence of the interaction shall be provided.

Para los medicamentos que utilicen un microorganismo, como las bacterias o los virus, para facilitar la transferencia genética (transferencia genética biológica), datos sobre la patogénesis de la cepa parental y sobre su tropismo para tipos específicos de tejidos y células, así como la dependencia de la interacción respecto al ciclo celular.

For medicinal products that utilise non-biological means to facilitate gene transfer, the physico-chemical properties of the constituents individually and in combination shall be provided.

Por lo que respecta a los medicamentos que empleen medios no biológicos para facilitar la transferencia génica, deberán comunicarse las propiedades físico-químicas de los componentes individualmente y combinados.

c) The principles for cell banking or seed lot establishment and characterisation shall apply to gene transfer medicinal products as appropriate.

c) Los principios de establecimiento y caracterización de bancos de células o lotes de siembra se aplicarán, en su caso, a los medicamentos producidos mediante transferencia génica.

d) The source of the cells hosting the recombinant vector shall be provided.

d) Deberá comunicarse la fuente de las células que albergan el vector recombinante.

The characteristics of the human source such as age, sex, results of microbiological and viral testing, exclusion criteria and country of origin shall be documented.

Se documentarán las características de la fuente humana, como la edad, el sexo, los resultados de las pruebas microbiológicas y virales, los criterios de exclusión y el país de origen.

For cells of animal origin, detailed information related to the following items shall be provided:

Para las células de origen animal, se ofrecerán datos detallados relativos a los elementos siguientes:

- Sourcing of the animals

- Origen de los animales

- Animal husbandry and care

- Cría y cuidado de los animales

- Transgenic animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted gene)

- Animales transgénicos (métodos de creación, caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado)

- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals

- Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes

- Testing for infectious agents

- Pruebas relativas a agentes infecciosos

- Facilities

- Instalaciones

- Control of starting and raw materials.

- Control de los materiales de partida y las materias primas.

Description of cell collection methodology including location, type of tissue, operating process, transportation, storage and traceability as well as controls carried out during the collection process shall be documented.

Deberá documentarse la metodología de la recogida de células, incluyendo el lugar, el tipo de tejido, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, así como los controles realizados durante la recogida.

e) The evaluation of the viral safety as well as the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product, are an essential part of the documentation to be supplied. E.g., the presence of replication competent virus in stocks of non-replication competent viral vectors must be excluded.

e) La evaluación de la seguridad viral y la trazabilidad de los productos desde el donante al producto terminado constituyen partes fundamentales de la documentación que se ha de presentar. Por ejemplo, se excluirá la presencia de virus competentes para replicación en stocks de vectores virales no replicativos.

2. SOMATIC CELL THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)

2. MEDICAMENTOS DE TERAPIA CELULAR SOMÁTICA (DE ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS)

For the purposes of this Annex, somatic cell therapy medicinal products shall mean the use in humans of autologous (emanating from the patient himself), allogeneic (coming from another human being) or xenogeneic (coming from animals) somatic living cells, the biological characteristics of which have been substantially altered as a result of their manipulation to obtain a therapeutic, diagnostic or preventive effect through metabolic, pharmacological and immunological means. This manipulation includes the expansion or activation of autologous cell populations ex vivo (e.g., adoptive immuno-therapy), the use of allogeneic and xenogeneic cells associated with medical devices used ex vivo or in vivo (e.g., micro-capsules, intrinsic matrix scaffolds, bio-degradable or not).

A efectos del presente anexo, se entenderá por medicamentos de terapia celular somática la utilización en seres humanos de células somáticas vivas, tanto autólogas (procedentes del propio paciente), como alogénicas (de otro ser humano) o xenogénicas (de animales), cuyas características biológicas han sido alteradas sustancialmente como resultado de su manipulación para obtener un efecto terapéutico, de diagnóstico o preventivo por medios metabólicos, farmacológicos e inmunológicos. Dicha manipulación incluye la expansión o activación de poblaciones celulares autólogas ex vivo (p. ej., inmunoterapia adoptiva), la utilización de células alogénicas y xenogénicas asociadas con productos sanitarios empleados ex vivo o in vivo (p. ej., microcápsulas, matrices y andamiajes intrínsecos, biodegradables o no biodegradables).

Specific requirements for cell therapy medicinal products regarding Module 3

Requisitos especiales para medicamentos de terapia celular en relación con el módulo 3

Somatic cell therapy medicinal products include:

Entre los medicamentos de terapia celular somática se encuentran los siguientes:

- Cells manipulated to modify their immunological, metabolic or other functional properties in qualitative or quantitative aspects;

- Células manipuladas para modificar sus propiedades inmunológicas, metabólicas o funcionales de otro tipo en aspectos cualitativos o cuantitativos.

- Cells sorted, selected and manipulated and subsequently undergoing a manufacturing process in order to obtain the finished medicinal product;

- Células clasificadas, seleccionadas y manipuladas, que se someten posteriormente a un proceso de fabricación con el fin de obtener el producto terminado.

- Cells manipulated and combined with non-cellular components (e.g. biological or inert matrixes or medical devices) and exerting the principle intended action in the finished product;

- Células manipuladas y combinadas con componentes no celulares (por ejemplo, matrices o productos sanitarios biológicos o inertes) que ejercen la acción pretendida en principio en el producto acabado.

- Autologous cell derivatives expressed in vitro under specific culture conditions;

- Derivados de células autólogas expresadas in vitro en condiciones específicas de cultivo.

- Cells genetically modified or otherwise manipulated to express previously unexpressed homologous or non-homologous functional properties.

- Células modificadas genéticamente o sometidas a otro tipo de manipulación para expresar propiedades funcionales homólogas o no homólogas anteriormente no expresadas.

The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient (autologous situation) up to the re-injection to the patient shall be considered as one single intervention.

La totalidad del proceso de fabricación, desde la recogida de las células del paciente (situación autóloga) hasta la reinyección al paciente, se considerará una sola intervención.

As for other medicinal products, the three elements of the manufacturing process are identified:

En cuanto a los demás medicamentos, pueden establecerse los tres elementos del proceso de fabricación, a saber:

- starting materials: materials from which the active substance is manufactured, i.e., organs, tissues, body fluids or cells;

- los materiales de partida: los materiales a partir de los que se fabrica la sustancia activa, esto es, órganos, tejidos, fluidos corporales o células;

- active substance: manipulated cells, cell lysates, proliferating cells and cells used in conjunction with inert matrixes and medical devices;

- los principios activos: células manipuladas, lisados celulares, células proliferantes y células utilizadas junto con matrices y productos sanitarios inertes;

- finished medicinal products: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use.

- los productos terminados: principio activo formulado en su recipiente primario final para el uso médico previsto.

a) General information on active substance(s)

a) Información general sobre el (los) principio(s) activo(s)

The active substances of cell therapy medicinal products consist of cells which as a consequence of in vitro processing display prophylactic, diagnostic or therapeutic properties different from the original physiological and biological one.

Los principios activos de los medicamentos de terapia celular consisten en células que, como consecuencia del tratamiento in vitro, presentan propiedades profilácticas, de diagnóstico o terapéuticas distintas de sus propiedades fisiológicas y biológicas originales.

This section shall describe the type of cells and culture concerned. Tissues, organs or biological fluids from which cells are derived as well as the autologous, allogeneic, or xenogeneic nature of the donation and its geographical origin shall be documented. Collection of the cells, sampling and storage prior further processing shall be detailed. For allogeneic cells, special attention shall be paid to the very first step of the process, which covers selection of donors. The type of manipulation carried out and the physiological function of the cells that are used as active substance shall be provided.

En este apartado se describirá el tipo de células y cultivo correspondientes. Se documentarán los tejidos, órganos o fluidos biológicos de los que derivan las células, así como la naturaleza autóloga, alogénica o xenogénica de la donación y su origen geográfico. Se detallará la recogida de células, el muestreo y el almacenamiento previo a transformaciones posteriores. En el caso de las células alogénicas, se prestará una atención especial a la primera fase del proceso, que incluye la selección de donantes. Deberá informarse acerca del tipo de manipulación realizada y la función fisiológica de las células que se utilizan como sustancia activa.

b) Information related to the starting materials of active substance(s)

b) Información relacionada con los materiales de partida del (los) principio(s) activo(s)

1. Human somatic cells

1. Células somáticas humanas

Human somatic cell therapy medicinal products are made of a defined number (pool) of viable cells, which are derived from a manufacturing process starting either at the level of organs or tissues retrieved from a human being, or, at the level of a well defined cell bank system where the pool of cells relies on continuous cell lines. For the purposes of this chapter, active substance shall mean the seed pool of human cells and finished medicinal product shall mean seed pool of human cells formulated for the intended medical use.

Los medicamentos de terapia con células somáticas humanas están formados por un número definido (pool) de células viables que derivan de un proceso de fabricación que comienza bien en el nivel de los órganos o tejidos recuperados de un ser humano, bien en el nivel de un sistema de banco de células muy definido, en el que el pool de células se basa en líneas continuas de células. A efectos del presente capítulo, se entenderá por principio activo el pool de semillas de células humanas y por producto terminado el pool de semillas de células humanas formuladas para el uso médico previsto.

Starting materials and each step of the manufacturing process shall be fully documented including viral safety aspects.

Se documentarán minuciosamente los materiales de partida y cada etapa del proceso de fabricación, incluyendo los aspectos de seguridad viral.

(1) Organs, tissues, body fluids and cells of human origin

(1) Órganos, tejidos, células y fluidos corporales de origen humano

The characteristics of the human source such as age, sex, microbiological status, exclusion criteria and country of origin shall be documented.

Se documentarán las características de la fuente humana, como la edad, el sexo, la situación microbiológica, los criterios de exclusión y el país de origen.

Description of sampling including site, type, operating process, pooling, transportation, storage and traceability as well as controls carried out on sampling shall be documented.

Deberá documentarse la descripción del muestreo, incluyendo el lugar, el tipo, el proceso operativo, el agrupamiento, el almacenamiento y la trazabilidad, así como los controles realizados.

(2) Cell banking systems

(2) Sistemas de bancos celulares

Relevant requirements depicted in part I shall apply for the preparation and quality control of cell banking systems. This may essentially be the case for allogeneic or xenogeneic cells.

Los requisitos pertinentes descritos en la parte I serán de aplicación para la preparación y el control de calidad de los sistemas de bancos de células. Ello se refiere básicamente a las células alogénicas o xenogénicas.

(3) Ancillary materials or ancillary medical devices

(3) Materiales o productos sanitarios auxiliares

Information shall be provided on the use of any raw materials (e.g., cytokines, growth factors, culture media) or of possible ancillary products and medical devices e.g., cell sorting devices, biocompatible polymers, matrix, fibres, beads in terms of bio-compatibility, functionality as well as the risk of infectious agents.

Se proporcionará información sobre la utilización de cualquier materia prima (p. ej., citoquinas, factores de crecimiento, medios de cultivo) o de posibles productos sanitarios auxiliares, (p. ej, productos de clasificación de células, matriz de polímeros biocompatible, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su biocompatibilidad, funcionalidad y al riesgo de agentes infecciosos.

2. Animal somatic cells (xenogeneic)

2. Células somáticas animales (xenogénicas)

Detailed information related to the following items shall be provided:

Se facilitará información pormenorizada en relación con los siguientes elementos:

- Sourcing of the animals

- Origen de los animales

- Animal husbandry and care

- Cría y cuidado de los animales

- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)

- Animales modificados genéticamente (métodos de creación, caracterización de las células transgénicas, naturaleza del gen insertado o eliminado)

- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals

- Medidas para prevenir y controlar las infecciones en los animales fuente/donantes

- Testing for infectious agents including vertically transmitted micro-organisms (also endogenous retro viruses)

- Pruebas relativas a agentes infecciosos, incluidos microorganismos transmitidos verticalmente (también retrovirus endógenos)

- Facilities

- Instalaciones

- Cell banking systems

- Sistemas de bancos celulares

- Control of starting and raw materials.

- Control de los materiales de partida y las materias primas.

a) Information on the manufacturing process of the active substance(s) and the finished product

a) Información sobre el proceso de fabricación del principio(s) activo(s) y el producto acabado

The different steps of the manufacturing process such as organ/tissue dissociation, selection of the cell population of interest, in vitro cell culture, cell transformation either by physico-chemical agents or gene transfer shall be documented.

Deberán documentarse los distintos pasos del proceso de fabricación, tales como la disociación órgano/tejido, la selección de la población celular que interese, el cultivo de la célula in vitro, y la transformación de la misma bien mediante agentes físico-químicos, bien por transferencia génica.

b) Characterisation of active substance(s)

b) Caracterización del principio(s) activo(s)

All of the relevant information on the characterisation of the cell population of interest in terms of identity (species of origin, banding cytogenetics, morphological analysis), purity (adventitious microbial agents and cellular contaminants), potency (defined biological activity), and suitability (karyology and tumorigenicity tests) for the intended medicinal use shall be provided.

Se proporcionará toda la información pertinente sobre la caracterización de la población celular de que se trate desde el punto de vista de la identidad (especie de origen, citogenética de bandeo, análisis morfológico), pureza (agentes microbianos extraños/externos y contaminantes celulares), potencia (actividad biológica definida) y adecuación (pruebas de cariología y tumorigenicidad) para el uso médico previsto.

c) Pharmaceutical development of finished medicinal product

c) Desarrollo farmacéutico del producto terminado

Apart from the specific method of administration used (intravenous infusion, site-injection, transplantation surgery), information shall also be provided on the use of possible ancillary medical devices (bio-compatible polymers, matrix, fibres, beads) in terms of bio-compatibility and durability.

Además del método de administración específico utilizado (infusión intravenosa, inyección en el lugar de la lesión, cirugía de trasplantes), deberá ofrecerse información sobre la utilización de posibles productos sanitarios auxiliares (polímeros biocompatibles, matriz, fibras, cuentas), por lo que se refiere a su compatibilidad y durabilidad.

d) Traceability

d) Trazabilidad

A detailed flow chart shall be provided insuring the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product.

Se presentará un diagrama detallado para asegurar la trazabilidad de los productos desde el donante hasta el producto terminado.

3. SPECIFIC REQUIREMENTS FOR GENE THERAPY AND SOMATIC CELL THERAPY (HUMAN AND XENOGENEIC) MEDICINAL PRODUCTS REGARDING MODULES 4 AND 5

3. REQUISITOS ESPECÍFICOS DE LOS MEDICAMENTOS DE TERAPIA GÉNICA Y TERAPIA CELULAR SOMÁTICA (DE ORIGEN HUMANO Y XENOGÉNICOS) EN RELACIÓN CON LOS MÓDULOS 4 Y 5

3.1. Module 4

3.1. Módulo 4

For gene and somatic cell therapy medicinal products, it is recognised that conventional requirements as laid down in Module 4 for non-clinical testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of the products in question, including high degree of species specificity, subject specificity, immunological barriers and differences in pleiotropic responses.

Para los medicamentos de terapia génica y somática, se reconoce que los requisitos convencionales establecidos en el módulo 4 para las pruebas no clínicas de medicamentos no siempre resultan adecuados, debido a las propiedades estructurales y biológicas, únicas y diversas, de tales productos, que abarcan un elevado grado de especificidad según la especie y el sujeto, barreras inmunológicas y diferencias en las respuestas pleiotrópicas.

The rationale underpinning the non-clinical development and the criteria used to choose relevant species and models shall be properly captioned in Module 2.

Deberán ilustrarse adecuadamente en el módulo 2 las razones que aconsejan el desarrollo no clínico y los criterios aplicados para elegir las especies y modelos pertinentes.

It may be necessary to identify or develop new animal models in order to assist in the extrapolation of specific findings on functional endpoints and toxicity to in vivo activity of the products in human beings. The scientific justification for the use of these animal models of disease to support safety and proof of concept for efficacy shall be provided.

Puede resultar necesario identificar o desarrollar nuevos modelos animales con el fin de contribuir a la extrapolación de conclusiones específicas sobre parámetros funcionales y toxicidad para la actividad in vivo de los productos en los seres humanos. Deberá justificarse científicamente la utilización de dichos modelos animales de dolencia para apoyar la seguridad y la prueba del concepto en aras de la eficacia.

3.2. Module 5

3.2. Módulo 5

The efficacy of advanced therapy medicinal products must be demonstrated as described in Module 5. For some products and for some therapeutic indications, however, it may not be possible to perform conventional clinical trials. Any deviation from the existing guidelines shall be justified in Module 2.

Deberá demostrarse y describirse en el módulo 5 la eficacia de los medicamentos de terapia avanzada. No obstante, en el caso de determinados productos e indicaciones terapéuticas, quizá no resulte posible realizar ensayos clínicos convencionales. En el módulo 2 se justificará cualquier desviación respecto a las directrices vigentes.

The clinical development of advanced therapy medicinal products will have some special features owing to the complex and labile nature of the active substances. It requires additional considerations because of issues related to viability, proliferation, migration and differentiation of cells (somatic cell therapy), because of the special clinical circumstances where the products are used or because of the special mode of action through gene expression (somatic gene therapy).

El desarrollo clínico de los medicamentos de terapia avanzada tendrán algunos rasgos especiales debido a la complejidad y labilidad de los principios activos. Requiere consideraciones suplementarias, a causa de las cuestiones relacionadas con la viabilidad, proliferación, migración y diferenciación de las células (terapia celular somática) y su capacidad de crecer y diferenciarse (terapia celular), y de las especiales circunstancias clínicas en las que se utilizan los productos o del especial modo de acción mediante la expresión genética (terapia génica somática).

Special risks associated with such products arising from potential contamination with infectious agents must be addressed in the application for marketing authorisation for advanced therapy medicinal products. Special emphasis should be put on both the early stages of development in one hand, including the choice of donors in the case of cell therapy medicinal products, and on the therapeutic intervention as a whole, including the proper handling and administration of the product on the other hand.

En la solicitud de autorización de medicamentos de terapia avanzada deberán abordarse los riesgos especiales relacionados con dichos productos, derivados de la contaminación potencial con agentes infecciosos. Deberá hacerse especial hincapié tanto en las fases tempranas de desarrollo, incluida la elección de los donantes en el caso de los medicamentos de terapia celular, como en la intervención terapéutica en su conjunto, incluidos un manejo y administración adecuados del producto.

Furthermore, Module 5 of the application should contain, as relevant, data on the measures to surveying and control of the functions and development of living cells in the recipient, to prevent transmission of infectious agents to the recipient and to minimise any potential risks to public health.

Por otra parte, en el módulo 5 de la solicitud deberán incluirse, si procede, datos sobre las medidas de inspección y control de las funciones y el desarrollo de las células vivas en el destinatario, con el fin de impedir la transmisión de agentes infecciosos a este y minimizar todos los posibles riesgos para la salud pública.

3.2.1. Human pharmacology and efficacy studies

3.2.1. Estudios de farmacología humana y eficacia

Human pharmacology studies should provide information on the expected mode of action, expected efficacy based on justified end-points, bio-distribution, adequate dose, schedule, and methods of administration or modality of use desirable for efficacy studies.

Los estudios de farmacología humana deberán ofrecer información sobre el modo de acción y la eficacia que se prevén según parámetros justificados, la biodistribución, la dosificación adecuada, el calendario y los métodos de administración o modalidad de utilización deseable para los estudios de eficacia.

Conventional pharmaco-kinetic studies may not be relevant for some advanced therapy products. Sometimes studies in healthy volunteers are not feasible and the establishment of dose and kinetics will be difficult to determine in clinical trials. It is necessary, however, to study the distribution and in vivo behaviour of the product including cell proliferation and long-term function as well as the extent, distribution of the gene product and duration of the desired gene expression. Appropriate tests shall be used and, if necessary, developed for the tracing of the cell product or cell expressing the desired gene in the human body and for the monitoring of the function of the cells that were administered or transfected.

Los estudios de farmacocinética convencionales pueden no ser pertinentes para determinados productos de terapia avanzada. En ocasiones, los estudios en voluntarios sanos no son viables y el establecimiento de la dosificación y la cinética resultará difícil de determinar en los ensayos clínicos. No obstante, es necesario estudiar la distribución y el comportamiento in vivo del producto, incluyendo la proliferación de las células y la función a largo plazo, así como el alcance y distribución del producto génico y la duración de la expresión génica deseada. Deberá recurrirse a pruebas adecuadas y, en caso necesario, se desarrollarán para rastrear el producto celular o la célula que exprese el gen deseado en el cuerpo humano y para controlar la función de las células que se administraron o transfectaron.

The assessment of the efficacy and safety of an advanced therapy medicinal product must include the careful description and evaluation of the therapeutic procedure as a whole, including special ways of administration, (such as transfection of cells ex vivo, in vitro manipulation, or use of interventional techniques), and testing of the possible associated regimens (including immuno-suppressive, antiviral, cytotoxic treatment).

La evaluación de la eficacia y seguridad de un medicamento de terapia avanzada deberá incluir la minuciosa descripción y evaluación del procedimiento terapéutico en su conjunto, incluidas las vías especiales de administración (como la transfección de células ex vivo, la manipulación in vitro o el empleo de técnicas de intervención) y la detección de posibles regímenes asociados (incluidos el tratamiento inmunosupresor, antiviral y citotóxico).

The whole procedure must be tested in clinical trials and described in the product information.

Deberá ponerse a prueba el procedimiento en su integridad en ensayos clínicos y describirse en la información sobre el producto.

3.2.2. Safety

3.2.2. Seguridad

Safety issues arising from immune response to the medicinal products or to the expressed proteins, immune rejection, immuno-suppression, and breakdown of immuno-isolation devices shall be considered.

Deberán considerarse las cuestiones de seguridad que plantean la respuesta inmunitaria a los medicamentos o a las proteínas expresadas, el rechazo inmunitario, la inmunosupresión y el fallo de los dispositivos de inmunoaislamiento.

Certain advanced gene therapy and somatic cell therapy medicinal products (e.g. xenogeneic cell therapy and certain gene transfer products) may contain replication-competent particles and/or infectious agents. The patient may have to be monitored for the development of possible infections and/or their pathological sequelae during pre- and/or post-authorisation phases; this surveillance may have to be extended to close contacts of the patient including health-care workers.

Determinados medicamentos de terapia génica avanzada y de terapia celular somática (por ejemplo, productos de terapia celular xenogénica y algunos de transferencia genética) pueden contener partículas y agentes infecciosos aptos para la duplicación. Se podrá efectuar un seguimiento del paciente en lo referente al desarrollo de posibles infecciones y sus secuelas patológicas durante las fases previa y/o posterior a la autorización; dicha vigilancia podrá ampliarse a las personas en contacto con él, incluido el personal sanitario.

The risk of contamination with potentially transmissible agents cannot be totally eliminated in the use of certain somatic cell therapy medicinal products and certain gene transfer medicinal products. The risk can be minimised, however, by appropriate measures as described in Module 3.

Al usar determinados medicamentos de terapia celular somática y de transferencia genética no puede eliminarse totalmente el riesgo de contaminación con agentes potencialmente transmisibles. No obstante, el riesgo puede reducirse al mínimo