COMMISSION DIRECTIVE 94/79/EC of 21 December 1994 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market

RICHTLINIE 94/79/EG DER KOMMISSION vom 21. Dezember 1994 zur Änderung der Richtlinie 91/414/EWG des Rates über das Inverkehrbringen von Pflanzenschutzmitteln

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

DIE KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN -

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft,

Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Directive 94/43/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,

gestützt auf die Richtlinie 91/414/EWG des Rates vom 15. Juli 1991 über das Inverkehrbringen von Pflanzenschutzmitteln (1), zuletzt geändert durch die Richtlinie 94/43/EG (2), insbesondere auf Artikel 18 Absatz 2.

Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;

in Erwägung nachstehender Gründe:

Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;

Die Anhänge II und III der Richtlinie 91/414/EWG enthalten die Anforderungen an die Unterlagen zum Antrag auf Aufnahme eines Wirkstoffs in Anhang I bzw. zum Antrag auf Zulassung eines Pflanzenschutzmittels.

Whereas it is now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological and metabolism studies on the active substance provided for in Section 5 of Part A of Annex II;

Es ist notwendig, den Antragstellern in den Anhängen II und III so genau wie möglich alle Einzelheiten der erforderlichen Angaben vorzugeben, wie z. B. Umstände, Bedingungen und Prüfmethoden, unter denen bestimmte Daten erstellt werden müssen. Diese Bestimmungen sollen sobald wie möglich eingeführt werden, damit die Antragsteller diese bei der Erstellung ihrer Unterlagen anwenden können.

Whereas it is also now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological studies on the plant protection product provided for in Section 7 of Part A of Annex II;

Zu den Daten hinsichtlich der toxikologischen und Metabolismus-Untersuchungen des Wirkstoffs gemäß Anhang II Teil A Nummer 5 können mittlerweile eingehendere Anforderungen gestellt werden.

Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,

Auch zu den Daten hinsichtlich der toxikologischen Prüfungen des Pflanzenschutzmittels gemäß Anhang III Teil A Nummer 7 können mittlerweile eingehendere Anforderungen gestellt werden.

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

Die in dieser Richtlinie vorgesehenen Maßnahmen entsprechen der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Pflanzenschutz -

HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:

Article 1

Directive 91/414/EEC is amended as follows:

Artikel 1

1. in Part A of Annex II the section headed '5. Toxicological and metabolism studies on the active substance' is replaced by Annex I hereto;

Die Richtlinie 91/414/EWG wird wie folgt geändert:

2. in Part A of Annex III the section headed '7. Toxicological studies' is replaced by Annex II hereto;

1. In Anhang II Teil A erhält Nummer 5 "Toxikologische und Metabolismus-Untersuchungen des Wirkstoffs" die Fassung des Anhangs I dieser Richtlinie.

3. Point 1.2 of the introduction to Annexes II and III is replaced by the following: '1.2 where relevant, be generated using test guidelines, according to the latest adopted version, referred to or described in this Annex; in the case of studies initiated before the entry into force of the modification of this Annex, the information shall be generated using suitable internationally or nationally validated test guidelines or, in the absence thereof, test guidelines accepted by the competent authority;'

2. In Anhang III Teil A erhält Nummer 7 "Toxikologische Untersuchungen" die Fassung des Anhangs II dieser Richtlinie.

4. in point 1.3 of the introduction to Annexes II and III, the following words are added at the end: 'in particular, when reference is made in this Annex to an EEC Method which consists in the transposal of a method developed by an international organization (e.g. OECD), Member States may accept that the required information is generated according to the latest version of that method if at the initiation of the studies the EEC Method has not yet been updated;'.

3. Nummer 1.2 der Einleitung der Anhänge II und III erhält folgende Fassung:

"1.2. Sie sind gegebenenfalls gemäß den in diesem Anhang genannten oder beschriebenen Prüfrichtlinien in der jeweils neuesten Fassung gewonnen worden. Bei Untersuchungen, die vor Inkrafttreten der Änderung dieses Anhangs begonnen wurden, müssen die Angaben gemäß geeigneter Prüfrichtlinien erarbeitet werden, die auf internationaler oder nationaler Ebene validiert wurden, oder sie müssen in deren Ermangelung gemäß den von der zuständigen Behörde akzeptierten Prüfrichtlinien erarbeitet werden."

Article 2

4. In Nummer 1.3 der Einleitung der Anhänge II und III wird folgender Satz angefügt:

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 January 1996. They shall immediately inform the Commission thereof.

"Insbesondere können die Mitgliedstaaten, wenn in diesem Anhang auf eine EWG-Methode, die einer Umsetzung einer von einer internationalen Organisation (z. B. ÖCD) entwickelten Methode entspricht, verwiesen wird, zulassen, daß die geforderten Angaben gemäß der neuesten Fassung dieser Methode erarbeitet werden, sofern zum Zeitpunkt des Beginns der Untersuchungen die EG-Methode noch nicht aktualisiert worden ist."

When Member States adopt these provisions, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by Member States

Artikel 2

Article 3

Die Mitgliedstaaten setzen die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, um dieser Richtlinie bis spätestens am 31. Januar 1996 nachzukommen. Sie unterrichten die Kommission unverzueglich davon.

This Directive shall enter into force on 1 February 1995.

Wenn die Mitgliedstaaten die Vorschriften nach Absatz 1 erlassen, nehmen sie in diesen selbst oder durch einen Hinweis bei der amtlichen Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Sie regeln die Einzelheiten dieser Bezugnahme.

Article 4

Artikel 3

This Directive is addressed to the Member States.

Diese Richtlinie tritt am 1. Februar 1995 in Kraft.

Done at Brussels, 21 December 1994.

For the Commission

Artikel 4

René STEICHEN

Diese Richtlinie ist an alle Mitgliedstaaten gerichtet.

Member of the Commission

Brüssel, den 21. Dezember 1994.

Für die Kommission

(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.(2) OJ No L 227, 1. 9. 1994, p. 31.

René STEICHEN

Mitglied der Kommission

ANNEX I

'5. TOXICOLOGICAL AND METABOLISM STUDIES

(1) ABl. Nr. L 230 vom 19. 8. 1991, S. 1.(2) ABl. Nr. L 227 vom 1. 9. 1994, S. 31.

Introduction

(i) The information provided, taken together with that provided for one or more preparations containing the active substance, must be sufficient to permit an evaluation to be made as to the risks for man, associated with the handling and use of plant protection products containing the active substance, and the risk for man arising from residual traces remaining in food and water. In addition, the information provided must be sufficient to:

ANHANG I

- permit a decision to be made as to whether, or not, the active substance can be included in Annex I,

"5. TOXIKOLOGISCHE UND METABOLISMUS-UNTERSUCHUNGEN DES WIRKSTOFFS

- specify appropriate conditions or restrictions to be associated with any inclusion in Annex I,

Einleitung

- classify the active substance as to hazard,

i) Die vorgelegten Angaben zusammen mit den Angaben, die eine oder mehrere wirkstoffhaltige Zubereitungen betreffen, müssen hinreichend sein, um eine Bewertung des Risikos von Personen, die das betreffende wirkstoffhaltige Pflanzenschutzmittel anwenden oder damit umgehen, sowie über das Risiko für den Menschen durch Rückstände in Nahrung und Wasser zu ermöglichen. Darüber hinaus müssen die Angaben ausreichen, um

- establish a relevant acceptable daily intake (ADI) level for man,

- zu entscheiden, ob der Wirkstoff in Anhang I aufgenommen werden kann oder nicht;

- establish acceptable operator exposure level(s) (AOEL),

- geeignete Bedingungen oder Beschränkungen hinsichtlich einer Aufnahme in Anhang I festzulegen;

- specify the hazard symbols, the indications of danger, and the risk and safety phrases for the protection of man, animals and the environment to be included in packaging (containers),

- den Wirkstoff hinsichtlich der Gefahr einzustufen;

- identify relevant first aid measures as well as appropriate diagnostic and therapeutic measures to be followed in the event of poisoning in man, and

- einen entsprechenden ADI (Acceptable Daily Intake) für den Menschen festzusetzen;

- permit an evaluation to be made as to the nature and extent of the risks for man, animals (species normally fed and kept or consumed by man) and of the risks for other non-target vertebrate species.

- AÖL-Werte (Acceptable Operator Exposure Level) festzusetzen;

(ii) There is a need to investigate and report all potentially adverse effects found during routine toxicological investigations (including effects on organs and special systems such as immunotoxicity and neurotoxicity) and to undertake and report such additional studies which may be necessary to investigate the probable mechanism involved, to establish Noaels (no observed adverse effect levels), and to assess the significance of these effects. All available biological data and information which is relevant to the assessment of the toxicological profile of the substance tested, must be reported.

- die auf Verpackungen (Behältnissen) zu verwendenden Gefahrensymbole und Gefahrenbezeichnungen sowie Gefahrenhinweise und Sicherheitsratschläge zum Schutz von Mensch, Tier und Umwelt festzulegen;

(iii) In the context of the influence that impurities can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, as mentioned under section 1 point 11 be provided. Tests should be conducted using active substance of that specification to be used in the manufacture of preparations to be authorized, except where radiolabelled material is required or permitted.

- geeignete Erste-Hilfe-Maßnahmen sowie diagnostische und therapeutische Maßnahmen festzulegen, die nach einer Vergiftung von Menschen durchzuführen sind, und

(iv) Where studies are conducted using an active substance produced in the laboratory or in a pilot plant production system, the studies must be repeated using the active substance as manufactured, unless it can be justified that the test material used is essentially the same, for the purposes of toxicological testing and assessment. In cases of uncertainty, appropriate bridging studies must be submitted to serve as a basis for a decision as to the possible need for repetition of the studies.

- Art und Ausmaß des Risikos für Menschen und Tiere (normalerweise vom Menschen gefütterte, gehaltene oder verzehrte Tierarten) sowie für andere Wirbeltierarten, die keine Zielarten sind, bewerten zu können.

(v) In the case of studies in which dosing extends over a period, dosing should preferably be done using a single batch of active substance if stability permits.

ii) Es ist notwendig, sämtliche bei den routinemässigen toxikologischen Prüfungen festgestellten potentiellen Schadwirkungen (auch auf Organe und spezielle Systeme, wie im Falle der Immuntoxizität und Neurotoxizität) zu untersuchen und zu berichten, und solche zusätzlichen Untersuchungen durchzuführen und zu berichten, die notwendig sein können, um die möglichen Mechanismen zu erforschen, NOÄL-Werte (No Observed Adverse Effect Level) festzusetzen und die Bedeutung dieser Schadwirkungen zu bewerten. Sämtliche verfügbaren biologischen Daten und Angaben, die für die Bewertung des Toxizitätsprofils des untersuchten Stoffs von Belang sind, müssen berichtet werden.

(vi) For all studies actual achieved dose in mg/kg body weight, as well as in other convenient units, must be reported. Where dosing via the diet is utilized the test compound must be distributed uniformly in the diet.

iii) Da sich Verunreinigungen auf das toxikologische Verhalten auswirken können, muß für jede vorgelegte Studie eine genaue Beschreibung (Spezifikation) des verwendeten Materials gemäß Nummer 1.11 vorgelegt werden. Die Prüfungen sind mit den Wirkstoffen entsprechend der Spezifikation für die Herstellung der zuzulassenden Zubereitung durchzuführen, es sei denn, es sind radioaktiv markierte Stoffe vorgeschrieben oder gestattet.

(vii) Where, as a result of metabolism or other processes in or on treated plants, or as a result of processing of treated products, the terminal residue (to which consumers or workers as defined in Annex III, point 7.2.3 will be exposed) contains a substance which is not the active substance itself and is not identified as a metabolite in mammals, it will be necessary to carry out toxicity studies on these components of the terminal residue unless it can be demonstrated that consumer or worker exposure to these substances does not constitute a relevant risk to health. Toxicokinetic and metabolism studies relating to metabolites and degradation products should only be conducted if toxicity findings of the metabolite cannot be evaluated by the available results relating to the active substance.

iv) Prüfungen unter Verwendung eines im Labor oder in einer Pilotanlage erzeugten Wirkstoffs müssen mit dem fabrikmässig hergestellten Wirkstoff wiederholt werden, es sei denn, es kann gerechtfertigt werden, daß für die Zwecke der toxikologischen Prüfung und Bewertung das verwendete Prüfungsmaterial im wesentlichen das gleiche ist. Bei Zweifeln müssen geeignete Zusatzstudien vorgelegt werden, damit darüber befunden werden kann, ob eine Wiederholung der Prüfungen erforderlich ist.

(viii) The way of administration of the test substance depends on the main exposure routes. In cases where exposure is mainly by the gas phase, it can be more appropriate to perform inhalation studies instead of oral studies.

v) Im Falle von Prüfungen, bei denen die Wirkstoffapplikation über einen gewissen Zeitraum erfolgt, ist vorzugsweise Wirkstoff ein- und derselben Charge zu verwenden, sofern dessen Stabilität dies gestattet.

5.1. Studies on absorption, distribution, excretion and metabolism in mammals

vi) Bei allen Untersuchungen ist die tatsächlich erreichte Dosis in mg/kg Körpergewicht bzw. in anderen geeigneten Einheiten anzugeben. Erfolgt die Verabreichung mit dem Futter, so ist die Prüfsubstanz gleichmässig im Futter zu verteilen.

Quite limited data, as described below and restricted to one test species (normally the rat) may be all that is required in this area. These data can provide information useful in the design and interpretation of subsequent toxicity tests. However, it must be remembered that information on interspecies differences may be crucial in extrapolation of animal data to man and information on percutaneous penetration, absorption, distribution, excretion and metabolism may be useful in operator risk assessments. It is not possible to specify detailed data requirements in all areas, since the exact requirements will be dependant upon the results obtained for each particular test substance.

vii) Enthält der Endrückstand (dem der Verbraucher oder das Betriebspersonal gemäß Anhang III Nummer 7.2.3 ausgesetzt ist) als Ergebnis des Stoffwechsels oder eines anderen Prozesses in oder auf behandelten Pflanzen oder als Ergebnis der Verarbeitung der behandelten Erzeugnisse einen Stoff, der weder Wirkstoff ist, noch als Metabolit in Säugetieren gefunden wurde, so ist es notwendig, die Toxizität dieser Bestandteile des Endrückstands zu untersuchen, solange nicht nachgewiesen werden kann, daß die Exposition des Verbrauchers oder des Betriebspersonals keine nennenswerte Gesundheitsgefahr birgt. Toxikokinetische und Metabolismus-Prüfungen der Metaboliten und Abbauprodukte sollten nur dann durchgeführt werden, wenn die toxikologischen Befunde zu den Metaboliten nicht mit Hilfe der zum Wirkstoff vorliegenden Ergebnisse bewertet werden können.

Aim of the test:

viii) Die Art der Verabreichung der Prüfsubstanz hängt von den Hauptexpositionswegen ab. Erfolgt die Exposition hauptsächlich über die Gasphase, so kann es zweckmässiger sein, Inhalationsversuche anstelle oraler Versuche durchzuführen.

The tests should provide sufficient data to permit:

5.1. Untersuchungen von Absorption, Verteilung, Ausscheidung und Metabolismus bei Säugetieren

- an evaluation of the rate and extent of absorption,

Auf diesem Gebiet können bereits einige wenige, nachstehend beschriebene, auf eine Tierart (normalerweise die Ratte) beschränkte Daten genügen. Diese Daten können nützliche Hinweise für die Planung und Auswertung der nachfolgenden Toxizitätsprüfungen geben. Es sei jedoch darauf hingewiesen, daß für die Übertragung der Tierdaten auf den Menschen Informationen über die Unterschiede zwischen den Arten von entscheidender Bedeutung sein können und daß Angaben zur dermalen Penetration, Absorption, Verteilung, Ausscheidung und zum Stoffwechsel für die Bewertung des Anwenderrisikos nützlich sein können. Es ist nicht möglich, detaillierte Anforderungen für alle Bereiche festzulegen, da die exakten Angaben von den Befunden für jede einzelne Prüfsubstanz abhängig sind.

- the tissue distribution and the rate and extent of excretion of the test substance and the relevant metabolites,

Zweck der Prüfungen

- the identification of metabolites and the metabolic pathway.

Die Prüfungen sollen hinreichend Daten liefern, die

The effect of dose level on these parameters and whether results are different after single versus repeated doses, should also be investigated.

- eine Bewertung der Absorptionsrate und -menge,

Circumstances in which required

- die Verteilung im Gewebe und die Ausscheidungsrate und -menge der Prüfsubstanz und ihrer relevanten Metaboliten,

A single dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) in at least two dose levels as well as a repeated dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) at a single dose level, must be conducted and reported. It may be necessary in some cases to perform additional studies on another species (such as goat or chicken).

- die Identifizierung der Metaboliten und den Stoffwechselverlauf erlauben.

Test guideline

Die Auswirkungen der Dosis auf diese Parameter sowie die Frage, ob bei einfacher Substanzverabreichung gegenüber der mehrfachen Substanzverabreichung Unterschiede auftreten, sollen ebenfalls untersucht werden.

Commission Directive 87/302/EEC of 18 November 1987 adapting to technical progress for the ninth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (1), part B, Toxicokinetics.

Veranlassung

5.2. Acute toxicity

Eine toxikokinetische Prüfung an der Ratte mit einmaliger Gabe (orale Verabreichung) in mindestens zwei verschiedenen Dosierungen sowie eine toxikokinetische Prüfung an der Ratte mit wiederholter Gabe (orale Verabreichung) in einer Dosisgruppe sind ebenfalls durchzuführen und zu berichten. In einzelnen Fällen kann es erforderlich sein, zusätzliche Prüfungen an anderen Arten (wie Ziegen oder Hühnern) durchzuführen.

The studies, data and information to be provided and evaluated must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the active substance, and in particular to establish, or indicate:

Prüfrichtlinien

- the toxicity of the active substance;

Richtlinie 87/302/EWG der Kommission vom 18. November 1987 zur neunten Anpassung der Richtlinie 67/548/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe an den technischen Fortschritt (1), Teil B, Toxikokinetik.

- the time course and characteristics of the effects with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem;

5.2. Akute Toxizität

- where possible mode of toxic action; and

Die vorzulegenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Angaben müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer einmaligen Wirkstoffexposition abzuschätzen, insbesondere über folgende Aspekte:

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- die Toxizität des Wirkstoffs;

While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the active substance to be classified in accordance with Council Directive 67/548/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.

- den zeitlichen Verlauf und Besonderheiten der Auswirkungen der Vergiftung mit allen Einzelheiten von Verhaltensänderungen und der möglichen makroskopisch-pathologischen Befunde;

5.2.1. Oral

- wenn möglich den Mechanismus der toxischen Wirkung;

Circumtances in which required

- die relative Gefahr entsprechend den verschiedenen Expositionswegen.

The acute oral toxicity of the active substance must always be reported.

Auch wenn es in erster Linie auf die Bestimmung des toxischen Bereichs ankommt, müssen die Angaben darüber hinaus auch eine Klassifizierung gemäß der Richtlinie 67/548/EWG des Rates gestatten. Die Angaben der Prüfung auf akute Toxizität sind besonders wichtig für die Beurteilung der Gefahren bei Unfällen.

Test guideline

5.2.1. Oral

The test must be carried out in accordance with the Annex to Commission Directive 92/69/EEC of 31 July 1992 adapting to technical progress for the seventeenth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (2), Method B1 or B1 bis.

Veranlassung

5.2.2. Percutaneous

Die akute orale Toxizität des Wirkstoffs ist stets anzugeben.

Circumstances in which required

Prüfrichtlinien

The acute percutaneous toxicity of the active substance must always be reported.

Die Prüfung ist durchzuführen mit den Methoden B 1 und B 1a des Anhangs der Richtlinie 92/69/EWG der Kommission vom 31. Juli 1992 zur siebzehnten Anpassung der Richtlinie 67/548/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Einstufung, Verpackung und Kennzeichnung gefährlicher Stoffe an den technischen Fortschritt (2).

Test guideline

5.2.2. Dermal

Both local and systemic effects must be investigated. The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC method B3.

Veranlassung

5.2.3. Inhalation

Die akute dermale Toxizität des Wirkstoffs ist stets anzugeben.

Circumstances in which required

Prüfrichtlinien

The inhalation toxicity of the active substance must be reported where the active substance is:

Sowohl lokale als auch systematische Wirkungen sind zu untersuchen. Die Prüfung ist nach der Methode B 3 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

- a gas or liquified gas,

5.2.3. Inhalation

- is to be used as a fumigant,

Veranlassung

- is to be included in a smoke generating, aerosol or vapour releasing preparation,

Die inhalatorische Toxizität des Wirkstoffs ist zu untersuchen, sofern der Wirkstoff

- is to be used with fogging equipment,

- ein Gas oder ein verfluessigtes Gas ist;

- has a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be included in preparations to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,

- als Begasungsmittel verwendet werden soll;

- is to be included in preparations which are powders containing a significant proportion of particles of diameter > 50 µm (> 1 % on a weight basis), or

- in einer raucherzeugenden, ärosol- oder dampffreisetzenden Zubereitung ausgebracht werden soll;

- is to be included in preparations to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter < 50µM (> 1 % on a weight basis).

- mit einem Nebelgerät ausgebracht werden soll;

Test guideline

- einen Dampfdruck von > 1 × 10-2 Pa aufweist und in Zubereitungen verwendet werden soll, die dazu bestimmt sind, in geschlossenen Räumen wie Lägern oder Gewächshäusern ausgebracht zu werden;

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.

- in pulverförmigen Zubereitungen verwendet werden soll, die einen nennenswerten Anteil an Teilchen mit einem Durchmesser von < 50 µM (> 1 % Gewichtsanteil) aufweisen oder

5.2.4. Skin irritation

- in Zubereitungen verwendet werden soll, bei deren Anwendung ein beträchtlicher Anteil an Teilchen oder Tröpfchen mit einem Druchmesser von < 50µM (> 1 % Gewichtsanteil) freigesetzt wird.

Aim of the test

Prüfrichtlinien

The test will provide the potential of skin irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.

Die Prüfung ist nach der Methode B 2 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

Circumstances in which required

5.2.4. Hautreizung

The skin irritancy of the active substance must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.

Zweck der Prüfung

Test guideline

Die Prüfung soll hinreichend Aufschluß über das Hautreizungspotential des Wirkstoffs einschließlich der potentiellen Reversibilität der beobachteten Auswirkungen geben.

The acute skin irritation must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.

Veranlassung

5.2.5. Eye irritation

Die Hautreizung des Wirkstoffs ist zu bestimmen, ausser in den Fällen, in denen es entsprechend der Prüfrichtlinie wahrscheinlich ist, daß der Wirkstoff eine starke Hautreizung hervorruft oder solche Wirkungen ausgeschlossen werden können.

Aim of test

Prüfrichtlinien

The test will provide the potential of eye irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.

Die Prüfung auf akute Hautreizung ist nach der Methode B 4 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

Circumstances in which required

5.2.5. Augenreizung

Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.

Zweck der Prüfung

Test guidelines

Die Prüfung soll hinreichend Aufschluß über das Augenreizungspotential des Wirkstoffs einschließlich der potentiellen Reversibilität der beobachteten Auswirkungen geben.

The acute eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.

Veranlassung

5.2.6. Skin sensitization

Der Augenreizungstest ist durchzuführen, ausser in den Fällen, in denen es entsprechend der Prüfrichtlinie wahrscheinlich ist, daß der Wirkstoff eine starke Augenreizung hervorruft.

Aim of test

Prüfrichtlinien

The test will provide sufficient information to assess the potential of the active substance to provoke skin sensitization reactions.

Die akute Augenreizung wird nach der Methode B 5 der Richtlinie 92/69/EWG untersucht.

Circumstances in which required

5.2.6. Hautsensibilisierung

The test must always be carried out except where the substance is a known sensitizer.

Zweck der Prüfung

Test guideline

Die Prüfung soll hinreichend Angaben liefern, um das Hautsensibilisierungspotential des Wirkstoffs zu bewerten.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.

Veranlassung

5.3. Short-term toxicity

Diese Prüfung ist stets durchzuführen, sofern der Wirkstoff nicht ohnehin bereits als Stoff mit sensibilisierender Wirkung bekannt ist.

Short-term toxicity studies must be designed to provide information as to the amount of the active substance that can be tolerated without toxic effects under the conditions of the study. Such studies provide useful data on the risks for those handling and using preparations containing the active substance. In particular, short-term studies provide an essential insight into possible cumulative actions of the active substance and the risks to workers who may be intensively exposed. In addition short-term studies provide information useful in the design of chronic toxicity studies.

Prüfrichtlinien

The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following repeated exposure to the active substance, and in particular to further establish, or indicate:

Die Prüfung ist nach der Methode B 6 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

- the relationship between dose and adverse effects,

5.3. Kurzzeittoxizität

- toxicity of the active substance including where possible the Noael,

Die Prüfungen der Kurzzeittoxizität müssen Aufschluß über die Wirkstoffmenge geben, die unter Versuchsbedingungen ohne toxische Wirkung toleriert werden kann. Solche Untersuchungen lassen Rückschlüsse auf das Risiko für Personen zu, die wirkstoffhaltige Zubereitungen anwenden oder damit umgehen. Kurzzeitversuche lassen insbesondere mögliche kumulative Wirkungen des Wirkstoffs und die Gefährdung des stark exponierten Betriebspersonals erkennen. Darüber hinaus liefern Kurzzeitversuche nützliche Erkenntnisse für die Durchführung von Untersuchungen der chronischen Toxizität.

- target organs, where relevant,

Die vorzulegenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Angaben müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer wiederholten Wirkstoffexposition zu ermöglichen, insbesondere zu ermitteln:

- the time course and characteristics of poisoning with full details of behavioural changes and possible pathological findings at post-mortem,

- den Zusammenhang zwischen Dosis und Schadwirkung;

- specific toxic effects and pathological changes produced,

- die Wirkstofftoxizität einschließlich, falls möglich, den NOÄL;

- where relevant the persistence and reversibility of certain toxic effects observed, following discontinuation of dosing,

- gegebenenfalls Zielorgane;

- where possible, the mode of toxic action, and

- den zeitlichen Verlauf und Symptome der Vergiftung mit genauer Angabe der Verhaltensauffälligkeiten und möglichen pathologischen Autopsiebefunden;

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- besondere toxische Wirkungen und pathologische Veränderungen;

5.3.1. Oral 28-day study

- gegebenenfalls Persistenz und Reversibilität bestimmter Vergiftungserscheinungen nach Absetzen der Verabreichung;

Circumstances in which required

- falls möglich, Beschreibung der Wirkungsweise der Vergiftung und

Although it is not mandatory to perform 28-day short term studies, they can be useful as range finding tests. Where conducted they must be reported, since the results could be of particular value in the identification of adaptive responses which can be masked in chronic toxicity studies.

- das relative Risiko entsprechend den verschiedenen Expositionswegen.

Test guideline

5.3.1. Orale Studie über 28 Tage

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B7.

Veranlassung

5.3.2. Oral 90-day study

Kurzzeitversuche über 28 Tage sind zwar nicht vorgeschrieben, können jedoch nützlich zur Dosisfindung sein. Sofern sie durchgeführt werden, sind Berichte darüber vorzulegen, da die Befunde besonders nützlich sind für die Ermittlung von Anpassungsreaktionen, die bei der Prüfung auf chronische Toxizität maskiert sein können.

Circumstances in which required

Prüfrichtlinien

The short-term oral toxicity (90 day) of the active substance to both rat and dog, must always be reported. Where there is evidence that the dog is significantly more sensitive and where such data are likely to be of value in extrapolating results obtained to man, a 12-month toxicity study in dogs must be conducted and reported.

Die Prüfung ist nach der Methode B 7 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

Test guidelines

5.3.2. Orale Studie über 90 Tage

Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic oral toxicity test.

Veranlassung

5.3.3. Other routes

Die orale Kurzzeittoxizität (90 Tage) des Wirkstoffs bei Ratte und Hund muß stets angegeben werden. Gibt es Indizien dafür, daß der Hund deutlich empfindlicher ist, und sind diese Daten höchstwahrscheinlich von Bedeutung für die Übertragung der Befunde auf den Menschen, so ist eine 12monatige Toxizitätsstudie am Hund durchzuführen und zu berichten.

Circumstances in which required

Prüfrichtlinien

For the assessment of operator exposure additional percutaneous studies may be useful.

Prüfung auf subchronische orale Toxizität gemäß Teil B der Richtlinie 87/302/EWG.

For volatile substances (vapour pressure >10-2 Pascal) expert judgment is required to decide whether the short term studies have to be performed by oral or inhalation exposure.

5.3.3. Andere Expositionswege

Test guidelines

Veranlassung

- 28-day dermal: Directive 92/69/EEC Method B9,

Zur Bewertung der Anwenderexposition können dermale Prüfungen nützlich sein.

- 90-day dermal: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic dermal toxicity study,

Bei fluechtigen Stoffen (Dampfdruck > 10-2 Pascal) ist Expertenwissen einzuholen, um zu entscheiden, ob die Kurzzeitprüfung oral oder inhalatorisch erfolgen soll.

- 28-day inhalation: Directive 92/69/EEC Method B8,

Prüfrichtlinien

- 90-day inhalation: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic inhalation toxicity study.

- dermal 28 Tage: Methode B 9 Richtlinie 92/69/EWG

5.4. Genotoxicity testing

- dermal 90 Tage: Teil B der Richtlinie 87/302/EWG, subchronische dermale Toxizität

Aim of the test

- inhalatorisch 28 Tage: Methode B 8 Richtlinie 92/69/EWG

These studies are of value in:

- inhalatorisch 90 Tage: Teil B der Richtlinie 87/302/EWG, subchronische inhalatorische Toxizität.

- the prediction of genotoxic potential

5.4. Gentoxizität

- the early identification of genotoxic carcinogens

Zweck der Prüfung

- the elucidation of the mechanism of action of some carcinogens

Diese Prüfungen sind wichtig für

To avoid responses that are artifacts of the test system, excessively toxic doses must not be used in either in vitro or in vivo assays for mutagenicity. This approach should be regarded as general guidance. It is important that a flexible approach is adopted, with selection of further tests being dependant upon interpretation of results at each stage.

- die Abschätzung der Gentoxizität;

5.4.1. In vitro studies

- die Früherkennung gentoxischer Kanzerogene;

Circumstances in which required

- die Ermittlung der Wirkungsweise einzelner Kanzerogene

In vitro mutagenicity tests (bacterial assay for gene mutation, test for clastogenicity in mammalian cells and test for gene mutation in mammalian cells) must always be performed.

Um Reaktionen zu vermeiden, bei denen es sich um Artefakte des Testsystems handelt, dürfen bei der Mutagenitätsprüfung weder in vitro noch in vivo exzessiv toxische Dosen verwendet werden. Dieses Konzept ist als allgemeine Richtschnur zu verstehen. Das Konzept muß genügend Spielraum und die Möglichkeit bieten, weitere Prüfungen vorzunehmen, je nachdem, wie die Befunde auf den einzelnen Stufen ausfallen.

Test guidelines

5.4.1. In-vitro-Untersuchungen

Acceptable test guidelines are:

Veranlassung

Directive 92/69/EEC Method B14 - Salmonella Typhimurium reverse mutation assay

Mutagenitätstests (bakterielle Prüfung auf Genmutation, Chromosomenaberrationstest mit Säugetierzellen und Genmutationsprüfung mit Säugetierzellen) sind stets durchzuführen.

Directive 92/69/EEC Method B10 - in vitro mammalian cytogenetic test

Prüfrichtlinien

Directive 87/302/EEC, Part B - in vitro mammalian cell gene mutation test

Zulässige Prüfrichtlinien sind:

5.4.2. In vivo studies in somatic cells

Methode B 14 der Richtlinie 92/69/EWG - Rückmutationstest mit Salmonella Typhimurium

Circumstances in which required

Methode B 10 der Richtlinie 92/69/EWG - Cytogenetischer in-vitro-Test mit Säugetierzellen

If all the results of the in vitro studies are negative further resting must be done with consideration of other relevant information available (including toxicokinetic, toxicodynamic and physico-chemical data and data on analogous substances). The test can be an in vivo study or an in vitro study using a different metabolizing system from that/those previously used.

Teil B der Richtlinie 87/302/EWG - in-vitro-Genmutationstest mit Säugetierzellen

If the in vitro cytogenetic test is positive, an in vivo test using somatic cells (metaphase analysis in rodent bone marrow or micronucleus test in rodents) must be conducted.

5.4.2. In-vivo-Untersuchungen mit somatischen Zellen

If either of the in vitro gene mutation tests are positive, an in vivo test to investigate unscheduled DNA synthesis or a mouse spot test must be conducted.

Veranlassung

Test guidelines

Falls alle Ergebnisse der in-vitro-Untersuchungen negativ ausfallen, so müssen weitere Untersuchungen unter Berücksichtigung anderer relevanter verfügbarer Angaben (einschließlich toxikokinetischer, toxikodynamischer und physikalisch-chemischer Daten und Daten für analoge Substanzen) durchgeführt werden. Der Test kann eine in-vivo oder eine in-vitro-Untersuchung mit einem anderen als dem/den zuvor verwendeten Metabolismus-System(en) sein.

Acceptable test guidelines are:

Fällt der cytogenetische in-vitro-Test positiv aus, so ist ein in-vivo-Test mit somatischen Zellen (Metaphasenanalyse im Knochenmark von Nagern oder Mikronucleustest bei Nagern) durchzuführen.

Directive 92/69/EEC Method B12 - Micronucleus test,

Fällt einer der in-vitro-Genmutationstests positiv aus, so ist ein in-vivo-Test zur Prüfung auf eine unplanmässige DNS-Synthese oder ein Fellfleckentest an der Maus durchzuführen.

Directive 87/302/EEC Part B - Mouse spot test,

Prüfrichtlinien

Directive 92/69/EEC Method B11 - In vivo Mammalian Bone-Marrow cytogenetic test, Chromosomal analysis.

Zulässige Prüfrichtlinien sind:

5.4.3. In vivo studies in germ cells

Methode B 12 der Richtlinie 92/69/EWG - Mikronucleus-Test;

Circumstances in which required

Teil B der Richtlinie 87/302/EWG - Fellfleckentest an der Maus;

When any result of an in vivo study in somatic cells is positive, in vivo testing for germ cell effects may be justified. The necessity for conducting these tests will have to be considered on a case by case basis, taking into account information regarding toxicokinetics, use and anticipated exposure. Suitable tests would need to examine interaction with DNA (such as the dominant lethal assay), to look at the potential for inherited effects and possibly make a quantitative assessment of heritable effects. It is recognized that in view of their complexity, the use of quantitative studies would require strong justification.

Teil B 11 der Richtlinie 92/69/EWG - cytogenetischer in-vivo-Test im Knochenmark von Säugetieren, Chromosomenanalyse.

5.5. Long term toxicity and carcinogenicity

5.4.3. In-vivo-Untersuchungen mit Keimzellen

Aim of the test

Veranlassung

The long-term studies conducted and reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient to:

Fallen die Ergebnisse einer In-vitro-Untersuchung mit somatischen Zellen positiv aus, so können in-vivo-Prüfungen auf Keimzellschädigungen gerechtfertigt sein. Die Notwendigkeit der Durchführung dieser Prüfungen ist von Fall zu Fall abzuwägen, wobei den toxikokinetischen Daten, der Anwendung und der zu erwartenden Exposition Rechnung zu tragen ist. Mit geeigneten Testverfahren sind die DNS-Interaktion (z. B. Prüfung auf dominant-letale Mutationen) und das Potential erblicher Wirkungen zu untersuchen und die erblichen Wirkungen nach Möglichkeit quantitativ zu bestimmen. Es wird darauf hingewiesen, daß aufgrund ihrer Kompliziertheit die Durchführung quantitativer Untersuchungen einer besonderen Rechtfertigung bedarf.

- identify adverse effects resulting from exposure to the active substance,

5.5. Langzeittoxizität und Kanzerogenität

- identify target organs, where relevant,

Zweck der Prüfungen

- establish the dose-response relationship,

Die durchgeführten und berichteten Langzeituntersuchungen zusammen mit anderen relevanten Daten über den Wirkstoff müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer wiederholten Wirkstoffexposition abzuschätzen und insbesondere ausreichend sein, um

- identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

- die schädlichen Folgen der Wirkstoffexposition zu bestimmen;

- establish the Noael.

- gegebenenfalls Zielorgane zu ermitteln;

Similarly, the carcinogenicity studies taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the hazards for humans, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:

- die Dosis-Wirkungsbeziehung zu ermitteln;

- to identify carcinogenic effects resulting from exposure to the active substance,

- die Veränderungen der beobachteten Vergiftungserscheinungen und -befunde zu ermitteln und

- to establish the species and organ specificity of tumours induced,

- den NOÄL festzusetzen.

- to establish the dose-response relationship, and

Auch müssen die Kanzerogenitätsuntersuchungen zusammen mit anderen einschlägigen Daten und Angaben über den Wirkstoff ausreichend sein, die Gefahren für den Menschen durch wiederholte Wirkstoffexposition abzuschätzen und insbesondere ausreichen, um

- for non-genotoxic carcinogens, to identify the maximum dose eliciting no adverse effect (threshold dose).

- die kanzerogene Wirkung der Wirkstoffexposition zu bestimmen;

Circumstances in which required

- festzustellen, welche Tumore art- oder organspezifisch auftreten;

The long-term toxicity and carcinogenicity of all active substances must be determined. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified, viz. toxicokinetic data demonstrates that absorption of the active substance does not occur from the gut, through the skin or via the pulmonary system.

- die Dosis-Wirkungsbeziehung zu ermitteln und

Test conditions

- bei nichtgentoxischen Kanzerogenen herauszufinden, welche Hoechstdosis keinerlei schädliche Auswirkungen hat (Schwellendosis).

A long-term oral toxicity and carcinogenicity study (two years) of the active substance must be conducted using the rat as test species; these studies can be combined.

Veranlassung

A carcinogenicity study of the active substance must be conducted using the mouse as test species.

Für alle Wirkstoffe ist die Langzeit-Toxizität und -Kanzerogenität zu bestimmen. Wird in Ausnahmefällen geltend gemacht, daß auf diese Prüfungen verzichtet werden könne, so ist dies stichhaltig zu begründen, beispielsweise in Fällen, in denen toxikokinetisch belegt ist, daß die Aufnahme des Wirkstoffs weder über den Darm, noch über die Haut oder die Lunge erfolgt.

Where a non-genotoxic mechanism for carcinogenicity is suggested, a well argued case, supported with relevant experimental data, including that necessary to elucidate the possible mechanism involved, must be provided.

Versuchsbedingungen

While the standard reference points for treatment responses are concurrent control data, historical control data, may be helpful in the interpretation of particular carcinogenicity studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:

Orale Langzeit-Toxizitäts- und -Kanzerogenitätsuntersuchungen (2 Jahre) des Wirkstoffs an der Ratte müssen durchgeführt werden; diese Untersuchungen können miteinander kombiniert werden.

- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,

Auch eine Kanzerogenitätsuntersuchung des Wirkstoffs an der Maus muß durchgeführt werden.

- name of the laboratory and the dates when the study was performed,

Wird ein nichtgentoxischer Mechanismus für die Kanzerogenität vermutet, so istein stichhaltig begründeter Fall nebst relevanten Versuchsdaten vorzuweisen, die auch die Daten umfassen müssen, mit denen der angenommene Wirkungsmechanismus nachgewiesen wird.

- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,

Während die Standard-Bezugsdaten für die Beurteilung der behandlungsbedingten Reaktionen die gleichzeitig (im selben Versuch) erhobenen Kontrolldaten sind, können historische Kontrolldaten bei der Interpretation von bestimmten Kanzerogenitätsuntersuchungen hilfreich sein. Werden historische Kontrolldaten vorgelegt, so sollten sie von derselben Art und demselben Stamm unter gleichen Haltungsbedingungen sein und aus zeitgemässen Untersuchungen stammen. Die Angaben zu den historischen Kontrolldaten müssen folgendes umfassen:

- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,

- Identifikation von Art und Stamm, Name des Lieferanten und Identifikation der besonderen Kolonie, sofern der Lieferant über mehr als eine Niederlassung verfügt;

- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections),

- Name des Labors und Zeitpunkt der Durchführung der Untersuchung;

- name of the laboratory and the examining scientists responsible for gathering and interpreting the pathological data from the study, and

- Beschreibung der allgemeinen Haltungsbedingungen der Tiere, einschließlich der Angabe der Futtermittelart oder -marke, und nach Möglichkeit Angabe der aufgenommenen Nahrungsmenge;

- a statement of the nature of the tumours that may have been combined to produce any of the incidence data.

- ungefähres Alter der Kontrolltiere in Tagen zu Versuchsbeginn und zum Zeitpunkt der Tötung bzw. des Todes;

The doses tested, including the highest dose tested, must be selected on the basis of the results of short-term testing and where available at the time of planning the studies concerned, on the basis of metabolism and toxicokinetic data. The highest dose level in the carcinogenicity study should elicit signs of minimal toxicity such as slight depression in body-weight gain (less than 10 %), without causing tissue necrosis or metabolic saturation and without substantially altering normal lifespan due to effects other than tumours. If the long-term toxicity study is carried out separately, the highest dose level should elicit definite signs of toxicity without causing excessive lethality. Higher doses, causing excessive toxicity are not considered relevant to evaluations to be made.

- Beschreibung der Mortalität der Kontrollgruppe, die während oder am Ende der Untersuchung zu beobachten war, sowie andere sachdienliche Beobachtungen (z. B. Krankheiten, Infektionen);

In the collection of data and compilation of reports, incidence of benign and malignant tumours must not be combined, unless there is clear evidence of benign tumours becoming malignant with time. Similarly, dissimilar, un-associated tumours, whether benign or malignant, occurring in the same organ, must not be combined, for reporting purposes. In the interests of avoiding confusion, terminology such as that developed by American Society of Toxicologic Pathologists (3), or the Hannover Tumour Registry (RENI) should be used in the nomenclature and reporting of tumours. The system used must be identified.

- Name des Labors und der Wissenschaftler, die für die Ermittlung und Auswertung der Daten der pathologischen Untersuchung verantwortlich sind, und

It is essential that biological material selected for histopathological examination includes material selected to provide further information on lesions identified during gross pathological examination. Where relevant to the elucidation of mechanism of action and available, special histological (staining) techniques, histochemical techniques and electron microscopic examinations, must be conducted and reported.

- eine Erklärung über die Art der Tumore, die zur Erstellung der Inzidenzdaten zusammengefasst wurden.

Test guideline

Die Testdosierungen, einschließlich der Hoechstdosis, sind aufgrund der Befunde der Kurzzeitprüfungen sowie der toxikokinetischen und Metabolismus-Befunde, sofern diese zum Zeitpunkt der Planung der betreffenden Prüfungen vorliegen, auszuwählen. Die für die Kanzerogenitätsuntersuchung verwendete Hoechstdosis ist so zu wählen, daß sie minimale Toxizitätssymptome hervorruft, wie einen leichten Rückgang der Körpergewichtszunahme (weniger als 10 %), ohne jedoch Gewebsnekrosen oder Stoffwechselsättigung zu verursachen und ohne die normale Lebenserwartung durch andere als tumorbedingte Folgen wesentlich zu senken. Wird die Langzeit-Toxizitätsprüfung separat durchgeführt, so ist die dafür verwendete Hoechstdosis so zu wählen, daß sie eindeutige Toxizitätssymptome hervorruft, ohne jedoch übermässig letal zu wirken. Höhere, übermässig toxische Dosen gelten für die durchzuführenden Bewertungen als irrelevant.

The studies must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, part B, Chronic toxicity test, Carcinogenicity test or combined chronic toxicity/carcinogenicity test.

Bei der Erfassung der Daten und der Erstellung der Berichte darf die Inzidenz der gefundenen gutartigen und bösartigen Tumore nicht miteinander verquickt werden, sofern nicht eindeutig feststeht, daß die gutartigen Tumore mit der Zeit bösartig werden. Ebenso dürfen ungleiche, nichtassoziierte Tumore im selben Organ, ob gutartig oder bösartig, bei der Berichterstattung nicht miteinander verquickt werden. Zur Vermeidung von Mißverständnissen ist für die Bezeichnung und Beschreibung von Tumoren eine Terminologie zu verwenden, wie sie von der Amerikanischen Gesellschaft für toxikologische Pathologie (3) oder dem Hannoverschen Tumorregister (RENI) entwickelt worden ist. Dabei ist anzugeben, welche Terminologie verwendet wird.

5.6. Reproductive toxicity

Für die histopathologische Untersuchung ausgewähltes Gewebsmaterial muß auch Material umfassen, mit dem weiterer Aufschluß über die makroskopisch-pathologischen Läsionen gewonnen werden kann. Soweit für die Aufdeckung der Wirkungsweise von Belang bzw. soweit verfügbar, sind auch histologische Spezialtechniken (Färben), histochemische Techniken und Untersuchungen unter dem Elektronenmikroskop durchzuführen und zu berichten.

Adverse reproductive effects are of two main types:

Prüfrichtlinien

- impairment of male or female fertility, and

Die Untersuchungen sind gemäß Teil B der Richtlinie 87/302/EWG (Prüfung auf chronische Toxizität, Prüfung auf Kanzerogenität oder kombinierte Studie zur Prüfung auf Kanzerogenität und chronische Toxizität) durchzuführen.

- impacts on the normal development of progeny (developmental toxicity).

5.6. Reproduktionstoxizität

Possible effects on all aspects of reproductive physiology in both males and females, as well as possible effects on pre-natal and post-natal development, must be investigated and reported. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified.

Die schädlichen Auswirkungen auf die Reproduktion lassen sich in zwei grosse Gruppen unterteilen:

While the standard reference point for treatment responses are concurrent control data, historical control data may be helpful in the interpretation of particular reproductive studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:

- Störungen der männlichen bzw. weiblichen Fruchtbarkeit und

- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,

- Störungen der normalen Entwicklung der Nachkommenschaft (Entwicklungstoxizität).

- name of the laboratory and the dates when the study was performed,

Prüfungs- und berichterstattungspflichtig sind alle möglichen Auswirkungen auf die Reproduktionsphysiologie männlicher und weiblicher Individün, sowie mögliche Auswirkungen auf die vor- und nachgeburtliche Entwicklung. Wird in aussergewöhnlichen Fällen geltend gemacht, daß auf diese Prüfungen verzichtet werden könne, so ist dies stichhaltig zu begründen.

- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,

Während die Standard-Bezugsdaten für die Beurteilung der behandlungsbedingten Reaktionen die gleichzeitig (im selben Versuch) erhobenen Kontrolldaten sind, können historische Kontrolldaten bei der Interpretation bestimmter Untersuchungen zur Reproduktionstoxizität hilfreich sein. Werden historische Kontrolldaten vorgelegt, so sollten sie von derselben Art und demselben Stamm unter gleichen Haltungsbedingungen sein und aus zeitgemässen Untersuchungen stammen. Die Angaben zu den historischen Kontrolldaten müssen folgendes umfassen:

- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,

- Identifikation von Art und Stamm, Name des Lieferanten und Identifikation der besonderen Kolonie, sofern der Lieferant über mehr als eine Niederlassung verfügt;

- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections), and

- Name des Labors und Zeitpunkt der Durchführung der Untersuchung;

- name of the laboratory and the examining scientist responsible for gathering and interpreting the toxicological data from the study.

- Beschreibung der allgemeinen Haltungsbedingungen der Tiere, einschließlich der Angabe der Futtermittelart oder -marke und nach Möglichkeit Angabe der aufgenommenen Nahrungsmenge;

5.6.1. Multi-generation studies

- ungefähres Alter der Kontrolltiere in Tagen zu Versuchsbeginn und zum Zeitpunkt der Tötung bzw. des Todes;

Aim of the test

- Beschreibung der Mortalität der Kontrollgruppe, die während oder am Ende der Untersuchung zu beobachten war, sowie andere sachdienliche Beobachtungen (z. B. Krankheiten, Infektionen);

The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects for reproduction, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient:

- Name des Labors und der Wissenschaftler, die für die Ermittlung und Auswertung der Daten der toxikologischen Prüfung verantwortlich sind.

- to identify direct and indirect effects on reproduction resulting from exposure to the active substance,

5.6.1. Mehrgenerationenuntersuchungen

- to identify any enhancement of general toxic effects (noted during short-term and chronic toxicity testing),

Zweck der Prüfung

- to establish the dose-response relationship, to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

Die angegebenen Untersuchungen zusammen mit anderen relevanten Daten und Angaben über den Wirkstoff müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer wiederholten Wirkstoffexposition für die Reproduktion abzuschätzen und insbesondere ausreichend sein, um

- to establish the Noael.

- die direkten und indirekten Folgen der Wirkstoffexposition auf die Reproduktion zu bestimmen;

Circumstances in which required

- eine etwaige Steigerung allgemeiner (bei den Prüfungen auf Kurzzeittoxizität und chronische Toxizität festgestellter) toxischer Wirkungen zu ermitteln;

A reproduction toxicity study in rats over at least two generations must always be reported.

- die Dosis-Wirkungsbeziehungen zu ermitteln;

Test guideline

- die Veränderungen der beobachteten Vergiftungserscheinungen und -befunde zu ermitteln und

The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, two-generation reproduction toxicity test. In addition organ weight of reproductive organs must be reported.

- den NOÄL festzusetzen.

Supplementary studies

Veranlassung

Where necessary for a better interpretation of the effects on reproduction and as far as this information is not yet available it could be necessary to perform supplementary studies in order to provide the following information:

Eine Reproduktionstoxizitätsprüfung an der Ratte über mindestens zwei Generationen ist stets durchzuführen.

- separate male and female studies,

Prüfrichtlinien

- three segment designs,

Die Prüfungen sind gemäß Teil B der Richtlinie 87/302/EWG (Reproduktionstoxizitätstest über zwei Generationen) durchzuführen. Das Organgewicht der Reproduktionsorgane ist ebenfalls zu berichten.

- dominant lethal assay for male fertility,

Weitere Studien

- cross-matings of treated males with untreated females and vice versa,

Falls für eine bessere Abschätzung der Auswirkungen auf die Reproduktion noch Angaben erforderlich sind und diese Angaben noch nicht verfügbar sind, kann es erforderlich sein, ergänzende Untersuchungen durchzuführen, um folgende Angaben zu erstellen:

- effects on spermatogenesis,

- getrennte Untersuchungen mit Männchen und Weibchen;

- effects on oogenesis,

- drei-Segment-Anordnung;

- sperm motility, mobility and morphology, and

- dominant-letal-Versuch zur Beurteilung der Wirkungen auf die männliche Fertilität;

- investigation of hormonal activity.

- kreuzweise Verpaarung behandelter Männchen mit unbehandelten Weibchen und umgekehrt;

5.6.2. Developmental toxicity studies

- Auswirkungen auf die Spermatogenese;

Aim of the test

- Auswirkungen auf die Oogenese;

The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit effects on embryonic and foetal development, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:

- Motilität, Mobilität und Morphologie der Spermien;

- to identify direct and indirect effects on embryonic and foetal development resulting from exposure to the active substance,

- Prüfung der Hormonaktivität.

- to identify any maternal toxicity,

5.6.2. Prüfung auf Entwicklungstoxizität

- to establish the relationship between observed responses and dose in both dam and offspring,

Zweck der Prüfungen

- to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

Die angegebenen Untersuchungen zusammen mit anderen relevanten Daten über den Wirkstoff müssen ausreichend sein, die Auswirkungen der wiederholten Wirkstoffexposition für die Embryonal- und Fötalentwicklung abzuschätzen und insbesondere ausreichend sein, um

- to establish the Noael.

- die direkten und indirekten Auswirkungen der Wirkstoffexposition auf die Embryonal- und Fötalentwicklung zu bestimmen;

Furthermore, the tests will give additional information on any enhancement of general toxic effects of pregnant animals.

- jedwede maternale Toxizität zu bestimmen;

Circumstances in which required

- die Dosis-Wirkungsbeziehung bei Muttertier und Nachkommenschaft zu ermitteln;

The tests must always be carried out.

- die Veränderungen der beobachteten Vergiftungssymptome und -befunde festzustellen und

Test conditions

- den NOÄL festzusetzen.

Developmental toxicity must be determined both to rat and rabbit by the oral route. Malformations and variations should be reported separately. A glossary of terminology and diagnostic principles for malformations and variations must be given in the report.

Ferner sollen die Prüfungen weiteren Aufschluß über die Zunahme der allgemeinen toxischen Wirkungen bei trächtigen Weibchen geben.

Test guideline

Veranlassung

The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, teratogenicity test - rodent and non-rodent.

Die Prüfungen sind stets durchzuführen.

5.7. Delayed neurotoxicity studies

Versuchsbedingungen

Aim of the test

Die Bestimmung der Entwicklungstoxizität muß sowohl bei der Ratte als auch beim Kaninchen oral erfolgen. Fehlbildungen und Variationen sind getrennt zu dokumentieren. Der Bericht muß ein Glossar der Terminologie und der Diagnosegrundsätze für alle Fehlbildungen und Variationen enthalten.

The test shall provide sufficient data to evaluate if the active substance could provoke delayed neurotoxicity after acute exposure.

Prüfrichtlinien

Circumstances in which required

Die Prüfungen sind nach dem Verfahren des Teils B der Richtlinie 87/302/EWG (Teratogenitätsprüfung mit Nagern und Nichtnagern) durchzuführen.

These studies have to be performed for substances of similar or related structures to those capable of inducing delayed neurotoxicity such as organophosphates.

5.7. Prüfungen auf verzögerte Neurotoxizität

Test guidelines

Zweck der Prüfung

The test must be carried out in accordance with OECD Guideline 418.

Die Prüfung soll hinreichend Daten liefern, um zu bewerten, ob der Wirkstoff nach akuter Exposition verzögert neurotoxisch wirken kann.

5.8. Other toxicological studies

Veranlassung

5.8.1. Toxicity studies of metabolites as referred to in the introduction point (vii)

Bei Stoffen mit ähnlicher oder verwandter Struktur wie der von verzögert neurotoxisch wirkenden Stoffen, wie Organophosphatverbindungen, sind diese Prüfungen stets durchzuführen.

Supplementary studies, where they relate to substances other than the active substance, are not a routine requirement.

Prüfrichtlinien

Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis.

Die Prüfungen sind nach der ÖCD-Richtlinie 418 durchzuführen.

5.8.2. Supplementary studies on the active substance

5.8. Andere toxikologische Prüfungen

In certain cases it can be necessary to carry out supplementary studies to further clarify observed effects. These studies could include:

5.8.1. Toxikologische Prüfungen an Metaboliten gemäß Ziffer vii) der Einleitung

- studies on absorption, distribution, excretion and metabolism,

Für Stoffe, die keine Wirkstoffe sind, stellen ergänzende Untersuchungen keine routinemässigen Prüfungen dar.

- studies on the neurotoxic potential,

Ob zusätzliche Prüfungen erforderlich sind, muß von Fall zu Fall entschieden werden.

- studies on the immunotoxicological potential,

5.8.2. Zusätzliche Wirkstoffprüfungen

- studies on other routes of administration.

Zur Klärung beobachteter Auswirkungen können in bestimmten Fällen zusätzliche Prüfungen erforderlich sein. Diese Prüfungen können umfassen:

Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the available toxicological and metabolism studies and the most important exposure routes.

- Untersuchug der Absorption, Verteilung, Ausscheidung und des Stoffwechsels;

Studies required must be designed on an individual basis, in the light of the particular parameters to be investigated and the objectives to be achieved.

- Untersuchung des neurotoxischen Potentials;

5.9. Medical data

- Untersuchung des immuntoxischen Potentials;

Where available, and without prejudice to the provisions of Article 5 of Council Directive 80/1107/EEC of 27 November 1980 on the protection of workers from the risks related to chemical, physical and biological agents at work (4), practical data and information relevant to the recognition of the symptoms of poisoning, and on the effectiveness of first aid and therapeutic measures have to be submitted. More specific references to the investigation for antidotal pharmacology or safety pharmacology using animals should be provided. Where relevant, the effectiveness of potential antagonists to poisoning, should be investigated and reported.

- Untersuchung sonstiger Verabreichungswege.

Data and information relevant to the effects of human exposure, where available and of the necessary quality, are of particular value, in confirming the validity of extrapolations made and conclusions reached with respect to target organs, dose-response relationships, and the reversibility of toxic effects. Such data can be generated following accidental or occupational exposure.

Ob zusätzliche Untersuchungen erforderlich sind, muß von Fall zu Fall entschieden werden; dabei ist den verfügbaren Ergebnissen der toxikologischen und Stoffwechseluntersuchungen sowie den wichtigsten Expositionswegen Rechnung zu tragen.

5.9.1. Medicinal surveillance on manufacturing plant personnel

Die erforderlichen Untersuchungen sind anhand der zu untersuchenden Parameter und der gesteckten Ziele individuell zu gestalten.

Reports of occupational health surveillance programmes, supported with detailed information on the design of the programme, on exposure to the active substance and exposure to other chemicals, must be submitted. Such reports should, where feasible, include data relevant to the mechanism of action of the active substance. These reports shall, where available, include data from persons exposed in manufacturing plants or after application of the active substance (e.g.: in efficacy trials).

5.9. Medizinische Daten

Available information on the sensitization including allergenic response of workers and others exposed to the active substance, must be provided, and include where relevant details of any incidence of hypersensitivity. The information provided should include details of frequency, level and duration of exposure, symptoms observed and other relevant clinical information.

Soweit verfügbar und unbeschadet der Bestimmungen des Artikels 5 der Richtlinie 80/1107/EWG des Rates vom 27. November 1980 zum Schutz der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch chemische, physikalische und biologische Arbeitsstoffe bei der Arbeit (4) sind auch praktische Daten und Angaben über das Erkennen von Vergiftungssymptomen, die Wirksamkeit der Ersten Hilfe und therapeutische Maßnahmen zu übermitteln. Weitere spezifische Angaben zur Entwicklung von Gegengiften oder Behandlungsmedikamenten mit Tierversuchen sind ebenfalls zu übermitteln. Soweit von Belang, muß auch die Wirksamkeit potentieller Gegengifte ermittelt und darüber berichtet werden.

5.9.2. Direct observation, e.g.: clinical cases and poisoning incidents

Daten und Angaben zur Wirkung der Exposition von Menschen sind, soweit sie in entsprechender Qualität verfügbar sind, besonders von Nutzen, um die Zulässigkeit der Übertragung und der Schlußfolgerungen in Bezug auf besonders betroffene Organe, die Dosis-Wirkungsbeziehung sowie die Umkehrbarkeit toxischer Wirkungen bestätigen zu können. Solche Daten können aufgrund zufälliger oder beruflich bedingter Exposition gewonnen werden.

Available reports from the open literature, relating to clinical cases and poisoning incidents, where they are from refereed journals or official reports, must be submitted together with reports of any follow-up studies undertaken. Such reports should contain complete descriptions of the nature, level and duration of exposure, as well as the clinical symptoms observed, first aid and therapeutic measures applied and measurements and observations made. Summary and abstract information is not of value.

5.9.1. Ärztliche Überwachung des Betriebspersonals

Where supported with the necessary level of detail, such documentation can be of particular value in confirming the validity of extrapolations from animal data to man and in identifying unexpected adverse effects which are specific to humans.

Berichte über Programme zur Gesundheitsüberwachung des Personals nebst genauen Angaben zur Art des Programms, zur Wirkstoffexposition und zur Exposition mit anderen Stoffen sind vorzulegen. Diese Berichte sollen nach Möglichkeit Daten zum Wirkungsmechanismus des Wirkstoffs enthalten. Diese Berichte sollen falls verfügbar Daten zu Personen enthalten, die bei der Herstellung oder nach der Anwendung des Wirkstoffs exponiert sind (z. B. im Rahmen von Wirksamkeitsversuchen).

5.9.3. Observations on exposure of the general population and epidemiological studies if appropriate

Auch sind verfügbare Angaben zur Sensibilisierung und allergischen Reaktionen des Betriebspersonals und anderen wirkstoffexponierten Personen zu übermitteln, gegebenenfalls mit Einzelheiten über eine etwaige Überempfindlichkeit. Die vorzulegenden Daten sollen Einzelheiten zur Häufigkeit, Höhe und Dauer der Exposition und der Symptome sowie anderer klinischer Informationen von Belang umfassen.

Where available, and supported with data on levels and duration of exposure, and conducted in accordance with recognized standards (5), epidemiological studies are of particular value and must be submitted.

5.9.2. Direkte Beobachtungen, z. B. klinische Fälle und unfallbedingte Vergiftungen

5.9.4. Diagnosis of poisoning (determination of active substance, metabolites), specific signs of poisoning, clinical tests

Verfügbare Berichte aus der offen zugänglichen Literatur über klinische Fälle und unfallbedingte Vergiftungen, sei es aus Fachzeitschriften oder offiziellen Berichten, sind zusammen mit den Berichten durchgeführter Folgeuntersuchungen einzureichen. Diese Berichte sollen ausführliche Beschreibungen der Art, Höhe und Dauer der Exposition, der klinischen Symptome, der Ersten Hilfe, der therapeutischen Maßnahmen sowie der durchgeführten Messungen und Beobachtungen enthalten. Zusammenfassungen und Kurzberichte reichen nicht aus.

A detailed description of the clinical signs and symptoms of poisoning, including the early signs and symptoms and full details of clinical tests useful for diagnostic purposes, where available, must be provided and include full details of the time courses involved relevant to the ingestion, dermal exposure or inhalation of varying amounts of the active substance.

Solche Dokumentationen sind, soweit sie detailliert genug sind, besonders von Nutzen, um die Zulässigkeit der Übertragung vom Tier auf den Menschen zu bestätigen und unerwartete schädliche Auswirkungen beim Menschen festzustellen.

5.9.5. Proposed treatment: first aid measures, antidotes, medical treatment

5.9.3. Beobachtungen zur Exposition der Bevölkerung im allgemeinen und gegebenenfalls epidemiologische Prüfungen

The first aid measures to be used in the event of poisoning (actual and suspected) and in the event of contamination of eyes must be provided.

Falls verfügbar, sind epidemiologische Untersuchungen, die nach anerkannten Regeln durchgeführt wurden (5), mit Angaben zur Höhe und Dauer der Exposition von besonderem Wert und müssen vorgelegt werden.

Therapeutic regimes for use in the event of poisoning or contamination of eyes, including where available the use of antidotes, must be described in full. Information based on practical experience, where it exists and is available, in other cases on theoretical grounds, as to the effectiveness of alternative treatment regimes, where relevant, must be provided. Contraindications associated with particular regimes, particularly those relating to 'general medical problems' and conditions, must be described.

5.9.4. Vergiftungsdiagnose (Bestimmung des Wirkstoffs und der Metaboliten), spezifische Vergiftungssymptome, klinische Prüfungen

5.9.6. Expected effects of poisoning

Soweit verfügbar, muß eine eingehende Beschreibung der klinischen Anzeichen und Vergiftungssymptome, einschließlich der frühen Anzeichen und Symptome und allen für die Diagnose wichtigen Einzelheiten zu klinischen Prüfungen, vorgelegt werden; sie muß genaue Einzelheiten zum zeitlichen Verlauf der Ingestion, dermalen Exposition oder Inhalation verschiedener Wirkstoffmengen enthalten.

Where known, the expected effects and the duration of these effects following poisoning must be described and include the impact of:

5.9.5. Vorgeschlagene Behandlung: Erste Hilfe, Gegengifte, ärztliche Behandlung

- the type, level and duration of exposure, or ingestion, and

Die Erste-Hilfe-Maßnahmen im Falle einer (tatsächlichen bzw. vermuteten) Vergiftung sowie einer Augenkontaminierung sind anzugeben.

- varying time periods between exposure, or ingestion, and commencement of treatment.

Die Art der therapeutischen Behandlung für den Fall der Vergiftung oder Augenkontaminierung einschließlich des Einsatzes von Gegengiften, soweit verfügbar, sind vollständig zu beschreiben. Soweit vorhanden und verfügbar, sind Angaben zur praktischen Erfahrung, andernfalls aber die theoretischen Erkenntnisse zur Wirksamkeit alternativer Behandlungsarten, soweit sie von Belang sind, mitzuteilen. Durch Behandlungsvorschriften bedingte Kontraindikationen, insbesondere bezueglich "allgemeiner Gesundheitsprobleme" und Bedingungen, sind zu beschreiben.

5.10. Summary of mammalian toxicity and overall evaluation

5.9.6. Zu erwartende Vergiftungserscheinungen

A summary of all data and information provided under paragraphs 5.1 through 5.10, must be submitted, and include a detailed and critical assessment of those data in the context of relevant evaluative and decision making criteria and guidelines, with particular reference to the risks for man and animals that may or do arise, and the extent, quality and reliability of the data base.

Soweit bekannt, sind Art und Dauer der zu erwartenden Auswirkungen nach einer Vergiftung unter Berücksichtigung folgender Aspekte zu beschreiben:

Where relevant, in the light of findings with respect to the analytical profile of batches of the active substance (paragraph 1.11) and any bridging studies conducted (paragraphs 5 (iv)), the relevance of the data as submitted to the assessment of the toxicological profile of the active substance as manufactured, must be argued.

- Art, Höhe und Dauer der Exposition oder Ingestion und

On the basis of an assessment of the data base, and the relevant decision making criteria and guidelines, justifications must be submitted for the Noaels proposed for each relevant study.

- verschiedene Zeitabstände zwischen Exposition oder Ingestion und dem Beginn der Behandlung.

On the basis of these data scientifically reasoned proposals for the establishment of ADI and AOEL(s) for the active substance must be submitted.'

5.10. Zusammenfassung der Toxizität bei Säugetieren und generelle Bewertung

Eine Zusammenfassung sämtlicher Daten und Angaben gemäß den Nummern 5.1 bis 5.10 einschließlich einer eingehenden, kritischen Bewertung dieser Daten im Rahmen der relevanten Bewertungs- und Entscheidungskriterien und Leitlinien, insbesondere hinsichtlich der bestehenden oder zu befürchtenden Risiken für Mensch und Tier sowie Umfang, Qualität und Zuverlässigkeit des Datenbestands ist vorzulegen.

(1) OJ No L 133, 30. 5. 1988, p. 1.(2) OJ No L 383A, 29. 12. 1992, p. 1.(3) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria - Guides for Toxicologic Pathology(4) OJ No L 327, 3. 12. 1980, p. 8.(5) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991

Gegebenenfalls ist die Bedeutung der Daten für die Beurteilung des Toxizitätsprofils des fabrikfertigen Wirkstoffs anhand der Analysebefunde der Wirkstoffchargen (Randnummer 1.11) und der durchgeführten Zusatzstudien (Nummer 5 Ziffer iv)) zu diskutieren.

Aufgrund der Bewertung des Datenbestands und der relevanten Entscheidungskriterien und Leitlinien sind die vorgeschlagenen NOÄL-Werte für jede relevante Untersuchung zu begründen.

ANNEX II

Auf der Grundlage dieser Daten sind wissenschaftlich untermauerte Vorschläge für die Festsetzung des ADI und der AÖL-Werte für den Wirkstoff vorzulegen."

'7. TOXICOLOGICAL STUDIES

For proper evaluation of the toxicity of preparations sufficient information should be available on acute toxicity, irritation and sensitization of the active substance. If possible, additional information on mode of toxic action, toxicological profile and all other known toxicological aspects of the active substance should be submitted.

(1) ABl. Nr. L 133 vom 30. 5. 1988, S. 1.(2) ABl. Nr. L 383 vom 29. 12. 1992, S. 113.(3) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria Guides for Toxicologic Pathology(4) ABl. Nr. 337 vom 3. 12. 1980, S. 8.(5) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Center (ERIC), Pilot Project, 1991.

In the context of the influence that impurities and other components can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, be provided. Tests must be conducted using the plant protection product to be authorized.

7.1. Acute toxicity

ANHANG II

The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the plant protection product, to be assessed, and in particular to establish, or indicate:

"7. TOXIKOLOGISCHE UNTERSUCHUNGEN

- the toxicity of the plant protection products,

Zur genauen Beurteilung der Toxizität von Zubereitungen müssen Angaben zur akuten Toxizität, Reizwirkung und sensibilisierenden Wirkung des Wirkstoffs vorliegen. Falls möglich sollten auch zusätzliche Angaben zur Art der toxischen Wirkung, zum Toxizitätsprofil und zu allen anderen bekannten toxischen Aspekten des Wirkstoffs vorgelegt werden.

- toxicity of the plant protection product relative to the active substance,

Aufgrund des Einflusses von Verunreinigungen und anderen Verbindungen auf die toxische Wirkung muß für jede übermittelte Untersuchung unbedingt eine genaue Beschreibung (Spezifikation) des verwendeten Materials übermittelt werden. Die Prüfungen müssen mit dem zur Zulassung anstehenden Pflanzenschutzmittel durchgeführt werden.

- the time course and characteristics of the effect with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem,

7.1. Akute Toxizität

- where possible the mode of toxic action, and

Die vorzulegenden und zu beurteilenden Untersuchungen, Daten und Angaben müssen ausreichend sein, die Identifizierung der Auswirkungen einer einmaligen Wirkstoffexposition abzuschätzen, insbesondere zu ermitteln:

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- die Toxizität des Pflanzenschutzmittels;

While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the plant protection product to be classified in accordance with Council Directive 78/631/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.

- auf den Wirkstoff zurückzuführende Toxizität des Pflanzenschutzmittels;

7.1.1. Oral

- den zeitlichen Verlauf und Besonderheiten der Auswirkung mit allen Einzelheiten von Verhaltensänderungen und der möglichen makroskopisch-pathologischen Befunde;

Circumstances in which required

- wenn möglich den Mechanismus der toxischen Wirkung; und

An acute oral test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.

- die relative Gefahr entsprechend den verschiedenen Expositionswegen.

Test guidelines

Auch wenn es in erster Linie auf die Bestimmung des toxischen Bereichs ankommt, müssen die Angaben auch eine Klassifizierung gemäß der Richtlinie 78/631/EWG des Rates gestatten. Die Angaben der Prüfung auf akute Toxizität sind besonders wichtig für die Beurteilung der Gefahren bei Unfällen.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B1 or B1 bis.

7.1.1. Oral

7.1.2. Percutaneous

Veranlassung

Circumstances in which required

Eine Prüfung zur akuten oralen Toxizität ist stets durchzuführen, es sei denn, der Antragsteller kann zur Zufriedenheit der zuständigen Behörde rechtfertigen, daß eine Berufung auf Artikel 3 Absatz 2 der Richtlinie 78/631/EWG gerechtfertigt ist.

An acute percutaneous test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.

Prüfrichtlinien

Test guideline

Die Prüfung ist nach den Verfahren B 1 und B 1a der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B3.

7.1.2. Dermal

7.1.3. Inhalation

Veranlassung

Aim of the test

Eine Prüfung zur akuten dermalen Toxizität sollte stets durchgeführt werden, es sei denn, der Antragsteller kann zur Zufriedenheit der zuständigen Behörde rechtfertigen, daß Artikel 3 Absatz 2 der Richtlinie 78/631/EWG in Anspruch genommen werden kann.

The test will provide the inhalation toxicity to rats of the plant protection product or of the smoke it generates.

Prüfrichtlinien

Circumstances in which required

Die Prüfung ist nach den Verfahren B 3 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

The test must be carried out where the plant protection product:

7.1.3. Inhalation

- is a gas or liquified gas,

Zweck der Prüfung

- is a smoke generating formulation or fumigant,

Die Prüfung soll Angaben zur inhalatorischen Toxizität des Pflanzenschutzmittels oder des von ihm erzeugten Rauchs an der Ratte liefern.

- is used with fogging equipment,

Veranlassung

- is a vapour releasing preparation,

Die Prüfung ist stets durchzuführen, wenn das Pflanzenschutzmittel

- is an aerosol,

- ein Gas oder ein verfluessigtes Gas ist;

- is a powder containing a significant proportion of particles of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis),

- eine raucherzeugende Formulierung oder ein Begasungsmittel ist;

- is to be applied from aircraft in cases where inhalation exposure is relevant,

- mit einem Nebelgerät ausgebracht werden soll;

- contains an active substance with a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,

- eine dampffreisetzende Zubereitung ist;

- is to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis).

- ein Aerosol ist;

Test guideline

- ein Pulver ist, das einen nennenswerten Anteil an Teilchen mit einem Durchmesser von < 50 µM (> 1 % Gewichtsanteil) aufweist;

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.

- vom Flugzeug aus eingesetzt werden soll, sofern die inhalatorische Exposition relevant ist;

7.1.4. Skin irritation

- einen Wirkstoff mit einem Dampfdruck von > 1 x 10-2 Pa aufweist und in geschlossenen Räumen wie Lägern oder Gewächshäusern ausgebracht werden soll;

Aim of the test

- so verwendet werden soll, daß bei seiner Anwendung ein beträchtlicher Anteil an Teilchen oder Tröpfchen mit einem Durchmesser von < 50 µM (> 1 % Gewichtsanteil) freigesetzt wird.

The test will provide the potential of skin irritancy of the plant protection product including the potential reversibility of the effects observed.

Prüfrichtlinien

Circumstances in which required

Die Prüfung ist nach den Verfahren B 2 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

The skin irritancy of the plant protection product must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.

7.1.4. Hautreizung

Test guideline

Die Prüfung soll Angaben über das Hautreizungspotential des Pflanzenschutzmittels einschließlich der potentiellen Reversibilität der beobachteten Auswirkungen geben.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.

Veranlassung

7.1.5. Eye irritation

Die Hautreizung des Pflanzenschutzmittels ist zu bestimmen, ausser in Fällen, in denen es entsprechend der Prüfrichtlinie wahrscheinlich ist, daß eine starke Hautreizung hervorgerufen werden kann oder solche Wirkungen ausgeschlossen werden können.

Aim of the test

Prüfrichtlinien

The test will provide the protential for eye irritation of the plant protection product, including the potential reversibility of the effects observed.

Die Prüfung auf akute Hautreizung ist nach der Methode B 4 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

Circumstances in which required

7.1.5. Augenreizung

Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.

Zweck der Prüfung

Test guideline

Die Prüfung soll Angaben über das Augenreizungspotential des Pflanzenschutzmittels einschließlich der potentiellen Reversibilität der beobachteten Auswirkungen liefern.

The eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.

Veranlassung

7.1.6. Skin sensitization

Der Augenreizungstest ist durchzuführen ausser in den Fällen, in denen es entsprechend der Prüfrichtlinie wahrscheinlich ist, daß eine starke Augenreizung hervorgerufen werden kann.

Aim of the test

Prüfrichtlinien

The test will provide sufficient information to assess the potential of the plant protection product to provoke skin sensitization reactions.

Die Augenreizung wird nach der Methode B 5 der Richtlinie 92/69/EWG untersucht.

Circumstances in which required

7.1.6. Hautsensibilisierung

The tests must always be carried out except where the active substance(s) or co-formulants are known to have sensitizing properties.

Zweck der Prüfung

Test guideline

Die Prüfung soll hinreichend Angaben liefern, um das Hautsensibilisierungspotential des Pflanzenschutzmittels zu bewerten.

The tests have to be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.

Veranlassung

7.1.7. Supplementary studies for combinations of plant protection products

Die Prüfungen sind stets durchzuführen, es sei denn, es ist bekannt, daß der/die Wirkstoff(e) oder die Beistoffe hautsensibilisierende Eigenschaften besitzen.

Aim of the test

Prüfrichtlinien

In certain cases it may be necessary to carry out the studies as referred to under points 7.1.1 to 7.1.6 for a combination of plant protection products where the product label includes requirements for use of the plant protection product with other plant protection products and/or with adjuvants as a tank mix. Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the acute toxicity studies of the individual plant protection products, the possibility for exposure to the combination of the products concerned and available information or practical experience with the products concerned or similar products.

Die Prüfungen sind nach der Methode B 6 der Richtlinie 92/69/EWG durchzuführen.

7.2. Data on exposure

7.1.7. Ergänzende Prüfungen für Kombinationen von Pflanzenschutzmitteln

7.2.1. Operator exposure

Zweck der Prüfung

The risks for those using plant protection products depend on the physical, chemical and toxicological properties of the plant protection product as well as the type of the product (undiluted/diluted), and on the route, the degree and duration of exposure. Sufficient information and data must be generated and reported to permit an assessment of the extent of exposure to the active substance(s) and/or toxicologically relevant compounds in the plant protection product likely to occur under the proposed conditions of use. It must also provide a basis for the selection of the appropriate protective measures including personal protective equipment to be used by operators and to be specified on the label.

In bestimmten Fällen kann es notwendig sein, die Prüfungen gemäß den Randnummern 7.1.1 bis 7.1.6 für eine Kombination von Pflanzenschutzmitteln durchzuführen, wenn das Etikett Anweisungen für die Anwendung des Pflanzenschutzmittels zusammen mit anderen Pflanzenschutzmitteln und/oder mit Zusatzstoffen als Tankmischung enthält. Über die Notwendigkeit zusätzlicher Untersuchungen ist von Fall zu Fall zu entscheiden, wobei den Ergebnissen der Untersuchungen auf akute Toxizität der einzelnen Pflanzenschutzmittel, der Möglichkeit der Exposition durch eine Kombination der betreffenden Mittel und der verfügbaren Angaben oder praktischen Erfahrung mit den betreffenden Mitteln oder ähnlichen Mitteln Rechnung zu tragen ist.

7.2.1.1. Estimation of operator exposure

7.2. Expositionsdaten

Aim of the estimation

7.2.1. Anwenderexposition

An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Die Risiken für den Anwender durch Pflanzenschutzmittel hängen von den physikalischen, chemischen und toxikologischen Eigenschaften des Pflanzenschutzmittels, der Art des Mittels (unverdünnt/verdünnt) sowie dem Weg, des Grades und der Dauer der Exposition ab. Es müssen ausreichend Angaben und Daten erstellt und berichtet werden, die eine Bewertung des Ausmasses der Exposition mit dem(n) Wirkstoff(en) und/oder toxikologisch relevanten Verbindungen im Pflanzenschutzmittel, die wahrscheinlich unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen eintritt, erlauben. Diese sollen ferner als Grundlage dienen für die Auswahl geeigneter Schutzmaßnahmen, einschließlich der zu verwendenden persönlichen Schutzausrüstungen für Anwender, und auf dem Etikett angegeben werden.

Circumstances in which required

7.2.1.1. Abschätzung der Anwenderexposition

An estimation of operator exposure must always be completed.

Ziel der Abschätzung

Estimation conditions

Die unter Einhaltung der vorgesehenen Anwendungsbedingungen wahrscheinliche Anwenderexposition soll abgeschätzt werden; dazu ist, soweit verfügbar, ein geeignetes Berechnungsmodell zu benutzen.

An estimation shall be made for each type of application method and application equipment proposed for use of the plant protection product taking account of the requirements resulting from the implementation of the classification and labelling provisions of Directive 78/631/EEC for handling the undiluted or diluted product as well as the different types and sizes of containers to be used, mixing, loading operations, application of the plant protection product, the climatic conditions and cleaning and routine maintenance of application equipment.

Veranlassung

At first an estimation shall be made with the assumption that the operator is not using any personal protective equipment.

Eine Abschätzung der Anwenderexposition ist stets durchzuführen.

Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the operator is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used by the operator. Where protective measures are specified on the label, the estimation will take these into account.

Bedingungen

7.2.1.2. Measurement of operator exposure

Die Abschätzung ist für jede Art der Anwendung und jedes technische Verfahren durchzuführen, die für die Anwendung des Pflanzenschutzmittels vorgeschlagen werden; Rechnung zu tragen ist dabei sowohl den Anforderungen aufgrund der Durchführung der Klassifizierungs- und Kennzeichnungsvorschriften der Richtlinie 78/631/EWG hinsichtlich des Umgangs mit verdünnten oder unverdünnten Mitteln als auch den verschiedenen Arten und Grössen der verwendeten Behältnisse, den Misch- und Füllvorgängen, der Art der Anwendung des Pflanzenschutzmittels, den Witterungsbedingungen und gegebenenfalls der Reinigung und routinemässigen Wartung der Anwendungseinrichtungen.

Aim of the test

Die Risikoabschätzung hat zunächst davon auszugehen, daß der Anwender keinerlei persönliche Schutzausrüstung verwendet. Erforderlichenfalls ist unter der Annahme, daß der Anwender wirksame, ohne weiteres erhältliche Schutzausrüstung verwendet, die vom Anwender ohne weiteres verwendet werden kann, eine zweite Abschätzung durchzuführen. Sind Schutzvorkehrungen auf dem Etikett angegeben, so ist ihnen bei der Abschätzung Rechnung zu tragen.

The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

7.2.1.2. Messung der Anwenderexposition

Circumstances in which required

Ziel der Prüfung

Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case when the results of the estimation of operator exposure provided for under point 7.2.1.1 indicate that:

Die Prüfung soll hinreichend Daten erbringen, die eine Bewertung der Anwenderexposition, die wahrscheinlich bei Einhaltung der Anwendungsbedingungen auftritt, erlaubt.

- the Acceptable Operator Exposure Level(s) (AOEL) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I, and/or

Veranlassung

- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directive 80/1107/EEC and Council Directive 90/394/EEC of 28 June 1990 on the protection of workers from the risks related to exposure to carcinogens at work (1),

Daten zur tatsächlichen Exposition für den(die) betreffenden Expositionsweg(e) sind zu übermitteln, sofern die Risikobewertung darauf hindeutet, daß ein gesundheitsrelevanter Grenzwert überschritten wurde. Dies ist z. B. der Fall, wenn die Ergebnisse der Abschätzung der Anwenderexposition gemäß Randnummer 7.2.1.1 darauf hindeuten, daß

may be exceeded.

- der(die) im Rahmen der Aufnahme der Wirkstoffe in Anhang I festgesetzte(n) AÖL-Wert(e) überschritten werden kann (können); und/oder

Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.1.1.

- die gemäß der Richtlinie 80/1107/EWG des Rates zum Schutz der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch chemische, physikalische und biologische Arbeitsstoffe bei der Arbeit sowie gemäß der Richtlinie 90/394/EWG des Rates über den Schutz der Arbeitnehmer gegen Gefährdung durch Karzinogene bei der Arbeit für den Wirkstoff und/oder die toxikologisch relevante(n) Verbindung(en) des Pflanzenschutzmittels festgesetzten Grenzwerte

In cases where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test or the results of a sub-acute dermal study, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.2.1.1.

überschritten werden können.

Test conditions

Auch müssen die tatsächlichen Expositionsdaten übermittelt werden, wenn kein geeignetes Berechnungsmodell oder keine geeigneten Daten für die Abschätzung gemäß Randnummer 7.2.1.1 zur Verfügung stehen.

The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.

In Fällen, in denen die Exposition vor allem über die Haut geschieht, können ein Hautabsorptionstest oder die Ergebnisse einer Untersuchung der subakuten dermalen Toxizität, soweit nicht bereits verfügbar, eine nützliche Alternative sein, um Daten zur Verfeinerung der Abschätzung gemäß Randnummer 7.2.1.1 zu gewinnen

7.2.2. Bystander exposure

Untersuchungsbedingungen

Bystanders can be exposed during the application of plant protection products. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate conditions of use, including the exclusion of bystanders from treatment areas and separation distances.

Die Untersuchung muß unter realistischen Expositionsbedingungen entsprechend den vorgesehenen Anwendungsbedingungen durchgeführt werden.

Aim of the estimation

7.2.2. Exposition umstehender Personen

An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model in order to permit an evaluation of the bystander exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Umstehende Personen können bei der Anwendung von Pflanzenschutzmitteln ebenfalls exponiert werden. Es sind hinreichende Angaben und Daten zu übermitteln, die als Grundlage für die Auswahl geeigneter Anwendungsbedingungen verwendet werden können, einschließlich den Ausschluß umstehender Personen von Behandlungsflächen und Sicherheitsabstände.

Circumstances in which required

Ziel der Abschätzung

An estimation of bystander exposure must always be completed.

Die unter Einhaltung der vorgesehenen Anwendungsbedingungen wahrscheinliche Exposition umstehender Personen soll abgeschätzt werden; dazu ist, soweit vorhanden, ein geeignetes Berechnungsmodell zu benutzen.

Estimation conditions

Veranlassung

An estimation of bystander exposure must be made for each type of application method. The estimation shall be made with the assumption that bystanders do not use any personal protective equipment.

Eine Abschätzung der Exposition umstehender Personen ist stets durchzuführen.

Measurement of bystander exposure may be required when estimates indicate a cause for concern.

Bedingungen

7.2.3. Worker exposure

Eine Abschätzung der Exposition umstehender Personen ist für jedes Anwendungsverfahren durchzuführen. Die Risikoabschätzung hat davon auszugehen, daß umstehende Personen keinerlei persönliche Schutzausrüstung verwenden.

Workers can be exposed following application of plant protection products, when entering treated fields or premises or handling treated plants or plant products on which residues remain. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate protective measures, including waiting and re-entry periods.

Eine Messung der Exposition umstehender Personen kann erforderlich sein, wenn die Abschätzungen Grund zur Besorgnis geben.

7.2.3.1. Estimation of worker exposure

7.2.3. Exposition des Betriebspersonals

Aim of the estimation

Das Betriebspersonal kann auch nach Anwendung von Pflanzenschutzmitteln beim Betreten behandelter Flächen oder Einrichtungen oder beim Umgang mit behandelten, rückstandshaltigen Pflanzen oder Pflanzenerzeugnissen, exponiert sein. Es sibd hinreichende Angaben und Daten zu übermitteln, die als Grundlage für die Auswahl geeigneter Schutzvorkehrungen einschließlich Wartezeiten und Fristen für das Wiederbetreten verwendet werden können.

An estimation shall be made using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

7.2.3.1. Abschätzung der Expedition des Betriebspersonals

Circumstances in which required

Ziel der Abschätzung

The estimation of worker exposure must always be completed.

Die unter Einhaltung der vorgesehenen Anwendungsbedingungen wahrscheinliche Exposition des Betriebspersonals soll abgeschätzt werden; dazu ist, soweit verfügbar, ein geeignetes Berechnungsmodell zu benutzen.

Estimation conditions

Veranlassung

An estimation of worker exposure must be made for each crop and task to be carried out.

Eine Abschätzung der Exposition des Betriebspersonals ist stets erforderlich.

At first the estimation shall be made using available data on the exposure to be expected with the assumption that the worker is not using any personal protective equipment.

Bedingungen

Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the worker is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used.

Die Abschätzung der Exposition des Betriebspersonals ist für jede Kultur und jede Arbeit vorzunehmen.

Where appropriate, a further estimation shall be made using data generated on the amount of dislodgeable residues under the proposed conditions of use.

Die erste Risikoabschätzung soll zunächst auf der Grundlage der verfügbaren Daten der zu erwarteten Exposition des Betriebspersonals unter der Annahme, daß keine persönliche Schutzausrüstung verwendet wird, durchgeführt werden.

7.2.3.2. Measurement of worker exposure

Erforderlichenfalls ist unter der Annahme, daß das Betriebspersonal wirksame, ohne weiteres erhältliche Schutzausrüstung verwendet, die auch ohne weiteres verwendet werden kann, eine zweite Abschätzung durchzuführen.

Aim of the test

Erforderlichenfalls ist eine weitere Abschätzung anhand von Daten über die bei den vorgesehenen Anwendungsbedingungen anfallende Menge von abstreifbaren Rückständen vorzunehmen.

The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

7.2.3.2. Messung der Exposition des Betriebspersonals

Circumstances in which required

Ziel der Messung

Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation of worker exposure provided for under point 7.2.3.1 indicate that:

Die Prüfung soll hinreichend Daten erbringen, die eine Bewertung der Exposition des Betriebspersonals bei Einhaltung der vorgesehenen Anwendungsbedingungen erlauben.

- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,

Veranlassung

and/or

Die bei dem betreffenden Expositionsweg tatsächlich eintretende Exposition ist zu berichten, sofern aufgrund der Risikoabschätzung anzunehmen steht, daß ein gesundheitsrelevanter Grenzwert überschritten wird. Dies ist z. B. der Fall, wenn die Ergebnisse der Abschätzung der Exposition des Betriebspersonals gemäß Randnummer 7.2.3.1 vermuten lassen, daß

- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC,

- der(die) im Rahmen der Aufnahme der Wirkstoffe in Anhang I festgesetzte(n) AÖL-Wert(e) überschritten werden kann(können);

may be exceeded.

und/oder

Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.3.1.

- die gemäß der Richtlinie 80/1107/EWG des Rates zum Schutz der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch chemische, physikalische und biologische Arbeitsstoffe bei der Arbeit sowie gemäß der Richtlinie 90/394//EWG des Rates zum Schutz der Arbeitnehmer vor der Gefährdung durch Kanzerogene bei der Arbeit für den Wirkstoff und/oder die toxikologisch relevante(n) Verbindung(en) des Pflanzenschutzmittels festgesetzten Grenzwerte

Where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.1.3.1.

überschritten werden können.

Test conditions

Auch müssen die tatsächlichen Expositionsdaten übermittelt werden, sofern kein geeignetes Berechnungsmodell oder keine geeigneten Daten für die Abschätzung gemäß Randnummer 7.2.3.1 zur Verfügung stehen.

The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.

In Fällen, in denen die Exposition vor allem über die Haut geschieht, kann ein Hautabsorptionstest, soweit nicht bereits verfügbar, eine nützlich Alternative sein, um Daten zur Verfeinerung der Abschätzung gemäß Randnummer 7.2.3.1 zu gewinnen.

7.3. Dermal absorption

Untersuchungsbedingungen

Aim of the test

Die Untersuchung muß unter realistischen Expositionsbedingungen entsprechend den Anwendungsbedingungen durchgeführt werden.

The test shall provide a measurement of the absorption of the active substance and toxicologically relevant compounds through the skin.

7.3. Hautabsorption

Circumstances in which required

Ziel der Prüfung

The study must be conducted when dermal exposure is a significant exposure route and where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation or measurement of operator exposure provided for under points 7.2.1.1 or 7.2.1.2 indicate that:

Die Untersuchung dient der Messung der Absorption des Wirkstoffs und der toxikologisch relevanten Verbindung durch die Haut.

- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,

Veranlassung

and/or

Die Untersuchung ist durchzuführen, wenn die Hautexposition einen Hauptexpositionsweg darstellt und wenn die Risikoabschätzung darauf hindeutet, daß ein gesundheitsrelevanter Grenzwert überschritten wird. Dies ist beispielsweise der Fall, wenn die Ergebnisse der Abschätzung oder die Messung der Anwenderexposition gemäß Randnummer 7.2.1.1 oder 7.2.1.2 darauf hindeuten, daß

- the limit values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC may be exceeded.

- der(die) im Rahmen der Aufnahme der Wirkstoffe in Anhang I festgesetzte(n) AÖL-Wert(e) überschritten werden kann(können);

Test conditions

und/oder

In principle data of an in vivo rat skin absorption study must be reported. If, when the results of the estimation using these in vivo skin absorption data are incorporated in the risk assessment, there remains an indication of excessive exposure, it may be necessary to perform an in vivo comparative absorption study on rat and human skin.

- die gemäß Richtlinie 80/1107/EWG und 90/394/EWG für den Wirkstoff und/oder die toxikologisch relevante(n) Verbindung(en) des Pflanzenschutzmittels festgesetzten Grenzwerte überschritten werden können.

Test guideline

Untersuchungsbedingungen

Appropriate elements of OECD guideline 417 are to be used. For the design of the studies it may be necessary to take into account the results of the skin absorption studies with the active substance(s).

Befunde von dermalen in-vivo-Absorptionstests an der Ratte sind grundsätzlich vorzulegen. Wird den Befunden der Abschätzung aufgrund dieser dermalen in-vivo-Absorptionstests bei der Risikobewertung Rechnung getragen und verbleiben dennoch Hinweise auf eine zu hohe Exposition, so kann es erforderlich sein, eine vergleichende in-vitro-Absorptionsstudie an der Ratte und an menschlichem Hautgewebe durchzuführen.

7.4. Available toxicological data relating to non-active substances

Prüfrichtlinien

Where available, a copy of the notification and the safety data sheet submitted in the context of Directive 67/548/EEC and Commission Directive 91/155/EEC of 5 March 1991 defining and laying down the detailed arrangements for the system of specific information relating to dangerous preparations in implementation of Article 10 of Council Directive 88/379/EEC (2) must be submitted for each formulant. All other available information should be submitted.'

Die einschlägigen Elemente der ÖCD-Richtlinie 417 sind anzuwenden. Zur Planung der Studien kann es erforderlich sein, den Ergebnissen der mit dem Wirkstoff durchgeführten Hautabsorptionsstudien Rechnung zu tragen.

7.4. Verfügbare toxikologische Daten zu Stoffen, die keine Wirkstoffe sind

(1) OJ No L 196, 26. 7. 1990, p. 1.(2) OJ No L 76, 22. 3. 1991, p. 35.

Für jeden Beistoff ist, soweit vorhanden, eine Kopie der Notifizierung und das Sicherheitsdatenblatt gemäß der Richtlinie 67/547/EWG und der Richtlinie 91/155/EWG der Kommission vom 5. März 1991 zur Festlegung der Einzelheiten eines besonderen Informationssystems für gefährliche Zubereitungen gemäß Artikel 10 der Richtlinie 88/379/EWG (1) zu übermitteln. Alle anderen verfügbaren Angaben sollten ebenfalls übermittelt werden.

(1) ABl. Nr. L 76 vom 22. 3. 1991, S. 35."