COMMISSION DIRECTIVE 96/46/EC of 16 July 1996 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market (Text with EEA relevance)

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

KOMMISSIONENS DIREKTIV 96/46/EF af 16. juli 1996 om ændring af Rådets direktiv 91/414/EØF om markedsføring af plantebeskyttelsesmidler (Tekst af betydning for EØS)

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR -

Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Commission Directive 96/12/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab,

Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;

under henvisning til Rådets direktiv 91/414/EØF af 15. juli 1991 om markedsføring af plantebeskyttelsesmidler (1), senest ændret ved Kommissionens direktiv 96/12/EF (2), særlig artikel 18, stk. 2, og

Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;

ud fra følgende betragtninger:

Whereas it is now possible to introduce more details with regard to the data requirements concerning analytical methods for the active substance provided for in Section 4 of Part A of Annex II;

Bilag II og III til direktiv 91/414/EØF indeholder kravene til det dokumentationsmateriale, ansøgere skal indsende med henblik på henholdsvis optagelse af et aktivt stof i bilag I og godkendelse af et plantebeskyttelsesmiddel;

Whereas it is also now possible to introduce more details with regard to the data requirements concerning analytical methods for the plant protection product provided for in Section 5 of Part A of Annex III;

i bilag II og III må ansøgerne så præcist som muligt kunne se, hvilke oplysninger der kræves, og der bør derfor gives en nærmere beskrivelse af, under hvilke omstændigheder og vilkår og efter hvilke tekniske protokoller der skal fremskaffes data; disse bestemmelser bør indføres, så snart de foreligger, så ansøgerne har mulighed for at benytte dem ved udarbejdelsen af deres dokumentationsmateriale;

Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,

der kan nu gives flere præciseringer med hensyn til datakravene i forbindelse med analysemetoder for det aktive stof, jf. afsnit 4 i del A i bilag II;

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

det er nu også muligt at give flere præciseringer med hensyn til datakravene i forbindelse med analysemetoder for plantebeskyttelsesmidlet, jf. afsnit 5 i del A i bilag III;

de i dette direktiv fastsatte foranstaltninger er i overensstemmelse med udtalelse fra Den Stående Komité for Plantesundhed -

UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:

Article 1

Directive 91/414/EEC is amended as follows:

1. in Part A of Annex II the section headed '4. Analytical methods` is replaced by Annex I hereto;

Artikel 1

2. in Part A of Annex III the section headed '5. Analytical methods` is replaced by Annex II hereto.

I direktiv 91/414/EØF foretages følgende ændringer:

1) I del A i bilag II affattes afsnit »4. Analysemetoder« som angivet i bilag I til nærværende direktiv.

Article 2

2) I del A i bilag III affattes afsnit »5. Analysemetoder« som angivet i bilag II til nærværende direktiv.

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 30 April 1997. They shall immediately inform the Commission thereof.

When Member States adopt these measures, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by the Member States.

Artikel 2

Medlemsstaterne sætter de nødvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest den 30. april 1997. De underretter straks Kommissionen herom.

Article 3

Når medlemsstaterne vedtager disse bestemmelser, skal de indeholde en henvisning til dette direktiv, eller de skal ved offentliggørelsen ledsages af en sådan henvisning. De nærmere regler for denne henvisning fastsættes af medlemsstaterne.

This Directive shall enter into force on 1 May 1996.

Artikel 3

Article 4

Dette direktiv træder i kraft den 1. maj 1996.

This Directive is addressed to the Member States.

Artikel 4

Done at Brussels, 16 July 1996.

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

For the Commission

Franz FISCHLER

Udfærdiget i Bruxelles, den 16. juli 1996.

Member of the Commission

På Kommissionens vegne

Franz FISCHLER

(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.

Medlem af Kommissionen

(2) OJ No L 65, 15. 3. 1996, p. 20.

(1) EFT nr. L 230 af 19. 8. 1991, s. 1.

(2) EFT nr. L 65 af 15. 3. 1996, s. 20.

ANNEX I

'4. ANALYTICAL METHODS

Introduction

BILAG I

The provisions of this section only cover analytical methods required for post-registration control and monitoring purposes.

»4. ANALYSEMETODER

For analytical methods used for generation of data as required in this Directive or for other purposes the applicant has to provide a justification for the method used; where necessary separate guidance will be developed for such methods on the basis of the same requirements as defined for methods for post-registration control and monitoring purposes.

Indledning

Descriptions of methods must be provided and include details of equipment, materials and conditions used.

Bestemmelserne i dette afsnit omfatter kun analysemetoder, der kræves til kontrol og overvågning efter registrering.

As far as practicable these methods must employ the simplest approach, involve the minimum cost, and require commonly available equipment.

Ansøgeren skal give en begrundelse for den benyttede metode, når der er tale om analysemetoder, der anvendes til fremskaffelse af data som krævet i dette direktiv eller til andre formål. Om nødvendigt vil der blive udviklet særskilte retningslinjer for sådanne metoder ud fra samme krav som dem for metoder til kontrol og overvågning efter registrering.

For this section the following applies:

Der skal fremlægges metodebeskrivelser, og der skal gives oplysninger om analyseudstyr, -materialer og betingelser.

>TABLE>

Så vidt muligt skal disse metoder være så enkle og så lidt udgiftskrævende som muligt og må kun kræve almindeligt tilgængeligt udstyr.

On request the following samples must be provided:

I dette afsnit gælder følgende:

(i) analytical standards of the pure active substance;

>TABELPOSITION>

(ii) samples of the active substance as manufactured;

Der skal på forlangende udleveres følgende prøver:

(iii) analytical standards of relevant metabolites and all other components included in the residue definition;

i) analysestandardopløsninger af det rene aktive stof

(iv) if available, samples of reference substances for the relevant impurities.

ii) prøver af det aktive stof som teknisk vare

4.1. Methods for the analysis of the active substance as manufactured

iii) analysestandardopløsninger af relevante metabolitter og alle andre bestanddele, der indgår i definitionen af restkoncentrationer

For this point the following definitions apply:

iv) eventuelt prøver af referencestoffer bestående af relevante urenheder.

(i) Specificity

4.1. Metoder til analyse af det aktive stof som teknisk vare

Specificity is the ability of a method to distinguish between the analyte being measured and other substances.

Ved anvendelsen af dette punkt gælder følgende definitioner:

(ii) Linearity

i) Specificitet

Linearity is defined as the ability of the method, within a given range, to obtain an acceptable linear correlation between the results and the concentration of analyte in samples.

Specificitet er en metodes evne til at skelne mellem den analysand, der måles, og andre stoffer.

(iii) Accuracy

ii) Linearitet

The accuracy of a method is defined as the degree to which the determined value of analyte in a sample corresponds to the accepted reference value (for example ISO 5725).

Linearitet defineres som metodens evne til inden for et givet område at give en acceptabel lineær korrelation mellem resultaterne og til analysandens koncentration i prøverne.

(iv) Precision

iii) Nøjagtighed

Precision is defined as the closeness of agreement between independent test results obtained under prescribed conditions.

En metodes nøjagtighed defineres som graden af overensstemmelse mellem den målte værdi af analysand i en prøve og den accepterede referenceværdi (ref. f.eks. ISO 5725).

Repeatability: Precision under repeatability conditions, i.e. conditions where independent test results are obtained with the same method on identical test material in the same laboratory by the same operator using the same equipment within short intervals of time.

iv) Præcision

The reproducibility is not required for the active substance as manufactured (for definition of reproducibility see ISO 5725).

Præcision defineres som graden af overensstemmelse mellem uafhængige testresultater opnået under foreskrevne betingelser.

4.1.1. Methods, which must be described in full, must be provided for the determination of pure active substance in the active substance as manufactured as specified in the dossier submitted in support of inclusion in Annex I to Directive 91/414/EEC. The applicability of existing Cipac methods must be reported.

Repeterbarhed:

4.1.2. Methods must also be provided for the determination of significant and/or relevant impurities and additives (e.g. stabilizers) in the active substance as manufactured.

Præcision under repeterbarhedsbetingelser, dvs. betingelser, hvor der opnås uafhængige testresultater med den samme metode på identisk testmateriale på det samme laboratorium af den samme person med det samme udstyr inden for korte tidsintervaller.

4.1.3. Specificity, linearity, accuracy and repeatability

Reproducerbarhed kræves ikke for det aktive stof som teknisk vare (mht. definition af reproducerbarhed jf. ISO 5725).

4.1.3.1. Specificity of methods submitted, must be demonstrated and reported. In addition the extent of interference by other substances present in the active substance as manufactured (e.g. isomers, impurities or additives), must be determined.

4.1.1. Der skal fremlægges detaljeret beskrevne metoder til bestemmelse af rent aktivt stof i det aktive stof som teknisk vare i henhold til det dokumentationsmateriale, der er indgivet til støtte for optagelse i bilag I. Eksisterende CIPAC-metoders anvendelighed skal rapporteres.

While interferences due to other components may be identified as systematic errors in the assessment of the accuracy of methods proposed for the determination of pure active substance in the active substance as manufactured, an explanation must be provided for any interference occurring which contributes more than ± 3 % to the total quantity determined. The degree of interference for methods for the determination of impurities must also be demonstrated.

4.1.2. Der skal også fremlægges metoder til bestemmelse af signifikante og/eller relevante urenheder og tilsætningsstoffer (f.eks. stabilisatorer) i det aktive stof som teknisk vare.

4.1.3.2. The linearity of proposed methods over an appropriate range must be determined and reported. For the determination of pure active substance, the calibration range must extend (by at least 20 %) the highest and lowest nominal content of the analyte in relevant analytical solutions. Duplicate calibration determinations must be made at three or more concentrations. Alternatively, five concentrations, each as single measurements, are acceptable. Reports submitted must include the equation of the calibration line and the correlation coefficient and representative and properly labelled documentation from the analysis, e.g. chromatograms.

4.1.3. Specificitet, linearitet, nøjagtighed og repeterbarhed.

4.1.3.3. Accuracy is required for methods for the determination of pure active substance and significant and/or relevant impurities in the active substance as manufactured.

4.1.3.1. De fremlagte metoders specificitet skal påvises og rapporteres. Derudover skal interferensen fra andre stoffer i det aktive stof som teknisk vare (f.eks. isomerer, urenheder og tilsætningsstoffer) bestemmes.

4.1.3.4. For the repeatability in the determination of the pure active substance in principle a minimum of five determinations must be made. The relative standard deviation (% RSD) must be reported. Outliers identified through an appropriate method (e.g. Dixons or Grubbs test), may be discarded. Where outliers have been discarded, that fact must be clearly indicated. An explanation as to the reason for the occurrence of individual outliers, must be attempted.

Selv om interferens fra andre bestanddele kan identificeres som systematiske fejl ved vurderingen af nøjagtigheden af de metoder, der foreslås til bestemmelse af rene aktive stoffer i det aktive stof som teknisk vare, skal der gives en forklaring for eventuel interferens, der bidrager med ± 3 % til den samlede målte mængde.

4.2. Methods for the determination of residues

Omfanget af interferens skal også påvises for metoder til bestemmelse af urenheder.

The methods must be capable of determining the active substance and/or relevant metabolites. For each method and for each relevant representative matrix, the specificity, precision, recovery, and limit of determination must be experimentally determined and reported.

4.1.3.2. De foreslåede metoders linearitet i et relevant område skal bestemmes og rapporteres. Til bestemmelse af rent aktivt stof skal kalibreringsområdet strække sig (med mindst 20 %) ud over det største og mindste nominelle indhold af analysand i relevante analyseopløsninger. Der skal udføres dobbeltkalibreringsbestemmelser ved tre eller flere koncentrationer. Alternativt kan fem koncentrationer accepteres hver som enkeltmålinger. Fremlagte rapporter skal indeholde kalibreringslinjens ligning og korrelationskoefficienten og repræsentative og behørigt mærket dokumentation fra analysen, f.eks. kromatogrammer.

In principle, residue methods proposed should be multi-residue methods; a standard multi-residue method must be assessed and reported as to its suitability for residue determination. Where residue methods proposed are not multi-residue methods, or are not compatible with such methods, an alternative method must be proposed. Where this requirement results in an excessive number of methods for individual compounds, a "common moiety method" may be acceptable.

4.1.3.3. Der kræves nøjagtighed for metoder til bestemmelse af rent aktivt stof og signifikante og/eller relevante urenheder i det aktive stof som teknisk vare.

For this section the following definitions apply:

4.1.3.4. Til repeterbarhed ved bestemmelse af det rene aktive stof skal der principielt udføres mindst fem bestemmelser. Den relative standardafvigelse (% RSD) skal rapporteres. Outliers, der er fundet ved en relevant metode (f.eks. Dixons eller Grubbs Test), kan frasorteres. Det skal tydeligt angives, hvis der er frasorteret outliers. Årsagen til forekomsten af individuelle outliers skal søges forklaret.

(i) Specificity

4.2. Metoder til bestemmelse af restkoncentrationer

Specificity is the ability of a method to distinguish between the analyte being measured and other substances.

Metoderne skal kunne bruges til at bestemme det aktive stof og/eller relevante metabolitter. For hver metode og for hver relevant repræsentativ matrix skal specificitet, præcision, genfinding og bestemmelsesgrænse eksperimentelt bestemmes og rapporteres.

(ii) Precision

Principielt bør de restkoncentrationsmetoder, der foreslås, være multimetoder. En standardmultimetode skal vurderes og rapporteres med hensyn til dens egnethed til bestemmelse af restkoncentrationer. Hvis de foreslåede restkoncentrationsmetoder ikke er multimetoder eller ikke er forenelige med sådanne metoder, skal der foreslås en alternativ metode. Hvis dette krav giver et overdrevent antal metoder for de enkelte forbindelser, er en »common moiety«-metode acceptabel.

Precision is defined as the closeness of agreement between independent test results obtained under prescribed conditions.

Ved anvendelse af dette afsnit gælder følgende definitioner:

Repeatability: Precision under repeatability conditions, i.e. conditions where independent test results are obtained with the same method on identical test material in the same laboratory by the same operator using the same equipment within short intervals of time.

i) Specificitet

Reproducibility: As the definition of reproducibility in relevant publications (for example, in ISO 5725) is in general not practicable for residue analytical methods, reproducibility in the context of this Directive is defined as a validation of repeatability of recovery, from representative matrices and at representative levels, by at least one laboratory which is independent from that which initially validated the study (this independent laboratory may be within the same company) (independent laboratory validation).

Specificitet er en metodes evne til at skelne mellem den analysand, der måles, og andre stoffer.

(iii) Recovery

ii) Præcision

The percentage of the amount of active substance or relevant metabolite originally added to a sample of the appropriate matrix which contains no detectable level of the analyte.

Præcision defineres som spredningen af de enkelte målinger, der opnås under foreskrevne betingelser.

(iv) Limit of determination

Repeterbarhed:

The limit of determination (often referred to as limit of quantification) is defined as the lowest concentration tested, at which an acceptable mean recovery is obtained (normally 70 to 110 % with a relative standard deviation of preferably ≤ 20 %; in certain justified cases lower or higher mean recovery rates as well as higher relative standard deviations may be acceptable).

Præcision under repeterbarhedsbetingelser, dvs. betingelser, hvor der opnås uafhængige testresultater med den samme metode på identisk testmateriale på det samme laboratorium af den samme person med det samme udstyr inden for korte tidsintervaller.

4.2.1. Residues in and/or on plants, plant products, foodstuffs (of plant and animal origin), feedingstuffs

Reproducerbarhed:

Methods submitted must be suitable for the determination of all components included in the residue definition as submitted according to the provisions of section 6, points 6.1 and 6.2 in order to enable Member States to determine compliance with established MRL's or to determine dislodgeable residues.

Da reproducerbarhed som defineret i relevante publikationer (f.eks. i ISO 5725) ikke i almindelighed er praktisk anvendelige på restkoncentrationsmetoder, defineres reproducerbarhed ved anvendelsen af dette direktiv som en vurdering af repeterbarheden af genfinding med repræsentative matricer i repræsentative koncentrationer foretaget af mindst et laboratorium, som er uafhængigt af det, som oprindeligt udviklede metoden (dette uafhængige laboratorium kan tilhøre samme firma) (uafhængig laboratorievurdering).

The specificity of the methods must enable all components included in the residue definition to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

iii) Genfinding

The repeatability must be determined and reported. The replicate analytical portions for test can be prepared from a common field treated sample, containing incurred residues. Alternatively the replicate analytical portions for test can be prepared from a common untreated sample with aliquots fortified at the required level(s).

Genfinding defineres som den procentdel aktivt stof eller relevant metabolit, der oprindelig var tilsat en prøve af den relevante matrix, og som ikke har noget påviseligt indhold af analysanden.

The results from an independent laboratory validation must be reported.

iv) Bestemmelsesgrænse

The limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

Bestemmelsesgrænsen defineres som den lavest målte koncentration, ved hvilken der opnås en acceptabel gennemsnitsgenfinding (normalt 70-110 % med en relativ standardafvigelse på helst <= 20 %. I visse begrundede tilfælde kan lavere eller højere gennemsnitsgenfindingsprocenter samt højere relative standardafvigelser accepteres).

4.2.2. Residues in soil

4.2.1. Restkoncentrationer i og/eller på planter, planteprodukter, fødevarer (vegetabilske eller animalske) og foderstoffer.

Methods for analysis of soil for parent compound and/or relevant metabolites must be submitted.

De foreslåede metoder skal være egnede til at bestemme alle rester i restkoncentrationsdefinitionen som defineret i henhold til afsnit 6, punkt 6.1 og 6.2, så medlemsstaterne kan afgøre, om de er i overensstemmelse med de fastsatte MRL, eller kan bestemme rester, som kan fjernes.

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Metoderne skal have en specificitet, så alle rester i restkoncentrationsdefinitionen kan bestemmes, eventuelt ved benyttelse af en metode til konfirmering af restkoncentrationen.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

Repeterbarheden skal bestemmes og rapporteres. De identiske testportioner til analyse kan tilberedes ud fra en almindelig markbehandlet prøve med restindhold. Alternativt kan der fremstilles identiske testportioner fra en almindelig ubehandlet prøve med testportioner heraf tilsat den krævede mængde af stoffet.

The proposed limit of determination must not exceed a concentration which is of concern with regard to exposure of non-target organisms or because of phytotoxic effects. Normally the proposed limit of determination should not exceed 0,05 mg/kg.

Resultaterne af en uafhængig laboratorievurdering skal rapporteres.

4.2.3. Residues in water (including drinking water, ground water and surface water)

Bestemmelsesgrænsen, herunder også individuel og gennemsnitlig genfinding, skal bestemmes og rapporteres. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal eksperimentelt bestemmes og rapporteres.

Methods for analysis in water for parent compound and/or relevant metabolites must be submitted.

4.2.2. Restkoncentrationer i jord

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Der skal fremlægges metoder til analyse af jord for selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

Metoderne skal have en specificitet, så selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter kan bestemmes, eventuelt med en metode til konfirmering.

For drinking water the proposed limit of determination must not exceed 0,1 ìg/l. For surface water the proposed limit of determination must not exceed a concentration which has an impact on non-target organisms deemed to be unacceptable according to the requirements of Annex VI.

Repeterbarhed, genfinding og bestemmelsesgrænse, herunder enkelt- og gennemsnitsgenfinding, skal bestemmes og rapporteres. Den generelle relative standardafvigelse samt den relevante standardafvigelse for hver tilsat mængde skal eksperimentelt bestemmes og rapporteres.

4.2.4. Residues in air

Den foreslåede bestemmelsesgrænse må ikke overstige en koncentration, der volder bekymringer med hensyn til eksponering af ikke-målorganismer eller på grund af fytotoksiske effekter. Normalt bør den foreslåede bestemmelsesgrænse ikke være over 0,05 mg/kg.

Methods for the analysis in air of the active substance and/or relevant metabolites formed during or shortly after application must be submitted unless it can be justified that exposure of operators, workers or bystanders is not likely to occur.

4.2.3. Restkoncentrationer i vand (herunder drikkevand, grundvand og overfladevand)

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Der skal fremlægges metoder til analyse af vand for selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter.

The repeatability, recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.

Metoderne skal have en specificitet, så selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter kan bestemmes, eventuelt med en metode til konfirmering.

The proposed limit of determination must take into account relevant health based limit values or relevant exposure levels.

Repeterbarhed, genfinding og bestemmelsesgrænse, herunder enkelt- og gennemsnitsgenfinding, skal bestemmes og rapporteres. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal eksperimentelt bestemmes og rapporteres.

4.2.5. Residues in body fluids and tissues

For drikkevand må den foreslåede bestemmelsesgrænse ikke være over 0,1 µg/l. For overfladevand må den foreslåede bestemmelsesgrænse ikke overstige en koncentration med indvirkning på ikke-målorganismer; der betragtes som uacceptabel efter kravene i bilag VI.

Where an active substance is classified as toxic or highly toxic appropriate analytical methods must be submitted.

4.2.4. Restkoncentrationer i luft

The specificity of the methods must enable the parent compound and/or relevant metabolites to be determined, using an additional confirmatory method if appropriate.

Der skal forelægges metoder til bestemmelse af det aktive stof og/eller relevante metabolitter, der er dannet i luften under eller kort efter sprøjtningen, medmindre det kan godtgøres, at sprøjteførere, arbejdere eller andre tilstedeværende næppe kan blive eksponeret.

The repeatability; recovery and the limit of determination including the individual and mean recovery must be determined and reported. The overall relative standard deviation, as well as the relative standard deviation for each fortification level must be experimentally determined and reported.`

Metoderne skal have en specificitet, så selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter kan bestemmes, eventuelt med en metode til konfirmering.

Repeterbarhed, genfinding og bestemmelsesgrænse, herunder enkelt- og gennemsnitsgenfinding, skal bestemmes og rapporteres. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal eksperimentelt bestemmes og rapporteres.

Der skal ved fastsættelse af den foreslåede bestemmelsesgrænse tages hensyn til de relevante grænseværdier med hensyn til helbred eller relevant eksponering.

4.2.5. Restkoncentrationer i legemsvæsker og -væv

ANNEX II

Hvis et aktivt stof klassificeres som giftigt eller meget giftigt, skal der fremlægges relevante analysemetoder.

'5. ANALYTICAL METHODS

Metoderne skal have en specificitet, så selve forbindelsen og/eller relevante metabolitter kan bestemmes, eventuelt med en metode til konfirmering.

Introduction

Repeterbarhed, genfinding og bestemmelsesgrænse, herunder enkelt- og gennemsnitsgenfinding, skal bestemmes og rapporteres. Den generelle relative standardafvigelse samt den relative standardafvigelse for hver tilsat mængde skal eksperimentelt bestemmes og rapporteres.«

The provisions of this section only cover analytical methods required for post-registration control and monitoring purposes.

For analytical methods used for generation of data as required in this Directive or for other purposes the applicant has to provide a justification for the method used; where necessary separate guidance will be developed for such methods on the basis of the same requirements as defined for methods for post-registration control and monitoring purposes.

Descriptions of methods must be provided and include details of equipment, materials and conditions used.

As far as practicable these methods must employ the simplest approach, involve the minimum cost, and require commonly available equipment.

BILAG II

For this section the following applies:

»5. ANALYSEMETODER

>TABLE>

Indledning

On request the following samples must be provided:

Bestemmelserne i dette afsnit omfatter kun analysemetoder, der kræves til kontrol og overvågning efter registrering.

(i) samples of the preparation;

Ansøgeren skal give en begrundelse for den benyttede metode, når der er tale om analysemetoder, der anvendes til fremskaffelse af data som krævet i dette direktiv eller til andre formål. Om nødvendigt vil der blive udviklet særskilte retningslinjer for sådanne metoder.

(ii) analytical standards of the pure active substance;

Der skal fremlægges metodebeskrivelser, og der skal gives oplysninger om analyseudstyr, -materialer og -betingelser.

(iii) samples of the active substance as manufactured;

Så vidt muligt skal disse metoder være så enkle og så lidt udgiftskrævende som muligt og må kun kræve almindeligt tilgængeligt udstyr.

(iv) analytical standards of relevant metabolites and all other components included in the residue definition;

I dette afsnit gælder følgende:

(v) if available, samples of reference substances for the relevant impurities.

>TABELPOSITION>

For definitions see Annex II, Section 4, points 4.1 and 4.2.

Der skal på forlangende udleveres følgende prøver:

5.1. Methods for the analysis of the preparation

i) prøver af det rene

5.1.1. Methods, which must be described in full, must be provided for the determination of the active substance in the preparation. In the case of a preparation containing more than one active substance a method capable of determining each, in the presence of the other, should be provided. If a combined method is not submitted, the technical reasons must be stated. The applicability of existing Cipac methods must be reported.

ii) analysestandardopløsninger af det rene aktive stof

5.1.2. Methods must also be provided for the determination in the preparation of relevant impurities, if the composition of the preparation is such that - on the basis of theoretical consideration - such impurities may be formed by its manufacturing process or from degradation during storage.

iii) prøver af det aktive stof som teknisk vare

If required, methods for the determination of formulants or constituents of formulants in the preparation must be submitted.

iv) analysestandardopløsninger af relevante metabolitter og alle andre bestanddele, der indgår i definitionen af restkoncentrationer

5.1.3. Specificity, linearity, accuracy and repeatability

v) eventuelt prøver af referencestoffer bestående af relevante urenheder.

5.1.3.1. Specificity of methods submitted, must be demonstrated and reported. In addition the extent of interference by other substances present in the preparation must be determined.

Se desuden definitioner i bilag II, afsnit 4, punkt 4.1 og 4.2.

While interferences due to other components may be identified as systematic errors in the assessment of the accuracy of methods proposed, an explanation must be provided for any interference occurring which contribute more than ± 3 % to the total quantity determined.

5.1. Metoder til analyse af præparatet

5.1.3.2. The linearity of proposed methods over an appropriate range, must be determined and reported. The calibration range must extend (by at least 20 %) the highest and lowest nominal content of the analyte in relevant analytical solutions of the preparation. Duplicate calibration determinations must be made at three or more concentrations. Alternatively, five concentrations, each as single measurements, are acceptable. Reports submitted must include the equation of the calibration line and the correlation coefficient and representative and properly labelled documentation from the analysis, e.g. chromatograms.

5.1.1. Der skal fremlægges detaljeret beskrevne metoder til bestemmelse af det aktive stof i præparatet. Hvis præparatet indeholder mere end et aktivt stof, bør der fremlægges en metode, der kan bruges til bestemmelse af hvert enkelt stof, mens de andre er til stede. Hvis der ikke fremlægges en kombineret metode, skal de tekniske årsager anføres. Eksisterende CIPAC-metoders anvendelighed skal rapporteres.

5.1.3.3. Accuracy will normally only be required for methods for the determination of pure active substance and relevant impurities in the preparation.

5.1.2. Der skal også fremlægges metoder til at bestemme præparatets indhold af relevante urenheder, såfremt præparatet er således sammensat, at der rent teoretisk kan dannes sådanne urenheder under fremstillingsprocessen eller ved nedbrydning under opbevaringen.

5.1.3.4. For the repeatability in principle a minimum of five determinations must be made. The relative standard deviation (% RSD) must be reported. Outliers identified through an appropriate method (e.g. Dixons or Grubbs test), may be discarded. Where outliers have been discarded, that fact must be clearly indicated. An explanation as to the reason for the occurrence of individual outliers, must be attempted.

Hvis det kræves, skal der fremlægges metoder til bestemmelse af hjælpestoffer eller bestanddele af hjælpestoffer i midlet.

5.2. Analytical methods for the determination of residues

5.1.3. Specificitet, linearitet, nøjagtighed og repeterbarhed

Analytical methods for the determination of residues must be submitted unless it is justified that the methods already submitted according to the requirements of Annex II, Section 4, point 4.2 can be applied.

5.1.3.1. De fremlagte metoders specificitet skal påvises og rapporteres. Derudover skal interferensen fra andre stoffer i det pågældende præparat bestemmes.

The same provisions as provided in Annex II, Section 4, point 4.2 apply.`

Selv om interferens fra andre bestanddele kan identificeres som systematiske fejl ved vurderingen af nøjagtigheden af de metoder, der foreslås, skal der gives en forklaring for eventuel interferens, der bidrager med ± 3 % til den samlede målte mængde.

5.1.3.2. De foreslåede metoders linearitet i et relevant område skal bestemmes og rapporteres. Kalibreringsområdet skal strække sig (mindst 20 %) ud over det største og mindste nominelle indhold af analysand i relevante analyseopløsninger af præparatet. Der skal udføres dobbeltkalibreringsbestemmelser ved tre eller flere koncentrationer. Alternativt kan fem koncentrationer accepteres hver som enkeltmålinger. Fremlagte rapporter skal indeholde kalibreringslinjens ligning og korrelationskoefficienten og repræsentative og behørigt mærket dokumentation, f.eks. kromatogrammer.

5.1.3.3. Nøjagtighed kræves normalt kun for metoder til bestemmelse af rent aktivt stof og relevante urenheder i præparatet.

5.1.3.4. Til repeterbarhed skal der principielt udføres mindst fem bestemmelser. Den relative standardafvigelse (% RSD) skal rapporteres. Outliers, der er fundet ved en relevant metode (f.eks. Dixons eller Grubbs Test), kan frasorteres. Det skal tydeligt angives, hvis der er frasorteret outliers. Årsagen til forekomsten af individuelle outliers skal søges forklaret.

5.2. Analysemetoder til bestemmelse af restkoncentrationer

Der skal fremlægges analysemetoder til bestemmelser af restkoncentrationer, medmindre det påvises, at der kan anvendes metoder, som allerede er fremlagt i henhold til bilag II, afsnit 4, punkt 4.2.

Der gælder samme bestemmelser som i bilag II, afsnit 4, punkt 4.2«.