Commission directive 2003/63/EC

Kommissionens direktiv 2003/63/EF

of 25 June 2003

af 25. juni 2003

amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use

om ændring af Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler

(Text with EEA relevance)

(EØS-relevant tekst)

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

KOMMISSIONEN FOR DE EUROPÆISKE FÆLLESSKABER HAR -

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

under henvisning til traktaten om oprettelse af Det Europæiske Fællesskab,

Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating medicinal products for human use(1), as last amended by Directive 2002/98/EC(2), and in particular Article 120 thereof,

under henvisning til Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/83/EF af 6. november 2001 om oprettelse af en fællesskabskodeks for humanmedicinske lægemidler(1), ændret ved direktiv 2002/98/EF(2), særlig artikel 120, og

Whereas:

ud fra følgende betragtninger:

(1) Every medicinal product for human use that is to be placed on the European Community market must be granted a marketing authorisation delivered by a competent authority. With the view to obtaining a marketing authorisation, an application dossier containing particulars and documents relating to the results of tests and trials carried out on this medicinal product must be submitted.

(1) Alle humanmedicinske lægemidler skal, før de kan markedsføres på EF's marked, tildeles en markedsføringstilladelse af en kompetent myndighed. Med henblik på udstedelse af markedsføringstilladelse skal der indgives en ansøgning indeholdende oplysninger og dokumenter vedrørende resultaterne af afprøvninger af og forsøg med lægemidlerne.

(2) The detailed scientific and technical requirements of Annex I to Directive 2001/83/EC need to be adapted to take account of scientific and technical progress and in particular of a large set of new requirements resulting from recent legislation. The presentation and content of the marketing authorisation application dossier have to be improved in order to facilitate the assessment and the better use of certain parts of the dossier which are common to several medicinal products.

(2) De detaljerede videnskabelige og tekniske krav i bilag I til direktiv 2001/83/EF må ændres for at tage hensyn til den videnskabelige og tekniske udvikling og specielt de nye krav, der er fastsat i de nye retsforskrifter. Udformningen og indholdet af ansøgningerne om markedsføringstilladelse må forbedres for at lette bedømmelsen og en bedre anvendelse af visse dele af ansøgningsmaterialet, som er fælles for flere lægemidler.

(3) Within the framework of the International Conference on Harmonisation (ICH) a consensus was reached in 2000 to provide a harmonised format and terminology for a Common Technical Document through which a homogeneous organisation and presentation of a marketing authorisation application dossier for human medicinal products could be achieved. Standardised marketing authorisation dossier requirements should therefore be introduced in order to implement the Common Technical Document without delay.

(3) Inden for rammerne af International Conference on Harmonisation (ICH) blev der i 2000 opnået enighed om at fastlægge et harmoniseret format og en harmoniseret terminologi for et fælles teknisk dokument (Common Technical Document), gennem hvilket der kan opnås en homogen opbygning og udformning af ansøgninger om tilladelse til markedsføring af humanmedicinske lægemidler. Der bør derfor indføres standardiserede krav til ansøgninger om markedsføringstilladelse for hurtigst muligt at omsætte det fælles tekniske dokument i praksis.

(4) The standardised marketing authorisation dossier requirements (harmonised format) should be applicable to any type of medicinal product for human use, regardless of the procedure for the granting of the marketing authorisation. Some medicinal products present, however, such specific features that all the requirements cannot be fulfilled. To take account of these particular situations, a simplified dossier presentation should be provided for.

(4) De standardiserede krav til ansøgninger om markedsføringstilladelse (det harmoniserede format) bør anvendes for alle typer humanmedicinske lægemidler, uanset hvilken procedure der anvendes i forbindelse med udstedelsen af markedsføringstilladelsen. Nogle lægemidler har imidlertid sådanne særlige karakteristika, at ikke alle kravene til ansøgningen om markedsføringstilladelse kan opfyldes. For at tage hensyn til disse særlige forhold bør der være mulighed for at indgive en forenklet ansøgning.

(5) The safety of biological medicinal products relies on rigorous control of their starting materials. Requirements for the suitability of human donors and the testing of donations of starting materials for plasma-derived medicinal products are laid down by Directive 2002/98/EC setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. Article 109 of Directive 2001/83/EC has been amended. Plasma-derived medicinal products per se are biological medicinal products, the manufacture of which is based on the careful handling of human plasma as a starting material. To take account of the fact that the same plasma material is used in most cases for several medicinal products and, as a result, that a substantial part of the marketing authorisation dossier may be common to a great number of other dossiers for totally different plasma-derived medicinal products, it is appropriate to establish a new system aimed at simplifying procedures for both the approval of and subsequent changes to human plasma-derived medicinal products. To this end the concept of a plasma master file (PMF) should be introduced, in particular in order to allow the pooling of national expertise and through the coordination by the EMEA of a single evaluation. A PMF should serve as a stand-alone document, which is separate from the marketing authorisation dossier and through which a harmonised control of the relevant information regarding starting material used for the manufacture of plasma-derived medicinal products could be achieved. The PMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the PMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each PMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them of any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished plasma-derived medicinal product containing the modified part of the PMF (the two essential parts of the content, plasma origin and plasma quality-safety). This should remain the task of the competent authority that granted the marketing authorisation for the plasma-derived medicinal product.

(5) Biologiske lægemidlers sikkerhed afhænger af, at der føres streng kontrol med deres udgangsmaterialer. Der er i direktiv 2002/98/EF om fastsættelse af standarder for kvaliteten og sikkerheden ved tapning, testning, behandling, opbevaring og distribution af humant blod og blodkomponenter og om ændring af direktiv 2001/83/EF fastlagt krav vedrørende menneskelige donorers egnethed og kontrollen med udgangsmaterialer til lægemidler fremstillet på basis af plasma. Artikel 109 i direktiv 2001/83/EF er blevet ændret. Lægemidler fremstillet på basis af plasma er pr. definition biologiske lægemidler, hvis fremstilling er baseret på, at humant plasma som udgangsmateriale håndteres omhyggeligt. For at tage højde for, at samme plasmamateriale i de fleste tilfælde anvendes til forskellige lægemidler, og at en væsentlig del af ansøgningsmaterialet følgelig kan være fælles for en hel række andre ansøgninger vedrørende helt forskellige lægemidler fremstillet på basis af plasma, bør der indføres et nyt system med det formål at forenkle procedurerne for både godkendelse og senere ændringer af lægemidler fremstillet på basis af humant plasma. Med henblik herpå bør begrebet Plasma Master File (PMF) indføres, især for at samle den nationale ekspertise og for at opnå, at der gennem EMEA's koordinering kun skal foretages en enkelt bedømmelse. En PMF bør være et selvstændigt dokument, som er uafhængigt af ansøgningen om markedsføringstilladelse, og gennem hvilket der kan opnås en harmoniseret kontrol med de relevante oplysninger om de udgangsmaterialer, der anvendes ved fremstilling af lægemidler på basis af plasma. PMF-systemet bør bestå af en bedømmelse i to faser: først skal der foretages en bedømmelse af PMF på EF-plan, og resultatet heraf, nærmere bestemt et certifikat for overensstemmelse med EF-lovgivningen for hver PMF, skal tages i betragtning af de kompetente nationale myndigheder, således at de ikke foretager en yderligere efterfølgende bedømmelse. I anden fase foretages der en bedømmelse af det færdige lægemiddel fremstillet på basis af plasma, der indeholder den ændrede del af PMF (de to hoveddele af indholdet, plasmaets oprindelse og plasmakvalitet/plasmasikkerhed). Denne bedømmelse bør fortsat foretages af den kompetente myndighed, som udstedte tilladelsen til markedsføring af lægemidlet fremstillet på basis af plasma.

(6) In the case of vaccines for human use, the same antigen may be common to several medicinal products (vaccines) and any change to that particular antigen, ipso facto, may impact, therefore, on several vaccines authorised by different procedures. In order to simplify the existing procedures for the assessment of such vaccines, both for the granting of a first marketing authorisation and for subsequent changes to it due to modifications to the manufacturing process and testing of individual antigens involved in combined vaccines, a new system based on the concept of a vaccine antigen master file (VAMF) should be introduced. This VAMF will allow the pooling of national expertise, and through the coordination by the EMEA, a single evaluation of the concerned vaccine antigen. The VAMF should serve as a stand-alone part of the marketing authorisation dossier and provide all relevant information of a biological and chemical nature related to one specific antigen, which constitutes one of the active substances of one or several combined vaccines.

(6) I forbindelse med vacciner til humanmedicinsk anvendelse kan samme antigen være fælles for flere lægemidler (vacciner), og eventuelle ændringer af et bestemt antigen kan i sig selv have indflydelse på flere vacciner, der er godkendt ved forskellige procedurer. For at forenkle de eksisterende procedurer for bedømmelse af sådanne vacciner, både i forbindelse med udstedelse af den første markedsføringstilladelse og i forbindelse med senere ændringer af den som følge af ændringer i fremstillingsprocessen, bør der indføres et nyt system baseret på begrebet Vaccine Antigen Master File (VAMF). Denne VAMF gør det muligt at samle den nationale ekspertise, og gennem EMEA's koordinering opnår man, at der kun skal foretages en enkelt bedømmelse af det pågældende vaccineantigen. VAMF bør være en selvstændig del af ansøgningen om markedsføringstilladelse og indeholde alle relevante oplysninger af biologisk og kemisk art om et bestemt antigen, som udgør et af de virksomme stoffer i en eller flere kombinerede vacciner.

(7) The VAMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the VAMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each VAMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them from any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished medicinal product (combined vaccine) containing the modified antigen which is the task of the competent authority that granted the combined vaccine marketing authorisation.

(7) VAMF-systemet bør bestå af en bedømmelse i to faser: først en bedømmelse af VAMF på EF-plan, og resultatet heraf, nærmere bestemt et certifikat for overensstemmelse med EF-lovgivningen for hvert VAMF, skal tages i betragtning af de kompetente nationale myndigheder, således at de ikke foretager en yderligere efterfølgende bedømmelse; dernæst en bedømmelse af det færdige lægemiddel (kombineret vaccine), der indeholder det ændrede antigen, hvilken den kompetente myndighed, som udstedte tilladelsen til markedsføring af den kombinerede vaccine, har til opgave at foretage.

(8) Herbal medicinal products differ substantially from conventional medicinal products in so far as they are intrinsically associated with the very particular notion of herbal substances and herbal preparations. It is therefore appropriate to determine specific requirements in respect of these products with regard to the standardised marketing authorisation requirements.

(8) Plantelægemidler er væsensforskellige fra konventionelle lægemidler, da de er uløseligt forbundet med begreberne plantestoffer og plantepræparater. Der bør derfor fastsættes særlige bestemmelser for disse lægemidler hvad angår de standardiserede krav til markedsføringstilladelser.

(9) The treatment of various acquired and inherited pathological dysfunctions in humans calls upon novel concept-based approaches based on the development of biotechnology techniques. The latter involve the use of advanced therapy medicinal products based on processes focused on various gene-transfer-produced bio-molecules (gene therapy medicinal products) and manipulated or processed cells (cell therapy medicinal products) as active substances.

(9) Behandlingen af forskellige erhvervede og nedarvede patologiske dysfunktioner hos mennesker åbner op for nye begrebsbaserede strategier baseret på udvikling af bioteknologiske teknikker. Dette involverer anvendelsen af lægemidler til avanceret terapi baseret på processer, hvor der fokuseres på forskellige biomolekyler fremstillet ved genoverførsel (lægemidler til genterapi) og manipulerede eller behandlede celler (lægemidler til celleterapi) som virksomme stoffer.

(10) In so far as they achieve their essential action through metabolic, physiological and immunological means to restore, correct or modify physiological functions in humans, these novel complex therapeutic products representing a new category of biological medicinal products in the sense of Articles 1 and 2 of Directive 2001/83/EC. The general principles already applicable to these products should be specified from a scientific and technical point of view and the specific requirements with regard to the standardised marketing authorisation requirements should be determined.

(10) Da de opnår deres væsentlige virkning gennem stofskiftemæssige, fysiologiske og immunologiske midler med henblik på at genoprette, justere eller ændre fysiologiske funktioner hos mennesker, udgør disse nye komplekse terapeutiske midler en ny kategori af biologiske lægemidler som defineret i artikel 1 og 2 i direktiv 2001/83/EF. De generelle principper, der allerede er gældende for disse midler, bør specificeres ud fra en videnskabelige og teknisk synsvinkel, og de specifikke bestemmelser vedrørende de standardiserede krav til markedsføringstilladelser bør fastlægges.

(11) Directive 2001/83/EC should be amended accordingly.

(11) Direktiv 2001/83/EF bør ændres i overensstemmelse hermed.

(12) The measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,

(12) De i dette direktiv fastsatte foranstaltninger er i overensstemmelse med udtalelse fra Det Stående Udvalg for Humanmedicinske Lægemidler -

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

UDSTEDT FØLGENDE DIREKTIV:

Article 1

Artikel 1

Directive 2001/83/EC is amended as follows:

I direktiv 2001/83/EF foretages følgende ændringer:

a) in the second paragraph of Article 22 the words "Part 4 (G)" are replaced by the following:"Part II, point 6";

a) I artikel 22, stk. 2, erstattes "4. del, afsnit G" af "del II, punkt 6".

b) Annex I is replaced by the text in the Annex to this Directive.

b) Bilag I affattes som angivet i bilaget til nærværende direktiv.

Article 2

Artikel 2

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 October 2003 at the latest. They shall forthwith inform the Commission thereof.

Medlemsstaterne sætter de nødvendige love og administrative bestemmelser i kraft for at efterkomme dette direktiv senest den 31. oktober 2003. De underretter straks Kommissionen herom.

When Member States adopt those provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a reference on the occasion of their official publication. Member States shall determine how such reference is to be made.

Disse love og bestemmelser skal ved vedtagelsen indeholde en henvisning til dette direktiv eller skal ved offentliggørelsen ledsages af en sådan henvisning. De nærmere regler for henvisningen fastsættes af medlemsstaterne.

This Directive is applicable as from 1 July 2003.

Dette direktiv anvendes fra den 1. juli 2003.

Article 3

Artikel 3

This Directive shall enter into force on the third day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.

Dette direktiv træder i kraft på tredjedagen efter offentliggørelsen i Den Europæiske Unions Tidende.

Article 4

Artikel 4

This Directive is addressed to the Member States.

Dette direktiv er rettet til medlemsstaterne.

Done at Brussels, 25 June 2003.

Udfærdiget i Bruxelles, den 25. juni 2003.

For the Commission

På Kommissionens vegne

Erkki Liikanen

Erkki Liikanen

Member of the Commission

Medlem af Kommissionen

(1) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.

(1) EFT L 311 af 28.11.2001, s. 67.

(2) OJ L 33, 8.2.2003, p. 30.

(2) EUT L 33 af 8.2.2003, s. 30.

ANNEX

BILAG

Annex I to Directive 2001/83/EC is replaced by the following:

Bilag I til direktiv 2001/83/EF affattes således:

"ANNEX I

"BILAG I

ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS

NORMER OG FORSKRIFTER VEDRØRENDE ANALYTISKE, TOKSIKOLOGISK-FARMAKOLOGISKE OG KLINISKE UNDERSØGELSER AF LÆGEMIDLER

TABLE OF CONTENTS

INDHOLDSFORTEGNELSE

>TABLE>

>TABELPOSITION>

Introduction and general principles

Indledning og generelle principper

(1) The particulars and documents accompanying an application for marketing authorisation pursuant to Articles 8 and 10 (1) shall be presented in accordance with the requirements set out in this Annex and shall follow the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).

(1) De oplysninger og den dokumentation, der skal ledsage en ansøgning om markedsføringstilladelse i henhold til artikel 8 og artikel 10, stk. 1, skal forelægges i overensstemmelse med bestemmelserne i dette bilag og den vejledning, der er offentliggjort af Kommissionen i The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B,Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).

(2) The particulars and documents shall be presented as five modules: Module 1 provides European Community specific administrative data; Module 2 provides quality, non-clinical and clinical summaries, Module 3 provides chemical, pharmaceutical and biological information, Module 4 provides non-clinical reports and Module 5 provides clinical study reports. This presentation implements a common format for all ICH(1) regions (European Community, United States of America, Japan). These five Modules shall be presented in strict accordance with the format, content and numbering system delineated in details in Volume 2 B of the Notice to Applicants referred to above.

(2) Oplysningerne og dokumentationen skal forelægges i fem moduler: modul 1 med EU-specifikke administrative data; modul 2 med kvalitetsmæssige, ikke-kliniske og kliniske resuméer; modul 3 med kemiske, farmaceutiske og biologiske oplysninger; modul 4 med ikke-kliniske rapporter; modul 5 med rapporter vedrørende kliniske undersøgelser. Dermed følges et fælles format for alle ICH-regioner(1) (EU, USA, Japan). Disse fem moduler skal udformes helt i overensstemmelse med det format, indhold og nummereringssystem, der er detaljeret beskrevet i Volume 2 B i ovennævnte Notice to Applicants.

(3) The European Community-CTD-presentation is applicable for all types of marketing authorisation applications irrespective of the procedure to be applied (i.e. centralised, mutual recognition or national) and of whether they are based on a full or abridged application. It is also applicable for all types of products including new chemical entities (NCE), radio-pharmaceuticals, plasma derivatives, vaccines, herbal medicinal products, etc.

(3) Den af EU fastlagte forelæggelsesform i henhold til CTD gælder for alle typer ansøgninger om markedsføringstilladelse, uanset hvilken procedure der skal anvendes (centraliseret, gensidig anerkendelse eller national), og uanset om der er tale om fuldstændige eller kortfattede ansøgninger. Den gælder også alle typer produkter, herunder nye originalpræparater (NCE), radioaktive lægemidler, plasmaderivater, vacciner, plantelægemidler osv.

(4) In assembling the dossier for application for marketing authorisation, applicants shall also take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use as adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and published by the European Medicine Evaluation Agency (EMEA) and the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.

(4) Ved udarbejdelsen af ansøgningsmaterialet vedrørende markedsføringstilladelse skal ansøgerne også tage hensyn til de videnskabelige retningslinjer for kvaliteten, sikkerheden og virkningen af humanmedicinske lægemidler, der er vedtaget af Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter (CPMP) og offentliggjort af Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering (EMEA), og de øvrige farmaceutiske EU-retningslinjer, der er offentliggjort af Kommissionen i de forskellige bind af The rules governing medicinal products in the European Community.

(5) With respect to the quality part (chemical, pharmaceutical and biological) of the dossier, all monographs including general monographs and general chapters of the European Pharmacopoeia are applicable.

(5) Med hensyn til kvalitetsaspektet (kemisk, farmaceutisk og biologisk) gælder alle monografier, herunder de generelle monografier, og de generelle kapitler i den europæiske farmakopé.

(6) The manufacturing process shall comply with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human use(2) and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.

(6) Fremstillingsprocessen skal opfylde kravene i Kommissionens direktiv 91/356/EØF om principper og retningslinjer for god fremstillingspraksis for humanmedicinske lægemidler(2) og være i overensstemmelse med de principper og retningslinjer om god fremstillingspraksis, der er offentliggjort af Kommissionen i The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.

(7) All information, which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned, shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmaco-toxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product and/or completed trials concerning therapeutic indications not covered by the application.

(7) Alle oplysninger, der er relevante for vurderingen af det pågældende lægemiddel, skal anføres i ansøgningen, uanset om de er positive eller negative for lægemidlet. Specielt skal alle relevante oplysninger om eventuelle ufuldstændige eller afbrudte farmakologisk-toksikologiske eller kliniske afprøvninger eller forsøg vedrørende lægemidlet og/eller gennemførte forsøg vedrørende terapeutiske indikationer, som ikke er omfattet af ansøgningen, anføres.

(8) All clinical trials, conducted within the European Community, must comply with the requirements of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use(3). To be taken into account during the assessment of an application, clinical trials, conducted outside the European Community, which relate to medicinal products intended to be used in the European Community, shall be designed, implemented and reported on what good clinical practice and ethical principles are concerned, on the basis of principles, which are equivalent to the provisions of Directive 2001/20/EC. They shall be carried out in accordance with the ethical principles that are reflected, for example, in the Declaration of Helsinki.

(8) Alle kliniske forsøg, der gennemføres i EU, skal opfylde kravene i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug(3). Hvis der ved behandlingen af en ansøgning vedrørende lægemidler, der er beregnet til brug inden for EU, skal tages hensyn til kliniske forsøg, som er foretaget uden for EU, skal udformningen og gennemførelsen af forsøgene og rapporteringen om dem være i overensstemmelse med principper for god klinisk praksis og etiske principper, som opfylder bestemmelserne i direktiv 2001/20/EF. De skal gennemføres i overensstemmelse med de etiske principper, som bl.a. fremgår af Helsingfors-erklæringen.

(9) Non-clinical (pharmaco-toxicological) studies shall be carried out in conformity with the provisions related to Good Laboratory Practice laid down in Council Directives 87/18/EEC on the harmonisation of regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their application for tests in chemical substances(4) and 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP)(5).

(9) Ikke-kliniske (farmakologisk-toksikologiske) undersøgelser skal udføres i overensstemmelse med de bestemmelser om god laboratoriepraksis, der er fastsat i Rådets direktiv 87/18/EØF om indbyrdes tilnærmelse af lovgivning om anvendelsen af principper for god laboratoriepraksis og om kontrol med deres anvendelse ved forsøg med kemiske stoffer(4) og Rådets direktiv 88/320/EØF om inspektion og verifikation af god laboratoriepraksis (GLP)(5).

(10) Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes.

(10) Medlemsstaterne skal også sikre, at alle afprøvninger på dyr gennemføres i overensstemmelse med Rådets direktiv 86/609/EØF af 24. november 1986 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes love og administrative bestemmelser om beskyttelse af dyr, der anvendes til forsøg og andre videnskabelige formål.

(11) In order to monitor the benefit/risk assessment, any new information not in the original application and all pharmaco-vigilance information shall be submitted to the competent authority. After marketing authorisation has been granted, any change to the data in the dossier shall be submitted to the competent authorities in accordance with the requirements of Commission Regulations (EC) No 1084/2003(6) and (EC) No 1085/2003(7) of the Commission or, if relevant, in accordance with national provisions, as well as the requirements in Volume 9 of Commission publication The rules governing medicinal products in the European Community.

(11) Af hensyn til vurderingen af forholdet mellem fordele og risici skal alle nye oplysninger, som ikke er indeholdt i den oprindelige ansøgning, og alle lægemiddelovervågningsoplysninger indgives til den kompetente myndighed. Når der er blevet givet markedsføringstilladelse, skal eventuelle ændringer i oplysningerne i sagen indgives til de kompetente myndigheder i overensstemmelse med kravene i Kommissionens forordning (EF) nr. 1084/2003(6) og (EF) nr. 1085/2003(7), med senere ændringer eller, hvis det er relevant, i overensstemmelse med de nationale bestemmelser samt kravene i Volume 9 i Kommissionens publikation The rules governing medicinal products in the European Community.

This Annex is divided in four different parts:

Dette bilag er inddelt i fire dele:

- Part I describes the application format, the summary of product characteristics, the labelling, the leaflet and presentation requirements for standard applications (Modules 1 to 5).

- I del I beskrives kravene til ansøgningens format, resuméet af produktegenskaberne, etiketteringen, indlægssedlen og indgivelsen af ansøgningen i forbindelse med standardansøgninger (modul 1-5).

- Part II provides derogation for "Specific applications", i.e. well-established medicinal use, essentially similar products, fixed combinations, similar biological products, exceptional circumstances and mixed applications (part bibliographic and part own studies).

- Del II vedrører undtagelser for særlige ansøgninger, dvs. almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område, lægemidler, der i det væsentlige svarer til allerede godkendte lægemidler, fast kombination af lægemidler, biologiske lægemidler, der svarer til allerede godkendte lægemidler, særlige omstændigheder og kombinerede ansøgninger (dels baseret på bibliografiske referencer, dels på egne undersøgelser).

- Part III deals with "Particular application requirements" for biological medicinal products (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radio-pharmaceuticals, homeopathic medicinal products, herbal medicinal products and orphan medicinal products.

- Del III vedrører de særlige krav til ansøgninger for biologiske lægemidler (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radioaktive lægemidler, homøopatiske lægemidler, plantelægemidler og lægemidler til sjældne sygdomme.

- Part IV deals with "Advanced therapy medicinal products" and concerns specific requirements for gene therapy medicinal products (using human autologous or allogeneic system, or xenogeneic system) and cell therapy medicinal products both of human or animal origin and xenogeneic transplantation medicinal products.

- Del IV vedrører lægemidler til avanceret terapi og omhandler særlige krav til lægemidler til genterapi (ved anvendelse af det humane autologe eller allogene system eller det xenogene system) og lægemidler til celleterapi af både human eller animalsk oprindelse, samt lægemidler til xenotransplantation.

PART I

DEL I

STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS

KRAV TIL STANDARDANSØGNINGER OM MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION

1. MODUL 1: ADMINISTRATIVE OPLYSNINGER

1.1. Table of contents

1.1. Indholdsfortegnelse

A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented.

Ansøgningen om markedsføringstilladelse skal indeholde en fuldstændig indholdsfortegnelse for modul 1-5.

1.2. Application form

1.2. Ansøgningsformular

The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging.

Det lægemiddel, som ansøgningen vedrører, skal identificeres ved navn og det virksomme stofs/de virksomme stoffers navn, dispenseringsform, indgiftsmåde, styrke og præsentationsmåde, herunder emballage.

The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.

Ansøgerens navn og adresse samt navn og adresse på fremstillerne og de steder, der har været involveret i de forskellige fremstillingsstadier (herunder fremstillere af færdigvaren og fremstillerne af det virksomme stof/de virksomme stoffer), og i givet fald navn og adresse på importøren skal anføres.

The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided.

Ansøgeren skal angive, hvilken type ansøgning der er tale om, og hvilke prøver der eventuelt også vedlægges.

Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.

Ud over de administrative data skal der vedlægges kopier af fremstillingstilladelsen, jf. artikel 40, en liste over lande, hvor der er givet tilladelse, kopier af alle resuméer af produktegenskaberne, jf. artikel 11, som godkendt af medlemsstaterne samt en liste over de lande, hvor der er indgivet ansøgning.

As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status, scientific advice and paediatric development program.

Som anført i ansøgningsformularen skal ansøgerne bl.a. anføre nærmere oplysninger om det lægemiddel, der er genstand for ansøgningen, retsgrundlaget for ansøgningen, den påtænkte indehaver af markedsføringstilladelsen og fremstilleren (fremstillerne), eventuel status som lægemiddel til sjældne sygdomme, den videnskabelige rådgivning og det pædiatriske udviklingsprogram.

1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet

1.3. Resumé af produktegenskaber, etikettering og indlægsseddel

1.3.1. Summary of product characteristics

1.3.1. Resumé af produktegenskaber

The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.

Ansøgeren skal fremlægge et forslag til resumé af produktegenskaberne, jf. artikel 11.

1.3.2. Labelling and package leaflet

1.3.2. Etikettering og indlægsseddel

A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59).

Der skal fremlægges et forslag til etikettering af den indre og den ydre emballage samt til indlægssedlen. Forslagene skal opfylde de krav, der er fastsat i afsnit V om etikettering af humanmedicinske lægemidler (artikel 63) og indlægssedlen (artikel 59).

1.3.3. Mock-ups and specimens

1.3.3. Modeller og prøver

The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.

Ansøgeren skal forelægge prøver og/eller modeller af den indre og ydre emballage samt forslag til etiketter og indlægssedler til det pågældende lægemiddel.

1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States

1.3.4. Resuméer af produktegenskaber, der allerede er godkendt i medlemsstaterne

Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted.

Sammen med de administrative data i ansøgningsformularen skal der i påkommende tilfælde indgives kopier af resuméerne af produktegenskaberne, jf. artikel 11 og 21, som godkendt af medlemsstaterne og en liste over de lande, hvor der er indgivet ansøgning.

1.4. Information about the experts

1.4. Oplysninger om eksperterne

In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, non-clinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation.

I henhold til artikel 12, stk. 2, skal eksperter fremlægge rapporter med deres bemærkninger til de dokumenter og oplysninger, som ansøgningerne om markedsføringstilladelse indeholder, specielt vedrørende modul 3, 4 og 5 (kemisk, farmaceutisk og biologisk dokumentation, ikke-klinisk dokumentation og klinisk dokumentation). Eksperterne skal tage stilling til de kritiske punkter vedrørende kvaliteten af lægemidlet og de forsøg, der er gennemført på mennesker og dyr, og de skal desuden fremlægge alle de oplysninger, der er relevante for vurderingen.

These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational background, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.

Disse krav opfyldes ved, at der forelægges et kvalitetsrelateret generelt resumé, en ikke-klinisk oversigt (data fra undersøgelser udført på dyr) og en klinisk oversigt, som skal indgå i modul 2 i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Der skal i modul 1 findes en erklæring underskrevet af eksperterne med kortfattede oplysninger om deres baggrund, uddannelse og erhvervserfaring. Eksperterne skal have passende tekniske eller faglige kvalifikationer. Ekspertens professionelle forbindelse til ansøgeren skal anføres.

1.5. Specific requirements for different types of applications

1.5. Særlige krav vedrørende forskellige typer ansøgninger

Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex.

De særlige krav for forskellige typer ansøgninger behandles i del II i dette bilag.

1.6. Environmental risk assessment

1.6. Miljørisikovurdering

Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC(8) shall be addressed.

Når det er relevant, skal ansøgninger om markedsføringstilladelse indbefatte en vurdering af de mulige risici for miljøet som følge af anvendelsen og/eller bortskaffelsen af lægemidlet og indeholde forslag til mærkning af lægemidlet herom. Der skal i risikovurderingen tages stilling til miljørisici i forbindelse med udsætning i miljøet af lægemidler indeholdende eller bestående af genetisk modificerede organismer som defineret i artikel 2 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/18/EF om udsætning i miljøet af genetisk modificerede organismer og om ophævelse af Rådets direktiv 90/220/EØF(8).

Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1.

Oplysninger vedrørende miljørisikoen skal foreligge som et appendiks til modul 1.

The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive.

Oplysningerne skal forelægges i overensstemmelse med bestemmelserne i direktiv 2001/18/EF under hensyn til eventuelle vejledninger offentliggjort af Kommissionen i forbindelse med gennemførelsen af nævnte direktiv.

The information shall consist of:

Oplysningerne skal bestå af:

- an introduction;

- en indledning

- a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC;

- en kopi af en eventuel skriftlig godkendelse/godkendelser af udsætning i miljøet af de genetisk modificerede organismer i forsknings- og udviklingsøjemed i overensstemmelse med del B i direktiv 2001/18/EF

- the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environmental risk;

- de oplysninger, der kræves i henhold til bilag II-IV til direktiv 2001/18/EF, herunder detektions- og identifikationsmetoder samt entydig kode for den genetisk modificerede organisme, plus eventuelle yderligere oplysninger om de genetisk modificerede organismer eller lægemidlet, der kan være relevante for miljørisikovurderingen

- an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC;

- en miljørisikovurderingsrapport udarbejdet på grundlag af de oplysninger, der er fastsat i bilag III og IV til direktiv 2001/18/EF, og i overensstemmelse med bilag II til direktiv 2001/18/EF

- taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet;

- under hensyn til ovennævnte oplysninger og miljørisikovurderingen en konklusion med forslag om en passende risikohåndteringsstrategi, hvori der for de pågældende genetisk modificerede organismer og det pågældende lægemiddel indgår en plan for overvågningen efter markedsføringen og peges på særlige oplysninger, som skal fremgå af resuméet af produktegenskaberne, af etiketten og af indlægssedlen

- appropriate measures in order to inform the public.

- passende foranstaltninger til orientering af offentligheden.

A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.

Materialet skal desuden være forsynet med forfatterens daterede underskrift, oplysninger om forfatterens uddannelse og erhvervserfaring og en erklæring om forfatterens forbindelser til ansøgeren.

2. MODULE 2: SUMMARIES

2. MODUL 2: RESUMÉER

This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive.

Formålet med dette modul er at give et resumé af de kemiske, farmaceutiske, biologiske, ikke-kliniske og kliniske data, der er indeholdt i modul 3, 4 og 5 i ansøgningen om markedsføringstilladelse. Modulet skal desuden indeholde de rapporter/oversigter, der er beskrevet i artikel 12 i dette direktiv.

Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation).

De kritiske punkter skal behandles og analyseres. Der skal forelægges faktuelle resuméer med tabeller. Rapporterne skal indeholde krydshenvisninger til tabeller eller til de oplysninger, der er indeholdt i hoveddokumentationen i modul 3 (kemisk, farmaceutisk og biologisk dokumentation), modul 4 (ikke-klinisk dokumentation) og modul 5 (klinisk dokumentation).

Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith:

Oplysninger i modul 2 skal forelægges i overensstemmelse med det format, indhold og nummereringssystem, der er beskrevet i Notice to Applicants (Volume 2). Oversigterne og resuméerne skal være i overensstemmelse med de grundlæggende principper og krav, der fremgår af nedenstående:

2.1. Overall table of contents

2.1. Indholdsfortegnelse

Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documentation submitted in Modules 2 to 5.

Modul 2 skal indeholde en indholdsfortegnelse over den videnskabelige dokumentation, der er indgivet i modul 2 til 5.

2.2. Introduction

2.2. Indledning

Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authorisation is requested shall be supplied.

For det lægemiddel, som der ansøges om markedsføringstilladelse for, skal der forelægges oplysninger om farmakologisk klasse, virkningsmekanisme og foreslået klinisk brug.

2.3. Quality overall summary

2.3. Kvalitetsrelateret generelt resumé

A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary.

Der skal i et kvalitetsrelateret generelt resumé gives en oversigt over oplysningerne vedrørende de kemiske, farmaceutiske og biologiske data.

Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3.

Der skal lægges særlig vægt på vigtige kritiske parametre og spørgsmål vedrørende kvalitetsaspekter samt gives begrundelser af de tilfælde, hvor de relevante retningslinjer ikke følges. Dette dokument skal være i overensstemmelse med omfanget og disponeringen af de detaljerede data, der er indeholdt i modul 3.

2.4. Non-clinical overview

2.4. Ikke-klinisk oversigt

An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included.

Der kræves en integreret og kritisk bedømmelse af den ikke-kliniske vurdering af lægemidlets virkning på dyr/in vitro. Der skal indgå en drøftelse og begrundelse af afprøvningsstrategien og af eventuelle afvigelser fra de relevante retningslinjer.

Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The implications of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed.

Undtagen for biologiske lægemidler skal der indgå en bedømmelse af urenheder og nedbrydningsprodukter, herunder deres potentielle farmakologiske og toksikologiske virkninger. Betydningen af eventuelle forskelle i chiralitet, kemisk form og urenhedsprofil mellem den forbindelse, der anvendes i de ikke-kliniske undersøgelser, og det lægemiddel, der skal markedsføres, skal drøftes.

For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed.

For biologiske lægemidlers vedkommende skal der foretages en bedømmelse af sammenligneligheden af det materiale, der anvendes i ikke-kliniske undersøgelser og kliniske undersøgelser, og det lægemiddel, der skal markedsføres.

Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment.

Der skal foretages en særlig sikkerhedsvurdering af alle nye indholdsstoffer.

The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed.

Lægemidlets egenskaber som påvist ved de ikke-kliniske undersøgelser skal beskrives, og resultaternes betydning for lægemidlets sikkerhed i forbindelse med den påtænkte kliniske anvendelse på mennesker skal drøftes.

2.5. Clinical overview

2.5. Klinisk oversigt

The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided.

Den kliniske oversigt skal give en kritisk analyse af de kliniske data, der er indeholdt i det kliniske resumé og modul 5. Den skal indeholde en beskrivelse af strategien for den kliniske udvikling af lægemidlet, herunder udformningen af de kritiske undersøgelser, samt beslutninger vedrørende undersøgelserne og gennemførelsen af dem.

A brief overview of the clinical findings, including important limitations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required.

Der skal indgå en kort oversigt over de kliniske resultater, herunder vigtige begrænsninger, og en vurdering af fordele og risici baseret på konklusionerne af de kliniske undersøgelser. Der kræves en fortolkning af, hvordan resultaterne vedrørende virkning og sikkerhed er til støtte for den foreslåede angivelse af dosis og målindikationer, og en vurdering af, hvordan resuméet af produktegenskaberne og andre tiltag optimerer fordelene og giver mulighed for en risikostyring.

Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained.

Den kliniske oversigt skal indeholde en redegørelse for virkningsmæssige eller sikkerhedsmæssige spørgsmål, der er opstået under udviklingen, og for uløste spørgsmål.

2.6. Non-clinical summary

2.6. Ikke-klinisk resumé

The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order:

Resultaterne af farmakologiske, farmakokinetiske og toksikologiske forsøg udført på dyr/in vitro skal forelægges sammen med faktuelle resuméer i tekst- og tabelform. Disse skal forelægges i følgende rækkefølge:

- Introduction

- indledning

- Pharmacology Written Summary

- farmakologisk resumé i tekstform

- Pharmacology Tabulated Summary

- farmakologisk resumé i tabelform

- Pharmaco-kinetics Written Summary

- farmakokinetisk resumé i tekstform

- Pharmaco-kinetics Tabulated Summary

- farmakokinetisk resumé i tabelform

- Toxicology Written Summary

- toksikologisk resumé i tekstform

- Toxicology Tabulated Summary.

- toksikologisk resumé i tabelform.

2.7. Clinical Summary

2.7. Klinisk resumé

A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical pharmacology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required.

Der skal forelægges et detaljeret faktuelt resumé af de kliniske oplysninger om lægemidlet, der er indeholdt i modul 5. Dette resumé skal omfatte resultaterne af alle biofarmaceutiske undersøgelser, af klinisk farmakologiske undersøgelser og af kliniske undersøgelser af virkning og sikkerhed. Der kræves et resumé af de enkelte undersøgelser.

Summarised clinical information shall be presented in the following order:

De kliniske oplysninger i resuméform skal forelægges i følgende rækkefølge:

- Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods

- resumé af biofarmaceutik og dertil knyttede analysemetoder

- Summary of Clinical Pharmacology Studies

- resumé af undersøgelser vedrørende klinisk farmakologi

- Summary of Clinical Efficacy

- resumé af klinisk virkning

- Summary of Clinical Safety

- resumé af klinisk sikkerhed

- Synopses of Individual Studies

- resumé af de enkelte undersøgelser.

3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES

3. MODUL 3: KEMISKE, FARMACEUTISKE OG BIOLOGISKE OPLYSNINGER VEDRØRENDE LÆGEMIDLER INDEHOLDENDE KEMISKE OG/ELLER BIOLOGISKE VIRKSOMME STOFFER

3.1. Format and presentation

3.1. Format og præsentation

The general outline of Module 3 is as follows:

Modul 3's overordnede struktur er som følger:

- Table of contents

- Indholdsfortegnelse

- Body of data

- Datakorpus

- Active substance

- Virksomt stof

General Information

Generelle oplysninger

- Nomenclature

- Nomenklatur

- Structure

- Struktur

- General Properties

- Generelle egenskaber

Manufacture

Fremstilling

- Manufacturer(s)

- Fremstiller(e)

- Description of Manufacturing Process and Process Controls

- Beskrivelse af fremstillingsproces og proceskontrol

- Control of Materials

- Materialekontrol

- Controls of Critical Steps and Intermediates

- Kontrol med kritiske stadier og mellemprodukter

- Process Validation and/or Evaluation

- Procesvalidering og/eller -vurdering

- Manufacturing Process Development

- Udvikling af fremstillingsprocessen

Characterisation

Karakterisering

- Elucidation of Structure and other Characteristics

- Forklaring af strukturen og andre kendetegn

- Impurities

- Urenheder

Control of Active Substance

Kontrol af det virksomme stof

- Specification

- Specifikation

- Analytical Procedures

- Analyseprocedurer

- Validation of Analytical Procedures

- Validering af analyseprocedurer

- Batch Analyses

- Batchanalyser

- Justification of Specification

- Begrundelse for specifikationen

Reference Standards or Materials

Referencestandarder eller -materialer

Container Closure System

Beholderens lukkemekanisme

Stability

Stabilitet

- Stability Summary and Conclusions

- Resumé og konklusioner vedrørende stabiliteten

- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

- Stabilitetsprotokol og stabilitetsforpligtelse efter godkendelsen

- Stability Data

- Stabilitetsdata

- Finished Medicinal Product

- Det færdige lægemiddel

Description and Composition of the Medicinal Product

Beskrivelse af lægemidlet og lægemidlets sammensætning

Pharmaceutical Development

Farmaceutisk udvikling

- Components of the Medicinal Product

- Lægemidlets bestanddele

- Active Substance

- Virksomt stof

- Excipients

- Hjælpestoffer

- Medicinal Product

- Lægemiddel

- Formulation Development

- Udvikling af formuleringen

- Overages

- Overskud

- Physicochemical and Biological Properties

- Fysisk-kemiske og biologiske egenskaber

- Manufacturing Process Development

- Udvikling af fremstillingsprocessen

- Container Closure System

- Beholderens lukkemekanisme

- Microbiological Attributes

- Mikrobiologiske egenskaber

- Compatibility

- Kompatibilitet

Manufacture

Fremstilling

- Manufacturer(s)

- Fremstiller(e)

- Batch Formula

- Batchformel

- Description of Manufacturing Process and Process Controls

- Beskrivelse af fremstillingsproces og proceskontrol

- Controls of Critical Steps and Intermediates

- Kontrol af kritiske stadier og mellemprodukter

- Process Validation and/or Evaluation

- Procesvalidering og/eller -vurdering

Control of Excipients

Kontrol af hjælpestoffer

- Specifications

- Specifikationer

- Analytical Procedures

- Analyseprocedurer

- Validation of Analytical Procedures

- Validering af analyseprocedurer

- Justification of Specifications

- Begrundelse for specifikationer

- Excipients of Human or Animal Origin

- Hjælpestoffer af human eller animalsk oprindelse

- Novel Excipients

- Nye hjælpestoffer

Control of Finished Medicinal Product

Kontrol af det færdige lægemiddel

- Specification(s)

- Specifikation(er)

- Analytical Procedures

- Analyseprocedurer

- Validation of Analytical Procedures

- Validering af analyseprocedurer

- Batch Analyses

- Batchanalyser

- Characterisation of Impurities

- Karakterisering af urenheder

- Justification of Specification(s)

- Begrundelse for specifikation(er)

Reference Standards or Materials

Referencestandarder eller -materialer

Container Closure System

Beholderens lukkemekanisme

Stability

Stabilitet

- Stability Summary and Conclusion

- Resumé og konklusion vedrørende stabiliteten

- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment

- Stabilitetsprotokol og stabilitetsforpligtelse efter godkendelsen

- Stability Data

- Stabilitetsdata

- Appendices

- Appendikser

- Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only)

- Faciliteter og udstyr (kun biologiske lægemidler)

- Adventitious Agents Safety Evaluation

- Sikkerhedsvurdering vedrørende fremmede agenser

- Excipients

- Hjælpestoffer

- European Community Additional Information

- Yderligere oplysninger for EU

- Process Validation Scheme for the Medicinal Product

- Procesvalideringsskema for lægemidlet

- Medical Device

- Medicinsk udstyr

- Certificate(s) of Suitability

- Egnethedscertifikat(er)

- Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure)

- Lægemidler indeholdende eller fremstillet under anvendelse af stoffer af animalsk og/eller human oprindelse (TSE-procedure)

- Literature References

- Litteraturhenvisninger

3.2. Content: basic principles and requirements

3.2. Indhold: grundlæggende principper og krav

(1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presentation of the finished medicinal product.

(1) De kemiske, farmaceutiske og biologiske data, som skal fremlægges, skal for det virksomme stof/de virksomme stoffer og for det færdige lægemiddel omfatte alle relevante oplysninger om: udviklingen, fremstillingsprocessen, karakterisering og egenskaber, kvalitetskontrolforanstaltninger og -krav, stabiliteten samt en beskrivelse af det færdige lægemiddels sammensætning og form.

(2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively.

(2) Der skal forelægges to primære sæt oplysninger om hhv. det virksomme stof/de virksomme stoffer og om det færdige lægemiddel.

(3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing operations of the active substance(s) and on the excipients incorporated in the formulation of the finished medicinal product.

(3) Dette modul skal derudover give detaljerede oplysninger om de udgangs- og råmaterialer, der anvendes under fremstillingen af det virksomme stof/de virksomme stoffer, og om de hjælpestoffer, der indgår i formuleringen af det færdige lægemiddel.

(4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).

(4) Alle de procedurer og metoder, der anvendes ved fremstilling og kontrol af det virksomme stof og det færdige lægemiddel, skal beskrives så detaljeret, at de kan gentages i kontrolforsøg, der udføres på den kompetente myndigheds anmodning. Alle afprøvningsmetoder skal svare til videnskabens udviklingsstade på det pågældende tidspunkt og skal valideres. Resultaterne af valideringsundersøgelserne skal forelægges. Hvis der er tale om afprøvningsmetoder, der indgår i den europæiske farmakopé, skal denne beskrivelse erstattes af en detaljeret henvisning til monografien (monografierne) og det generelle kapitel (de generelle kapitler).

(5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national pharmacopoeia.

(5) Monografierne i den europæiske farmakopé er gældende for alle stoffer, præparater og dispenseringsformer, der er indeholdt i den. For øvrige stoffers vedkommende kan hver medlemsstat foreskrive, at dens nationale farmakopé skal iagttages.

However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the pharmacopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.

Hvis et materiale i den europæiske farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé imidlertid er blevet fremstillet ved en metode, der kan efterlade urenheder, der ikke er omhandlet i farmakopéens monografi, skal disse urenheder og maksimumstolerancegrænserne angives, og en egnet afprøvningsmetode skal beskrives. Hvis en specifikation i en monografi i den europæiske farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé skulle være utilstrækkelig til at sikre kvaliteten af stoffet, kan de kompetente myndigheder anmode indehaveren af markedsføringstilladelsen om mere egnede specifikationer. De kompetente myndigheder underretter de myndigheder, der er ansvarlige for den pågældende farmakopé. Indehaveren af markedsføringstilladelsen forsyner disse myndigheder med nærmere oplysninger om den påtalte mangel og de yderligere specifikationer, der er anvendt.

In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).

Når der er tale om analyseprocedurer, der indgår i den europæiske farmakopé, erstattes denne beskrivelse i hvert relevant afsnit af en detaljeret henvisning til monografien (monografierne) og det generelle kapitel (de generelle kapitler).

(6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appropriate.

(6) Hvis rå- eller udgangsmaterialer, virksomt stof/virksomme stoffer eller hjælpestof(fer) hverken er beskrevet i den europæiske farmakopé eller i en medlemsstats farmakopé, kan overensstemmelse med monografien i et tredjelands farmakopé accepteres. I så fald skal ansøgeren indgive en kopi af monografien og en validering af de analyseprocedurer, der er indeholdt i monografien, og eventuelt en oversættelse.

(7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Pharmacopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Directorate for the Quality of Medicines.

(7) Hvis det virksomme stof og/eller et rå- eller udgangsmateriale eller hjælpestof(fer) er omhandlet i en monografi i den europæiske farmakopé, kan ansøgeren anmode om et overensstemmelsescertifikat, der, når det udstedes af European Directorate for the Quality of Medicines, skal forelægges i det relevante afsnit i dette modul. Sådanne certifikater vedrørende overensstemmelse med monografien i den europæiske farmakopé erstatter de relevante data i de tilsvarende afsnit, således som de er beskrevet i dette modul. Fremstilleren garanterer skriftligt ansøgeren, at fremstillingsprocessen ikke er blevet ændret, siden European Directorate for the Quality of Medicines udstedte overensstemmelsescertifikatet.

(8) For a well-defined active substance, the active substance manufacturer or the applicant may arrange for the

(8) Hvis der er tale om et veldefineret virksomt stof, kan fremstilleren af det virksomme stof eller ansøgeren foranledige, at

(i) detailed description of the manufacturing process,

(i) den detaljerede beskrivelse af fremstillingsprocessen

(ii) quality control during manufacture, and

(ii) kvalitetskontrollen under fremstillingen og

(iii) process validation

(iii) procesvalideringen

to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File.

af fremstilleren af det virksomme stof indgives direkte til de kompetente myndigheder i et separat dokument som en Active Substance Master File.

In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manufacturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufacturing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file.

I så fald skal fremstilleren dog forsyne ansøgeren med alle de oplysninger, som er nødvendige for, at denne kan tage ansvaret for lægemidlet. Fremstilleren skal skriftligt bekræfte over for ansøgeren, at han vil sørge for ensartethed mellem batchene og ikke ændre fremstillingsprocessen eller specifikationerne uden at underrette ansøgeren herom. Dokumentation og oplysninger til støtte for ansøgningen om en sådan ændring skal tilstilles de kompetente myndigheder; denne dokumentation og disse oplysninger tilstilles også ansøgeren, hvis de vedrører den åbne del af master file'en.

(9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.

(9) Særlige foranstaltninger vedrørende forebyggelse af overførsel af spongiform encephalopati fra dyr (materiale fra drøvtyggere): på hvert trin i fremstillingsprocessen skal ansøgeren dokumentere, at de anvendte materialer opfylder kravene i Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via lægemidler med senere ajourføringer, der er offentliggjort af Kommissionen i Den Europæiske Unions Tidende. Dokumentationen for, at bestemmelserne i vejledningen er opfyldt, skal helst forelægges i form af et certifikat for overensstemmelse med den relevante monografi i den europæiske farmakopé udstedt af European Directorate for the Quality of Medicines, men kan også forelægges i form af videnskabelige data, der underbygger overensstemmelsen.

(10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided.

(10) For fremmede agensers vedkommende skal der forelægges oplysninger med en vurdering af risikoen for potentiel kontaminering med fremmede agenser, både ikke-virale og virale, som fastsat i de relevante retningslinjer samt i den relevante generelle monografi og det generelle kapitel i den europæiske farmakopé.

(11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details.

(11) Særlige apparater og særligt udstyr, som måtte blive anvendt i de forskellige faser af fremstillingen af og kontrollen med lægemidlet, skal beskrives tilstrækkelig detaljeret.

(12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided.

(12) Hvis det er relevant og nødvendigt, skal der forelægges en CE-mærkning som krævet i EU-lovgivningen om medicinsk udstyr.

Special attention shall be paid to the following selected elements.

Opmærksomheden skal særlig rettes mod følgende punkter:

3.2.1. Active substance(s)

3.2.1. Virksomt stof/virksomme stoffer

3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials

3.2.1.1. Generelle oplysninger og oplysninger om udgangsmateriale og råvarer

a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s).

a) Der skal gives oplysning om det virksomme stofs nomenklatur, herunder anbefalet INN-navn, navn i den europæiske farmakopé - hvis det er relevant - og kemisk(e) navn(e).

The structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided.

Der skal gives oplysning om strukturformlen, herunder relativ og absolut stereokemi, molekyleformel og den relative molekylemasse. For bioteknologiske lægemidler skal den skematiske aminosyresekvens og den relative molekylemasse oplyses, hvis det er relevant.

A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products.

Der skal forelægges en liste med det virksomme stofs fysisk-kemiske og andre relevante egenskaber, herunder biologisk aktivitet, hvis der er tale om biologiske lægemidler.

b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted.

b) I dette bilag forstås ved udgangsmateriale alt materiale, på basis af hvilket det virksomme stof fremstilles eller udvindes.

For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).

I forbindelse med biologiske lægemidler forstås ved udgangsmateriale ethvert stof af biologisk oprindelse som f.eks. mikroorganismer, organer og væv af enten vegetabilsk eller animalsk oprindelse, celler eller væsker (herunder blod eller plasma) fra mennesker eller dyr og bioteknologiske cellekonstruktioner (cellesubstrater, uanset om de er rekombinante eller ej, herunder primære celler).

A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in paragraphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex.

Et biologisk lægemiddel er et lægemiddel, hvis virksomme stof er et biologisk stof. Et biologisk stof er et stof, som fremstilles eller udvindes af en biologisk kilde, og for hvilket en kombination af en fysisk-kemisk-biologisk afprøvning og produktionsprocessen og kontrollen heraf er påkrævet ved karakteriseringen og bestemmelsen af dets kvalitet. Følgende anses således som biologiske lægemidler: immunologiske lægemidler og lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker som defineret i henholdsvis artikel 1, nr. 4 og 10; lægemidler, der falder ind under anvendelsesområdet for del A i bilaget til forordning (EØF) nr. 2309/93; lægemidler til avanceret terapi som defineret i del IV i nærværende bilag.

Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials.

Alle andre stoffer, der anvendes ved fremstilling eller udvinding af det virksomme stof/de virksomme stoffer, men som dette virksomme stof ikke direkte afledes af, f.eks. reagenser, kulturmedier, føtal kalveserum, tilsætningsstoffer og buffere anvendt ved kromatografi osv., betegnes råvarer.

3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance(s)

3.2.1.2. Fremstillingsproces for det virksomme stof/de virksomme stoffer

a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided.

a) Beskrivelsen af fremstillingsprocessen for det virksomme stof er for ansøgeren en forpligtelse vedrørende fremstillingen af det virksomme stof. For på tilfredsstillende vis at beskrive fremstillingsprocessen og proceskontrollen skal der forelægges oplysninger som fastsat i de retningslinjer, som agenturet har offentliggjort.

b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.

b) Alle materialer, der er nødvendige for at fremstille det virksomme stof/de virksomme stoffer skal opregnes, og det skal beskrives, hvor i processen hvert materiale anvendes. Der skal gives oplysning om disse materialers kvalitet og kontrollen med dem. Der skal desuden forelægges oplysninger, der dokumenterer, at materialerne opfylder de standarder, der er relevante under hensyn til den påtænkte anvendelse af dem.

Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented.

Råvarerne skal opregnes, og deres kvalitet og kontrollen med dem skal dokumenteres.

The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.

Der skal forelægges oplysninger om hver fremstillers, herunder underleverandørers, navn, adresse og ansvarsområde og om hvert påtænkt produktionssted eller produktionsanlæg, som er involveret i fremstilling og afprøvning.

c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply.

c) For biologiske lægemidler gælder nedenstående yderligere krav:

The origin and history of starting materials shall be described and documented.

Udgangsmaterialets oprindelse og historie skal beskrives og dokumenteres.

Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.

Med hensyn til de særlige foranstaltninger vedrørende forebyggelse af overførsel af spongiform encephalopati fra dyr skal ansøgeren dokumentere, at det virksomme stof opfylder kravene i Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via lægemidler med senere ajourføringer, der er offentliggjort af Kommissionen i Den Europæiske Unions Tidende.

When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.

Når der anvendes cellebanker, skal det dokumenteres, at celleegenskaberne er uændrede efter det antal passager, der er anvendt ved fremstillingen og derudover.

Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.

Seedmaterialer, cellebanker, pools af serum eller plasma og andre biologiske materialer og så vidt muligt de materialer, som de stammer fra, skal undersøges for at sikre, at de ikke indeholder fremmede agenser.

If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.

Hvis tilstedeværelsen af potentielt patogene fremmede agenser er uundgåelig, må det pågældende materiale kun anvendes, hvis viderebehandlingen sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal dokumenteres.

Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demonstrated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.

Vaccineproduktion skal så vidt muligt være baseret på et seed lot-system og på etablerede cellebanker. Hvis der er tale om bakterielle og virale vacciner, skal det infektiøse agens dokumenteres på seed. For levende vacciners vedkommende skal stabiliteten af svækkelseskarakteristika desuden dokumenteres på seed; hvis denne dokumentation ikke er tilstrækkelig, skal svækkelseskarakteristika også dokumenteres på produktionstrinnet.

For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and documented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex.

Hvis der er tale om lægemidler fremstillet af blod eller plasma fra mennesker, skal oprindelsen samt kriterierne og procedurerne for indsamling, transport og opbevaring af udgangsmaterialet beskrives og dokumenteres i overensstemmelse med bestemmelserne i del III i dette bilag.

The manufacturing facilities and equipment shall be described.

Fremstillingsanlægget og -udstyret skal beskrives.

d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate.

d) Der skal forelægges oplysninger om afprøvninger og acceptkriterier, der er gennemført i hver kritisk fase, oplysninger om kvaliteten af og kontrollen med mellemprodukter og om procesvaliderings- og/eller evalueringsundersøgelser.

e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation.

e) Hvis tilstedeværelsen af potentielt patogene fremmede agenser er uundgåelig, må det pågældende materiale kun anvendes, hvis viderebehandlingen sikrer, at de fjernes og/eller inaktiveres, og dette skal dokumenteres i afsnittet vedrørende vurderingen af den virale sikkerhed.

f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided.

f) Der skal forelægges en beskrivelse og drøftelse af væsentlige ændringer, der under udviklingen er foretaget af fremstillingsprocessen for det virksomme stof og/eller af det sted, hvor det fremstilles.

3.2.1.3. Characterisation of the active substance(s)

3.2.1.3. Karakterisering af det virksomme stof/de virksomme stoffer

Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided.

Der skal forelægges oplysninger om det virksomme stofs/de virksomme stoffers struktur og andre kendetegn.

Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided.

Der skal forelægges bekræftelse af det virksomme stofs/de virksomme stoffers struktur baseret på fysisk-kemiske og/eller immunkemiske og/eller biologiske metoder samt oplysninger om urenheder.

3.2.1.4. Control of active substance(s)

3.2.1.4. Kontrol af det virksomme stof/de virksomme stoffer

Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided.

Der skal forelægges detaljerede oplysninger om de specifikationer, der anvendes til rutinemæssig kontrol af det virksomme stof/de virksomme stoffer, begrundelse for valget af disse specifikationer, analysemetoder og validering heraf.

The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented.

Resultaterne af kontrol gennemført på enkelte batch fremstillet under udviklingen skal forelægges.

3.2.1.5. Reference standards or materials

3.2.1.5. Referencestandarder eller -materialer

Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used.

Referencepræparater og -standarder skal angives og beskrives detaljeret. Hvis det er relevant, skal der anvendes kemisk og biologisk referencemateriale fra den europæiske farmakopé.

3.2.1.6. Container and closure system of the active substance

3.2.1.6. Beholderen til det virksomme stof og dennes lukkemekanisme

A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided.

Der skal forelægges en beskrivelse af beholderen og dens lukkemekanismer og specifikationerne herfor.

3.2.1.7. Stability of the active substance (s)

3.2.1.7. Det virksomme stofs/de virksomme stoffers stabilitet

a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised

a) Der skal gives et resumé af, hvilken type undersøgelser der er gennemført, hvilke protokoller der er anvendt, og hvilke resultater undersøgelserne har givet.

b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format

b) Der skal i passende format forelægges detaljerede resultater af stabilitetsundersøgelser, herunder oplysninger om, hvilke analyseprocedurer der har været anvendt til generering af dataene, og oplysninger om valideringen af disse procedurer.

c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided

c) Stabilitetsprotokollen efter godkendelse og stabilitetsforpligtelsen skal forelægges.

3.2.2. Finished medicinal product

3.2.2. Det færdige lægemiddel

3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product

3.2.2.1. Beskrivelse af det færdige lægemiddel og dets sammensætning

A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:

Der skal forelægges en beskrivelse af det færdige lægemiddel og dets sammensætning. Oplysningerne skal indbefatte en beskrivelse af dispenseringsformen og sammensætningen, herunder alle det færdige lægemiddels indholdsstoffer, mængden af dem pr. enhed, funktionen af:

- the active substance(s),

- indholdsstofferne i det virksomme stof/de virksomme stoffer

- the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,

- indholdsstofferne i hjælpestofferne, uanset deres art eller mængde, herunder farvestoffer, konserveringsmidler, tilsætningsstoffer, stabilisatorer, fortykkelsesmidler, emulgatorer, smagskorrigerende stoffer, aromastoffer osv.

- the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.),

- de stoffer, der indgår i lægemidlernes ydre skal, og som er bestemt til at indgives oralt eller på anden måde (hårde kapsler, bløde kapsler, rektalkapsler, overtrukne tabletter, filmovertrukne tabletter osv.).

- these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.

- Disse angivelser suppleres med alle relevante oplysninger om beholderen og eventuelt om dennes lukkemekanisme samt oplysninger om tilbehør, som lægemidlet anvendes eller indgives med, og som leveres sammen med lægemidlet.

The "usual terminology", to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c):

Ved "almindeligt benyttede betegnelser" til angivelse af lægemidlernes indholdsstoffer forstås, jf. dog de øvrige bestemmelser i artikel 8, stk. 3, litra c):

- in respect of substances which appear in the European Pharmacopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,

- for de stoffer, der er optaget i den europæiske farmakopé eller i en medlemsstats nationale farmakopé, den titel, der er anvendt i den pågældende monografi, med henvisning til den pågældende farmakopé

- in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific designation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,

- for andre stoffer det internationale INN-navn som anbefalet af WHO eller, hvis et INN-navn ikke findes, den nøjagtige videnskabelige benævnelse; stoffer, for hvilke der ikke findes et internationalt fællesnavn eller en nøjagtig videnskabelig betegnelse, betegnes ved en angivelse af, hvordan og hvoraf de er fremstillet, om fornødent suppleret med alle andre relevante oplysninger

- in respect of colouring matter, designation by the "E" code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products(9) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs(10).

- for farvestoffer angivelse af den E-kode, de har i Rådets direktiv 78/25/EØF af 12. december 1977 om indbyrdes tilnærmelse af medlemsstaternes lovgivning om stoffer, der må tilsættes lægemidler med henblik på farvning af disse(9), og/eller Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 94/36/EF af 30. juni 1994 om farvestoffer til brug i levnedsmidler(10).

In order to give the "quantitative composition" of the active substance(s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.

For den "kvantitative sammensætning" af det virksomme stof/de virksomme stoffer i de færdige lægemidler er det nødvendigt, afhængigt af dispenseringsformen, at angive masse eller antal enheder for biologisk aktivitet, enten pr. doseringsenhed eller pr. masse- eller volumenenhed af hvert virksomt stof.

Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule.

Virksomme stoffer i form af forbindelser eller derivater skal angives kvantitativt ved deres samlede masse og om nødvendigt eller relevant ved massen af molekylets virksomme del eller dele.

For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.

For lægemidler, der indeholder et virksomt stof, som der for første gang er ansøgt om markedsføringstilladelse for i en medlemsstat, skal den kvantitative angivelse af et virksomt stof, som er et salt eller hydrat, konsekvent udtrykkes som massen af den aktive enhed (de aktive enheder) i molekylet. Den kvantitative sammensætning af alle senere godkendte lægemidler i medlemsstaterne skal angives på samme måde, når der er tale om samme virksomme stof.

Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units.

Enheder for biologisk aktivitet anvendes for stoffer, som ikke kan defineres molekylemæssigt. Hvis WHO har fastsat en international enhed for biologisk aktivitet, skal denne anvendes. Hvis der ikke er blevet fastsat nogen international enhed, skal enhederne for biologisk aktivitet udtrykkes på en sådan måde, at der gives entydige oplysninger om stoffernes virkemåde, om muligt under anvendelse af enheder i den europæiske farmakopé.

3.2.2.2. Pharmaceutical development

3.2.2.2. Farmaceutisk udvikling

This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier.

I dette kapitel skal gives oplysninger om udviklingsundersøgelser, der er gennemført for at påvise, at præsentationsformen, formuleringen, fremstillingsprocessen, beholderens lukkemekanisme, de mikrobiologiske egenskaber og brugervejledningen af egnet til den anvendelse, der er angivet i ansøgningen om markedsføringstilladelse.

The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproducibility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier.

De undersøgelser, der beskrives i dette kapitel, adskiller sig fra rutinemæssige kontrolundersøgelser, der gennemføres i henhold til specifikationerne. De kritiske parametre for formulerings- og proceskendetegnene, der kan påvirke batchreproducerbarheden samt lægemidlets egenskaber og kvalitet, skal angives og beskrives. Eventuelle supplerende støttedata skal angives med henvisning til de relevante kapitler i modul 4 (rapporter om ikke-kliniske undersøgelser) og modul 5 (rapporter om kliniske undersøgelser) i ansøgningen om markedsføringstilladelse.

a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compatibility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented.

a) Det virksomme stofs kompatibilitet med hjælpestoffer og det virksomme stofs vigtigste fysisk-kemiske egenskaber, som kan påvirke det færdige lægemiddels egenskaber eller forskellige virksomme stoffers kompatibilitet med hinanden, hvis der er tale om kombinationsprodukter, skal dokumenteres.

b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.

b) Valget af hjælpestoffer, specielt under hensyn til deres respektive funktioner og koncentration, skal dokumenteres.

c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage.

c) Der skal gives en beskrivelse af udviklingen af det færdige lægemiddel under hensyn til den foreslåede indgiftsmåde og anvendelse.

d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted.

d) Eventuelle overskud i formuleringerne skal begrundes.

e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented.

e) Alle parametre, der er relevante for det færdige lægemiddels egenskaber, skal, for så vidt angår de fysisk-kemiske og biologiske egenskaber, behandles og dokumenteres.

f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufacturing the proposed finished medicinal product shall be provided.

f) Valget og optimeringen af fremstillingsprocessen samt forskelle mellem den fremstillingsproces, der anvendes ved fremstillingen af afgørende kliniske batch, og den proces, der anvendes ved fremstillingen af det foreslåede færdige lægemiddel, skal anføres.

g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be documented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered.

g) Beholderens og lukkemekanismens egnethed for opbevaring, transport og anvendelse af det færdige lægemiddel skal dokumenteres. Der skal tages hensyn til en mulig interaktion mellem lægemidlet og beholderen.

h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia.

h) Præsentationsformens mikrobiologiske egenskaber i forbindelse med ikke-sterile og sterile lægemidler skal være i overensstemmelse med og dokumenteres som fastsat i den europæiske farmakopé.

i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconstitution diluent(s) or dosage devices shall be documented.

i) Det færdige lægemiddels kompatibilitet med rekonstitutionsdiluenda eller doseringstilbehør skal dokumenteres med henblik på at give egnede og understøttende oplysninger til etiketteringen.

3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product

3.2.2.3. Fremstillingsproces for det færdige lægemiddel

a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.

a) Den beskrivelse af fremstillingsmåden, der i henhold til artikel 8, stk. 3, litra d), skal vedlægges ansøgningen om markedsføringstilladelse, skal affattes således, at den giver en tilfredsstillende forestilling om arten af de anvendte processer.

For this purpose it shall include at least:

Den skal således mindst omfatte:

- mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,

- opregning af de forskellige faser i fremstillingen, herunder proceskontrol og dertil svarende acceptkriterier, der gør det muligt at vurdere, om de anvendte fremgangsmåder til fremstilling af dispenseringsformen eventuelt har kunnet fremkalde ændringer i indholdsstofferne

- in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,

- ved kontinuerlig fremstilling alle oplysninger om de forholdsregler, der er truffet for at sikre, at det færdige lægemiddel er ensartet

- experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,

- angivelse af de undersøgelser, der ligger til grund for validering af fremstillingsprocessen, når der er anvendt en ikke-standardiseret fremstillingsmetode, eller når metoden er kritisk for produktet

- for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used,

- for sterile lægemidler detaljerede oplysninger om de sterilisationsprocesser og/eller aseptiske procedurer, der er benyttet

- a detailed batch formula.

- en detaljeret batchforskrift.

The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.

Der skal forelægges oplysninger om hver fremstillers, herunder underleverandørers, navn, adresse og ansvarsområde og om hvert påtænkt produktionssted eller produktionsanlæg, som er involveret i fremstilling og afprøvning.

b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included.

b) Der skal indgå oplysninger om de produktafprøvninger, der kan gennemføres midt i produktionsprocessen med henblik på at sikre produktionsprocessens ensartethed.

These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).

Disse afprøvninger er afgørende for at gøre det muligt at kontrollere, om lægemidlet er i overensstemmelse med hovedforskriften, når ansøgeren undtagelsesvis fremlægger en analytisk metode til afprøvning af det færdige lægemiddel, der ikke omfatter assay af alle de virksomme stoffer (eller de hjælpestoffer, som er underkastet de samme krav som de virksomme stoffer).

The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation.

Det samme gør sig gældende, når kvalitetskontrollen af det færdige lægemiddel afhænger af de afprøvninger, der foretages under fremstillingen, navnlig i de tilfælde, hvor lægemidlet i det væsentlige defineres ved fremstillingsmåden.

c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided.

c) Der skal forelægges beskrivelse, dokumentation og resultater af de valideringsundersøgelser vedrørende kritiske faser eller kritiske assay, der anvendes under fremstillingsprocessen.

3.2.2.4. Control of excipients

3.2.2.4. Kontrol af hjælpestoffer

a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.

a) Alle materialer, der kræves til fremstilling af hjælpestoffet/hjælpestofferne, skal angives, og det skal anføres, hvor i processen hvert materiale anvendes. Der skal gives oplysninger om kvaliteten og kontrollen af disse materialer. Der skal desuden forelægges oplysninger, der dokumenterer, at materialerne opfylder standarder, der er relevante for den påtænkte anvendelse.

Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/EC, as amended.

Farvestoffer skal under alle omstændigheder opfylde kravene i direktiv 78/25/EØF og/eller 94/36/EF. Derudover skal farvestoffer opfylde renhedskriterierne i direktiv 95/45/EF med senere ændringer.

b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated.

b) Der skal forelægges detaljerede oplysninger om hvert hjælpestofs specifikationer og en begrundelse for anvendelsen af hjælpestoffet. Analyseprocedurerne skal beskrives og valideres behørigt.

c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin.

c) Der skal udvises særlig opmærksomhed, når der er tale om hjælpestoffer af human eller animalsk oprindelse.

Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.

Med hensyn til de særlige foranstaltninger vedrørende forebyggelse af overførsel af spongiform encephalopati fra dyr skal ansøgeren dokumentere, at også hjælpestofferne opfylder kravene i Vejledning om minimering af risikoen for overførsel af spongiform encephalopati-agenser fra dyr via lægemidler med senere ajourføringer, der er offentliggjort af Kommissionen i Den Europæiske Unions Tidende.

Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spongiform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.

Dokumentationen for, at bestemmelserne i vejledningen er opfyldt, skal helst forelægges i form af et certifikat for overensstemmelse med den relevante monografi i den europæiske farmakopé, men kan også forelægges i form af videnskabelige data, der underbygger overensstemmelsen.

d) Novel excipients:

d) Nye hjælpestoffer

For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, characterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described.

For hjælpestoffer, der anvendes i et lægemiddel for første gang, eller for hvilke indgiftsmåden er ny, skal der forelægges fuldstændige oplysninger om fremstillingen, karakteriseringen og kontrollen med krydshenvisninger til supplerende sikkerhedsdata, både ikke-kliniske og kliniske. Oplysningerne skal forelægges i samme format som for det virksomme stof, jf. ovenfor.

A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3.

Der skal forelægges et dokument indeholdende de detaljerede kemiske, farmaceutiske og biologiske oplysninger. Disse oplysninger skal forelægges i samme rækkefølge som i kapitlet vedrørende virksomme stoffer i modul 3.

Information on novel excipient(s) may be presented as a stand-alone document following the format described in the former paragraphs. Where the applicant differs from the novel excipient manufacturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority.

Oplysningerne om nye hjælpestoffer kan forelægges som et selvstændigt dokument i det format, der er beskrevet ovenfor. Hvis ansøgeren ikke er den samme som fremstilleren af det nye hjælpestof, skal ovennævnte selvstændige dokument stilles til rådighed for ansøgeren, således at denne kan indgive det til den kompetente myndighed.

Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier.

Der skal i ansøgningens modul 4 forelægges yderligere oplysninger om toksicitetsundersøgelser af det nye hjælpestof.

Clinical studies shall be provided in Module 5.

Oplysninger om kliniske undersøgelser skal gives i modul 5.

3.2.2.5. Control of the finished medicinal product

3.2.2.5. Kontrol af det færdige lægemiddel

For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.

I forbindelse med kontrol af det færdige lægemiddel forstås ved en batch af lægemidlet alle enheder af en dispenseringsform, som hidrører fra samme oprindelige mængde materiale, og som har undergået den samme serie af fremstillings- eller sterilisationsprocesser eller - i tilfælde af en fortløbende produktionsproces - samtlige enheder, som er fremstillet i et bestemt tidsrum.

Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed +- 5 % at the time of manufacture.

Undtagen i behørigt begrundede tilfælde må de tilladte maksimale afvigelser for indholdet af virksomme stoffer i det færdige lægemiddel ikke overstige +- 5 % på fremstillingstidspunktet.

Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided.

Der skal forelægges detaljerede oplysninger om specifikationerne (frigivelse og holdbarhed), begrundelse for valget af dem, analysemetoder og validering af disse.

3.2.2.6. Reference standards or materials

3.2.2.6. Referencestandarder eller -materialer

Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance.

Det skal angives og detaljeret beskrives, hvilke referencepræparater og -standarder der har været anvendt ved afprøvning af det færdige lægemiddel, hvis disse oplysninger ikke allerede indgår i afsnittet om det virksomme stof.

3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product

3.2.2.7. Beholder til det færdige lægemiddel og lukkemekanisme

A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate.

Der skal forelægges en beskrivelse af beholderens lukkemekanisme, herunder af alle materialer til den indre emballage og specifikationerne herfor. Specifikationerne skal indbefatte en beskrivelse og nærmere angivelse. Om nødvendigt skal der indgå metoder, der ikke er beskrevet i farmakopéen (med validering).

For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided.

Ikke-funktionel ydre emballage skal kun beskrives kort. Hvis der er tale om funktionel ydre emballage, skal der gives yderligere oplysninger.

3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product

3.2.2.8. Det færdige lægemiddels stabilitet

a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised;

a) Der skal gives et resumé af de gennemførte undersøgelser, de anvendte protokoller og resultaterne af undersøgelserne.

b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative stability shall be provided where appropriate;

b) Der skal i et passende format forelægges detaljerede resultater af stabilitetsundersøgelserne, herunder oplysninger om, hvilke analyseprocedurer der har været anvendt til at generere dataene, og en validering af disse procedurer; hvis der er tale om vacciner, skal der om fornødent forelægges oplysninger om den kumulative stabilitet.

c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided.

c) Stabilitetsprotokollen og stabilitetsforpligtelsen efter godkendelsen skal forelægges.

4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS

4. MODUL 4: IKKE-KLINISKE RAPPORTER

4.1. Format and Presentation

4.1. Format og præsentation

The general outline of Module 4 is as follows:

Modul 4's overordnede struktur er som følger:

- Table of contents

- Indholdsfortegnelse

- Study reports

- Undersøgelsesrapporter

- Pharmacology

- Farmakologi

- Primary Pharmaco-dynamics

- Primær farmakodynamik

- Secondary Pharmaco-dynamics

- Sekundær farmakodynamik

- Safety Pharmacology

- Sikkerhedsfarmakologi

- Pharmaco-dynamic Interactions

- Farmakodynamiske interaktioner

- Pharmaco-kinetics

- Farmakokinetik

- Analytical Methods and Validation Reports

- Analysemetoder og valideringsrapporter

- Absorption

- Absorption

- Distribution

- Fordeling

- Metabolism

- Metabolisme

- Excretion

- Udskillelse

- Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical)

- Farmakokinetiske interaktioner (ikke-kliniske)

- Other Pharmaco-kinetic Studies

- Andre farmakokinetiske undersøgelser

- Toxicology

- Toksikologi

- Single-Dose Toxicity

- Toksicitet ved enkeltindgift

- Repeat-Dose Toxicity

- Toksicitet ved gentagen indgift

- Genotoxicity

- Genotoksicitet

- In vitro

- In vitro

- In vivo (including supportive toxico-kinetics evaluations)

- In vivo (inkl. toksikokinetiske vurderinger til støtte heraf)

- Carcinogenicity

- Karcinogenicitet

- Long-term studies

- Længerevarende undersøgelser

- Short- or medium-term studies

- Undersøgelser af kort eller lidt længere varighed

- Other studies

- Andre undersøgelser

- Reproductive and Developmental Toxicity

- Reproduktions- og udviklingstoksicitet

- Fertility and early embryonic development

- Fertilitet og tidlig fosterudvikling

- Embryo-fetal development

- Embryoføtal udvikling

- Prenatal and postnatal development

- Prænatal og postnatal udvikling

- Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated

- Undersøgelser, hvor afkommet (unge dyr) modtager doser og/eller evalueres yderligere

- Local Tolerance

- Lokal tolerance

- Other Toxicity Studies

- Andre toksicitetsundersøgelser

- Antigenicity

- Antigenicitet

- Immuno-toxicity

- Immuntoksicitet

- Mechanistic studies

- Mekanistiske undersøgelser

- Dependence

- Afhængighed

- Metabolites

- Metabolitter

- Impurities

- Urenheder

- Other

- Andet

- Literature references

- Litteraturhenvisninger

4.2. Content: basic principles and requirements

4.2. Indhold: grundlæggende principper og krav

Special attention shall be paid to the following selected elements.

Opmærksomheden skal særlig rettes mod følgende punkter.

(1) The pharmacological and toxicological tests must show:

(1) De farmakologiske og toksikologiske undersøgelser skal vise:

a) the potential toxicity of the product and any dangerous or undesirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;

a) lægemidlets potentielle toksicitet og eventuelle farlige eller utilsigtede toksiske virkninger ved forskriftsmæssig brug til mennesker, idet disse virkninger skal vurderes i forhold til de foreliggende patologiske forhold

b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.

b) lægemidlets farmakologiske egenskaber, i både kvalitativ og kvantitativ tilknytning til forskriftsmæssig brug til mennesker. Samtlige resultater skal være pålidelige og almengyldige. Der anvendes i videst muligt omfang matematiske og statistiske fremgangsmåder ved udarbejdelsen af forsøgsmetoder og ved vurderingen af resultaterne.

Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product.

Desuden er det nødvendigt, at klinikerne får oplysning om lægemidlets terapeutiske og toksikologiske potentiale.

(2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant.

(2) For biologiske lægemidler såsom immunologiske lægemidler og lægemidler fremstillet ud fra blod eller plasma fra mennesker kan kravene i dette modul tilpasses for de enkelte produkter; ansøgeren skal derfor begrunde det afprøvningsprogram, der gennemføres.

In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration:

Ved udarbejdelse af afprøvningsprogrammet skal der tages hensyn til følgende:

all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and interference by, antibodies;

Alle prøver, som kræver gentagen indgift af lægemidlet, skal udarbejdes, så der tages hensyn til eventuel induktion af eller interferens forårsaget af antistoffer.

examination of reproductive function, of embryo/foetal and peri-natal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.

Undersøgelse af forplantningsfunktionen, af den embryoføtale og perinatale toksicitet, af de mutagene egenskaber og af de karcinogene egenskaber skal overvejes. Når mistanken er rettet mod andre indholdsstoffer end det virksomme stof/de virksomme stoffer, kan validering af disse stoffers fjernelse erstatte undersøgelsen.

(3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.

(3) Et hjælpestof, som anvendes for første gang på lægemiddelområdet, skal undersøges toksikologisk og farmakokinetisk.

(4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.

(4) Når der er mulighed for, at et lægemiddel vil undergå en væsentlig forringelse under opbevaringen, skal der tages hensyn til nedbrydningsprodukternes toksikologi.

4.2.1. Pharmacology

4.2.1. Farmakologi

Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach.

Den farmakologiske undersøgelse skal udføres efter to indbyrdes uafhængige principper.

- Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time-effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action.

- For det første skal virkningerne i forbindelse med den påtænkte terapeutiske anvendelse undersøges og beskrives i tilstrækkeligt omfang. Om muligt skal der anvendes anerkendte og validerede assays, både in vivo og in vitro. Nye eksperimentelle teknikker skal beskrives så detaljeret, at de kan eftergøres. Resultaterne skal forelægges i kvantitativ form under anvendelse af f.eks. dosiseffektkurver, tidseffektkurver osv. Om muligt skal der foretages sammenligninger med data vedrørende et eller flere stoffer med en lignende terapeutisk virkning.

- Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological functions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental techniques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.

- For det andet skal ansøgeren undersøge de potentielle uønskede farmakodynamiske effekter af stoffet på fysiologiske funktioner. Disse undersøgelser skal gennemføres med doser af den påtænkte terapeutiske størrelse og derover. Forsøgsteknikkerne skal, når der ikke er tale om standardprocedurer, beskrives så detaljeret, at de kan gentages, og investigator skal dokumentere deres validitet. Hvis gentagen indgift mistænkes for at påvirke svarene, skal dette undersøges.

For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by pharmacological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.

Med hensyn til den farmakodynamiske lægemiddelinteraktion kan der gennemføres forsøg med kombinationer af virksomme stoffer enten ud fra farmakologiske præmisser eller ud fra indikationer for terapeutisk virkning. I første tilfælde skal den farmakodynamiske undersøgelse påvise de interaktioner, som kan gøre kombinationen anbefalelsesværdig til terapeutisk brug. I andet tilfælde, hvor den videnskabelige motivering for kombinationen søges gennem terapeutiske forsøg, skal det undersøges, om stofkombinationens forventede virkninger kan påvises hos dyr, og omfanget af eventuelle bivirkninger skal under alle omstændigheder undersøges.

4.2.2. Pharmaco-kinetics

4.2.2. Farmakokinetik

Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances.

Ved farmakokinetik forstås undersøgelsen af det virksomme stofs og dets metabolitters skæbne i organismen. Farmakokinetik omfatter undersøgelsen af disse stoffers absorption, fordeling, metabolisme (biotransformation) og udskillelse.

The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by observation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.

Undersøgelsen af disse forskellige faser kan hovedsagelig udføres ved fysiske, kemiske eller eventuelt biologiske metoder og ved undersøgelse af selve stoffets faktiske farmakodynamiske virkning.

Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmaco-dynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).

Oplysninger om fordeling og udskillelse skal forelægges i alle de tilfælde, hvor sådanne oplysninger er nødvendige for at fastlægge doseringen til mennesker samt for kemoterapeutika (antibiotika osv.) og stoffer, hvis anvendelse hviler på ikke-farmakodynamiske virkninger (f.eks. en lang række diagnostiske midler).

In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction).

Der kan også gennemføres in vitro-undersøgelser, der har den fordel, at der anvendes humant materiale til sammenligning med animalsk materiale (f.eks. proteinbinding, metabolisme, interaktion mellem forskellige stoffer).

Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.

Det er nødvendigt at foretage en farmakokinetisk undersøgelse af alle farmakologisk virksomme stoffer. I tilfælde af nye kombinationer af allerede kendte stoffer, som er blevet undersøgt efter bestemmelserne i dette direktiv, kan farmakokinetiske undersøgelser undlades, hvis de toksikologiske undersøgelser og terapeutiske forsøg gør dette berettiget.

The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human.

Det farmakokinetiske program skal udformes sådan, at der kan foretages sammenligninger og ekstrapolering mellem dyr og mennesker.

4.2.3. Toxicology

4.2.3. Toksikologi

a) Single-dose toxicity

a) Toksicitet ved enkeltindgift

A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single administration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.

Ved en prøve for toksicitet ved enkeltindgift forstås en kvalitativ og kvantitativ undersøgelse af de toksiske virkninger, som kan forekomme efter en enkelt indgift af det virksomme stof/de virksomme stoffer, der er indeholdt i lægemidlet, i det forhold og i den fysisk-kemiske form, hvori stofferne forekommer i selve lægemidlet.

The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency.

Undersøgelsen for toksicitet ved enkeltindgift skal gennemføres i overensstemmelse med de relevante retningslinjer offentliggjort af agenturet.

b) Repeat-dose toxicity

b) Toksicitet ved gentagen indgift

Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.

Prøverne for toksicitet ved gentagen indgift har til formål at påvise eventuelle fysiologiske og/eller anatomisk-patologiske forandringer som følge af gentagen indgift af det undersøgte virksomme stof eller en kombination af undersøgte virksomme stoffer og at bestemme, hvordan disse forandringer er knyttet til doseringen.

Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency.

I almindelighed er det ønskeligt, at der gennemføres to prøver: den ene af kort varighed (2-4 uger), den anden af længere varighed. Varigheden af den længerevarende undersøgelse afhænger af betingelserne for den kliniske anvendelse. Formålet er at beskrive eventuelle bivirkninger, som opmærksomheden skal være rettet mod i kliniske undersøgelser. Varigheden fastsættes i de relevante retningslinjer, der offentliggøres af agenturet.

c) Geno-toxicity

c) Genotoksicitet

The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance.

Formålet med undersøgelsen af det mutagene og klastogene potentiale er at finde frem til de forandringer, som et stof kan forårsage i individers eller cellers genetiske materiale. Mutagene stoffer kan udgøre en fare for sundheden, da eksponering for et mutagen indebærer risiko for kønscellemutation med mulighed for arvelige sygdomme og risikoen for somatiske mutationer, herunder sådanne, der medfører kræft. Disse undersøgelser er obligatoriske for nye stoffer.

d) Carcino-genicity

d) Karcinogenicitet

Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:

Der skal normalt gennemføres forsøg, der kan afsløre karcinogene virkninger:

1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner.

1. Disse undersøgelser skal gennemføres for så vidt angår alle lægemidler, der forventes anvendt klinisk på patienter igennem længere tid, enten kontinuerligt eller gentagne gange med afbrydelser.

2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies.

2. Disse undersøgelser anbefales for nogle lægemidler, hvis der er mistanke om, at de kan være karcinogene, enten på grundlag af lægemidler af samme klasse eller lignende struktur eller på grundlag af resultater af toksicitetsundersøgelser, hvor der har været anvendt gentagne doser.

3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects.

3. Det er ikke nødvendigt at gennemføre undersøgelser med entydigt genotoksiske sammensætninger, da de betragtes som karcinogene på tværs af artsgrænserne og dermed indebærer en fare for mennesker. Hvis et sådant lægemiddel er beregnet til at blive indgivet til mennesker gennem længere tid, kan det være nødvendigt at gennemføre en længerevarende undersøgelse for at påvise tidlige tumorfremkaldende virkninger.

e) Reproductive and developmental toxicity

e) Reproduktions- og udviklingstoksicitet

Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests.

Der skal ved egnede afprøvninger foretages en undersøgelse af mulig forringelse af begge køns forplantningsevne samt skadelige virkninger på afkommet.

These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent effects, when the medicinal product under investigation has been administered to the female during pregnancy.

Disse afprøvninger skal omfatte undersøgelser af virkningen på forplantningsevnen hos begge køn, undersøgelser af den toksiske og teratogene virkning i alle udviklingsfaser fra undfangelse til kønsmodenhed samt latente virkninger, når det undersøgte lægemiddel er blevet indgivet under drægtighed.

Omission of these tests must be adequately justified.

Hvis disse forsøg ikke er blevet gennemført, skal det begrundes.

Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted.

Afhængigt af lægemidlets påtænkte anvendelse kan der være grund til at gennemføre yderligere udviklingsmæssige undersøgelser, når lægemidlet indgives i afkommet.

Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.

Embryoføtale toksicitetsundersøgelser skal normalt gennemføres på to pattedyrarter, hvoraf den ene skal være et andet dyr end en gnaver. Peri- og postnatale undersøgelser skal gennemføres på mindst én dyreart. Når metabolismen af et lægemiddel i en bestemt art vides at ligne metabolismen i mennesket, er det ønskeligt, at denne art medtages i forsøget. Det er også ønskeligt, at den ene af arterne er den samme som i toksicitetsundersøgelserne ved gentagen indgift.

The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design.

Tilrettelæggelsen af forsøgene fastlægges under hensyntagen til det videnskabelige stade på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives.

f) Local tolerance

f) Lokal tolerance

The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones.

Formålet med undersøgelser af den lokale tolerance er at fastslå, om lægemidler (både virksomme stoffer og hjælpestoffer) tolereres på steder i kroppen, som kan komme i kontakt med lægemidlet som resultat af dets indgift ved klinisk brug. Afprøvningsstrategien skal være af en sådan art, at enhver mekanisk virkning af indgift eller rent fysisk-kemiske virkninger af lægemidlet kan skelnes fra toksikologiske eller farmakodynamiske virkninger.

Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary.

Afprøvning af den lokale tolerance skal foretages med det præparat, der er under udvikling til human brug, og mediet og/eller hjælpestofferne skal også anvendes til behandling af kontrolgruppen (kontrolgrupperne). Om nødvendigt skal der indgå positive kontroller/referencestoffer.

The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant.

Udformningen af forsøg med lokal tolerance (valg af arter, varighed, indgiftshyppighed og -måde, doser) afhænger af, hvilket problem der skal undersøges, og hvilke betingelser for indgift ved klinisk brug der er tale om. Der skal, hvis det er relevant, gennemføres undersøgelser af lokale læsioners reversibilitet.

Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation.

Forsøg på dyr kan erstattes af validerede in vitro-forsøg, forudsat at forsøgsresultaterne er af sammenlignelig kvalitet og anvendelighed med henblik på sikkerhedsevalueringen.

For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay).

Hvis der er tale om kemiske stoffer, der anvendes på huden (f.eks. dermalt, rektalt, vaginalt), skal det overfølsomhedsfremkaldende potentiale vurderes ved hjælp af mindst én af de afprøvningsmetoder, der i øjeblikket er til rådighed (marsvineassay eller lymfeknudeassay).

5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS

5. MODUL 5: RAPPORTER OM KLINISKE UNDERSØGELSER

5.1. Format and Presentation

5.1. Format og præsentation

The general outline of Module 5 is as follows:

Modul 5's overordnede struktur er som følger:

- Table of contents for clinical study reports

- Indholdsfortegnelse for rapporterne vedrørende kliniske undersøgelser

- Tabular listing of all clinical studies

- Fortegnelse over samtlige kliniske undersøgelser i tabelform

- Clinical study reports

- Rapporter vedrørende kliniske undersøgelser

- Reports of Bio-pharmaceutical Studies

- Rapporter vedrørende biofarmaceutiske undersøgelser

- Bio-availability Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af biotilgængelighed

- Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports

- Rapporter vedrørende sammenlignende undersøgelser af biotilgængelighed og bioækvivalens

- In vitro - In vivo Correlation Study Report

- Rapport vedrørende in vitro - in vivo-korrelationsundersøgelsen

- Reports of Bio-analytical and Analytical Methods

- Rapporter vedrørende bioanalytiske og analytiske metoder

- Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials

- Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik under anvendelse af humant biomateriale

- Plasma Protein Binding Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af plasmaproteinbinding

- Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies

- Rapporter vedrørende undersøgelser af hepatisk metabolisme og interaktion

- Reports of Studies Using Other Human Bio-materials

- Rapporter vedrørende undersøgelser under anvendelse af andet humant biomateriale

- Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies

- Rapporter vedrørende farmakokinetiske undersøgelser på mennesker

- Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik og begyndelsestolerans hos raske forsøgspersoner

- Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik og begyndelsestolerans hos patienter

- Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik i forbindelse med indre faktorer

- Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik i forbindelse med ydre faktorer

- Population Pharmaco-kinetics Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af populationsrelateret farmakokinetik

- Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies

- Rapporter vedrørende farmakodynamiske undersøgelser på mennesker

- Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakodynamik og farmakokinetik/farmakodynamik hos raske forsøgspersoner

- Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Studies Study Reports

- Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakodynamik og farmakokinetik/farmakodynamik hos patienter

- Reports of Efficacy and Safety Studies

- Rapporter vedrørende undersøgelser af virkning og sikkerhed

- Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication

- Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser af den angivne indikation

- Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies

- Rapporter vedrørende ikke-kontrollerede kliniske undersøgelser

- Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses

- Rapporter vedrørende analyser af data fra mere end én undersøgelse, herunder eventuelle formelle integrerede analyser, metaanalyser og bridging-analyser

- Other Study Reports

- Andre rapporter

- Reports of Post-marketing Experience

- Rapporter vedrørende erfaringer efter markedsføring

- Literature references

- Litteraturhenvisninger

5.2. Content: basic principles and requirements

5.2. Indhold: grundlæggende principper og krav

Special attention shall be paid to the following selected elements.

Opmærksomheden skal særlig rettes mod følgende punkter.

a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scientifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.

a) De kliniske oplysninger, der skal fremlægges i henhold til artikel 8, stk. 3, litra i), og artikel 10, stk. 1, skal muliggøre dannelsen af en tilstrækkelig begrundet og videnskabeligt underbygget mening om, hvorvidt lægemidlet opfylder kriterierne for udstedelse af markedsføringstilladelse. Det er derfor en hovedbetingelse, at resultaterne af alle kliniske undersøgelser, positive såvel som negative, meddeles.

b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmacological and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the pharmacological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxicological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.

b) Forud for kliniske forsøg skal der altid gennemføres fyldestgørende farmakologiske og toksikologiske forsøg på dyr i overensstemmelse med bestemmelserne i modul 4 i dette bilag. Investigator skal gøre sig bekendt med konklusionerne af de farmakologiske og toksikologiske undersøgelser, og ansøgeren skal derfor sørge for, at denne mindst har investigatorbrochuren til rådighed indeholdende samtlige relevante oplysninger, der var kendt før igangsættelsen af et klinisk forsøg, herunder kemiske, farmaceutiske og biologiske data, toksikologiske, farmakokinetiske og farmakodynamiske data om dyr og resultaterne af tidligere kliniske forsøg, med fyldestgørende data til begrundelse af det påtænkte forsøgs art, omfang og varighed. De fuldstændige farmakologiske og toksikologiske rapporter skal forelægges på anmodning. For materialer af human eller animalsk oprindelse skal det på enhver måde søges hindret, at der overføres infektiøse agenser inden forsøgets begyndelse.

c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data:

c) Indehavere af markedsføringstilladelser skal sørge for, at ejerne af dataene opbevarer vigtige dokumenter om kliniske forsøg (herunder forsøgsjournaler) bortset fra patientjournaler:

- for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial,

- i mindst 15 år efter forsøgets afslutning eller afbrydelse

- or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community,

- eller i mindst 2 år efter udstedelsen af den sidste markedsføringstilladelse i Det Europæiske Fællesskab og indtil der ikke er flere ansøgninger om markedsføringstilladelse under behandling eller forberedelse i Det Europæiske Fællesskab

- or for at least two years after formal discontinuation of clinical development of the investigational product.

- eller mindst 2 år efter den formelle afbrydelse af den kliniske udvikling af det lægemiddel, der undersøges.

Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.

Patientjournaler bør opbevares i overensstemmelse med den gældende lovgivning og i den maksimumsperiode, der tillades af hospitalet, institutionen eller den private praksis.

The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained.

Dokumenterne kan imidlertid opbevares i en længere periode, hvis det kræves i lovgivningen, eller efter aftale med sponsoren. Det er sponsorens ansvar at underrette hospitalet, institutionen eller praksisen om, hvornår disse dokumenter ikke længere behøver at blive opbevaret.

The sponsor or other owner of the data shall retain all other documentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investigator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised.

Sponsoren eller andre ejere af dataene skal opbevare al anden dokumentation vedrørende forsøget, så længe lægemidlet er tilladt. Denne dokumentation indbefatter: forsøgsprotokol inkl. begrundelsen for forsøgets gennemførelse, formål, statistisk udformning og metodologi, inkl. de vilkår hvorunder forsøget er gennemført og styret, oplysninger om det undersøgte lægemiddel, anvendt referencelægemiddel og/eller placebo, instruktioner (standard operating procedures), alle skriftlige bemærkninger til protokollen og procedurerne, investigatorbrochuren, forsøgsjournal (case report forms) for hver enkelt forsøgsperson, slutrapport, eventuelle certifikater for tilsyn. Sponsoren eller efterfølgende ejere skal opbevare slutrapporten i 5 år, efter at lægemidlet ikke længere er tilladt.

In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines.

Ud over de forsøg, der er gennemført inden for EU, skal indehaveren af markedsføringstilladelsen desuden sørge for arkivering af dokumenter i overensstemmelse med bestemmelserne i direktiv 2001/20/EF og de detaljerede gennemførelsesretningslinjer.

Any change of ownership of the data shall be documented.

Enhver ændring i ejerskabet til data skal dokumenteres.

All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.

Alle data og dokumenter skal gøres tilgængelige, såfremt de kompetente myndigheder anmoder herom.

d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:

d) Oplysninger om hvert klinisk forsøg skal være så detaljeret, at der kan foretages en objektiv bedømmelse:

- the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational medicinal product used

- forsøgsprotokol, herunder begrundelsen for forsøget, målsætninger og statistisk udformning og metodologi samt de vilkår, hvorunder undersøgelsen er gennemført og styret, samt nærmere oplysninger om det lægemiddel, som forsøget omfatter

- audit certificate(s), if available

- eventuelle certifikater for tilsyn (audit)

- the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject

- fortegnelse over investigatorerne; hver investigator skal anføre navn, adresse, stilling, uddannelse og klinisk ansvarsområde samt anføre, hvor forsøget blev udført, og samle oplysninger om hver enkelt patient, herunder forsøgsjournal for hver forsøgsperson

- final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investigator.

- slutrapport underskrevet af investigator og for multicenterforsøg af alle investigatorer eller den koordinerende (hoved)investigator.

e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.

e) De oplysninger vedrørende kliniske forsøg, der er anført ovenfor, fremsendes til de kompetente myndigheder. Efter aftale med de kompetente myndigheder kan ansøgeren dog udelade en del af oplysningerne. Efter anmodning skal den komplette dokumentation dog kunne fremlægges straks.

The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.

Investigator skal i sine konklusioner vedrørende forsøgsmaterialet udtale sig om lægemidlets sikkerhed ved forskriftsmæssig brug, dets tolerance, dets virkning og alle formålstjenlige oplysninger om indikationer og kontraindikationer, dosering og gennemsnitlig varighed af behandlingen samt eventuelt særlige sikkerhedsforanstaltninger ved anvendelsen samt kliniske symptomer på overdosering. I forbindelse med rapporter om resultaterne fra multicenterforsøg skal hovedinvestigator i sine konklusioner fremsætte en udtalelse om sikkerhed og virkning af det undersøgte lægemiddel på alle centrenes vegne.

f) The clinical observations shall be summarised for each trial indicating:

f) De kliniske resultater skal sammenfattes for hver enkelt forsøg med angivelse af:

1) the number and sex of subjects treated;

1) antal behandlede forsøgspersoner fordelt efter køn

2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;

2) udvælgelse og aldersfordeling i de undersøgte patientgrupper og sammenlignende forsøg

3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;

3) antal patienter, der er udgået før forsøgenes afslutning, samt årsagerne hertil

4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:

4) hvorvidt kontrolgruppen i kontrollerede forsøg på ovennævnte vilkår

- received no treatment

- ikke har modtaget behandling

- received a placebo

- har fået placebo

- received another medicinal product of known effect

- har fået et andet lægemiddel med kendt virkning

- received treatment other than therapy using medicinal products

- har modtaget anden behandling end behandling med lægemidler

5) the frequency of observed adverse reactions;

5) hyppigheden af konstaterede bivirkninger

6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstruation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;

6) angivelse af, hvilke patienter der kan have forøget risiko, f.eks. ældre, børn, gravide eller menstruerende kvinder, eller hvis fysiologiske eller patologiske tilstand specielt må tages i betragtning

7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;

7) parametre eller evalueringskriterier vedrørende virkningen og resultaterne udtrykt ved hjælp af disse parametre

8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.

8) en statistisk vurdering af resultaterne, når tilrettelæggelsen af forsøgene og de variable faktorer kræver en sådan.

g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on:

g) Desuden skal investigator altid anføre sine observationer vedrørende:

1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;

1) eventuelle tegn på tilvænning, afhængighed eller vanskelighed ved afvænning

2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;

2) enhver interaktion, der er konstateret i forbindelse med samtidig indgift af andre lægemidler

3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;

3) de kriterier, der er lagt til grund for visse patienters udelukkelse fra forsøgene

4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.

4) dødsfald, som er indtruffet under forsøget eller inden for follow-up-perioden.

h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.

h) Oplysninger om en ny kombination af virksomme stoffer skal være af samme art som dem, der forlanges for et nyt lægemiddel, og de skal dokumentere kombinationens sikkerhed og virkning.

i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further pre clinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.

i) Hvis data helt eller delvis udelades, skal dette begrundes. Hvis der optræder uventede resultater under forsøgene, skal yderligere prækliniske toksikologiske og farmakologiske forsøg udføres og gennemgås.

j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmacological action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.

j) Hvis lægemidlet er bestemt til langtidsanvendelse, skal der gives oplysninger om eventuelle ændringer i den farmakologiske virkning efter gentagen indgift samt om selve fastsættelsen af langtidsdoseringen.

5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies

5.2.1. Rapporter vedrørende biofarmaceutiske undersøgelser

Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bio-equivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-analytical and analytical methods shall be provided.

Der skal forelægges rapporter om biotilgængelighedsundersøgelser, sammenlignende biotilgængelighed, bioækvivalens, in vitro- og in vivo-korrelation og om bioanalyse- og analysemetoder.

In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a).

Derudover skal der om fornødent foretages en vurdering af biotilgængeligheden for at bestemme bioækvivalensen for lægemidler, der er omhandlet i artikel 10, stk. 1, litra a).

5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials

5.2.2. Rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetik under anvendelse af humant biomateriale

For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances.

I dette bilag forstås ved humant biomateriale proteiner, celler, væv og beslægtet materiale fra humane kilder, der anvendes in vitro eller ex vivo til bedømmelse af lægemiddelstoffers farmakokinetiske egenskaber.

In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided.

Der skal i den forbindelse forelægges rapporter vedrørende undersøgelse af plasmaproteinbinding, hepatisk metabolisme og interaktion for det virksomme stof samt undersøgelser, hvor der er anvendt andet humant biomateriale.

5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies

5.2.3. Rapporter vedrørende farmakokinetiske undersøgelser på mennesker

a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described:

a) Følgende farmakokinetiske egenskaber skal beskrives:

- absorption (rate and extent),

- absorption (hastighed og størrelse)

- distribution,

- fordeling

- metabolism,

- metabolisme

- excretion.

- udskillelse.

Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the pre clinical studies, shall be described.

Klinisk signifikante forhold, herunder de kinetiske resultaters betydning for doseringen, skal beskrives, især for patienter i risikogrupper. Forskelle mellem mennesket og de dyrearter, der er anvendt i de prækliniske undersøgelser, skal beskrives.

In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided.

Ud over farmakokinetiske undersøgelser af standardtypen, hvor der anvendes flere stikprøver, kan populationsrelaterede farmakokinetiske analyser baseret på få stikprøver under kliniske undersøgelser også behandle spørgsmål vedrørende indre og ydre faktorers bidrag til variabiliteten i forholdet mellem dosis og farmakokinetisk reaktion. Der skal forelægges rapporter vedrørende undersøgelser af farmakokinetisk tolerans og begyndelsestolerans hos raske forsøgspersoner og hos patienter, rapporter om farmakokinetiske undersøgelser til vurdering af virkningen af interne og eksterne faktorer og rapporter vedrørende populationsrelaterede farmakokinetiske undersøgelser.

b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.

b) Hvis lægemidlet sædvanligvis skal indgives samtidig med andre lægemidler, skal der gives oplysning om de forsøg med samtidig indgift, der er udført med henblik på at påvise eventuelle ændringer i den farmakologiske virkning.

Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.

De farmakokinetiske interaktioner mellem det virksomme stof og andre lægemidler eller stoffer skal undersøges.

5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies

5.2.4. Rapporter vedrørende farmakodynamiske undersøgelser på mennesker

a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:

a) Den farmakodynamiske virkning i relation til effekten skal påvises, herunder:

- the dose-response relationship and its time course,

- dosis-virkningssammenhængen og dennes tidsforløb

- justification for the dosage and conditions of administration,

- begrundelse for dosering og indgiftsforhold

- the mode of action, if possible.

- eventuelt virkningsmekanisme.

The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.

Farmakodynamiske virkninger, som ikke er relateret til effekten, skal beskrives.

The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.

Påvisningen af farmakodynamiske virkninger hos mennesket begrunder ikke i sig selv konklusioner vedrørende en bestemt potentiel terapeutisk effekt.

b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.

b) Hvis lægemidlet sædvanligvis indgives samtidig med andre lægemidler, skal der gives oplysninger om de forsøg med samtidig indgift, der er udført med henblik på at påvise eventuelle ændringer i den farmakologiske virkning.

Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.

Farmakodynamiske interaktioner mellem det virksomme stof og andre lægemidler eller stoffer skal undersøges.

5.2.5. Reports of efficacy and safety studies

5.2.5. Rapporter vedrørende undersøgelser af virkning og sikkerhed

5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication

5.2.5.1. Rapporter vedrørende kontrollerede kliniske undersøgelser af den angivne indikation

In general, clinical trials shall be done as "controlled clinical trials" if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.

Normalt skal de kliniske undersøgelser udføres som kontrollerede kliniske forsøg, så vidt muligt randomiserede, og alt efter det enkelte tilfælde over for placebo og over for et lægemiddel af anerkendt terapeutisk værdi; enhver anden metode skal begrundes. Behandlingen af kontrolgruppen kan variere og vil også afhænge af etiske hensyn og det terapeutiske område. Det kan således undertiden være mere relevant at sammenligne virkningen af et nyt lægemiddel med virkningen af et eksisterende lægemiddel, hvis terapeutiske værdi er almindelig kendt, end med virkningen af placebo.

(1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding.

(1) Så vidt muligt, og særligt ved forsøg, hvor virkningen af lægemidlet ikke kan måles objektivt, skal der dog træffes foranstaltninger til at undgå bias, herunder randomiseringsmetoder og blindteknik.

(2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.

(2) Forsøgsprotokollen skal omfatte en grundig beskrivelse af de statistiske metoder, der anvendes, antal patienter og inklusionskriterier (herunder beregninger af forsøgets statistiske værdi), hvilket signifikansniveau der anvendes, og en beskrivelse af den statistiske enhed. De foranstaltninger, der træffes for at undgå bias, særlig randomiseringsmetoder, skal dokumenteres. Inddragelse af et stort antal forsøgspersoner i et forsøg må ikke betragtes som en tilstrækkelig erstatning for et velkontrolleret forsøg.

The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described.

Sikkerhedsdataene skal gennemgås under hensyn til de retningslinjer, Kommissionen har offentliggjort, idet der skal tages særlig hensyn til faktorer, der medfører ændringer af dosis eller behov for samtidig medicinering, alvorlige bivirkninger, og faktorer, der resulterer i tilbagetrækning og dødsfald. Patienter eller patientgrupper med forøget risiko skal udpeges, og der skal tages særlig hensyn til potentielt sårbare patienter, som kan være til stede i ringe antal, f.eks. børn, gravide, svagelige ældre, personer med udprægede abnormaliteter med hensyn til metabolisme eller udskillelse osv. Sikkerhedsvurderingens betydning for den mulige anvendelse af lægemidlet skal beskrives.

5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports

5.2.5.2. Rapporter vedrørende ikke-kontrollerede kliniske undersøgelser og rapporter vedrørende analyse af data fra mere end én undersøgelse og andre rapporter om kliniske undersøgelser

These reports shall be provided.

Disse rapporter skal forelægges.

5.2.6. Reports of post-marketing experience

5.2.6. Rapporter vedrørende erfaringer efter markedsføring

If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible.

Hvis lægemidlet allerede er godkendt i tredjelande, skal der gives oplysninger om konstaterede bivirkninger ved det pågældende lægemiddel og lægemidler indeholdende samme virksomme stoffer, om muligt i relation til anvendelseshyppigheden.

5.2.7. Case reports forms and individual patient listings

5.2.7. Forsøgsjournaler og patientlister

When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study.

Når forsøgsjournaler og patientlister indgives i overensstemmelse med de relevante retningslinjer offentliggjort af agenturet, skal de foreligge i samme rækkefølge som rapporterne vedrørende de kliniske undersøgelser og være indekseret efter undersøgelse.

PART II

DEL II

SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS

SÆRLIGE ANSØGNINGER OM MARKEDSFØRINGSTILLADELSE OG KRAV I FORBINDELSE HERMED

Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants.

Nogle lægemidler er karakteriseret ved specifikke aspekter, som er af en sådan art, at de krav, der stilles til dossier'et i forbindelse med ansøgninger om markedsføringstilladelse, jf. dette bilags del I, må tilpasses. For at tage hensyn til disse særlige forhold skal ansøgere fremlægge dossier'et i hensigtsmæssig og tilpasset form.

1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE

1. ALMINDELIG ANERKENDT ANVENDELSE PÅ DET MEDICINSKE OMRÅDE

For medicinal products the active substance(s) of which has/have a "well-established medicinal use" as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply.

Hvad angår lægemidler, hvor det virksomme stof/de virksomme stoffer finder "almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område", jf. artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii), og er effektive og tilstrækkeligt sikre, gælder følgende særlige bestemmelser.

The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex.

Ansøgeren skal fremlægge modul 1, 2 og 3 som beskrevet i dette bilags del I.

For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics.

Med hensyn til modul 4 og 5 skal en udførlig videnskabelig bibliografi omfatte ikke-kliniske og kliniske kendetegn.

The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use:

Følgende særlige regler finder anvendelse for at påvise almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område:

a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are:

a) De faktorer, der skal tages hensyn til for at fastslå "almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område" for et lægemiddels bestanddele, er:

- the time over which a substance has been used,

- den periode, hvor et stof er blevet anvendt

- quantitative aspects of the use of the substance,

- kvantitative aspekter ved brugen af stoffet

- the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and

- graden af videnskabelig interesse i anvendelse af stoffet (som det afspejles i offentliggjort videnskabelig litteratur) og

- the coherence of scientific assessments.

- kohærens mellem de videnskabelige vurderinger.

Therefore different periods of time may be necessary for establishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well established medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community.

Det kan derfor være nødvendigt at anvende forskellige perioder for at fastslå forskellige stoffers "almindelig anerkendte anvendelse". Under alle omstændigheder kan den periode, der er nødvendig for at fastslå en "almindelig anerkendt anvendelse" af et lægemiddels bestanddele, ikke være under ti år fra den første systematiske og dokumenterede anvendelse af det pågældende stof som lægemiddel i Fællesskabet.

b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on "well-established medicinal use" it is in particular necessary to clarify that "bibliographic reference" to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satisfactorily.

b) Den dokumentation, som ansøgeren forelægger, bør dække alle aspekter af vurderingen af sikkerheden og/eller effektiviteten og skal omfatte eller referere til en oversigt over den relevante litteratur, således at der tages hensyn til undersøgelser foretaget før og efter markedsføring og offentliggjort videnskabelig litteratur vedrørende erfaringerne i form af epidemiologiske undersøgelser, især sammenlignende epidemiologiske undersøgelser. Al dokumentation, både positiv og negativ, skal indgives. Med hensyn til bestemmelserne om "almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område" er det specielt nødvendigt at påpege, at "bibliografisk reference" til andre dokumentationskilder (undersøgelser efter markedsføringen, epidemiologiske undersøgelser osv.) og ikke blot data vedrørende forsøg og afprøvninger kan anvendes som gyldig dokumentation for et lægemiddels sikkerhed og virkning, hvis anvendelsen af disse informationskilder beskrives og begrundes tilfredsstillende i ansøgningen.

c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking.

c) Man skal især være opmærksom på manglende information, og det skal begrundes, hvorfor der har kunnet påvises anerkendt sikkerheds- og/eller effektivitetsniveau, skønt der mangler nogle undersøgelser.

d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing authorisation has been made in spite of the existing differences.

d) De ikke-kliniske og/eller kliniske oversigter skal forklare relevansen af alle forelagte data, som vedrører et lægemiddel, der er forskellig fra det lægemiddel, der påtænkes markedsført. Det skal vurderes, om det produkt, der er undersøgt, kan anses for at svare til det produkt, som der er ansøgt om markedsføringstilladelse for, på trods af de eksisterende forskelle.

e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.

e) Erfaringer efter markedsføring af andre produkter, der indeholder samme bestanddele, er af særlig betydning, og ansøgerne bør lægge særlig vægt på dette spørgsmål.

2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS

2. ET LÆGEMIDDEL, DER I DET VÆSENTLIGE SVARER TIL ET ALLEREDE GODKENDT LÆGEMIDDEL

a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5.

a) Ansøgninger i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. i) (et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt lægemiddel), skal indeholde de data, der er beskrevet i modul 1, 2 og 3 i dette bilags del I, forudsat at ansøgeren har fået tilladelse fra indehaveren af den oprindelige markedsføringstilladelse til at krydshenvise til indholdet af dennes modul 4 og 5.

b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bio-availability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products).

b) Ansøgninger i henhold til artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii) (et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt lægemiddel, dvs. generika) skal indeholde de data, der er beskrevet i modul 1, 2 og 3 i dette bilags del I, samt data, der viser biotilgængelighed og bioækvivalens med det oprindelige lægemiddel, forudsat at sidstnævnte ikke er et biologisk lægemiddel (jf. del II, punkt 4: Biologiske lægemidler, der svarer til allerede godkendte lægemidler).

For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements:

Hvad angår disse lægemidler skal der i de ikke-kliniske/kliniske oversigter/resuméer især lægges vægt på følgende:

- the grounds for claiming essential similarity;

- Grundene til, at lægemidlet påstås i det væsentlige at svare til et allerede godkendt lægemiddel.

- a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities;

- Et resumé af de urenheder, der findes i batcher af det virksomme stof/de virksomme stoffer og af det færdige lægemiddel (og hvis det er relevant af de nedbrydningsprodukter, der opstår under lagring), og som foreslås anvendt i det lægemiddel, der skal markedsføres, samt en evaluering af disse urenheder.

- an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on "Investigation of Bio-availability and Bio-equivalence";

- En evaluering af bioækvivalensundersøgelserne eller en begrundelse for, hvorfor undersøgelserne ikke er blevet foretaget i henhold til retningslinjerne for biotilgængeligheds- og bioækvivalensundersøgelser.

- an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in "peer review" journals to be annotated for this purpose;

- En ajourføring af den relevante litteratur, der er offentliggjort om stoffet og den nuværende anvendelse. Artikler i "peer review"-tidsskrifter kan eventuelt kommenteres med henblik herpå.

- every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies.

- Enhver påstand i resuméet om produktets egenskaber, som ikke kendes fra eller udledes af egenskaberne ved lægemidlet og/eller dets terapeutiske gruppe, bør behandles i de ikke-kliniske/kliniske oversigter/resuméer og underbygges ved hjælp af offentliggjort litteratur og/eller supplerende undersøgelser.

- if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity.

- Yderligere data bør, hvis det er relevant, forelægges af ansøgeren som dokumentation for sikkerheds- og effektivitetsækvivalensen hvad angår forskellige salte, estere eller derivater af et godkendt virksomt stof, når ansøgeren påstår, at lægemidlet i det væsentlige svarer til et allerede godkendt lægemiddel.

3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS

3. SUPPLERENDE DATA, DER KRÆVES I SÆRLIGE SITUATIONER

Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmaco-dynamics and/or in toxicity which could change the safety/efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance.

Når det virksomme stof i et lægemiddel, der i det væsentlige svarer til et allerede godkendt lægemiddel, indeholder samme terapeutiske andel som det oprindeligt godkendte lægemiddel, men i forbindelse med et andet salt/esterkompleks/derivat, skal det godtgøres, at der ikke er sket nogen ændring i andelens farmakokinetik, farmakodynamik og/eller toksicitet, som kan ændre sikkerheds-/effektivitetsprofilen. Er dette ikke tilfældet, anses denne forbindelse for at være et nyt virksomt stof.

Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided.

Er et lægemiddel bestemt til et andet terapeutisk formål, præsenteres det i en anden dispenseringsform, eller skal det indgives på en anden måde, i andre doser eller med en anden dosering, skal der dog fremlægges resultater af relevante toksikologiske, farmakologiske og/eller kliniske forsøg.

4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS

4. BIOLOGISKE LÆGEMIDLER, DER SVARER TIL ALLEREDE GODKENDTE LÆGEMIDLER

The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demonstration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided.

Det kan forekomme, at bestemmelserne i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. iii), ikke er tilstrækkelige i forbindelse med biologiske lægemidler. Hvis de oplysninger, der kræves i forbindelse med lægemidler, der i det væsentlige svarer til allerede godkendte lægemidler (generika), ikke gør det muligt at påvise, at to biologiske lægemidler svarer til hinanden, skal der fremlægges supplerende oplysninger, navnlig den toksikologiske og kliniske profil.

When a biological medicinal product as defined in Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied.

Når et biologisk lægemiddel som defineret i del I, punkt 3.2, i dette bilag, som henviser til et oprindeligt lægemiddel, der er blevet tildelt en markedsføringstilladelse i Fællesskabet, fremlægges af en uafhængig ansøger med henblik på en markedsføringstilladelse efter udløbet af databeskyttelsesperioden, skal følgende fremgangsmåde anvendes.

- Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bio-equivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines.

- De oplysninger, der skal gives, skal ikke begrænses til modul 1, 2 og 3 (farmaceutiske, kemiske og biologiske data) suppleret med data om bioækvivalens og biotilgængelighed. Det afgøres i det konkrete tilfælde og i overensstemmelse med de relevante videnskabelige retningslinjer, hvilke og hvor mange supplerende data (dvs. toksikologiske og andre ikke-kliniske og egnede kliniske data) der skal fremlægges.

- Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific characteristic of each individual medicinal product.

- Da der findes mange forskellige biologiske lægemidler, afgør den kompetente myndighed under hensyntagen til hvert enkelt lægemiddels særlige kendetegn, i hvilket omfang der er behov for at kræve bestemte undersøgelser som fastlagt i modul 4 og 5.

The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications.

Det fremgår af retningslinjerne som offentliggjort af agenturet, hvilke generelle principper der skal anvendes, idet der tages hensyn til det pågældende biologiske lægemiddels kendetegn. Såfremt det oprindeligt godkendte lægemiddel har mere end en indikation, skal effektiviteten og sikkerheden af det lægemiddel, der påstås at svare til dette, godtgøres eller om nødvendigt påvises særskilt for hver af de påståede indikationer.

5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS

5. FAST KOMBINATION AF LÆGEMIDLER

Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product.

Ansøgninger i henhold til artikel 10, stk. 1, litra b), skal vedrøre nye lægemidler fremstillet af mindst to virksomme stoffer, som ikke tidligere er blevet godkendt som en fast kombination af lægemidler.

For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided.

I forbindelse med disse ansøgninger skal der fremlægges et fuldstændigt dossier (modul 1-5) for den faste kombination af lægemidler. Der skal i givet fald gives oplysninger om fremstillingssteder og om sikkerhedsevalueringen af de fremmede agenser.

6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES

6. DOKUMENTATION FOR ANSØGNINGER UNDER SÆRLIGE OMSTÆNDIGHEDER

When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:

Når ansøgeren i henhold til artikel 22 kan påvise, at han ikke er i stand til at fremskaffe fuldstændige oplysninger om effekt og sikkerhed ved normal forskriftsmæssig brug, fordi:

- the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or

- de for det pågældende lægemiddel angivne indikationer optræder så sjældent, at ansøgeren ikke med rimelighed kan forventes at fremskaffe fuldstændige oplysninger, eller

- in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or

- videnskabens nuværende stade ikke gør det muligt at fremskaffe fuldstændige oplysninger, eller

- it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,

- det vil stride imod alment anerkendte principper for medicinsk etik at indhente sådanne oplysninger,

marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations.

kan markedsføringstilladelsen gives med visse bestemte forbehold.

These obligations may include the following:

Disse forbehold kan omfatte følgende:

- the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,

- Ansøgeren gennemfører et specielt undersøgelsesprogram inden for et tidsrum, der fastsættes af den kompetente myndighed; resultaterne af dette program udgør grundlaget for en fornyet vurdering af forholdet mellem fordele og risici.

- the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person,

- Det pågældende lægemiddel må kun udleveres efter lægeordination og må i visse tilfælde kun indgives under streng lægelig kontrol, evt. på et hospital, og hvis der er tale om et radioaktivt middel, må det kun indgives af en godkendt person.

- the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.

- Indlægssedlen og enhver form for oplysninger om præparatet skal henlede lægens opmærksomhed på, at der på visse udtrykkeligt angivne områder endnu ikke findes tilstrækkelige oplysninger om det pågældende lægemiddel.

7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS

7. KOMBINEREDE ANSØGNINGER OM MARKEDSFØRINGSTILLADELSE

Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketing-authorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis.

Ved kombinerede ansøgninger om markedsføringstilladelse forstås ansøgninger om markedsføringstilladelser, hvor modul 4 og/eller 5 består af en kombination af rapporter om begrænsede ikke-kliniske og/eller kliniske undersøgelser, udført af ansøgeren, samt af bibliografiske referencer. Alle andre moduler er i overensstemmelse med den struktur, der er beskrevet i dette bilags del I. Den kompetente myndighed afgør ved en konkret bedømmelse, om det format, der foreslås af ansøgeren, kan accepteres.

PART III

DEL III

PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS

SÆRLIGE LÆGEMIDLER

This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products.

I denne del fastlægges de særlige krav alt efter arten af bestemte lægemidler.

1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS

1. BIOLOGISKE LÆGEMIDLER

1.1. Plasma-derived medicinal product

1.1. Lægemidler fremstillet på basis af plasma

For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in "Information related to the starting and raw materials", for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part.

For lægemidler fremstillet på basis af blod eller plasma fra mennesker, og som en undtagelse fra bestemmelserne i modul 3, kan de krav til ansøgningen, der er nævnt i "Oplysninger om udgangsmaterialer og råvarer", for så vidt angår udgangsmaterialer fremstillet på basis af blod/plasma erstattes af en Plasma Master File, der er certificeret i overensstemmelse med denne del.

a) Principles

a) Principper

For the purposes of this Annex:

I dette bilag gælder følgende:

- Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma(11).

- Ved en Plasma Master File forstås en selvstændig dokumentation, som er adskilt fra dossier'et til markedsføringstilladelsen, og som indeholder alle relevante detaljerede oplysninger om de særlige kendetegn ved det komplette plasma fra mennesker, som anvendes som udgangsmateriale og/eller råvare til fremstilling af sub-/mellemfraktioner, bestanddele af hjælpestoffer og et virksomt stof/virksomme stoffer, som udgør en del af lægemidlerne eller det medicinske udstyr som omhandlet i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2000/70/EF af 16. november 2000 om ændring af direktiv 93/42/EF for så vidt angår medicinsk udstyr, som indeholder stabile produkter af humant blod eller plasma(11).

- Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File.

- Ethvert center eller institut til fraktionering/forarbejdning af plasma fra mennesker skal udarbejde og ajourføre det sæt detaljerede relevante oplysninger, der er omhandlet i Plasma Master File'en.

- The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product.

- Plasma Master File'en indgives til agenturet eller den kompetente myndighed af den, der ansøger om markedsføringstilladelse, eller af indehaveren af markedsføringstilladelsen. Er den, der ansøger om markedsføringstilladelse, eller indehaveren af markedsføringstilladelsen en anden end indehaveren af Plasma Master File'en, skal Plasma Master File'en stilles til rådighed for ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen, således at denne kan fremlægge den for den kompetente myndighed. Ansøgeren eller indehaveren af markedsføringstilladelsen har under alle omstændigheder ansvaret for lægemidlet.

- The competent authority that is evaluating the marketing authorisation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application.

- Den kompetente myndighed, der behandler ansøgningen om markedsføringstilladelse, skal afvente, at agenturet udsteder certifikatet, før den træffer afgørelse om ansøgningen.

- Any marketing authorisation dossier containing a human plasma-derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material.

- Ethvert dossier i forbindelse med en markedsføringstilladelse til et lægemiddel, som indeholder bestanddele fremstillet på basis af plasma fra mennesker, skal henvise til den Plasma Master File, der vedrører den plasma, der er anvendt som udgangsmateriale/råvare.

b) Content

b) Indhold

In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular:

I overensstemmelse med bestemmelserne i artikel 109, ændret ved direktiv 2002/98/EF, der vedrører kravene til donorer og kontrol med donationer, skal Plasma Master File'en indeholde oplysninger om den plasma, der anvendes som udgangsmateriale/råvare, herunder især:

(1) Plasma origin

(1) Plasmaens oprindelse

(i) information on centres or establishments in which blood/plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections.

(i) Oplysninger om de centre eller institutter, hvor indsamlingen af blod/plasma finder sted, herunder tilsyn og godkendelse, og epidemiologiske data om infektioner, der kan overføres med blod.

(ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status.

(ii) Oplysninger om de centre eller institutter, hvor donationer og plasmapooler analyseres, herunder tilsyn og godkendelse.

(iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors.

(iii) Kriterierne for udvælgelse/eksklusion af blod- eller plasmadonorer.

(iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection establishment through to finished products and vice versa.

(iv) Det system, der er indført for at kunne spore hver enkelt donation fra indsamlingsstedet for blod/ plasma til det færdige produkt og omvendt.

(2) Plasma quality and safety

(2) Plasmaens kvalitet og sikkerhed

(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs.

(i) Overensstemmelse med den europæiske farmakopés monografier.

(ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used.

(ii) Analyse af blod-/plasmadonationer og -pooler med henblik på påvisning af infektiøse agenser, herunder oplysninger om analysemetoder, og hvad angår plasmapooler, valideringsdata om de analyser, der er anvendt.

(iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used.

(iii) Tekniske kendetegn for poser til indsamling af blod og plasma, herunder oplysninger om de antikoaguleringsopløsninger, der er anvendt.

(iv) conditions of storage and transport of plasma.

(iv) Lager- og transportforholdene for plasma.

(v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period.

(v) Procedure for eventuelle lageropgørelser og/eller karantæneperioder.

(vi) characterisation of the plasma pool.

(vi) Karakterisering af plasmapoolen.

(3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or establishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications.

(3) Det system, der er indført mellem på den ene side den, der fremstiller lægemidler på basis af plasma, og/eller den, der fraktionerer/forarbejder plasma, og på den anden side de centre eller institutter, der indsamler og analyserer blod/plasma, til fastlæggelse af vilkårene for deres samarbejde og aftalte specifikationer.

In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an authorisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.

Plasma Master File'en skal desuden indeholde en liste over de lægemidler, som Plasma Master File'en gælder for, uanset om der er givet markedsføringstilladelse til lægemidlerne, eller man er i færd med at give en sådan tilladelse, herunder lægemidler som omhandlet i artikel 2 i Europa-Parlamentets og Rådets direktiv 2001/20/EF om anvendelse af god klinisk praksis ved gennemførelse af kliniske forsøg med lægemidler til human brug.

c) Evaluation and Certification

c) Evaluering og certificering

- For medicinal products not yet authorised, the marketing authorisation applicant shall submit a full dossier to a competent authority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist.

- For lægemidler, som endnu ikke er godkendt, skal den, der ansøger om en markedsføringstilladelse, indgive et fuldstændigt dossier til en kompetent myndighed og vedlægge en særskilt Plasma Master File, hvis en sådan ikke allerede findes.

- The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community.

- Plasma Master File'en evalueres videnskabeligt og teknisk af agenturet. En positiv evaluering resulterer i et certifikat om, at Plasma Master File'en er overensstemmelse med fællesskabslovgivningen. Certifikatet skal ledsages af evalueringsrapporten og finder anvendelse i hele Fællesskabet.

- The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis.

- Plasma Master File'en skal opdateres og gencertificeres hvert år.

- Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95(12) concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(13). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003.

- Senere ændringer af vilkårene i Plasma Master File'en skal ske i overensstemmelse med evalueringsproceduren i Kommissionens forordning (EF) nr. 542/95(12) om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser i henhold til Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93 om fastsættelse af fællesskabsprocedurer for godkendelse og overvågning af human- og veterinærmedicinske lægemidler og om oprettelse af et europæisk agentur for lægemiddelvurdering(13). Betingelserne for vurdering af disse ændringer er fastlagt i Kommissionens forordning (EF) nr. 1085/2003.

- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s).

- Næste skridt efter bestemmelserne i første, andet, tredje og fjerde led er, at den kompetente myndighed, der skal udstede eller har udstedt markedsføringstilladelsen, skal tage hensyn til certificeringen, gencertificeringen eller ændringen af Plasma Master File'en for det pågældende lægemiddel (de pågældende lægemidler).

- By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State.

- Som en undtagelse fra bestemmelserne i andet led i dette punkt (evaluering og certificering) skal den videnskabelige og tekniske evaluering af en Plasma Master File, i tilfælde hvor denne kun svarer til lægemidler fremstillet på basis af blod/plasma, for hvilke markedsføringstilladelsen er begrænset til en enkelt medlemsstat, udføres af den kompetente myndighed i den pågældende medlemsstat.

1.2. Vaccines

1.2. Vacciner

For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on "Active substance(s)", the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply.

For vacciner til human brug, og som en undtagelse fra bestemmelserne i modul 3 om "virksomt stof/virksomme stoffer"), gælder følgende krav, når der tages udgangspunkt i brugen af Vaccine Antigen Master File-systemet.

The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine.

Dossier'et i forbindelse med en ansøgning om markedsføringstilladelse til en anden vaccine end influenzavaccine til mennesker skal indeholde en Vaccine Antigen Master File for hvert vaccineantigen, som er et virksomt stof i vaccinen.

a) Principles

a) Principper

For the purposes of this Annex:

I dette bilag gælder følgende:

- Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authorisation holder.

- Ved en Vaccine Antigen Master File forstås en selvstændig del af dossier'et i forbindelse med ansøgningen om en markedsføringstilladelse til en vaccine, og den skal indeholde alle relevante oplysninger af biologisk, farmaceutisk og kemisk art om hvert af de virksomme stoffer, som er en bestanddel af dette lægemiddel. Den selvstændige del kan være fælles for en eller flere monovalente og/eller kombinerede vacciner, som fremlægges af samme ansøger eller indehaver af en markedsføringstilladelse.

- A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine.

- En vaccine kan indeholde en eller flere bestemte vaccineantigener. Der er lige så mange virksomme stoffer som vaccineantigener i en vaccine.

- A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases.

- En kombineret vaccine indeholder mindst to bestemte vaccineantigener til forebyggelse af en eller flere infektionssygdomme.

- A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease.

- En monovalent vaccine er en vaccine, som indeholder et vaccineantigen til forebyggelse af en enkelt infektionssygdom.

b) Content

b) Indhold

The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant part (Active substance) of Module 3 on "Quality Data" as delineated in Part I of this Annex:

Vaccine Antigen Master File'en skal indeholde følgende oplysninger, der er taget fra den relevante del (virksomt stof) af modul 3 om "kvalitetsdata" som beskrevet i dette bilags del I:

Active Substance

Virksomt stof

1. General Information, including compliance with the relevant monograph(s) of the European Pharmacopoeia.

1. Generelle oplysninger, herunder overensstemmelse med de(n) relevante monografi(er) i den europæiske farmakopé.

2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment.

2. Oplysninger om fremstillingen af det virksomme stof: herunder hører oplysninger om fremstillingsprocessen, oplysninger om udgangsmaterialer og råvarer, særlige foranstaltninger vedrørende sikkerhedsevaluering af TSE og fremmede agenser samt faciliteter og udstyr.

3. Characterisation of the active substance

3. Karakterisering af det virksomme stof

4. Quality control of the active substance

4. Kvalitetskontrol af det virksomme stof

5. Reference standard and materials

5. Referencestandard og -materialer

6. Container and closure system of the active substance

6. Beholder og lukkemekanisme for det virksomme stof

7. Stability of the active substance.

7. Det virksomme stofs stabilitet.

c) Evaluation and Certification

c) Evaluering og certificering

- For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing-authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community.

- For nye vacciner, som indeholder et nyt vaccineantigen, skal ansøgeren til en kompetent myndighed indsende et fuldstændigt dossier i forbindelse med ansøgningen om en markedsføringstilladelse, herunder alle de Vaccine Antigen Master Files, der svarer til hvert enkelt vaccineantigen, som er en bestanddel af den nye vaccine, hvis der ikke allerede findes en Master File for det enkelte vaccineantigen. Agenturet skal foretage en videnskabelig og teknisk evaluering af hver Vaccine Antigen Master File. En positiv evaluering medfører, at der udstedes et certifikat om, at hver enkelt Vaccine Antigen Master File er i overensstemmelse med fællesskabslovgivningen, og dette certifikat skal ledsages af evalueringsrapporten. Certifikatet finder anvendelse i hele Fællesskabet.

- The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irrespective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community.

- Bestemmelserne i første led finder også anvendelse på enhver vaccine, som består af en ny kombination af vaccineantigener, uanset om en eller flere af disse vaccineantigener er en bestanddel af vacciner, der allerede er godkendt i Fællesskabet.

- Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community.

- Ændringer i indholdet af en Vaccine Antigen Master File for en vaccine, der er godkendt i Fællesskabet, skal evalueres videnskabeligt og teknisk af agenturet i overensstemmelse med den procedure, der er fastlagt i Kommissionens forordning (EF) nr. 1085/2003. Er evalueringen positiv, udsteder agenturet et certifikat om, at Vaccine Antigen Master File'en er i overensstemmelse med fællesskabslovgivningen. Det udstedte certifikat finder anvendelse i hele Fællesskabet.

- By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation.

- Som undtagelse fra bestemmelserne i dette punkts første, andet og tredje led (evaluering og certificering), hvor en Vaccine Antigen Master File kun vedrører en vaccine, som er omfattet af en markedsføringstilladelse, som ikke er blevet udstedt/ikke vil blive udstedt efter en fællesskabsprocedure, og forudsat at den godkendte vaccine indeholder vaccineantigener, som ikke er blevet evalueret ved en fællesskabsprocedure, skal den videnskabelige og tekniske evaluering af den nævnte Vaccine Antigen Master File og senere ændringer heraf udføres af den nationale kompetente myndighed, som har udstedt markedsføringstilladelsen.

- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s).

- Næste skridt efter bestemmelserne i første, andet, tredje og fjerde led er, at den kompetente myndighed, der skal udstede eller har udstedt markedsføringstilladelsen, skal tage hensyn til certificeringen, gencertificeringen eller ændringen af Vaccine Antigen Master File'en for det pågældende lægemiddel (de pågældende lægemidler).

2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS

2. RADIOAKTIVT LÆGEMIDDEL OG PRÆKURSORER

2.1. Radio-pharmaceuticals

2.1. Radioaktive lægemidler

For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included:

Med henblik på dette kapitel skal ansøgninger i henhold til artikel 6, stk. 2, og artikel 9 indeholde et fuldstændigt dossier, herunder følgende specifikke detaljerede oplysninger:

Module 3

Modul 3

a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radio-labelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia. In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described.

a) I forbindelse med et radioaktivt kit, som skal mærkes radioaktivt, efter at fremstilleren har leveret det, anses det virksomme stof for at være den del af formuleringen, som er beregnet til at bære eller binde radionukleiden. I beskrivelsen af fremstillingsmetoden for radioaktive kit skal indgå nærmere oplysninger om fremstillingen af kittet og om den anbefalede færdigbehandling med henblik på fremstillingen af det radioaktive lægemiddel. De nødvendige specifikationer for radionukleiden skal, hvor det er relevant, angives i overensstemmelse med den generelle monografi eller de specifikke monografier i den europæiske farmakopé. Desuden skal ethvert indholdsstof, der er væsentligt for den radioaktive mærkning, angives. Strukturen af den forbindelse, der er mærket radioaktiv, skal også beskrives.

For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.

For radionukleider skal de nukleare reaktioner, der indgår, drøftes.

In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances.

I en generator anses både moder- og datterradionukleider for at være virksomme stoffer.

b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided.

b) Radionukleidens art samt isotopens identitet, sandsynlige urenheder, bærestof, anvendelse og specifik aktivitet skal angives nærmere.

c) Starting materials include irradiation target materials.

c) Udgangsmaterialer omfatter også bestrålingsmaterialer.

d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided.

d) Den kemiske/radiokemiske renhed og forholdet mellem denne og biodistributionen skal angives.

e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described.

e) Radionukleidisk renhed, den radiokemiske renhed og specifikke aktivitet skal angives.

f) For generators, details on the testing for mother and daughter radio-nuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radio-nuclides and for other constituents of the generator system shall be provided.

f) For generatorer skal der forelægges oplysninger om analysemetoder for moder- og datterradionukleider. For generatoreluater skal der fremlægges analysemetoder for moderradionukleider og for andre indholdsstoffer i generatorsystemet.

g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.

g) Kravet om at angive indholdet af virksomme stoffer i masse af virksomme dele gælder kun for radioaktive kit. For radionukleider skal radioaktiviteten udtrykkes i becquerel på en given dato og om nødvendigt, tidspunkt med henvisning til tidszone. Strålingstype skal angives.

h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed.

h) For kit skal specifikationerne for det færdige produkt omfatte prøvning af produkternes egenskaber efter den radioaktive mærkning. Der skal også foretages passende analyser af den radioaktivt mærkede forbindelses radiokemiske renhed og radionukleidiske renhed. Alle stoffer, der er af betydning for den radioaktive mærkning, skal identificeres, der skal foretages en assay heraf.

i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be documented.

i) Der skal gives oplysninger om stabilitet for radionukleid-generatorer, radionukleid-kit og radioaktive produkter. For radioaktive lægemidler i flerdosisbeholdere skal stabiliteten under brug dokumenteres.

Module 4

Modul 4

It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration.

Det erkendes, at toksicitet kan have forbindelse med strålingsdosis. Ved den diagnostiske anvendelse er dette en følge af brugen af det radioaktive lægemiddel; ved den terapeutiske anvendelse er det den tilstræbte virkning. Evalueringen af radioaktive lægemidlers sikkerhed og effekt skal derfor omfatte både krav til lægemidler og krav vedrørende strålingsdosimetri. Organers/vævs udsættelse for stråling skal dokumenteres. Skøn over den absorberede strålingsdosis skal beregnes efter et nærmere angivet, internationalt anerkendt system ved hjælp af en særlig indgiftsmåde.

Module 5

Modul 5

The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews.

Resultaterne af de kliniske forsøg skal i givet fald angives i kliniske resuméer eller på anden vis godtgøres.

2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes

2.2. Radioaktive prækursorer til radioaktiv mærkning

In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment.

I det særlige tilfælde, hvor en radioaktiv prækursor alene skal anvendes til radioaktiv mærkning, er hovedformålet at give oplysninger om eventuelle følger af en dårlig radioaktiv mærkningseffekt eller in vivo-adskillelse af det radioaktivt mærkede konjugat, dvs. spørgsmål vedrørende effekten i patienten af frie radionukleider. Det er også nødvendigt at give relevante oplysninger om erhvervsrisici, dvs. om hospitalspersonales og miljøets udsættelse for radioaktiv stråling.

In particular, the following information where applicable shall be provided:

Der skal navnlig i givet fald gives følgende oplysninger:

Module 3

Modul 3

The provisions of Module 3 shall apply to the registration of radio-pharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable.

Bestemmelserne i modul 3 finder anvendelse på registrering af radioaktive prækursorer som defineret ovenfor (litra a) til i)).

Module 4

Modul 4

Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified.

Med hensyn til toksicitet ved enkelt og gentagen indgift skal resultaterne af de undersøgelser, der er foretaget i overensstemmelse med de principper om god laboratoriepraksis, der er fastsat i Rådets direktiv 87/181/EØF og 88/320/EØF, angives, medmindre det godtgøres, hvorfor disse resultater ikke angives.

Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case.

Mutagenitetsundersøgelser af radionukleider anses ikke for at være nyttige i dette særlige tilfælde.

Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant "cold" nuclide shall be presented.

Oplysninger om den kemiske toksicitet og den relevante "kolde" nukleids karakter skal angives.

Module 5

Modul 5

Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes.

Kliniske oplysninger, der er fremkommet ved kliniske undersøgelser af den pågældende prækursor, anses ikke for relevante hvad angår radioaktive prækursorer, som alene er tænkt anvendt til radioaktiv mærkning.

However, information demonstrating the clinical utility of the radio-pharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented.

Der skal imidlertid gives oplysninger om den kliniske anvendelighed af radioaktive prækursorer, når de er forbundet med relevante bæremolekyler.

3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS

3. HOMØOPATISKE LÆGEMIDLER

This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5).

Dette afsnit indeholder særlige bestemmelser om anvendelse af modul 3 og 4 på homøopatiske lægemidler som defineret i artikel 1, stk. 5.

Module 3

Modul 3

The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications.

Bestemmelserne i modul 3 finder med følgende ændringer anvendelse på dokumenter, der indgives i henhold til artikel 15 som led i en forenklet registrering af homøopatiske lægemidler som omhandlet i artikel 14, stk. 1, samt på dokumenter med henblik på godkendelse af andre homøopatiske lægemidler som omhandlet i artikel 16, stk. 1.

a) Terminology

a) Terminologi

The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided.

Det latinske navn på den homøopatiske stamme som beskrevet i dossieret til ansøgningen om markedsføringstilladelse skal være i overensstemmelse med den latinske betegnelse i den europæiske farmakopé eller, hvis en sådan ikke findes, i en medlemsstats officielle farmakopé. I givet fald angives det traditionelle navn/de traditionelle navne, som benyttes i hver medlemsstat.

b) Control of starting materials

b) Kontrol med udgangsmaterialer

The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock.

Oplysninger og dokumentation vedrørende udgangsmaterialerne - dvs. alle de anvendte materialer, herunder råvarer og mellemprodukter indtil den endelige fortynding, som skal inkorporeres i det færdige lægemiddel - som vedlægges ansøgningen, skal suppleres med yderligere data om den homøopatiske stamme.

The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described.

De generelle kvalitetskrav gælder for alle udgangsmaterialer og råvarer samt for de mellemliggende trin af fremstillingsprocessen indtil den endelige fortynding, som skal inkorporeres i det færdige lægemiddel. Om muligt gennemføres der en assay, hvis der er toksiske komponenter til stede, og hvis kvaliteten af den endelige fortynding, som skal inkorporeres, ikke kan kontrolleres på grund af den høje fortyndingsgrad. Alle trin af fremstillingsprocessen lige fra udgangsmaterialer til den endelige fortynding, som skal inkorporeres i det færdige lægemiddel, skal beskrives fuldt ud.

In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathicmanufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State.

Sker der fortynding, bør de enkelte trin af fortyndingen foretages efter den homøopatiske fremstillingsmetode som beskrevet i den relevante monografi i den europæiske farmakopé, eller, såfremt en sådan ikke findes, i en medlemsstats farmakopé.

c) Control tests on the finished medicinal product

c) Kontrol af det færdige lægemiddel

The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant.

De generelle kvalitetskrav gælder for færdige homøopatiske lægemidler, og enhver undtagelse skal behørigt begrundes af ansøgeren.

Identification and assay of all the toxicologically relevant constituents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process.

Der skal foretages identifikation og assay af alle toksikologisk relevante bestanddele. Hvis det kan godtgøres, at alle toksikologisk relevante bestanddele ikke kan identificeres, og/eller der ikke kan foretages assay på disse, f.eks. på grund af dets fortynding i det færdige lægemiddel, skal kvaliteten påvises ved en fuldstændig validering af fremstillings- og fortyndingsprocessen.

d) Stability tests

d) Stabilitetsforsøg

The stability of the finished medicinal product must be demonstrated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identification or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered.

Stabiliteten af det færdige lægemiddel skal påvises. Stabilitetsdata for homøopatiske stammer kan som regel overføres til de fortyndinger/triturationer, der fremstilles heraf. Hvis det virksomme stof på grund af fortyndingsgraden ikke kan identificeres, eller der ikke kan foretages en assay heraf, kan der anføres stabilitetsdata for dispenseringsformen.

Module 4

Modul 4

The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications.

Bestemmelserne i modul 4 finder med følgende specifikationer anvendelse på forenklet registrering af homøopatiske lægemidler som omhandlet i artikel 14, stk. 1.

Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.

Mangler der oplysninger, skal dette begrundes. F.eks. skal det begrundes, hvorfor der har kunnet påvises et acceptabelt sikkerhedsniveau, selv om der mangler nogle undersøgelser.

4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS

4. PLANTELÆGEMIDLER

Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included.

I forbindelse med ansøgninger om markedsføringstilladelse til plantelægemidler skal der vedlægges et fuldstændigt dossier med følgende detaljerede oplysninger:

Module 3

Modul 3

The provisions of Module 3, including compliance with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account.

Bestemmelserne i modul 3, herunder overensstemmelse med en monografi (monografier) i den europæiske farmakopé, finder anvendelse på godkendelse af plantelægemidler. Den videnskabelige viden på det tidspunkt, hvor ansøgningen indgives, tages i betragtning.

The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered:

Følgende særlige aspekter med hensyn til plantelægemidler skal anføres:

(1) Herbal substances and herbal preparations

(1) Droger og drogetilberedninger

For the purposes of this Annex the terms "herbal substances and preparations" shall be considered equivalent to the terms "herbal drugs and herbal drug preparations", as defined in the European Pharmacopoeia.

I dette bilag anvendes "droger og drogetilberedninger" i samme betydning som "herbal drugs and herbal drug preparations" i den europæiske farmakopé.

With respect to the nomencRlature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.

Hvad angår nomenklaturen for droger anføres: plantens binominale videnskabelige navn (slægt, art, varietet og autor), kemotype (i givet fald), plantedele, en definition af drogen, andre navne (synonymer nævnt i andre farmakopéer) samt laboratoriekode.

With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.

Hvad angår nomenklaturen for drogetilberedninger anføres: plantens binomiale videnskabelige navn (slægt, art, varietet og autor), kemotype (i givet fald), plantedele, en definition af drogetilberedningen, forholdet mellem drogen og drogetilberedningen, ekstraktionsopløsningsmiddel/-opløsningsmidler, andre navne (synonymer nævnt i andre farmakopéer) samt laboratoriekode.

To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided.

Som dokumentation for afsnittet om drogens/drogernes henholdsvis drogetilberedningens/-tilberedningernes struktur anføres: den fysiske form, en beskrivelse af bestanddelene, herunder kendt terapeutisk virkemåde eller markører (molekylformel, relativ molekylvægt, strukturformel, herunder relativ og absolut stereokemi, molekylformel og relativ molekylvægt) samt andre bestanddele.

To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate.

Afsnittet om fremstilleren af drogen dokumenteres i givet fald ved angivelse af: hver leverandørs, herunder underleverandørs, navn, adresse og ansvarsområde, hvert foreslået sted eller facilitet, der er anvendt i forbindelse med fremstillingen/indsamlingen og afprøvningen af drogen.

To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.

Afsnittet om fremstilleren af drogetilberedningen dokumenteres i givet fald ved angivelse af: hver leverandørs, herunder underleverandørs, navn, adresse og ansvarsområde, hvert foreslået fremstillingssted eller facilitet, der er anvendt i forbindelse med fremstillingen og afprøvningen af drogetilberedningen.

With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and cultivation, harvesting, drying and storage conditions.

Hvad angår beskrivelsen af fremstillingsprocessen og proceskontrollen for drogen gives der hensigtsmæssige oplysninger om planteproduktionen og planteindsamlingen, herunder lægemiddelplantens geografiske oprindelse, dens dyrkning, høst, tørring og lagerforhold.

With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal preparation, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation.

Hvad angår beskrivelsen af fremstillingsprocessen og proceskontrollen for drogetilberedningen gives der hensigtsmæssige oplysninger om fremstillingsprocessen for drogetilberedningen, herunder en beskrivelse af forarbejdningen, opløsningsmidler og reagenser, rensningsstadier og standardisering.

With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting bibliographic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.

Hvad angår udviklingen af fremstillingsprocessen gives der en kort beskrivelse af udviklingen af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne, idet den foreslåede indgiftsmåde og anvendelse tages i betragtning. I givet fald behandles resultaterne af en sammenligning af drogens/drogernes eller drogetilberedningens/-tilberedningernes fytokemiske sammensætning som anført i de bibliografiske data, og af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne, der findes som virksomt stof/virksomme stoffer i det plantelægemiddel, hvortil der søges om markedsføringstilladelse.

With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.

Hvad angår beskrivelsen af drogens struktur og andre kendetegn gives der oplysninger om botaniske, makroskopiske, mikroskopiske, fytokemiske kendetegn og eventuelt om biologisk virkemåde.

With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physicochemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.

Hvad angår beskrivelsen af drogetilberedningens struktur og andre kendetegn gives der oplysninger om fytokemiske og fysisk-kemiske karakterisering og eventuelt om biologisk virkemåde.

The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Specifikationerne for drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne anføres.

The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

De analyseprocedurer, der er anvendt til afprøvning af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne anføres.

With respect to the validation of analytical procedures, analytical validation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Hvad angår valideringen af analyseprocedurerne gives der oplysninger om analysevalideringen, herunder forsøgsdata for de analyseprocedurer, der er anvendt til afprøvning af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne.

With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances.

Hvad angår batchanalyser, gives en beskrivelse af batchene og af resultaterne af batchanalyserne for drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne, herunder for stoffer optaget i en farmakopé.

Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Der gives en begrundelse for drogens/drogernes eller drogetilberedningens/-tilberedningernes specifikationer.

Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.

Der gives oplysninger om de referencestandarder eller referencematerialer, der er benyttet ved afprøvning af drogen/drogerne eller drogetilberedningen/-tilberedningerne.

Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines.

Hvis drogen eller drogetilberedningen er omfattet af en monografi, kan ansøgeren anmode om et overensstemmelsescertifikat udstedt af European Directorate for the Quality of Medicines.

(2) Herbal Medicinal Products

(2) Plantelægemidler

With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.

Hvad angår udviklingen af formuleringen gives der en kort oversigt over plantelægemidlets udvikling, idet der tages hensyn til den foreslåede indgiftsmåde og anvendelse. Resultaterne af en sammenligning af den fytokemiske sammensætning af de anvendte produkter som anført i de bibliografiske data og i givet fald af det plantelægemiddel, hvortil der søges om markedsføringstilladelse, anføres.

5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS

5. LÆGEMIDLER TIL SJÆLDNE SYGDOMME

- In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned.

- Hvad angår et lægemiddel til sjældne sygdomme som defineret i forordning (EF) nr. 141/2000, kan de generelle bestemmelser i del II, punkt 6, (særlige omstændigheder) anvendes. Ansøgeren skal i de ikke-kliniske og kliniske resuméer anføre grundene til, at det ikke er muligt at fremlægge fuldstændige oplysninger, og skal godtgøre forholdet mellem fordele og risici ved det pågældende lægemiddel til sjældne sygdomme.

- When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer - as way of derogation - to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive.

- Når den, der ansøger om en markedsføringstilladelse for et lægemiddel til sjældne sygdomme, påberåber sig bestemmelserne i artikel 10, stk. 1, litra a), nr. ii, og del II, punkt 1, i dette bilag (almindelig anerkendt anvendelse på det medicinske område), kan systematisk og dokumenteret anvendelse af det pågældende stof undtagelsesvis gøre det ud for anvendelse af stoffet i overensstemmelse med bestemmelserne i artikel 5 i dette direktiv.

PART IV

DEL IV

ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS

LÆGEMIDLER TIL AVANCERET TERAPI

Advanced therapy medicinal products are based on manufacturing processes focussed on various gene transfer-produced bio-molecules, and/or biologically advanced therapeutic modified cells as active substances or part of active substances.

Lægemidler til avanceret terapi er baseret på fremstillingsprocesser, der er koncentreret om forskellige biomolekyler, fremstillet ved genoverførsel, og/eller biologisk avancerede terapeutiske modificerede celler som virksomme stoffer eller dele af virksomme stoffer.

For those medicinal products the presentation of the Marketing Authorisation application dossier shall fulfil the format requirements as described in Part I of this Annex.

For disse lægemidler skal dossier'et til ansøgningen om en markedsføringstilladelse opfylde de krav til formatet, der er beskrevet i dette bilags del I.

Modules 1 to 5 shall apply. For Genetically Modified Organisms deliberate release in the environment, attention shall be paid to the persistence of the Genetically Modified Organisms in the recipient and to the possible replication and/or modification of the Genetically Modified Organisms when released in the environment. The information concerning the environmental risk should appear in the Annex to Module 1.

Modul 1-5 finder anvendelse. Ved udsætning i miljøet af genetisk modificerede organismer skal der tages hensyn til disses persistens i recipienten og mulig replikation og/eller ændring af de genetisk modificerede organismer, når de udsættes i miljøet. Oplysningerne om miljørisikoen bør fremgå af bilaget til modul 1.

1. GENE THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)

1. LÆGEMIDLER TIL GENTERAPI (HUMANE OG XENOGENE)

For the purposes of this Annex, gene therapy medicinal product shall mean a product obtained through a set of manufacturing processes aimed at the transfer, to be performed either in vivo or ex vivo, of a prophylactic, diagnostic or therapeutic gene (i.e. a piece of nucleic acid), to human/animal cells and its subsequent expression in vivo. The gene transfer involves an expression system contained in a delivery system known as a vector, which can be of viral, as well as non-viral origin. The vector can also be included in a human or animal cell.

Ved lægemidler til genterapi forstås i dette bilag et lægemiddel, der er fremkommet ved en række fremstillingsprocesser til overførsel, enten in vivo eller ex vivo, af et profylaktisk, diagnostisk eller terapeutisk gen (dvs. en nukleinsyre) til humane/animalske celler og dens efterfølgende in vivo-ekspression. Genoverførslen omfatter et ekspressionssystem, der er indeholdt i et leveringssystem, som betegnes en vektor, og som kan være af viral eller non-viral oprindelse. Vektoren kan også findes i en celle fra et menneske eller dyr.

1.1. Diversity of gene therapy medicinal products

1.1. Forskelligartede lægemidler til genterapi

a) Gene therapy medicinal products based on allogeneic or xenogeneic cells

a) Lægemidler til genterapi baseret på allogen- eller xenogenceller

The vector is ready-prepared and stored before its transfer into the host cells.

Vektoren færdigpræpareres og oplagres, før den overføres til hostceller.

The cells have been obtained previously and may be processed as a cell bank (bank collection or bank established from procurement of primary cells) with a limited viability.

Cellerne er tilvejebragt i forvejen og kan bearbejdes som en cellebank (bankindsamling eller -etablering fra primærceller) med begrænset levedygtighed.

The cells genetically modified by the vector represent an active substance.

Celler, der er genetisk modificeret af vektoren, udgør et virksomt stof.

Additional steps may be carried out in order to obtain the finished product. By essence, such a medicinal product is intended to be administered to a certain number of patients.

For at få det færdige produkt kan der udføres yderligere trin. Det er først og fremmest hensigten, at et sådant lægemiddel anvendes på en række patienter.

b) Gene therapy medicinal products using autologous human cells

b) Lægemidler til genterapi baseret på autologe humane celler

The active substance is a batch of ready-prepared vector stored before its transfer into the autologous cells.

Det virksomme stof er en batch færdigpræpareret vektor, der har været opbevaret før dens overførsel til de autologe celler.

Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product.

For at få det færdige lægemiddel kan der udføres yderligere trin.

Those products are prepared from cells obtained from an individual patient. The cells are then genetically modified using a ready-prepared vector containing the appropriate gene that has been prepared in advance and that constitutes the active substance. The preparation is re-injected into the patient and is by definition intended to a single patient. The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient up to the re-injection to the patient shall be considered as one intervention.

Disse produkter fremstilles af celler fra en individuel patient. Cellerne modificeres derpå genetisk ved hjælp af en færdigpræpareret vektor, der indeholder det passende gen, som er blevet præpareret i forvejen, og som udgør det virksomme stof. Præparatet injiceres på ny i patienten og er pr. definition kun beregnet på en enkelt patient. Hele fremstillingsprocessen fra udtagningen af cellerne hos patienten til geninjiceringen i patienten betragtes som én intervention.

c) Administration of ready-prepared vectors with inserted (prophylactic, diagnostic or therapeutic) genetic material

c) Indgift af færdigpræparerede vektorer med indsat (profylaktisk, diagnostisk eller terapeutisk) genetisk materiale

The active substance is a batch of ready-prepared vector.

Det virksomme stof består af en batch af en færdigpræpareret vektor.

Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product. This type of medicinal product is intended to be administered to several patients.

For at få det færdige lægemiddel kan der udføres yderligere trin. Det er hensigten, at denne form for lægemidler skal anvendes på flere patienter.

Transfer of genetic material may be carried out by direct injection of the ready-prepared vector to the recipients.

Overførsel af genetisk materiale kan ske ved direkte injektion af den færdigpræparerede vektor i modtagerne.

1.2. Specific requirements regarding Module 3

1.2. Særlige krav vedrørende modul 3

Gene therapy medicinal products include:

Lægemidler til genterapi omfatter:

- naked nucleic acid

- nøgen nukleinsyre

- complex nucleic acid or non viral vectors

- kompleks nukleinsyre eller non-virale vektorer

- viral vectors

- virale vektorer

- genetically modified cells

- genmodificerede celler.

As for other medicinal products, one can identify the three main elements of the manufacturing process, i.e.:

Som for andre lægemidler kan fremstillingsprocessen opdeles i tre hovedelementer:

- starting materials: materials from which the active substance is manufactured such as, gene of interest, expression plasmids, cell banks and virus stocks or non viral vector;

- udgangsmaterialer: materialer, hvorfra det virksomme stof fremstilles, f.eks. det pågældende gen, ekspressionsplasmider, cellebanker og virusstammer eller en non-viral vektor

- active substance: recombinant vector, virus, naked or complex plasmids, virus producing cells, in vitro genetically modified cells;

- virksomt stof: rekombinant vektor, virus, nøgne eller komplekse plasmider, virusproducerende celler, in vitro-genmodificerede celler

- finished medicinal product: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use. Depending on the type of gene therapy medicinal product, the route of administration and conditions of use may necessitate an ex vivo treatment of the cells of the patient (see 1.1.b).

- det færdige lægemiddel: det virksomme stof formuleret i dets endelige primære beholder til den påtænkte medicinske anvendelse. Alt efter hvilken type lægemiddel til genterapi der er tale om, kan indgiftsmåden og anvendelsesbetingelserne betyde, at der kræves en ex vivo-behandling af patientens celler (jf. 1.1.b).

A special attention shall be paid to the following items:

Der skal især gøres opmærksom på følgende punkter:

a) Information shall be provided on the relevant characteristics of the gene therapy medicinal product including its expression in the target cell population. Information concerning the source, construction, characterisation and verification of the encoding gene sequence including its integrity and stability shall be provided. Apart from therapeutic gene, the complete sequence of other genes, regulatory elements and the vector backbone shall be provided.

a) Der gives oplysninger om de relevante egenskaber ved lægemidlet til genoverførsel, herunder dets ekspression i målcellepopulationen. Der gives oplysninger om den koderende gensekvens' kilde, opbygning, karakterisering og kontrol, herunder om dens integritet og stabilitet. Ud over det terapeutiske gen skal der gives oplysninger om hele sekvensen af andre gener, regulerende elementer og vektorstrukturen.

b) Information concerning the characterisation of the vector used to transfer and deliver the gene shall be provided. This must include its physico-chemical characterisation and/or biological/immunological characterisation.

b) Der gives oplysninger om karakteriseringen af den vektor, der anvendes til overførsel og levering af genet. Herunder hører også dens fysisk-kemiske karakterisering og/eller biologiske/immunologiske karakterisering.

For medicinal products that utilise a micro-organism such as bacteria or viruses to facilitate gene transfer (biological gene transfer), data on the pathogenesis of the parental strain and on its tropism for specific tissues and cell types as well as the cell cycle-dependence of the interaction shall be provided.

For lægemidler, der anvender en mikroorganisme som f.eks. bakterier eller virus til fremme af genoverførslen (biologisk genoverførsel), anføres der data om den parentale stammes patogenese og om dens tropisme til specifikke vævs- og celletyper samt om interaktionens cellecyklusafhængighed.

For medicinal products that utilise non-biological means to facilitate gene transfer, the physico-chemical properties of the constituents individually and in combination shall be provided.

For lægemidler, som anvender ikke-biologiske midler til fremme af genoverførslen, anføres bestanddelenes fysisk-kemiske egenskaber individuelt eller som kombination.

c) The principles for cell banking or seed lot establishment and characterisation shall apply to gene transfer medicinal products as appropriate.

c) Principperne for etablering og karakterisering af cellebanker eller seed lot finder i givet fald anvendelse på lægemidler til genoverførsel.

d) The source of the cells hosting the recombinant vector shall be provided.

d) Kilden til de celler, der er vært for den rekombinante vektor, anføres.

The characteristics of the human source such as age, sex, results of microbiological and viral testing, exclusion criteria and country of origin shall be documented.

For den humane kilde dokumenteres kendetegn som f.eks. alder, køn, resultater af mikrobiologisk og viral afprøvning, eksklusionskriterier og oprindelsesland.

For cells of animal origin, detailed information related to the following items shall be provided:

For celler af animalsk oprindelse gives der detaljerede oplysninger om følgende:

- Sourcing of the animals

- dyrenes herkomst

- Animal husbandry and care

- dyrehold og -pasning

- Transgenic animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted gene)

- transgene dyr (udviklingsmetoder, karakterisering af de transgene celler, arten af det indføjede gen)

- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals

- forholdsregler til forhindring af og kontrol med infektioner hos kilde-/donordyrene

- Testing for infectious agents

- analysemetoder for infektiøse agenser

- Facilities

- faciliteter

- Control of starting and raw materials.

- kontrol med udgangsmaterialer og råvarer.

Description of cell collection methodology including location, type of tissue, operating process, transportation, storage and traceability as well as controls carried out during the collection process shall be documented.

Beskrivelsen af celleudtagningsmetoden, herunder sted, vævstype, proces, transport, oplagring og sporbarhed samt af den kontrol, der er foretaget af celleudtagningen, dokumenteres.

e) The evaluation of the viral safety as well as the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product, are an essential part of the documentation to be supplied. E.g., the presence of replication competent virus in stocks of non-replication competent viral vectors must be excluded.

e) Evalueringen af den virale sikkerhed og af produkternes sporbarhed fra donor til det færdige lægemiddel er en væsentlig del af den dokumentation, der skal gives. F.eks. må der ikke forekomme replikationskompetent virus i stammer af ikke-replikationskompetente virale vektorer.

2. SOMATIC CELL THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)

2. LÆGEMIDLER TIL SOMATISK CELLETERAPI (HUMAN OG XENOGEN)

For the purposes of this Annex, somatic cell therapy medicinal products shall mean the use in humans of autologous (emanating from the patient himself), allogeneic (coming from another human being) or xenogeneic (coming from animals) somatic living cells, the biological characteristics of which have been substantially altered as a result of their manipulation to obtain a therapeutic, diagnostic or preventive effect through metabolic, pharmacological and immunological means. This manipulation includes the expansion or activation of autologous cell populations ex vivo (e.g., adoptive immuno-therapy), the use of allogeneic and xenogeneic cells associated with medical devices used ex vivo or in vivo (e.g., micro-capsules, intrinsic matrix scaffolds, bio-degradable or not).

Ved lægemidler til somatisk celleterapi forstås i dette bilag anvendelse i mennesker af autologe (stammer fra patienten selv), allogene (stammer fra et andet menneske) eller xenogene (stammer fra dyr) somatiske levende celler, hvis biologiske kendetegn er blevet væsentligt ændret som følge af manipulationen for at få en terapeutisk, diagnostisk eller præventiv effekt ved hjælp af metaboliske, farmakologiske og immunologiske midler. Denne manipulation indbefatter ekspansion eller aktivering af autologe cellepopulationer ex vivo (f.eks. adoptiv immunterapi), anvendelse af allogene og xenogene celler i forbindelse med medicinsk udstyr, der anvendes ex vivo eller in vivo (mikrokapsler, intrinsisk matrice-støttematerialer ("scaffolds"), uanset om de er biologisk nedbrydelige eller ej).

Specific requirements for cell therapy medicinal products regarding Module 3

Særlige krav til lægemidler til celleterapi i forbindelse med modul 3

Somatic cell therapy medicinal products include:

Lægemidler til somatisk celleterapi omfatter:

- Cells manipulated to modify their immunological, metabolic or other functional properties in qualitative or quantitative aspects;

- celler, der er blevet manipuleret for at ændre deres immunologiske, metaboliske eller andre funktionelle egenskaber i kvalitativ eller kvantitativ henseende

- Cells sorted, selected and manipulated and subsequently undergoing a manufacturing process in order to obtain the finished medicinal product;

- celler, som er blevet sorteret, udvalgt og manipuleret, og som herefter har været underkastet en fremstillingsproces for at få det færdige lægemiddel

- Cells manipulated and combined with non-cellular components (e.g. biological or inert matrixes or medical devices) and exerting the principle intended action in the finished product;

- celler, der er blevet manipuleret og kombineret med ikke-cellulære bestanddele (f.eks. biologiske eller inerte matricer eller medicinsk udstyr), og som udøver det færdige produkts tilsigtede hovedeffekt

- Autologous cell derivatives expressed in vitro under specific culture conditions;

- autologe cellederivater frembragt in vitro under specifikke dyrkningsvilkår

- Cells genetically modified or otherwise manipulated to express previously unexpressed homologous or non-homologous functional properties.

- celler, der er blevet genetisk modificeret eller på anden måde manipuleret, for at frembringe homologe eller ikke-homologe funktionelle egenskaber, som ikke tidligere har været frembragt.

The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient (autologous situation) up to the re-injection to the patient shall be considered as one single intervention.

Hele fremstillingsprocessen fra udtagningen af cellerne hos patienten (autolog situation) til geninjiceringen i patienten betragtes som én intervention.

As for other medicinal products, the three elements of the manufacturing process are identified:

Som for andre lægemidler opdeles fremstillingsprocessen i tre hovedelementer:

- starting materials: materials from which the active substance is manufactured, i.e., organs, tissues, body fluids or cells;

- udgangsmaterialer: materialer, hvorfra det virksomme stof fremstilles, dvs. organer, væv, legemsvæsker eller celler

- active substance: manipulated cells, cell lysates, proliferating cells and cells used in conjunction with inert matrixes and medical devices;

- virksomt stof: manipulerede celler, cellelysater, celler under formering og celler, der anvendes i forbindelse med inerte matricer og medicinsk udstyr

- finished medicinal products: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use.

- færdige lægemidler: det virksomme stof formuleret i dets endelige primære beholder til den tilsigtede medicinske anvendelse.

a) General information on active substance(s)

a) Almindelige oplysninger om det virksomme stof/de virksomme stoffer

The active substances of cell therapy medicinal products consist of cells which as a consequence of in vitro processing display prophylactic, diagnostic or therapeutic properties different from the original physiological and biological one.

De virksomme stoffer i lægemidler til celleterapi består af celler, der som følge af in vitro behandling har andre profylaktiske, diagnostiske eller terapeutiske egenskaber end de oprindelige fysiologiske og biologiske.

This section shall describe the type of cells and culture concerned. Tissues, organs or biological fluids from which cells are derived as well as the autologous, allogeneic, or xenogeneic nature of the donation and its geographical origin shall be documented. Collection of the cells, sampling and storage prior further processing shall be detailed. For allogeneic cells, special attention shall be paid to the very first step of the process, which covers selection of donors. The type of manipulation carried out and the physiological function of the cells that are used as active substance shall be provided.

I dette afsnit beskrives den pågældende type celler og kulturer. Væv, organer eller biologiske væsker, hvorfra cellerne stammer, samt doneringens autologe, allogene eller xenogene karakter og dens geografiske oprindelse dokumenteres. Der skal gives oplysninger om celleudtagningen, prøveudtagelsen og opbevaringen før viderebehandlingen. Ved allogene celler skal der tages særlig hensyn til det allerførste skridt i processen, som omfatter udvælgelsen af donorer. Arten af den manipulering, der er foretaget, og den fysiologiske funktion af de celler, der anvendes som virksomt stof, oplyses.

b) Information related to the starting materials of active substance(s)

b) Oplysninger om udgangsmaterialerne for det virksomme stof/de virksomme stoffer

1. Human somatic cells

1. Humane somatiske celler

Human somatic cell therapy medicinal products are made of a defined number (pool) of viable cells, which are derived from a manufacturing process starting either at the level of organs or tissues retrieved from a human being, or, at the level of a well defined cell bank system where the pool of cells relies on continuous cell lines. For the purposes of this chapter, active substance shall mean the seed pool of human cells and finished medicinal product shall mean seed pool of human cells formulated for the intended medical use.

Lægemidler til celleterapi med humane somatiske celler består af et defineret antal (pool) levedygtige celler, som stammer fra fremstillingsprocessen, som starter enten med organer eller væv fra et menneske eller med et klart defineret cellebanksystem, hvor cellepoolen er baseret på kontinuerlige cellelinjer. Ved virksomt stof forstås i dette kapitel seed pool'en af humane celler, og ved det færdige lægemiddel forstås seed pool'en af humane celler, der er formuleret til den tilsigtede medicinske anvendelse.

Starting materials and each step of the manufacturing process shall be fully documented including viral safety aspects.

Udgangsmaterialerne og hvert trin af fremstillingsprocessen, herunder aspekterne af den virale sikkerhed, dokumenteres udførligt.

(1) Organs, tissues, body fluids and cells of human origin

(1) Organer, væv, kropsvæsker og celler af human oprindelse

The characteristics of the human source such as age, sex, microbiological status, exclusion criteria and country of origin shall be documented.

Den humane kildes kendetegn som f.eks. alder, køn, mikrobiologisk status, eksklusionskriterier og oprindelsesland dokumenteres.

Description of sampling including site, type, operating process, pooling, transportation, storage and traceability as well as controls carried out on sampling shall be documented.

Beskrivelsen af prøveudtagelsen, herunder sted, type, proces, pooling, transport, oplagring og sporbarhed, samt af den kontrol, der er foretaget af prøveudtagelsen, dokumenteres.

(2) Cell banking systems

(2) Cellebanksystemer

Relevant requirements depicted in part I shall apply for the preparation and quality control of cell banking systems. This may essentially be the case for allogeneic or xenogeneic cells.

De i del I beskrevne relevante krav finder anvendelse på oprettelse af og kontrol med cellebanksystemer. Dette kan især være gældende for allogene eller xenogene celler.

(3) Ancillary materials or ancillary medical devices

(3) Hjælpematerialer eller medicinsk hjælpeudstyr

Information shall be provided on the use of any raw materials (e.g., cytokines, growth factors, culture media) or of possible ancillary products and medical devices e.g., cell sorting devices, biocompatible polymers, matrix, fibres, beads in terms of bio-compatibility, functionality as well as the risk of infectious agents.

Der skal gives oplysninger om anvendelse af råmaterialer (f.eks. cytokiner, vækstfaktorer, kulturmedier) eller om eventuelle hjælpestoffer og medicinsk hjælpeudstyr, f.eks. udstyr til cellesortering, biokompatible polymerer, matricer, fibre og strenge med hensyn til biokompatibilitet, funktionalitet og risikoen for infektiøse agenser.

2. Animal somatic cells (xenogeneic)

2. Animalske somatiske celler (xenogene)

Detailed information related to the following items shall be provided:

Der gives detaljerede oplysninger om følgende punkter:

- Sourcing of the animals

- dyrenes herkomst

- Animal husbandry and care

- dyrehold og -pasning

- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)

- genetisk modificerede dyr (udviklingsmetoder, karakterisering af de transgene celler, arten af det indsatte eller fjernede gen)

- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals

- forholdsregler til forhindring af og kontrol med infektioner hos kilde-/donordyrene

- Testing for infectious agents including vertically transmitted micro-organisms (also endogenous retro viruses)

- analysemetoder for infektiøse agenser, herunder vertikalt overførte mikroorganismer (også endogene retrovira)

- Facilities

- faciliteter

- Cell banking systems

- cellebanksystemer

- Control of starting and raw materials.

- kontrol med udgangsmaterialer og råvarer.

a) Information on the manufacturing process of the active substance(s) and the finished product

a) Oplysninger om fremstillingsprocessen for det virksomme stof/de virksomme stoffer og det færdige produkt

The different steps of the manufacturing process such as organ/tissue dissociation, selection of the cell population of interest, in vitro cell culture, cell transformation either by physico-chemical agents or gene transfer shall be documented.

De forskellige trin i fremstillingsprocessen som f.eks. dissociation af organer/væv, udvælgelse af den pågældende cellepopulation, in vitro-cellekultur, celletransformation enten ved hjælp af fysisk-kemiske agenser eller ved genoverførsel skal dokumenteres.

b) Characterisation of active substance(s)

b) Karakterisering af det virksomme stof/de virksomme stoffer

All of the relevant information on the characterisation of the cell population of interest in terms of identity (species of origin, banding cytogenetics, morphological analysis), purity (adventitious microbial agents and cellular contaminants), potency (defined biological activity), and suitability (karyology and tumorigenicity tests) for the intended medicinal use shall be provided.

Der skal gives alle relevante oplysninger om karakteriseringen af den pågældende cellepopulation med hensyn til identitet (anvendte arter, cytogenetisk banding, morfologisk analyse), renhed (fremmede mikrobielle agenser og cellulære kontaminanter), styrke (defineret biologisk aktivitet), og egnethed (karyologi og tumorigenisitetsforsøg) for den tilsigtede medicinske anvendelse.

c) Pharmaceutical development of finished medicinal product

c) Farmaceutisk udvikling af det færdige lægemiddel

Apart from the specific method of administration used (intravenous infusion, site-injection, transplantation surgery), information shall also be provided on the use of possible ancillary medical devices (bio-compatible polymers, matrix, fibres, beads) in terms of bio-compatibility and durability.

Bortset fra den specifikke metode, hvorpå indgiften finder sted (intravenøs infusion, lokal injektion, transplantationskirurgi), gives der også oplysninger om anvendelsen af eventuelle hjælpemidler i form af medicinsk udstyr (biokompatibel polymermatrice, fibre, strenge) hvad angår biokompatibilitet og holdbarhed.

d) Traceability

d) Sporbarhed

A detailed flow chart shall be provided insuring the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product.

Der fremlægges et detaljeret flow chart til sporing af produkterne fra donor til det færdige lægemiddel.

3. SPECIFIC REQUIREMENTS FOR GENE THERAPY AND SOMATIC CELL THERAPY (HUMAN AND XENOGENEIC) MEDICINAL PRODUCTS REGARDING MODULES 4 AND 5

3. SÆRLIGE KRAV I FORBINDELSE MED LÆGEMIDLER TIL GENTERAPI OG SOMATISK CELLETERAPI (HUMAN OG XENOGEN) HVAD ANGÅR MODUL 4 OG 5

3.1. Module 4

3.1. Modul 4

For gene and somatic cell therapy medicinal products, it is recognised that conventional requirements as laid down in Module 4 for non-clinical testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of the products in question, including high degree of species specificity, subject specificity, immunological barriers and differences in pleiotropic responses.

For lægemidler til genterapi og somatisk celleterapi må det erkendes, at de sædvanlige krav i modul 4 til ikke-kliniske forsøg med lægemidler ikke altid er hensigtsmæssige på grund af de pågældende produkters unikke og forskellige strukturelle og biologiske egenskaber, herunder en høj grad af artsspecificitet, personspecificitet, immunologiske barrierer og forskellige pleiotrope reaktioner.

The rationale underpinning the non-clinical development and the criteria used to choose relevant species and models shall be properly captioned in Module 2.

Den logiske begrundelse for den ikke-kliniske udvikling, og de kriterier, der er anvendt til udvælgelse af de relevante arter og modeller, behandles udførligt i model 2.

It may be necessary to identify or develop new animal models in order to assist in the extrapolation of specific findings on functional endpoints and toxicity to in vivo activity of the products in human beings. The scientific justification for the use of these animal models of disease to support safety and proof of concept for efficacy shall be provided.

Det kan være nødvendigt at identificere eller udvikle nye animalske modeller til støtte for ekstrapoleringen af specifikke konstateringer vedrørende funktionelle endepunkter og toksicitet for produkternes in vivo-effekt på mennesker. Den videnskabelige begrundelse for at anvende disse animalske sygdomsmodeller til støtte for sikkerheden og som bevis for effektkonceptet oplyses.

3.2. Module 5

3.2. Modul 5

The efficacy of advanced therapy medicinal products must be demonstrated as described in Module 5. For some products and for some therapeutic indications, however, it may not be possible to perform conventional clinical trials. Any deviation from the existing guidelines shall be justified in Module 2.

Effekten af lægemidler til avanceret terapi skal påvises som beskrevet i modul 5, men for nogle produkter og nogle terapeutiske indikationer er det måske ikke muligt at udføre konventionelle kliniske forsøg. Enhver afvigelse fra de gældende retningslinjer begrundes i modul 2.

The clinical development of advanced therapy medicinal products will have some special features owing to the complex and labile nature of the active substances. It requires additional considerations because of issues related to viability, proliferation, migration and differentiation of cells (somatic cell therapy), because of the special clinical circumstances where the products are used or because of the special mode of action through gene expression (somatic gene therapy).

Den kliniske udvikling af lægemidler til celleterapi fremviser en række særlige træk på grund af de virksomme stoffers komplekse og labile karakter. Supplerende angivelser er påkrævet på grund af spørgsmålet om cellernes levedygtighed, formering, migrering og differentiering (somatisk celleterapi), på grund af de særlige kliniske forhold, hvorunder produkterne anvendes, eller på grund af den særlige virkning via genekspression (somatisk genterapi).

Special risks associated with such products arising from potential contamination with infectious agents must be addressed in the application for marketing authorisation for advanced therapy medicinal products. Special emphasis should be put on both the early stages of development in one hand, including the choice of donors in the case of cell therapy medicinal products, and on the therapeutic intervention as a whole, including the proper handling and administration of the product on the other hand.

Særlige risici ved sådanne produkter som følge af potentiel kontamination med infektiøse agenser skal behandles i ansøgningen om markedsføringstilladelse for lægemidler til avanceret terapi. Der bør lægges særlig vægt på dels de tidlige udviklingsfaser, herunder valg af donorer, når der er tale om lægemidler til celleterapi, dels på det terapeutiske indgreb som helhed, herunder den korrekte håndtering og indgift af produktet.

Furthermore, Module 5 of the application should contain, as relevant, data on the measures to surveying and control of the functions and development of living cells in the recipient, to prevent transmission of infectious agents to the recipient and to minimise any potential risks to public health.

Ansøgningens modul 5 bør desuden i givet fald indeholde data om de forholdsregler, der er truffet for at overvåge og kontrollere de levende cellers funktion og udvikling i modtageren, for at forhindre overføring af infektiøse agenser til modtageren og for at begrænse en potentiel risiko for folkesundheden mest muligt.

3.2.1. Human pharmacology and efficacy studies

3.2.1. Humane farmakologiske undersøgelser og undersøgelser af effekten

Human pharmacology studies should provide information on the expected mode of action, expected efficacy based on justified end-points, bio-distribution, adequate dose, schedule, and methods of administration or modality of use desirable for efficacy studies.

Humane farmakologiske undersøgelser bør give oplysninger om den forventede virkning, den forventede effekt baseret på begrundede endepunkter, biodistribution, passende dosis, tidsskema og indgiftsmetoder eller anvendelsesmåder, som er ønskelige for undersøgelser af effekten.

Conventional pharmaco-kinetic studies may not be relevant for some advanced therapy products. Sometimes studies in healthy volunteers are not feasible and the establishment of dose and kinetics will be difficult to determine in clinical trials. It is necessary, however, to study the distribution and in vivo behaviour of the product including cell proliferation and long-term function as well as the extent, distribution of the gene product and duration of the desired gene expression. Appropriate tests shall be used and, if necessary, developed for the tracing of the cell product or cell expressing the desired gene in the human body and for the monitoring of the function of the cells that were administered or transfected.

Det er muligt, at konventionelle farmakokinetiske undersøgelser ikke er relevante for nogle lægemidler til avanceret terapi. Undertiden er det ikke muligt at gennemføre undersøgelser på sunde frivillige, og det er vanskeligt at fastslå dosis og kinetik ved kliniske forsøg. Det er imidlertid nødvendigt at undersøge produktets distribution og in vivo-opførsel, herunder celleproliferation og langtidsvirkning samt omfang, genproduktets distribution og varigheden af den ønskede genekspression. Der anvendes og udvikles om nødvendigt passende forsøg for at spore celleproduktet eller cellen, som udtrykker det ønskede gen i det menneskelige legeme, og for at kontrollere funktionen af de celler, der er blevet indgivet eller transfekteret.

The assessment of the efficacy and safety of an advanced therapy medicinal product must include the careful description and evaluation of the therapeutic procedure as a whole, including special ways of administration, (such as transfection of cells ex vivo, in vitro manipulation, or use of interventional techniques), and testing of the possible associated regimens (including immuno-suppressive, antiviral, cytotoxic treatment).

Vurderingen af effekten og sikkerheden af et lægemiddel til avanceret terapi skal omfatte en omhyggelig beskrivelse og evaluering af den terapeutiske proces som helhed, herunder særlige indgiftsmåder (f.eks. transfektering af celler in vivo, in vitro-manipulation eller anvendelse af interventionelle teknikker), samt forsøg med eventuelle hermed kombinerede terapier (herunder immunsuppresiv, antiviral og cytotoksisk behandling).

The whole procedure must be tested in clinical trials and described in the product information.

Hele processen skal afprøves ved kliniske forsøg og beskrives i produktinformationen.

3.2.2. Safety

3.2.2. Sikkerhed

Safety issues arising from immune response to the medicinal products or to the expressed proteins, immune rejection, immuno-suppression, and breakdown of immuno-isolation devices shall be considered.

Sikkerhedsspørgsmål som følge af immunrespons på lægemidlerne eller på de udtrykte proteiner, immunafvisning, immunsuppression og immunisolationsudstyrets sammenbrud, tages i betragtning.

Certain advanced gene therapy and somatic cell therapy medicinal products (e.g. xenogeneic cell therapy and certain gene transfer products) may contain replication-competent particles and/or infectious agents. The patient may have to be monitored for the development of possible infections and/or their pathological sequelae during pre- and/or post-authorisation phases; this surveillance may have to be extended to close contacts of the patient including health-care workers.

Visse lægemidler til avanceret genterapi og somatisk celleterapi(f.eks. xenogen celleterapi og visse produkter til genoverførsel) kan indeholde replikationskompetente partikler og/eller infektiøse agenser. Det kan være nødvendigt at overvåge patienten for at konstatere, om der eventuelt udvikles infektioner og/eller patologiske følgevirkninger, i præ- og/eller postgodkendelsesfaser. Det kan være nødvendigt at udvide denne overvågning til personer, der er i nær kontakt med patienten, herunder sundhedspersonale.

The risk of contamination with potentially transmissible agents cannot be totally eliminated in the use of certain somatic cell therapy medicinal products and certain gene transfer medicinal products. The risk can be minimised, however, by appropriate measures as described in Module 3.

Risikoen for kontaminering med potentielt overførbare agenser kan ikke helt udelukkes i forbindelse med anvendelsen af visse lægemidler til somatisk celleterapi og visse lægemidler til genoverførsel. Risikoen kan imidlertid formindskes ved passende forholdsregler som beskrevet i modul 3.

The measures included in the production process must be complemented with accompanied testing methods, quality control processes and by appropriate surveillance methods that must be described in Module 5.

De forholdsregler, der indgår i fremstillingsprocessen, skal suppleres med ledsagende afprøvningsmetoder, kvalitetskontrolprocesser og med passende tilsynsmetoder, som skal være beskrevet i modul 5.

The use of certain advanced somatic cell therapy medicinal products may have to be limited, temporarily or permanently, to establishments that have documented expertise and facilities for assuring a specific follow up of the safety of the patients. A similar approach may be relevant for certain gene therapy medicinal products that are associated with a potential risk of replication-competent infectious agents.

Det kan være nødvendigt midlertidigt eller permanent at begrænse anvendelsen af visse lægemidler til avanceret somatisk celleterapi til institutter, som har dokumenteret ekspertise og faciliteter til en korrekt opfølgning af patienternes sikkerhed. En lignende fremgangsmåde kan være relevant for visse lægemidler til genterapi, som er forbundet med en potentiel risiko for replikationskompetente infektiøse agenser.

The long term monitoring aspects for the development of late complications shall also be considered and addressed in the submission, where relevant.

Aspekterne ved langsigtet kontrol med udviklingen af sene komplikationer tages også i betragtning og behandles i givet fald i ansøgningen.

Where appropriate, the applicant has to submit a detailed risk management plan covering clinical and laboratory data of the patient, emerging epidemiological data, and, if relevant, data from archives of tissue samples from the donor and the recipient. Such a system is needed to ensure the traceability of the medicinal product and the rapid response to suspicious patterns of adverse events.

Ansøgeren skal i givet fald indsende en detaljeret risikostyringsplan, som omfatter kliniske data og laboratoriedata om patienten, epidemiologiske data, som viser sig, og i givet fald arkivdata om vævsprøver fra donoren og modtageren. Der er behov for et sådant system for at sikre, at lægemidlet kan spores, og for at få en hurtig reaktion på mistænkelige mønstre for uønskede hændelser.

4. SPECIFIC STATEMENT ON XENO-TRANSPLANTATION MEDICINAL PRODUCTS

4. SPECIFIK ERKLÆRING OM LÆGEMIDLER TIL XENOTRANSPLANTATION

For the purposes of this Annex, xeno-transplantation shall mean any procedure that involves the transplantation, implantation, or infusion into a human recipient of either live tissues or organs retrieved from animals, or, human body fluids, cells, tissues or organs that have undergone ex vivo contact with live non-human animal cells, tissues or organs.

Ved xenotransplantation forstås i dette bilag enhver proces, der omfatter transplantation, implantation eller infusion i et menneske af enten levende væv eller organer udtaget af dyr eller humane legemsvæsker, celler, væv eller organer, som har været i ex vivo-kontakt med levende animalske celler, væv eller organer.

Specific emphasis shall be paid to the starting materials.

Der lægges særlig vægt på udgangsmaterialer.

In this respect, detailed information related to the following items shall be provided according to specific guidelines:

Der gives i denne forbindelse detaljerede oplysninger om følgende forhold efter specifikke retningslinjer:

- Sourcing of the animals

- dyrenes herkomst

- Animal husbandry and care

- dyrehold og -pasning

- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)

- genetisk ændrede dyr (udviklingsmetoder, karakterisering af de transgene celler, arten af det indføjede eller fjernede gen)

- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals

- forholdsregler til forhindring af og kontrol med infektioner hos kilde-/donordyrene

- Testing for infectious agents

- analysemetoder for infektiøse agenser

- Facilities

- faciliteter

- Control of starting and raw materials

- kontrol med udgangsmaterialer og råvarer

- Traceability.

- sporbarhed.

(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.

(2) OJ L 193, 17.7.1991, p. 30.

(2) EFT L 193 af 17.7.1991, s. 30.

(3) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.

(3) EFT L 121 af 1.5.2001, s. 34.

(4) OJ L 15, 17.1.1987, p. 29.

(4) EFT L 15 af 17.1.1987, s. 29.

(5) OJ L 145, 11.6.1988, p. 35.

(5) EFT L 145 af 11.6.1988, s. 35.

(6) See p. 1 of this Official Journal.

(6) Jf. s. 1 i dette nummer af Tidende.

(7) See p. 24 of this Official Journal.

(7) Jf. s. 24 i dette nummer af Tidende.

(8) OJ L 106, 17.4.2001, p. 1.

(8) EFT L 106 af 17.4.2001, s. 1.

(9) OJ L 11, 14.1.1978, p. 18.

(9) EFT L 11 af 14.1.1978, s. 18.

(10) OJ L 237, 10.9.1994, p. 13.

(10) EFT L 237 af 10.9.1994, s. 13.

(11) OJ L 313, 13.12.2000, p. 22.

(11) EFT L 313 af 13.12.2000, s. 22.

(12) OJ L 55, 11.3.1995, p. 15.

(12) EFT L 55 af 13.3.1995, s. 15.

(13) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1."

(13) EFT L 214 af 24.8.1993, s. 1."