|
|
Commission directive 2003/63/EC
|
Směrnice Komise 2003/63/ES
|
|
of 25 June 2003
|
ze dne 25. června 2003,
|
|
amending Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council on the Community code relating to medicinal products for human use
|
kterou se mění směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků
|
|
(Text with EEA relevance)
|
(Text s významem pro EHP)
|
|
|
KOMISE EVROPSKÝCH SPOLEČENSTVÍ,
|
|
THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,
|
s ohledem na Smlouvu o založení Evropského společenství,
|
|
Having regard to the Treaty establishing the European Community,
|
s ohledem na směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/83/ES ze dne 6. listopadu 2001 o kodexu Společenství týkajícím se humánních léčivých přípravků [1], naposledy pozměněnou směrnicí 2002/98/ES [2], a zejména na článek 120 uvedené směrnice,
|
|
Having regard to Directive 2001/83/EC of the European Parliament and of the Council of 6 November 2001 on the Community code relating medicinal products for human use(1), as last amended by Directive 2002/98/EC(2), and in particular Article 120 thereof,
|
vzhledem k těmto důvodům:
|
|
Whereas:
|
(1) Každému humánnímu léčivému přípravku, který má být uveden na trh Evropského společenství, musí být příslušným orgánem udělena registrace. Za účelem získání registrace musí být s žádostí předložena dokumentace obsahující údaje a dokumenty týkající se výsledků zkoušek a hodnocení provedených s tímto léčivým přípravkem.
|
|
(1) Every medicinal product for human use that is to be placed on the European Community market must be granted a marketing authorisation delivered by a competent authority. With the view to obtaining a marketing authorisation, an application dossier containing particulars and documents relating to the results of tests and trials carried out on this medicinal product must be submitted.
|
(2) Podrobné vědecké a technické požadavky přílohy I směrnice 2001/83/ES je třeba přizpůsobit vědeckému a technickému pokroku a zejména mnoha novým požadavkům vyplývajícím ze současných právních předpisů. Úprava a obsah dokumentace k žádosti o registraci musí být zlepšeny, aby se zjednodušilo hodnocení a lépe se využily určité části dokumentace, které jsou společné několika léčivým přípravkům.
|
|
(2) The detailed scientific and technical requirements of Annex I to Directive 2001/83/EC need to be adapted to take account of scientific and technical progress and in particular of a large set of new requirements resulting from recent legislation. The presentation and content of the marketing authorisation application dossier have to be improved in order to facilitate the assessment and the better use of certain parts of the dossier which are common to several medicinal products.
|
(3) V rámci Mezinárodní konference pro harmonizaci (ICH) bylo v roce 2000 dosaženo souhlasu s vytvořením harmonizovaného formátu a sjednocené terminologie pro společný technický dokument, jehož prostřednictvím lze dosáhnout jednotného členění a úpravy dokumentace k žádosti o registraci humánního léčivého přípravku. Měly by proto být zavedeny standardizované požadavky na registrační dokumentaci, aby se společný technický dokument bez prodlení zavedl.
|
|
(3) Within the framework of the International Conference on Harmonisation (ICH) a consensus was reached in 2000 to provide a harmonised format and terminology for a Common Technical Document through which a homogeneous organisation and presentation of a marketing authorisation application dossier for human medicinal products could be achieved. Standardised marketing authorisation dossier requirements should therefore be introduced in order to implement the Common Technical Document without delay.
|
(4) Standardizované požadavky na registrační dokumentaci (harmonizovaný formát) by měly být použitelné pro kterýkoliv typ humánního léčivého přípravku, bez ohledu na postup udělení registrace. Některé léčivé přípravky však vykazují tak zvláštní vlastnosti, že nemohou být splněny všechny požadavky. S přihlédnutím k těmto zvláštním situacím by měla být stanovena zjednodušená forma dokumentace.
|
|
(4) The standardised marketing authorisation dossier requirements (harmonised format) should be applicable to any type of medicinal product for human use, regardless of the procedure for the granting of the marketing authorisation. Some medicinal products present, however, such specific features that all the requirements cannot be fulfilled. To take account of these particular situations, a simplified dossier presentation should be provided for.
|
(5) Bezpečnost biologických léčivých přípravků závisí na přísné kontrole jejich výchozích materiálů. Požadavky na způsobilost lidských dárců a zkoušení odběrů výchozích materiálů pro léčivé přípravky pocházející z plazmy jsou stanoveny směrnicí 2002/98/ES, kterou se stanoví standardy jakosti a bezpečnosti pro odběr, zkoušení, zpracování, skladování a distribuci lidské krve a krevních složek a kterou se mění směrnice 2001/83/ES. Změna se týká článku 109 směrnice 2001/83/ES. Léčivé přípravky pocházející z plazmy jsou svojí podstatou biologické léčivé přípravky, jejichž výroba je založena na pečlivém zacházení s výchozím materiálem – lidskou plazmou. Aby bylo přihlédnuto ke skutečnosti, že tentýž plazmatický materiál je použit ve většině případů pro více léčivých přípravků, a že v důsledku toho může být podstatná část registrační dokumentace společná pro velké množství dalších dokumentací úplně odlišných léčivých přípravků pocházejících z plazmy, je vhodné vytvořit nový systém s cílem zjednodušit postupy jak pro schvalování, tak pro následné změny humánních léčivých přípravků pocházejících z plazmy. Za tímto účelem by měl být zaveden koncept základního dokumentu o plazmě (plasma master file, PMF), který umožní zejména sdílení expertizy dostupné v členských státech a jediné hodnocení za koordinace EMEA. PMF by měl sloužit jako samostatný dokument, který je oddělený od registrační dokumentace a který umožní dosáhnout harmonizované kontroly příslušných informací o výchozím materiálu používaném pro výrobu léčivých přípravků pocházejících z plazmy. Systém PMF by měl sestávat ze dvou stupňů posuzování. Za prvé posouzení PMF provedené na úrovni Společenství, k jehož výsledku, tj. certifikátu shody s právními předpisy Společenství pro každý PMF, musí kterýkoliv vnitrostátní příslušný orgán přihlédnout, což mu zabrání v následném přehodnocování. Za druhé posouzení konečného léčivého přípravku pocházejícího z plazmy zahrnující upravenou část PMF (obsahující dvě základní části, původ plazmy a jakost/bezpečnost plazmy). Toto by mělo zůstat úkolem příslušného orgánu, který udělil registraci léčivému přípravku pocházejícímu z plazmy.
|
|
(5) The safety of biological medicinal products relies on rigorous control of their starting materials. Requirements for the suitability of human donors and the testing of donations of starting materials for plasma-derived medicinal products are laid down by Directive 2002/98/EC setting standards of quality and safety for the collection, testing, processing, storage and distribution of human blood and blood components and amending Directive 2001/83/EC. Article 109 of Directive 2001/83/EC has been amended. Plasma-derived medicinal products per se are biological medicinal products, the manufacture of which is based on the careful handling of human plasma as a starting material. To take account of the fact that the same plasma material is used in most cases for several medicinal products and, as a result, that a substantial part of the marketing authorisation dossier may be common to a great number of other dossiers for totally different plasma-derived medicinal products, it is appropriate to establish a new system aimed at simplifying procedures for both the approval of and subsequent changes to human plasma-derived medicinal products. To this end the concept of a plasma master file (PMF) should be introduced, in particular in order to allow the pooling of national expertise and through the coordination by the EMEA of a single evaluation. A PMF should serve as a stand-alone document, which is separate from the marketing authorisation dossier and through which a harmonised control of the relevant information regarding starting material used for the manufacture of plasma-derived medicinal products could be achieved. The PMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the PMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each PMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them of any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished plasma-derived medicinal product containing the modified part of the PMF (the two essential parts of the content, plasma origin and plasma quality-safety). This should remain the task of the competent authority that granted the marketing authorisation for the plasma-derived medicinal product.
|
(6) V případě humánních vakcín může být tentýž antigen společný pro více léčivých přípravků (vakcín) a jakákoli změna tohoto zvláštního antigenu proto může mít vliv na více vakcín registrovaných různými postupy. Za účelem zjednodušení stávajících postupů posuzování takových vakcín, a to jak při udělení první registrace, tak při jejích následných změnách z důvodu úprav výrobního procesu a zkoušení jednotlivých antigenů obsažených v kombinovaných vakcínách, by měl být zaveden nový systém založený na konceptu základního dokumentu o antigenu vakcíny (vaccine antigen master file, VAMF). VAMF umožní zejména sdílení expertizy dostupné v členských státech a jediné hodnocení daného antigenu vakcíny za koordinace EMEA. VAMF by měl sloužit jako samostatná část registrační dokumentace a měl by poskytnout všechny příslušné informace o biologické a chemické povaze jednoho zvláštního antigenu, který tvoří jednu z účinných látek jedné nebo více kombinovaných vakcín.
|
|
(6) In the case of vaccines for human use, the same antigen may be common to several medicinal products (vaccines) and any change to that particular antigen, ipso facto, may impact, therefore, on several vaccines authorised by different procedures. In order to simplify the existing procedures for the assessment of such vaccines, both for the granting of a first marketing authorisation and for subsequent changes to it due to modifications to the manufacturing process and testing of individual antigens involved in combined vaccines, a new system based on the concept of a vaccine antigen master file (VAMF) should be introduced. This VAMF will allow the pooling of national expertise, and through the coordination by the EMEA, a single evaluation of the concerned vaccine antigen. The VAMF should serve as a stand-alone part of the marketing authorisation dossier and provide all relevant information of a biological and chemical nature related to one specific antigen, which constitutes one of the active substances of one or several combined vaccines.
|
(7) Systém VAMF by měl sestávat ze dvou stupňů posuzování. Za prvé posouzení VAMF provedené na úrovni Společenství, k jehož výsledku, tj. certifikátu shody s právními předpisy Společenství pro každý VAMF, musí kterýkoliv příslušný vnitrostátní orgán přihlédnout, což mu zabrání v následném přehodnocování. Za druhé posouzení konečného léčivého přípravku (kombinované vakcíny) obsahující modifikovaný antigen, které je úkolem příslušného orgánu, který udělil registraci kombinované vakcíně.
|
|
(7) The VAMF system should consist of a two-step assessment: first, an assessment of the VAMF carried out at Community level, the result of which, i.e. a certificate of compliance with the Community legislation for each VAMF, must be taken into account by any national competent authority, preventing them from any subsequent reassessment; second, an assessment of the finished medicinal product (combined vaccine) containing the modified antigen which is the task of the competent authority that granted the combined vaccine marketing authorisation.
|
(8) Rostlinné léčivé přípravky se podstatně liší od konvenčních léčivých přípravků vzhledem k jejich spojitosti s rostlinnými látkami a rostlinnými přípravky, které mají velmi zvláštní povahu. Je proto vhodné stanovit zvláštní požadavky pro tyto přípravky vzhledem ke standardizovaným požadavkům na registraci.
|
|
(8) Herbal medicinal products differ substantially from conventional medicinal products in so far as they are intrinsically associated with the very particular notion of herbal substances and herbal preparations. It is therefore appropriate to determine specific requirements in respect of these products with regard to the standardised marketing authorisation requirements.
|
(9) Léčba různých získaných a dědičných patologických poruch funkcí u lidí vyžaduje nové koncepční přístupy založené na vývoji biotechnologických postupů. Patří k nim použití léčivých přípravků pro moderní terapii, u nichž hrají ústřední úlohu jako účinné látky různé biomolekuly, jež jsou výsledkem genových přenosů (léčivé přípravky pro genovou terapii), a manipulované nebo upravené buňky (léčivé přípravky pro buněčnou terapii).
|
|
(9) The treatment of various acquired and inherited pathological dysfunctions in humans calls upon novel concept-based approaches based on the development of biotechnology techniques. The latter involve the use of advanced therapy medicinal products based on processes focused on various gene-transfer-produced bio-molecules (gene therapy medicinal products) and manipulated or processed cells (cell therapy medicinal products) as active substances.
|
(10) Pokud tyto nové komplexní terapeutické přípravky dosahují svého hlavního účinku metabolickým, fyziologickým a imunologickým působením za účelem obnovy, úpravy či ovlivnění fyziologických funkcí u lidí, představují novou kategorii biologických léčivých přípravků ve smyslu článků 1 a 2 směrnice 2001/83/ES. Obecné zásady již použitelné pro tyto přípravky by měly být upřesněny z vědeckého a technického hlediska a měly by být stanoveny zvláštní požadavky vzhledem ke standardizovaným požadavkům na registraci.
|
|
(10) In so far as they achieve their essential action through metabolic, physiological and immunological means to restore, correct or modify physiological functions in humans, these novel complex therapeutic products representing a new category of biological medicinal products in the sense of Articles 1 and 2 of Directive 2001/83/EC. The general principles already applicable to these products should be specified from a scientific and technical point of view and the specific requirements with regard to the standardised marketing authorisation requirements should be determined.
|
(11) Směrnice 2001/83/ES by měla být odpovídajícím způsobem změněna.
|
|
(11) Directive 2001/83/EC should be amended accordingly.
|
(12) Opatření této směrnice jsou v souladu se stanoviskem Stálého výboru pro humánní léčivé přípravky,
|
|
(12) The measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee for Medicinal Products for Human Use,
|
PŘIJALA TUTO SMĚRNICI:
|
|
HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:
|
Článek 1
|
|
|
Směrnice 2001/83/ES se mění takto:
|
|
Article 1
|
a) v článku 22 druhém odstavci se slova "v části 4 oddílu G" nahrazují slovy "v části II bodu 6";
|
|
Directive 2001/83/EC is amended as follows:
|
b) příloha I se nahrazuje zněním přílohy této směrnice.
|
|
a) in the second paragraph of Article 22 the words "Part 4 (G)" are replaced by the following:"Part II, point 6";
|
Článek 2
|
|
b) Annex I is replaced by the text in the Annex to this Directive.
|
Členské státy uvedou v účinnost právní a správní předpisy nezbytné pro dosažení souladu s touto směrnicí nejpozději do 31. října 2003. Neprodleně o nich uvědomí Komisi.
|
|
|
Tato opatření přijatá členskými státy musí obsahovat odkaz na tuto směrnici nebo musí být takový odkaz učiněn při jejich úředním vyhlášení. Způsob odkazu si stanoví členské státy.
|
|
Article 2
|
Tato směrnice se použije ode dne 1. července 2003.
|
|
Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 October 2003 at the latest. They shall forthwith inform the Commission thereof.
|
Článek 3
|
|
When Member States adopt those provisions, they shall contain a reference to this Directive or be accompanied by such a reference on the occasion of their official publication. Member States shall determine how such reference is to be made.
|
Tato směrnice vstupuje v platnost třetím dnem po vyhlášení v Úředním věstníku Evropské unie.
|
|
This Directive is applicable as from 1 July 2003.
|
Článek 4
|
|
|
Tato směrnice je určena členským státům.
|
|
Article 3
|
|
|
This Directive shall enter into force on the third day following that of its publication in the Official Journal of the European Union.
|
V Bruselu dne 25. červne 2003.
|
|
|
Za Komisi
|
|
Article 4
|
Erkki Liikanen
|
|
This Directive is addressed to the Member States.
|
člen Komise
|
|
|
[1] Úř. věst. L 311, 28.11.2001, s. 67.
|
|
Done at Brussels, 25 June 2003.
|
[2] Úř. věst. L 33, 8.2.2003, s. 30.
|
|
|
--------------------------------------------------
|
|
For the Commission
|
PŘÍLOHA
|
|
Erkki Liikanen
|
Příloha I směrnice 2001/83/ES se nahrazuje tímto:
|
|
Member of the Commission
|
PŘÍLOHA I
|
|
|
ANALYTICKÉ, FARMAKOLOGICKO-TOXIKOLOGICKÉ A KLINICKÉ STANDARDY A PROTOKOLY V OBLASTI ZKOUŠENÍ LÉČIVÝCH PŘÍPRAVKŮ
|
|
(1) OJ L 311, 28.11.2001, p. 67.
|
OBSAH
|
|
(2) OJ L 33, 8.2.2003, p. 30.
|
Úvod a obecné zásady … Část I: Standardizované požadavky na registrační dokumentaci …
|
|
|
1. Modul 1: Správní informace …
|
|
|
1.1 Obsah …
|
|
|
1.2 Formulář žádosti …
|
|
ANNEX
|
1.3 Souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace …
|
|
|
1.3.1 Souhrn údajů o přípravku …
|
|
Annex I to Directive 2001/83/EC is replaced by the following:
|
1.3.2 Označení na obalu a příbalová informace …
|
|
"ANNEX I
|
1.3.3 Návrhy obalů a vzorky …
|
|
|
1.3.4 Souhrny údajů o přípravku již schválené v členských státech …
|
|
ANALYTICAL, PHARMACOTOXICOLOGICAL AND CLINICAL STANDARDS AND PROTOCOLS IN RESPECT OF THE TESTING OF MEDICINAL PRODUCTS
|
1.4 Informace o odbornících …
|
|
TABLE OF CONTENTS
|
1.5 Zvláštní požadavky pro různé typy žádostí …
|
|
>TABLE>
|
1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí …
|
|
|
2. Modul 2: Souhrny …
|
|
Introduction and general principles
|
2.1 Celkový obsah …
|
|
(1) The particulars and documents accompanying an application for marketing authorisation pursuant to Articles 8 and 10 (1) shall be presented in accordance with the requirements set out in this Annex and shall follow the guidance published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 2 B, Notice to applicants, Medicinal products for human use, Presentation and content of the dossier, Common Technical Document (CTD).
|
2.2 Úvod …
|
|
(2) The particulars and documents shall be presented as five modules: Module 1 provides European Community specific administrative data; Module 2 provides quality, non-clinical and clinical summaries, Module 3 provides chemical, pharmaceutical and biological information, Module 4 provides non-clinical reports and Module 5 provides clinical study reports. This presentation implements a common format for all ICH(1) regions (European Community, United States of America, Japan). These five Modules shall be presented in strict accordance with the format, content and numbering system delineated in details in Volume 2 B of the Notice to Applicants referred to above.
|
2.3 Celkový souhrn o jakosti …
|
|
(3) The European Community-CTD-presentation is applicable for all types of marketing authorisation applications irrespective of the procedure to be applied (i.e. centralised, mutual recognition or national) and of whether they are based on a full or abridged application. It is also applicable for all types of products including new chemical entities (NCE), radio-pharmaceuticals, plasma derivatives, vaccines, herbal medicinal products, etc.
|
2.4 Neklinický přehled …
|
|
(4) In assembling the dossier for application for marketing authorisation, applicants shall also take into account the scientific guidelines relating to the quality, safety and efficacy of medicinal products for human use as adopted by the Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP) and published by the European Medicine Evaluation Agency (EMEA) and the other pharmaceutical Community guidelines published by the Commission in the different volumes of The rules governing medicinal products in the European Community.
|
2.5 Klinický přehled …
|
|
(5) With respect to the quality part (chemical, pharmaceutical and biological) of the dossier, all monographs including general monographs and general chapters of the European Pharmacopoeia are applicable.
|
2.6 Neklinický souhrn …
|
|
(6) The manufacturing process shall comply with the requirements of Commission Directive 91/356/EEC laying down the principles and guidelines of Good Manufacturing Practice (GMP) for medicinal products for human use(2) and with the principles and guidelines on GMP, published by the Commission in The rules governing medicinal products in the European Community, Volume 4.
|
2.7 Klinický souhrn …
|
|
(7) All information, which is relevant to the evaluation of the medicinal product concerned, shall be included in the application, whether favourable or unfavourable to the product. In particular, all relevant details shall be given of any incomplete or abandoned pharmaco-toxicological or clinical test or trial relating to the medicinal product and/or completed trials concerning therapeutic indications not covered by the application.
|
3. Modul 3: Chemické, farmaceutické a biologické informace o léčivých přípravcích obsahujících chemické a/nebo biologické účinné látky …
|
|
(8) All clinical trials, conducted within the European Community, must comply with the requirements of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council on the approximation of the laws, regulations and administrative provisions of the Member States relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use(3). To be taken into account during the assessment of an application, clinical trials, conducted outside the European Community, which relate to medicinal products intended to be used in the European Community, shall be designed, implemented and reported on what good clinical practice and ethical principles are concerned, on the basis of principles, which are equivalent to the provisions of Directive 2001/20/EC. They shall be carried out in accordance with the ethical principles that are reflected, for example, in the Declaration of Helsinki.
|
3.1 Formát a úprava …
|
|
(9) Non-clinical (pharmaco-toxicological) studies shall be carried out in conformity with the provisions related to Good Laboratory Practice laid down in Council Directives 87/18/EEC on the harmonisation of regulations and administrative provisions relating to the application of the principles of good laboratory practice and the verification of their application for tests in chemical substances(4) and 88/320/EEC on the inspection and verification of good laboratory practice (GLP)(5).
|
3.2 Obsah: základní zásady a požadavky …
|
|
(10) Member States shall also ensure that all tests on animals are conducted in accordance with Council Directive 86/609/EEC of 24 November 1986 on the approximation of laws, regulation and administrative provisions of the Member States regarding the protection of animals for experimental and other scientific purposes.
|
3.2.1 Účinná látka či účinné látky …
|
|
(11) In order to monitor the benefit/risk assessment, any new information not in the original application and all pharmaco-vigilance information shall be submitted to the competent authority. After marketing authorisation has been granted, any change to the data in the dossier shall be submitted to the competent authorities in accordance with the requirements of Commission Regulations (EC) No 1084/2003(6) and (EC) No 1085/2003(7) of the Commission or, if relevant, in accordance with national provisions, as well as the requirements in Volume 9 of Commission publication The rules governing medicinal products in the European Community.
|
3.2.1.1 Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a surovin …
|
|
This Annex is divided in four different parts:
|
3.2.1.2 Výrobní proces účinné látky či účinných látek …
|
|
- Part I describes the application format, the summary of product characteristics, the labelling, the leaflet and presentation requirements for standard applications (Modules 1 to 5).
|
3.2.1.3 Charakterizace účinné látky či účinných látek …
|
|
- Part II provides derogation for "Specific applications", i.e. well-established medicinal use, essentially similar products, fixed combinations, similar biological products, exceptional circumstances and mixed applications (part bibliographic and part own studies).
|
3.2.1.4 Kontrola účinné látky či účinných látek …
|
|
- Part III deals with "Particular application requirements" for biological medicinal products (Plasma Master File; Vaccine Antigen Master File), radio-pharmaceuticals, homeopathic medicinal products, herbal medicinal products and orphan medicinal products.
|
3.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály …
|
|
- Part IV deals with "Advanced therapy medicinal products" and concerns specific requirements for gene therapy medicinal products (using human autologous or allogeneic system, or xenogeneic system) and cell therapy medicinal products both of human or animal origin and xenogeneic transplantation medicinal products.
|
3.2.1.6 Vnitřní obal účinné látky a systém jeho uzavření …
|
|
PART I
|
3.2.1.7 Stabilita účinné látky či účinných látek …
|
|
STANDARDISED MARKETING AUTHORISATION DOSSIER REQUIREMENTS
|
3.2.2 Konečný léčivý přípravek …
|
|
1. MODULE 1: ADMINISTRATIVE INFORMATION
|
3.2.2.1 Popis a složení konečného léčivého přípravku …
|
|
1.1. Table of contents
|
3.2.2.2 Farmaceutický vývoj …
|
|
A comprehensive table of contents of Modules 1 to 5 of the dossier submitted for marketing authorisation application shall be presented.
|
3.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku …
|
|
1.2. Application form
|
3.2.2.4 Kontrola pomocných látek …
|
|
The medicinal product, which is the subject of the application, shall be identified by name and name of the active substance(s), together with the pharmaceutical form, the route of administration, the strength and the final presentation, including packaging.
|
3.2.2.5 Kontrola konečného léčivého přípravku …
|
|
The name and address of the applicant shall be given, together with the name and address of the manufacturers and the sites involved in the different stages of the manufacture (including the manufacturer of the finished product and the manufacturer(s) of the active substance(s)), and where relevant the name and address of the importer.
|
3.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály …
|
|
The applicant shall identify the type of application and indicate what samples, if any, are also provided.
|
3.2.2.7 Vnitřní obal konečného léčivého přípravku a systém jeho uzavření …
|
|
Annexed to the administrative data shall be copies of the manufacturing authorisation as defined in Article 40, together with a list of countries in which authorisation has been granted, copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Article 11 as approved by Member States and a list of countries in which an application has been submitted.
|
3.2.2.8 Stabilita konečného léčivého přípravku …
|
|
As outlined in the application form, the applicants shall provide, inter alia, details of the medicinal product subject of the application, the legal basis of the application, the proposed marketing authorisation holder and manufacture(s), information on orphan medicinal product status, scientific advice and paediatric development program.
|
4. Modul 4: Neklinické zprávy …
|
|
1.3. Summary of product characteristics, labelling and package leaflet
|
4.1 Formát a úprava …
|
|
1.3.1. Summary of product characteristics
|
4.2 Obsah: základní zásady a požadavky …
|
|
The applicant shall propose a summary of the product characteristics, in accordance with Article 11.
|
4.2.1 Farmakologie …
|
|
1.3.2. Labelling and package leaflet
|
4.2.2 Farmakokinetika …
|
|
A proposed labelling text for immediate and outer packaging as well as for the package leaflet shall be provided. These shall be in accordance with all mandatory items listed in Title V on the labelling of medicinal products for human use (Article 63) and on package leaflet (Article 59).
|
4.2.3 Toxikologie …
|
|
1.3.3. Mock-ups and specimens
|
5. Modul 5: Zprávy o klinických studiích …
|
|
The applicant shall provide specimen and/or mock-ups of the immediate and outer packaging, labels and package leaflets for the medicinal product concerned.
|
5.1 Formát a úprava …
|
|
1.3.4. Summaries of product characteristics already approved in the Member States
|
5.2 Obsah: základní zásady a požadavky …
|
|
Annexed to the administrative data of the application form shall be copies of all the summaries of product characteristics in accordance with Articles 11 and 21 as approved by Member States, where applicable and a list of countries in which an application has been submitted.
|
5.2.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích …
|
|
1.4. Information about the experts
|
5.2.2 Zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidské biomateriály …
|
|
In accordance with Article 12 (2) experts must provide detailed reports of their observations on the documents and particulars which constitute the marketing authorisation dossier and in particular on Modules 3, 4 and 5 (chemical, pharmaceutical and biological documentation, non-clinical documentation and clinical documentation, respectively). The experts are required to address the critical points related to the quality of the medicinal product and of the investigations carried out on animals and human beings and bring out all the data relevant for evaluation.
|
5.2.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí …
|
|
These requirements shall be met by providing a quality overall summary, a non-clinical overview (data from studies carried out in animals) and a clinical overview that shall be located in Module 2 of the marketing authorisation application dossier. A declaration signed by the experts together with brief information on their educational background, training and occupational experience shall be presented in Module 1. The experts shall have suitable technical or professional qualifications. The professional relationship of the expert to the applicant shall be declared.
|
5.2.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí …
|
|
1.5. Specific requirements for different types of applications
|
5.2.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti …
|
|
Specific requirements for different types of applications are addressed in Part II of the present Annex.
|
5.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace …
|
|
1.6. Environmental risk assessment
|
5.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích …
|
|
Where applicable, applications for marketing authorisations shall include a risk assessment overview evaluating possible risks to the environment due to the use and/or disposal of the medicinal product and make proposals for appropriate labelling provisions. Environmental risk connected with the release of medicinal products containing or consisting of GMOs (Genetically Modified Organisms) within the meaning of Article 2 of Directive 2001/18/EC of the European Parliament and of the Council of 12 March 2001 on the deliberate release into the environment of modified organisms and repealing Council Directive 90/220/EEC(8) shall be addressed.
|
5.2.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti …
|
|
Information pertaining to the environmental risk shall appear as an appendix to Module 1.
|
5.2.7 Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech …
|
|
The information shall be presented in accordance with the provisions of Directive 2001/18/EC, taking into account any guidance documents published by the Commission in connection with the implementation of the said Directive.
|
Část II: Zvláštní registrační dokumentace a požadavky …
|
|
The information shall consist of:
|
1. Dobře zavedené léčebné použití …
|
|
- an introduction;
|
2. V zásadě podobné léčivé přípravky …
|
|
- a copy of any written consent or consents to the deliberate release into the environment of the GMO(s) for research and development purposes according to Part B of Directive 2001/18/EC;
|
3. Doplňující údaje požadované ve zvláštních situacích …
|
|
- the information requested in Annexes II to IV of the Directive 2001/18/EC, including detection and identification methods as well as unique code of the GMO, plus any additional information on the GMO or the product of relevance to evaluating the environmental risk;
|
4. Podobné biologické léčivé přípravky …
|
|
- an environment risk assessment (ERA) report prepared on basis of the information specified in Annexes III and IV of Directive 2001/18/EC and in accordance with Annex II of Directive 2001/18/EC;
|
5. Léčivé přípravky s fixní kombinací …
|
|
- taking into account the above information and the ERA, a conclusion which proposes an appropriate risk management strategy which includes, as relevant to the GMO and product in question, a post-market monitoring plan and the identification of any special particulars which need to appear in the Summary of Product Characteristics, labelling and package leaflet;
|
6. Dokumentace předkládaná s žádostmi za výjimečných okolností …
|
|
- appropriate measures in order to inform the public.
|
7. Kombinované žádosti o registraci …
|
|
A dated signature of the author, information on the author's educational, training and occupational experience, and a statement of the author's relationship with the applicant, shall be included.
|
Část III: Zvláštní léčivé přípravky …
|
|
2. MODULE 2: SUMMARIES
|
1. Biologické léčivé přípravky …
|
|
This Module aims to summarise the chemical, pharmaceutical and biological data, the non-clinical data and the clinical data presented in Modules 3, 4 and 5 of the dossier for marketing authorisation, and to provide the reports/overviews described in Article 12 of this Directive.
|
1.1 Léčivé přípravky pocházející z plazmy …
|
|
Critical points shall be addressed and analysed. Factual summaries including tabular formats shall be provided. Those reports shall provide cross-references to tabular formats or to the information contained in the main documentation presented in Module 3 (chemical, pharmaceutical and biological documentation), Module 4 (non-clinical documentation) and Module 5 (clinical documentation).
|
1.2 Vakcíny …
|
|
Information contained in Module 2 shall be presented in accordance with the format, content and numbering system delineated in the Volume 2 of the Notice to Applicants. The overviews and summaries shall comply with the basic principles and requirements as laid down herewith:
|
2. Radiofarmaka a prekurzory …
|
|
2.1. Overall table of contents
|
2.1 Radiofarmaka …
|
|
Module 2 shall contain a table of contents for the scientific documentation submitted in Modules 2 to 5.
|
2.2 Prekurzory radiofarmak pro účely radioaktivního značení …
|
|
2.2. Introduction
|
3. Homeopatické léčivé přípravky …
|
|
Information on the pharmacological class, mode of action and proposed clinical use of the medicinal product for which a marketing authorisation is requested shall be supplied.
|
4. Rostlinné léčivé přípravky …
|
|
2.3. Quality overall summary
|
5. Léčivé přípravky pro vzácná onemocnění …
|
|
A review of the information related to the chemical, pharmaceutical and biological data shall be provided in a quality overall summary.
|
Část IV: Léčivé přípravky pro moderní terapii …
|
|
Key critical parameters and issues related to quality aspects shall be emphasised as well as justification in cases where the relevant guidelines are not followed. This document shall follow the scope and outline of the corresponding detailed data presented in Module 3.
|
1. Léčivé přípravky pro genovou terapii (lidské a xenogenní) …
|
|
2.4. Non-clinical overview
|
1.1 Rozmanitost léčivých přípravků pro genovou terapii …
|
|
An integrated and critical assessment of the non-clinical evaluation of the medicinal product in animals/in vitro shall be required. Discussion and justification of the testing strategy and of deviation from the relevant guidelines shall be included.
|
1.2 Zvláštní požadavky týkající se modulu 3 …
|
|
Except for biological medicinal products, an assessment of the impurities and degradation products shall be included along with their potential pharmacological and toxicological effects. The implications of any differences in the chirality, chemical form, and impurity profile between the compound used in the non-clinical studies and the product to be marketed shall be discussed.
|
2. Léčivé přípravky pro somato-buněčnou terapii (lidské a xenogenní) …
|
|
For biological medicinal products, comparability of material used in non-clinical studies, clinical studies, and the medicinal product for marketing shall be assessed.
|
3. Zvláštní požadavky pro léčivé přípravky pro genovou terapii a somato-buněčnou terapii (lidské a xenogenní) týkající se modulu 4 a 5 …
|
|
Any novel excipient shall be the subject of a specific safety assessment.
|
3.1 Modul 4 …
|
|
The characteristics of the medicinal product, as demonstrated by the non-clinical studies shall be defined and the implications of the findings for the safety of the medicinal product for the intended clinical use in human shall be discussed.
|
3.2 Modul 5 …
|
|
2.5. Clinical overview
|
3.2.1 Studie farmakologie a účinnosti u lidí …
|
|
The clinical overview is intended to provide a critical analysis of the clinical data included in the clinical summary and Module 5. The approach to the clinical development of the medicinal product, including critical study design, decisions related to and performance of the studies shall be provided.
|
3.2.2 Bezpečnost …
|
|
A brief overview of the clinical findings, including important limitations as well as an evaluation of benefits and risks based on the conclusions of the clinical studies shall be provided. An interpretation of the way the efficacy and safety findings support the proposed dose and target indications and an evaluation of how the summary of product characteristics and other approaches will optimise the benefits and manage the risks is required.
|
4. Zvláštní prohlášení k léčivým přípravkům pro xenotransplantace …
|
|
Efficacy or safety issues encountered in development and unresolved issues shall be explained.
|
Úvod a obecné zásady
|
|
2.6. Non-clinical summary
|
(1) Údaje a dokumentace přiložené k žádosti o registraci podle článku 8 a čl. 10 odst. 1 se předkládají v souladu s požadavky stanovenými v této příloze a sledují pokyny zveřejněné Komisí v Pravidlech pro léčivé přípravky v Evropském společenství, svazku 2B, Rady žadatelům, Humánní léčivé přípravky, Úprava a obsah registrační dokumentace, Společný technický dokument (CTD).
|
|
The results of pharmacology, pharmaco-kinetics and toxicology studies carried out in animals/in vitro shall be provided as factual written and tabulated summaries which shall be presented in the following order:
|
(2) Údaje a dokumentace se předkládají formou pěti modulů. Modul 1 obsahuje správní údaje zvláštní pro Evropské společenství, modul 2 obsahuje souhrn o jakosti, neklinický a klinický souhrn, modul 3 obsahuje chemické, farmaceutické a biologické informace, modul 4 obsahuje neklinické zprávy a modul 5 obsahuje zprávy o klinických studiích. Tato úprava zavádí formát společný pro všechny oblasti ICH [1] (Evropské společenství, Spojené státy americké, Japonsko). Těchto pět modulů se předloží přesně podle formátu a v souladu s obsahem a systémem číslování, které jsou podrobně stanoveny ve výše uvedeném svazku 2B Rad žadatelům.
|
|
- Introduction
|
(3) Úprava CTD Evropského společenství je použitelná pro všechny typy žádostí o registraci bez ohledu na postup, který má být použit (tj. centralizovaný, postup vzájemného uznávání nebo vnitrostátní), a bez ohledu na to, zda je předložena úplná nebo zkrácená žádost. Je také použitelná pro všechny typy přípravků včetně nových chemických látek (NCE), radiofarmak, derivátů plazmy, vakcín, rostlinných léčivých přípravků atd.
|
|
- Pharmacology Written Summary
|
(4) Při sestavování dokumentace k žádosti o registraci musí vzít žadatelé v úvahu vědecké pokyny týkající se jakosti, bezpečnosti a účinnosti humánních léčivých přípravků, které přijal Výbor pro hromadně vyráběné léčivé přípravky (CPMP) a zveřejnila Evropská agentura pro hodnocení léčivých přípravků (EMEA), a ostatní farmaceutické pokyny Společenství zveřejněné Komisí v jednotlivých svazcích Pravidel pro léčivé přípravky v Evropském společenství.
|
|
- Pharmacology Tabulated Summary
|
(5) Pokud jde o část dokumentace týkající se jakosti (chemické, farmaceutické a biologické informace), jsou použitelné všechny monografie, včetně obecných monografií a obecných statí Evropského lékopisu.
|
|
- Pharmaco-kinetics Written Summary
|
(6) Výrobní proces musí být v souladu s požadavky směrnice Komise 91/356/EHS, kterou se stanoví zásady a pokyny pro správnou výrobní praxi pro humánní léčivé přípravky [2], a se zásadami a pokyny pro GMP, které zveřejňuje Komise ve svazku 4 Pravidel pro léčivé přípravky v Evropském společenství.
|
|
- Pharmaco-kinetics Tabulated Summary
|
(7) Žádost musí obsahovat veškeré informace týkající se hodnocení daného léčivého přípravku, ať jsou pro přípravek příznivé, nebo nepříznivé. Zejména musí být uvedeny všechny důležité podrobnosti o jakékoliv neúplné nebo přerušené farmakologicko-toxikologické zkoušce nebo klinickém hodnocení, které se týkají léčivého přípravku, a/nebo o dokončeném klinickém hodnocení, které se týká léčebných indikací neuvedených v žádosti.
|
|
- Toxicology Written Summary
|
(8) Všechna klinická hodnocení prováděná v Evropském společenství musí být v souladu s požadavky směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se zavedení správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků [3]. Při hodnocení žádosti je třeba vzít v úvahu, že klinická hodnocení prováděná mimo Evropské společenství, která se vztahují k léčivým přípravkům určeným k použití v Evropském společenství, musí být navržena, prováděna a zaznamenávána, pokud jde o správnou klinickou praxi a etické zásady, na základě zásad rovnocenných ustanovením směrnice 2001/20/ES. Musí být prováděna v souladu s etickými zásadami, které odrážejí např. Helsinskou deklaraci.
|
|
- Toxicology Tabulated Summary.
|
(9) Neklinické (farmakologicko-toxikologické) studie musí být prováděny ve shodě s ustanoveními týkajícími se správné laboratorní praxe uvedenými ve směrnicích Rady 87/18/EHS o harmonizaci právních a správních předpisů týkajících se používání zásad správné laboratorní praxe a ověřování jejich použití pro zkoušky chemických látek [4] a 88/320/EHS o inspekci a ověřování správné laboratorní praxe (GLP) [5].
|
|
2.7. Clinical Summary
|
(10) Členské státy také zajistí, aby byly všechny zkoušky na zvířatech prováděny v souladu se směrnicí Rady 86/609/EHS ze dne 24. listopadu 1986 o sbližování právních a správních předpisů členských států týkajících se ochrany zvířat používaných pro pokusné a jiné vědecké účely.
|
|
A detailed, factual summary of the clinical information on the medicinal product included in Module 5 shall be provided. This shall include the results of all bio-pharmaceutics studies, of clinical pharmacology studies, and of clinical efficacy and safety studies. A synopsis of the individual studies is required.
|
(11) Za účelem sledování vyhodnocování poměru prospěšnost/riziko musí být příslušnému orgánu předložena jakákoliv nová informace neuvedená v původní žádosti a všechny informace o farmakovigilanci. Po udělení registrace musí být příslušným orgánům předložena jakákoliv změna údajů v registrační dokumentaci v souladu s požadavky nařízení Komise (ES) č. 1084/2003 [6] a (ES) č. 1085/2003 [7] nebo případně v souladu s vnitrostátními ustanoveními, stejně jako s požadavky, které Komise zveřejnila ve svazku 9 Pravidel pro léčivé přípravky v Evropském společenství.
|
|
Summarised clinical information shall be presented in the following order:
|
Tato příloha je rozdělena do čtyř částí:
|
|
- Summary of Bio-pharmaceutics and Associated Analytical Methods
|
- Část I popisuje formát žádosti, souhrn údajů o přípravku, označení na obalu, příbalovou informaci a požadavky na úpravu pro standardní žádosti (moduly 1 až 5).
|
|
- Summary of Clinical Pharmacology Studies
|
- Část II uvádí odchylky pro "zvláštní žádosti", tj. dobře zavedené léčebné použití, v zásadě podobné přípravky, fixní kombinace, podobné biologické přípravky, výjimečné okolnosti a kombinované žádosti (část bibliografická a část s vlastními studiemi).
|
|
- Summary of Clinical Efficacy
|
- Část III pojednává o "zvláštních požadavcích na žádosti" pro biologické léčivé přípravky (základní dokument o plazmě, základní dokument o antigenu vakcíny), radiofarmaka, homeopatické léčivé přípravky, rostlinné léčivé přípravky a léčivé přípravky pro vzácná onemocnění.
|
|
- Summary of Clinical Safety
|
- Část IV pojednává o "léčivých přípravcích pro moderní terapii" a týká se zvláštních požadavků na léčivé přípravky pro genovou terapii (s použitím lidského autologního či allogenního sytému nebo xenogenního systému), léčivé přípravky pro buněčnou terapii jak lidského, tak živočišného původu a léčivé přípravky pro xenogenní transplantace.
|
|
- Synopses of Individual Studies
|
ČÁST I
|
|
3. MODULE 3: CHEMICAL, PHARMACEUTICAL AND BIOLOGICAL INFORMATION FOR MEDICINAL PRODUCTS CONTAINING CHEMICAL AND/OR BIOLOGICAL ACTIVE SUBSTANCES
|
STANDARDIZOVANÉ POŽADAVKY NA REGISTRAČNÍ DOKUMENTACI
|
|
3.1. Format and presentation
|
1. MODUL 1: SPRÁVNÍ INFORMACE
|
|
The general outline of Module 3 is as follows:
|
1.1 Obsah
|
|
- Table of contents
|
Předloží se úplný obsah modulů 1 až 5 dokumentace předložené s žádostí o registraci.
|
|
- Body of data
|
1.2 Formulář žádosti
|
|
- Active substance
|
Léčivý přípravek, který je předmětem žádosti, je identifikován svým názvem a názvem účinné látky či účinných látek společně s lékovou formou, cestou podání, silou a konečnou úpravou včetně balení.
|
|
General Information
|
Musí být uvedeno jméno a adresa žadatele společně se jménem a adresou výrobců a míst, která jsou zapojena v různých stupních výroby (včetně výrobce konečného přípravku a výrobce či výrobců účinné látky či účinných látek), a případně jméno a adresa dovozce.
|
|
- Nomenclature
|
Žadatel uvede typ žádosti, a pokud jsou poskytovány i vzorky, vyznačí jaké.
|
|
- Structure
|
K správním údajům se připojí kopie povolení výroby podle článku 40 společně se seznamem zemí, ve kterých byla udělena registrace, kopiemi všech souhrnů údajů o přípravku podle článku 11, jak byly schváleny členskými státy, a seznamem zemí, ve kterých byla žádost předložena.
|
|
- General Properties
|
Jak je vyznačeno ve formuláři žádosti, žadatel uvede mimo jiné podrobnosti o léčivém přípravku, který je předmětem žádosti, právní základ žádosti, navrženého držitele rozhodnutí o registraci a výrobce, informace o statutu léčivého přípravku pro vzácná onemocnění, o vědecké poradě a o pediatrickém vývojovém programu.
|
|
Manufacture
|
1.3 Souhrn údajů o přípravku, označení na obalu a příbalová informace
|
|
- Manufacturer(s)
|
1.3.1 Souhrn údajů o přípravku
|
|
- Description of Manufacturing Process and Process Controls
|
Žadatel navrhne souhrn údajů o přípravku podle článku 11.
|
|
- Control of Materials
|
1.3.2 Označení na obalu a příbalová informace
|
|
- Controls of Critical Steps and Intermediates
|
Předloží se návrh textu pro označení vnitřního a vnějšího obalu, stejně jako příbalové informace. Musí být v souladu se všemi povinnými položkami uvedenými v hlavě V pro označení na obalech humánních léčivých přípravků (článek 63) a pro příbalovou informaci (článek 59).
|
|
- Process Validation and/or Evaluation
|
1.3.3 Navrhy obalů a vzorky
|
|
- Manufacturing Process Development
|
Žadatel poskytne vzorky a/nebo návrhy vnitřního a vnějšího obalu, označení na obalu a příbalové informace pro daný léčivý přípravek.
|
|
Characterisation
|
1.3.4 Souhrny údajů o přípravku již schválené v členských státech
|
|
- Elucidation of Structure and other Characteristics
|
K správním údajům formuláře žádosti se případně připojí kopie všech souhrnů údajů o přípravku podle článku 11 a 21, jak byly schváleny členskými státy, a seznam zemí, ve kterých byla žádost předložena.
|
|
- Impurities
|
1.4 Informace o odbornících
|
|
Control of Active Substance
|
Podle čl. 12 odst. 2 musí odborníci předložit v podrobných zprávách své komentáře k dokumentům a údajům, které tvoří registrační dokumentaci, a zejména k modulům 3, 4 a 5 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace, neklinická dokumentace a klinická dokumentace). Požaduje se, aby odborníci kriticky zhodnotili jakost léčivého přípravku a šetření provedená na zvířatech a lidech a poukázali na veškeré údaje důležité pro hodnocení.
|
|
- Specification
|
Tyto požadavky se splní předložením celkového souhrnu o jakosti, neklinického přehledu (údaje ze studií prováděných na zvířatech) a klinického přehledu, které jsou obsaženy v modulu 2 registrační dokumentace. V modulu 1 se předloží prohlášení podepsané odborníky společně se stručnou informací o jejich vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti. Odborníci musí mít vhodnou technickou nebo profesní kvalifikaci. Uvede se profesní vztah odborníka k žadateli.
|
|
- Analytical Procedures
|
1.5 Zvláštní požadavky pro různé typy žádostí
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
Zvláštní požadavky pro různé typy žádostí jsou uvedeny v části II této přílohy.
|
|
- Batch Analyses
|
1.6 Hodnocení rizik pro životní prostředí
|
|
- Justification of Specification
|
Žádosti o registraci obsahují případně přehled hodnocení rizik, v němž jsou posouzena možná rizika pro životní prostředí vyplývající z použití a/nebo likvidace léčivého přípravku a je navrženo vhodné označení. Uvede se riziko pro životní prostředí spojené s uvolněním léčivých přípravků obsahujících geneticky modifikované organismy (GMO) nebo z nich sestávajících ve smyslu článku 2 směrnice Evropského parlamentu a Rady 2001/18/ES ze dne 12. března 2001 o záměrném uvolnění geneticky modifikovaných organismů do životního prostředí, která zrušuje směrnici Rady 90/220/EHS [8].
|
|
Reference Standards or Materials
|
Informace týkající se rizika pro životní prostředí se uvedou jako příloha k modulu 1.
|
|
Container Closure System
|
Informace se předloží v souladu s ustanoveními směrnice 2001/18/ES, přičemž se vezmou v úvahu všechny pokyny zveřejněné Komisí v souvislosti s provedením uvedené směrnice.
|
|
Stability
|
Informace zahrnují:
|
|
- Stability Summary and Conclusions
|
- úvod,
|
|
- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
|
- kopii písemného souhlasu nebo souhlasů se záměrným uvolněním GMO do životního prostředí pro účely výzkumu a vývoje podle části B směrnice 2001/18/ES,
|
|
- Stability Data
|
- informace požadované přílohami II až IV směrnice 2001/18/ES, včetně metod pro detekci a identifikaci, stejně jako jedinečný kód GMO a jakékoliv další informace o GMO nebo přípravku týkající se posouzení rizika pro životní prostředí,
|
|
- Finished Medicinal Product
|
- zpráva o hodnocení rizika pro životní prostředí (ERA) připravená na základě informací uvedených v příloze III a IV směrnice 2001/18/ES a v souladu s přílohou II uvedené směrnice,
|
|
Description and Composition of the Medicinal Product
|
- závěr vypracovaný s přihlédnutím k výše uvedeným informacím a k ERA, v němž je navržena vhodná strategie řízení rizik; tato strategie zahrnuje s ohledem na daný GMO a přípravek plán poregistračního sledování a identifikaci zvláštních údajů, které je třeba uvést v souhrnu údajů o přípravku, označení na obalech a příbalové informaci,
|
|
Pharmaceutical Development
|
- vhodná opatření pro informování veřejnosti.
|
|
- Components of the Medicinal Product
|
Uvede se datum a podpis autora, informace o jeho vzdělání, výcviku a profesní zkušenosti a prohlášení o vztahu autora k žadateli.
|
|
- Active Substance
|
2. MODUL 2: SOUHRNY
|
|
- Excipients
|
Cílem tohoto modulu je shrnout chemické, farmaceutické a biologické údaje, neklinické údaje a klinické údaje předložené v modulech 3, 4 a 5 registrační dokumentace a poskytnout zprávy/přehledy popsané v článku 12 této směrnice.
|
|
- Medicinal Product
|
Pojednají a zanalyzují se kritické body. Předloží se věcné souhrny, včetně tabulkového zpracování. Tyto zprávy musí obsahovat křížové odkazy na tabulky nebo na informace obsažené v hlavní dokumentaci předložené v modulu 3 (chemická, farmaceutická a biologická dokumentace), v modulu 4 (neklinická dokumentace) a v modulu 5 (klinická dokumentace).
|
|
- Formulation Development
|
Informace obsažené v modulu 2 se předloží podle formátu, obsahu a systému číslování, které jsou uvedeny ve svazku 2 Rad žadatelům. Přehledy a souhrny musí být v souladu se základními zásadami a požadavky stanovenými níže:
|
|
- Overages
|
2.1 Celkový obsah
|
|
- Physicochemical and Biological Properties
|
Modul 2 obsahuje obsah vědecké dokumentace předložené v modulech 2 až 5.
|
|
- Manufacturing Process Development
|
2.2 Úvod
|
|
- Container Closure System
|
Poskytnou se informace o farmakologické skupině, způsobu účinku a navrženém klinickém použití léčivého přípravku, o jehož registraci se žádá.
|
|
- Microbiological Attributes
|
2.3 Celkový souhrn o jakosti
|
|
- Compatibility
|
Formou celkového souhrnu o jakosti se předloží přehled informací týkajících se chemických, farmaceutických a biologických údajů.
|
|
Manufacture
|
Zdůrazní se klíčové kritické parametry a otázky týkající se aspektů jakosti, stejně jako odůvodnění v případech, kdy nejsou sledovány příslušné pokyny. Tento dokument sleduje rozsah a strukturu odpovídajících podrobných údajů předložených v modulu 3.
|
|
- Manufacturer(s)
|
2.4 Neklinický přehled
|
|
- Batch Formula
|
Požaduje se úplné a kritické posouzení neklinického hodnocení léčivého přípravku na zvířatech nebo in vitro. Tento přehled obsahuje diskusi a odůvodnění testovací strategie a jakýchkoliv odchylek od příslušných pokynů.
|
|
- Description of Manufacturing Process and Process Controls
|
S výjimkou biologických léčivých přípravků se zahrne posouzení nečistot a rozkladných produktů spolu s jejich potenciálními farmakologickými a toxikologickými účinky. Prodiskutují se důsledky jakýchkoliv rozdílů v chiralitě, chemické formě a profilu nečistot mezi sloučeninou použitou v neklinických studiích a přípravkem, který má být uveden na trh.
|
|
- Controls of Critical Steps and Intermediates
|
U biologických léčivých přípravků se vyhodnotí srovnatelnost materiálu použitého v neklinických studiích a klinických studiích a léčivého přípravku, který má být uveden na trh.
|
|
- Process Validation and/or Evaluation
|
Jakákoliv nová pomocná látka podléhá zvláštnímu hodnocení bezpečnosti.
|
|
Control of Excipients
|
Definují se vlastnosti léčivého přípravku doložené neklinickými studiemi a prodiskutují se důsledky nálezů pro bezpečnost léčivého přípravku při zamýšleném klinickém použití u lidí.
|
|
- Specifications
|
2.5 Klinický přehled
|
|
- Analytical Procedures
|
Klinický přehled má poskytnout kritickou analýzu klinických údajů obsažených v klinickém souhrnu a modulu 5. Uvede se přístup ke klinickému vývoji léčivého přípravku, včetně plánu zásadních studií a rozhodnutí týkající se studií a jejich provedení.
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
Předloží se stručný přehled klinických nálezů, včetně důležitých omezení, stejně jako hodnocení prospěšnosti a rizik založené na závěrech klinických studií. Požaduje se výklad způsobu, jakým poznatky o účinnosti a bezpečnosti podporují navržené dávky a cílové indikace, a hodnocení, jak souhrn údajů o přípravku a další postupy optimalizují prospěšnost a řídí rizika.
|
|
- Justification of Specifications
|
Vysvětlí se otázky účinnosti a bezpečnosti, které vyvstaly při vývoji, a nevyřešené otázky.
|
|
- Excipients of Human or Animal Origin
|
2.6 Neklinický souhrn
|
|
- Novel Excipients
|
Formou věcných písemných a tabulkových souhrnů se předloží výsledky farmakologických, farmakokinetických a toxikologických studií provedených na zvířatech nebo in vitro, které se uvedou v tomto pořadí:
|
|
Control of Finished Medicinal Product
|
- úvod,
|
|
- Specification(s)
|
- farmakologie: písemný souhrn,
|
|
- Analytical Procedures
|
- farmakologie: tabulkový souhrn,
|
|
- Validation of Analytical Procedures
|
- farmakokinetika: písemný souhrn,
|
|
- Batch Analyses
|
- farmakokinetika: tabulkový souhrn,
|
|
- Characterisation of Impurities
|
- toxikologie: písemný souhrn,
|
|
- Justification of Specification(s)
|
- toxikologie: tabulkový souhrn.
|
|
Reference Standards or Materials
|
2.7 Klinický souhrn
|
|
Container Closure System
|
Předloží se podrobný věcný souhrn klinických informací o léčivém přípravku obsažených v modulu 5. Musí zahrnovat výsledky biofarmaceutických studií, studií klinické farmakologie a studií klinické účinnosti a bezpečnosti. Je požadován přehled jednotlivých studií.
|
|
Stability
|
Souhrn klinických informací se předloží v tomto pořadí:
|
|
- Stability Summary and Conclusion
|
- souhrn biofarmaceutických studií a použitých analytických metod,
|
|
- Post-approval Stability Protocol and Stability Commitment
|
- souhrn studií klinické farmakologie,
|
|
- Stability Data
|
- souhrn klinické účinnosti,
|
|
- Appendices
|
- souhrn klinické bezpečnosti,
|
|
- Facilities and Equipment (Biological Medicinal Products only)
|
- přehledy k jednotlivým studiím.
|
|
- Adventitious Agents Safety Evaluation
|
3. MODUL 3: CHEMICKÉ, FARMACEUTICKÉ A BIOLOGICKÉ INFORMACE O LÉČIVÝCH PŘÍPRAVCÍCH OBSAHUJÍCÍCH CHEMICKÉ A/NEBO BIOLOGICKÉ ÚČINNÉ LÁTKY
|
|
- Excipients
|
3.1 Formát a úprava
|
|
- European Community Additional Information
|
Modul 3 má tuto obecnou strukturu:
|
|
- Process Validation Scheme for the Medicinal Product
|
- obsah
|
|
- Medical Device
|
- soubor údajů
|
|
- Certificate(s) of Suitability
|
- účinná látka
|
|
- Medicinal products containing or using in the manufacturing process materials of animal and/or human origin (TSE procedure)
|
obecné informace
|
|
- Literature References
|
- názvosloví
|
|
3.2. Content: basic principles and requirements
|
- struktura
|
|
(1) The chemical, pharmaceutical and biological data that shall be provided shall include for the active substance(s) and for the finished medicinal product all of relevant information on: the development, the manufacturing process, the characterisation and properties, the quality control operations and requirements, the stability as well as a description of the composition and presentation of the finished medicinal product.
|
- obecné vlastnosti
|
|
(2) Two main sets of information shall be provided, dealing with the active substance(s) and with the finished medicinal product, respectively.
|
výroba
|
|
(3) This Module shall in addition supply detailed information on the starting and raw materials used during the manufacturing operations of the active substance(s) and on the excipients incorporated in the formulation of the finished medicinal product.
|
- výrobce či výrobci
|
|
(4) All the procedures and methods used for manufacturing and controlling the active substance and the finished medicinal product shall be described in sufficient details to enable them to be repeated in control tests, carried out at the request of the competent authority. All test procedures shall correspond to the state of scientific progress at the time and shall be validated. Results of the validation studies shall be provided. In the case of test procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
|
- popis výrobního procesu a jeho kontrol
|
|
(5) The monographs of the European Pharmacopoeia shall be applicable to all substances, preparations and pharmaceutical forms appearing in it. In respect of other substances, each Member State may require observance of its own national pharmacopoeia.
|
- kontrola materiálů
|
|
However, where a material in the European Pharmacopoeia or in the pharmacopoeia of a Member State has been prepared by a method liable to leave impurities not controlled in the pharmacopoeia monograph, these impurities and their maximum tolerance limits must be declared and a suitable test procedure must be described. In cases where a specification contained in a monograph of the European Pharmacopoeia or in the national pharmacopoeia of a Member State might be insufficient to ensure the quality of the substance, the competent authorities may request more appropriate specifications from the marketing authorisation holder. The competent authorities shall inform the authorities responsible for the pharmacopoeia in question. The marketing authorisation holder shall provide the authorities of that pharmacopoeia with the details of the alleged insufficiency and the additional specifications applied.
|
- kontrola kritických kroků a meziproduktů
|
|
In the case of analytical procedures included in the European Pharmacopoeia, this description shall be replaced in each relevant section by the appropriate detailed reference to the monograph(s) and general chapter(s).
|
- validace a/nebo hodnocení procesu
|
|
(6) In case where starting and raw materials, active substance(s) or excipient(s) are described neither in the European Pharmacopoeia nor in the pharmacopoeia of a Member State, compliance with the monograph of a third country pharmacopoeia can be accepted. In such cases, the applicant shall submit a copy of the monograph accompanied by the validation of the analytical procedures contained in the monograph and by a translation where appropriate.
|
- vývoj výrobního procesu
|
|
(7) Where the active substance and/or a raw and starting material or excipient(s) are the subject of a monograph of the European Pharmacopoeia, the applicant can apply for a certificate of suitability that, where granted by the European Directorate for the Quality of Medicines, shall be presented in the relevant section of this Module. Those certificates of suitability of the monograph of the European Pharmacopoeia are deemed to replace the relevant data of the corresponding sections described in this Module. The manufacturer shall give the assurance in writing to the applicant that the manufacturing process has not been modified since the granting of the certificate of suitability by the European Directorate for the Quality of Medicines.
|
charakterizace
|
|
(8) For a well-defined active substance, the active substance manufacturer or the applicant may arrange for the
|
- objasnění struktury a dalších vlastností
|
|
(i) detailed description of the manufacturing process,
|
- nečistoty
|
|
(ii) quality control during manufacture, and
|
kontrola účinné látky
|
|
(iii) process validation
|
- specifikace
|
|
to be supplied in a separate document directly to the competent authorities by the manufacturer of the active substance as an Active Substance Master File.
|
- analytické postupy
|
|
In this case, the manufacturer shall, however, provide the applicant with all of the data, which may be necessary for the latter to take responsibility for the medicinal product. The manufacturer shall confirm in writing to the applicant that he shall ensure batch to batch consistency and not modify the manufacturing process or specifications without informing the applicant. Documents and particulars supporting the application for such a change shall be supplied to the competent authorities; these documents and particulars will be also supplied to the applicant when they concern the open part of the active substance master file.
|
- validace analytických postupů
|
|
(9) Specific measures concerning the prevention of the transmission of animal spongiform encephalopathies (materials from ruminant origin): at each step of the manufacturing process, the applicant must demonstrate the compliance of the materials used with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union. Demonstration of compliance with the said Note for Guidance can be done by submitting either, preferably a certificate of suitability to the relevant monograph of the European Pharmacopoeia that has been granted by the European Directorate for the Quality of Medicines or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
|
- analýzy šarží
|
|
(10) For adventitious agents, information assessing the risk with respect to potential contamination with adventitious agents, whether they are non-viral or viral, as laid down in relevant guidelines as well as in relevant general monograph and general chapter of the European Pharmacopoeia, shall be provided.
|
- odůvodnění specifikace
|
|
(11) Any special apparatus and equipment, which may be used at any stage of the manufacturing process and control operations of the medicinal product, shall be described in adequate details.
|
referenční standardy nebo materiály
|
|
(12) Where applicable and if needed, a CE marking which is required by Community legislation on medical devices shall be provided.
|
systém uzavření vnitřního obalu
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
stabilita
|
|
3.2.1. Active substance(s)
|
- souhrn a závěry o stabilitě
|
|
3.2.1.1. General information and information related to the starting and raw materials
|
- protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability v poregistračním období
|
|
a) Information on the nomenclature of the active substance shall be provided, including recommended International Non-proprietary Name (INN), European Pharmacopoeia name if relevant, chemical name(s).
|
- údaje o stabilitě
|
|
The structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass shall be provided. For biotechnological medicinal products if appropriate, the schematic amino acid sequence and relative molecular mass shall be provided.
|
- konečný léčivý přípravek
|
|
A list shall be provided of physicochemical and other relevant properties of the active substance, including biological activity for biological medicinal products.
|
popis a složení léčivého přípravku
|
|
b) For the purposes of this Annex, starting materials shall mean all the materials from which the active substance is manufactured or extracted.
|
farmaceutický vývoj
|
|
For biological medicinal products, starting materials shall mean any substance of biological origin such as micro-organisms, organs and tissues of either plant or animal origin, cells or fluids (including blood or plasma) of human or animal origin, and biotechnological cell constructs (cell substrates, whether they are recombinant or not, including primary cells).
|
- složky léčivého přípravku
|
|
A biological medicinal product is a product, the active substance of which is a biological substance. A biological substance is a substance that is produced by or extracted from a biological source and that needs for its characterisation and the determination of its quality a combination of physico-chemical-biological testing, together with the production process and its control. The following shall be considered as biological medicinal products: immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood and human plasma as defined, respectively in paragraphs (4) and (10) of Article 1; medicinal products falling within the scope of Part A of the Annex to Regulation (EEC) No 2309/93; advanced therapy medicinal products as defined in Part IV of this Annex.
|
- účinná látka
|
|
Any other substances used for manufacturing or extracting the active substance(s) but from which this active substance is not directly derived, such as reagents, culture media, foetal calf serum, additives, and buffers involved in chromatography, etc. are known as raw materials.
|
- pomocné látky
|
|
3.2.1.2. Manufacturing process of the active substance(s)
|
- léčivý přípravek
|
|
a) The description of the active substance manufacturing process represents the applicant's commitment for the manufacture of the active substance. To adequately describe the manufacturing process and process controls, appropriate information as laid down in guidelines published by the Agency shall be provided.
|
- vývoj složení
|
|
b) All materials needed in order to manufacture the active substance(s) shall be listed, identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
|
- nadsazení
|
|
Raw materials shall be listed and their quality and controls shall also be documented.
|
- fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti
|
|
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
|
- vývoj výrobního procesu
|
|
c) For biological medicinal products, the following additional requirements shall apply.
|
- systém uzavření vnitřního obalu
|
|
The origin and history of starting materials shall be described and documented.
|
- mikrobiologické vlastnosti
|
|
Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate that the active substance complies with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
|
- kompatibilita
|
|
When cell banks are used, the cell characteristics shall be shown to have remained unchanged at the passage level used for the production and beyond.
|
výroba
|
|
Seed materials, cell banks, pools of serum or plasma and other materials of biological origin and, whenever possible, the materials from which they are derived shall be tested for adventitious agents.
|
- výrobce či výrobci
|
|
If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the corresponding material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation, and this shall be validated.
|
- složení šarže
|
|
Whenever possible, vaccine production shall be based on a seed lot system and on established cell banks. For bacterial and viral vaccines, the characteristics of the infectious agent shall be demonstrated on the seed. In addition, for live vaccines, the stability of the attenuation characteristics shall be demonstrated on the seed; if this proof is not sufficient, the attenuation characteristics shall also be demonstrated at the production stage.
|
- popis výrobního procesu a jeho kontrol
|
|
For medicinal products derived from human blood or plasma, the origin and the criteria and procedures for collection, transportation and storage of the starting material shall be described and documented in accordance with provisions laid down in Part III of this Annex.
|
- kontrola kritických kroků a meziproduktů
|
|
The manufacturing facilities and equipment shall be described.
|
- validace a/nebo hodnocení procesu
|
|
d) Tests and acceptance criteria carried out at every critical step, information on the quality and control of intermediates and process validation and/or evaluation studies shall be provided as appropriate.
|
kontrola pomocných látek
|
|
e) If the presence of potentially pathogenic adventitious agents is inevitable, the correspondent material shall be used only when further processing ensures their elimination and/or inactivation and this shall be validated in the section dealing with viral safety evaluation.
|
- specifikace
|
|
f) A description and discussion of the significant changes made to the manufacturing process during development and/or manufacturing site of the active substance shall be provided.
|
- analytické postupy
|
|
3.2.1.3. Characterisation of the active substance(s)
|
- validace analytických postupů
|
|
Data highlighting the structure and other characteristics of the active substance(s) shall be provided.
|
- odůvodnění specifikace
|
|
Confirmation of the structure of the active substance(s) based on any physico-chemical and/or immuno-chemical and/or biological methods, as well as information on impurities shall be provided.
|
- pomocné látky lidského nebo živočišného původu
|
|
3.2.1.4. Control of active substance(s)
|
- nové pomocné látky
|
|
Detailed information on the specifications used for routine control of active substance(s), justification for the choice of these specifications, methods of analysis and their validation shall be provided.
|
kontrola konečného léčivého přípravku
|
|
The results of control carried out on individual batches manufactured during development shall be presented.
|
- specifikace
|
|
3.2.1.5. Reference standards or materials
|
- analytické postupy
|
|
Reference preparations and standards shall be identified and described in detail. Where relevant, chemical and biological reference material of the European Pharmacopoeia shall be used.
|
- validace analytických postupů
|
|
3.2.1.6. Container and closure system of the active substance
|
- analýzy šarží
|
|
A description of the container and the closure system(s) and their specifications shall be provided.
|
- charakterizace nečistot
|
|
3.2.1.7. Stability of the active substance (s)
|
- odůvodnění specifikace či specifikací
|
|
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised
|
referenční standardy nebo materiály
|
|
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format
|
systém uzavření vnitřního obalu
|
|
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided
|
stabilita
|
|
3.2.2. Finished medicinal product
|
- souhrn a závěry o stabilitě
|
|
3.2.2.1. Description and composition of the finished medicinal product
|
- protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability v poregistračním období
|
|
A description of the finished medicinal product and its composition shall be provided. The information shall include the description of the pharmaceutical form and composition with all the constituents of the finished medicinal product, their amount on a per-unit basis, the function of the constituents of:
|
- údaje o stabilitě
|
|
- the active substance(s),
|
přílohy
|
|
- the constituent(s) of the excipients, whatever their nature or the quantity used, including colouring matter, preservatives, adjuvants, stabilisers, thickeners, emulsifiers, flavouring and aromatic substances, etc.,
|
- výrobní zařízení a vybavení (pouze pro biologické léčivé přípravky)
|
|
- the constituents, intended to be ingested or otherwise administered to the patient, of the outer covering of the medicinal products (hard capsules, soft capsules, rectal capsules, coated tablets, films-coated tablets, etc.),
|
- hodnocení bezpečnosti cizích agens
|
|
- these particulars shall be supplemented by any relevant data concerning the type of container and, where appropriate, its manner of closure, together with details of devices with which the medicinal product will be used or administered and which will be delivered with the medicinal product.
|
- pomocné látky
|
|
The "usual terminology", to be used in describing the constituents of medicinal products, shall mean, notwithstanding the application of the other provisions in Article 8 (3) (c):
|
doplňující informace v Evropském společenství
|
|
- in respect of substances which appear in the European Pharmacopoeia or, failing this, in the national pharmacopoeia of one of the Member States, the main title at the head of the monograph in question, with reference to the pharmacopoeia concerned,
|
- schéma validace procesu pro léčivý přípravek
|
|
- in respect of other substances, the international non-proprietary name (INN) recommended by the World Health Organisation, or, failing this, the exact scientific designation; substances not having an international non-proprietary name or an exact scientific designation shall be described by a statement of how and from what they were prepared, supplemented, where appropriate, by any other relevant details,
|
- zdravotnický prostředek
|
|
- in respect of colouring matter, designation by the "E" code assigned to them in Council Directive 78/25/EEC of 12 December 1977 on the approximation of the rules of the Member States concerning the colouring matters authorised for use in medicinal products(9) and/or European Parliament and Council Directive 94/36/EC of 30 June 1994 on colours for use in foodstuffs(10).
|
- certifikát či certifikáty shody
|
|
In order to give the "quantitative composition" of the active substance(s) of the finished medicinal products, it is necessary, depending on the pharmaceutical form concerned, to specify the mass, or the number of units of biological activity, either per dosage-unit or per unit of mass or volume, of each active substance.
|
- léčivé přípravky obsahující nebo využívající ve výrobním procesu materiály živočišného a/nebo lidského původu (TSE postup)
|
|
Active substances present in the form of compounds or derivatives shall be designated quantitatively by their total mass, and if necessary or relevant, by the mass of active entity or entities of the molecule.
|
- odkazy na literaturu
|
|
For medicinal products containing an active substance, which is the subject of an application for marketing authorisation in any Member State for the first time, the quantitative statement of an active substance, which is a salt or hydrate shall be systematically expressed in terms of the mass of the active entity or entities in the molecule. All subsequently authorised medicinal products in the Member States shall have their quantitative composition stated in the same way for the same active substance.
|
3.2 Obsah: základní zásady a požadavky
|
|
Units of biological activity shall be used for substances, which cannot be defined molecularly. Where an International Unit of biological activity has been defined by the World Health Organisation, this shall be used. Where no International Unit has been defined, the units of biological activity shall be expressed in such a way as to provide unambiguous information on the activity of the substances by using where applicable the European Pharmacopoeia Units.
|
(1) Předložené chemické, farmaceutické a biologické údaje musí obsahovat veškeré důležité informace o účinné látce či účinných látkách a o konečném léčivém přípravku, tj. vývoj, výrobní proces, charakterizace a vlastnosti, postupy a požadavky pro kontrolu jakosti, stabilita a popis složení a balení konečného léčivého přípravku.
|
|
3.2.2.2. Pharmaceutical development
|
(2) Předloží se dvě hlavní sady informací týkajících se účinné látky či účinných látek a konečného léčivého přípravku.
|
|
This chapter shall be devoted to information on the development studies conducted to establish that the dosage form, the formulation, manufacturing process, container closure system, microbiological attributes and usage instructions are appropriate for the intended use specified in the marketing authorisation application dossier.
|
(3) V tomto modulu musí být dále dodány podrobné informace o výchozích materiálech a surovinách použitých při výrobních operacích u účinné látky či účinných látek a o pomocných látkách obsažených v konečném léčivém přípravku.
|
|
The studies described in this chapter are distinct from routine control tests conducted according to specifications. Critical parameters of the formulation and process attributes that can influence batch reproducibility, medicinal product performance and medicinal product quality shall be identified and described. Additional supportive data, where appropriate, shall be referenced to the relevant chapters of Module 4 (Non Clinical Study Reports) and Module 5 (Clinical Study Reports) of the marketing authorisation application dossier.
|
(4) Všechny postupy a metody použité při výrobě a kontrole účinné látky a konečného léčivého přípravku musí být popsány dostatečně podrobně, aby byly reprodukovatelné při kontrolních zkouškách prováděných na žádost příslušného orgánu. Všechny zkušební postupy musí odpovídat současnému stavu vědeckého pokroku a musí být validovány. Předloží se výsledky validačních studií. V případě zkušebních postupů uvedených v Evropském lékopise může být tento popis nahrazen odpovídajícím odkazem na monografii či monografie a obecnou stať či obecné statě.
|
|
a) The compatibility of the active substance with excipients as well as key physicochemical characteristics of the active substance that can influence the performance of the finished product or the compatibility of different active substances with each other in the case of combination products, shall be documented.
|
(5) Monografie Evropského lékopisu se použijí pro všechny látky, přípravky a lékové formy, které jsou v něm uvedené. S ohledem na ostatní látky může každý členský stát požadovat dodržování svého vnitrostátního lékopisu.
|
|
b) The choice of excipients, in particular relative to their respective functions and concentration shall be documented.
|
Pokud však byl materiál uvedený v Evropském lékopise nebo v lékopise členského státu vyroben způsobem, jenž může zanechat nečistoty nekontrolované v lékopisné monografii, musí být tyto nečistoty a jejich nejvyšší přípustné limity uvedeny a musí být popsán vhodný zkušební postup. V případech, kdy by specifikace uvedená v monografii Evropského lékopisu nebo ve vnitrostátním lékopise členského státu mohla být nedostatečná pro zajištění jakosti látky, mohou příslušné orgány požadovat od držitele rozhodnutí o registraci vhodnější specifikace. Příslušné orgány informují orgány odpovědné za daný lékopis. Držitel rozhodnutí o registraci poskytne orgánům příslušného lékopisu podrobnosti o údajné nedostatečnosti a o použitých doplňujících specifikacích.
|
|
c) A description of the development of the finished product shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage.
|
V případě analytických postupů uvedených v Evropském lékopise se tento popis nahradí v každém příslušném oddíle odpovídajícím odkazem na monografii či monografie a obecnou stať či obecné statě.
|
|
d) Any overages in the formulation(s) shall be warranted.
|
(6) V případech, kdy nejsou výchozí materiál a surovina, účinná látka či účinné látky nebo pomocná látka či pomocné látky popsány ani v Evropském lékopise, ani v lékopise členského státu, může být uznán soulad s monografií lékopisu třetí země. V takových případech musí žadatel předložit kopii monografie společně s validací zkušebních postupů obsažených v monografii a případně s překladem.
|
|
e) As far as the physiochemical and biological properties are concerned, any parameter relevant to the performance of finished product shall be addressed and documented.
|
(7) Pokud jsou účinná látka a/nebo surovina a výchozí materiál nebo pomocná látka či pomocné látky předmětem monografie Evropského lékopisu, může žadatel požádat o certifikát shody, který, je-li udělen Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, se předloží v příslušném oddíle tohoto modulu. Uvedené certifikáty shody s monografií Evropského lékopisu platí jako náhrada příslušných údajů odpovídajícího oddílu popsaných v tomto modulu. Výrobce písemně zaručí žadateli, že výrobní proces nebyl od vydání certifikátu shody Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv změněn.
|
|
f) The selection and optimisation of the manufacturing process as well as differences between the manufacturing process(es) used to produce pivotal clinical batches and the process used for manufacturing the proposed finished medicinal product shall be provided.
|
(8) Pro dobře definovanou účinnou látku může výrobce účinné látky nebo žadatel zařídit, aby
|
|
g) The suitability of the container and closure system used for the storage, shipping and use of the finished product shall be documented. A possible interaction between medicinal product and container may need to be considered.
|
(i) podrobný popis výrobního procesu,
|
|
h) The microbiological attributes of the dosage form in relation with non-sterile and sterile products shall be in accordance with and documented as prescribed in the European Pharmacopoeia.
|
(ii) kontroly jakosti během výroby a
|
|
i) In order to provide appropriate and supportive information for the labelling the compatibility of the finished product with reconstitution diluent(s) or dosage devices shall be documented.
|
(iii) validace procesu
|
|
3.2.2.3. Manufacturing process of the finished medicinal product
|
byly dodány v odděleném dokumentu výrobcem účinné látky přímo příslušným orgánům jako základní dokument o účinné látce (active substance master file).
|
|
a) The description of the manufacturing method accompanying the application for Marketing Authorisation pursuant to Article 8 (3) (d), shall be drafted in such a way as to give an adequate synopsis of the nature of the operations employed.
|
V tomto případě však výrobce poskytne žadateli veškeré údaje, které mohou být pro žadatele nezbytné, aby mohl převzít odpovědnost za léčivý přípravek. Výrobce písemně potvrdí žadateli, že zajistí soulad mezi jednotlivými šaržemi a nezmění výrobní proces nebo specifikace, aniž by informoval žadatele. Dokumenty a údaje přikládané k žádosti o takovou změnu se dodají příslušným orgánům; tyto dokumenty a údaje se rovněž dodají žadateli, pokud se týkají otevřené části základního dokumentu o účinné látce.
|
|
For this purpose it shall include at least:
|
(9) Zvláštní opatření ohledně prevence přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií (materiály pocházející z přežvýkavců): v každém kroku výrobního procesu musí žadatel prokázat soulad použitého materiálu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Evropskou komisí v Úředním věstníku Evropské unie. Soulad s uvedeným pokynem může být prokázán buď předložením certifikátu shody s příslušnou monografií Evropského lékopisu uděleným Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv, což je výhodnější, nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.
|
|
- mention of the various stages of manufacture including process controls and corresponding acceptance criteria, so that an assessment can be made of whether the processes employed in producing the pharmaceutical form might have produced an adverse change in the constituents,
|
(10) Se zřetelem k cizím agens se předloží informace hodnotící riziko potenciální kontaminace cizími agens, ať nevirovými nebo virovými, jak stanovují příslušné pokyny, stejně jako příslušné obecné monografie a obecné kapitoly Evropského lékopisu.
|
|
- in the case of continuous manufacture, full details concerning precautions taken to ensure the homogeneity of the finished product,
|
(11) Jakékoliv zvláštní přístroje a zařízení, které mohou být použity v kterémkoliv stádiu výrobního procesu a kontrolních operací u léčivého přípravku, musí být dostatečně podrobně popsány.
|
|
- experimental studies validating the manufacturing process, where a non-standard method of manufacture is used or where it is critical for the product,
|
(12) Případně, je-li potřeba, se předloží označení CE vyžadované právními předpisy Společenství pro zdravotnické prostředky.
|
|
- for sterile medicinal products, details of the sterilisation processes and/or aseptic procedures used,
|
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.
|
|
- a detailed batch formula.
|
3.2.1 Účinná látka či účinné látky
|
|
The name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed production site or facility involved in manufacturing and testing shall be provided.
|
3.2.1.1 Obecné informace a informace týkající se výchozích materiálů a surovin
|
|
b) Particulars relating to the product control tests that may be carried out at an intermediate stage of the manufacturing process, with a view to ensuring the consistency of the production process shall be included.
|
a) Poskytne se informace o názvosloví účinné látky, včetně doporučeného mezinárodního nechráněného názvu (INN), případně názvu podle Evropského lékopisu a chemického názvu či názvů.
|
|
These tests are essential for checking the conformity of the medicinal product with the formula when, exceptionally, an applicant proposes an analytical method for testing the finished product which does not include the assay of all the active substances (or of all the excipient constituents subject to the same requirements as the active substances).
|
Předloží se strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie, sumární vzorec a relativní molekulová hmotnost. U biotechnologických léčivých přípravků se případně předloží schematická sekvence aminokyselin a relativní molekulová hmotnost.
|
|
The same applies where the quality control of the finished product depends on in-process control tests, particularly if the medicinal product is essentially defined by its method of preparation.
|
Poskytne se výčet fyzikálně-chemických a dalších důležitých vlastností účinné látky, včetně biologické účinnosti u biologických léčivých přípravků.
|
|
c) Description, documentation, and results of the validation studies for critical steps or critical assays used in the manufacturing process shall be provided.
|
b) Pro účely této přílohy se výchozími materiály rozumějí všechny materiály, z nichž je vyrobena nebo extrahována účinná látka.
|
|
3.2.2.4. Control of excipients
|
Pro biologické léčivé přípravky se výchozími materiály rozumějí jakékoliv látky biologického původu, jako jsou mikroorganismy, orgány a tkáně buď rostlinného, nebo živočišného původu, buňky nebo tekutiny (včetně krve nebo plazmy) lidského nebo živočišného původu a biotechnologické buněčné konstrukty (buněčné substráty, ať jsou rekombinantní nebo nikoli, včetně primárních buněk).
|
|
a) All the materials needed in order to manufacture the excipient(s) shall be listed identifying where each material is used in the process. Information on the quality and control of these materials shall be provided. Information demonstrating that materials meet standards appropriate for their intended use shall be provided.
|
Biologický léčivý přípravek je přípravek, jehož účinná látka je biologická látka. Biologická látka je látka, která je vyrobena nebo extrahována z biologického zdroje a k jejíž charakterizaci a stanovení jakosti je nutná kombinace fyzikálních, chemických a biologických zkoušek a údajů o výrobním procesu a jeho kontrole. Za biologické léčivé přípravky jsou považovány imunologické léčivé přípravky a léčivé přípravky pocházející z lidské krve a lidské plazmy podle definic v čl. 1 odst. 4 a 10; léčivé přípravky spadající do oblasti působnosti části A přílohy nařízení (EHS) č. 2309/93; léčivé přípravky pro moderní terapii vymezené v části IV této přílohy.
|
|
Colouring matter shall, in all cases, satisfy the requirements of Directives 78/25/EEC and/or 94/36/EC. In addition, colouring matter shall meet purity criteria as laid down in Directive 95/45/EC, as amended.
|
Jakákoliv jiná látka použitá při výrobě nebo extrakci účinné látky či účinných látek, z níž však účinná látka přímo nepochází, jako jsou činidla, kultivační média, fetální telecí sérum, přísady, pufry použité při chromatografii atd., se označují jako suroviny.
|
|
b) For each excipient, the specifications and their justifications shall be detailed. The analytical procedures shall be described and duly validated.
|
3.2.1.2 Výrobní proces účinné látky či účinných látek
|
|
c) Specific attention shall be paid to excipients of human or animal origin.
|
a) Popis výrobního procesu účinné látky představuje závazek žadatele s ohledem na výrobu účinné látky. Pro přiměřený popis výrobního procesu a jeho kontrol se předloží informace stanovené v pokynech zveřejněných agenturou.
|
|
Regarding the specific measures for the prevention of the Transmission of animal Spongiform Encephalopathies, the applicant must demonstrate also for excipients that the medicinal product is manufactured in accordance with the Note for Guidance on Minimising the Risk of Transmitting Animal Spongiform Encephalopathy Agents via Medicinal Products and its updates, published by the Commission in the Official Journal of the European Union.
|
b) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě účinné látky či účinných látek s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.
|
|
Demonstration of compliance with the aforementioned Note for Guidance can be done by submitting either preferably a certificate of suitability to the relevant monograph on Transmissible Spongiform Encephalopathies of the European Pharmacopoeia, or by the supply of scientific data to substantiate this compliance.
|
Uvede se výčet surovin a doloží se také jejich jakost a kontroly.
|
|
d) Novel excipients:
|
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců, a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
|
|
For excipient(s) used for the first time in a medicinal product or by a new route of administration, full details of manufacture, characterisation, and controls, with cross references to supporting safety data, both non-clinical and clinical, shall be provided according to the active substance format previously described.
|
c) Pro biologické léčivé přípravky se použijí tyto doplňující požadavky.
|
|
A document containing the detailed chemical, pharmaceutical and biological information shall be presented. This information shall be formatted in the same order as the chapter devoted to Active Substance(s) of Module 3.
|
Musí být popsán a doložen původ a historie výchozích materiálů.
|
|
Information on novel excipient(s) may be presented as a stand-alone document following the format described in the former paragraphs. Where the applicant differs from the novel excipient manufacturer the said stand-alone document shall be made available to the applicant for submission to the competent authority.
|
S ohledem na zvláštní opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat soulad účinné látky s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Evropskou komisí v Úředním věstníku Evropské unie.
|
|
Additional information on toxicity studies with the novel excipient shall be provided in Module 4 of the dossier.
|
Jsou-li používány buněčné banky, je nutno prokázat, že vlastnosti buněk v pasáži použité pro výrobu a v pasáži následující zůstaly nezměněny.
|
|
Clinical studies shall be provided in Module 5.
|
Inokula, buněčné banky, směsi séra nebo plazmy a další materiály biologického původu a, je-li to možné, materiály, z nichž pocházejí, musí být zkoušeny na nepřítomnost cizích agens.
|
|
3.2.2.5. Control of the finished medicinal product
|
Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno.
|
|
For the control of the finished medicinal product, a batch of a medicinal product is an entity which comprises all the units of a pharmaceutical form which are made from the same initial quantity of material and have undergone the same series of manufacturing and/or sterilisation operations or, in the case of a continuous production process, all the units manufactured in a given period of time.
|
Výroba vakcín musí být, je-li to možné, založena na systému jednotné inokulace a na zavedených buněčných bankách. Pro bakteriální a virové vakcíny musí být vlastnosti infekčního agens prokázány v inokulu. Pro živé vakcíny musí být dále prokázána stabilita vlastností infekčního agens v inokulu v oslabení; pokud to není prokázáno dostatečně, musí být vlastnosti v oslabení prokázány též ve stadiu výroby.
|
|
Unless there is appropriate justification, the maximum acceptable deviation in the active substance content of the finished product shall not exceed +- 5 % at the time of manufacture.
|
U léčivých přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy musí být v souladu s ustanoveními části III této přílohy popsán a doložen původ a kritéria a postupy pro odběr, přepravu a skladování výchozího materiálu.
|
|
Detailed information on the specifications, (release and shelf life) justification for their choice, methods of analysis and their validation shall be provided.
|
Musí být popsáno výrobní zařízení a vybavení.
|
|
3.2.2.6. Reference standards or materials
|
d) Předloží se zkoušky a kritéria přijatelnosti pro každý kritický krok, případně informace o jakosti a kontrole meziproduktů a validace procesu a/nebo hodnotící studie.
|
|
Reference preparations and standards used for testing of the finished medicinal product shall be identified and described in detail, if not previously provided in the section related to the active substance.
|
e) Pokud je přítomnost potenciálně patogenních cizích agens nevyhnutelná, lze příslušný materiál použít jen tehdy, když další zpracování zajistí jejich odstranění a/nebo inaktivaci, což musí být validováno v oddíle věnovaném hodnocení virové bezpečnosti.
|
|
3.2.2.7. Container and closure of the finished medicinal product
|
f) Předloží se popis a vysvětlení významných změn provedených během vývoje ve výrobním procesu a/nebo v místě výroby účinné látky.
|
|
A description of the container and the closure system(s) including the identity of each immediate packaging material and their specifications shall be provided. The specifications shall include description and identification. Non-pharmacopoeial methods (with validation) shall be included where appropriate.
|
3.2.1.3 Charakterizace účinné látky či účinných látek
|
|
For non-functional outer packaging materials only a brief description shall be provided. For functional outer packaging materials additional information shall be provided.
|
Předloží se údaje objasňující strukturu a další vlastnosti účinné látky či účinných látek.
|
|
3.2.2.8. Stability of the finished medicinal product
|
Předloží se potvrzení struktury účinné látky či účinných látek založené na fyzikálně-chemických a/nebo imunochemických a/nebo biologických metodách, stejně jako informace o nečistotách.
|
|
a) The types of studies conducted, protocols used, and the results of the studies shall be summarised;
|
3.2.1.4 Kontrola účinné látky či účinných látek
|
|
b) Detailed results of the stability studies, including information on the analytical procedures used to generate the data and validation of these procedures shall be presented in an appropriate format; in case of vaccines, information on cumulative stability shall be provided where appropriate;
|
Poskytnou se podrobné informace o specifikacích používaných při rutinní kontrole účinné látky či účinných látek, odůvodnění volby těchto specifikací, analytické postupy a jejich validace.
|
|
c) The post authorisation stability protocol and stability commitment shall be provided.
|
Předloží se výsledky kontrol provedených na jednotlivých šaržích vyrobených v průběhu vývoje.
|
|
4. MODULE 4: NON-CLINICAL REPORTS
|
3.2.1.5 Referenční standardy nebo materiály
|
|
4.1. Format and Presentation
|
Uvedou se a podrobně se popíšou referenční přípravky a standardy. Pokud je to vhodné, použijí se chemické a biologické materiály Evropského lékopisu.
|
|
The general outline of Module 4 is as follows:
|
3.2.1.6 Vnitřní obal účinné látky a systém jeho uzavření
|
|
- Table of contents
|
Předloží se popis vnitřního obalu, systému či systémů jeho uzavření a jejich specifikace.
|
|
- Study reports
|
3.2.1.7 Stabilita účinné látky či účinných látek
|
|
- Pharmacology
|
a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.
|
|
- Primary Pharmaco-dynamics
|
b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických postupech použitých k získání údajů a validace těchto postupů.
|
|
- Secondary Pharmaco-dynamics
|
c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability v poregistračním období.
|
|
- Safety Pharmacology
|
3.2.2 Konečný léčivý přípravek
|
|
- Pharmaco-dynamic Interactions
|
3.2.2.1 Popis a složení konečného léčivého přípravku
|
|
- Pharmaco-kinetics
|
Uvede se popis konečného léčivého přípravku a jeho složení. Tyto informace musí zahrnovat popis lékové formy a složení se všemi složkami konečného léčivého přípravku, jejich množství v jednotce a funkci složek pro
|
|
- Analytical Methods and Validation Reports
|
- účinnou látku či účinné látky,
|
|
- Absorption
|
- pomocnou látku či pomocné látky bez ohledu na jejich povahu nebo použité množství, včetně barviv, konzervačních látek, adjuvans, stabilizátorů, zahušťovadel, emulgátorů, látek pro úpravu chuti a vůně atd.,
|
|
- Distribution
|
- složky vnější vrstvy léčivých přípravků určených k požití nebo jinému podání pacientovi (tvrdé tobolky, měkké tobolky, rektální tobolky, obalené tablety, potahované tablety atd.),
|
|
- Metabolism
|
- tyto údaje se doplní jakýmikoliv důležitými údaji o vnitřním obalu a případně o způsobu jeho uzavření, společně s podrobnostmi o prostředcích, pomocí nichž bude léčivý přípravek používán nebo podáván a které s ním budou dodávány.
|
|
- Excretion
|
"Obvyklou terminologií", která se má používat při popisu složek léčivých přípravků, se bez dotčení ostatních ustanovení čl. 8 odst. 3 písm. c) rozumí
|
|
- Pharmaco-kinetic Interactions (non-clinical)
|
- v případě látek uvedených v Evropském lékopise nebo, pokud v něm nejsou uvedeny, v lékopise jednoho z členských států, hlavní název příslušné monografie s odkazem na daný lékopis,
|
|
- Other Pharmaco-kinetic Studies
|
- v případě ostatních látek mezinárodní nechráněný název (INN) doporučený Světovou zdravotnickou organizací nebo, pokud neexistuje, přesné vědecké označení; látky, které nemají mezinárodní nechráněný název ani přesné vědecké označení, jsou popsány údaji o původu a způsobu získávání, s případným doplněním jakýchkoliv jiných důležitých podrobností,
|
|
- Toxicology
|
- v případě barviv označení "E" kódem, který je jim přidělen směrnicí Rady 78/25/EHS ze dne 12. prosince 1977 o sbližování právních předpisů členských států týkajících se barviv, která mohou být přidávána do léčivých přípravků [9], a/nebo směrnice Evropského parlamentu a Rady 94/36/ES ze dne 30. června 1994 o barvivech pro použití v potravinách [10].
|
|
- Single-Dose Toxicity
|
Při uvádění "kvantitativních údajů" o účinné látce či účinných látkách konečných léčivých přípravků je nezbytné udat pro každou účinnou látku podle dané lékové formy hmotnost nebo počet jednotek biologické účinnosti, a to buď v jednotce pro dávkování, nebo v jednotce hmotnosti či objemu.
|
|
- Repeat-Dose Toxicity
|
Účinné látky přítomné ve formě sloučenin nebo derivátů se kvantitativně popisují jejich celkovou hmotností, a pokud je to nezbytné nebo důležité, hmotností účinné části nebo částí molekuly.
|
|
- Genotoxicity
|
U léčivých přípravků obsahujících účinnou látku, která je v některém členském státě poprvé předmětem žádosti o registraci, se obsah účinné látky, jde-li o sůl nebo hydrát, systematicky vyjadřuje hmotností účinné části nebo účinných částí molekuly. Kvantitativní složení všech léčivých přípravků následně registrovaných v členských státech musí být pro tutéž účinnou látku uvedeno stejným způsobem.
|
|
- In vitro
|
Jednotky biologické účinnosti se používají pro látky, které nemohou být chemicky definovány. Pokud byla definována Světovou zdravotnickou organizací, používá se mezinárodní jednotka biologické účinnosti. Nebyla-li definována mezinárodní jednotka, vyjádří se jednotky biologické účinnosti tak, aby byla poskytnuta jednoznačná informace o účinnosti látek, případně s využitím jednotek Evropského lékopisu.
|
|
- In vivo (including supportive toxico-kinetics evaluations)
|
3.2.2.2 Farmaceutický vývoj
|
|
- Carcinogenicity
|
Tato kapitola je věnována informacím o vývojových studiích prováděných za účelem potvrdit, že léková forma, složení, výrobní proces, systém uzavření vnitřního obalu, mikrobiologické vlastnosti a instrukce k použití jsou vhodné pro zamýšlené použití uvedené v dokumentaci k žádosti o registraci.
|
|
- Long-term studies
|
Studie popsané v této kapitole jsou odlišné od rutinních kontrolních zkoušek prováděných podle specifikace. Musí být identifikovány a popsány kritické parametry složení a vlastnosti procesu, které mohou ovlivnit reprodukovatelnost šarží, účinky a jakost léčivého přípravku. Při případném uvedení doplňujících podpůrných údajů se provede odkaz na příslušné kapitoly modulu 4 (Zprávy o neklinických studiích) a modulu 5 (Zprávy o klinických studiích) dokumentace k žádosti o registraci.
|
|
- Short- or medium-term studies
|
a) Doloží se kompatibilita účinné látky s pomocnými látkami, stejně jako klíčové fyzikálně-chemické vlastnosti účinné látky, které mohou ovlivnit účinky konečného přípravku, nebo kompatibilita různých účinných látek mezi sebou v případě kombinovaných přípravků.
|
|
- Other studies
|
b) Doloží se volba pomocných látek, zejména ve vztahu k jejich funkci a koncentraci.
|
|
- Reproductive and Developmental Toxicity
|
c) Popíše se vývoj konečného přípravku s přihlédnutím k navrhované cestě podání a použití.
|
|
- Fertility and early embryonic development
|
d) Odůvodní se všechna nadsazení ve složení či složeních.
|
|
- Embryo-fetal development
|
e) Pokud jde o fyzikálně-chemické a biologické vlastnosti, pojedná se a doloží každý parametr podstatný pro účinek konečného přípravku.
|
|
- Prenatal and postnatal development
|
f) Popíše se výběr a optimalizace výrobního procesu, stejně jako rozdíly mezi výrobním procesem či procesy použitými k výrobě pilotních klinických šarží a procesem použitým k výrobě navrženého konečného léčivého přípravku.
|
|
- Studies in which the offspring (juvenile animals) are dosed and/or further evaluated
|
g) Doloží se vhodnost vnitřního obalu a systému uzavření použitého pro skladování, přepravu a používání konečného přípravku. Případně se vezmou v úvahu možné interakce mezi léčivým přípravkem a vnitřním obalem.
|
|
- Local Tolerance
|
h) Ve vztahu k nesterilním a sterilním přípravkům musí být mikrobiologické vlastnosti lékové formy v souladu s Evropským lékopisem a musí být doloženy, jak tento lékopis předepisuje.
|
|
- Other Toxicity Studies
|
i) Pro poskytnutí vhodných a doplňujících informací v označení na obalu musí být doložena kompatibilita konečného přípravku s rozpouštědlem či rozpouštědly k rekonstituci nebo s dávkovacím zařízením.
|
|
- Antigenicity
|
3.2.2.3 Výrobní proces konečného léčivého přípravku
|
|
- Immuno-toxicity
|
a) Popis způsobu výroby přiložený k žádosti o registraci podle čl. 8 odst. 3 písm. d) se uvede tak, aby poskytoval dostatečný přehled o povaze prováděných operací.
|
|
- Mechanistic studies
|
Pro tento účel musí obsahovat alespoň
|
|
- Dependence
|
- zmínku o různých stupních výroby, včetně kontroly procesu a odpovídajících kritérií přijatelnosti, aby bylo možno posoudit, zda by procesy použité při výrobě lékové formy mohly způsobit nežádoucí změnu složek,
|
|
- Metabolites
|
- v případě kontinuální výroby všechny podrobnosti týkající se opatření provedených k zajištění homogenity konečného přípravku,
|
|
- Impurities
|
- experimentální studie validující výrobní proces, pokud se používá nestandardní způsob výroby nebo pokud je způsob výroby pro přípravek kritický,
|
|
- Other
|
- u sterilních léčivých přípravků podrobnosti o používaných procesech sterilizace a/nebo aseptických postupech,
|
|
- Literature references
|
- podrobné složení šarže.
|
|
4.2. Content: basic principles and requirements
|
Uvede se jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních výrobců, a každé navržené místo výroby nebo zařízení zapojené do výroby a zkoušení.
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
b) Údaje týkající se kontrolních zkoušek přípravku, které mohou být prováděny ve stadiu meziproduktu výrobního procesu za účelem zajištění konzistence výrobního procesu.
|
|
(1) The pharmacological and toxicological tests must show:
|
Tyto zkoušky jsou nezbytné pro ověření shody léčivého přípravku se složením, pokud žadatel výjimečně navrhne analytický postup pro zkoušení konečného přípravku, který nezahrnuje stanovení obsahu všech účinných látek (nebo všech pomocných látek, pokud podléhají stejným požadavkům jako účinné látky).
|
|
a) the potential toxicity of the product and any dangerous or undesirable toxic effects that may occur under the proposed conditions of use in human beings; these should be evaluated in relation to the pathological condition concerned;
|
Totéž platí, pokud kontrola jakosti konečného přípravku závisí na kontrolních zkouškách v průběhu výrobního procesu, zejména jestliže je léčivý přípravek v podstatě definován svým způsobem výroby.
|
|
b) the pharmacological properties of the product, in both qualitative and quantitative relationship to the proposed use in human beings. All results must be reliable and of general applicability. Whenever appropriate, mathematical and statistical procedures shall be used in designing the experimental methods and in evaluating the results.
|
c) Předloží se popis, dokumentace a výsledky validačních studií pro kritické kroky nebo kritická stanovení obsahu používaná ve výrobním procesu.
|
|
Additionally, it is necessary for clinicians to be given information about the therapeutic and toxicological potential of the product.
|
3.2.2.4 Kontrola pomocných látek
|
|
(2) For biological medicinal products such as immunological medicinal products and medicinal products derived from human blood or plasma, the requirements of this Module may have to be adapted for individual products; therefore the testing program carried out shall be justified by the applicant.
|
a) Uvede se výčet všech materiálů potřebných k výrobě pomocné látky či pomocných látek s vyznačením, ve kterém stupni procesu se daný materiál použije. Poskytne se informace o jakosti a kontrole těchto materiálů. Doloží se, že materiály splňují standardy vhodné pro jejich zamýšlené použití.
|
|
In establishing the testing program, the following shall be taken into consideration:
|
Barvivo musí v každém případě splňovat požadavky směrnic 78/25/EHS a/nebo 94/36/ES. Navíc musí barvivo vyhovovat kritériím pro čistotu stanoveným směrnicí 95/45/ES, ve znění pozdějších předpisů.
|
|
all tests requiring repeated administration of the product shall be designed to take account of the possible induction of, and interference by, antibodies;
|
b) Pro každou pomocnou látku se podrobně uvedou specifikace a jejich odůvodnění. Analytické postupy musí být popsány a řádně validovány.
|
|
examination of reproductive function, of embryo/foetal and peri-natal toxicity, of mutagenic potential and of carcinogenic potential shall be considered. Where constituents other than the active substance(s) are incriminated, validation of their removal may replace the study.
|
c) Zvláštní pozornost musí být věnována pomocným látkám lidského nebo živočišného původu.
|
|
(3) The toxicology and pharmaco-kinetics of an excipient used for the first time in the pharmaceutical field shall be investigated.
|
S ohledem na zvláštní opatření pro prevenci přenosných zvířecích spongiformních encefalopatií musí žadatel prokázat, i pokud jde o pomocné látky, že léčivý přípravek je vyroben v souladu s Pokynem pro minimalizaci rizika přenosu agens zvířecí spongiformní encefalopatie prostřednictvím léčivých přípravků a s jeho dodatky zveřejněnými Evropskou komisí v Úředním věstníku Evropské unie.
|
|
(4) Where there is a possibility of significant degradation during storage of the medicinal product, the toxicology of degradation products must be considered.
|
Soulad s výše uvedeným pokynem může být prokázán buď předložením certifikátu shody s příslušnou monografií pro přenosné zvířecí spongiformní encefalopatie Evropského lékopisu, což je výhodnější, nebo dodáním vědeckých údajů dokazujících tento soulad.
|
|
4.2.1. Pharmacology
|
d) Nové pomocné látky:
|
|
Pharmacology study shall follow two distinct lines of approach.
|
Pro pomocnou látku či pomocné látky použité poprvé v léčivém přípravku nebo novou cestou podání musí být předloženy úplné údaje o výrobě, charakterizaci a kontrolách s křížovými odkazy na podpůrné údaje o bezpečnosti, jak neklinické, tak klinické, podle formátu výše popsaného pro účinnou látku.
|
|
- Firstly, the actions relating to the proposed therapeutic use shall be adequately investigated and described. Where possible, recognised and validated assays, both in vivo and in vitro, shall be used. Novel experimental techniques must be described in such detail as to allow them to be reproduced. The results shall be expressed in quantitative terms using, for example, dose-effect curves, time-effect curves, etc. Wherever possible, comparisons shall be made with data relating to a substance or substances with a similar therapeutic action.
|
Předloží se dokument obsahující podrobné chemické, farmaceutické a biologické informace ve stejném pořadí, v jakém jsou v kapitole věnované účinné látce či účinným látkám v modulu 3.
|
|
- Secondly, the applicant shall investigate the potential undesirable pharmaco-dynamic effects of the substance on physiological functions. These investigations shall be performed at exposures in the anticipated therapeutic range and above. The experimental techniques, unless they are standard procedures, must be described in such detail as to allow them to be reproduced, and the investigator must establish their validity. Any suspected modification of responses resulting from repeated administration of the substance shall be investigated.
|
Informace o nové pomocné látce či nových pomocných látkách může být předložena jako samostatný dokument ve formátu podle předcházejících odstavců. Pokud žadatel není totožný s výrobcem nové pomocné látky, uvedený samostatný dokument musí být žadateli k dispozici pro předložení příslušnému úřadu.
|
|
For the pharmaco-dynamic medicinal product interaction, tests on combinations of active substances may be prompted either by pharmacological premises or by indications of therapeutic effect. In the first case, the pharmaco-dynamic study shall demonstrate those interactions, which might make the combination of value in therapeutic use. In the second case, where scientific justification for the combination is sought through therapeutic experimentation, the investigation shall determine whether the effects expected from the combination can be demonstrated in animals, and the importance of any collateral effects shall at least be investigated.
|
Doplňující informace o studiích toxicity s novou pomocnou látkou se předloží v modulu 4 dokumentace.
|
|
4.2.2. Pharmaco-kinetics
|
Klinické studie se předloží v modulu 5.
|
|
Pharmaco-kinetics means the study of the fate of the active substance, and its metabolites, within the organism, and covers the study of the absorption, distribution, metabolism (bio-transformation) and excretion of these substances.
|
3.2.2.5 Kontrola konečného léčivého přípravku
|
|
The study of these different phases may be carried mainly by means of physical, chemical or possibly by biological methods, and by observation of the actual pharmaco-dynamic activity of the substance itself.
|
Při kontrole konečného léčivého přípravku se šarží léčivého přípravku rozumí souhrn všech jednotek lékové formy, které jsou vyrobeny z téhož počátečního množství materiálu a prošly stejnou řadou výrobních a/nebo sterilizačních operací, nebo v případě kontinuálního výrobního procesu všechny jednotky vyrobené v daném časovém intervalu.
|
|
Information on distribution and elimination shall be necessary in all cases where such data are indispensable to determine the dosage for humans, and in respect of chemo-therapeutic substances (antibiotics, etc.) and substances whose use depends on their non-pharmaco-dynamic effects (e.g. numerous diagnostic agents, etc.).
|
Pokud pro to není dostatečné zdůvodnění, nesmí maximální přijatelná odchylka obsahu účinné látky v konečném přípravku překročit v okamžiku vyrobení ± 5 %.
|
|
In vitro studies also can be carried out with the advantage of using human material for comparison with animal material (i.e. protein binding, metabolism, drug-drug interaction).
|
Předloží se podrobné informace o specifikacích (pro propuštění a během doby použitelnosti), odůvodnění jejich volby, metodách analýzy a jejich validaci.
|
|
Pharmaco-kinetic investigation of all pharmacologically active substances is necessary. In the case of new combinations of known substances, which have been investigated in accordance with the provisions of this Directive, pharmaco-kinetic studies may not be required, if the toxicity tests and therapeutic experimentation justify their omission.
|
3.2.2.6 Referenční standardy nebo materiály
|
|
The pharmaco-kinetic program shall be design to allow comparison and extrapolation between animal and human.
|
Uvedou se a podrobně se popíšou referenční přípravky a standardy použité pro zkoušení konečného léčivého přípravku, pokud již nebyly uvedeny v oddíle týkajícím se účinné látky.
|
|
4.2.3. Toxicology
|
3.2.2.7 Vnitřní obal konečného léčivého přípravku a systém jeho uzavření
|
|
a) Single-dose toxicity
|
Předloží se popis vnitřního obalu a systému či systémů jeho uzavření, včetně totožnosti všech materiálů vnitřního obalu a jejich specifikací. Specifikace musí obsahovat popis a identifikaci. Případně se předloží metody, které nejsou uvedeny v lékopise, včetně validace.
|
|
A single-dose toxicity test shall mean a qualitative and quantitative study of the toxic reactions, which may result from a single administration of the active substance or substances contained in the medicinal product, in the proportions and physico-chemical state in which they are present in the actual product.
|
Pro materiály vnějšího obalu, který nemá žádnou funkci, se předloží jen stručný popis. Pro materiály vnějšího obalu, který má nějakou funkci, se předloží doplňující informace.
|
|
The single-dose toxicity test must be carried out in accordance with the relevant guidelines published by the Agency.
|
3.2.2.8 Stabilita konečného léčivého přípravku
|
|
b) Repeat-dose toxicity
|
a) Shrnou se typy provedených studií, použité protokoly a výsledky studií.
|
|
Repeated dose toxicity tests are intended to reveal any physiological and/or anatomo-pathological changes induced by repeated administration of the active substance or combination of active substances under examination, and to determine how these changes are related to dosage.
|
b) Ve vhodném formátu se předloží podrobné výsledky studií stability, včetně informací o analytických postupech použitých k získání údajů a validace těchto postupů; v případě vakcín se případně předloží informace o kumulativní stabilitě.
|
|
Generally, it is desirable that two tests be performed: one short term, lasting two to four weeks, the other long-term. The duration of the latter shall depend on the conditions of clinical use. Its purpose is to describe potential adverse effects to which attention should be paid in clinical studies. The duration is defined in the relevant guidelines published by the Agency.
|
c) Předloží se protokol o stabilitě a závazek ke sledování stability v poregistračním období.
|
|
c) Geno-toxicity
|
4. MODUL 4: NEKLINICKÉ ZPRÁVY
|
|
The purposes of the study of mutagenic and clastogenic potential is to reveal the changes which a substance may cause in the genetic material of individuals or cells. Mutagenic substances may present a hazard to health since exposure to a mutagen carries the risk of inducing germ-line mutation, with the possibility of inherited disorders, and the risk of somatic mutations including those leading to cancer. These studies are obligatory for any new substance.
|
4.1 Formát a úprava
|
|
d) Carcino-genicity
|
Modul 4 má tuto obecnou strukturu:
|
|
Tests to reveal carcinogenic effects shall normally be required:
|
- obsah
|
|
1. These studies shall be performed for any medicinal product whose expected clinical use is for a prolonged period of a patient's life, either continuously or repeatedly in an intermittent manner.
|
- zprávy o studiích
|
|
2. These studies are recommended for some medicinal products if there is concern about their carcinogenic potential, e.g. from product of the same class or similar structure, or from evidence in repeated dose toxicity studies.
|
- farmakologie
|
|
3. Studies with unequivocally geno-toxic compounds are not needed, as they are presumed to be trans-species carcinogens, implying a hazard to humans. If such a medicinal product is intended to be administered chronically to humans a chronic study may be necessary to detect early tumorigenic effects.
|
- primární farmakodynamika
|
|
e) Reproductive and developmental toxicity
|
- sekundární farmakodynamika
|
|
Investigation of possible impairment of male or female reproductive function as well as harmful effects on progeny shall be performed by appropriate tests.
|
- farmakologie vztahující se k bezpečnosti
|
|
These tests comprise studies of effect on adult male or female reproductive function, studies of the toxic and teratogenic effects at all stages of development from conception to sexual maturity as well as latent effects, when the medicinal product under investigation has been administered to the female during pregnancy.
|
- farmakodynamické interakce
|
|
Omission of these tests must be adequately justified.
|
- farmakokinetika
|
|
Depending on the indicated use of the medicinal product, additional studies addressing development when administering the medicinal product of the offspring may be warranted.
|
- analytické metody a zprávy o validaci
|
|
Embryo/foetal toxicity studies shall normally be conducted on two mammalian species, one of which shall be other than a rodent. Peri- and postnatal studies shall be conducted in at least one species. If the metabolism of a medicinal product in particular species is known to be similar to that in man, it is desirable to include this species. It is also desirable that one of the species is the same as in the repeated dose toxicity studies.
|
- absorpce
|
|
The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account when determining the study design.
|
- distribuce
|
|
f) Local tolerance
|
- metabolismus
|
|
The purpose of local tolerance studies is to ascertain whether medicinal products (both active substances and excipients) are tolerated at sites in the body, which may come into contact with the medicinal product as a result of its administration in clinical use. The testing strategy shall be such that any mechanical effects of administration or purely physico-chemical actions of the product can be distinguished from toxicological or pharmaco-dynamic ones.
|
- vylučování
|
|
Local tolerance testing shall be conducted with the preparation being developed for human use, using the vehicle and/or excipients in treating the control group(s). Positive controls/reference substances shall be included where necessary.
|
- farmakokinetické interakce (neklinické)
|
|
The design of local tolerance tests (choice of species, duration, frequency and route of administration, doses) will depend upon the problem to be investigated and the proposed conditions of administration in clinical use. Reversibility of local lesions shall be performed where relevant.
|
- jiné farmakokinetické studie
|
|
Studies in animals can be substituted by validated in vitro tests provided that the test results are of comparable quality and usefulness for the purpose of safety evaluation.
|
- toxikologie
|
|
For chemicals applied to the skin (e.g. dermal, rectal, vaginal) the sensitising potential shall be evaluated in at least one of the test systems currently available (the guinea pig assay or the local lymph node assay).
|
- toxicita po jedné dávce
|
|
5. MODULE 5: CLINICAL STUDY REPORTS
|
- toxicita po opakovaných dávkách
|
|
5.1. Format and Presentation
|
- genotoxicita
|
|
The general outline of Module 5 is as follows:
|
- in vitro
|
|
- Table of contents for clinical study reports
|
- in vivo (včetně podpůrných toxikokinetických hodnocení)
|
|
- Tabular listing of all clinical studies
|
- karcinogenita
|
|
- Clinical study reports
|
- dlouhodobé studie
|
|
- Reports of Bio-pharmaceutical Studies
|
- krátkodobé nebo střednědobé studie
|
|
- Bio-availability Study Reports
|
- jiné studie
|
|
- Comparative Bio-availability and Bio-equivalence Study Reports
|
- reprodukční a vývojová toxicita
|
|
- In vitro - In vivo Correlation Study Report
|
- fertilita a časný embryonální vývoj
|
|
- Reports of Bio-analytical and Analytical Methods
|
- embryonální/fetální vývoj
|
|
- Reports of Studies Pertinent to Pharmaco-kinetics Using Human Bio-materials
|
- prenatální a postnatální vývoj
|
|
- Plasma Protein Binding Study Reports
|
- studie, v nichž jsou dávky podávány potomstvu (mláďatům) a/nebo je potomstvo dále hodnoceno
|
|
- Reports of Hepatic Metabolism and Interaction Studies
|
- místní snášenlivost
|
|
- Reports of Studies Using Other Human Bio-materials
|
- jiné studie toxicity
|
|
- Reports of Human Pharmaco-kinetic Studies
|
- antigenicita
|
|
- Healthy subjects Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
|
- imunotoxicita
|
|
- Patient Pharmaco-kinetics and Initial Tolerability Study Reports
|
- mechanistické studie
|
|
- Intrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- závislost
|
|
- Extrinsic Factor Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- metabolity
|
|
- Population Pharmaco-kinetics Study Reports
|
- nečistoty
|
|
- Reports of Human Pharmaco-dynamic Studies
|
- jiné
|
|
- Healthy Subject Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Study Reports
|
- odkazy na literaturu
|
|
- Patient Pharmaco-dynamic and Pharmaco-kinetics/Pharmaco-dynamic Studies Study Reports
|
4.2 Obsah: základní zásady a požadavky
|
|
- Reports of Efficacy and Safety Studies
|
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.
|
|
- Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
|
(1) Farmakologické a toxikologické zkoušky musí ukázat
|
|
- Study Reports of Uncontrolled Clinical Studies
|
a) možnou toxicitu přípravku a jakékoliv nebezpečné nebo nežádoucí toxické účinky, které se mohou objevit při navržených podmínkách použití u lidí; tyto účinky by měly být hodnoceny ve vztahu k příslušnému patologickému stavu;
|
|
- Reports of Analyses of Data from More than One Study including any formal integrated analyses, meta-analyses and bridging analyses
|
b) farmakologické vlastnosti přípravku kvalitativně i kvantitativně vztažené k navrženému použití u lidí. Všechny výsledky musí být věrohodné a obecně použitelné. Kdykoliv je to vhodné, použijí se matematické a statistické postupy při navrhování experimentálních metod a při hodnocení výsledků.
|
|
- Other Study Reports
|
Kromě toho je nezbytné, aby byla klinickým lékařům poskytnuta informace o léčebném a toxickém potenciálu přípravku.
|
|
- Reports of Post-marketing Experience
|
(2) Pro biologické léčivé přípravky, jako jsou imunologické léčivé přípravky a léčivé přípravky pocházející z lidské krve nebo plazmy, může být nezbytné přizpůsobit požadavky tohoto modulu jednotlivým přípravkům; proto musí být prováděný program zkoušení zdůvodněn žadatelem.
|
|
- Literature references
|
Při vytváření programu zkoušení se vezmou v úvahu následující požadavky:
|
|
5.2. Content: basic principles and requirements
|
všechny zkoušky vyžadující opakované podání přípravku musí být navrženy s ohledem na možné vyvolání tvorby protilátek a interferenci s nimi;
|
|
Special attention shall be paid to the following selected elements.
|
musí se zvážit hodnocení reprodukční funkce, embryonální/fetální a perinatální toxicity, mutagenního potenciálu a karcinogenního potenciálu. Jde-li o důsledky působení jiných složek než účinných látek, může validace jejich odstranění nahradit studii.
|
|
a) The clinical particulars to be provided pursuant to Articles 8 (3) (i) and 10 (1) must enable a sufficiently well-founded and scientifically valid opinion to be formed as to whether the medicinal product satisfies the criteria governing the granting of a marketing authorisation. Consequently, an essential requirement is that the results of all clinical trials should be communicated, both favourable and unfavourable.
|
(3) Musí být hodnoceny toxikologické a farmakokinetické vlastnosti pomocné látky, která je poprvé použita ve farmaceutické oblasti.
|
|
b) Clinical trials must always be preceded by adequate pharmacological and toxicological tests, carried out on animals in accordance with the requirements of Module 4 of this Annex. The investigator must acquaint himself with the conclusions drawn from the pharmacological and toxicological studies and hence the applicant must provide him at least with the investigator's brochure, consisting of all the relevant information known prior to the onset of a clinical trial including chemical, pharmaceutical and biological data, toxicological, pharmaco-kinetic and pharmaco-dynamic data in animals and the results of earlier clinical trials, with adequate data to justify the nature, scale and duration of the proposed trial; the complete pharmacological and toxicological reports shall be provided on request. For materials of human or animal origin, all available means shall be employed to ensure safety from transmission of infectious agents prior to the commencement of the trial.
|
(4) Pokud existuje možnost významného rozkladu léčivého přípravku během jeho skladování, musí být zváženy toxikologické vlastnosti rozkladných produktů.
|
|
c) Marketing authorisation holders must arrange for essential clinical trial documents (including case report forms) other than subject's medical files, to be kept by the owners of the data:
|
4.2.1 Farmakologie
|
|
- for at least 15 years after completion or discontinuation of the trial,
|
Farmakologické studie sledují dva odlišné směry přístupu.
|
|
- or for at least two years after the granting of the last marketing authorisation in the European Community and when there are no pending or contemplated marketing applications in the European Community,
|
- Za prvé, musí být dostatečně prostudovány a popsány účinky týkající se navrženého léčebného použití. Pokud je to možné, použijí se uznávané a validované testy, jak in vivo, tak in vitro. Nové experimentální techniky musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat. Výsledky se vyjádří kvantitativně, např. za použití křivek dávka-účinek, čas-účinek atd. Kdykoliv je to možné, uvede se srovnání s údaji týkajícími se látky nebo látek s podobným léčebným účinkem.
|
|
- or for at least two years after formal discontinuation of clinical development of the investigational product.
|
- Za druhé, žadatel prostuduje možné nežádoucí farmakodynamické účinky látky na fyziologické funkce. Tato vyšetření se provedou při dávkování v předpokládaném a vyšším léčebném rozsahu. Experimentální techniky, pokud nejde o standardní postupy, musí být popsány natolik podrobně, aby je bylo možné opakovat, a zkoušející musí ověřit jejich platnost. Musí se vyšetřit jakékoliv podezření na změnu odezvy po opakovaném podání.
|
|
Subject's medical files should be retained in accordance with applicable legislation and in accordance with the maximum period of time permitted by the hospital, institution or private practice.
|
V případě farmakodynamických interakcí léčivého přípravku mohou být důvodem pro zkoušky kombinací účinných látek buď farmakologické předpoklady, nebo údaje o léčebném účinku. V prvním případě musí farmakodynamická studie prokázat ty interakce, které mohou způsobit, že kombinace má význam v léčebném použití. V druhém případě, pokud se vědecké zdůvodnění kombinace odvozuje z klinického hodnocení, musí zkoušky stanovit, zda mohou být očekávané účinky kombinace prokázány u zvířat, a musí být hodnocena alespoň významnost jakýchkoliv vedlejších účinků.
|
|
The documents can be retained for a longer period, however, if required by the applicable regulatory requirements or by agreement with the sponsor. It is the responsibility of the sponsor to inform the hospital, institution or practice as to when these documents no longer need to be retained.
|
4.2.2 Farmakokinetika
|
|
The sponsor or other owner of the data shall retain all other documentation pertaining to the trial as long as the product is authorised. This documentation shall include: the protocol including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational product, the reference medicinal product and/or the placebo used; standard operating procedures; all written opinions on the protocol and procedures; the investigator's brochure; case report forms on each trial subject; final report; audit certificate(s), if available. The final report shall be retained by the sponsor or subsequent owner, for five years after the medicinal product is no longer authorised.
|
Farmakokinetikou se rozumí studie osudu účinné látky a jejích metabolitů v organismu a zahrnuje studie absorpce, distribuce, metabolismu (biotransformace) a vylučování těchto látek.
|
|
In addition for trials conducted within the European Community, the marketing authorisation holder shall make any additional arrangements for archiving of documentation in accordance with the provisions of Directive 2001/20/EC and implementing detailed guidelines.
|
Studie těchto různých fází může být provedena zejména pomocí fyzikálních, chemických nebo případně biologických metod a sledováním farmakodynamického působení samotné látky.
|
|
Any change of ownership of the data shall be documented.
|
Informace o distribuci a eliminaci jsou nezbytné ve všech případech, ve kterých jsou takové údaje nepostradatelné pro stanovení dávkování u lidí, a v případě chemoterapeutických látek (antibiotik atd.) a látek, jejichž použití je založeno na jiných než jejich farmakodynamických účincích (např. četná diagnostika apod.).
|
|
All data and documents shall be made available if requested by relevant authorities.
|
Studie in vitro mohou být také s výhodou provedeny s využitím lidského materiálu pro srovnání se živočišným (tj. vazba na bílkoviny, metabolismus, interakce mezi léky).
|
|
d) The particulars of each clinical trial must contain sufficient detail to allow an objective judgement to be made:
|
Farmakokinetické prostudování všech farmakologicky účinných látek je nezbytné. V případě nových kombinací známých látek, které byly prostudovány v souladu s ustanoveními této směrnice, nemusí být farmakokinetické studie vyžadovány, pokud zkoušky toxicity a klinické hodnocení odůvodní jejich vynechání.
|
|
- the protocol, including the rationale, objectives and statistical design and methodology of the trial, with conditions under which it is performed and managed, and details of the investigational medicinal product used
|
Farmakokinetický program musí být navržen tak, aby umožnil srovnání a extrapolaci mezi zvířetem a člověkem.
|
|
- audit certificate(s), if available
|
4.2.3 Toxikologie
|
|
- the list of investigator(s), and each investigator shall give his name, address, appointments, qualifications and clinical duties, state where the trial was carried out and assemble the information in respect of each patient individually, including case report forms on each trial subject
|
a) Toxicita po jedné dávce
|
|
- final report signed by the investigator and for multi-centre trials, by all the investigators or the co-ordinating (principal) investigator.
|
Zkouškou toxicity po jedné dávce se rozumí kvalitativní a kvantitativní studie toxických reakcí, které mohou být důsledkem jednorázového podání účinné látky nebo látek obsažených v léčivém přípravku, a to v poměru a fyzikálně-chemickém stavu, v jakém jsou přítomny ve skutečném přípravku.
|
|
e) The particulars of clinical trials referred to above shall be forwarded to the competent authorities. However, in agreement with the competent authorities, the applicant may omit part of this information. Complete documentation shall be provided forthwith upon request.
|
Zkouška toxicity po jedné dávce musí být provedena v souladu s příslušnými pokyny zveřejněnými agenturou.
|
|
The investigator shall, in his conclusions on the experimental evidence, express an opinion on the safety of the product under normal conditions of use, its tolerance, its efficacy and any useful information relating to indications and contra-indications, dosage and average duration of treatment as well as any special precautions to be taken during treatment and the clinical symptoms of over dosage. In reporting the results of a multi-centre study, the principal investigator shall, in his conclusions, express an opinion on the safety and efficacy of the investigational medicinal product on behalf of all centres.
|
b) Toxicita po opakovaných dávkách
|
|
f) The clinical observations shall be summarised for each trial indicating:
|
Zkoušky toxicity po opakovaných dávkách jsou určeny k odhalení jakýchkoliv fyziologických a/nebo anatomicko-patologických změn vyvolaných opakovaným podáním hodnocené účinné látky nebo kombinace účinných látek a ke stanovení, jak tyto změny souvisí s dávkováním.
|
|
1) the number and sex of subjects treated;
|
Obecně je žádoucí, aby byly provedeny dvě zkoušky: jedna krátkodobá, trvající dva až čtyři týdny, druhá dlouhodobá. Trvání dlouhodobé zkoušky závisí na podmínkách klinického použití. Účelem této zkoušky je popsat potenciální nežádoucí účinky, jimž by měla být věnována pozornost při klinických studiích. Trvání je definováno v příslušných pokynech zveřejněných agenturou.
|
|
2) the selection and age-distribution of the groups of patients being investigated and the comparative tests;
|
c) Genotoxicita
|
|
3) the number of patients withdrawn prematurely from the trials and the reasons for such withdrawal;
|
Účelem studie mutagenního a klastogenního potenciálu je odhalit změny, které může látka způsobit v genetickém materiálu jedinců nebo buněk. Mutagenní látky mohou představovat ohrožení zdraví, protože vystavení mutagenu přináší riziko vyvolání mutací zárodečných buněk s možností dědičných onemocnění a riziko somatických mutací, včetně takových, které vedou k rakovině. Tyto studie jsou povinné pro jakoukoliv novou látku.
|
|
4) where controlled trials were carried out under the above conditions, whether the control group:
|
d) Karcinogenita
|
|
- received no treatment
|
Obvykle jsou vyžadovány zkoušky k odhalení karcinogenních účinků:
|
|
- received a placebo
|
1. Tyto studie se provádějí u každého léčivého přípravku, u něhož se očekává klinické používání po delší období pacientova života, buď kontinuálně, nebo opakovaně s přestávkami.
|
|
- received another medicinal product of known effect
|
2. Tyto studie jsou doporučené u některých léčivých přípravků, pokud existuje pochybnost o jejich karcinogenním potenciálu, např. na základě přípravku téže třídy nebo podobné struktury nebo na základě důkazu ze studií toxicity po opakovaných dávkách.
|
|
- received treatment other than therapy using medicinal products
|
3. Studie s nesporně genotoxickými sloučeninami nejsou nutné, protože se o nich předpokládá, že se jedná u všech druhů o karcinogeny, které znamenají ohrožení pro člověka. Pokud je takový přípravek určen k chronickému podávání člověku, může být nezbytná chronická studie, aby byly detekovány časné tumorigenní účinky.
|
|
5) the frequency of observed adverse reactions;
|
e) Reprodukční a vývojová toxicita
|
|
6) details concerning patients who may be at increased risk, e.g. elderly people, children, women during pregnancy or menstruation, or whose physiological or pathological condition requires special consideration;
|
Prostudování možného poškození samčí nebo samičí reprodukční funkce, stejně jako škodlivých účinků na potomstvo se musí provést vhodnými zkouškami.
|
|
7) parameters or evaluation criteria of efficacy and the results in terms of these parameters;
|
Tyto zkoušky zahrnují studie účinku na reprodukční funkci dospělých samců nebo samic, studie toxických a teratogenních účinků ve všech stadiích vývoje od početí po pohlavní zralost, stejně jako latentních účinků, byl-li hodnocený léčivý přípravek podáván březí samici.
|
|
8) a statistical evaluation of the results when this is called for by the design of the trials and the variable factors involved.
|
Vynechání těchto zkoušek musí být dostatečně odůvodněno.
|
|
g) In addition, the investigator shall always indicate his observations on:
|
V závislosti na předpokládaném použití léčivého přípravku mohou být odůvodněny doplňující studie zaměřené na vývoj, v nichž je léčivý přípravek podáván potomkům.
|
|
1) any signs of habituation, addiction or difficulty in weaning patients from the medicinal product;
|
Studie embryonální/fetální toxicity se obvykle provádějí na dvou druzích savců, z nichž by jeden neměl být hlodavec. Peri- a postnatální studie se provedou alespoň na jednom druhu. Pokud je známo, že metabolismus léčivého přípravku je u určitého druhu podobný jako u člověka, je žádoucí zařadit tento druh. Je také žádoucí, aby jeden z druhů byl stejný jako ve studiích toxicity po opakovaných dávkách.
|
|
2) any interactions that have been observed with other medicinal products administered concomitantly;
|
Při stanovování plánu studie se vezme v úvahu stav vědeckého poznání v době předložení žádosti.
|
|
3) the criteria determining exclusion of certain patients from the trials;
|
f) Místní snášenlivost
|
|
4) any deaths which occurred during the trial or within the follow-up period.
|
Účelem studií místní snášenlivosti je zjistit, zda jsou léčivé přípravky (jak účinné, tak pomocné látky) snášeny na místech těla, která mohou přijít do styku s přípravkem v důsledku jeho podání při klinickém použití. Strategie zkoušení musí být taková, aby jakékoliv mechanické účinky podání nebo čistě fyzikálně-chemické působení přípravku mohly být odlišeny od toxikologických nebo farmakodynamických účinků.
|
|
h) Particulars concerning a new combination of medicinal substances must be identical to those required for new medicinal products and must substantiate the safety and efficacy of the combination.
|
Zkoušení místní snášenlivosti se provádí s přípravkem vyvinutým pro humánní použití, přičemž u kontrolní skupiny či skupin se použije vehikulum a/nebo pomocné látky. Je-li to nezbytné, zahrnou se pozitivní kontroly/referenční látky.
|
|
i) Total or partial omission of data must be explained. Should unexpected results occur during the course of the trials, further pre clinical toxicological and pharmacological tests must be undertaken and reviewed.
|
Plán zkoušek místní snášenlivosti (výběr druhu, trvání, četnost a cesta podání, dávky) závisí na problému, který má být prostudován, a na navržených podmínkách podání v klinickém použití. Vyhodnotí se případně reverzibilita místních poškození.
|
|
j) If the medicinal product is intended for long-term administration, particulars shall be given of any modification of the pharmacological action following repeated administration, as well as the establishment of long-term dosage.
|
Studie na zvířatech mohou být nahrazeny validovanými zkouškami in vitro za předpokladu, že výsledky zkoušek jsou srovnatelné kvality a využitelnosti pro účel hodnocení bezpečnosti.
|
|
5.2.1. Reports of bio-pharmaceutics studies
|
U chemických látek používaných na kůži (např. dermálně, rektálně, vaginálně) se vyhodnotí senzibilizační potenciál alespoň u jednoho ze současně dostupných testovacích systémů (test na morčatech nebo test na místních lymfatických uzlinách).
|
|
Bio-availability study reports, comparative bio-availability, bio-equivalence study reports, reports on in vitro and in vivo correlation study, and bio-analytical and analytical methods shall be provided.
|
5. MODUL 5: ZPRÁVY O KLINICKÝCH STUDIÍCH
|
|
In addition, an assessment of bio-availability shall be undertaken where necessary to demonstrate bio-equivalence for the medicinal products referred to in Article 10 (1) (a).
|
5.1 Formát a úprava
|
|
5.2.2. Reports of studies pertinent to pharmaco-kinetics using human bio-materials
|
Modul 5 má tuto obecnou strukturu:
|
|
For the purposes of this Annex, human bio-materials shall mean any proteins, cells, tissues and related materials derived from human sources that are used in vitro or ex vivo to assess pharmaco-kinetics properties of drug substances.
|
- obsah zpráv o klinických studiích
|
|
In this respect, reports of plasma protein binding study, hepatic metabolism and active substance interaction studies and studies using other human bio-materials shall be provided.
|
- tabulkový výčet klinických studií
|
|
5.2.3. Reports of human pharmaco-kinetic studies
|
- zprávy o klinických studiích
|
|
a) The following pharmaco-kinetic characteristics shall be described:
|
- zprávy o biofarmaceutických studiích
|
|
- absorption (rate and extent),
|
- zprávy o studiích biologické dostupnosti
|
|
- distribution,
|
- zprávy o studiích srovnávací biodostupnosti a bioekvivalence
|
|
- metabolism,
|
- zprávy o studiích korelace in vitro – in vivo
|
|
- excretion.
|
- zprávy o bioanalytických a analytických metodách
|
|
Clinically significant features including the implication of the kinetic data for the dosage regimen especially for patients at risk, and differences between man and animal species used in the pre clinical studies, shall be described.
|
- zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky, využívajících lidské biomateriály
|
|
In addition to standard multiple-sample pharmaco-kinetics studies, population pharmaco-kinetics analyses based on sparse sampling during clinical studies can also address questions about the contributions of intrinsic and extrinsic factors to the variability in the dose- pharmaco-kinetics response relationship. Reports of pharmaco-kinetic and initial tolerability studies in healthy subjects and in patients, reports of pharmaco-kinetic studies to assess effects of intrinsic and extrinsic factors, and reports of population pharmaco-kinetic studies shall be provided.
|
- zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny
|
|
b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.
|
- zprávy o studiích jaterního metabolismu a studiích interakcí
|
|
Pharmaco-kinetic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
|
- zprávy o studiích využívajících jiných lidských biomateriálů
|
|
5.2.4. Reports of human pharmaco-dynamic studies
|
- zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
|
|
a) The pharmaco-dynamic action correlated to the efficacy shall be demonstrated including:
|
- zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů
|
|
- the dose-response relationship and its time course,
|
- zprávy o studiích farmakokinetiky a studiích počáteční snášenlivosti u pacientů
|
|
- justification for the dosage and conditions of administration,
|
- zprávy o studiích vlivu vnitřních faktorů na farmakokinetiku
|
|
- the mode of action, if possible.
|
- zprávy o studiích vlivu vnějších faktorů na farmakokinetiku
|
|
The pharmaco-dynamic action not related to efficacy shall be described.
|
- zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci
|
|
The demonstration of pharmaco-dynamic effects in human beings shall not in itself be sufficient to justify conclusions regarding any particular potential therapeutic effect.
|
- zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
|
|
b) If the medicinal product is normally to be administered concomitantly with other medicinal products, particulars shall be given of joint administration tests performed to demonstrate possible modification of the pharmacological action.
|
- zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/farmakodymaniky u zdravých subjektů
|
|
Pharmaco-dynamic interactions between the active substance and other medicinal products or substances shall be investigated.
|
- zprávy o studiích farmakodymaniky a farmakokinetiky/farmakodymaniky u.pacientů
|
|
5.2.5. Reports of efficacy and safety studies
|
- zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
|
|
5.2.5.1. Study Reports of Controlled Clinical Studies Pertinent to the Claimed Indication
|
- zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace
|
|
In general, clinical trials shall be done as "controlled clinical trials" if possible, randomised and as appropriate versus placebo and versus an established medicinal product of proven therapeutic value; any other design shall be justified. The treatment of the control groups will vary from case to case and also will depend on ethical considerations and therapeutic area; thus it may, in some instances, be more pertinent to compare the efficacy of a new medicinal product with that of an established medicinal product of proven therapeutic value rather than with the effect of a placebo.
|
- zprávy o nekontrolovaných klinických studiích
|
|
(1) As far as possible, and particularly in trials where the effect of the product cannot be objectively measured, steps shall be taken to avoid bias, including methods of randomisation and blinding.
|
- zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie, včetně jakýchkoliv formálně integrovaných analýz, meta-analýz a překlenovacích analýz
|
|
(2) The protocol of the trial must include a thorough description of the statistical methods to be employed, the number and reasons for inclusion of patients (including calculations of the power of the trial), the level of significance to be used and a description of the statistical unit. Measures taken to avoid bias, particularly methods of randomisation, shall be documented. Inclusion of a large number of subjects in a trial must not be regarded as an adequate substitute for a properly controlled trial.
|
- jiné zprávy o studiích
|
|
The safety data shall be reviewed taking into account guidelines published by the Commission, with particular attention to events resulting in changes of dose or need for concomitant medication, serious adverse events, events resulting in withdrawal, and deaths. Any patients or patient groups at increased risk shall be identified and particular attention paid to potentially vulnerable patients who may be present in small numbers, e.g., children, pregnant women, frail elderly, people with marked abnormalities of metabolism or excretion etc. The implication of the safety evaluation for the possible uses of the medicinal product shall be described.
|
- zprávy o poregistrační zkušenosti
|
|
5.2.5.2. Study reports of uncontrolled clinical studies reports of analyses of data from more than one study and other clinical study reports
|
- odkazy na literaturu
|
|
These reports shall be provided.
|
5.2 Obsah: základní zásady a požadavky
|
|
5.2.6. Reports of post-marketing experience
|
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto vybraným prvkům.
|
|
If the medicinal product is already authorised in third countries, information shall be given in respect of adverse reactions of the medicinal product concerned and medicinal products containing the same active substance(s), in relation to the usage rates if possible.
|
a) Klinické údaje, které se předkládají podle čl. 8 odst. 3 písm. i) a čl. 10 odst. 1, musí umožnit vytvoření dostatečně odůvodněného a vědecky platného stanoviska o tom, zda léčivý přípravek splňuje kritéria pro udělení registrace. Z toho plyne, že základním požadavkem je předložení výsledků všech klinických hodnocení, jak příznivých, tak nepříznivých.
|
|
5.2.7. Case reports forms and individual patient listings
|
b) Klinickým hodnocením musí vždy předcházet dostatečné farmakologické a toxikologické zkoušky provedené na zvířatech v souladu s požadavky modulu 4 této přílohy. Zkoušející se musí seznámit se závěry vyplývajícími z farmakologických a toxikologických studií, a proto mu musí žadatel poskytnout alespoň soubor informací pro zkoušejícího, který obsahuje všechny důležité informace známé před zahájením klinického hodnocení, včetně chemických, farmaceutických a biologických údajů, toxikologických, farmakokinetických a farmakodynamických údajů u zvířat a výsledků dřívějších klinických hodnocení s dostatečnými údaji pro odůvodnění povahy, rozsahu a trvání navrženého hodnocení; úplné farmakologické a toxikologické zprávy musí být poskytnuty na vyžádání. Pro materiály lidského nebo živočišného původu se využijí všechny dostupné prostředky k zajištění bezpečnosti s ohledem na přenos infekčních agens před zahájením hodnocení.
|
|
When submitted in accordance with the relevant Guideline published by the Agency, case report forms and individual patient data listings shall be provided and presented in the same order as the clinical study reports and indexed by study.
|
c) Držitel rozhodnutí o registraci musí zajistit, aby základní dokumenty ke klinickému hodnocení (včetně formulářů záznamů subjektů hodnocení) kromě lékařské dokumentace subjektů byly uchovávány vlastníky údajů
|
|
PART II
|
- po dobu nejméně 15 let po dokončení nebo přerušení hodnocení,
|
|
SPECIFIC MARKETING AUTHORISATION DOSSIERS AND REQUIREMENTS
|
- nebo po dobu nejméně 2 let po udělení poslední registrace v Evropském společenství, pokud nejsou předloženy žádné žádosti o registraci v Evropském společenství nebo toto předložení není plánováno,
|
|
Some medicinal products present specific features which are such that all the requirements of the marketing authorisation application dossier as laid down in Part I of this Annex need to be adapted. To take account of these particular situations, an appropriate and adapted presentation of the dossier shall be followed by applicants.
|
- nebo po dobu nejméně 2 let po formálním přerušení klinického vývoje hodnoceného přípravku.
|
|
1. WELL-ESTABLISHED MEDICINAL USE
|
Lékařská dokumentace subjektů by se měla uchovávat v souladu s platnými právními předpisy a po nejdelší dobu povolenou nemocnicí, institucí nebo soukromou praxí.
|
|
For medicinal products the active substance(s) of which has/have a "well-established medicinal use" as referred to Article 10(1)(a)(ii), with recognised efficacy and an acceptable level of safety, the following specific rules shall apply.
|
Dokumenty však mohou být uchovávány po delší dobu, jestliže to vyžadují platné právní předpisy nebo dohoda se zadavatelem. Zadavatel je odpovědný za informování nemocnice, instituce nebo praxe o tom, kdy již tyto dokumenty nemusí být uchovávány.
|
|
The applicant shall submit Modules 1, 2 and 3 as described in part I of this Annex.
|
Zadavatel nebo jiný vlastník údajů uchovává veškerou další dokumentaci týkající se hodnocení tak dlouho, dokud je přípravek registrován. Tato dokumentace zahrnuje: protokol včetně zdůvodnění, cílů, statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je prováděno a řízeno, a podrobností o hodnoceném přípravku, referenčním léčivém přípravku a/nebo použitém placebu; standardní operační postupy; veškerá písemná stanoviska k protokolu a postupům; soubor informací pro zkoušejícího; formuláře záznamů každého subjektu hodnocení; závěrečnou zprávu; osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici. Závěrečnou zprávu uchovává zadavatel nebo následný vlastník po dobu pěti let po skončení platnosti registrace přípravku.
|
|
For Modules 4 and 5, a detailed scientific bibliography shall address non-clinical and clinical characteristics.
|
Navíc pro hodnocení prováděná v Evropském společenství, držitel rozhodnutí o registraci musí učinit doplňující opatření pro archivaci dokumentace v souladu s ustanoveními směrnice 2001/20/ES a prováděcími pokyny.
|
|
The following specific rules shall apply in order to demonstrate the well-established medicinal use:
|
Jakákoliv změna vlastnictví údajů musí být doložena.
|
|
a) Factors which have to be taken into account in order to establish a well-established medicinal use of constituents of medicinal products are:
|
Všechny údaje a dokumenty musí být zpřístupněny na žádost příslušných orgánů.
|
|
- the time over which a substance has been used,
|
d) Údaje o každém klinickém hodnocení musí být natolik podrobné, aby umožnily vytvoření objektivního úsudku:
|
|
- quantitative aspects of the use of the substance,
|
- protokol včetně odůvodnění, cílů a statistického plánu a metodologie hodnocení s podmínkami, za kterých je prováděno a řízeno, a podrobností o použitém hodnoceném přípravku,
|
|
- the degree of scientific interest in the use of the substance (reflected in the published scientific literature) and
|
- osvědčení o auditu, pokud jsou k dispozici,
|
|
- the coherence of scientific assessments.
|
- seznam zkoušejících, přičemž u každého z nich musí být uvedeno jeho jméno, adresa, pracovní zařazení, kvalifikace a klinické povinnosti, místo, kde bylo hodnocení provedeno, a souhrn informací o každém jednotlivém pacientovi, včetně formulářů záznamů každého subjektu hodnocení,
|
|
Therefore different periods of time may be necessary for establishing well-established use of different substances. In any case, however, the period of time required for establishing a well established medicinal use of a constituent of a medicinal product must not be less than one decade from the first systematic and documented use of that substance as a medicinal product in the Community.
|
- závěrečná zpráva podepsaná zkoušejícím a u multicentrických hodnocení všemi zkoušejícími nebo koordinujícím (hlavním) zkoušejícím.
|
|
b) The documentation submitted by the applicant should cover all aspects of the safety and/or efficacy assessment and must include or refer to a review of the relevant literature, taking into account pre- and post-marketing studies and published scientific literature concerning experience in the form of epidemiological studies and in particular of comparative epidemiological studies. All documentation, both favourable and unfavourable, must be communicated. With respect to the provisions on "well-established medicinal use" it is in particular necessary to clarify that "bibliographic reference" to other sources of evidence (post marketing studies, epidemiological studies, etc.) and not just data related to tests and trials may serve as a valid proof of safety and efficacy of a product if an application explains and justifies the use of these sources of information satisfactorily.
|
e) Výše uvedené údaje o klinických hodnoceních se předloží příslušným orgánům. Po dohodě s příslušnými orgány však žadatel může část těchto informací vynechat. Úplná dokumentace bude poskytnuta neprodleně na vyžádání.
|
|
c) Particular attention must be paid to any missing information and justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety and/or efficacy can be supported although some studies are lacking.
|
Zkoušející vyjádří ve svých závěrech k experimentálním výsledkům stanovisko k bezpečnosti přípravku za běžných podmínek použití, jeho snášenlivosti, jeho účinnosti a jakýchkoliv účelných informací týkajících se indikací, kontraindikací, dávkování a průměrného trvání léčby i jakýchkoliv zvláštních opatření, která mají být přijata při léčbě, a klinických příznaků předávkování. Při sdělování výsledků multicentrické studie vyjádří hlavní zkoušející jménem všech zúčastněných pracovišť ve svých závěrech stanovisko k bezpečnosti a účinnosti hodnoceného přípravku.
|
|
d) The non-clinical and/or clinical overviews must explain the relevance of any data submitted which concern a product different from the product intended for marketing. A judgement must be made whether the product studied can be considered as similar to the product, for which application for a marketing authorisation has been made in spite of the existing differences.
|
f) Klinická pozorování se shrnou pro každé hodnocení a uvedou se
|
|
e) Post-marketing experience with other products containing the same constituents is of particular importance and applicants should put a special emphasis on this issue.
|
1) počet a pohlaví léčených subjektů,
|
|
2. ESSENTIALLY SIMILAR MEDICINAL PRODUCTS
|
2) výběr a věkové složení skupin hodnocených pacientů a srovnávací testy,
|
|
a) Applications based upon Article 10(1) (a) (i) (essentially similar products) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex provided the applicant has been granted the consent of the holder of the original marketing authorisation to cross refer to the content of his Modules 4 and 5.
|
3) počet pacientů vyřazených předčasně z hodnocení a důvody pro takové vyřazení,
|
|
b) Applications based upon Article 10(1) (a) (iii) (essentially similar products i.e. generics) shall contain the data described in Modules 1, 2 and 3 of Part I of this Annex together with data showing bio-availability and bio-equivalence with the original medicinal product provided the latter is not a biological medicinal product (see Part II, 4 Similar biological medicinal products).
|
4) pokud byla kontrolovaná hodnocení provedena za výše uvedených podmínek, údaje o tom, zda kontrolní skupina
|
|
For these products the non-clinical/clinical overviews/summaries shall particularly focus on the following elements:
|
- nebyla vůbec léčena,
|
|
- the grounds for claiming essential similarity;
|
- dostávala placebo,
|
|
- a summary of impurities present in batches of the active substance(s) as well as those of the finished medicinal product (and where relevant decomposition products arising during storage) as proposed for use in the product to be marketed together with an evaluation of these impurities;
|
- dostávala jiný léčivý přípravek se známým účinkem,
|
|
- an evaluation of the bio-equivalence studies or a justification why studies were not performed with respect to the guideline on "Investigation of Bio-availability and Bio-equivalence";
|
- byla léčena jiným způsobem než pomocí léčivých přípravků,
|
|
- an update of published literature relevant to the substance and the present application. It may be acceptable for articles in "peer review" journals to be annotated for this purpose;
|
5) četnost pozorovaných nežádoucích účinků,
|
|
- every claim in the summary of product characteristics not known from or inferred from the properties of the medicinal product and/or its therapeutic group should be discussed in the non clinical/clinical overviews/summaries and substantiated by published literature and/or additional studies.
|
6) podrobnosti o pacientech, kteří mohou být vystaveni zvýšenému riziku, např. starší lidé, děti, ženy během těhotenství či menstruace nebo pacienti, jejichž fyziologický či patologický stav vyžaduje zvláštní pozornost,
|
|
- if applicable, additional data in order to demonstrate evidence on the equivalence of safety and efficacy properties of different salts, esters or derivatives of an authorised active substance should be provided by the applicant when he claims essential similarity.
|
7) parametry nebo kritéria hodnocení účinnosti a výsledky vztažené k těmto parametrům,
|
|
3. ADDITIONAL DATA REQUIRED IN SPECIFIC SITUATIONS
|
8) statistické hodnocení výsledků, pokud je vyžadováno plánem hodnocení, včetně variability.
|
|
Where the active substance of an essentially similar medicinal product contains the same therapeutic moiety as the original authorised product associated with a different salt/ester complex/derivative evidence that there is no change in the pharmaco-kinetics of the moiety, pharmaco-dynamics and/or in toxicity which could change the safety/efficacy profile shall be demonstrated. Should this not be the case, this association shall be considered as a new active substance.
|
g) Zkoušející dále vždy uvede svá pozorování o
|
|
Where a medicinal product is intended for a different therapeutic use or presented in a different pharmaceutical form or to be administered by different routes or in different doses or with a different posology, the results of appropriate toxicological and pharmacological tests and/or of clinical trials shall be provided.
|
1) jakýchkoli příznacích návyku, závislosti nebo obtížného odvykání pacientů léčivému přípravku,
|
|
4. SIMILAR BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
|
2) jakýchkoli pozorovaných interakcích s jinými současně podávanými léčivými přípravky,
|
|
The provisions of Article 10(1)(a) (iii) may not be sufficient in the case of biological medicinal products. If the information required in the case of essentially similar products (generics) does not permit the demonstration of the similar nature of two biological medicinal products, additional data, in particular, the toxicological and clinical profile shall be provided.
|
3) kritériích, na jejichž základě se vyloučí určití pacienti z hodnocení,
|
|
When a biological medicinal product as defined in Part I, paragraph 3.2 of this Annex, which refers to an original medicinal product having been granted a marketing authorisation in the Community, is submitted for a marketing authorisation by an independent applicant after the expiry of data protection period, the following approach shall be applied.
|
4) všech úmrtích, která nastala během hodnocení nebo v období následného sledování.
|
|
- Information to be supplied shall not be limited to Modules 1, 2 and 3 (pharmaceutical, chemical and biological data), supplemented with bio-equivalence and bio-availability data. The type and amount of additional data (i.e. toxicological and other non-clinical and appropriate clinical data) shall be determined on a case by case basis in accordance with relevant scientific guidelines.
|
h) Údaje o nové kombinaci léčivých látek musí být totožné s těmi, které jsou požadovány pro nové léčivé přípravky, a musí prokázat bezpečnost a účinnost kombinace.
|
|
- Due to the diversity of biological medicinal products, the need for identified studies foreseen in Modules 4 and 5, shall be required by the competent authority, taking into account the specific characteristic of each individual medicinal product.
|
i) Úplné nebo částečné vynechání údajů musí být vysvětleno. Pokud se v průběhu hodnocení vyskytnou neočekávané výsledky, musí být provedeny a vyhodnoceny další předklinické toxikologické a farmakologické zkoušky.
|
|
The general principles to be applied are addressed in a guideline taking into account the characteristics of the concerned biological medicinal product published by the Agency. In case the originally authorised medicinal product has more than one indication, the efficacy and safety of the medicinal product claimed to be similar has to be justified or, if necessary, demonstrated separately for each of the claimed indications.
|
j) Jestliže je léčivý přípravek určen pro dlouhodobé podávání, předloží se údaje o jakékoliv změně farmakologického účinku po opakovaném podání a také se stanoví dlouhodobé dávkování.
|
|
5. FIXED COMBINATION MEDICINAL PRODUCTS
|
5.2.1 Zprávy o biofarmaceutických studiích
|
|
Applications based upon Article 10 (1) (b) shall relate to new medicinal products made of at least two active substances not previously authorised as a fixed combination medicinal product.
|
Předloží se zprávy o studiích biodostupnosti, zprávy o studiích srovnávací biodostupnosti a bioekvivalence, zprávy o studiích korelace in vivo – in vitro a bioanalytické a analytické metody.
|
|
For those applications a full dossier (Modules 1 to 5) shall be provided for the fixed combination medicinal product. Where applicable, information regarding the manufacturing sites and the adventitious agents, safety evaluation shall be provided.
|
Navíc je provedeno hodnocení biologické dostupnosti, pokud je nezbytné prokázat bioekvivalenci pro léčivé přípravky uvedené v čl. 10 odst. 1 písm. a).
|
|
6. DOCUMENTATION FOR APPLICATIONS IN EXCEPTIONAL CIRCUMSTANCES
|
5.2.2 Zprávy o studiích týkajících se farmakokinetiky využívajících lidské biomateriály
|
|
When, as provided for in Article 22, the applicant can show that he is unable to provide comprehensive data on the efficacy and safety under normal conditions of use, because:
|
Pro účely této přílohy se lidskými biomateriály rozumějí všechny bílkoviny, buňky, tkáně a příbuzné materiály pocházející z lidských zdrojů, které se použijí in vitro nebo ex vivo k hodnocení farmakokinetických vlastností léčivé látky.
|
|
- the indications for which the product in question is intended are encountered so rarely that the applicant cannot reasonably be expected to provide comprehensive evidence, or
|
V tomto ohledu se předloží zprávy o studiích vazby na plazmatické bílkoviny, studiích jaterního metabolismu a interakcí účinné látky a studiích využívajících jiné lidské biomateriály.
|
|
- in the present state of scientific knowledge, comprehensive information cannot be provided, or
|
5.2.3 Zprávy o farmakokinetických studiích u lidí
|
|
- it would be contrary to generally accepted principles of medical ethics to collect such information,
|
a) Musí být popsány následující farmakokinetické charakteristiky:
|
|
marketing authorisation may be granted subject to certain specific obligations.
|
- absorpce (rychlost a rozsah),
|
|
These obligations may include the following:
|
- distribuce,
|
|
- the applicant shall complete an identified programme of studies within a time period specified by the competent authority, the results of which shall form the basis of a reassessment of the benefit/risk profile,
|
- metabolismus,
|
|
- the medicinal product in question may be supplied on medical prescription only and may in certain cases be administered only under strict medical supervision, possibly in a hospital and in the case of a radio-pharmaceutical, by an authorised person,
|
- vylučování.
|
|
- the package leaflet and any medical information shall draw the attention of the medical practitioner to the fact that the particulars available concerning the medicinal product in question are as yet inadequate in certain specified respects.
|
Musí být popsány klinicky významné charakteristiky, včetně důsledků údajů o kinetice pro schémata dávkování zejména u rizikových pacientů, a rozdíly mezi člověkem a živočišnými druhy použitými v předklinických studiích.
|
|
7. MIXED MARKETING AUTHORISATION APPLICATIONS
|
Kromě standardních farmakokinetických studií s mnohonásobnými vzorky se mohou otázkami vlivu vnitřních a vnějších faktorů na variabilitu vztahu mezi dávkou a farmakokinetickou odezvou zabývat také analýzy farmakokinetiky v populaci založené na malém počtu vzorků získaných z klinických studií. Předloží se zprávy o studiích farmakokinetiky a počáteční snášenlivosti u zdravých subjektů a u pacientů, zprávy o studiích farmakokinetiky k hodnocení vlivu vnitřních a vnějších faktorů a zprávy o studiích farmakokinetiky v populaci.
|
|
Mixed marketing-authorisation applications shall mean marketing-authorisation application dossiers where Module 4 and/or 5 consists of a combination of reports of limited non-clinical and/or clinical studies carried out by the applicant and of bibliographical references. All other Module(s) are in accordance with the structure described in Part I of this Annex. The competent authority shall accept the proposed format presented by the applicant on a case by case basis.
|
b) Jestliže má být přípravek obvykle podáván současně s dalšími léčivými přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku.
|
|
PART III
|
Musí být prostudovány farmakokinetické interakce mezi účinnou látkou a jinými léčivými přípravky nebo látkami.
|
|
PARTICULAR MEDICINAL PRODUCTS
|
5.2.4 Zprávy o farmakodynamických studiích u lidí
|
|
This Part lays down specific requirements related to the nature of identified medicinal products.
|
a) Prokáže se farmakodynamický účinek vztažený k účinnosti, včetně
|
|
1. BIOLOGICAL MEDICINAL PRODUCTS
|
- vztahu dávky a odpovědi a jeho časového průběhu,
|
|
1.1. Plasma-derived medicinal product
|
- zdůvodnění dávkování a podmínek podávání,
|
|
For medicinal products derived from human blood or plasma and by derogation from the provisions of Module 3, the dossier requirements mentioned in "Information related to the starting and raw materials", for starting materials made of human blood/plasma may be replaced by a Plasma Master File certified in accordance with this Part.
|
- způsobu účinku, pokud je to možné.
|
|
a) Principles
|
Popíše se farmakodynamické působení, které se nevztahuje k účinnosti.
|
|
For the purposes of this Annex:
|
Prokázání farmakodynamických účinků u lidí není samo o sobě dostačující ke zdůvodnění závěrů vztahujících se k jakémukoli potenciálnímu léčebnému účinku.
|
|
- Plasma Master File shall mean a stand-alone documentation, which is separate from the dossier for marketing authorisation which provides all relevant detailed information on the characteristics of the entire human plasma used as a starting material and/or a raw material for the manufacture of sub/intermediate fractions, constituents of the excipient and active substance(s), which are part of medicinal products or medical devices referred to in Directive 2000/70/EC of the European Parliament and of the Council of 16 November 2000 amending Council Directive 93/42/EC as regards medical devices incorporating stable derivatives of human blood or human plasma(11).
|
b) Jestliže má být přípravek obvykle podáván současně s dalšími léčivými přípravky, uvedou se údaje o zkouškách s kombinovaným podáním provedených za účelem prokázání možné změny farmakologického účinku.
|
|
- Every centre or establishment for fractionation/processing of human plasma shall prepare and keep updated the set of detailed relevant information referred to in the Plasma Master File.
|
Musí být prostudovány farmakodynamické interakce mezi účinnou látkou a jinými léčivými přípravky nebo látkami.
|
|
- The Plasma Master File shall be submitted to the Agency or to the competent authority by the applicant for a marketing authorisation or the holder of the marketing authorisation. Where the applicant for a marketing authorisation or the marketing authorisation holder differs from the holder of the Plasma Master File, the Plasma Master File shall be made available to the applicant or marketing authorisation holder for submission to the competent authority. In any case, the applicant or marketing authorisation holder shall take responsibility for the medicinal product.
|
5.2.5 Zprávy o studiích účinnosti a bezpečnosti
|
|
- The competent authority that is evaluating the marketing authorisation shall await for the Agency to issue the certificate before deciding on the application.
|
5.2.5.1 Zprávy o kontrolovaných klinických studiích týkajících se deklarované indikace
|
|
- Any marketing authorisation dossier containing a human plasma-derived constituent shall refer to the Plasma Master File corresponding to the plasma used as a starting/raw material.
|
Obecně se klinická hodnocení provádějí jako "kontrolovaná klinická hodnocení" a, pokud možno, randomizovaně a případně proti placebu a proti zavedenému léčivému přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou; jakékoliv jiné uspořádání musí být zdůvodněno. Kontrolní léčba se při hodnocení bude lišit případ od případu a bude též záviset na etických úvahách a terapeutické oblasti; v některých případech může být tedy vhodnější porovnávat účinnost nového léčivého přípravku s účinností zavedeného léčivého přípravku s prokázanou léčebnou hodnotou spíše než s účinkem placeba.
|
|
b) Content
|
(1) Pokud je to možné, a zejména při hodnoceních, při kterých nemůže být účinek přípravku objektivně měřen, musí být podniknuty kroky k vyloučení zkreslení, včetně způsobů randomizace a zaslepení.
|
|
In accordance with the provisions of Article 109, as amended by Directive 2002/98/EC, which refers to the requirements for donors and the testing of donations, the Plasma Master File shall include information on the plasma used as starting/raw material, in particular:
|
(2) Protokol hodnocení musí obsahovat důkladný popis použitých statistických metod, počet pacientů a důvody pro jejich zařazení (včetně výpočtů vypovídací síly hodnocení), hladinu významnosti, která má být použita, a popis statistické jednotky. Musí být doložena opatření přijatá k vyloučení zkreslení, zejména způsoby randomizace. Zahrnutí velkého počtu subjektů do hodnocení nesmí být považováno za dostatečnou náhradu řádně kontrolovaného hodnocení.
|
|
(1) Plasma origin
|
Údaje o bezpečnosti se přezkoumají s přihlédnutím k pokynům zveřejněným Komisí, se zvláštním zřetelem k příhodám, které vyústí ve změny dávky nebo potřebu současného podávání dalších léčivých přípravků, k závažným nežádoucím příhodám, k příhodám vedoucím k vyloučení subjektu a smrti. Musí být identifikováni všichni pacienti nebo skupiny pacientů, kterým hrozí vyšší riziko, a zvláštní pozornost musí být věnována potenciálně zranitelným pacientům, např. dětem, těhotným ženám, slabým starším lidem, lidem s významnými anomáliemi metabolismu nebo vylučování, kteří mohou být přítomni v malých počtech. Popíše se dopad hodnocení bezpečnosti na možná použití léčivého přípravku.
|
|
(i) information on centres or establishments in which blood/plasma collection is carried out, including inspection and approval, and epidemiological data on blood transmissible infections.
|
5.2.5.2 Zprávy o nekontrolovaných klinických studiích, zprávy o analýzách údajů z více než jedné studie a další zprávy o klinických studiích
|
|
(ii) information on centres or establishments in which testing of donations and plasma pools is carried out, including inspection and approval status.
|
Předloží se tyto zprávy.
|
|
(iii) selection/exclusion criteria for blood/plasma donors.
|
5.2.6 Zprávy o poregistrační zkušenosti
|
|
(iv) system in place which enables the path taken by each donation to be traced from the blood/plasma collection establishment through to finished products and vice versa.
|
Pokud je již léčivý přípravek registrován ve třetích zemích, uvedou se informace týkající se nežádoucích účinků daného léčivého přípravku a léčivých přípravků obsahujících stejnou účinnou látku či účinné látky, pokud možno ve vztahu k výši spotřeby.
|
|
(2) Plasma quality and safety
|
5.2.7 Formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech
|
|
(i) compliance with European Pharmacopoeia Monographs.
|
Pokud se mají podle příslušných pokynů agentury předložit formuláře záznamů a výčty údajů o jednotlivých pacientech, předloží se ve stejném pořadí jako zprávy o klinických studiích a označené podle studie.
|
|
(ii) testing of blood/plasma donations and pools for infectious agents, including information on test methods and, in the case of plasma pools, validation data on the tests used.
|
ČÁST II
|
|
(iii) technical characteristics of bags for blood and plasma collection, including information on anticoagulants solutions used.
|
ZVLÁŠTNÍ REGISTRAČNÍ DOKUMENTACE A POŽADAVKY
|
|
(iv) conditions of storage and transport of plasma.
|
Některé léčivé přípravky vykazují natolik zvláštní vlastnosti, že je třeba veškeré požadavky na dokumentaci k žádosti o registraci stanovené v části I této přílohy přizpůsobit. Aby bylo přihlédnuto k těmto zvláštním situacím, musí žadatelé dodržovat odpovídající přizpůsobenou formu dokumentace.
|
|
(v) procedures for any inventory hold and/or quarantine period.
|
1. DOBŘE ZAVEDENÉ LÉČEBNÉ POUŽITÍ
|
|
(vi) characterisation of the plasma pool.
|
Pro léčivé přípravky, jejichž účinná látka či účinné látky mají "dobře zavedené léčebné použití" s uznanou účinností a přijatelnou úrovní bezpečnosti podle čl. 10 odst. 1 písm. a) bodu ii) se použijí tato zvláštní pravidla.
|
|
(3) System in place between the plasma-derived medicinal product manufacturer and/or plasma fractionator/processor on the one hand, and blood/plasma collection and testing centres or establishments on the other hand, which defines the conditions of their interaction and their agreed specifications.
|
Žadatel předloží moduly 1, 2 a 3 popsané v části I této přílohy.
|
|
In addition, the Plasma Master File shall provide a list of the medicinal products for which the Plasma Master File is valid, whether the medicinal products have been granted a marketing authorisation or are in the process of being granted such an authorisation, including medicinal products referred to in Article 2 of Directive 2001/20/EC of the European Parliament and of the Council relating to the implementation of good clinical practice in the conduct of clinical trials on medicinal products for human use.
|
V modulech 4 a 5 se doloží neklinické a klinické vlastnosti podrobnou vědeckou bibliografií.
|
|
c) Evaluation and Certification
|
Dobře zavedené léčebné použití se doloží následujícími zvláštními pravidly:
|
|
- For medicinal products not yet authorised, the marketing authorisation applicant shall submit a full dossier to a competent authority, which shall be accompanied by a separate Plasma Master File where one does not already exist.
|
a) faktory, které se musí vzít v úvahu při prokázání "dobře zavedeného léčebného použití" složek léčivých přípravků, jsou:
|
|
- The Plasma Master File is subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance with Community legislation for the Plasma Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate issued shall apply throughout the Community.
|
- doba, po kterou je látka používána,
|
|
- The Plasma Master File shall be updated and re-certified on an annual basis.
|
- kvantitativní aspekty používání látky,
|
|
- Changes subsequently introduced to the terms of a Plasma Master File must follow evaluation procedure laid down by Commission Regulation (EC) No 542/95(12) concerning the examination of variations to the terms of a marketing authorisation falling within the scope of Council regulation (EEC) No 2309/93 of 22 July 1993 laying down Community procedures for the authorisation and supervision of medicinal products for human and veterinary use and establishing a European Agency for the Evaluation of Medicinal Products(13). Conditions for the assessment of these changes are laid down by Regulation (EC) No 1085/2003.
|
- stupeň vědeckého zájmu o používání látky (s ohlasem ve zveřejněné vědecké literatuře) a
|
|
- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Plasma Master File on the concerned medicinal product(s).
|
- soulad vědeckých hodnocení.
|
|
- By derogation from the provisions of the second indent of the present point (evaluation and certification), where a Plasma Master File corresponds only to blood/plasma-derived medicinal products the marketing authorisation of which is restricted to a single Member State, the scientific and technical evaluation of the said Plasma Master File shall be carried out by the national competent authority of that Member State.
|
Proto mohou být pro prokázání "dobře zavedeného léčebného použití" různých látek nezbytná různá časová období. V každém případě však doba požadovaná pro prokázání "dobře zavedeného léčebného použití" složky léčivého přípravku nesmí být kratší než deset let od prvního systematického a dokumentovaného použití dané látky jako léčivého přípravku ve Společenství;
|
|
1.2. Vaccines
|
b) dokumentace předložená žadatelem by měla pokrýt všechny aspekty hodnocení bezpečnosti a/nebo účinnosti a musí obsahovat přehled příslušné literatury, přičemž se přihlédne ke studiím před uvedením na trh a studiím po uvedení na trh a ke zveřejněné vědecké literatuře týkající se zkušeností ve formě epidemiologických studií, a zejména srovnávacích epidemiologických studií. Předkládá se veškerá dokumentace, jak příznivá, tak nepříznivá. S ohledem na ustanovení o "dobře zavedeném léčebném použití" je zejména nutné vysvětlit, že jako platný důkaz bezpečnosti a účinnosti přípravku mohou sloužit "bibliografické odkazy" na jiné zdroje důkazů (studie po uvedení na trh, epidemiologické studie atd.) a ne jen údaje ze zkoušek a hodnocení, pokud je v žádosti uspokojivě vysvětleno a odůvodněno použití těchto zdrojů informací;
|
|
For vaccines for human use and by derogation from the provisions of Module 3 on "Active substance(s)", the following requirements when based on the use of a Vaccine Antigen Master File system shall apply.
|
c) zvláštní pozornost musí být věnována jakýmkoliv chybějícím informacím a musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti a/nebo účinnosti, přestože některé studie chybí;
|
|
The marketing authorisation application dossier of a vaccine other than human influenza vaccine, shall be required to include a Vaccine Antigen Master File for every vaccine antigen that is an active substance of this vaccine.
|
d) v neklinickém a/nebo klinickém přehledu musí být vysvětlena závažnost všech předložených údajů týkajících se přípravku odlišného od přípravku, který má být uveden na trh. Musí být rozhodnuto, zda může být posuzovaný přípravek považován za podobný přípravku, kterému bude udělena registrace i přes existující rozdíly;
|
|
a) Principles
|
e) zkušenosti po uvedení na trh s jinými přípravky, které obsahují stejné složky, jsou zvláště důležité a žadatelé by na ně měli klást zvláštní důraz.
|
|
For the purposes of this Annex:
|
2. V ZÁSADĚ PODOBNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
|
|
- Vaccine Antigen Master File shall mean a stand-alone part of the marketing authorisation application dossier for a vaccine, which contains all relevant information of biological, pharmaceutical and chemical nature concerning each of the active substances, which are part of this medicinal product. The stand-alone part may be common to one or more monovalent and/or combined vaccines presented by the same applicant or marketing authorisation holder.
|
a) Žádosti založené na čl. 10 odst. 1 písm. a) bodu i) (v zásadě podobné přípravky) musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy za předpokladu, že žadatel obdržel souhlas k odkazu na obsah modulů 4 a 5 od držitele původní registrace.
|
|
- A vaccine may contain one or several distinct vaccine antigens. There are as many active substance(s) as vaccine antigen(s) present in a vaccine.
|
b) Žádosti založené na čl. 10 odst. 1 písm. a) bodu iii) (v zásadě podobné přípravky, tj. generika) musí obsahovat údaje popsané v modulech 1, 2 a 3 části I této přílohy společně s údaji prokazujícími biodostupnost a bioekvivalenci s původním léčivým přípravkem za předpokladu, že původní léčivý přípravek není biologickým léčivým přípravkem (viz část II, 4 Podobné biologické léčivé přípravky).
|
|
- A combined vaccine contains at least two distinct vaccine antigens aimed at preventing a single or several infectious diseases.
|
U těchto přípravků jsou neklinické a klinické přehledy a souhrny zaměřeny zejména na tyto prvky:
|
|
- A monovalent vaccine is a vaccine, which contains one vaccine antigen aimed at preventing a single infectious disease.
|
- opodstatnění zásadní podobnosti,
|
|
b) Content
|
- souhrn nečistot přítomných v šaržích účinné látky či účinných látek a konečného léčivého přípravku (a případně příslušných rozkladných produktů vznikajících během skladování), jak je navrženo pro přípravek určený na trh, společně s hodnocením těchto nečistot,
|
|
The Vaccine Antigen Master File shall contain the following information extracted from the relevant part (Active substance) of Module 3 on "Quality Data" as delineated in Part I of this Annex:
|
- hodnocení studií bioekvivalence nebo odůvodnění, proč nebyly studie provedeny s ohledem na pokyn "Hodnocení biodostupnosti a bioekvivalence",
|
|
Active Substance
|
- aktualizovaný seznam zveřejněné literatury týkající se látky a předložené žádosti. Pro tento účel je přijatelný odkaz na články publikované v časopisech s odborným posouzením,
|
|
1. General Information, including compliance with the relevant monograph(s) of the European Pharmacopoeia.
|
- každé tvrzení v souhrnu údajů o přípravku, které není známé nebo odvoditelné z vlastností léčivého přípravku a/nebo jeho terapeutické skupiny, by mělo být probráno v neklinických a klinických přehledech a souhrnech a doloženo zveřejněnou literaturou a/nebo doplňujícími studiemi,
|
|
2. Information on the manufacture of the active substance: this heading must cover the manufacturing process, information on the starting and raw materials, specific measures on TSEs and adventitious agents safety evaluation and facilities and equipment.
|
- žadatel by měl případně k prokázání zásadní podobnosti předložit doplňující údaje dokládající ekvivalenci vlastností různých solí, esterů nebo derivátů registrované účinné látky ve vztahu k bezpečnosti a účinnosti.
|
|
3. Characterisation of the active substance
|
3. DOPLŇUJÍCÍ ÚDAJE POŽADOVANÉ VE ZVLÁŠTNÍCHSITUACÍCH
|
|
4. Quality control of the active substance
|
Pokud účinná látka v zásadě podobného léčivého přípravku obsahuje stejnou terapeuticky účinnou složku jako původní registrovaný přípravek ve spojení s odlišnou solí/komplexem esterů/derivátem, musí být doloženo, že u složky nedochází k žádné změně farmakokinetiky, famakodynamiky a/nebo toxicity, která by mohla změnit profil bezpečnost/účinnost. Pokud nejde o takový případ, považuje se toto spojení za novou účinnou látku.
|
|
5. Reference standard and materials
|
Pokud je léčivý přípravek určen pro odlišné léčebné použití nebo je předložen v odlišné lékové formě nebo má být podáván odlišnou cestou, v odlišných dávkách či s odlišným dávkováním, musí být předloženy výsledky odpovídajících toxikologických a farmakologických zkoušek a/nebo klinických hodnocení.
|
|
6. Container and closure system of the active substance
|
4. PODOBNÉ BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
|
|
7. Stability of the active substance.
|
Ustanovení čl. 10 odst. 1 písm. a) bodu iii) nejsou v případě biologických léčivých přípravků dostatečná. Pokud údaje požadované v případě přípravků v zásadě podobných (generik) neumožňují důkaz podobné povahy dvou biologických léčivých přípravků, musí být předloženy doplňující údaje, zejména toxikologický a klinický profil.
|
|
c) Evaluation and Certification
|
Pokud nezávislý žadatel předloží po uplynutí období ochrany údajů k registraci biologický léčivý přípravek, jak je definován v části I odst. 3.2 této přílohy, s odkazem na původní léčivý přípravek registrovaný ve Společenství, použije se tento postup:
|
|
- For novel vaccines, which contain a novel vaccine antigen, the applicant shall submit to a competent authority a full marketing-authorisation application dossier including all the Vaccine Antigen Master Files corresponding to each single vaccine antigen that is part of the novel vaccine where no master file already exists for the single vaccine antigen. A scientific and technical evaluation of each Vaccine Antigen Master File shall be carried out by the Agency. A positive evaluation shall result in a certificate of compliance to the European legislation for each Vaccine Antigen Master File, which shall be accompanied by the evaluation report. The certificate shall apply throughout the Community.
|
- údaje, které mají být předloženy, nesmějí být omezeny na moduly 1, 2 a 3 (farmaceutické, chemické a biologické údaje), doplněné údaji o bioekvivalenci a biologické dostupnosti. Druh a množství doplňujících údajů (tj. toxikologických a dalších neklinických a vhodných klinických údajů) se stanoví případ od případu podle příslušných vědeckých pokynů;
|
|
- The provisions of the first indent shall also apply to every vaccine, which consists of a novel combination of vaccine antigens, irrespective of whether or not one or more of these vaccine antigens are part of vaccines already authorised in the Community.
|
- z důvodu rozmanitosti biologických léčivých přípravků musí být příslušnými orgány definována potřeba určitých studií, které jsou předpokládány v modulech 4 a 5, s přihlédnutím ke zvláštním vlastnostem každého jednotlivého léčivého přípravku.
|
|
- Changes to the content of a Vaccine Antigen Master File for a vaccine authorised in the Community shall be subject to a scientific and technical evaluation carried out by the Agency in accordance with the procedure laid down in Commission Regulation (EC) No 1085/2003. In the case of a positive evaluation the Agency shall issue a certificate of compliance with Community legislation for the Vaccine Antigen Master File. The certificate issued shall apply throughout the Community.
|
Obecné postupy, které se mají použít, jsou předmětem pokynu zveřejněného agenturou, který zohledňuje vlastnosti daných biologických léčivých přípravků. V případě, že původní registrovaný léčivý přípravek má více než jednu indikaci, musí být účinnost a bezpečnost léčivého přípravku, deklarovaného jako podobný, odůvodněna nebo případně prokázána odděleně pro každou deklarovanou indikaci.
|
|
- By derogation from the provisions of the first, second and third indents of the present point (evaluation and certification), where a Vaccine Antigen Master File corresponds only to a vaccine which is the subject of a marketing authorisation which has not been/will not be granted according to a Community procedure, and, provided the authorised vaccine includes vaccine antigens which have not been evaluated through a Community procedure, the scientific and technical evaluation of the said Vaccine Antigen Master File and its subsequent changes, shall be carried out by the national competent authority that has granted the marketing authorisation.
|
5. LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY S FIXNÍ KOMBINACÍ
|
|
- As a second step to the provisions in the first, second, third and fourth indents, the competent authority that will grant or has granted the marketing authorisation shall take into account the certification, re-certification or variation of the Vaccine Antigen Master File on the concerned medicinal product(s).
|
Žádosti založené na čl. 10 odst. 1 písm. b) se týkají nových léčivých přípravků, které sestávají alespoň ze dvou účinných látek, jež nebyly dříve registrovány jako léčivý přípravek s fixní kombinací.
|
|
2. RADIO-PHARMACEUTICALS AND PRECURSORS
|
Při takových žádostech se předloží úplná dokumentace (moduly 1 až 5) pro léčivý přípravek s fixní kombinací. Případně se předloží informace o místech výroby a hodnocení bezpečnosti vzhledem k cizím agens.
|
|
2.1. Radio-pharmaceuticals
|
6. DOKUMENTACE PŘEDKLÁDANÁ S ŽÁDOSTMI ZA VÝJIMEČNÝCH OKOLNOSTÍ
|
|
For the purposes of this chapter, applications based upon Articles 6 (2) and 9 shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included:
|
Pokud, jak stanovuje článek 22, může žadatel prokázat, že není schopen poskytnout úplné údaje o účinnosti a bezpečnosti za běžných podmínek použití, protože
|
|
Module 3
|
- indikace, pro něž je daný léčivý přípravek určen, se vyskytují tak zřídka, že nelze od žadatele oprávněně očekávat, že poskytne úplný důkaz, nebo
|
|
a) In the context of a radio-pharmaceutical kit, which is to be radio-labelled after supply by the manufacturer, the active substance is considered to be that part of the formulation which is intended to carry or bind the radio-nuclide. The description of the manufacturing method of radio-pharmaceutical kits shall include details of the manufacture of the kit and details of its recommended final processing to produce the radioactive medicinal product. The necessary specifications of the radio-nuclide shall be described in accordance, where relevant, with the general monograph or specific monographs of the European Pharmacopoeia. In addition, any compounds essential for the radio-labelling shall be described. The structure of the radio-labelled compound shall also be described.
|
- za současného stavu vědeckého poznání nemohou být úplné informace poskytnuty nebo
|
|
For radio-nuclides, the nuclear reactions involved shall be discussed.
|
- shromažďování takových informací by bylo v rozporu s obecně přijatými zásadami lékařské etiky,
|
|
In a generator, both mother and daughter radio-nuclides shall be considered as active substances.
|
může být registrace udělena s určitými zvláštními podmínkami.
|
|
b) Details of the nature of the radio-nuclide, the identity of the isotope, likely impurities, the carrier, the use and the specific activity shall be provided.
|
Tyto podmínky mohou zahrnovat následující:
|
|
c) Starting materials include irradiation target materials.
|
- žadatel ukončí ve lhůtě určené příslušným orgánem vymezený program studií, jehož výsledky vytvoří základ pro přehodnocení profilu prospěšnost/riziko,
|
|
d) Considerations on chemical/radiochemical purity and its relationship to bio-distribution shall be provided.
|
- daný léčivý přípravek smí být vydáván pouze na lékařský předpis a může být v určitých případech podáván jen za přísného lékařského dozoru, případně v nemocnici, a u radiofarmak k tomu oprávněnou osobou,
|
|
e) Radio-nuclide purity, radiochemical purity and specific activity shall be described.
|
- příbalová informace a jakékoliv lékařské informace upozorní praktického lékaře na skutečnost, že údaje dostupné pro daný léčivý přípravek jsou zatím v určitých vymezených ohledech nedostatečné.
|
|
f) For generators, details on the testing for mother and daughter radio-nuclides are required. For generator-eluates, tests for mother radio-nuclides and for other constituents of the generator system shall be provided.
|
7. KOMBINOVANÉ ŽÁDOSTI O REGISTRACI
|
|
g) The requirement to express the content of active substances in terms of the mass of active entities shall onlyapply to radio-pharmaceutical kits. For radio-nuclides, radioactivity shall be expressed in Becquerels at a given date and, if necessary, time with reference to time zone. The type of radiation shall be indicated.
|
Kombinovanými žádostmi o registraci se rozumějí žádosti o registraci předkládané s dokumentací, jejíž modul 4 a/nebo 5 sestává z kombinace zpráv o omezených neklinických a/nebo klinických studiích provedených žadatelem a z bibliografických odkazů. Všechny ostatní moduly jsou v souladu se strukturou popsanou v části I této přílohy. Příslušný orgán rozhodne případ od případu, je-li navržený formát předložený žadatelem přijatelný.
|
|
h) For kits, the specifications of the finished product shall include tests on performance of products after radio-labelling. Appropriate controls on radiochemical and radio-nuclidic purity of the radio-labelled compound shall be included. Any material essential for radio-labelling shall be identified and assayed.
|
ČÁST III
|
|
i) Information on stability shall be given for radio-nuclide generators, radio-nuclide kits and radio-labelled products. The stability during use of radio-pharmaceuticals in multi-dose vials shall be documented.
|
ZVLÁŠTNÍ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
|
|
Module 4
|
V této části jsou stanoveny zvláštní požadavky ve vztahu k povaze určitých léčivých přípravků.
|
|
It is appreciated that toxicity may be associated with a radiation dose. In diagnosis, this is a consequence of the use of radio-pharmaceuticals; in therapy, it is the property desired. The evaluation of safety and efficacy of radio-pharmaceuticals shall, therefore, address requirements for medicinal products and radiation dosimetry aspects. Organ/tissue exposure to radiation shall be documented. Absorbed radiation dose estimates shall be calculated according to a specified, internationally recognised system by a particular route of administration.
|
1. BIOLOGICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
|
|
Module 5
|
1.1 Léčivé přípravky pocházející z plazmy
|
|
The results of clinical trials shall be provided where applicable otherwise justified in the clinical overviews.
|
U léčivých přípravků pocházejících z lidské krve nebo plazmy mohou být odchylně od ustanovení modulu 3 požadavky na dokumentaci k výchozím materiálům získaným z lidské krve či plazmy uvedené v "Informacích týkajících se výchozích materiálů a surovin" nahrazeny základním dokumentem o plazmě (plasma master file), který má certifikát podle této části.
|
|
2.2. Radio-pharmaceutical precursors for radio-labelling purposes
|
a) Zásady
|
|
In the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes, the primary objective shall be to present information which would address the possible consequences of poor radio-labeling efficiency or in vivo dissociation of the radio-labeled conjugate, i.e. questions related to the effects produced in the patient by free radio-nuclide. In addition, it is also necessary to present relevant information relating to occupational hazards, i.e. radiation exposure to hospital staff and to the environment.
|
Pro účely této přílohy:
|
|
In particular, the following information where applicable shall be provided:
|
- základním dokumentem o plazmě se rozumí samostatný dokument oddělený od registrační dokumentace, který poskytuje veškeré podrobné informace o vlastnostech veškeré lidské plazmy použité jako výchozí materiál a/nebo surovina pro výrobu subfrakcí či mezioperačních frakcí, složek pomocných látek a účinné látky či účinných látek, které jsou součástí léčivých přípravků nebo zdravotnických prostředků uvedených ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2000/70/ES ze dne 16. listopadu 2000, kterou se mění směrnice Rady 93/42/EHS s ohledem na zdravotnické prostředky obsahující stabilní deriváty z lidské krve nebo lidské plazmy [11];
|
|
Module 3
|
- každé středisko nebo zařízení pro frakcionaci/zpracování lidské plazmy připraví a udržuje aktualizovaný soubor příslušných podrobných informací uvedených v základním dokumentu o plazmě;
|
|
The provisions of Module 3 shall apply to the registration of radio-pharmaceutical precursors as define above (indents a) to i)), where applicable.
|
- základní dokument o plazmě předloží žadatel o registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci agentuře nebo příslušnému orgánu. Není-li žadatel o registraci nebo držitel rozhodnutí o registraci totožný s držitelem základního dokumentu o plazmě, musí být základní dokument o plazmě zpřístupněn žadateli nebo držiteli rozhodnutí o registraci, aby jej mohl předložit příslušnému orgánu. V každém případě je odpovědný žadatel nebo držitel rozhodnutí o registraci;
|
|
Module 4
|
- příslušný orgán, který hodnotí registraci, vyčká s rozhodnutím o žádosti, až agentura vydá certifikát;
|
|
Concerning single dose and repeat dose toxicity, the results of studies carried out in conformity with the provisions related to good laboratory practice laid down in Council Directives 87/18/EEC and 88/320/EEC shall be provided, unless otherwise justified.
|
- každá registrační dokumentace obsahující složku pocházející z lidské plazmy se musí odkázat na základní dokument o plazmě odpovídající plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina.
|
|
Mutagenicity studies on the radio-nuclide are not considered to be useful in this particular case.
|
b) Obsah
|
|
Information relating to the chemical toxicity and disposition of the relevant "cold" nuclide shall be presented.
|
V souladu s ustanoveními článku 109, ve znění směrnice 2002/98/ES, který odkazuje na požadavky pro dárce a zkoušení odběrů, musí základní dokument o plazmě obsahovat informace o plazmě použité jako výchozí materiál nebo surovina, a to zejména:
|
|
Module 5
|
(1) Původ plazmy
|
|
Clinical information generated from clinical studies using on the precursor itself is not considered to be relevant in the specific case of a radio-pharmaceutical precursor intended solely for radio-labelling purposes.
|
(i) informace o střediscích nebo zařízeních, v nichž se provádí odběr krve/plazmy, včetně inspekcí a schválení a epidemiologických údajů o infekcích přenosných krví;
|
|
However, information demonstrating the clinical utility of the radio-pharmaceutical precursor when attached to relevant carrier molecules shall be presented.
|
(ii) informace o střediscích nebo zařízeních, v nichž se provádí zkoušení odběrů a směsí plazmy, včetně informací o inspekcích a schválení;
|
|
3. HOMEOPATHIC MEDICINAL PRODUCTS
|
(iii) kritéria pro výběr a vyloučení dárců krve/plazmy;
|
|
This section sets out specific provisions on the application of Modules 3 and 4 to homeopathic medicinal products as defined in Article 1(5).
|
(iv) zavedený systém, který umožňuje sledovat cestu každého odběru od zařízení pro odběr krve/plazmy až ke konečným přípravkům a naopak;
|
|
Module 3
|
(2) Jakost a bezpečnost plazmy
|
|
The provisions of Module 3 shall apply to the documents submitted in accordance with Article 15 in the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) as well as to the documents for authorisation of other homeopathic medicinal products referred to in Article 16(1) with the following modifications.
|
(i) soulad s monografiemi Evropského lékopisu;
|
|
a) Terminology
|
(ii) zkoušení odběrů krve/plazmy a směsí na přítomnost infekčních agens, včetně informací o zkušebních metodách a v případě směsí plazmy údaje o validaci použitých zkoušek;
|
|
The Latin name of the homeopathic stock described in the marketing authorisation application dossier must be in accordance with the Latin title of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State. Where relevant the traditional name(s) used in each Member State shall be provided.
|
(iii) technické charakteristiky vaků pro odběr krve a plazmy, včetně informací o použitých antikoagulačních roztocích;
|
|
b) Control of starting materials
|
(iv) podmínky skladování a přepravy plazmy;
|
|
The particulars and documents on the starting materials, i.e. all of the materials used including raw materials and intermediates up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product, accompanying the application shall be supplemented by additional data on the homeopathic stock.
|
(v) postupy pro karanténní sklad a/nebo dobu karantény;
|
|
The general quality requirements shall apply to all of the starting and raw materials as well as intermediate steps of the manufacturing process up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product. If possible, an assay is required if toxic components are present and if the quality cannot be controlled on final dilution to be incorporated because of the high dilution degree. Every step of the manufacturing process from the starting materials up to the final dilution to be incorporated into the finished medicinal product must be fully described.
|
(vi) charakterizace směsí plazmy.
|
|
In case dilutions are involved, these dilution steps should be done in accordance with the homeopathicmanufacturing methods laid down in the relevant monograph of the European Pharmacopoeia or, in absence thereof, by an official pharmacopoeia of a Member State.
|
(3) Systém zavedený mezi výrobcem léčivého přípravku pocházejícího z plazmy a/nebo jednotkou, která zpracovává či frakcionuje plazmu, na jedné straně a středisky nebo zařízeními, které odebírají a zkoušejí krev/plazmu, na druhé straně, definující podmínky jejich spolupráce a schválené specifikace.
|
|
c) Control tests on the finished medicinal product
|
Dále musí základní dokument o plazmě obsahovat seznam léčivých přípravků, pro které platí, ať jsou již registrované nebo jsou v registračním řízení, včetně léčivých přípravků uvedených ve směrnici Evropského parlamentu a Rady 2001/20/ES týkající se zavedení správné klinické praxe při provádění klinických hodnocení humánních léčivých přípravků.
|
|
The general quality requirements shall apply to the homeopathic finished medicinal products, any exception needs to be duly justified by the applicant.
|
c) Hodnocení a certifikace
|
|
Identification and assay of all the toxicologically relevant constituents shall be carried out. If it can be justified that an identification and/or an assay on all the toxicologically relevant constituents is not possible e.g. due to their dilution in the finished medicinal product the quality shall be demonstrated by complete validation of the manufacturing and dilution process.
|
- U dosud neregistrovaných léčivých přípravků předloží žadatel o registraci příslušnému orgánu úplnou dokumentaci s přiloženým odděleným základním dokumentem o plazmě, pokud již takový dokument neexistuje.
|
|
d) Stability tests
|
- Základní dokument o plazmě je předmětem vědeckého a technického hodnocení, které provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát shody základního dokumentu o plazmě s právními předpisy Společenství, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Vydaný certifikát je použitelný v celém Společenství.
|
|
The stability of the finished medicinal product must be demonstrated. Stability data from the homeopathic stocks are generally transferable to dilutions/triturations obtained thereof. If no identification or assay of the active substance is possible due to the degree of dilution, stability data of the pharmaceutical form may be considered.
|
- Základní dokument o plazmě musí být vždy po roce aktualizován a nově certifikován.
|
|
Module 4
|
- Změny následně provedené v základním dokumentu o plazmě musí být hodnoceny postupem stanoveným nařízením Komise (ES) č. 542/95 [12] týkajícím se posuzování změn registrace spadající do oblasti působnosti nařízení Rady (EHS) č. 2309/93 ze dne 22. července 1993, kterým se stanoví postupy Společenství pro registraci a dozor nad humánními a veterinárními léčivými přípravky a zřizuje se Evropská agentura pro hodnocení léčivých přípravků [13]. Podmínky pro hodnocení těchto změn jsou stanoveny nařízením (ES) č. 1085/2003.
|
|
The provisions of Module 4 shall apply to the simplified registration of homeopathic medicinal products referred to in Article 14(1) with the following specifications.
|
- Ve druhém stupni k ustanovením uvedeným v první až čtvrté odrážce přihlédne příslušný orgán, který udělí nebo udělil registraci, k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo změně základního dokumentu o plazmě pro daný léčivý přípravek nebo dané léčivé přípravky.
|
|
Any missing information must be justified, e.g., justification must be given why demonstration of an acceptable level of safety can be supported although some studies are lacking.
|
- Odchylně od ustanovení druhé odrážky tohoto bodu (hodnocení a certifikace) v případech, kdy se základní dokument o plazmě týká pouze léčivých přípravků pocházejících z krve či plazmy, jejichž registrace je omezena na jeden členský stát, vědecké a technické hodnocení daného základního dokumentu o plazmě provede vnitrostátní příslušný orgán daného členského státu.
|
|
4. HERBAL MEDICINAL PRODUCTS
|
1.2 Vakcíny
|
|
Applications for herbal medicinal products shall provide a full dossier in which the following specific details shall be included.
|
U humánních vakcín, je-li využit systém základního dokumentu o antigenu vakcíny (vaccine antigen master file), se odchylně od ustanovení pro účinnou látku či účinné látky v modulu 3 použijí následující požadavky.
|
|
Module 3
|
Dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, kromě vakcíny proti lidské chřipce, musí obsahovat základní dokument o antigenu vakcíny pro každý antigen vakcíny, který je účinnou látkou této vakcíny.
|
|
The provisions of Module 3, including compliance with monograph(s) of the European Pharmacopoeia, shall apply to the authorisation of herbal medicinal products. The state of scientific knowledge at the time when the application is lodged shall be taken into account.
|
a) Zásady
|
|
The following aspects specific to herbal medicinal products shall be considered:
|
Pro účely této přílohy:
|
|
(1) Herbal substances and herbal preparations
|
- základním dokumentem o antigenu vakcíny se rozumí samostatná část dokumentace k žádosti o registraci vakcíny, která obsahuje veškeré důležité biologické, farmaceutické a chemické údaje ke každé z účinných látek, jež jsou součástí tohoto léčivého přípravku. Samostatná část může být společná pro jednu nebo více monovalentních a/nebo kombinovaných vakcín předložených tímtéž žadatelem nebo držitelem rozhodnutí o registraci;
|
|
For the purposes of this Annex the terms "herbal substances and preparations" shall be considered equivalent to the terms "herbal drugs and herbal drug preparations", as defined in the European Pharmacopoeia.
|
- vakcína může obsahovat jeden nebo více odlišných antigenů vakcíny. Vakcína má tolik účinných látek, kolik je v ní obsažených antigenů vakcíny;
|
|
With respect to the nomencRlature of the herbal substance, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal substance, the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
|
- kombinovaná vakcína obsahuje alespoň dva odlišné antigeny vakcíny, které mají vyvolat ochranu vůči jedné nebo více infekčním nemocem;
|
|
With respect to the nomenclature of the herbal preparation, the binomial scientific name of plant (genus, species, variety and author), and chemotype (where applicable), the parts of the plants, the definition of the herbal preparation, the ratio of the herbal substance to the herbal preparation, the extraction solvent(s), the other names (synonyms mentioned in other Pharmacopoeias) and the laboratory code shall be provided.
|
- monovalentní vakcína je vakcína, která obsahuje jeden antigen vakcíny, jenž má vyvolat ochranu vůči jedné infekční nemoci.
|
|
To document the section of the structure for herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable, the physical form, the description of the constituents with known therapeutic activity or markers (molecular formula, relative molecular mass, structural formula, including relative and absolute stereo-chemistry, the molecular formula, and the relative molecular mass) as well as other constituent(s) shall be provided.
|
b) Obsah
|
|
To document the section on the manufacturer of the herbal substance, the name, address, and responsibility of each supplier, including contractors, and each proposed site or facility involved in production/collection and testing of the herbal substance shall be provided, where appropriate.
|
Základní dokument o antigenu vakcíny musí obsahovat následující informace vyňaté z příslušné části (Účinná látka) modulu 3 pro údaje o jakosti, jak je popsáno v části I této přílohy:
|
|
To document the section on the manufacturer of the herbal preparation, the name, address, and responsibility of each manufacturer, including contractors, and each proposed manufacturing site or facility involved in manufacturing and testing of the herbal preparation shall be provided, where appropriate.
|
Účinná látka
|
|
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal substance, information shall be provided to adequately describe the plant production and plant collection, including the geographical source of the medicinal plant and cultivation, harvesting, drying and storage conditions.
|
1. Obecné informace, včetně souladu s příslušnou monografií či monografiemi Evropského lékopisu.
|
|
With respect to the description of manufacturing process and process controls for the herbal preparation, information shall be provided to adequately describe the manufacturing process of the herbal preparation, including description of the processing, solvents and reagents, purification stages and standardisation.
|
2. Informace o výrobě účinné látky: zde musí být zahrnut výrobní proces, informace o výchozích materiálech a surovinách, zvláštní opatření pro hodnocení bezpečnosti vůči TSE a cizím agens a dále výrobní zařízení a vybavení.
|
|
With respect to the manufacturing process development, a brief summary describing the development of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable used in supporting bibliographic data and the herbal substance(s) and herbal preparation(s), where applicable, contained as active substance(s) in the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
|
3. Charakterizace účinné látky.
|
|
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal substance, information on the botanical, macroscopical, microscopical, phyto-chemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
|
4. Kontrola jakosti účinné látky.
|
|
With respect to the elucidation of the structure and other characteristics of the herbal preparation, information on the phyto- and physicochemical characterisation, and biological activity if necessary, shall be provided.
|
5. Referenční standardy a materiály.
|
|
The specifications for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
6. Vnitřní obal účinné látky a systém jeho uzavření.
|
|
The analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
7. Stabilita účinné látky.
|
|
With respect to the validation of analytical procedures, analytical validation information, including experimental data for the analytical procedures used for testing the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
c) Hodnocení a certifikace
|
|
With respect to batch analyses, description of batches and results of batch analyses for the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided, including those for pharmacopoeial substances.
|
- U nových vakcín, které obsahují nový antigen vakcíny, předloží žadatel příslušnému orgánu úplnou dokumentaci k žádosti o registraci, včetně všech základních dokumentů o antigenu vakcíny odpovídajících každému jednotlivému antigenu vakcíny, který je součástí nové vakcíny, pokud již základní dokument pro jednotlivý antigen vakcíny neexistuje. Vědecké a technické hodnocení každého základního dokumentu o antigenu vakcíny provede agentura. Výsledkem pozitivního hodnocení je certifikát shody s právními předpisy Společenství pro každý základní dokument o antigenu vakcíny, ke kterému je přiložena zpráva o hodnocení. Certifikát je použitelný v celém Společenství.
|
|
Justification for the specifications of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
- Ustanovení první odrážky se použijí i pro každou vakcínu, která sestává z nové kombinace antigenů vakcíny, bez ohledu na to, zda je, nebo není jeden nebo více těchto antigenů vakcíny součástí vakcín již registrovaných ve Společenství.
|
|
Information on the reference standards or reference materials used for testing of the herbal substance(s) and herbal preparation(s) where applicable shall be provided.
|
- Změny obsahu základního dokumentu o antigenu vakcíny registrované ve Společenství podléhají vědeckému a technickému hodnocení prováděnému agenturou podle postupu stanoveného nařízením Komise (ES) č. 1085/2003. V případě pozitivního hodnocení vydá agentura certifikát shody základního dokumentu o antigenu vakcíny s právními předpisy Společenství. Certifikát je použitelný v celém Společenství.
|
|
Where the herbal substance or the herbal preparation is the subject of a monograph, the applicant can apply for a certificate of suitability that was granted by the European Directorate for the Quality of Medicines.
|
- Odchylně od ustanovení první až třetí odrážky tohoto bodu (hodnocení a certifikace) v případech, kdy se základní dokument o antigenu vakcíny týká pouze vakcíny, jejíž registrace nebyla či nebude udělena postupem Společenství, a za předpokladu, že registrovaná vakcína obsahuje antigeny vakcíny, které nebyly hodnoceny postupem Společenství, provede vědecké a technické hodnocení daného základního dokumentu o antigenu vakcíny a jeho následné změny příslušný vnitrostátní orgán, který udělil registraci.
|
|
(2) Herbal Medicinal Products
|
- Ve druhém stupni k ustanovením uvedeným v první až čtvrté odrážce přihlédne příslušný orgán, který udělí nebo udělil registraci, k certifikátu, obnovenému certifikátu nebo změně základního dokumentu o antigenu vakcíny pro daný léčivý přípravek nebo dané léčivé přípravky.
|
|
With respect to the formulation development, a brief summary describing the development of the herbal medicinal product should be provided, taking into consideration the proposed route of administration and usage. Results comparing the phyto-chemical composition of the products used in supporting bibliographic data and the herbal medicinal product applied for shall be discussed, where appropriate.
|
2. RADIOFARMAKA A PREKURZORY
|
|
5. ORPHAN MEDICINAL PRODUCTS
|
2.1 Radiofarmaka
|
|
- In the case of an orphan medicinal product in the meaning of Regulation (EC) No 141/2000, general provisions of Part II-6 (exceptional circumstances) can be applied. The applicant shall then justify in the non-clinical and clinical summaries the reasons for which it is not possible to provide the complete information and shall provide a justification of the benefit/risk balance for the orphan medicinal product concerned.
|
Pro účely této kapitoly se s žádostmi založenými na čl. 6 odst. 2 a článku 9 předloží úplná dokumentace, která musí obsahovat následující zvláštní podrobnosti:
|
|
- When an applicant for an marketing authorisation for an orphan medicinal product invokes the provisions of Article 10 (1)(a)(ii) and Part II-1 of this Annex (well-established medicinal use), the systematic and documented use of the concerned substance can refer - as way of derogation - to the use of that substance in accordance with the provisions of Article 5 of this Directive.
|
Modul 3
|
|
PART IV
|
a) V souvislosti s kitem pro radiofarmaka, který má být značený radioizotopy po dodání výrobcem, se považuje za účinnou látku ta složka, která je určena jako nosič nebo k vazbě radionuklidu. Popis způsobu výroby kitu pro radiofarmaka zahrnuje též podrobnosti o výrobě kitu a podrobnosti o jeho doporučeném konečném zpracování na radioaktivní léčivý přípravek. Nezbytné specifikace radionuklidu se případně popíšou podle obecné nebo zvláštní monografie Evropského lékopisu. Dále se uvedou všechny sloučeniny podstatné pro radioaktivní značení. Popíše se také struktura radioaktivně značené sloučeniny.
|
|
ADVANCED THERAPY MEDICINAL PRODUCTS
|
U radionuklidů se vysvětlí příslušné jaderné reakce.
|
|
Advanced therapy medicinal products are based on manufacturing processes focussed on various gene transfer-produced bio-molecules, and/or biologically advanced therapeutic modified cells as active substances or part of active substances.
|
U generátoru se považují za účinné látky jak mateřský, tak dceřinný radionuklid.
|
|
For those medicinal products the presentation of the Marketing Authorisation application dossier shall fulfil the format requirements as described in Part I of this Annex.
|
b) Uvedou se podrobnosti o povaze radionuklidu, totožnost izotopu, pravděpodobné nečistoty, nosič, celková a měrná aktivita.
|
|
Modules 1 to 5 shall apply. For Genetically Modified Organisms deliberate release in the environment, attention shall be paid to the persistence of the Genetically Modified Organisms in the recipient and to the possible replication and/or modification of the Genetically Modified Organisms when released in the environment. The information concerning the environmental risk should appear in the Annex to Module 1.
|
c) Mezi výchozí materiály patří ozařované terče.
|
|
1. GENE THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)
|
d) Uvedou se úvahy o chemické/radiochemické čistotě a jejím vztahu k biodistribuci.
|
|
For the purposes of this Annex, gene therapy medicinal product shall mean a product obtained through a set of manufacturing processes aimed at the transfer, to be performed either in vivo or ex vivo, of a prophylactic, diagnostic or therapeutic gene (i.e. a piece of nucleic acid), to human/animal cells and its subsequent expression in vivo. The gene transfer involves an expression system contained in a delivery system known as a vector, which can be of viral, as well as non-viral origin. The vector can also be included in a human or animal cell.
|
e) Popíše se radionuklidová čistota, radiochemická čistota a měrná aktivita.
|
|
1.1. Diversity of gene therapy medicinal products
|
f) U generátorů jsou požadovány podrobnosti o zkoušení mateřského a dceřinného radionuklidu. Pro eluáty generátoru musí být předloženy zkoušky pro mateřské radionuklidy a pro další složky generátorového systému.
|
|
a) Gene therapy medicinal products based on allogeneic or xenogeneic cells
|
g) Požadavek, aby byl obsah účinných látek vyjadřován hmotností účinných částí, platí pouze pro kity pro radiofarmaka. Pro radionuklidy se vyjadřuje radioaktivita v jednotkách becquerel k danému údaji a případně času s odkazem na časové pásmo. Uvede se typ záření.
|
|
The vector is ready-prepared and stored before its transfer into the host cells.
|
h) U kitů musí specifikace konečného přípravku obsahovat zkoušky účinku přípravků po radioaktivním značení. Musí být zahrnuty vhodné kontroly radiochemické a radionuklidové čistoty radioaktivně značené sloučeniny. Musí být uveden a stanoven obsah jakéhokoliv materiálu podstatného pro radioaktivní značení.
|
|
The cells have been obtained previously and may be processed as a cell bank (bank collection or bank established from procurement of primary cells) with a limited viability.
|
i) Uvede se informace o stabilitě u radionuklidových generátorů, kitů pro radionuklidy a radioaktivně značených přípravků. Doloží se stabilita radiofarmak ve vícedávkových lahvičkách během používání.
|
|
The cells genetically modified by the vector represent an active substance.
|
Modul 4
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished product. By essence, such a medicinal product is intended to be administered to a certain number of patients.
|
Vezme se v úvahu, že toxicita může být spojena s radiační dávkou. V diagnostice jde o následek použití radiofarmak; při léčbě jde o žádoucí vlastnost. Hodnocení bezpečnosti a účinnosti radiofarmak proto musí zohlednit požadavky na léčivé přípravky a aspekty radiační dozimetrie. Doloží se orgánová/tkáňová expozice radiaci. Odhady absorbované radiační dávky se vypočtou podle definovaného, mezinárodně uznávaného systému podle příslušné cesty podání.
|
|
b) Gene therapy medicinal products using autologous human cells
|
Modul 5
|
|
The active substance is a batch of ready-prepared vector stored before its transfer into the autologous cells.
|
Předloží se výsledky klinických hodnocení, pokud přicházejí v úvahu, v opačném případě se toto odůvodní v klinických souhrnech.
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product.
|
2.2 Prekurzory radiofarmak pro účely radioaktivního značení
|
|
Those products are prepared from cells obtained from an individual patient. The cells are then genetically modified using a ready-prepared vector containing the appropriate gene that has been prepared in advance and that constitutes the active substance. The preparation is re-injected into the patient and is by definition intended to a single patient. The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient up to the re-injection to the patient shall be considered as one intervention.
|
Ve zvláštním případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení je primárním cílem předložit informace, které zohlední možné důsledky nízké účinnosti radioaktivního značení nebo in vivo rozkladu radioaktivně značeného produktu, tj. otázky týkající se účinku volného radionuklidu u pacienta. Dále je také nezbytné předložit příslušné informace týkající se bezpečnosti při práci, tj. expozice/vystavení radiaci nemocničního personálu a životního prostředí.
|
|
c) Administration of ready-prepared vectors with inserted (prophylactic, diagnostic or therapeutic) genetic material
|
Zejména se předloží následující informace, pokud je to možné:
|
|
The active substance is a batch of ready-prepared vector.
|
Modul 3
|
|
Additional steps may be carried out in order to obtain the finished medicinal product. This type of medicinal product is intended to be administered to several patients.
|
Ustanovení modulu 3 platí, jsou-li uplatnitelná, při registraci prekurzoru radiofarmak tak, jak je definováno výše [písmena a) až i)].
|
|
Transfer of genetic material may be carried out by direct injection of the ready-prepared vector to the recipients.
|
Modul 4
|
|
1.2. Specific requirements regarding Module 3
|
Pokud jde o toxicitu po jedné dávce a po opakovaných dávkách, předloží se výsledky studií provedených v souladu s ustanoveními týkajícími se správné laboratorní praxe stanovenými směrnicemi Rady 87/18/EHS a 88/320/EHS, pokud není odůvodněn jiný postup.
|
|
Gene therapy medicinal products include:
|
Studie mutagenity radionuklidu nejsou v tomto zvláštním případě považovány za užitečné.
|
|
- naked nucleic acid
|
Předloží se informace týkající se chemické toxicity a biodistribuce příslušného "studeného" nuklidu.
|
|
- complex nucleic acid or non viral vectors
|
Modul 5
|
|
- viral vectors
|
Klinické informace získané ze studií s použitím prekurzoru samotného nejsou považovány ve zvláštním případě prekurzoru radiofarmak určeného výhradně pro účely radioaktivního značení za relevantní.
|
|
- genetically modified cells
|
Předloží se však informace prokazující klinickou prospěšnost prekurzoru radiofarmak po připojení na příslušnou molekulu nosiče.
|
|
As for other medicinal products, one can identify the three main elements of the manufacturing process, i.e.:
|
3. HOMEOPATICKÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
|
|
- starting materials: materials from which the active substance is manufactured such as, gene of interest, expression plasmids, cell banks and virus stocks or non viral vector;
|
Tento oddíl stanoví zvláštní ustanovení pro použití modulu 3 a 4 pro homeopatické léčivé přípravky, jak jsou definovány v čl. 1 odst. 5.
|
|
- active substance: recombinant vector, virus, naked or complex plasmids, virus producing cells, in vitro genetically modified cells;
|
Modul 3
|
|
- finished medicinal product: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use. Depending on the type of gene therapy medicinal product, the route of administration and conditions of use may necessitate an ex vivo treatment of the cells of the patient (see 1.1.b).
|
Ustanovení modulu 3 se použijí pro dokumenty předložené podle článku 15 při zjednodušeném postupu povolování homeopatických léčivých přípravků uvedených v čl. 14 odst. 1, stejně jako na dokumenty pro registraci jiných homeopatických léčivých přípravků uvedených v čl. 16 odst. 1 s následujícími modifikacemi.
|
|
A special attention shall be paid to the following items:
|
a) Názvosloví
|
|
a) Information shall be provided on the relevant characteristics of the gene therapy medicinal product including its expression in the target cell population. Information concerning the source, construction, characterisation and verification of the encoding gene sequence including its integrity and stability shall be provided. Apart from therapeutic gene, the complete sequence of other genes, regulatory elements and the vector backbone shall be provided.
|
Latinský název homeopatické základní látky popsaný v dokumentaci předložené s žádostí o registraci musí být v souladu s latinským názvem Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, úředního lékopisu členského státu. Případně se poskytne tradiční název nebo tradiční názvy používané v každém členském státě.
|
|
b) Information concerning the characterisation of the vector used to transfer and deliver the gene shall be provided. This must include its physico-chemical characterisation and/or biological/immunological characterisation.
|
b) Kontrola výchozích materiálů
|
|
For medicinal products that utilise a micro-organism such as bacteria or viruses to facilitate gene transfer (biological gene transfer), data on the pathogenesis of the parental strain and on its tropism for specific tissues and cell types as well as the cell cycle-dependence of the interaction shall be provided.
|
Údaje a dokumentace k výchozím materiálům, tj. všem použitým materiálům včetně surovin a meziproduktů až do konečného ředění, zpracovaného do konečného léčivého přípravku, které jsou předkládány s žádostí, musí být doplněny dalšími údaji o homeopatické základní látce.
|
|
For medicinal products that utilise non-biological means to facilitate gene transfer, the physico-chemical properties of the constituents individually and in combination shall be provided.
|
Obecné požadavky na jakost se použijí pro veškeré výchozí materiály a suroviny, stejně jako mezistupně výrobního procesu až do konečného ředění, které je zpracováno do konečného léčivého přípravku. Je-li to možné, požaduje se začlenění stanovení obsahu, pokud jsou přítomné toxické látky a pokud nelze jakost kontrolovat v konečném ředění z důvodu jeho vysokého stupně. Každý krok výrobního procesu od výchozích materiálů po konečné ředění, které je zpracováno do konečného léčivého přípravku, musí být plně popsán.
|
|
c) The principles for cell banking or seed lot establishment and characterisation shall apply to gene transfer medicinal products as appropriate.
|
V případě, že je zahrnuto ředění, musí být tyto kroky ředění provedeny podle homeopatických výrobních postupů stanovených v příslušné monografii Evropského lékopisu nebo, neexistuje-li, úředním lékopisu členského státu.
|
|
d) The source of the cells hosting the recombinant vector shall be provided.
|
c) Kontrolní zkoušky konečného léčivého přípravku
|
|
The characteristics of the human source such as age, sex, results of microbiological and viral testing, exclusion criteria and country of origin shall be documented.
|
Obecné požadavky na jakost se použijí pro homeopatické konečné léčivé přípravky, jakákoliv výjimka musí být žadatelem řádně odůvodněna.
|
|
For cells of animal origin, detailed information related to the following items shall be provided:
|
Musí být stanovena totožnost a obsah všech toxikologicky významných složek. Lze-li odůvodnit, že identifikace a/nebo stanovení obsahu všech toxikologicky významných složek nejsou možné, např. z důvodu jejich zředění v konečném léčivém přípravku, prokáže se jakost kompletní validací výrobního procesu a procesu ředění.
|
|
- Sourcing of the animals
|
d) Zkoušky stability
|
|
- Animal husbandry and care
|
Musí být doložena stabilita konečného léčivého přípravku. Údaje o stabilitě homeopatických základních látek jsou obecně přenosné pro ředění/triturace z nich získané. Pokud není možná identifikace nebo stanovení obsahu účinné látky pro vysoký stupeň ředění, mohou být vzaty v úvahu údaje o stabilitě lékové formy.
|
|
- Transgenic animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted gene)
|
Modul 4
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
Ustanovení modulu 4 se použijí při zjednodušeném postupu povolování homeopatických léčivých přípravků uvedených v čl. 14 odst. 1 s následujícím upřesněním.
|
|
- Testing for infectious agents
|
Jakákoliv chybějící informace musí být odůvodněna, např. musí být odůvodněno, proč může být uznáno doložení přijatelné úrovně bezpečnosti, přestože některé studie chybí.
|
|
- Facilities
|
4. ROSTLINNÉ LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY
|
|
- Control of starting and raw materials.
|
Se žádostmi pro rostlinné léčivé přípravky se předloží úplná dokumentace, v níž musí být zahrnuty následující zvláštní podrobnosti.
|
|
Description of cell collection methodology including location, type of tissue, operating process, transportation, storage and traceability as well as controls carried out during the collection process shall be documented.
|
Modul 3
|
|
e) The evaluation of the viral safety as well as the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product, are an essential part of the documentation to be supplied. E.g., the presence of replication competent virus in stocks of non-replication competent viral vectors must be excluded.
|
Při registraci rostlinného léčivého přípravku se použijí ustanovení modulu 3, včetně souladu s monografií či monografiemi Evropského lékopisu. Vezme se v úvahu stav vědeckých znalostí v době, kdy je žádost předložena.
|
|
2. SOMATIC CELL THERAPY MEDICINAL PRODUCTS (HUMAN AND XENOGENEIC)
|
Zváží se následující aspekty zvláštní pro rostlinné léčivé přípravky:
|
|
For the purposes of this Annex, somatic cell therapy medicinal products shall mean the use in humans of autologous (emanating from the patient himself), allogeneic (coming from another human being) or xenogeneic (coming from animals) somatic living cells, the biological characteristics of which have been substantially altered as a result of their manipulation to obtain a therapeutic, diagnostic or preventive effect through metabolic, pharmacological and immunological means. This manipulation includes the expansion or activation of autologous cell populations ex vivo (e.g., adoptive immuno-therapy), the use of allogeneic and xenogeneic cells associated with medical devices used ex vivo or in vivo (e.g., micro-capsules, intrinsic matrix scaffolds, bio-degradable or not).
|
(1) Rostlinné látky a rostlinné přípravky
|
|
Specific requirements for cell therapy medicinal products regarding Module 3
|
Pro účely této přílohy se pojmy "rostlinné látky a rostlinné přípravky" považují za rovnocenné pojmům "rostlinné drogy a přípravky z rostlinných drog", jak jsou definovány v Evropském lékopise.
|
|
Somatic cell therapy medicinal products include:
|
S ohledem na názvosloví rostlinné látky se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinné látky, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.
|
|
- Cells manipulated to modify their immunological, metabolic or other functional properties in qualitative or quantitative aspects;
|
S ohledem na názvosloví rostlinného přípravku se uvede binomický vědecký název rostliny (rod, druh, odrůda a autor) a případně chemotyp, části rostlin, definice rostlinného přípravku, poměr rostlinné látky a rostlinného přípravku, rozpouštědlo či rozpouštědla k extrakci, ostatní názvy (synonyma uvedená v jiných lékopisech) a laboratorní kód.
|
|
- Cells sorted, selected and manipulated and subsequently undergoing a manufacturing process in order to obtain the finished medicinal product;
|
K dokumentaci oddílu o struktuře rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků se uvede fyzikální forma, popis složek se známou léčebnou účinností nebo markerů (molekulární vzorec, relativní molekulová hmotnost, strukturní vzorec, včetně relativní a absolutní stereochemie), stejně jako dalších složek.
|
|
- Cells manipulated and combined with non-cellular components (e.g. biological or inert matrixes or medical devices) and exerting the principle intended action in the finished product;
|
K dokumentaci oddílu o výrobci rostlinné látky se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého dodavatele, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do pěstování/sběru a zkoušení rostlinné látky, přichází-li v úvahu.
|
|
- Autologous cell derivatives expressed in vitro under specific culture conditions;
|
K dokumentaci oddílu o výrobě rostlinného přípravku se uvede jméno, adresa a odpovědnost každého výrobce, včetně smluvních, a každé navržené místo výroby nebo zařízení, začleněné do výroby a zkoušení rostlinného přípravku, přichází-li v úvahu.
|
|
- Cells genetically modified or otherwise manipulated to express previously unexpressed homologous or non-homologous functional properties.
|
S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinnou látku se předloží informace přiměřeně popisující pěstování a sběr rostliny, včetně geografického zdroje léčivé rostliny a kultivace, sklizně, sušení a skladovacích podmínek.
|
|
The whole manufacturing process from the collection of the cells from the patient (autologous situation) up to the re-injection to the patient shall be considered as one single intervention.
|
S ohledem na popis výrobního procesu a jeho kontrol pro rostlinný přípravek se předloží informace přiměřeně popisující výrobní proces rostlinného přípravku, včetně popisu zpracování, rozpouštědel a činidel, purifikačních stupňů a standardizace.
|
|
As for other medicinal products, the three elements of the manufacturing process are identified:
|
S ohledem na vývoj výrobního procesu se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků s přihlédnutím k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se prodiskutují výsledky srovnání fytochemického složení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků obsažených jako účinná látka či účinné látky v rostlinném léčivém přípravku, který je předmětem žádosti.
|
|
- starting materials: materials from which the active substance is manufactured, i.e., organs, tissues, body fluids or cells;
|
S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinné látky se uvedou informace o botanické, makroskopické, mikroskopické a fytochemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.
|
|
- active substance: manipulated cells, cell lysates, proliferating cells and cells used in conjunction with inert matrixes and medical devices;
|
S ohledem na vyjasnění struktury a dalších vlastností rostlinného přípravku se uvedou informace o fytochemické a fyzikálně-chemické charakterizaci a v případě potřeby o biologické účinnosti.
|
|
- finished medicinal products: active substance formulated in its final immediate container for the intended medical use.
|
Předloží se specifikace pro rostlinnou látku či rostlinné látky a případně rostlinný přípravek či rostlinné přípravky.
|
|
a) General information on active substance(s)
|
Předloží se analytické postupy použité pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.
|
|
The active substances of cell therapy medicinal products consist of cells which as a consequence of in vitro processing display prophylactic, diagnostic or therapeutic properties different from the original physiological and biological one.
|
S ohledem na validaci analytických postupů se předloží informace o analytické validaci, včetně experimentálních údajů pro analytické postupy použité pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.
|
|
This section shall describe the type of cells and culture concerned. Tissues, organs or biological fluids from which cells are derived as well as the autologous, allogeneic, or xenogeneic nature of the donation and its geographical origin shall be documented. Collection of the cells, sampling and storage prior further processing shall be detailed. For allogeneic cells, special attention shall be paid to the very first step of the process, which covers selection of donors. The type of manipulation carried out and the physiological function of the cells that are used as active substance shall be provided.
|
S ohledem na analýzy šarží se předloží popis šarží a výsledky analýz šarží pro rostlinnou látku či rostlinné látky a případně rostlinný přípravek či rostlinné přípravky, včetně látek uvedených v lékopise.
|
|
b) Information related to the starting materials of active substance(s)
|
Uvede se odůvodnění specifikací rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.
|
|
1. Human somatic cells
|
Předloží se informace o referenčních standardech nebo referenčních materiálech použitých pro zkoušení rostlinné látky či rostlinných látek a případně rostlinného přípravku či rostlinných přípravků.
|
|
Human somatic cell therapy medicinal products are made of a defined number (pool) of viable cells, which are derived from a manufacturing process starting either at the level of organs or tissues retrieved from a human being, or, at the level of a well defined cell bank system where the pool of cells relies on continuous cell lines. For the purposes of this chapter, active substance shall mean the seed pool of human cells and finished medicinal product shall mean seed pool of human cells formulated for the intended medical use.
|
Pokud je rostlinná látka nebo rostlinný přípravek předmětem monografie, může žadatel požádat o certifikát shody udělovaný Evropským ředitelstvím pro jakost léčiv.
|
|
Starting materials and each step of the manufacturing process shall be fully documented including viral safety aspects.
|
(2) Rostlinné léčivé přípravky
|
|
(1) Organs, tissues, body fluids and cells of human origin
|
S ohledem na vývoj složení se předloží stručný souhrn popisující vývoj rostlinného léčivého přípravku, přičemž se přihlédne k navržené cestě podání a navrženému použití. Případně se prodiskutují výsledky srovnání fytochemického složení přípravků použitých v podpůrných bibliografických podkladech se složením rostlinného léčivého přípravku, který je předmětem žádosti.
|
|
The characteristics of the human source such as age, sex, microbiological status, exclusion criteria and country of origin shall be documented.
|
5. LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY PRO VZÁCNÁ ONEMOCNĚNÍ
|
|
Description of sampling including site, type, operating process, pooling, transportation, storage and traceability as well as controls carried out on sampling shall be documented.
|
- V případě léčivého přípravku pro vzácná onemocnění ve smyslu nařízení (ES) č. 141/2000 se mohou použít obecná ustanovení části II bodu 6 (výjimečné okolnosti). Žadatel pak musí odůvodnit v neklinických a klinických souhrnech důvody, pro které není možné poskytnout úplné informace, a předložit odůvodnění poměru prospěšnost/riziko daného léčivého přípravku pro vzácná onemocnění.
|
|
(2) Cell banking systems
|
- Pokud se žadatel o registraci léčivého přípravku pro vzácná onemocnění odvolává na ustanovení čl. 10 odst. 1 písm. a) bodu ii) a části II bodu 1 této přílohy (dobře zavedené léčebné použití), systematické a dokumentované použití dané látky se může výjimečně odkázat na použití této látky podle ustanovení článku 5 této směrnice.
|
|
Relevant requirements depicted in part I shall apply for the preparation and quality control of cell banking systems. This may essentially be the case for allogeneic or xenogeneic cells.
|
ČÁST IV
|
|
(3) Ancillary materials or ancillary medical devices
|
LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY PRO MODERNÍ TERAPII
|
|
Information shall be provided on the use of any raw materials (e.g., cytokines, growth factors, culture media) or of possible ancillary products and medical devices e.g., cell sorting devices, biocompatible polymers, matrix, fibres, beads in terms of bio-compatibility, functionality as well as the risk of infectious agents.
|
Léčivé přípravky pro moderní terapie jsou založeny na výrobních procesech zaměřených na různé biomolekuly, jež jsou výsledkem genových přenosů, a/nebo na buňkách biologicky modifikovaných za terapeutickým účelem, které slouží jako účinné látky nebo jejich složky.
|
|
2. Animal somatic cells (xenogeneic)
|
Pro takové léčivé přípravky musí dokumentace předložená s žádostí o registraci splnit požadavky na formát popsané v části I této přílohy.
|
|
Detailed information related to the following items shall be provided:
|
Použijí se moduly 1 až 5. V případě záměrného uvolnění geneticky modifikovaných organismů do životního prostředí je třeba věnovat pozornost setrvávání geneticky modifikovaného organismu u příjemce a možnou replikaci a/nebo modifikaci geneticky modifikovaných organismů po jejich uvolnění do životního prostředí. Informace týkající se rizika pro životní prostředí by měly být uvedeny v příloze k modulu 1.
|
|
- Sourcing of the animals
|
1. LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY PRO GENOVOU TERAPII (LIDSKÉ A XENOGENNÍ)
|
|
- Animal husbandry and care
|
Pro účely této přílohy se léčivým přípravkem pro genovou terapii rozumí přípravek získaný souborem výrobních postupů, prováděných buď in vivo nebo ex vivo, cílených na přenos profylaktického, diagnostického nebo terapeutického genu (tj. úsek nukleové kyseliny) do lidských nebo zvířecích buněk a jeho následná exprese in vivo. Genový přenos zahrnuje expresní systém obsažený v přenašeči neboli vektoru, který může být virového stejně jako nevirového původu. Vektor může být také vnesen do lidské nebo zvířecí buňky.
|
|
- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)
|
1.1 Rozmanitost léčivých přípravků pro genovou terapii
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
a) Léčivé přípravky pro genovou terapii založené na allogenních nebo xenogenních buňkách
|
|
- Testing for infectious agents including vertically transmitted micro-organisms (also endogenous retro viruses)
|
Vektor je předem připravený a skladovaný před svým přenosem do hostitelských buněk.
|
|
- Facilities
|
Buňky jsou získány předem a mohou být zpracovány jako buněčná banka (sbírka bank nebo banky ustavené z primárních buněk) s omezenou životaschopností.
|
|
- Cell banking systems
|
Buňky geneticky modifikované vektorem představují účinnou látku.
|
|
- Control of starting and raw materials.
|
Za účelem získat konečný přípravek mohou být provedeny doplňující kroky. Takový léčivý přípravek je v podstatě určen k podání určitému počtu pacientů.
|
|
a) Information on the manufacturing process of the active substance(s) and the finished product
|
b) Léčivé přípravky pro genovou terapii využívající autologní lidské buňky
|
|
The different steps of the manufacturing process such as organ/tissue dissociation, selection of the cell population of interest, in vitro cell culture, cell transformation either by physico-chemical agents or gene transfer shall be documented.
|
Účinnou látkou je šarže předem připraveného vektoru, která je skladovaná před svým přenosem do autologních buněk.
|
|
b) Characterisation of active substance(s)
|
Za účelem získat konečný léčivý přípravek mohou být provedeny doplňující kroky.
|
|
All of the relevant information on the characterisation of the cell population of interest in terms of identity (species of origin, banding cytogenetics, morphological analysis), purity (adventitious microbial agents and cellular contaminants), potency (defined biological activity), and suitability (karyology and tumorigenicity tests) for the intended medicinal use shall be provided.
|
Uvedené přípravky jsou připraveny z buněk získaných od jednotlivého pacienta. Buňky jsou poté geneticky modifikovány za použití předem připraveného vektoru obsahujícího vhodný gen, který byl připraven v předstihu, a jehož produktem je účinná látka. Přípravek je injekčně podán zpět pacientovi, přičemž je z definice určen právě jednomu pacientovi. Celý výrobní proces od odběru buněk pacientovi až k opětovnému injekčnímu podání pacientovi se považuje za jeden zákrok.
|
|
c) Pharmaceutical development of finished medicinal product
|
c) Podání předem připravených vektorů s vneseným (profylaktickým, diagnostickým nebo terapeutickým) genetickým materiálem
|
|
Apart from the specific method of administration used (intravenous infusion, site-injection, transplantation surgery), information shall also be provided on the use of possible ancillary medical devices (bio-compatible polymers, matrix, fibres, beads) in terms of bio-compatibility and durability.
|
Účinnou látkou je šarže předem připraveného vektoru.
|
|
d) Traceability
|
Za účelem získat konečný léčivý přípravek mohou být provedeny doplňující kroky. Tento typ léčivého přípravku je určen k podání více pacientům.
|
|
A detailed flow chart shall be provided insuring the traceability of the products from the donor to the finished medicinal product.
|
Přenos genetického materiálu může být proveden přímým injekčním podáním předem připraveného vektoru příjemcům.
|
|
3. SPECIFIC REQUIREMENTS FOR GENE THERAPY AND SOMATIC CELL THERAPY (HUMAN AND XENOGENEIC) MEDICINAL PRODUCTS REGARDING MODULES 4 AND 5
|
1.2 Zvláštní požadavky týkající se modulu 3
|
|
3.1. Module 4
|
Léčivé přípravky pro genovou terapii zahrnují
|
|
For gene and somatic cell therapy medicinal products, it is recognised that conventional requirements as laid down in Module 4 for non-clinical testing of medicinal products may not always be appropriate due to unique and diverse structural and biological properties of the products in question, including high degree of species specificity, subject specificity, immunological barriers and differences in pleiotropic responses.
|
- nahou nukleovou kyselinu,
|
|
The rationale underpinning the non-clinical development and the criteria used to choose relevant species and models shall be properly captioned in Module 2.
|
- komplexní nukleovou kyselinu nebo nevirové vektory,
|
|
It may be necessary to identify or develop new animal models in order to assist in the extrapolation of specific findings on functional endpoints and toxicity to in vivo activity of the products in human beings. The scientific justification for the use of these animal models of disease to support safety and proof of concept for efficacy shall be provided.
|
- virové vektory,
|
|
3.2. Module 5
|
- geneticky modifikované buňky.
|
|
The efficacy of advanced therapy medicinal products must be demonstrated as described in Module 5. For some products and for some therapeutic indications, however, it may not be possible to perform conventional clinical trials. Any deviation from the existing guidelines shall be justified in Module 2.
|
Jako u jiných léčivých přípravků lze rozlišit tři hlavní prvky výrobního procesu, tj.
|
|
The clinical development of advanced therapy medicinal products will have some special features owing to the complex and labile nature of the active substances. It requires additional considerations because of issues related to viability, proliferation, migration and differentiation of cells (somatic cell therapy), because of the special clinical circumstances where the products are used or because of the special mode of action through gene expression (somatic gene therapy).
|
- výchozí materiály: materiály, z nichž je vyrobena účinná látka, jako např. příslušné geny, expresní plasmidy, buněčné banky a virová inokula nebo nevirové vektory,
|
|
Special risks associated with such products arising from potential contamination with infectious agents must be addressed in the application for marketing authorisation for advanced therapy medicinal products. Special emphasis should be put on both the early stages of development in one hand, including the choice of donors in the case of cell therapy medicinal products, and on the therapeutic intervention as a whole, including the proper handling and administration of the product on the other hand.
|
- účinná látka: rekombinantní vektor, virus, nahé nebo komplexní plasmidy, buňky produkující viry, geneticky modifikované buňky in vitro,
|
|
Furthermore, Module 5 of the application should contain, as relevant, data on the measures to surveying and control of the functions and development of living cells in the recipient, to prevent transmission of infectious agents to the recipient and to minimise any potential risks to public health.
|
- konečný léčivý přípravek: účinná látka ve svém konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití. Podle typu léčivého přípravku pro genovou terapii mohou cesta podání a podmínky použití vyžadovat ex vivo ošetření buněk odebraných pacientovi (viz 1.1.b).
|
|
3.2.1. Human pharmacology and efficacy studies
|
Zvláštní pozornost musí být věnována těmto bodům:
|
|
Human pharmacology studies should provide information on the expected mode of action, expected efficacy based on justified end-points, bio-distribution, adequate dose, schedule, and methods of administration or modality of use desirable for efficacy studies.
|
a) Předloží se informace o příslušných charakteristikách léčivého přípravku pro genovou terapii, včetně jeho exprese v cílové buněčné populaci. Uvedou se informace týkající se zdroje, konstrukce, charakterizace a ověření kódující genové sekvence, včetně její integrity a stability. Uvede se kompletní sekvence i jiných genů než terapeutického, regulační prvky a kostra vektoru.
|
|
Conventional pharmaco-kinetic studies may not be relevant for some advanced therapy products. Sometimes studies in healthy volunteers are not feasible and the establishment of dose and kinetics will be difficult to determine in clinical trials. It is necessary, however, to study the distribution and in vivo behaviour of the product including cell proliferation and long-term function as well as the extent, distribution of the gene product and duration of the desired gene expression. Appropriate tests shall be used and, if necessary, developed for the tracing of the cell product or cell expressing the desired gene in the human body and for the monitoring of the function of the cells that were administered or transfected.
|
b) Uvedou se informace o charakterizaci vektoru použitého k přenosu a k dopravě genu. Musí být uvedena i jeho fyzikálně-chemická charakterizace a/nebo biologicko-imunologická charakterizace.
|
|
The assessment of the efficacy and safety of an advanced therapy medicinal product must include the careful description and evaluation of the therapeutic procedure as a whole, including special ways of administration, (such as transfection of cells ex vivo, in vitro manipulation, or use of interventional techniques), and testing of the possible associated regimens (including immuno-suppressive, antiviral, cytotoxic treatment).
|
U léčivých přípravků, které využívají mikroorganismů jako bakterií nebo virů k usnadnění genového přenosu (biologický genový přenos), se předloží údaje o patogenitě rodičovského kmene a o jeho tropismu pro zvláštní typy tkání a buněk, stejně jako o interakci v závislosti na buněčném cyklu.
|
|
The whole procedure must be tested in clinical trials and described in the product information.
|
U léčivých přípravků, které využívají nebiologické prostředky k usnadnění genového přenosu, se uvedou fyzikálně-chemické vlastnosti složek jednotlivě a v kombinaci.
|
|
3.2.2. Safety
|
c) Zásady pro vytvoření a charakterizaci systémů buněčné banky a systému jednotné inokulace se případně použijí na léčivé přípravky pro genovou terapii.
|
|
Safety issues arising from immune response to the medicinal products or to the expressed proteins, immune rejection, immuno-suppression, and breakdown of immuno-isolation devices shall be considered.
|
d) Uvede se zdroj hostitelských buněk pro rekombinantní vektor.
|
|
Certain advanced gene therapy and somatic cell therapy medicinal products (e.g. xenogeneic cell therapy and certain gene transfer products) may contain replication-competent particles and/or infectious agents. The patient may have to be monitored for the development of possible infections and/or their pathological sequelae during pre- and/or post-authorisation phases; this surveillance may have to be extended to close contacts of the patient including health-care workers.
|
Doloží se charakterizace lidského zdroje, jako je pohlaví, věk, výsledky mikrobiologického a virového zkoušení, vylučovací kritéria a země původu.
|
|
The risk of contamination with potentially transmissible agents cannot be totally eliminated in the use of certain somatic cell therapy medicinal products and certain gene transfer medicinal products. The risk can be minimised, however, by appropriate measures as described in Module 3.
|
Pro buňky živočišného původu se uvedou podrobné informace k následujícím bodům:
|
|
The measures included in the production process must be complemented with accompanied testing methods, quality control processes and by appropriate surveillance methods that must be described in Module 5.
|
- původ zvířat,
|
|
The use of certain advanced somatic cell therapy medicinal products may have to be limited, temporarily or permanently, to establishments that have documented expertise and facilities for assuring a specific follow up of the safety of the patients. A similar approach may be relevant for certain gene therapy medicinal products that are associated with a potential risk of replication-competent infectious agents.
|
- chovy zvířat a péče o ně,
|
|
The long term monitoring aspects for the development of late complications shall also be considered and addressed in the submission, where relevant.
|
- transgenní zvířata (metodika tvorby, charakterizace transgenních buněk, povaha vneseného genu),
|
|
Where appropriate, the applicant has to submit a detailed risk management plan covering clinical and laboratory data of the patient, emerging epidemiological data, and, if relevant, data from archives of tissue samples from the donor and the recipient. Such a system is needed to ensure the traceability of the medicinal product and the rapid response to suspicious patterns of adverse events.
|
- opatření k prevenci a sledování infekcí u zvířecích zdrojů/dárců,
|
|
4. SPECIFIC STATEMENT ON XENO-TRANSPLANTATION MEDICINAL PRODUCTS
|
- zkoušení na přítomnost infekčních agens,
|
|
For the purposes of this Annex, xeno-transplantation shall mean any procedure that involves the transplantation, implantation, or infusion into a human recipient of either live tissues or organs retrieved from animals, or, human body fluids, cells, tissues or organs that have undergone ex vivo contact with live non-human animal cells, tissues or organs.
|
- zařízení,
|
|
Specific emphasis shall be paid to the starting materials.
|
- kontrola výchozích materiálů a surovin.
|
|
In this respect, detailed information related to the following items shall be provided according to specific guidelines:
|
Doloží se popis metod odběru buněk, včetně odběrových míst, typu tkání, operačního procesu, přepravy, skladování a sledovatelnosti, stejně jako kontrol provedených v průběhu procesu odběru.
|
|
- Sourcing of the animals
|
e) Hodnocení virové bezpečnosti, stejně jako sledovatelnosti přípravků od dárce ke konečnému léčivému přípravku, je zásadní součástí předkládané dokumentace. Např. musí být vyloučena přítomnost virů schopných replikace v zásobách virových vektorů, které nejsou replikace schopné.
|
|
- Animal husbandry and care
|
2. LÉČIVÉ PŘÍPRAVKY PRO SOMATO-BUNĚČNOU TERAPII (LIDSKÉ A XENOGENNÍ)
|
|
- Genetically modified animals (methods of creation, characterisation of transgenic cells, nature of the inserted or excised (knock out) gene)
|
Pro účely této přílohy se léčivým přípravkem pro somato-buněčnou terapii rozumí humánní použití autologních (pocházejících od pacienta samotného), allogenních (pocházejících od jiného člověka) nebo xenogenních (pocházejících ze zvířete) somatických živých buněk, jejichž biologické vlastnosti byly významně změněny v důsledku manipulace za účelem docílit terapeutického, diagnostického nebo preventivního účinku metabolickou, farmakologickou a imunologickou cestou. Tato manipulace zahrnuje expanzi nebo aktivaci autologních buněčných populací ex vivo (např. adoptivní imunoterapie), použití allogenních a xenogenních buněk ve spojení se zdravotnickými prostředky užívanými ex vivo nebo in vivo (např. mikrotobolky, nosné struktury vnitřní matrice, jak biologicky odbouratelné tak neodbouratelné).
|
|
- Measures to prevent and monitor infections in the source/donor animals
|
Zvláštní požadavky pro léčivé přípravky pro buněčnou terapii týkající se modulu 3
|
|
- Testing for infectious agents
|
Léčivé přípravky pro somato-buněčnou terapii zahrnují:
|
|
- Facilities
|
- buňky manipulované za účelem modifikace jejich imunologických, metabolických anebo jiných funkčních vlastností ať už z kvalitativního nebo kvantitativního hlediska,
|
|
- Control of starting and raw materials
|
- buňky tříděné, vybírané a manipulované a následně podrobené výrobnímu procesu tak, aby byl získán konečný léčivý přípravek,
|
|
- Traceability.
|
- buňky manipulované a kombinované s nebuněčnými složkami (např. biologickými nebo inertními matricemi nebo zdravotnickými prostředky) a uplatňující princip zamýšleného působení v konečném přípravku,
|
|
|
- autologní buněčné deriváty exprimované in vitro za zvláštních podmínek kultivace,
|
|
(1) International Conference on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use.
|
- buňky geneticky modifikované nebo jinak manipulované za účelem exprese dříve neexprimovaných homologních nebo nehomologních funkčních vlastností.
|
|
(2) OJ L 193, 17.7.1991, p. 30.
|
Celý výrobní proces od odběru buněk pacientovi (autologní situace) až k opětovnému injekčnímu podání pacientovi se považuje za jeden samostatný postup.
|
|
(3) OJ L 121, 1.5.2001, p. 34.
|
Jako u jiných léčivých přípravků lze rozlišit tři prvky výrobního procesu:
|
|
(4) OJ L 15, 17.1.1987, p. 29.
|
- výchozí materiály: materiály, z nichž je vyrobena účinná látka, tj. orgány, tkáně, tělní tekutiny nebo buňky,
|
|
(5) OJ L 145, 11.6.1988, p. 35.
|
- účinná látka: manipulované buňky, buněčné lyzáty, proliferující buňky a buňky použité ve spojení s inertními matricemi a zdravotnickými prostředky,
|
|
(6) See p. 1 of this Official Journal.
|
- konečný léčivý přípravek: účinná látka ve svém konečném vnitřním obalu v úpravě pro zamýšlené lékařské použití.
|
|
(7) See p. 24 of this Official Journal.
|
a) Obecné informace o účinné látce či účinných látkách
|
|
(8) OJ L 106, 17.4.2001, p. 1.
|
Účinné látky léčivých přípravků pro buněčnou terapii sestávají z buněk, které v důsledku zpracování in vitro vykazují profylaktické, diagnostické nebo terapeutické vlastnosti, odlišné od původních fyziologických a biologických vlastností.
|
|
(9) OJ L 11, 14.1.1978, p. 18.
|
V tomto oddílu se popíše, o jaké typy buněk a kultur se jedná. Doloží se, z jakých tkání, orgánů nebo biologických tekutin buňky pocházejí, stejně jako autologní, allogenní nebo xenogenní povaha odběru a jeho geografický původ. Uvedou se podrobnosti o odběru buněk, vzorkování a skladování před dalším zpracováním. U allogenních buněk se věnuje zvláštní pozornost prvnímu kroku procesu, který pokrývá výběr dárců. Uvede se typ prováděné manipulace a fyziologická funkce buněk, které jsou použity jako účinná látka.
|
|
(10) OJ L 237, 10.9.1994, p. 13.
|
b) Informace týkající se výchozích materiálů pro účinnou látku či účinné látky.
|
|
(11) OJ L 313, 13.12.2000, p. 22.
|
1. Lidské somatické buňky
|
|
(12) OJ L 55, 11.3.1995, p. 15.
|
Humánní léčivé přípravky pro somato-buněčnou terapii se zhotovují z definovaného počtu (směs) životaschopných buněk, které jsou získány ve výrobním procesu počínajícím buď na úrovni orgánů nebo tkání odebraných lidem, nebo na úrovni dobře definovaného systému buněčné banky, kde směs buněk vychází z kontinuálních buněčných linií. Pro účely této kapitoly se účinnou látkou rozumí výchozí směs lidských buněk a konečným léčivým přípravkem se rozumí výchozí směs lidských buněk připravená pro zamýšlené lékařské použití.
|
|
(13) OJ L 214, 24.8.1993, p. 1."
|
Výchozí materiály a každý krok výrobního procesu musí být plně dokumentovaný, včetně aspektů virové bezpečnosti.
|
|
|
(1) Orgány, tkáně, tělní tekutiny a buňky lidského původu
|
|
|
Doloží se charakterizace lidského zdroje, jako je věk, pohlaví, mikrobiologický stav, vylučovací kritéria a země původu.
|
|
|
Doloží se popis vzorkování, včetně míst odběru, typu tkáně, operačního procesu, sběru, přepravy, skladování a sledovatelnosti, stejně jako kontrol provedených v průběhu vzorkování.
|
|
|
(2) Systémy buněčných bank
|
|
|
Pro přípravu a kontrolu jakosti systémů buněčných bank se použijí příslušné požadavky uvedené v části I. Jde o zásadní otázku pro allogenní nebo xenogenní buňky.
|
|
|
(3) Pomocné materiály nebo pomocné zdravotnické prostředky
|
|
|
Předloží se informace o použití jakýchkoliv surovin (např. cytokiny, růstové faktory, kultivační média) nebo o možných pomocných produktech a zdravotnických prostředcích, např. separátory buněk, biokompatibilní polymery, matrice, vlákna, kuličky s ohledem na jejich biokompatibilitu a funkci, stejně jako riziko infekčních agens.
|
|
|
2. Živočišné somatické buňky (xenogenní)
|
|
|
Uvedou se podrobné informace týkající se následujících bodů:
|
|
|
- původ zvířat,
|
|
|
- chovy zvířat a péče o ně,
|
|
|
- transgenní zvířata (metodika tvorby, charakterizace transgenních buněk, povaha vneseného nebo vyřazeného (knock out) genu),
|
|
|
- opatření k prevenci a sledování infekcí u zvířecích zdrojů/dárců,
|
|
|
- zkoušení na přítomnost infekčních agens, včetně vertikálně přenášených mikroorganismů (také endogenních retrovirů),
|
|
|
- zařízení,
|
|
|
- systémy buněčných bank,
|
|
|
- kontrola výchozích materiálů a surovin.
|
|
|
a) Informace o výrobním procesu účinné látky či účinných látek a konečného přípravku
|
|
|
Doloží se různé kroky výrobního procesu, jako je disociace orgánů/tkání, výběr příslušné buněčné populace, in vitro buněčná kultura, buněčná transformace ať už fyzikálně-chemickými činidly, nebo genovým přenosem.
|
|
|
b) Charakterizace účinné látky či účinných látek
|
|
|
Uvedou se veškeré podstatné informace k charakterizaci příslušné buněčné populace s ohledem na totožnost (původ kmenů, cytogenetické vyšetření, morfologická analýza), čistotu (cizí mikrobiální agens a buněčná kontaminace), účinnost (definovaná biologická aktivita) a způsobilost pro zamýšlené léčebné použití (testování karyotypu a tumorogenity).
|
|
|
c) Farmaceutický vývoj konečného léčivého přípravku
|
|
|
Kromě informací o použitém zvláštním způsobu podání (intravenózní infuze, injekce in situ, transplantační chirurgie) se poskytnou také informace o použití případných pomocných zdravotnických prostředků (biokompatibilní polymery, matrice, vlákna, kuličky) s ohledem na biokompatibilitu a trvání účinku.
|
|
|
d) Sledovatelnost
|
|
|
Předloží se podrobný vývojový diagram zajišťující sledovatelnost produktů od dárce ke konečnému léčivému přípravku.
|
|
|
|