COMMISSION DIRECTIVE 94/79/EC of 21 December 1994 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market

ΟΔΗΓΙΑ 94/79/EK ΤΗΣ ΕΠΙΤΡΟΠΗΣ της 21ης Δεκεμβρίου 1994 για τροποποίηση της οδηγίας 91/414/EOK του Συμβουλίου σχετικά με τη διάθεση στην αγορά φυτοπροστατευτικών προϊόντων

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

Η ΕΠΙΤΡΟΠΗ ΤΩΝ ΕΥΡΩΠΑΪΚΩΝ ΚΟΙΝΟΤΗΤΩΝ,

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

Έχοντας υπόψη:

Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Directive 94/43/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,

τη συνθήκη για την ίδρυση της Ευρωπαϊκής Κοινότητας,

Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;

την οδηγία 91/414/EOK του Συμβουλίου της 15ης Ιουλίου 1991 σχετικά με τη διάθεση στην αγορά φυτοπροστατευτικών προϊόντων (1), όπως τροποποιήθηκε τελευταία από την οδηγία 94/43/EK (2), και ιδίως το άρθρο 18 παράγραφος 2,

Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;

Εκτιμώντας:

Whereas it is now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological and metabolism studies on the active substance provided for in Section 5 of Part A of Annex II;

ότι, στα παραρτήματα II και III της οδηγίας 91/414/EOK, προβλέπονται οι απαιτήσεις σχετικά με το φάκελο που πρέπει να υποβάλουν οι αιτούντες, αντιστοίχως, προκειμένου να καταχωρηθεί μια δραστική ουσία στο παράρτημα I και να εγκριθεί ένα φυτοπροστατευτικό προϊόν-

Whereas it is also now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological studies on the plant protection product provided for in Section 7 of Part A of Annex II;

ότι, στα παραρτήματα II και III, πρέπει να διευκρινιστούν, όσο το δυνατόν αναλυτικότερα, οι πληροφορίες που πρέπει να παρέχονται από τον αιτούντα όσον αφορά τις συνθήκες, τους όρους και τα τεχνικά πρωτόκολλα βάσει των οποίων πρέπει να συγκεντρώνονται ορισμένα δεδομένα- ότι οι διατάξεις αυτές πρέπει να θεσπιστούν από τη στιγμή που είναι διαθέσιμες ώστε να μπορούν οι αιτούντες να τις χρησιμοποιήσουν για την προετοιμασία των φακέλων τους-

Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,

ότι έναι, τώρα, δυνατόν να διευκρινιστούν οι διατάξεις που αφορούν τα δεδομένα που απαιτούνται σχετικά με τις τοξικολογικές μελέτες και τις μελέτες μεταβολισμού για τη δραστική ουσία, που προβλέπονται στο παράρτημα II μέρος Α τμήμα 5-

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

ότι, επιπλέον, τώρα μπορούν να διευκρινιστούν οι διατάξεις που αφορούν τα δεδομένα που απαιτούνται για τις τοξικολογικές μελέτες με το φυτοπροστατευτικό προϊόν που προβλέπονται στο παράρτμα III μέρος Α τμήμα 7-

ότι τα μέτρα που προβλέπονται στην παρούσα οδηγία είναι σύμφωνα με τη γνώμη της Μόνιμης Φυτοϋγειονομικής Επιτροπής,

Article 1

ΕΞΕΔΩΣΕ ΤΗΝ ΠΑΡΟΥΣΑ ΟΔΗΓΙΑ:

Directive 91/414/EEC is amended as follows:

1. in Part A of Annex II the section headed '5. Toxicological and metabolism studies on the active substance' is replaced by Annex I hereto;

Άρθρο 1

2. in Part A of Annex III the section headed '7. Toxicological studies' is replaced by Annex II hereto;

Η οδηγία 91/414/EOK τροποποιείται ως εξής:

3. Point 1.2 of the introduction to Annexes II and III is replaced by the following: '1.2 where relevant, be generated using test guidelines, according to the latest adopted version, referred to or described in this Annex; in the case of studies initiated before the entry into force of the modification of this Annex, the information shall be generated using suitable internationally or nationally validated test guidelines or, in the absence thereof, test guidelines accepted by the competent authority;'

1. το παράρτημα II μέρος Α τμήμα 5 αντικαθίσταται από το παράρτημα I της παρούσας οδηγίας-

4. in point 1.3 of the introduction to Annexes II and III, the following words are added at the end: 'in particular, when reference is made in this Annex to an EEC Method which consists in the transposal of a method developed by an international organization (e.g. OECD), Member States may accept that the required information is generated according to the latest version of that method if at the initiation of the studies the EEC Method has not yet been updated;'.

2. το παράρτημα III μέρος Α τμήμα 7 αντικαθίσταται από το παράρτημα II της παρούσας οδηγίας-

3. το σημείο 1.2 της εισαγωγής στα παραρτήματα II και III αντικαθίσταται από το ακόλουθο κείμενο:

Article 2

"1.2. να συγκντρώνονται, κατά περίπτωση, χρησιμοποιώντας τις κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές, σύμφωνα με την τελευταία αποδεκτή διατύπωσή τους, οι οποίες αναφέρονται ή περιγράφονται στο παρόν παράρτημα- στην περίπτωση μελετών που άρχισαν πριν από την θέση σε ισχύ της τροποποίησης του παρόντος παραρτήματος, η πληροφόρηση συγκεντρώνεται χρησιμοποιώντας κατάλληλες κατευθυντήριες γραμμές, αναγνωρισμένες σε διεθνές η εθνικό επίπεδο ή, ελλείψει τέτοιων μεθόδων, άλλες κατευθυντήριες γραμμές αποδεκτές από την αρμόδια αρχή-"-

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 January 1996. They shall immediately inform the Commission thereof.

4. στο σημείο 1.3 της εισαγωγής στα παραρτήματα II και III προστίθεται το ακόλουθο κείμενο: "Ειδικότερα, όταν γίνεται αναφορά στο παρόν παράρτημα σε μέθοδο EOK, η οποία συνίσταται στην μεταφορά μιας μεθόδου η οποία έχει αναπτυχθεί από διεθνή οργανισμό (π.χ. ΟΟΣΑ), τα κράτη μέλη μπορούν να δεχτούν ότι η απαιτούμενη πληροφόρηση συγκεντρώνεται σύμφωνα με την τελευταία διατύπωση της εν λόγω μεθόδου σε περίπτωση που κατά την έναρξη των μελετών η μέθοδος EOK δεν έχει ακόμη τύχει ενημέρωσης."

When Member States adopt these provisions, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by Member States

Άρθρο 2

Article 3

Τα κράτη μέλη θέτουν σε ισχύ τις νομοθετικές, κανονιστικές και διοικητικές διατάξεις που είναι αναγκαίες για να συμμορφωθούν με τις διατάξεις της παρούσας οδηγίας, το αργότερο στις 31 Ιανουαρίου 1996. Ενημερώνουν αμέσως την Επιτροπή σχετικά.

This Directive shall enter into force on 1 February 1995.

Όταν τα κράτη μέλη θεσπίζουν τις εν λόγω διατάξεις, αυτές περιέχουν παραπομπή στην παρούσα οδηγία ή συνοδεύονται από παρόμοια παραπομπή κατά την επίσημη δημοσίευσή τους. Οι τρόποι της παραπομπής καθορίζονται από τα κράτη μέλη.

Article 4

Άρθρο 3

This Directive is addressed to the Member States.

Η παρούσα οδηγία αρχίζει να ισχύει την 1η Φεβρουαρίου 1995.

Done at Brussels, 21 December 1994.

For the Commission

Άρθρο 4

René STEICHEN

Η παρούσα οδηγία απευθύνεται στα κράτη μέλη.

Member of the Commission

Βρυξέλλες, 21 Δεκεμβρίου 1994.

Για την Επιτροπή

(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.(2) OJ No L 227, 1. 9. 1994, p. 31.

Rene STEICHEN

Μέλος της Επιτροπής

ANNEX I

'5. TOXICOLOGICAL AND METABOLISM STUDIES

(1) ΕΕ αριθ. L 230 της 19. 8. 1991, σ. 1.(2) ΕΕ αριθ. L 227 της 1. 9. 1994, σ. 31.

Introduction

(i) The information provided, taken together with that provided for one or more preparations containing the active substance, must be sufficient to permit an evaluation to be made as to the risks for man, associated with the handling and use of plant protection products containing the active substance, and the risk for man arising from residual traces remaining in food and water. In addition, the information provided must be sufficient to:

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ I

- permit a decision to be made as to whether, or not, the active substance can be included in Annex I,

"5. ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ ΚΑΙ ΜΕΛΕΤΕΣ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΟΥ

- specify appropriate conditions or restrictions to be associated with any inclusion in Annex I,

Εισαγωγή

- classify the active substance as to hazard,

i) Οι πληροφορίες που παρέχονται για τη δραστική ουσία, και για ένα ή περισσότερα παρασκευάσματα που περιέχουν τη δραστική ουσία, πρέπει να είναι επαρκείς προκειμένου να καταστεί δυνατή η αξιολόγηση των κινδύνων που διατρέχει ο άνθρωπος, από το χειρισμό και τη χρήση των φυτοπροστατευτικών προϊόντων που περιέχουν τη δραστική ουσία, καθώς και των κινδύνων για τον άνθρωπο από τα υπολείμματα στα τρόφιμα και στο νερό. Επιπλέον, οι πληροφορίες πρέπει να είναι επαρκείς προκειμένου:

- establish a relevant acceptable daily intake (ADI) level for man,

- να εκτιμηθεί κατά πόσο η δραστική ουσία μπορεί να καταχωρηθεί στο παράρτημα I,

- establish acceptable operator exposure level(s) (AOEL),

- να διευκρινιστούν οι κατάλληλοι όροι ή περιορισμοί για την κατάταξη της δραστικής ουσίας στο παράρτημα I,

- specify the hazard symbols, the indications of danger, and the risk and safety phrases for the protection of man, animals and the environment to be included in packaging (containers),

- να ταξινομηθεί η δραστική ουσία ανάλογα με τους κινδύνους,

- identify relevant first aid measures as well as appropriate diagnostic and therapeutic measures to be followed in the event of poisoning in man, and

- να καθοριστεί η αποδεκτή ημερήσια πρόσληψη (ADI) για τον άνθρωπο,

- permit an evaluation to be made as to the nature and extent of the risks for man, animals (species normally fed and kept or consumed by man) and of the risks for other non-target vertebrate species.

- να καθοριστούν τα αποδεκτά επίπεδα έκθεσης του χρήστη (AOEL) για τον άνθρωπο,

(ii) There is a need to investigate and report all potentially adverse effects found during routine toxicological investigations (including effects on organs and special systems such as immunotoxicity and neurotoxicity) and to undertake and report such additional studies which may be necessary to investigate the probable mechanism involved, to establish Noaels (no observed adverse effect levels), and to assess the significance of these effects. All available biological data and information which is relevant to the assessment of the toxicological profile of the substance tested, must be reported.

- να καθοριστούν τα σύμβολα επικινδυνότητας, οι ενδείξεις κινδύνου, οι φράσεις κινδύνου και οι φράσεις για τον ασφαλή χειρισμό που θα αναγράφονται στη συσκευασία (περιέκτες) για την προστασία του ανθρώπου, των ζώων και του περιβάλλοντος,

(iii) In the context of the influence that impurities can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, as mentioned under section 1 point 11 be provided. Tests should be conducted using active substance of that specification to be used in the manufacture of preparations to be authorized, except where radiolabelled material is required or permitted.

- να προσδιοριστούν τα κατάλληλα μέτρα παροχής πρώτων βοηθειών καθώς και διάγνωσης και θεραπευτικής αγωγής σε περίπτωση δηλητηρίασης του ανθρώπου και

(iv) Where studies are conducted using an active substance produced in the laboratory or in a pilot plant production system, the studies must be repeated using the active substance as manufactured, unless it can be justified that the test material used is essentially the same, for the purposes of toxicological testing and assessment. In cases of uncertainty, appropriate bridging studies must be submitted to serve as a basis for a decision as to the possible need for repetition of the studies.

- να αξιολογηθεί το είδος και το μέγεθος των κινδύνων για τον άνθρωπο, για τα ζώα (είδη που κανονικά εκτρέφονται, διατηρούνται ή καταναλώνονται από τον άνθρωπο) και για άλλα είδη σπονδυλωτών μη στόχου.

(v) In the case of studies in which dosing extends over a period, dosing should preferably be done using a single batch of active substance if stability permits.

ii) Κρίνεται αναγκαίο να διερευνηθούν και να αναφερθούν όλες οι δυνάμει δυσμενείς επιπτώσεις που παρατηρήθηκαν κατά τη διεξαγωγή των συνήθων τοξικολογικών μελετών (συμπεριλαμβανομένων των επιπτώσεων σε όργανα και συγκεκριμένα συστήματα, όπως η ανοσοτοξικότητα και η νευροτοξικότητα) και να διεξαχθούν και να αναφερθούν οι συμπληρωματικές μελέτες που ενδέχεται να είναι αναγκαίες προκειμένου να διερευνηθούν οι ενεχόμενοι μηχανισμοί, να καθοριστούν τα NOAELS (επίπεδα όπου δεν παρατηρούνται δυσμενείς επιπτώσεις), και να αξιολογηθεί η σοβαρότητα αυτών των επιπτώσεων. Πρέπει να αναφέρονται όλα τα διαθέσιμα βιολογικά δεδομένα και πληροφορίες που έχουν σχέση με την αξιολόγηση των τοξικολογικών χαρακτηριστικών της ελεγχόμενης ουσίας.

(vi) For all studies actual achieved dose in mg/kg body weight, as well as in other convenient units, must be reported. Where dosing via the diet is utilized the test compound must be distributed uniformly in the diet.

iii) Στο πλαίσιο της επίδρασης των ξένων προσμείξεων στην τοξικολογική συμπεριφορά, είναι απαραίτητο κάθε υποβαλλόμενη μελέτη να περιλαμβάνει λεπτομερή περιγραφή (προδιαγραφές) του χρησιμοποιούμενου υλικού, όπως αναφέρεται στο τμήμα 1 σημείο 11. Πρέπει να διεξάγονται δοκιμές με τη δραστική ουσία που αντιστοιχεί στις παραπάνω προδιαγραφές και πρόκειται να χρησιμοποιηθεί στην παραγωγή των προς έγκριση παρασκευασμάτων, εκτός από τις περιπτώσεις κατά τις οποίες απαιτείται ή επιτρέπεται η χρήση ραδιοσημασμένου υλικού.

(vii) Where, as a result of metabolism or other processes in or on treated plants, or as a result of processing of treated products, the terminal residue (to which consumers or workers as defined in Annex III, point 7.2.3 will be exposed) contains a substance which is not the active substance itself and is not identified as a metabolite in mammals, it will be necessary to carry out toxicity studies on these components of the terminal residue unless it can be demonstrated that consumer or worker exposure to these substances does not constitute a relevant risk to health. Toxicokinetic and metabolism studies relating to metabolites and degradation products should only be conducted if toxicity findings of the metabolite cannot be evaluated by the available results relating to the active substance.

iv) Όταν κατά τις μελέτες που διεξάγονται χρησιμοποιείται δραστική ουσία που παράγεται στο εργαστήριο ή σε συστήματα παραγωγής προτύπων πειραματικών εγκαταστάσεων, οι μελέτες αυτές πρέπει να επαναληφθούν χρησιμοποιώντας τη δραστική ουσία όπως θα παρασκευαστεί, εκτός εάν είναι δυνατό να αποδειχθεί ότι το υλικό που χρησιμοποιήθηκε για τις δοκιμές είναι κατά βάση το ίδιο, για τους σκοπούς των τοξικολογικών ελέγχων και της αξιολόγησης. Σε περίπτωση αβεβαιότητας, πρέπει να υποβληθούν κατάλληλες συμπληρωματικές μελέτες βάσει των οποίων θα ληφθεί απόφαση σχετικά με το εάν θα πρέπει να επαναδιεξαχθούν οι μελέτες.

(viii) The way of administration of the test substance depends on the main exposure routes. In cases where exposure is mainly by the gas phase, it can be more appropriate to perform inhalation studies instead of oral studies.

v) Στην περίπτωση των μελετών που η δοσολογία διαρκεί κάποιο χρονικό διάστημα, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται δοσολογίες κατά προτίμηση από μια και μόνη παρτίδα δραστικής ουσίας, εφόσον η σταθερότητα το επιτρέπει.

5.1. Studies on absorption, distribution, excretion and metabolism in mammals

vi) Για όλες τις μελέτες πρέπει να αναφέρεται η πραγματική δόση εκφραζόμενη σε mg/kg βάρους σώματος καθώς και σε άλλες, κατάλληλες μονάδες. Όταν οι δόσεις χορηγούνται με την τροφή, η ελεγχόμενη ουσία πρέπει να κατανέμεται ομοιόμορφα στη σίτευση.

Quite limited data, as described below and restricted to one test species (normally the rat) may be all that is required in this area. These data can provide information useful in the design and interpretation of subsequent toxicity tests. However, it must be remembered that information on interspecies differences may be crucial in extrapolation of animal data to man and information on percutaneous penetration, absorption, distribution, excretion and metabolism may be useful in operator risk assessments. It is not possible to specify detailed data requirements in all areas, since the exact requirements will be dependant upon the results obtained for each particular test substance.

vii) Όταν, λόγω των μεταβολικών ή άλλων διεργασιών επί της μάζας ή της επιφάνειας των φυτών ή των φυτικών προϊόντων στα οποία έχει χρησιμοποιηθεί η δραστική ουσία, περιλαμβάνεται στα τελικά υπολείμματα (στα οποία εκτίθενται οι καταναλωτές ή οι εργαζόμενοι, όπως ορίζεται στο παράρτημα III σημείο 7.2.3) ουσία που δεν είναι η δραστική ουσία ή ένας γνωστός μεταβολίτης στα θηλαστικά, πρέπει να διεξάγονται τοξικολογικές μελέτες για τα συστατικά που παρατηρήθηκαν στα τελικά υπολείμματα εκτός εάν μπορεί να αποδειχθεί ότι η έκθεση του καταναλωτή ή του εργαζόμενου στις ουσίες αυτές δεν ενέχει κινδύνους για την υγεία. Μελέτες τοξικοκινητικότητας και μεταβολισμού, σχετικά με τους μεταβολίτες και τα προϊόντα καταβολισμού, πρέπει να διεξάγονται μόνον εάν τα σχετικά με την τοξικότητα του μεταβολιτή ευρήματα δεν είναι δυνατό να αξιολογηθούν με βάση τα διαθέσιμα αποτελέσματα που αφορούν τη δραστική ουσία.

Aim of the test:

viii) Ο τρόπος χορήγησης της ελεγχόμενης ουσίας εξαρτάται από τις κυριότερες οδούς έκθεσης. Στις περιπτώσεις που η έκθεση πραγματοποιείται κυρίως μέσω της αέριας φάσης, θα είναι προτιμότερο να διεξάγονται μελέτες εισπνοής παρά μελέτες χορήγησης από το στόμα.

The tests should provide sufficient data to permit:

5.1. Μελέτες απορρόφησης, κατανομής, απέκκρισης και μεταβολισμού σε θηλαστικά

- an evaluation of the rate and extent of absorption,

Στο πλαίσιο αυτό απαιτούνται ελάχιστα δεδομένα, όπως περιγράφονται παρακάτω, και οι δοκιμές περιορίζονται σε ένα είδος (κυρίως στον επίμυ). Αυτά τα δεδομένα μπορεί να παράσχουν χρήσιμες πληροφορίες για το σχεδιασμό και την επεξήγηση μεταγενέστερων τοξικολογικών μελετών. Εντούτοις, σημειώνεται ότι οι πληροφορίες σχετικά με τις διαφορές μεταξύ ειδών ενδέχεται να έχουν ιδιαίτερη σημασία για την παρέκταση των σχετικών με τα ζώα δεδομένων στον άνθρωπο και οι πληροφορίες για την από δέρματος διείσδυση, απορρόφηση, κατανομή, απέκκριση και μεταβολισμό μπορεί να είναι χρήσιμες για την εκτίμηση του κινδύνου που διατρέχει ο χρήστης. Δεν είναι δυνατό να καθοριστούν εκ των προτέρων οι απαιτήσεις όσον αφορά τα λεπτομερή στοιχεία σε όλους τους τομείς, δεδομένου ότι οι σχετικές απαιτήσεις καθορίζονται ανάλογα με τα αποτελέσματα που προκύπτουν για κάθε συγκεκριμένη ελεγχόμενη ουσία.

- the tissue distribution and the rate and extent of excretion of the test substance and the relevant metabolites,

Σκοπός των δοκιμών:

- the identification of metabolites and the metabolic pathway.

Οι δοκιμές πρέπει να παρέχουν επαρκή στοιχεία έτσι ώστε να είναι δυνατόν:

The effect of dose level on these parameters and whether results are different after single versus repeated doses, should also be investigated.

- να εκτιμηθεί το ποσοστό και η έκταση της απορρόφησης,

Circumstances in which required

- η ιστολογική κατανομή και το ποσοστό και το μέγεθος της απέκκρισης της ελεγχόμενης ουσίας καθώς και οι σχετικοί μεταβολίτες,

A single dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) in at least two dose levels as well as a repeated dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) at a single dose level, must be conducted and reported. It may be necessary in some cases to perform additional studies on another species (such as goat or chicken).

- η ταυτοποίηση των μεταβολιτών και η οδός μεταβολισμού.

Test guideline

Πρέπει επίσης να ερευνάται το αποτέλεσμα του επιπέδου της δόσης επί των παραμέτρων αυτών και κατά πόσον τα αποτελέσματα είναι διαφορετικά μετά από απλές επαναλαμβανόμενες αντιστρεπτές δόσεις.

Commission Directive 87/302/EEC of 18 November 1987 adapting to technical progress for the ninth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (1), part B, Toxicokinetics.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.2. Acute toxicity

Πρέπει να διεξαχθεί και να αναφερθεί τοξικοκινητική μελέτη με εφάπαξ χορήγηση σε επίμυ (χορήγηση από το στόμα) σε τουλάχιστον δύο επίπεδα δόσεων καθώς και μελέτη τοξικοκινητικότητας με επανειλημμένες χορηγήσεις σε επίμυ (χορήγηση από το στόμα) με εφάπαξ δόση. Σε ορισμένες περιπτώσεις θα χρειαστεί ενδεχομένως να διεξαχθούν συμπληρωματικές μελέτες σε άλλα είδη (όπως σε αίγες ή όρνιθες).

The studies, data and information to be provided and evaluated must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the active substance, and in particular to establish, or indicate:

Κατευθυντήριες γραμμές για τη δοκιμή

- the toxicity of the active substance;

Οδηγία 87/302/EOK της Επιτροπής της 18ης Νοεμβρίου 1987 που προσαρμόζει για ένατη φορά στην τεχνική πρόοδο την οδηγία 67/548/EOK του Συμβουλίου περί προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων περί ταξινομήσεως, συσκευασίας και επισημάνσεως των επικινδύνων ουσιών (1), μέρος Β, τοξικοκινητική μελέτη.

- the time course and characteristics of the effects with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem;

5.2. Οξεία τοξικότητα

- where possible mode of toxic action; and

Οι μελέτες, τα δεδομένα και οι πληροφορίες που παρέχονται και αξιολογούνται πρέπει να είναι επαρκή προκειμένου να καταστεί δυνατός ο προσδιορισμός των επιπτώσεων μετά από εφάπαξ έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα να προσδιοριστεί, ή να διευκρινιστεί:

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- η τοξικότητα της δραστικής ουσίας,

While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the active substance to be classified in accordance with Council Directive 67/548/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.

- η εξέλιξη στο χρόνο και τα χαρακτηριστικά των επιπτώσεων με λεπτομερή περιγραφή των αλλαγών συμπεριφοράς και των πιθανών σημαντικών παθολογοανατομικών ευρημάτων μετά τη θανάτωση,

5.2.1. Oral

- όταν είναι δυνατό, ο τρόπος της τοξικής δράσης και

Circumtances in which required

- ο σχετικός κίνδυνος που συνδέεται με τις διάφορες οδούς έκθεσης.

The acute oral toxicity of the active substance must always be reported.

Παρόλο που πρέπει να δίνεται έμφαση στην εκτίμηση της κλίμακας τοξικότητας, οι πληροφορίες που παρέχονται θα πρέπει επίσης να επιτρέπουν την ταξινόμηση της δραστικής ουσίας σύμφωνα με την οδηγία 67/548/EOK. Οι πληροφορίες που συγκεντρώνονται από τις δοκιμές οξείας τοξικότητας είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για την αξιολόγηση των κινδύνων που μπορεί να προκύψουν σε περίπτωση ατυχήματος.

Test guideline

5.2.1. Από το στόμα

The test must be carried out in accordance with the Annex to Commission Directive 92/69/EEC of 31 July 1992 adapting to technical progress for the seventeenth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (2), Method B1 or B1 bis.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.2.2. Percutaneous

Πρέπει πάντα να αναφέρεται η οξεία τοξικότητα της δραστικής ουσίας μέσω της χορήγησης από το στόμα.

Circumstances in which required

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The acute percutaneous toxicity of the active substance must always be reported.

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με το παράρτημα της οδηγίας 92/69/EOK της Επιτροπής της 31ης Ιουλίου 1992 που προσαρμόζει για δεκάτη εβδόμη φορά στην τεχνική πρόοδο την οδηγία 67/548/EOK του Συμβουλίου περί προσεγγίσεως των νομοθετικών, κανονιστικών και διοικητικών διατάξεων περί ταξινομήσεως, συσκευασίας και επισημάνσεως των επικινδύνων ουσιών (2), μέθοδος Β1 ή Β1α.

Test guideline

5.2.2. Από το δέρμα

Both local and systemic effects must be investigated. The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC method B3.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.2.3. Inhalation

Πρέπει πάντα να αναφέρεται η οξεία τοξικότητα της δραστικής ουσίας μέσω της χορήγησης από το δέρμα.

Circumstances in which required

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The inhalation toxicity of the active substance must be reported where the active substance is:

Πρέπει να διερευνώνται τόσο οι τοπικές όσο και ο συστημικές επιπτώσεις. Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τη μέθοδο Β3 που προβλέπεται στην οδηγία 92/69/EOK.

- a gas or liquified gas,

5.2.3. Αναπνευστική

- is to be used as a fumigant,

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

- is to be included in a smoke generating, aerosol or vapour releasing preparation,

Η τοξικότητα της δραστικής ουσίας μέσω της εισπνοής πρέπει να αναφέρεται στις περιπτώσεις κατά τις οποίες η δραστική ουσία:

- is to be used with fogging equipment,

- είναι αέριο ή υγροποιημένο αέριο,

- has a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be included in preparations to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,

- πρόκειται να χρησιμοποιηθεί ως μέσο υποκαπνισμού,

- is to be included in preparations which are powders containing a significant proportion of particles of diameter > 50 µm (> 1 % on a weight basis), or

- περιέχεται σε καπνογόνο παρασκεύασμα ή παρασκεύασμα που εκλείει αερολύματα ή ατμούς,

- is to be included in preparations to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter < 50µM (> 1 % on a weight basis).

- πρόκειται να χρησιμοποιηθεί με εξοπλισμό εκνεφώσεως,

Test guideline

- έχει τάση ατμών > 1 x 10-2 Pa και περιέχεται σε παρασκευάσματα που θα χρησιμοποιηθούν σε κλειστούς χώρους όπως αποθήκες ή θερμοκήπια,

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.

- περιέχεται σε παρασκευάσματα υπό μορφή σκόνης που περιέχουν σημαντική αναλογία σωματιδίων διαμέτρου < 50 μm (> 1 % κατά βάρος) ή

5.2.4. Skin irritation

- περιέχεται σε παρασκευάσματα που θα εφαρμοστούν κατά τρόπο που εκλείει σημαντική αναλογία σωματιδίων ή σταγονιδίων διαμέτρου < 50 mm (> 1 % κατά βάρος).

Aim of the test

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The test will provide the potential of skin irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τη μέθοδο Β2 που προβλέπεται στην οδηγία 92/69/EOK.

Circumstances in which required

5.2.4. Ερεθιστικότητα δέρματος

The skin irritancy of the active substance must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.

Σκοπός των δοκιμών

Test guideline

Οι δοκιμές παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την πιθανή ερεθιστικότητα που προκαλεί η δραστική ουσία στο δέρμα συμπεριλαμβανομένης της πιθανής αντιστρεπτότητας των παρατηρούμενων επιπτώσεων.

The acute skin irritation must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.2.5. Eye irritation

Η ερεθιστικότητα που προκαλεί η δραστική ουσία στο δέρμα πρέπει να προσδιοριστεί, εκτός όταν αναμένονται, όπως δεικνύεται στις κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές, ότι μπορεί να προκύψουν σοβαρές βλάβες στο δέρμα ή ότι είναι δυνατόν να μη ληφθούν υπόψη οι βλάβες.

Aim of test

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The test will provide the potential of eye irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.

Η δοκιμή για την οξεία ερεθιστικότητα του δέρματος πρέπει να διεξάγεται σύμφωνα με τη μέθοδο Β4 της οδηγίας 92/69/EOK.

Circumstances in which required

5.2.5. Ερεθισμός των οφθαλμών

Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.

Σκοπός των δοκιμών

Test guidelines

Οι δοκιμές παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τον ερεθισμό που προκαλεί η δραστική ουσία στους οφθαλμούς, συμπεριλαμβανομένης της πιθανής αντιστρεπτικότητας των παρατηρούμενων επιπτώσεων.

The acute eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.2.6. Skin sensitization

Πρέπει να διεξάγονται δοκιμές για τον ερεθισμό των οφθαλμών εκτός εάν αναμένεται, όπως αναφέρεται στις κατευθυντήριες γραμμές, ότι θα προκληθούν σοβαρές βλάβες στους οφθαλμούς.

Aim of test

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The test will provide sufficient information to assess the potential of the active substance to provoke skin sensitization reactions.

Η οξεία ερεθιστικότητα των οφθαλμών πρέπει να προσδιορίζεται σύμφωνα με τη μέθοδο Β5 που προβλέπεται στην οδηγία 92/69/EOK.

Circumstances in which required

5.2.6. Ευαισθητοποίηση δέρματος

The test must always be carried out except where the substance is a known sensitizer.

Σκοπός των δοκιμών

Test guideline

Οι δοκιμές πρέπει να παρέχουν επαρκή στοιχεία προκειμένουν να αξιολογηθούν οι πιθανές αντιδράσεις δερματικής ευαισθητοποίησης στη δραστική ουσία.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.3. Short-term toxicity

Δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σε όλες τις περιπτώσεις, εκτός εάν η ουσία είναι γνωστός ευαισθητοποιητής.

Short-term toxicity studies must be designed to provide information as to the amount of the active substance that can be tolerated without toxic effects under the conditions of the study. Such studies provide useful data on the risks for those handling and using preparations containing the active substance. In particular, short-term studies provide an essential insight into possible cumulative actions of the active substance and the risks to workers who may be intensively exposed. In addition short-term studies provide information useful in the design of chronic toxicity studies.

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following repeated exposure to the active substance, and in particular to further establish, or indicate:

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τη μέθοδο Β6 της οδηγίας 92/69/EOK.

- the relationship between dose and adverse effects,

5.3. Υποχρόνια τοξικότητα

- toxicity of the active substance including where possible the Noael,

Οι μελέτες υποχρόνιας τοξικότητας διεξάγονται προκειμένου να συγκεντρωθούν πληροφορίες σχετικά με την ποσότητα της δραστικής ουσίας που πρέπει να είναι ανεκτή χωρίς να προκαλεί τοξικές επιπτώσεις στις συνθήκες της μελέτης. Οι εν λόγω μελέτες παρέχουν χρήσιμα στοιχεία για τους κινδύνους που διατρέχουν όλοι όσοι μεταχειρίζονται ή χρησιμοποιούν παρασκευάσματα που περιέχουν τη δραστική ουσία. Ειδικότερα, οι μελέτες υποχρόνιας τοξικότητας παρέχουν ουσιώδεις πληροφορίες για την πιθανή αθροιστική δράση της δραστικής ουσίας, και τους κινδύνους για τους εργαζομένους που εκτίθενται εντατικά σ' αυτήν την ουσία. Επιπλέον, οι μελέτες υποχρόνιας τοξικότητας παρέχουν πληροφορίες που είναι χρήσιμες για το σχεδιασμό των μελετών χρόνιας τοξικότητας.

- target organs, where relevant,

Οι μελέτες, τα δεδομένα και οι πληροφορίες που πρέπει να παρέχονται και να αξιολογούνται, πρέπει να είναι επαρκή ώστε να προσδιοριστούν οι επιπτώσεις που ενέχει η επαναλαμβανόμενη έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα να καθοριστούν περαιτέρω ή να αναφερθούν:

- the time course and characteristics of poisoning with full details of behavioural changes and possible pathological findings at post-mortem,

- η σχέση μεταξύ της δόσης και των δυσμενών επιπτώσεων,

- specific toxic effects and pathological changes produced,

- η τοξικότητα της δραστικής ουσίας, και όταν είναι δυνατό το επίπεδο NOAEL,

- where relevant the persistence and reversibility of certain toxic effects observed, following discontinuation of dosing,

- τα όργανα-στόχος, στις σχετικές περιπτώσεις,

- where possible, the mode of toxic action, and

- η εξέλιξη στο χρόνο και τα χαρακτηριστικά της δηλητηρίασης με πλήρη περιγραφή των αλλαγών συμπεριφοράς και των πιθανών παθολογοανατομικών ευρημάτων μετά τη θανάτωση,

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- οι συγκεκριμένες τοξικές επιπτώσεις και οι παθολογοανατομικές αλλαγές,

5.3.1. Oral 28-day study

- ανάλογα με την περίπτωση, η διάρκεια και η εμμονή ορισμένων τοξικών επιπτώσεων που παρατηρήθηκαν μετά τη διακοπή της χορήγησης,

Circumstances in which required

- όταν είναι δυνατό, ο τρόπος της τοξικής δράσης και

Although it is not mandatory to perform 28-day short term studies, they can be useful as range finding tests. Where conducted they must be reported, since the results could be of particular value in the identification of adaptive responses which can be masked in chronic toxicity studies.

- ο σχετικός κίνδυνος που αντιστοιχεί στις διάφορες οδούς έκθεσης.

Test guideline

5.3.1. Μελέτη 28 ημερών με χορήγηση από το στόμα

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B7.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.3.2. Oral 90-day study

Παρόλο που η διεξαγωγή υποχρόνιων μελετών 28 ημερών δεν είναι υποχρεωτική, οι μελέτες αυτές μπορεί να είναι χρήσιμες ως δοκιμές για τον προσδιορισμό κλίμακας επιπτώσεων. Όταν διεξάγονται τέτοιες μελέτες πρέπει να αναφέρονται, δεδομένου ότι τα αποτελέσματα είναι δυνατό να συμβάλουν στον προσδιορισμό της προσαρμοστικής απόκρισης, η οποία μπορεί να συγκαταλύπτεται στις μελέτες χρόνιας τοξικότητας.

Circumstances in which required

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The short-term oral toxicity (90 day) of the active substance to both rat and dog, must always be reported. Where there is evidence that the dog is significantly more sensitive and where such data are likely to be of value in extrapolating results obtained to man, a 12-month toxicity study in dogs must be conducted and reported.

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύφωνα με την οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β7.

Test guidelines

5.3.2. Μελέτη 90 ημερών από το στόμα

Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic oral toxicity test.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.3.3. Other routes

Πρέπει πάντα να αναφέρεται η υποχρόνια τοξικότητα (90 ημερών) της δραστικής ουσίας όταν χορηγείται σε επίμυ ή σκύλο από το στόμα. Όταν υπάρχουν στοιχεία που να δείχνουν ότι ο σκύλος είναι αρκετά πιο ευαίσθητος και όταν αυτά τα στοιχεία ενδέχεται να έχουν ιδιαίτερη σημασία για την παρέκταση των σχετικών με τα ζώα δεδομένων στον άνθρωπο, θα πρέπει να διεξάγεται και να αναφέρεται μια μελέτη τοξικότητας δώδεκα μηνών σε σκύλους.

Circumstances in which required

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

For the assessment of operator exposure additional percutaneous studies may be useful.

Οδηγία 87/302/EOK, μέρος Β, μελέτη υποχρόνιας τοξικότητας από το στόμα.

For volatile substances (vapour pressure >10-2 Pascal) expert judgment is required to decide whether the short term studies have to be performed by oral or inhalation exposure.

5.3.3. Από άλλες οδούς

Test guidelines

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

- 28-day dermal: Directive 92/69/EEC Method B9,

Πρόσθετες μελέτες τοξικότητας από το δέρμα μπορεί να είναι χρήσιμες για την αξιολόγηση των επιπτώσεων στο χρήστη.

- 90-day dermal: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic dermal toxicity study,

Όσον αφορά τις πτητικές ουσίες (τάση ατμών > 10-2 Pascal) απαιτείται η γνώμη εμπειρογνώμονα σχετικά με το αν οι μελέτες υποχρόνιας τοξικότητας πρέπει να διεξάγονται από το στόμα ή μέσω της εισπνοής.

- 28-day inhalation: Directive 92/69/EEC Method B8,

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

- 90-day inhalation: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic inhalation toxicity study.

- Μελέτη 28 ημερών με χορήγηση από το δέρμα: οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β9,

5.4. Genotoxicity testing

- μελέτη 90 ημερών με χορήγηση από το δέρμα: οδηγία 87/302/EOK, μέρος Β, υποχρόνια τοξικολογική μελέτη,

Aim of the test

- μελέτη 28 ημερών, μέσω της εισπνοής: οδηγία 92/69/EOK μέθοδος Β8,

These studies are of value in:

- μελέτη 90 ημέρων μέσω της εισπνοής: οδηγία 87/302/EOK, μέρος Β, μελέτη υποχρόνιας τοξικότητας μέσω της εισπνοής.

- the prediction of genotoxic potential

5.4. Δοκιμές γονοτοξικότητας

- the early identification of genotoxic carcinogens

Σκοπός των δοκιμών

- the elucidation of the mechanism of action of some carcinogens

Οι μελέτες αυτές χρησιμεύουν για:

To avoid responses that are artifacts of the test system, excessively toxic doses must not be used in either in vitro or in vivo assays for mutagenicity. This approach should be regarded as general guidance. It is important that a flexible approach is adopted, with selection of further tests being dependant upon interpretation of results at each stage.

- την πρόβλεψη της γονοταξικής δυναμικότητας,

5.4.1. In vitro studies

- τον πρόωρο εντοπισμό γονοτοξικών καρκινογόνων ουσιών,

Circumstances in which required

- τη διερεύνηση του μηχανισμού δράσης ορισμένων καρκινογόνων ουσίων.

In vitro mutagenicity tests (bacterial assay for gene mutation, test for clastogenicity in mammalian cells and test for gene mutation in mammalian cells) must always be performed.

Για να αποφευχθούν οι εσφαλμένες αποκρίσεις ως αποτέλεσμα του ίδιου του συστήματος δοκιμής πρέπει να μην χρησιμοποιούνται υπέρμετρα τοξικές δόσεις κατά τις δοκιμασίες μεταλλαξιγένεσης ούτε in vitro ούτε in vivo. Η προσέγγιση αυτή θα πρέπει να αποτελεί το γενικό προσανατολισμό. Κρίνεται σημαντικό να υιοθετηθεί μία ευέλικτη προσέγγιση, με την επιλογή συμπληρωματικών δοκιμών ανάλογα με τα αποτελέσματα που θα προκύψουν σε κάθε στάδιο.

Test guidelines

5.4.1. Μελέτες in vitro

Acceptable test guidelines are:

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

Directive 92/69/EEC Method B14 - Salmonella Typhimurium reverse mutation assay

Πρέπει πάντα να διεξάγονται δοκιμές μεταλλαξιγένεσης in vitro (βακτηριολογική δοκιμασία γονιδιακών μεταλλάξεων, δοκιμή κλαστογένεσης στα κύτταρα των θηλαστικών και δοκιμή γονιδιακής μετάλλαξης στα κύτταρα των θηλαστικών).

Directive 92/69/EEC Method B10 - in vitro mammalian cytogenetic test

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

Directive 87/302/EEC, Part B - in vitro mammalian cell gene mutation test

Αποδεκτές δοκιμές είναι:

5.4.2. In vivo studies in somatic cells

Οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β14 - η δοκιμασία αντίστροφης μετάλλαξης σε Salmonella Typhimurium

Circumstances in which required

Οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β10 - η κυτταρογενετική δοκιμή σε θηλαστικά in vitro

If all the results of the in vitro studies are negative further resting must be done with consideration of other relevant information available (including toxicokinetic, toxicodynamic and physico-chemical data and data on analogous substances). The test can be an in vivo study or an in vitro study using a different metabolizing system from that/those previously used.

Οδηγία 87/302/EOK, μέρος Β - η δοκιμασία γονιδιακών μεταλλάξεων στα κύτταρα των θηλαστικών in vitro.

If the in vitro cytogenetic test is positive, an in vivo test using somatic cells (metaphase analysis in rodent bone marrow or micronucleus test in rodents) must be conducted.

5.4.2. Μελέτες in vivo

If either of the in vitro gene mutation tests are positive, an in vivo test to investigate unscheduled DNA synthesis or a mouse spot test must be conducted.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

Test guidelines

Εάν όλα τα αποτελέσματα των in vitro μελετών είναι αρνητικά, απαιτείται η διεξαγωγή περαιτέρω μελέτης λαμβάνοντας υπόψη τις υπάρχουσες σχετικές πληροφορίες (συμπεριλαμβανομένων τοξικοκινητικών, τοξικοδυναμικών και φυσικοχημικών δεδομένων καθώς και δεδομένων για ανάλογες ουσίες). Η μελέτη μπορεί να είναι, η vivo ή in vitro, χρησιμοποιώντας διαφορετικό σύστημα μεταβολισμού από αυτό/από αυτά που έχουν προηγουμένως χρησιμοποιηθεί.

Acceptable test guidelines are:

Εάν ή δοκιμή κυτταρογένεσης in vitro είναι θετική, πρέπει να διεξάγεται δοκιμή in vivo με σωματικά κύτταρα (ανάλυση μεταφάσεως σε μυελό των οστών τρωκτικών ή δοκιμή μικροπυρήνων σε τρωκτικά).

Directive 92/69/EEC Method B12 - Micronucleus test,

Αν οποιαδήποτε από τις δοκιμές γονιδιακών μεταλλάξεων είναι θετική, τότε πρέπει να διεξάγεται δοκιμή in vivo για τη διερεύνηση της απογραμμάτιστης σύνθεσης DNA ή δοκιμή κηλίδας (spot test) σε ποντικό.

Directive 87/302/EEC Part B - Mouse spot test,

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

Directive 92/69/EEC Method B11 - In vivo Mammalian Bone-Marrow cytogenetic test, Chromosomal analysis.

Αποδεκτές κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές είναι:

5.4.3. In vivo studies in germ cells

Οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β12 - δοκιμή μικροπυρήνων

Circumstances in which required

Οδηγία 87/302/EOK, μέρος Β - δοκιμή κηλίδας (spot test) σε ποντικό

When any result of an in vivo study in somatic cells is positive, in vivo testing for germ cell effects may be justified. The necessity for conducting these tests will have to be considered on a case by case basis, taking into account information regarding toxicokinetics, use and anticipated exposure. Suitable tests would need to examine interaction with DNA (such as the dominant lethal assay), to look at the potential for inherited effects and possibly make a quantitative assessment of heritable effects. It is recognized that in view of their complexity, the use of quantitative studies would require strong justification.

Οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β11 - "in vivo" κυτταρογενετική δοκιμή θηλαστικών σε μυελό των οστών, χρωματοσωμική ανάλυση.

5.5. Long term toxicity and carcinogenicity

5.4.3. Συμπληρωματικές in vivo μελέτες

Aim of the test

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

The long-term studies conducted and reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient to:

Όταν οποιοδήποτε από τα αποτελέσματα των δοκιμασιών in vivo σε σωματικά κύτταρα είναι θετικό, θα πρέπει ενδεχομένως να διεξαχθούν δοκιμές in vivo για τις επιπτώσεις στα βλαστικά κύτταρα. Η αναγκαιότητα διεξαγωγής αυτών των δοκιμών θα πρέπει να εξεταστεί κατά περίπτωση, αφού ληφθούν υπόψη οι πληροφορίες σχετικά με την τοξικοκινητική, τη χρήση και την αναμενόμενη έκθεση. Οι κατάλληλες δοκιμές θα περιλαμβάνουν την εξέταση της αλληλεπίδρασης με το DNA (όπως η δοκιμασία υπερέχοντος θανατηφόρου γονιδίου), των πιθανών κληρονομικά μεταβιβαζόμενων επιπτώσεων και ενδεχομένως, την ποσοτική εκτίμηση αυτών των επιπτώσεων. Σημειώνεται ότι λόγω του σύνθετου χαρακτήρα τους, η διεξαγωγή ποσοτικών μελετών θα πρέπει να αιτιολογείται δεόντως.

- identify adverse effects resulting from exposure to the active substance,

5.5. Χρόνια τοξικότητα και καρκινογένεση

- identify target organs, where relevant,

Σκοπός των δοκιμών

- establish the dose-response relationship,

Οι μελέτες χρόνιας τοξικότητας που διεξάγονται και αναφέρονται, καθώς και τα άλλα σχετικά δεδομένα και πληροφορίες για τη δραστική ουσία, πρέπει να είναι επαρκείς ώστε να καταστεί δυνατός ο προσδιοριοσμός των επιπτώσεων, μετά την επαναλαμβανόμενη έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα πρέπει να είναι επαρκείς προκειμένου:

- identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

- να διερευνηθούν οι δυσμενείς επιπτώσεις που προκύπτουν από την έκθεση στη δραστική ουσία,

- establish the Noael.

- να προδιοριστούν, κατά περίπτωση, τα όργανα στόχος,

Similarly, the carcinogenicity studies taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the hazards for humans, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:

- να καθοριστούν οι σχέσεις δόσης-απόκρισης,

- to identify carcinogenic effects resulting from exposure to the active substance,

- να προσδιοριστούν οι αλλαγές στα συμπτώματα και εκδηλώσεις τοξικότητας και

- to establish the species and organ specificity of tumours induced,

- να καθοριστεί το επίπεδο όπου δεν παρατηρούνται δυσμενείς, επιπτώσεις (NOAEL).

- to establish the dose-response relationship, and

Παρομοίως, οι μελέτες καρκινογένεσης και τα άλλα σχετικά δεδομένα και πληροφορίες για τη δραστική ουσία, πρέπει να είναι επαρκείς ώστε να εκτιμηθούν οι κίνδυνοι για τον άνθρωπο, μετά την επαναλαμβανόμενη έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα πρέπει να είναι επαρκείς προκειμένου:

- for non-genotoxic carcinogens, to identify the maximum dose eliciting no adverse effect (threshold dose).

- να προσδιοριστούν οι καρκινογόνες επιπτώσεις από την έκθεση στη δραστική ουσία,

Circumstances in which required

- να προσδιοριστούν οι συγκεκριμένοι όγκοι που προσβάλουν τα είδη και τα όργανα,

The long-term toxicity and carcinogenicity of all active substances must be determined. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified, viz. toxicokinetic data demonstrates that absorption of the active substance does not occur from the gut, through the skin or via the pulmonary system.

- να καθοριστούν οι σχέσεις δόσης-απόκρισης,

Test conditions

- για τις μη γονοτοξικές καρκινογόνες ουσίες, να προσδιοριστεί η ανώτατη δόση που δεν προκαλεί δυσμενείς επιπτώσεις (δόση κατωφλίου).

A long-term oral toxicity and carcinogenicity study (two years) of the active substance must be conducted using the rat as test species; these studies can be combined.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

A carcinogenicity study of the active substance must be conducted using the mouse as test species.

Πρέπει να καθορίζεται η χρόνια τοξικότητα και η καρκινογένεση για κάθε δραστική ουσία. Εάν σε εξαιρετικές περιπτώσεις, υποστηρίζεται ότι οι δοκιμές αυτές δεν είναι αναγκαίες, αυτός ο ισχυρισμός πρέπει να είναι πλήρως τεκμηριωμένος, και πιο συγκεκριμένα πρέπει να αποδεικνύεται από τοξικοκινητικά δεδομένα ότι η δραστική ουσία δεν απορροφάται από το γαστρεντερικό σύστημα, από το δέρμα ή το αναπνευστικό σύστημα.

Where a non-genotoxic mechanism for carcinogenicity is suggested, a well argued case, supported with relevant experimental data, including that necessary to elucidate the possible mechanism involved, must be provided.

Συνθήκες δοκιμής

While the standard reference points for treatment responses are concurrent control data, historical control data, may be helpful in the interpretation of particular carcinogenicity studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:

Οι μελέτες χρόνιας τοξικότητας από το στόμα και καρκινογένεσης (δύο έτη) πρέπει να διεξάγονται σε επίμυ- οι μελέτες αυτές μπορεί να συνδυαστούν.

- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,

Η μελέτη καρκινογένεσης για τη δραστική ουσία πρέπει να διεξάγεται σε ποντικό εκτός εάν από τα ήδη διαθέσιμα δεδομένα αποδεικνύεται ότι τα αποτελέσματα της μελέτης καρκινογένεσης στον ποντικό είναι αρνητικά και ότι η ουσία δεν είναι γονοτοξική.

- name of the laboratory and the dates when the study was performed,

Όταν υποστηρίζεται ότι ο μηχανισμός καρκινογένεσης είναι μη γονοτοξικός, αυτό πρέπει να αποδεικνύεται πλήρως με όλα τα σχετικά πειραματικά δεδομένα, συμπεριλαμβανομένων εκείνων που είναι αναγκαία για να διευκρινιστεί ο πιθανός μηχανισμός δράσης.

- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,

Παρόλο που συνήθως χρησιμοποιούνται ως σημείο αναφοράς για τις αποκρίσεις στην αγωγή με τη δραστική ουσία τα δεδομένα από την ταυτόχρονη αγωγή ομάδων-μαρτύρων τα δεδομένα από την αγωγή ομάδας-μαρτύρων στο παρελθόν μπορεί να είναι χρήσιμα για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων συγκεκριμένων μελετών καρκινογένεσης. Όταν υποβάλλονται δεδομένα από την αγωγή ομάδων-μαρτύρων στο παρελθόν αυτά πρέπει να αφορούν τα ίδια είδη και τις ίδιες φυλές, διατηρούμενα σε ομοειδείς συνθήκες και να προέρχονται από πρόσφατες μελέτες. Οι πληροφορίες που παρέχονται σχετικά με τα δεδομένα από την αγωγή ομάδας-μαρτύρων στο παρελθόν πρέπει να περιλαμβάνουν:

- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,

- τον προσδιορισμό των ειδών και των φυλών, το όνομα του προμηθευτή, και την ταυτοποίηση της ομάδας ζώων εφόσον ο προμηθευτής διαθέτει πάνω από μία εκμετάλλευση σε διαφορετικές γεωγραφικές τοποθεσίες,

- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections),

- το όνομα του εργαστηρίου και τις ημερομηνίες κατά τις οποίες πραγματοποιήθηκε η μελέτη,

- name of the laboratory and the examining scientists responsible for gathering and interpreting the pathological data from the study, and

- περιγραφή των γενικών συνθηκών που διατηρήθηκαν τα ζώα, συμπεριλαμβανομένων του τύπου του σιτηρεσίου ή της μάρκας της τροφής και, όταν είναι δυνατό, την ποσότητα της τροφής που κατανάλωσαν τα ζώα,

- a statement of the nature of the tumours that may have been combined to produce any of the incidence data.

- κατά προσέγγιση την ηλικία σε ημέρες, των ζώων-μαρτύρων όταν άρχισε η μελέτη και κατά τη στιγμή της θανάτωσης ή του θανάτου,

The doses tested, including the highest dose tested, must be selected on the basis of the results of short-term testing and where available at the time of planning the studies concerned, on the basis of metabolism and toxicokinetic data. The highest dose level in the carcinogenicity study should elicit signs of minimal toxicity such as slight depression in body-weight gain (less than 10 %), without causing tissue necrosis or metabolic saturation and without substantially altering normal lifespan due to effects other than tumours. If the long-term toxicity study is carried out separately, the highest dose level should elicit definite signs of toxicity without causing excessive lethality. Higher doses, causing excessive toxicity are not considered relevant to evaluations to be made.

- περιγραφή του τύπου θνησιμότητας της ομάδας-μάρτυρα που παρατηρήθηκε στη διάρκεια ή στο τέλος της μελέτης, και άλλες, σχετικές παρατηρήσεις (π.χ. ασθένειες, μολύνσεις),

In the collection of data and compilation of reports, incidence of benign and malignant tumours must not be combined, unless there is clear evidence of benign tumours becoming malignant with time. Similarly, dissimilar, un-associated tumours, whether benign or malignant, occurring in the same organ, must not be combined, for reporting purposes. In the interests of avoiding confusion, terminology such as that developed by American Society of Toxicologic Pathologists (3), or the Hannover Tumour Registry (RENI) should be used in the nomenclature and reporting of tumours. The system used must be identified.

- το όνομα του εργαστηρίου και των επιστημόνων που είναι υπεύθυνοι για τη συγκέντρωση και την ανάλυση των παθολογικών δεδομένων που προέκυψαν από τη μελέτη και

It is essential that biological material selected for histopathological examination includes material selected to provide further information on lesions identified during gross pathological examination. Where relevant to the elucidation of mechanism of action and available, special histological (staining) techniques, histochemical techniques and electron microscopic examinations, must be conducted and reported.

- μία δήλωση σχετικά με το είδος των όγκων που έχουν ενδεχομένως συνδυαστεί για τη συγκέντρωση των δεδομένων που αφορούν τη συχνότητα των επιπτώσεων.

Test guideline

Οι ελεγχόμενες δόσεις, συμπεριλαμβανομένης της υψηλότερης δόσης, πρέπει να επιλεχθούν με βάση τα αποτελέσματα των υποχρόνιων δοκιμών και με βάση τα δεδομένα μεταβολισμού και τοξικοκινητικότητας εφόσον είναι διαθέσιμα τη στιγμή του προγραμματισμού των σχετικών μελετών. Το υψηλότερο επίπεδο δόσης κατά τη μελέτη καρκινογένεσης θα πρέπει να προκαλεί συμπτώματα ελάχιστης τοξικότητας όπως είναι η ελαφρά ύφεση του ρυθμού αυξήσεως του σωματικού βάρους (κάτω του 10 %), χωρίς να προκαλεί νέκρωση ιστών ούτε μεταβολικό κορεσμό και χωρίς να μεταβάλλεται ουσιαστικά το κανονικό όριο ζωής λόγω άλλων επιπτώσεων εκτός από τους όγκους. Εφόσον η μελέτη χρόνιας τοξικότητας διεξάγεται χωριστά, το υψηλότερο επίπεδο δόσεων πρέπει να προκαλεί σαφή συμπτώματα τοξικότητας χωρίς υπέρμετρη θνησιμότητα. Οι υψηλές δόσεις, που προκαλούν υπερβολική τοξικότητα δεν θεωρούνται σημαντικές για τις αξιολογήσεις που πρέπει να πραγματοποιηθούν.

The studies must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, part B, Chronic toxicity test, Carcinogenicity test or combined chronic toxicity/carcinogenicity test.

Κατά τη συγκέντρωση των στοιχείων και τη σύνταξη των εκθέσεων δεν πρέπει να συνδυάζεται η συχνότητα εμφάνισης καλοήθων και κακοήθων όγκων, εκτός εάν υπάρχουν αποδεικτικά στοιχεία ότι οι καλοήθεις όγκοι γίνονται αργότερα κακοήθεις. Κατά τον ίδιο τρόπο, οι ανόμοιοι μεταξύ τους όγκοι, είτε είναι καλοήθεις είτε κακοήθεις, που αναπτύσσονται στο ίδιο όργανο, πρέπει να αναφέρονται ξεχωριστά. Προκειμένου να αποφευχθεί η σύγχυση, πρέπει να χρησιμοποιηθεί για την ονοματολογία και την αναφορά των όγκων η ορολογία που έχει, για παράδειγμα, καθοριστεί απο την Αμερικανική Εταιρεία Τοξικολόγων Παθολογο-ανατόμων (3), ή από το Μητρώο Όγκων του Αννόβερου (RENI). Το σύστημα που χρησιμοποιήθηκε θα πρέπει να διευκρινιστεί.

5.6. Reproductive toxicity

Είναι ουσιώδους σημασίας το βιολογικό υλικό που επιλέχθηκε για την ιστοπαθολογική εξέταση, να περιλαμβάνει το υλικό που επιλέχθηκε για τη συγκέντρωση συμπληρωματικών πληροφοριών όσον αφορά τις βλάβες που εντοπίσθηκαν κατά τη γενική παθολογική εξέταση. Πρέπει να διεξάγονται και να αναφέρονται ειδικές ιστολογικές τεχνικές (χρώσεις), ιστοχημικές τεχνικές και παρατηρήσεις με ηλεκτρονικό μικροσκόπιο για να διευκρινιστεί, στις σχετικές περιπτώσεις, ο μηχανισμός δράσης.

Adverse reproductive effects are of two main types:

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

- impairment of male or female fertility, and

Οι μελέτες πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την οδηγία 87/302/EOK, μέρος Β, δοκιμή χρόνιας τοξικότητας, δοκιμή καρκινογένεσης ή συνδυασμένη δοκιμή χρόνιας τοξικότητας/καρκινογένεσης.

- impacts on the normal development of progeny (developmental toxicity).

5.6. Τοξικότητα για την αναπαραγωγή

Possible effects on all aspects of reproductive physiology in both males and females, as well as possible effects on pre-natal and post-natal development, must be investigated and reported. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified.

Οι δύο βασικοί τύποι δυσμενών επιπτώσεων στην αναπαραγωγή είναι οι ακόλουθοι:

While the standard reference point for treatment responses are concurrent control data, historical control data may be helpful in the interpretation of particular reproductive studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:

- μείωση της γονιμότητας αρσενικών και θηλυκών ατόμων και

- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,

- επιπτώσεις στην κανονική ανάπτυξη των απογόνων (τοξικότητα για την ανάπτυξη).

- name of the laboratory and the dates when the study was performed,

Πρέπει να διερευνώνται και να αναφέρονται οι πιθανές επιπτώσεις σε όλους τους τομείς της φυσιολογίας της αναπαραγωγής τόσο των αρσενικών όσο και των θηλυκών ατόμων, καθώς και οι πιθανές επιπτώσεις στην προγεννητική και στη μεταγεννητική ανάπτυξη. Εάν σε εξαιρετικές περιπτώσεις, υποστηρίζεται ότι η δοκιμή αυτή δεν είναι αναγκαία, ο ισχυρισμός αυτός θα πρέπει να τεκμηριώνεται πλήρως.

- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,

Παρόλο που συνήθως χρησιμοποιούνται ως σημεία αναφοράς για τις αποκρίσεις στην αγωγή με τη δραστική ουσία τα δεδομένα από την ταυτόχρονη αγωγή ομάδας-μάρτυρα, τα δεδομένα από την αγωγή ομάδας-μαρτύρων στο παρελθόν μπορεί να είναι χρήσιμα για την ερμηνεία των αποτελεσμάτων συγκεκριμένων μελετών σχετικά με την αναπαραγωγή. Όταν υποβάλλονται δεδομένα από την αγωγή ομάδων μαρτύρων στο παρελθόν αυτά πρέπει να αφορούν τα ίδια είδη και τις ίδιες φυλές, διατηρούμενα σε ομοειδείς συνθήκες και να προέρχονται από πρόσφατες μελέτες. Οι πληροφορίες που παρέχονται σχετικά με τα δεδομένα από την αγωγή ομάδων-μαρτύρων στο παρελθόν πρέπει να περιλαμβάνουν:

- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,

- τον προσδιορισμό των ειδών και των φυλών, το όνομα του προμηθευτή, και την ταυτοποίηση της ομάδας ζώων εφόσον ο προμηθευτής διαθέτει πάνω από μία εκμετάλλευση σε διαφορετικές γεωργαφικές τοποθεσίες,

- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections), and

- το όνομα του εργαστηρίου και τις ημερομηνίες κατά τις οποίες πραγματοποιήθηκε η μελέτη,

- name of the laboratory and the examining scientist responsible for gathering and interpreting the toxicological data from the study.

- περιγραφή των γενικών συνθηκών που διατηρήθηκαν τα ζώα, συμπεριλαμβανομένου του τύπου του σιτηρεσίου ή της μάρκας της τροφής και, όταν είναι δυνατό, την ποσότητα της τροφής που κατανάλωσαν τα ζώα,

5.6.1. Multi-generation studies

- κατά προσέγγιση την ηλικία, σε ημέρες, των ζώων - μαρτύρων όταν άρχισε η μελέτη και κατά τη στιγμή της θανάτωσης ή του θανάτου,

Aim of the test

- περιγραφή του τύπου θνησιμότητας της ομάδας - μάρτυρα που παρατηρήθηκε στη διάρκεια ή στο τέλος της μελέτης, και άλλες σχετικές παρατηρήσεις (π.χ. ασθένειες, μολύνσεις) και

The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects for reproduction, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient:

- το όνομα του εργαστηρίου και των επιστημόνων που είναι υπεύθυνοι για τη συλλογή και την ανάλυση των τοξικολογικών δεδομένων που προέκυψαν από τη μελέτη.

- to identify direct and indirect effects on reproduction resulting from exposure to the active substance,

5.6.1. Μελέτες πολλαπλών γενεών

- to identify any enhancement of general toxic effects (noted during short-term and chronic toxicity testing),

Σκοπός των δοκιμών

- to establish the dose-response relationship, to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

Οι μελέτες που αναφέρονται, όπως και τα άλλα σχετικά δεδομένα και πληροφορίες για τη δραστική ουσία, πρέπει να είναι επαρκείς ώστε να καταστεί δυνατός ο προσδιορισμός των επιπτώσεων για την αναπαραγωγή, μετά την επαναλαμβανόμενη έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα πρέπει να είναι επαρκείς προκειμένου:

- to establish the Noael.

- να προσδιοριστούν οι άμεσες και οι έμμεσες επιπτώσεις που προκαλούνται στην αναπαραγωγή από την έκθεση στη δραστική ουσία,

Circumstances in which required

- να προσδιοριστεί η επαύξηση των γενικών τοξικών επιπτώσεων (που παρατηρήθηκαν κατά τις δοκιμές υποχρόνιας και χρόνιας τοξικότητας),

A reproduction toxicity study in rats over at least two generations must always be reported.

- να καθοριστούν οι σχέσεις δόσης-απόκρισης,

Test guideline

- να προσδιοριστούν οι αλλαγές στα συμπτώματα και εκδηλώσεις τοξικότητας και

The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, two-generation reproduction toxicity test. In addition organ weight of reproductive organs must be reported.

- να καθοριστεί το επίπεδο όπου δεν παρατηρούνται δυσμενείς επιπτώσεις (NOAEL).

Supplementary studies

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

Where necessary for a better interpretation of the effects on reproduction and as far as this information is not yet available it could be necessary to perform supplementary studies in order to provide the following information:

Πρέπει πάντα να αναφέρεται μελέτη τοξικότητας για την αναπαραγωγή σε επίμυ για τουλάχιστον δύο γενεές.

- separate male and female studies,

Κατευθυντήρια γραμμή

- three segment designs,

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την οδηγία 87/302/EOK, μέρος Β, δοκιμή τοξικότητας για την αναπαραγωγή σε δύο γενεές. Επιπλέον, πρέπει να αναφέρεται το βάρος του οργάνου όταν πρόκειται για γεννητικά όργανα.

- dominant lethal assay for male fertility,

Επιπλέον μελέτες

- cross-matings of treated males with untreated females and vice versa,

Ενδεχομένως για την καλύτερη ερμηνεία των συνεπειών επί της αναπαραγωγής και εφόσον οι πληροφορίες αυτές δεν είναι επί του παρόντος διαθέσιμες, θα ήταν δυνατόν να κριθεί αναγκαίο να διεξαχθούν μελέτες ώστε να δοθούν οι ακόλουθες πληροφορίες:

- effects on spermatogenesis,

- ξεχωριστές μελέτες επί αρσενικών και θηλυκών,

- effects on oogenesis,

- πρωτόκολλα χωρισμένα σε τρία μέρη,

- sperm motility, mobility and morphology, and

- δοκιμασία υπερέχοντος θανατηφόρου γονιδίου για τη γονιμότητα των αρσενικών,

- investigation of hormonal activity.

- διασταυρώσεις αρσενικών που έχουν υποστεί αγωγή με θηλυκά που δεν έχουν υποστεί αγωγή και αντίστροφα,

5.6.2. Developmental toxicity studies

- επιπτώσεις στη σπερματογένεση,

Aim of the test

- επιπτώσεις στην ωογένεση,

The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit effects on embryonic and foetal development, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:

- ζωηρότητα, κινητικότητα και μορφολογία σπέρματος και

- to identify direct and indirect effects on embryonic and foetal development resulting from exposure to the active substance,

- διερεύνηση της ορμονικής δραστηριότητας.

- to identify any maternal toxicity,

5.6.2. Μελέτες τοξικότητας για την ανάπτυξη

- to establish the relationship between observed responses and dose in both dam and offspring,

Σκοπός των δοκιμών

- to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

Οι μελέτες που αναφέρονται, όπως και τα άλλα σχετικά δεδομένα και πληροφορίες για τη δραστική ουσία, πρέπει να είναι επαρκείς έτσι ώστε να καταστεί δυνατή η αξιολόγηση των επιπτώσεων στην ανάπτυξη του εμβρύου, μετά την επαναλαμβανόμενη έκθεση στη δραστική ουσία, και ειδικότερα πρέπει να είναι επαρκείς προκειμένου:

- to establish the Noael.

- να προσδιοριστούν οι άμεσες και οι έμμεσες επιπτώσεις στην ανάπτυξη του εμβρύου οι οποίες προκαλούνται από την έκθεση στη δραστική ουσία,

Furthermore, the tests will give additional information on any enhancement of general toxic effects of pregnant animals.

- να προσδιοριστεί η τοξικότητα για τις μητέρες,

Circumstances in which required

- να καθοριστεί η σχέση μεταξύ των αποκρίσεων και της δόσης στις μητέρες και τους απογόνους,

The tests must always be carried out.

- να προσδιοριστούν οι αλλαγές στα συμπτώματα και εκδηλώσεις τοξικότητας και

Test conditions

- να καθοριστεί το επίπεδο όπου δεν παρατηρούνται δυσμενείς επιπτώσεις (NOAEL).

Developmental toxicity must be determined both to rat and rabbit by the oral route. Malformations and variations should be reported separately. A glossary of terminology and diagnostic principles for malformations and variations must be given in the report.

Οι δοκιμές πρέπει επιλέον να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την επαύξηση των γενικών τοξικών επιπτώσεων στα κυοφορούντα ζώα.

Test guideline

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, teratogenicity test - rodent and non-rodent.

Πρέπει πάντα να διεξάγονται μελέτες τερατογένεσης.

5.7. Delayed neurotoxicity studies

Συνθήκες δοκιμής

Aim of the test

Η εξελικτική τοξικότητα πρέπει να καθορίζεται σε επίμυ και σε κουνέλι με χορήγηση από το στόμα. Οι διαμαρτίες και οι μεταβολές πρέπει να αναφέρονται ξεχωριστά. Στην αναφορά πρέπει να παρέχεται το γλωσσάριο όρων και αρχών διαγνωστικής για όλες τις διαμαρτίες και τις μεταβολές.

The test shall provide sufficient data to evaluate if the active substance could provoke delayed neurotoxicity after acute exposure.

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

Circumstances in which required

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την οδηγία 87/302/EOK, μέρος Β, δοκιμή τερατογένεσης σε τρωκτικά και μη-τρωκτικά.

These studies have to be performed for substances of similar or related structures to those capable of inducing delayed neurotoxicity such as organophosphates.

5.7. Μελέτες καθυστερημένης νευροτοξικότητας

Test guidelines

Σκοπός των δοκιμών

The test must be carried out in accordance with OECD Guideline 418.

Η δοκιμή πρέπει να παρέχει επαρκή δεδομένα ώστε να αξιολογηθεί εάν η δραστική ουσία μπορεί να προκαλέσει καθυστερημένη νευροτοξικότητα έπειτα από οξεία έκθεση.

5.8. Other toxicological studies

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

5.8.1. Toxicity studies of metabolites as referred to in the introduction point (vii)

Οι μελέτες αυτές πρέπει να διεξάγονται για τις ουσίες, με όμοια ή παρεμφερή δομή σε σχέση με αυτές που μπορούν να προκαλέσουν καθυστερημένη χωροτοξικότητα, όπως είναι οι οργανοφωσφορικές ενώσεις.

Supplementary studies, where they relate to substances other than the active substance, are not a routine requirement.

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis.

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την κατευθυντήρια γραμμή 418 του ΟΟΣΑ.

5.8.2. Supplementary studies on the active substance

5.8. Άλλες τοξικολογικές μελέτες

In certain cases it can be necessary to carry out supplementary studies to further clarify observed effects. These studies could include:

5.8.1. Μελέτες τοξικότητας για τους μεταβολίτες όπως αναφέρεται στην εισαγωγή στο σημείο vii)

- studies on absorption, distribution, excretion and metabolism,

Οι συμπληρωματικές μελέτες, όταν έχουν σχέση με ουσίες που δεν είναι η δραστική ουσία, δεν συγκαταλέγονται στις συνήθεις απαιτήσεις.

- studies on the neurotoxic potential,

Οι αποφάσεις για τη διεξαγωγή συμπληρωματικών μελετών πρέπει να λαμβάνονται κατά περίπτωση.

- studies on the immunotoxicological potential,

5.8.2. Συμπληρωματικές μελέτες για τη δραστική ουσία

- studies on other routes of administration.

Σε ορισμένες περιπτώσεις, η διεξαγωγή συμπληρωματικών μελετών μπορεί να κριθεί αναγκαία για την περαιτέρω διερεύνηση των παρατηρηθέντων επιπτώσεων. Αυτές οι μελέτες μπορεί να περιλαμβάνουν:

Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the available toxicological and metabolism studies and the most important exposure routes.

- μελέτες απορρόφησης, κατανομής, απέκκρισης και μεταβολισμού,

Studies required must be designed on an individual basis, in the light of the particular parameters to be investigated and the objectives to be achieved.

- μελέτες δυναμικού νευροτοξικότητας,

5.9. Medical data

- μελέτες δυναμικού ανοσοτοξικότητας,

Where available, and without prejudice to the provisions of Article 5 of Council Directive 80/1107/EEC of 27 November 1980 on the protection of workers from the risks related to chemical, physical and biological agents at work (4), practical data and information relevant to the recognition of the symptoms of poisoning, and on the effectiveness of first aid and therapeutic measures have to be submitted. More specific references to the investigation for antidotal pharmacology or safety pharmacology using animals should be provided. Where relevant, the effectiveness of potential antagonists to poisoning, should be investigated and reported.

- μελέτες για άλλες οδούς χορήγησης.

Data and information relevant to the effects of human exposure, where available and of the necessary quality, are of particular value, in confirming the validity of extrapolations made and conclusions reached with respect to target organs, dose-response relationships, and the reversibility of toxic effects. Such data can be generated following accidental or occupational exposure.

Οι αποφάσεις για τη διεξαγωγή συμπληρωματικών μελετών πρέπει να λαμβάνονται κατά περίπτωση, λαμβάνοντας υπόψη τα αποτελέσματα των διαθέσιμων μελετών τοξικότητας και μεταβολισμού και τις σημαντικότερες οδούς έκθεσης.

5.9.1. Medicinal surveillance on manufacturing plant personnel

Οι απαιτούμενες μελέτες πρέπει να σχεδιαστούν ανάλογα με την περίπτωση, υπό το φως των ειδικών παραμέτρων που πρέπει να διερευνηθούν και των στόχων που πρέπει να επιτευχθούν.

Reports of occupational health surveillance programmes, supported with detailed information on the design of the programme, on exposure to the active substance and exposure to other chemicals, must be submitted. Such reports should, where feasible, include data relevant to the mechanism of action of the active substance. These reports shall, where available, include data from persons exposed in manufacturing plants or after application of the active substance (e.g.: in efficacy trials).

5.9. Ιατρικά δεδομένα

Available information on the sensitization including allergenic response of workers and others exposed to the active substance, must be provided, and include where relevant details of any incidence of hypersensitivity. The information provided should include details of frequency, level and duration of exposure, symptoms observed and other relevant clinical information.

Πρέπει να υποβάλλονται, εφόσον είναι διαθέσιμα και λαμβανομένων υπόψη των διατάξεων του άρθρου 5 της οδηγίας 80/1107/EOK του Συμβουλίου της 27ης Νοεμβρίου 1980 για την προστασία των εργαζομένων από κινδύνους που έχουν σχέση με χημικούς, φυσικούς και βιολογικούς παράγοντες κατά την εργασία (4), τα δεδομένα και οι πληροφορίες που αφορούν την αναγνώριση των συμπτωμάτων δηλητηρίασης, και την αποτελεσματικότητα των πρώτων βοηθειών και των θεραπευτικών μέτρων. Αναφορά θα γίνεται ειδικότερα στην έρευνα για τη φαρμακολογία αντιδότων και τη φαρμακολογία ασφάλειας, η οποία θα πραγματοποιηθεί σε ζώα. Κατά περίπτωση, θα πρέπει να διερευνηθεί και να αναφερθεί το δυναμικό των πιθανών ανταγωνιστών στη δηλητηρίαση.

5.9.2. Direct observation, e.g.: clinical cases and poisoning incidents

Τα διαθέσιμα δεδομένα και πληροφορίες για τις επιπτώσεις στον άνθρωπο από την έκθεση στη δραστική ουσία είναι ιδιαίτερα χρήσιμα προκειμένου να ελεγχθούν οι παρεκτάσεις και τα συμπεράσματα όσον αφορά τα όργανα στόχος, τις σχέσεις δόσης-απόκρισης και την αντιστρεπτικότητα των τοξικών επιπτώσεων. Αυτά τα δεδομένα μπορούν να συγκεντρωθούν από την έκθεση λόγω ατυχήματος ή κατά την εργασία.

Available reports from the open literature, relating to clinical cases and poisoning incidents, where they are from refereed journals or official reports, must be submitted together with reports of any follow-up studies undertaken. Such reports should contain complete descriptions of the nature, level and duration of exposure, as well as the clinical symptoms observed, first aid and therapeutic measures applied and measurements and observations made. Summary and abstract information is not of value.

5.9.1. Ιατρική παρακολούθηση του προσωπικού της μονάδας παραγωγής

Where supported with the necessary level of detail, such documentation can be of particular value in confirming the validity of extrapolations from animal data to man and in identifying unexpected adverse effects which are specific to humans.

Πρέπει να υποβάλλονται εκθέσεις για την εφαρμογή προγραμμάτων ιατρικής της εργασίας, καθώς και λεπτομερείς πληροφορίες για το σχεδιασμό του προγράμματος, όσον αφορά την έκθεση στη δραστική ουσία και σε άλλα χημικά προϊόντα. Οι αναφορές αυτές πρέπει να περιλαμβάνουν, όταν είναι δυνατό, δεδομένα σχετικά με το μηχανισμό δράσης της δραστικής ουσίας, και, εφόσον υπάρχουν, δεδομένα από τα άτομα που εκτέθηκαν στη δραστική ουσία σε μονάδες παραγωγής ή από την εφαρμογή της δραστικής ουσίας (π.χ. δοκιμή αποτελεσματικότητας).

5.9.3. Observations on exposure of the general population and epidemiological studies if appropriate

Πρέπει επίσης να αναφέρονται οι διαθέσιμες πληροφορίες για την ευαισθητοποίηση, συμπεριλαμβανομένης της αλλεργικής απόκρισης των εργαζομένων και άλλων ατόμων που εκτέθηκαν στη δραστική ουσία και, ενδεχομένως, λεπτομέρειες για περιπτώσεις υπερευαισθησίας. Οι πληροφορίες που παρέχονται πρέπει να περιλαμβάνουν λεπτομέρειες για τη συχνότητα, το επίπεδο και τη διάρκεια της έκθεσης, τα συμπτώματα και άλλες σχετικές κλινικές πληροφορίες.

Where available, and supported with data on levels and duration of exposure, and conducted in accordance with recognized standards (5), epidemiological studies are of particular value and must be submitted.

5.9.2. Άμεση παρατήρηση, π.χ. κλινικές περιπτώσεις και περιπτώσεις δηλητηρίασης

5.9.4. Diagnosis of poisoning (determination of active substance, metabolites), specific signs of poisoning, clinical tests

Οι διαθέσιμες εκθέσεις από δημοσιευμένες εργασίες, σχετικά με τις κλινικές περιπτώσεις και τις περιπτώσεις δηλητηρίασης, είτε προέρχονται από επιστημονικά περιοδικά είτε από επίσημες εκθέσεις, πρέπει να υποβάλλονται μαζί με τις εκθέσεις για τις μελέτες παρακολούθησης που ενδεχομένως να πραγματοποιήθηκαν. Αυτές οι εκθέσεις πρέπει να περιλαμβάνουν πλήρη περιγραφή του χαρακτήρα, του επιπέδου και της διάρκειας της έκθεσης, καθώς και τα κλινικά συμπτώματα, τις πρώτες βοήθειες, τα θεραπευτικά μέτρα που εφαρμόσθηκαν και τις μετρήσεις και τις παρατηρήσεις που πραγματοποιήθηκαν. Οι συνοπτικές και οι αόριστες πληροφορίες δεν έχουν καμία αξία.

A detailed description of the clinical signs and symptoms of poisoning, including the early signs and symptoms and full details of clinical tests useful for diagnostic purposes, where available, must be provided and include full details of the time courses involved relevant to the ingestion, dermal exposure or inhalation of varying amounts of the active substance.

Η τεκμηρίωση αυτή, όταν συνοδεύεται με τις αναγκαίες λεπτομέρειες μπορεί να είναι ιδιαίτερα χρήσιμη για την επιβεβαίωση της παρέκτασης των δεδομένων των σχετικών με τα ζώα στον άνθρωπο και για τον εντοπισμό απρόβλεπτων δυσμενών επιπτώσεων που αφορούν μόνο τον άνθρωπο.

5.9.5. Proposed treatment: first aid measures, antidotes, medical treatment

5.9.3. Παρατηρήσεις σχετικά με την έκθεση του πληθυσμού, και επιδημιολογικές μελέτες κατά περίπτωση

The first aid measures to be used in the event of poisoning (actual and suspected) and in the event of contamination of eyes must be provided.

Οι επιδημιολογικές μελέτες έχουν ιδιαίτερη αξία και πρέπει να υποβάλλονται εφόσον είναι διαθέσιμες, και να συνοδεύονται από δεδομένα σχετικά με τα επίπεδα και τη διάρκεια της έκθεσης, στην περίπτωση που έχουν διεξαχθεί σύμφωνα με αναγνωρισμένες προδιαγραφές (5).

Therapeutic regimes for use in the event of poisoning or contamination of eyes, including where available the use of antidotes, must be described in full. Information based on practical experience, where it exists and is available, in other cases on theoretical grounds, as to the effectiveness of alternative treatment regimes, where relevant, must be provided. Contraindications associated with particular regimes, particularly those relating to 'general medical problems' and conditions, must be described.

5.9.4. Διάγνωση δηλητηρίασης (προσδιορισμός δραστικής ουσίας, μεταβολιτών), ειδικά συμπτώματα δηλητηρίασης, κλινικές δοκιμές

5.9.6. Expected effects of poisoning

Πρέπει να παρέχεται λεπτομερής περιγραφή των κλινικών δειγμάτων και συμπτωμάτων δηλητηρίασης, συμπεριλαμβανομένων, εφόσον είναι διαθέσιμα, των πρόωρων δειγμάτων και συμπτωμάτων καθώς και πλήρη περιγραφή των κλινικών δοκιμών και του χρονικού διαστήματος που πέρασε από την κατάποση, τη δερματική έκθεση ή την εισπνοή διαφόρων ποσοτήτων της δραστικής ουσίας.

Where known, the expected effects and the duration of these effects following poisoning must be described and include the impact of:

5.9.5. Προτεινόμενη αγωγή: πρώιμα σχήματα θεραπευτικής αγωγής, αντίδοτα, ιατρική αγωγή

- the type, level and duration of exposure, or ingestion, and

Πρέπει να αναφέρονται τα πρώιμα σχήματα θεραπευτικής αγωγής που χρησιμοποιούνται αφενός στην περίπτωση δηλητηρίασης (πραγματικής και πιθανής) και, αφετέρου, στην περίπτωση μόλυνσης των οφθαλμών.

- varying time periods between exposure, or ingestion, and commencement of treatment.

Πρέπει να περιγράφονται πλήρως τα θεραπευτικά σχήματα που θα χρησιμοποιούνται στην περίπτωση δηλητηρίασης ή μόλυνσης των οφθαλμών, συμπεριλαμβανομένης της χρήσης αντιδότων εφόσον υπάρχουν. Πρέπει να παρέχονται πληροφορίες από εμπειρίες από την πράξη, εφόσον υπάρχουν και είναι διαθέσιμες, ή αλλιώς σε θεωρητικό επίπεδο, σχετικά με την αποτελεσματικότητα των εναλλακτικών θεραπευτικών σχημάτων ανάλογα με την περίπτωση. Πρέπει να περιγράφονται οι αντεδείξεις που αφορούν τα διάφορα θεραπευτικά σχήματα, και ειδικότερα εκείνες που αφορούν τα "γενικά ιατρικά προβλήματα" και τις συνθήκες.

5.10. Summary of mammalian toxicity and overall evaluation

5.9.6. Αναμενόμενες επιπτώσες της δηλητηρίασης

A summary of all data and information provided under paragraphs 5.1 through 5.10, must be submitted, and include a detailed and critical assessment of those data in the context of relevant evaluative and decision making criteria and guidelines, with particular reference to the risks for man and animals that may or do arise, and the extent, quality and reliability of the data base.

Εφόσον είναι γνωστές, πρέπει να περιγράφονται οι αναμενόμενες επιπτώσεις της δηλητηρίασης και η διάρκεια αυτών των επιπτώσεων και να αναφέρονται:

Where relevant, in the light of findings with respect to the analytical profile of batches of the active substance (paragraph 1.11) and any bridging studies conducted (paragraphs 5 (iv)), the relevance of the data as submitted to the assessment of the toxicological profile of the active substance as manufactured, must be argued.

- ο τύπος, το επίπεδο και η διάρκεια της έκθεσης ή της κατάποσης και

On the basis of an assessment of the data base, and the relevant decision making criteria and guidelines, justifications must be submitted for the Noaels proposed for each relevant study.

- η χρονική περίοδος από την έκθεση ή την κατάποση μέχρι την εφαρμογή της θεραπευτικής αγωγής.

On the basis of these data scientifically reasoned proposals for the establishment of ADI and AOEL(s) for the active substance must be submitted.'

5.10. Σύνοψη των τοξικολογικών δεδομένων στα θηλαστικά και συνολική αξιολόγηση

Μία σύνοψη όλων των δεδομένων και των πληροφοριών που προβλέπονται στα σημεία 5.1 μέχρι 5.10, πρέπει να υποβάλλεται και να περιλαμβάνει λεπτομερή και κριτική αξιολόγηση αυτών των δεδομένων βάσει κατάλληλων κριτηρίων και κατευθυντήριων γραμμών για την αξιολόγηση και τη λήψη αποφάσεων, με ιδιαίτερη αναφορά στους πραγματικούς και τους δυνητικούς κινδύνους για τον άνθρωπο και τα ζώα, και στο μέγεθος, την ποιότητα και την αξιοπιστία της βάσης δεδομένων.

(1) OJ No L 133, 30. 5. 1988, p. 1.(2) OJ No L 383A, 29. 12. 1992, p. 1.(3) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria - Guides for Toxicologic Pathology(4) OJ No L 327, 3. 12. 1980, p. 8.(5) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991

Υπό το φως των ευρημάτων από τη μελέτη των αναλυτικών χαρακτηριστικών των παρτίδων της δραστικής ουσίας (σημείο 1.11) και των πιθανών συμπληρωματικών μελετών [σημείο 5. iv)], πρέπει, κατά περίπτωση, να αποδεικνύεται το κατά πόσο συμφωνούν τα δεδομένα που υποβλήθηκαν για την αξιολόγηση των τοξικολογικών χαρακτηριστικών της δραστικής ουσίας με εκείνα που αναφέρονται για την παραγωγή της.

Με βάση την αξιολόγηση της βάσης δεδομένων, τις σχετικές κατευθυντήριες γραμμές και τα κριτήρια για τη λήψη αποφάσεων, πρέπει να αιτιολογούνται τα NOAEL που προτάθηκαν για κάθε σχετική μελέτη.

ANNEX II

Βάσει αυτών των δεδομένων πρέπει να υποβάλλονται προτάσεις επιστημονικά αιτιολογημένες για τον καθορισμό της αποδεκτής ημερήσιας λήψης (ADI), και του επιπέδου έκθεσης για το χρήστη (AOEL) για τη δραστική ουσία."

'7. TOXICOLOGICAL STUDIES

For proper evaluation of the toxicity of preparations sufficient information should be available on acute toxicity, irritation and sensitization of the active substance. If possible, additional information on mode of toxic action, toxicological profile and all other known toxicological aspects of the active substance should be submitted.

(1) ΕΕ αριθ. L 133 της 30. 5. 1988, σ. 1.(2) ΕΕ αριθ. L 383 Α της 29. 12. 1992, σ. 1.(3) Τυποποιημένο Σύστημα Ονοματολογίας και Διαγνωστικών Κριτηρίων - Οδηγοί για την Τοξικολογική Παθολογοανατομία.(4) ΕΕ αριθ. L 327 της 3. 12. 1980, σ. 8.(5) Κατευθυντήριες γραμμές για την Ορθή Επιδημιολογική Πρακτική για την Έρευνα Εργασίας και Περιβάλλοντος, που καθορίστηκαν από την Ομάδα Εργασίας για την Επιδημιολογία της Ένωσης Παραγωγών Χημικών Προϊόντων, ως μέρος του Επιδημιολογικού Κέντρου Τεκμηρίωσης και Πληροφοριών (ERIC), Πρότυπο Σχέδιο, 1991.

In the context of the influence that impurities and other components can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, be provided. Tests must be conducted using the plant protection product to be authorized.

7.1. Acute toxicity

ΠΑΡΑΡΤΗΜΑ II

The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the plant protection product, to be assessed, and in particular to establish, or indicate:

"7. ΤΟΞΙΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΜΕΛΕΤΕΣ

- the toxicity of the plant protection products,

Για την ορθή αξιολόγηση της τοξικότητας των παρασκευασμάτων πρέπει να υποβάλλονται επαρκείς πληροφορίες σχετικά με την οξεία τοξικότητα, τον ερεθισμό και την ευαισθητοποίηση της δραστικής ουσίας. Όταν είναι δυνατό, πρέπει να υποβάλλονται πρόσθετες πληροφορίες για τον τρόπο της τοξικής δράσης, τα τοξικολογικά χαρακτηριστικά και όλες τις άλλες γνωστές τοξικολογικές πλευρές της δραστικής ουσίας.

- toxicity of the plant protection product relative to the active substance,

Όσον αφορά την επίδραση που μπορεί να έχουν οι προσμείξεις και τα άλλα συστατικά στην τοξικολογική συμπεριφορά, είναι ουσιώδους σημασίας κάθε μελέτη που υποβάλλεται να περιλαμβάνει λεπτομερή περιγραφή (προδιαγραφές) του υλικού που χρησιμοποιήθηκε. Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται χρησιμοποιώντας το φυτοπροστατευτικό προϊόν που πρόκειται να εγκριθεί.

- the time course and characteristics of the effect with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem,

7.1. Οξεία τοξικότητα

- where possible the mode of toxic action, and

Οι μελέτες, τα δεδομένα και οι πληροφορίες που υποβάλλονται και αξιολογούνται πρέπει να είναι επαρκείς ώστε να καταστεί δυνατός ο προσδιορισμός των επιπτώσεων έπειτα από εφάπαξ έκθεση στο φυτοπροστατευτικό προϊόν, και ειδικότερα να προσδιορισθεί ή να αναφερθεί:

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- η τοξικότητα του φυτοπροστατευτικού προϊόντος,

While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the plant protection product to be classified in accordance with Council Directive 78/631/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.

- η τοξικότητα του φυτοπροστατευτικού προϊόντος η σχετική με τη δραστική ουσία,

7.1.1. Oral

- η εξέλιξη στο χρόνο και τα χαρακτηριστικά της επίπτωσης με λεπτομερή περιγραφή των αλλαγών συμπεριφοράς και των πιθανών σημαντικών παθολογοανατομικών ευρημάτων μετά τη θανάτωση,

Circumstances in which required

- όταν είναι δυνατό, ο τρόπος της τοξικής δράσης και

An acute oral test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.

- ο σχετικός κίνδυνος που συνδέεται με τις διάφορες οδούς έκθεσης.

Test guidelines

Παρόλο που ο κύριος στόχος των εν λόγω μελετών είναι να εκτιμηθεί η κλίμακα τοξικότητας, οι πληροφορίες που υποβάλλονται θα πρέπει επίσης να επιτρέπουν την ταξινόμηση της δραστικής ουσίας σύμφωνα με την οδηγία 78/631/EOK. Οι πληροφορίες που συγκεντρώνονται κατά τις δοκιμές οξείας τοξικότητας είναι ιδιαίτερα χρήσιμες για την αξιολόγηση των κινδύνων που μπορεί να προκύψουν σε περίπτωση ατυχήματος.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B1 or B1 bis.

7.1.1. Από το στόμα

7.1.2. Percutaneous

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

Circumstances in which required

Πρέπει πάντα να διεξάγεται δοκιμή οξείας τοξικότητας από το στόμα για τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα που περιέχουν μία δραστική ουσία, εκτός αν η αρμόδια αρχή έχει πεισθεί από τον αιτούντα ότι μπορεί να γίνει επίκληση του άρθρου 3 παράγραφος 2 της οδηγίας 78/631/EOK.

An acute percutaneous test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

Test guideline

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με τη μέθοδο Β1 ή Β1α που προβλέπονται στην οδηγία 92/69/EOK.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B3.

7.1.2. Από το δέρμα

7.1.3. Inhalation

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

Aim of the test

Πρέπει πάντα να διεξάγεται δοκιμή οξείας τοξικότητας από το δέρμα για τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα που περιέχουν μια δραστική ουσία, εκτός αν η αρμόδια αρχή έχει πεισθεί από τον αιτούντα ότι μπορεί να γίνει επίκληση του άρθρου 3 παράγραφος 2 της οδηγίας 78/631/EOK.

The test will provide the inhalation toxicity to rats of the plant protection product or of the smoke it generates.

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

Circumstances in which required

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β3.

The test must be carried out where the plant protection product:

7.1.3. Με την εισπνοή

- is a gas or liquified gas,

Σκοπός των δοκιμών

- is a smoke generating formulation or fumigant,

Με τις δοκιμές αυτές καθορίζεται η τοξικότητα σε επίμυ μέσω της εισπνοής του φυτοπροστατευτικού προϊόντος ή του καπνού που προκαλεί.

- is used with fogging equipment,

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

- is a vapour releasing preparation,

Δοκιμές πρέπει να διεξάγονται όταν το φυτοπροστατευτικό προϊόν:

- is an aerosol,

- είναι αέριο ή υγροποιημένο αέριο,

- is a powder containing a significant proportion of particles of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis),

- πρόκειται να χρησιμοποιηθεί ως μέσο υποκαπνισμού,

- is to be applied from aircraft in cases where inhalation exposure is relevant,

- πρόκειται να χρησιμοποιηθεί με εξοπλισμό εκνεφώσεως,

- contains an active substance with a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,

- είναι παρασκεύασμα που εκλείει ατμούς ή αερολύματα,

- is to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis).

- έχει τη μορφή σκόνης και περιέχει σημαντική αναλογία σωματιδίων διαμέτρου < 50 μ (> 1 % κατά βάρος),

Test guideline

- εφαρμόζεται από αεροπλάνο σε περιπτώσεις όπου έχει σχέση η έκθεση σε εισπνοή,

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.

- περιέχει δραστική ουσία με πίεση ατμών > 1 x 10-2 Pa και πρόκειται να χρησιμοποιηθεί σε κλειστούς χώρους όπως σε αποθήκες ή θερμοκήπια,

7.1.4. Skin irritation

- πρόκειται να εφαρμοστεί κατά τρόπο που εκλείει σημαντική αναλογία σωματιδίων ή σταγονιδίων διαμέτρου < 50 μ (> 1 % κατά βάρος).

Aim of the test

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The test will provide the potential of skin irritancy of the plant protection product including the potential reversibility of the effects observed.

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β2.

Circumstances in which required

7.1.4. Ερεθιστικότητα δέρματος

The skin irritancy of the plant protection product must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.

Σκοπός των δοκιμών

Test guideline

Οι δοκιμές πρέπει να παρέχουν πληροφορίες σχετικά με την πιθανή ερεθιστικότητα που προκαλεί το φυτοπροστατευτικό προϊόν στο δέρμα συμπεριλαμβανομένης της πιθανής αντιστρεπτότητας των παρατηρούμενων επιπτώσεων.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

7.1.5. Eye irritation

Η ερεθιστικότητα που προκαλεί το φυτοπροστατευτικό προϊόν στο δέρμα πρέπει να προσδιορισθεί, εκτός όταν, όπως δεικνύεται στις κατευθυντήριες γραμμές, αναμένονται σοβαρές βλάβες στο δέρμα ή όταν οι συνέπειες είναι δυνατόν να μη ληφθούν υπόψη.

Aim of the test

Συνθήκες της δοκιμής

The test will provide the protential for eye irritation of the plant protection product, including the potential reversibility of the effects observed.

Άμεμπτο δέρμα κουνελιού.

Circumstances in which required

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β4.

Test guideline

7.1.5. Ερεθισμός των οφθαλμών

The eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.

Σκοπός των δοκιμών

7.1.6. Skin sensitization

Οι δοκιμές παρέχουν πληροφορίες σχετικά με τον πιθανό ερεθισμό που προκαλεί το φυτοπροστατευτικό προϊόν στους οφθαλμούς, συμπεριλαμβανομένης της πιθανής αντιστρεπτικότητας των επιπτώσεων.

Aim of the test

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

The test will provide sufficient information to assess the potential of the plant protection product to provoke skin sensitization reactions.

Πρέπει να διεξάγονται δοκιμές για τον ερεθισμό των οφθαλμών εκτός εάν αναμένεται, όπως αναφέρεται στις κατευθυντήριες γραμμές, ότι θα προκληθούν σοβαρές βλάβες στους οφθαλμούς.

Circumstances in which required

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

The tests must always be carried out except where the active substance(s) or co-formulants are known to have sensitizing properties.

Ο ερεθισμός των οφθαλμών πρέπει να καθορίζεται σύμφωνα με την οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β5.

Test guideline

7.1.6. Ευαισθητοποίηση δέρματος

The tests have to be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.

Σκοπός των δοκιμών

7.1.7. Supplementary studies for combinations of plant protection products

Οι δοκιμές πρέπει να παρέχουν επαρκή στοιχεία προκειμένου να αξιολογηθούν οι πιθανές αντιδράσεις δερματικής ευαισθητοποίησης στο φυτοπροστατευτικό προϊόν.

Aim of the test

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

In certain cases it may be necessary to carry out the studies as referred to under points 7.1.1 to 7.1.6 for a combination of plant protection products where the product label includes requirements for use of the plant protection product with other plant protection products and/or with adjuvants as a tank mix. Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the acute toxicity studies of the individual plant protection products, the possibility for exposure to the combination of the products concerned and available information or practical experience with the products concerned or similar products.

Δοκιμές πρέπει πάντα να διεξάγονται εκτός εάν είναι γνωστό ότι η (οι) δραστική(ές) ουσία(ες) ή τα βοηθητικά συνθέσεως έχουν ιδιότητες δερματικής ευαισθητοποίησης.

7.2. Data on exposure

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

7.2.1. Operator exposure

Οι δοκιμές πρέπει να διεξάγονται σύμφωνα με την οδηγία 92/69/EOK, μέθοδος Β6.

The risks for those using plant protection products depend on the physical, chemical and toxicological properties of the plant protection product as well as the type of the product (undiluted/diluted), and on the route, the degree and duration of exposure. Sufficient information and data must be generated and reported to permit an assessment of the extent of exposure to the active substance(s) and/or toxicologically relevant compounds in the plant protection product likely to occur under the proposed conditions of use. It must also provide a basis for the selection of the appropriate protective measures including personal protective equipment to be used by operators and to be specified on the label.

7.1.7. Συμπληρωματικές μελέτες για το συνδυασμό φυτοπροστατευτικών προϊόντων

7.2.1.1. Estimation of operator exposure

Σκοπός των δοκιμών

Aim of the estimation

Σε ορισμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι αναγκαίο να διεξάγονται οι μελέτες που αναφέρονται στα σημεία 7.1.1 μέχρι 7.1.6 για ένα συνδυασμό φυτοπροστατευτικών προϊόντων όταν στην ετικέτα του προϊόντος αναφέρονται ενδείξεις για τη χρησιμοποίηση του φυτοπροστατευτικού προϊόντος με άλλα φυτοπροστατευτικά προϊόντα ή/και με ενισχυστικά ως χύδην μείγμα. Οι αποφάσεις ως προς την ανάγκη διεξαγωγής συμπληρωματικών μελετών πρέπει να λαμβάνονται κατά περίπτωση, αφού ληφθούν υπόψη τα αποτελέσματα από τις μελέτες οξείας τοξικότητας για κάθε φυτοπροστατευτικό προϊόν, η πιθανότητα έκθεσης στο συνδυασμό των σχετικών προϊόντων και οι διαθέσιμες πληροφορίες ή εμπειρίες για τα σχετικά προϊόντα ή άλλα παρεμφερή προϊόντα.

An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

7.2. Δεδομένα για την έκθεση

Circumstances in which required

7.2.1. Έκθεση του χρήστη

An estimation of operator exposure must always be completed.

Οι κίνδυνοι για εκείνους που χρησιμοποιούν τα φυτοπροστατευτικά προϊόντα εξαρτώνται από τις φυτικές, χημικές και τοξικολογικές ιδιότητες του φυτοπροστατευτικού προϊόντος καθώς και από τον τύπο του προϊόντος (αυτούσιο ή αραιωμένο), και την οδό, το βαθμό και τη διάρκεια της έκθεσης. Πρέπει να συγκεντρώνονται και να αναφέρονται επαρκείς πληροφορίες και δεδομένα προκειμένου να αξιολογηθεί το μέγεθος της έκθεσης στη (στις) δραστική(ές) ουσία(ες) ή/και στις τοξικολογικά σημαντικές ενώσεις του φυτοπροστατευτικού προϊόντος που ενδέχεται να προκύψουν κατά τις προτεινόμενες συνθήκες χρησιμοποίησης. Οι πληροφορίες αυτές θα αποτελέσουν επίσης τη βάση για την επιλογή των κατάλληλων μέτρων προστασίας συμπεριλαμβανομένου του ατομικού εξοπλισμού προστασίας που θα χρησιμοποιεί ο χρήστης και ο οποίος θα πρέπει να διευκρινίζεται στην ετικέτα.

Estimation conditions

7.2.1.1. Εκτίμηση της έκθεσης του χρήστη

An estimation shall be made for each type of application method and application equipment proposed for use of the plant protection product taking account of the requirements resulting from the implementation of the classification and labelling provisions of Directive 78/631/EEC for handling the undiluted or diluted product as well as the different types and sizes of containers to be used, mixing, loading operations, application of the plant protection product, the climatic conditions and cleaning and routine maintenance of application equipment.

Σκοπός της εκτίμησης

At first an estimation shall be made with the assumption that the operator is not using any personal protective equipment.

Εκτίμηση πρέπει να πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας, εφόσον υπάρχει, ένα υπολογιστικό μοντέλο καταλληλότητας προκειμένου να αξιολογηθεί η έκθεση του χρήστη που μπορεί να προκύψει κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the operator is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used by the operator. Where protective measures are specified on the label, the estimation will take these into account.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται εκτίμηση

7.2.1.2. Measurement of operator exposure

Η εκτίμηση της έκθεσης του χρήστη πρέπει πάντα να είναι πλήρης.

Aim of the test

Συνθήκες για την εκτίμηση

The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Εκτίμηση πρέπει να πραγματοποιείται για κάθε μέθοδο εφαρμογής και για κάθε εξοπλισμό εφαρμογής που προτείνεται για τη χρησιμοποίηση του φυτοπροστατευτικού προϊόντος αφού ληφθούν υπόψη οι απαιτήσεις που απορρέουν από τις διατάξεις της οδηγίας 78/631/EOK, σχετικά με την κατάταξη και τη σήμανση για το χειρισμό διαλυμένου ή αδιάλυτου προϊόντος καθώς και οι διαφορετικοί τύποι και τα διαφορετικά μεγέθη των περιεκτών που θα χρησιμοποιηθούν, τα μείγματα, οι τρόποι μεταφοράς, η εφαρμογή του φυτοπροστατευτικού προϊόντος, οι καιρικές συνθήκες, και, ενδεχομένως, ο καθαρισμός και η συνήθης συντήρηση του εξοπλισμού εφαρμογής.

Circumstances in which required

Αρχικά πρέπει να πραγματοποιηθεί εκτίμηση βάσει της υπόθεσης ότι ο χρήστης δεν χρησιμοποιεί ατομικό εξοπλισμό προστασίας.

Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case when the results of the estimation of operator exposure provided for under point 7.2.1.1 indicate that:

Ανάλογα με την περίπτωση, θα πρέπει να πραγματοποιείται μια δεύτερη εκτίμηση βάσει της υπόθεσης ότι ο χρήστης χρησιμοποιεί έναν αποτελεσματικό εξοπλισμό προστασίας που μπορεί εύκολα να τον προμηθευτεί και να τον χρησιμοποιήσει. Όταν τα μέτρα προστασίας διευκρινίζονται στην ετικέτα, τα μέτρα αυτά θα πρέπει να ληφθούν υπόψη κατά την εκτίμηση.

- the Acceptable Operator Exposure Level(s) (AOEL) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I, and/or

7.2.1.2. Μέτρηση της έκθεσης του χρήστη

- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directive 80/1107/EEC and Council Directive 90/394/EEC of 28 June 1990 on the protection of workers from the risks related to exposure to carcinogens at work (1),

Σκοπός των δοκιμών

may be exceeded.

Οι δοκιμές πρέπει να παρέχουν επαρκή δεδομένα προκειμένου να αξιολογηθεί η έκθεση του χρήστη που μπορεί να σημειωθεί κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.1.1.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

In cases where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test or the results of a sub-acute dermal study, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.2.1.1.

Πρέπει να αναφέρονται δεδομένα για την πραγματική έκθεση από την εκάστοτε οδό ή οδούς έκθεσης όταν τα αποτελέσματα της εκτίμησης κινδύνων δείχνουν ότι η οριακή τιμή για την υγεία παρουσιάζει υπέρβαση.

Test conditions

Για παράδειγμα, αυτό θα συνέβαινε στην περίπτωση που τα αποτελέσματα σχετικά με την έκθεση του χρήστη που προβλέπεται στο σημείο 7.2.1.1 δείχνουν ότι:

The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.

- μπορούν να ξεπεραστούν τα αποδεκτά επίπεδα έκθεσης του χρήστη (AOEL) που έχει καθοριστεί στο πλαίσιο της ένταξης της (των) δραστικής(ών) ουσίας(ών) στο παράρτημα I ή/και

7.2.2. Bystander exposure

- μπορεί να ξεπεραστούν οι οριακές τιμές που καθορίζονται για τη δραστική ουσία ή/και για τις τοξικολογικά σημαντικές ενώσεις του φυτοπροστατευτικού προϊόντος σύμφωνα με την οδηγία 80/1107/EOK σχετικά με την προστασία των εργαζομένων από τους κινδύνους που διατρέχουν από την έκθεση σε χημικούς, φυσικούς και βιολογικούς παράγοντες κατά την εργασία, και σύμφωνα με την οδηγία 90/394/EOK του Συμβουλίου της 28ης Ιουνίου 1990 σχετικά με την προστασία των εργαζομένων από τους κινδύνους που διατρέχουν από την έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες κατά την εργασία (1).

Bystanders can be exposed during the application of plant protection products. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate conditions of use, including the exclusion of bystanders from treatment areas and separation distances.

Δεδομένα από την πραγματική έκθεση πρέπει επίσης να αναφέρονται όταν δεν υπάρχει κατάλληλο υπολογιστικό μοντέλο ή κατάλληλα δεδομένα για τη διεξαγωγή της αξιολόγησης που προβλέπεται στο σημείο 7.2.1.1.

Aim of the estimation

Όταν η δερματική έκθεση είναι η κυριότερη οδός έκθεσης, η διεξαγωγή δοκιμής απορρόφησης από το δέρμα ή τα αποτελέσματα της υποξείας δερματολογικής μελέτης, εφόσον δεν έχει ήδη πραγματοποιηθεί, θα είναι μια χρήσιμη εναλλακτική δοκιμή για τη συλλογή δεδομένων τα οποία θα συμβάλουν στη βελτίωση της εκτίμησης που προβλέπεται στο σημείο 7.2.1.1.

An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model in order to permit an evaluation of the bystander exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Συνθήκες της δοκιμής

Circumstances in which required

Η δοκιμή πρέπει να διεξάγεται σε συνθήκες πραγματικής έκθεσης λαμβάνοντας υπόψη τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

An estimation of bystander exposure must always be completed.

7.2.2. Παθητική έκθεση

Estimation conditions

Υπάρχει πιθανότητα έκθεσης των παρευρισκομένων κατά την εφαρμογή των φυτοπροστατευτικών προϊόντων. Επαρκείς πληροφορίες και δεδομένα πρέπει να αναφερθούν και να αποτελέσουν τη βάση για την επιλογή των κατάλληλων συνθηκών χρήσης, συμπεριλαμβανομένου του αποκλεισμού των μη εχόντων εργασία από τους χώρους εφαρμογής.

An estimation of bystander exposure must be made for each type of application method. The estimation shall be made with the assumption that bystanders do not use any personal protective equipment.

Σκοπός της εκτίμησης

Measurement of bystander exposure may be required when estimates indicate a cause for concern.

Εκτίμηση πρέπει να πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας, εφόσον υπάρχει, ένα υπολογιστικό μοντέλο καταλληλότητας προκειμένου να αξιολογηθεί η έκθεση των παρευρισκομένων που μπορεί να προκύψει κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

7.2.3. Worker exposure

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται εκτίμηση

Workers can be exposed following application of plant protection products, when entering treated fields or premises or handling treated plants or plant products on which residues remain. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate protective measures, including waiting and re-entry periods.

Η εκτίμηση της παθητικής έκθεσης πρέπει πάντα να είναι πλήρης.

7.2.3.1. Estimation of worker exposure

Συνθήκες για την εκτίμηση

Aim of the estimation

Η παθητική έκθεση πρέπει να εκτιμάται για κάθε μέθοδο εφαρμογής. Η εκτίμηση πραγματοποιείται βάσει της υπόθεσης ότι οι παρευρισκόμενοι δεν χρησιμοποιούν ατομικό εξοπλισμό προστασίας.

An estimation shall be made using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Μετρήσεις μοντέλου παθητικής έκθεσης μπορεί να απαιτούνται όταν υπάρχει πιθανότητα έκθεσης των παρευρισκομένων.

Circumstances in which required

7.2.3. Έκθεση των εργαζομένων

The estimation of worker exposure must always be completed.

Υπάρχει πιθανότητα έκθεσης των εργαζομένων μετά την εφαρμογή των φυτοπροστατευτικών προϊόντων, όταν εισέρχονται σε χώρους ή εγκαταστάσεις στους οποίους έχει γίνει εφαρμογή ή όταν χρησιμοποιούν φυτά ή φυτικά προϊόντα στα οποία υπάρχουν κατάλοιπα. Πρέπει να αναφέρονται επαρκείς πληροφορίες και δεδομένα που θα αποτελέσουν τη βάση για την επιλογή των κατάλληλων μέτρων προστασίας, συμπεριλαμβανομένων των περιόδων αναμονής και νέας εφαρμογής.

Estimation conditions

7.2.3.1. Εκτίμηση της έκθεσης των εργαζομένων

An estimation of worker exposure must be made for each crop and task to be carried out.

Σκοπός της εκτίμησης

At first the estimation shall be made using available data on the exposure to be expected with the assumption that the worker is not using any personal protective equipment.

Εκτίμηση πρέπει να πραγματοποιείται χρησιμοποιώντας εφόσον υπάρχει, ένα υπολογιστικό μοντέλο καταλληλότητας προκειμένου να αξιολογηθεί η έκθεση των εργαζομένων που μπορεί να προκύψει κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the worker is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται εκτίμηση

Where appropriate, a further estimation shall be made using data generated on the amount of dislodgeable residues under the proposed conditions of use.

Η εκτίμηση για την έκθεση των εργαζομένων πρέπει πάντα να είναι πλήρης.

7.2.3.2. Measurement of worker exposure

Συνθήκες για την εκτίμηση

Aim of the test

Η έκθεση των εργαζομένων πρέπει να εκτιμάται για κάθε καλλιέργεια και εργασία που πρόκειται να εκτελεστεί.

The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Αρχικά, η εκτίμηση πρέπει να πραγματοποιείται με βάση τα διαθέσιμα στοιχεία για την αναμενόμενη έκθεση όταν ο εργαζόμενος δεν χρησιμοποιεί μέσα ατομικής προστασίας.

Circumstances in which required

Ανάλογα με την περίπτωση, θα πρέπει να πραγματοποιείται μια δεύτερη εκτίμηση βάσει της υπόθεσης ότι ο εργαζόμενος χρησιμοποιεί έναν αποτελεσματικό εξοπλισμό και μπορεί εύκολα να τον προμηθευτεί και να το χρησιμοποιήσει.

Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation of worker exposure provided for under point 7.2.3.1 indicate that:

Ανάλογα με την περίπτωση, πρέπει να πραγματοποιείται συμπληρωματική εκτίμηση χρησιμοποιώντας δεδομένα σχετικά με την ποσότητα των μεταφερόμενων καταλοίπων κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,

7.2.3.2. Μέτρηση της έκθεσης των εργαζομένων

and/or

Σκοπός της δοκιμής

- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC,

Η δοκιμή πρέπει να παρέχει επαρκή δεδομένα προκειμένου να αξιολογηθεί η έκθεση των εργαζομένων που μπορεί να σημειωθεί κάτω από τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

may be exceeded.

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.3.1.

Πρέπει να αναφέρονται δεδομένα για την πραγματική έκθεση από την εκάστοτε οδό ή οδούς έκθεσης όταν τα αποτελέσματα της εκτίμησης κινδύνων δείχνουν ότι η οριακή τιμή για την υγεία παρουσιάζει υπέρβαση. Για παράδειγμα, αυτό θα συνέβαινε στην περίπτωση που τα αποτελέσματα σχετικά με την έκθεση του χρήστη που προβλέπεται στο σημείο 7.2.1.1 δείχνουν ότι:

Where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.1.3.1.

- μπορούν να ξεπεραστούν τα αποδεκτά επίπεδα έκθεσης του χρήστη (AOEL) που έχει καθοριστεί στο πλαίσιο της ένταξης της (των) δραστικής(ών) ουσίας(ών) στο παράρτημα I ή/και

Test conditions

- μπορεί να ξεπεραστούν οι οριακές τιμές που καθορίζονται για τη δραστική ουσία ή/και για τις τοξικολογικά σημαντικές ενώσεις του φυτοπροστατευτικού προϊόντος σύμφωνα με την οδηγία 80/1107/EOK σχετικά με την προστασία των εργαζομένων από τους κινδύνους που διατρέχουν από την έκθεση σε χημικούς, φυσικούς και βιολογικούς παράγοντες κατά την εργασία, και σύμφωνα με την οδηγία 90/394/EOK σχετικά με την προστασία των εργαζομένων από τους κινδύνους που διατρέχουν από την έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες κατά την εργασία.

The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.

Δεδομένα από την πραγματική έκθεση πρέπει επίσης να αναφέρονται όταν δεν υπάρχει κατάλληλο υπολογιστικό μοντέλο ή κατάλληλα δεδομένα για τη διεξαγωγή της αξιολόγησης που προβλέπεται στο σημείο 7.2.3.1.

7.3. Dermal absorption

Όταν η δερματική έκθεση είναι η κυριότερη οδός έκθεσης, η διεξαγωγή δοκιμής απορρόφησης από το δέρμα, εφόσον δεν έχει ήδη πραγματοποιηθεί, θα είναι μια χρήσιμη εναλλακτική δοκιμή για τη συλλογή δεδομένων τα οποία θα συμβάλουν στη βελτίωση της εκτίμησης που προβλέπεται στο σημείο 7.2.3.1.

Aim of the test

Συνθήκες της δοκιμής

The test shall provide a measurement of the absorption of the active substance and toxicologically relevant compounds through the skin.

Η δοκιμή πρέπει να διεξάγεται σε συνθήκες πραγματικής έκθεσης λαμβάνοντας υπόψη τις προτεινόμενες συνθήκες χρήσης.

Circumstances in which required

7.3. Απορρόφηση από το δέρμα

The study must be conducted when dermal exposure is a significant exposure route and where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation or measurement of operator exposure provided for under points 7.2.1.1 or 7.2.1.2 indicate that:

Σκοπός των δοκιμών

- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,

Οι δοκιμές πρέπει να παρέχουν μια μέτρηση της απορρόφησης της δραστικής ουσίας και των τοξικολογικά σημαντικών ενώσεων από το δέρμα.

and/or

Περιπτώσεις στις οποίες απαιτείται δοκιμή

- the limit values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC may be exceeded.

Η μελέτη αυτή πρέπει να διεξάγεται όταν η έκθεση από το δέρμα είναι μία από τις σημαντικότερες οδούς έκθεσης και όταν από την εκτίμηση κινδύνων προκύπτει ότι έχει ξεπεραστεί μία οριακή τιμή βασιζόμενη στην υγεία. Αυτό συμβαίνει π.χ. όταν τα αποτελέσματα της εκτίμησης ή της μέτρησης της έκθεσης του χρήστη που πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με το σημείο 7.2.1.1 ή 7.2.1.2 δείχνουν ότι:

Test conditions

- μπορούν να ξεπερασθούν τα αποδεκτά επίπεδα έκθεσης του χρήστη (AOEL) που έχει καθοριστεί στο πλαίσιο της ένταξης της δραστικής ουσίας(ων) στο παράρτημα I ή/και

In principle data of an in vivo rat skin absorption study must be reported. If, when the results of the estimation using these in vivo skin absorption data are incorporated in the risk assessment, there remains an indication of excessive exposure, it may be necessary to perform an in vivo comparative absorption study on rat and human skin.

- μπορεί να ξεπεραστούν οι οριακές τιμές που καθορίζονται για τη δραστική ουσία ή/και για το από τοξικολογική άποψη σημαντικά συστατικά του φυτοπροστατευτικού προϊόντος σύμφωνα με την οδηγία 80/1107/EOK σχετικά με την προστασία των εργαζομένων από τους κινδύνους που διατρέχουν από την έκθεση σε χημικούς, φυσικούς και βιολογικούς παράγοντες κατά την εργασία, και σύμφωνα με την οδηγία 90/394/EOK σχετικά με την προστασία των εργαζομένων από τους κινδύνους που διατρέχουν από την έκθεση σε καρκινογόνες ουσίες κατά την εργασία.

Test guideline

Συνθήκες δοκιμών

Appropriate elements of OECD guideline 417 are to be used. For the design of the studies it may be necessary to take into account the results of the skin absorption studies with the active substance(s).

Καταρχήν, πρέπει να αναφερθούν δεδομένα από μελέτη απορρόφησης in vivo σε δέρμα επίμυος. Όταν τα αποτελέσματα της εκτίμησης που πραγματοποιήθηκε με βάση αυτά τα δεδομένα εντάσσονται στην εκτίμηση κινδύνων, και εφόσον παραμείνει μια ένδειξη υπερβολικής έκθεσης, θα είναι αναγκαίο να διεξαχθεί συγκριτική μελέτη απορρόφησης in vitro σε δέρμα επίμυος και ανθρώπου.

7.4. Available toxicological data relating to non-active substances

Κατευθυντήριες γραμμές για τις δοκιμές

Where available, a copy of the notification and the safety data sheet submitted in the context of Directive 67/548/EEC and Commission Directive 91/155/EEC of 5 March 1991 defining and laying down the detailed arrangements for the system of specific information relating to dangerous preparations in implementation of Article 10 of Council Directive 88/379/EEC (2) must be submitted for each formulant. All other available information should be submitted.'

Πρέπει να χρησιμοποιηθούν τα κατάλληλα στοιχεία από την κατευθυντήρια γραμμή 417 του ΟΟΣΑ. Για το σχεδιασμό των μελετών ενδεχομένως να είναι αναγκαίο να ληφθούν υπόψη τα αποτελέσματα των μελετών απορρόφησης του δέρματος σχετικά με τη (τις) δραστική(ές) ουσία(ες).

7.4. Διαθέσιμα τοξικολογικά δεδομένα που αφορούν τις μη δραστικές ουσίες

(1) OJ No L 196, 26. 7. 1990, p. 1.(2) OJ No L 76, 22. 3. 1991, p. 35.

Εφόσον είναι διαθέσιμα, πρέπει να υποβάλλονται, για κάθε βοηθητικό συνθέσεως, ένα αντίγραφο της δήλωσης και του δελτίου δεδομένων ασφαλείας που υποβάλλονται στο πλαίσιο των οδηγιών 67/548/EOK και 91/155/EOK της Επιτροπής της 5ης Μαρτίου 1991 περί προσδιορισμού των λεπτομερών κανόνων για το σύστημα ειδικής πληροφόρησης σχετικά με τα επικίνδυνα παρασκευάσματα κατ' εφαρμογή του άρθρου 10 της οδηγίας 88/379/EOK του Συμβουλίου (2). Πρέπει επίσης να υποβάλλονται όλες οι λοιπές διαθέσιμες πληροφορίες.

(1) ΕΕ αριθ. L 196 της 26. 7. 1990, σ. 1.(2) ΕΕ αριθ. L 76 της 22. 3. 1991, σ. 35."