COMMISSION DIRECTIVE 94/79/EC of 21 December 1994 amending Council Directive 91/414/EEC concerning the placing of plant protection products on the market

19941221

THE COMMISSION OF THE EUROPEAN COMMUNITIES,

Директива 94/79/ЕО на Комисията

Having regard to the Treaty establishing the European Community,

от 21 декември 1994 година

Having regard to Council Directive 91/414/EEC of 15 July 1991 concerning the placing of plant protection products on the market (1), as last amended by Directive 94/43/EC (2), and in particular Article 18 (2) thereof,

за изменение на Директива 91/414/ЕИО относно пускането на пазара на продукти за растителна защита

Whereas Annexes II and III to Directive 91/414/EEC set out the requirements for the dossier to be submitted by applicants respectively for the inclusion of an active substance in Annex I and for the authorization of a plant protection product;

КОМИСИЯТА НА ЕВРОПЕЙСКИТЕ ОБЩНОСТИ,

Whereas it is necessary to indicate, in Annexes II and III, to the applicants, as precisely as possible, any details on the required information, such as the circumstances, conditions and technical protocols under which certain data have to be generated; whereas these provisions should be introduced as soon as available in order to permit applicants to use them in the preparation of their files;

като взе предвид Договора за създаване на Европейската общност,

Whereas it is now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological and metabolism studies on the active substance provided for in Section 5 of Part A of Annex II;

като взе предвид Директива 91/414/ЕИО на Съвета от 15 юли 1991 г. относно пускането на пазара на продукти за растителна защита [1], последно изменена с Директива 94/43/ЕО [2] и по-специално член 18, параграф 2 от нея,

Whereas it is also now possible to introduce more precision with regard to the data requirements concerning toxicological studies on the plant protection product provided for in Section 7 of Part A of Annex II;

като има предвид, че приложения II и III към Директива 91/414/ЕИО предвиждат условията, които трябва да бъдат спазени от заявителя при внасянето съответно на досието за включване на активното вещество в приложение I и досието за разрешително за продукт за растителна защита;

Whereas the measures provided for in this Directive are in accordance with the opinion of the Standing Committee on Plant Health,

като има предвид, че е необходимо да се посочат на заявителите, в приложения II и III, с възможно най-голяма точност подробностите по исканата информация, като например обстоятелствата, условията и техническите протоколи, съгласно които ще се представят определени данни; като има предвид, че има основание да се въведат тези разпоредби, веднага щом бъдат приети, за да се позволи на заявителите да ги ползват при подготовката на техните преписки;

HAS ADOPTED THIS DIRECTIVE:

като има предвид, че понастоящем е възможно да се въведе по-голяма точност по отношение на изискваните данни за токсикологичните изследвания и тези свързани с метаболизма относно активното вещество, посочени в приложение II, част А, раздел 5;

като има предвид, че понастоящем също е възможно да се въведе по-голяма точност по отношение на изискваните данни за токсикологичните изследвания за продукт за растителна защита, посочени в приложение III, част А, раздел 7;

Article 1

като има предвид, че предвидените в настоящата директива мерки са в съответствие със становището на Постоянния фитосанитарен комитет,

Directive 91/414/EEC is amended as follows:

ПРИЕ НАСТОЯЩАТА ДИРЕКТИВА:

1. in Part A of Annex II the section headed '5. Toxicological and metabolism studies on the active substance' is replaced by Annex I hereto;

Член 1

2. in Part A of Annex III the section headed '7. Toxicological studies' is replaced by Annex II hereto;

Директива 91/414/ЕИО се изменя, както следва:

3. Point 1.2 of the introduction to Annexes II and III is replaced by the following: '1.2 where relevant, be generated using test guidelines, according to the latest adopted version, referred to or described in this Annex; in the case of studies initiated before the entry into force of the modification of this Annex, the information shall be generated using suitable internationally or nationally validated test guidelines or, in the absence thereof, test guidelines accepted by the competent authority;'

1. В част А на приложение II, разделът, озаглавен "5. Изследвания на токсичността и метаболизма на активното вещество" се заменя с приложение I към настоящата директива.

4. in point 1.3 of the introduction to Annexes II and III, the following words are added at the end: 'in particular, when reference is made in this Annex to an EEC Method which consists in the transposal of a method developed by an international organization (e.g. OECD), Member States may accept that the required information is generated according to the latest version of that method if at the initiation of the studies the EEC Method has not yet been updated;'.

2. В част А на приложение III, разделът, озаглавен "7. Токсикологически изследвания" се заменя с приложение II към настоящата директива.

3. Точка 1.2 от въведението на приложения II и III се заменя със следния текст:

Article 2

"1.2 при необходимост, информацията да бъде събрана съгласно последния вариант на насоките, посочени или описани в настоящото приложение; за изследвания, които са започнали преди влизането в сила на изменението на настоящото приложение, информацията трябва да бъде събрана съгласно съответните насоки, валидирани на национално или международно равнище или, при липса на такива, съгласно насоките, признати от компетентния орган;"

Member States shall bring into force the laws, regulations and administrative provisions necessary to comply with this Directive by 31 January 1996. They shall immediately inform the Commission thereof.

4. В точка 1.3. на въведението към приложения II и III се добавя следният текст:

When Member States adopt these provisions, these shall contain a reference to this Directive or shall be accompanied by such reference at the time of their official publication. The procedure for such reference shall be adopted by Member States

"По-специално, когато в настоящото приложение се прави позоваване на метод на ЕИО, който въвежда метод, който е разработен от някоя международна организация (например ОИСР), държавите-членки могат да приемат, че изисканата информация трябва да бъде събрана съгласно последния вариант на този метод, ако в началото на изследванията методът на ЕИО още не е бил актуализиран."

Член 2

Article 3

Държавите-членки въвеждат в сила законовите, подзаконовите и административните разпоредби, необходими за да се съобразят с настоящата директива преди 31 януари 1996 г. Те незабавно информират Комисията за това.

This Directive shall enter into force on 1 February 1995.

Когато държавите-членки приемат тези разпоредби, в тях се съдържа позоваване на настоящата директива или то се извършва при официалното им публикуване. Условията и редът на позоваване се определят от държавите-членки.

Член 3

Article 4

Настоящата директива влиза в сила на 1 февруари 1995 г.

This Directive is addressed to the Member States.

Член 4

Done at Brussels, 21 December 1994.

Адресати на настоящата директива са държавите-членки.

For the Commission

René STEICHEN

Съставено в Брюксел на 21 декември 1994 година.

Member of the Commission

За Комисията

René Steichen

(1) OJ No L 230, 19. 8. 1991, p. 1.(2) OJ No L 227, 1. 9. 1994, p. 31.

Член на Комисията

[1] ОВ L 230, 19.8.1991 г., стр. 1.

ANNEX I

[2] ОВ L 227, 1.9.1994 г., стр. 31.

'5. TOXICOLOGICAL AND METABOLISM STUDIES

--------------------------------------------------

Introduction

19941221

(i) The information provided, taken together with that provided for one or more preparations containing the active substance, must be sufficient to permit an evaluation to be made as to the risks for man, associated with the handling and use of plant protection products containing the active substance, and the risk for man arising from residual traces remaining in food and water. In addition, the information provided must be sufficient to:

ПРИЛОЖЕНИЕ I

- permit a decision to be made as to whether, or not, the active substance can be included in Annex I,

"5. ТОКСИКОЛОГИЧНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ И ИЗСЛЕДВАНИЯ ЗА МЕТАБОЛИЗМА

- specify appropriate conditions or restrictions to be associated with any inclusion in Annex I,

Въведение

- classify the active substance as to hazard,

i) Предоставената информация, заедно с тази, която се отнася за един или повече препарати, съдържащи активното вещество, трябва да бъде достатъчна, за да позволи оценка на рисковете за човека, произтичащи от манипулирането и използването на продуктите за растителна защита, съдържащи активното вещество и на риска за човека, произтичащ от следи от остатъци, съдържащи се в храната и водата. От друга страна, информацията трябва да е достатъчна, за да:

- establish a relevant acceptable daily intake (ADI) level for man,

- позволи вземането на решение относно евентуалното включване на активното вещество в приложение I,

- establish acceptable operator exposure level(s) (AOEL),

- се определят подходящите условия или ограничения, свързани с всяко включване в приложение I,

- specify the hazard symbols, the indications of danger, and the risk and safety phrases for the protection of man, animals and the environment to be included in packaging (containers),

- се класифицира активното вещество по отношение на опасността,

- identify relevant first aid measures as well as appropriate diagnostic and therapeutic measures to be followed in the event of poisoning in man, and

- се определи съответната допустима дневна доза (ДДД) за човека,

- permit an evaluation to be made as to the nature and extent of the risks for man, animals (species normally fed and kept or consumed by man) and of the risks for other non-target vertebrate species.

- се определят допустимите нива за експозиция на оператора (ДНЕО),

(ii) There is a need to investigate and report all potentially adverse effects found during routine toxicological investigations (including effects on organs and special systems such as immunotoxicity and neurotoxicity) and to undertake and report such additional studies which may be necessary to investigate the probable mechanism involved, to establish Noaels (no observed adverse effect levels), and to assess the significance of these effects. All available biological data and information which is relevant to the assessment of the toxicological profile of the substance tested, must be reported.

- се определят символите за опасност, обозначенията относно опасността и типовите фрази относно естеството на рисковете и предписанията за защита на човека, животните и околната среда, които трябва да бъдат изписани върху опаковката (контейнерите),

(iii) In the context of the influence that impurities can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, as mentioned under section 1 point 11 be provided. Tests should be conducted using active substance of that specification to be used in the manufacture of preparations to be authorized, except where radiolabelled material is required or permitted.

- се определят подходящите мерки за първа помощ, както и подходящите мерки относно правилното диагностициране и лечение в случай на отравяне при човека, и

(iv) Where studies are conducted using an active substance produced in the laboratory or in a pilot plant production system, the studies must be repeated using the active substance as manufactured, unless it can be justified that the test material used is essentially the same, for the purposes of toxicological testing and assessment. In cases of uncertainty, appropriate bridging studies must be submitted to serve as a basis for a decision as to the possible need for repetition of the studies.

- позволят оценка относно естеството и степента на рисковете за човека, животните (видовете, които по принцип се отглеждат или консумират от човека) и на рисковете за останалите неприцелни гръбначни видове.

(v) In the case of studies in which dosing extends over a period, dosing should preferably be done using a single batch of active substance if stability permits.

ii) Необходимо е да се прегледат и отчетат всички възможни вредни въздействия, открити по време на рутинните токсикологични изследвания (включително въздействието върху органите и някои определени системи, като иммунотоксичността и невротоксичността) и да се предприемат, извършат и отчетат допълнителните изследвания, които могат да бъдат необходими за анализа на вероятния механизъм, да се определят нивата без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ) и да се оцени значението на тези въздействия. Всички биологически данни и налични сведения, които се отнасят до оценката на токсикологичния профил на тестваното вещество трябва да бъдат отчетени.

(vi) For all studies actual achieved dose in mg/kg body weight, as well as in other convenient units, must be reported. Where dosing via the diet is utilized the test compound must be distributed uniformly in the diet.

iii) Предвид влиянието, което могат да имат примесите за токсикологичното поведение, изключително важно е за всяко предложено изследване, да се предоставя подробно описание (спецификация) на използваното оборудване и материали, споменати в раздел 1, точка 11. Тестовете трябва да се извършват с активното вещество от спомената спецификация, което ще се използва за изготвянето на препаратите, които следва да бъдат разрешени, освен ако не се изисква или разрешава радиоактивно маркирано вещество.

(vii) Where, as a result of metabolism or other processes in or on treated plants, or as a result of processing of treated products, the terminal residue (to which consumers or workers as defined in Annex III, point 7.2.3 will be exposed) contains a substance which is not the active substance itself and is not identified as a metabolite in mammals, it will be necessary to carry out toxicity studies on these components of the terminal residue unless it can be demonstrated that consumer or worker exposure to these substances does not constitute a relevant risk to health. Toxicokinetic and metabolism studies relating to metabolites and degradation products should only be conducted if toxicity findings of the metabolite cannot be evaluated by the available results relating to the active substance.

iv) Ако са извършени изследвания с активното вещество, произведено в лаборатория или в системата за производство на пилотен завод, изследванията трябва да бъдат повторени с активното вещество, така както се произвежда, освен ако може да се докаже, че използваното опитно вещество е по същество същото за целите на опита и оценката на токсичността. В случай на съмнение, трябва да бъдат представени подходящи изследвания, които да позволят да се направи сравнението, за да стане възможно вземането на решение дали е необходимо да се повторят изследванията.

(viii) The way of administration of the test substance depends on the main exposure routes. In cases where exposure is mainly by the gas phase, it can be more appropriate to perform inhalation studies instead of oral studies.

v) В случай на изследвания, при които дозирането предполага по-дълъг срок, за препоръчване е дозирането да се извършва с една и съща партида активно вещество, ако стабилността го позволява.

5.1. Studies on absorption, distribution, excretion and metabolism in mammals

vi) За всички изследвания, реално използваната доза, изразена в милиграми за килограм телесно тегло, както и в други подходящи единици, трябва да бъде отчетена. Ако дозата е включена в храната, съединението за тестване трябва да бъде разпределено равномерно в съответния порцион.

Quite limited data, as described below and restricted to one test species (normally the rat) may be all that is required in this area. These data can provide information useful in the design and interpretation of subsequent toxicity tests. However, it must be remembered that information on interspecies differences may be crucial in extrapolation of animal data to man and information on percutaneous penetration, absorption, distribution, excretion and metabolism may be useful in operator risk assessments. It is not possible to specify detailed data requirements in all areas, since the exact requirements will be dependant upon the results obtained for each particular test substance.

vii) Ако вследствие на метаболизма или на други процеси, които протичат в или върху третираните растения или след преработката на третираните продукти, крайният остатък (на който са изложени потребителите или работниците, посочени в приложение III точка 7.2.3) съдържа вещество, което не е самото активно вещество и не се определя като метаболит у бозайниците, е необходимо да се извършат изследвания за токсичност на тези компоненти на крайния остатък, освен ако може да се докаже, че излагането на потребителя или на работника на въздействието тези вещества не представлява значителен риск за здравето. Изследвания за токсикокинетиката и за метаболизма, които се отнасят до метаболитите и продуктите на метаболизма, трябва да се извършват само, ако токсичността на метаболитите не може да се оцени от получените резултати, отнасящи се до активното вещество.

Aim of the test:

viii) Начинът на назначаване на тестваното вещество зависи от основните видове експозиция. Ако експозицията е главно експозиция на газ, за предпочитане е да се извършат изследвания по инхалационен път вместо изследвания за експозиция през устата.

The tests should provide sufficient data to permit:

5.1. Изследвания за поглъщане, разпределение, екскреция и метаболизъм при бозайниците

- an evaluation of the rate and extent of absorption,

Възможно е единствените изисквани данни за тази цел да бъдат много ограничени данни, описани по-долу и отнасящи се до тестване само върху един животински вид (обикновено плъхове). Тези данни могат да предоставят полезна информация за разработването и тълкуването на бъдещи изследвания за токсичност. Въпреки това, трябва да се напомни, че информацията относно разликите между видовете могат да бъдат определящи при екстраполирането към човека на данни, отнасящи се до животните, а и сведенията за кожното проникване, поглъщането, разпределението, екскрецията и метаболизма би трябвало да бъдат полезни за оценката на риска за оператора. Не е възможно да се прецизират изчерпателно изискванията относно сведенията във всички области, като се има предвид, че конкретните изисквания зависят от получените резултати за всяко отделно тествано вещество.

- the tissue distribution and the rate and extent of excretion of the test substance and the relevant metabolites,

Цел на тестовете:

- the identification of metabolites and the metabolic pathway.

Тестовете трябва да осигурят достатъчно сведения, за да позволят:

The effect of dose level on these parameters and whether results are different after single versus repeated doses, should also be investigated.

- оценка на скоростта и степента на поглъщане,

Circumstances in which required

- оценка на разпределението в тъканите и на скоростта и степента на екскрецията на тестваното вещество и съответните метаболити,

A single dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) in at least two dose levels as well as a repeated dose toxicokinetic study in rats (oral route of administration) at a single dose level, must be conducted and reported. It may be necessary in some cases to perform additional studies on another species (such as goat or chicken).

- идентифициране на метаболитите и метаболната схема.

Test guideline

Трябва също така да се проучи въздействието на дозата по отношение на тези параметри и да се определи, дали резултатите са различни след приемането на една единствена доза или повтарящи се дози.

Commission Directive 87/302/EEC of 18 November 1987 adapting to technical progress for the ninth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (1), part B, Toxicokinetics.

Ситуации, при които се изискват тестове

5.2. Acute toxicity

Трябва да се извърши и отчете едно токсикокинетично изследване с единична доза върху плъхове (приемане през устата) за поне две концентрации, както и токсикокинетично изследване при няколко дози за една концентрация, върху плъхове (през устата). Може да е необходимо в някои случаи да се извършват допълнителни изследвания върху друг вид (например коза или пиле).

The studies, data and information to be provided and evaluated must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the active substance, and in particular to establish, or indicate:

Насока за теста

- the toxicity of the active substance;

Директива 87/302/ЕИО на Комисията от 18 ноември 1987 г., за привеждане в съответствие към техническия прогрес за девети път на Директива 67/548/ЕИО на Съвета относно хармонизирането на законовите, подзаконовите и административните разпоредби за класификацията, опаковането и етикетирането на опасни вещества [1], част Б, Токсикокинетика.

- the time course and characteristics of the effects with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem;

5.2. Остра токсичност

- where possible mode of toxic action; and

Изследванията, данните и сведенията, които следва да се предоставят и оценят, трябва да са достатъчни, за да позволят да се открият последствията от единичната експозиция на активното вещество и в частност, да се установи или се посочи:

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- токсичността на активното вещество,

While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the active substance to be classified in accordance with Council Directive 67/548/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.

- еволюцията във времето и характеристиките от последствията с пълни подробности по отношение на поведенчески изменения и евентуални макропатологични констатации при преглед post mortem,

5.2.1. Oral

- ако е възможно, начина на токсично действие, и

Circumtances in which required

- относителната опасност, свързана с различните начини на експозиция.

The acute oral toxicity of the active substance must always be reported.

Ако ударението трябва да се постави върху преценката на степените на въпросната токсичност, получените сведения трябва също да позволят да се класифицира активното вещество съгласно Директива 67/548/ЕИО на Съвета. Получените сведения благодарение на теста за остра токсичност придобиват особено значение за оценката на потенциалните опасности в случай на злополука или нещастен случай.

Test guideline

5.2.1. Токсичност при приемане през устата

The test must be carried out in accordance with the Annex to Commission Directive 92/69/EEC of 31 July 1992 adapting to technical progress for the seventeenth time Council Directive 67/548/EEC on the approximation of laws, regulations and administrative provisions relating to the classification, packaging and labelling of dangerous substances (2), Method B1 or B1 bis.

Ситуации, при които се изискват тестове

5.2.2. Percutaneous

Острата токсичност при приемане през устата винаги трябва да се отчита.

Circumstances in which required

Насока за теста

The acute percutaneous toxicity of the active substance must always be reported.

Тестът трябва да се извърши съгласно приложението към Директива 92/69/ЕИО на Комисията от 31 юли 1992 г., за привеждане в съответствие към техническия прогрес за седемнайсети път на Директива 67/548/ЕИО на Съвета за сближаване на законовите, подзаконовите и административните разпоредби за класификацията, опаковането и етикетирането на опасни вещества [2], метод Б1 или Б1а.

Test guideline

5.2.2. Токсичност по кожен път

Both local and systemic effects must be investigated. The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC method B3.

Ситуации, при които се изискват тестове

5.2.3. Inhalation

Острата токсичност по кожен път на активното вещество трябва винаги да се отчита.

Circumstances in which required

Насока за теста

The inhalation toxicity of the active substance must be reported where the active substance is:

Местните и системните въздействия трябва да бъдат анализирани. Опитът трябва да бъде извършен съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б3.

- a gas or liquified gas,

5.2.3. Токсичност по инхалаторен път

- is to be used as a fumigant,

Ситуации, при които се изискват тестове

- is to be included in a smoke generating, aerosol or vapour releasing preparation,

Токсичността по инхалаторен път на активното вещество трябва да се отчита, ако то е:

- is to be used with fogging equipment,

- газ или втечнен газ,

- has a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be included in preparations to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,

- трябва да се използва като фумигант,

- is to be included in preparations which are powders containing a significant proportion of particles of diameter > 50 µm (> 1 % on a weight basis), or

- трябва да е включен в препарат за фумигация, в аерозолен препарат или в препарат, който изпуска пари,

- is to be included in preparations to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter < 50µM (> 1 % on a weight basis).

- трябва да се използва с техническо средство за образуване на мъгла,

Test guideline

- с парно налягане >1 x 10–2 Pa и трябва да бъде включено в препарати, които да се използват в затворени пространства, като складове или парници,

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.

- трябва да бъде включено в прахообразни препарати, които съдържат значителен процент частици с диаметър < 50 μm (>1 % на база тегло), или

5.2.4. Skin irritation

- трябва да бъде включено в средства, които се прилагат по начин, по който се образуват значителен процент частици или капчици с диаметър < 50 μm (>1 % на база тегло).

Aim of the test

Насока за теста

The test will provide the potential of skin irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.

Тестът трябва да се извърши съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б2.

Circumstances in which required

5.2.4. Дразнене на кожата

The skin irritancy of the active substance must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.

Цел на теста

Test guideline

Тестът трябва да позволи да се покаже дразнещото действие на активното вещество върху кожата, включително евентуалната обратимост на наблюдаваното въздействие.

The acute skin irritation must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.

Ситуации, при които се изискват тестове

5.2.5. Eye irritation

Дразнещото действие на активното вещество върху кожата трябва да бъде определено освен ако, както е посочено в насоката за теста, е вероятно да се проявят сериозни последици за кожата или тези последици могат да бъдат изключени.

Aim of test

Насока за теста

The test will provide the potential of eye irritancy of the active substance including the potential reversibility of the effects observed.

Тестът относно острото дразнение на кожата трябва да се извършва съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б4.

Circumstances in which required

5.2.5. Дразнене на очите

Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.

Цел на теста

Test guidelines

Тестът трябва да позволи да се покаже дразнещото действие върху очите на активното вещество, включително и потенциалната обратимост на наблюдаваните последици.

The acute eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.

Ситуации, при които се изискват тестове

5.2.6. Skin sensitization

Тестът относно дразнещото действие върху очите е задължителен освен ако, както е посочено в насоката за теста, е вероятно да бъдат причинени сериозни последици за очите.

Aim of test

Насока за теста

The test will provide sufficient information to assess the potential of the active substance to provoke skin sensitization reactions.

Острото дразнене на очите трябва да се определи съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б5.

Circumstances in which required

5.2.6. Чувствителност на кожата

The test must always be carried out except where the substance is a known sensitizer.

Цел на теста

Test guideline

Тестът трябва да предостави достатъчно сведения, за да се оцени потенциалът на активното вещество да предизвиква реакции за чувствителност на кожата.

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.

Ситуации, при които се изискват тест

5.3. Short-term toxicity

Тестът трябва винаги да се извършва, освен ако активното вещество е известно с действието си върху чувствителността.

Short-term toxicity studies must be designed to provide information as to the amount of the active substance that can be tolerated without toxic effects under the conditions of the study. Such studies provide useful data on the risks for those handling and using preparations containing the active substance. In particular, short-term studies provide an essential insight into possible cumulative actions of the active substance and the risks to workers who may be intensively exposed. In addition short-term studies provide information useful in the design of chronic toxicity studies.

Насока за теста

The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following repeated exposure to the active substance, and in particular to further establish, or indicate:

Тестът трябва да бъде реализиран съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б6.

- the relationship between dose and adverse effects,

5.3. Краткосрочна токсичност

- toxicity of the active substance including where possible the Noael,

Изследванията за краткосрочна токсичност трябва да се разработват така че да предоставят сведения за количеството активно вещество, което може да се понася без да предизвиква токсични последици при условията на изследванията. Този род изследвания предоставят полезни данни за възможните рискове за лицата, които манипулират или използват препаратите, съдържащи активното вещество. В частност, краткосрочните изследвания дават определящи сведения за възможните комбинирани последици на активното вещество и рисковете, на които могат силно да са изложени работниците. От друга страна, краткосрочните изследвания предоставят и полезни сведения за разработването на изследванията за хроничната токсичност.

- target organs, where relevant,

Изследванията, данните и сведенията, които трябва да бъдат предоставени и оценени, трябва да са достатъчни, за да позволят да се идентифицират последиците от повторна експозиция на въздействие на активното вещество, и освен това да позволят да се установят или посочат по-конкретно:

- the time course and characteristics of poisoning with full details of behavioural changes and possible pathological findings at post-mortem,

- зависимостта между дозата и отрицателните последици;

- specific toxic effects and pathological changes produced,

- токсичността на активното вещество, включително, ако е възможно, нивата без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ),

- where relevant the persistence and reversibility of certain toxic effects observed, following discontinuation of dosing,

- прицелните органи, ако това е целесъобразно,

- where possible, the mode of toxic action, and

- развитието във времето и характеристиките на отравянето с пълните подробности за поведенческите изменения и евентуалните макропатологични констатации при прегледа post mortem,

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

- специфичните токсични последици и възникналите патологични изменения,

5.3.1. Oral 28-day study

- ако такъв е случаят, продължителността и обратимостта на наблюдаваните последици след преустановяване на приема,

Circumstances in which required

- ако е възможно, начинът на действие на токсичността, и

Although it is not mandatory to perform 28-day short term studies, they can be useful as range finding tests. Where conducted they must be reported, since the results could be of particular value in the identification of adaptive responses which can be masked in chronic toxicity studies.

- относителната опасност, свързана с различните начини на експозиция.

Test guideline

5.3.1. Изследване в продължение на 28 дни при приемане през устата

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B7.

Ситуации, при които се изискват тестове

5.3.2. Oral 90-day study

Въпреки, че не е задължително да се провеждат краткосрочни изследвания в продължение на 28 дни, те могат да бъдат полезни като ориентировъчен тест. Ако са извършени, те трябва да се отчетат, защото техните резултати могат да имат особено значение за идентифициране на реакциите на адаптиране, които могат да бъдат скрити в изследванията за хроничната токсичност.

Circumstances in which required

Насока за теста

The short-term oral toxicity (90 day) of the active substance to both rat and dog, must always be reported. Where there is evidence that the dog is significantly more sensitive and where such data are likely to be of value in extrapolating results obtained to man, a 12-month toxicity study in dogs must be conducted and reported.

Тестът трябва да се извърши съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б7.

Test guidelines

5.3.2. Изследване в продължение на 90 дни при приемане през устата

Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic oral toxicity test.

Ситуации, при които се изискват тестове

5.3.3. Other routes

Краткосрочната орална токсичност (90 дни) на активното вещество при плъха и кучето трябва да бъде отчетена при всички случаи. Ако се окаже, че кучето е много по-чувствително и получените данни могат да представляват интерес за екстраполиране на резултатите получени при човека, ще трябва да се проведе изследване за токсичност върху кучета в продължение на 12 месеца, като резултатите трябва да бъдат отчетени.

Circumstances in which required

Насока за теста

For the assessment of operator exposure additional percutaneous studies may be useful.

Директива 87/302/ЕИО, част Б, тест за орална субхронична токсичност.

For volatile substances (vapour pressure >10-2 Pascal) expert judgment is required to decide whether the short term studies have to be performed by oral or inhalation exposure.

5.3.3. Други начини

Test guidelines

Ситуации, при които се изисква тест

- 28-day dermal: Directive 92/69/EEC Method B9,

Допълнителните изследвания за токсичността по кожен път могат да бъдат полезни за оценка на експозицията на оператора.

- 90-day dermal: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic dermal toxicity study,

За летливите вещества (налягане на парата >10–2 Pa), ще се изисква преценката на експерт, за да се вземе решение дали да се провеждат краткосрочни изследвания през устата или по инхалаторен път.

- 28-day inhalation: Directive 92/69/EEC Method B8,

Насоки за теста

- 90-day inhalation: Directive 87/302/EEC, Part B, sub-chronic inhalation toxicity study.

- Изследване за дермална токсичност за 28 дни: Директива 92/69/ЕИО, метод Б9.

5.4. Genotoxicity testing

- Изследване за дермална токсичност за 90 дни: Директива 87/302/ЕИО, част Б, тест за дермална субхронична токсичност.

Aim of the test

- Изследване за инхалаторна токсичност за 28 дни: Директива 92/69/ЕИО, метод Б8.

These studies are of value in:

- Изследване за инхалаторна токсичност за 90 дни: Директива 87/302/ЕИО, част Б, тест за инхалаторна субхронична токсичност.

- the prediction of genotoxic potential

5.4. Тестове за генотоксичност

- the early identification of genotoxic carcinogens

Цел на теста

- the elucidation of the mechanism of action of some carcinogens

Тези изследвания представляват интерес за:

To avoid responses that are artifacts of the test system, excessively toxic doses must not be used in either in vitro or in vivo assays for mutagenicity. This approach should be regarded as general guidance. It is important that a flexible approach is adopted, with selection of further tests being dependant upon interpretation of results at each stage.

- предвиждане на генотоксичния потенциал,

5.4.1. In vitro studies

- ранно идентифициране на генотоксичните канцерогени,

Circumstances in which required

- изясняване на механизма на действие на някои канцерогени.

In vitro mutagenicity tests (bacterial assay for gene mutation, test for clastogenicity in mammalian cells and test for gene mutation in mammalian cells) must always be performed.

За да се избегне реакция, която би била резултат от артефакти на тестовата система, трябва да се избягва използването на прекалено токсични дози при опитите на мутагенеза in vitro или in vivo. Тази процедура трябва да се разглежда като обща ориентация. Трябва да се възприеме гъвкав подход, като останалите тестове, които ще се извършат, да зависят от тълкуването на резултатите на всеки етап.

Test guidelines

5.4.1. Изследвания in vitro

Acceptable test guidelines are:

Ситуации, при които се изискват тестове и опити

Directive 92/69/EEC Method B14 - Salmonella Typhimurium reverse mutation assay

Опитите за мутагенеза in vitro (бактериален тест относно генната мутация, тест за кластогенетичност в клетките на бозайниците и тест за генна мутация в клетките на бозайниците) трябва винаги да се извършват.

Directive 92/69/EEC Method B10 - in vitro mammalian cytogenetic test

Насоки за теста

Directive 87/302/EEC, Part B - in vitro mammalian cell gene mutation test

Приемливите примери за тестове са по-конкретно следните:

5.4.2. In vivo studies in somatic cells

- Директива 92/69/ЕИО, метод Б14 – Тест за обратна мутация на Salmonella typhimurium,

Circumstances in which required

- Директива 92/69/ЕИО, метод Б10 – Тест за цитогенетика in vitro върху бозайник,

If all the results of the in vitro studies are negative further resting must be done with consideration of other relevant information available (including toxicokinetic, toxicodynamic and physico-chemical data and data on analogous substances). The test can be an in vivo study or an in vitro study using a different metabolizing system from that/those previously used.

- Директива 87/302/ЕИО, част Б, клетки на бозайник in vitro, тест за генна мутация.

If the in vitro cytogenetic test is positive, an in vivo test using somatic cells (metaphase analysis in rodent bone marrow or micronucleus test in rodents) must be conducted.

5.4.2. Изследвания in vivo върху соматични клетки

If either of the in vitro gene mutation tests are positive, an in vivo test to investigate unscheduled DNA synthesis or a mouse spot test must be conducted.

Ситуации, при които се изискват тестове

Test guidelines

Ако всички резултати от изследванията in vitro са отрицателни, трябва да се извършват други опити, като се вземат предвид съответните сведения, с които се разполага (включително токсикокинетични, токсикодинамични, физикохимични данни и данни за аналогични вещества). Тези изследвания могат да бъдат изследване in vivo или изследване in vitro с метаболна система, различна от използваната или използваните преди това.

Acceptable test guidelines are:

Ако цитогенетичния тест in vitro е положителен, трябва да се извърши тест in vivo върху соматични клетки (анализ на метафази на клетки от костния мозък на гризач или тест на микроядро при гризачите).

Directive 92/69/EEC Method B12 - Micronucleus test,

Ако единият или другият тест за генна мутация in vitro е положителен, трябва да се извърши тест in vivo, за да анализира непрограмирания синтез на ДНК или т.н. "спот-тест" при мишката.

Directive 87/302/EEC Part B - Mouse spot test,

Насоки за теста

Directive 92/69/EEC Method B11 - In vivo Mammalian Bone-Marrow cytogenetic test, Chromosomal analysis.

Примери на приемливи насоки за тестовете са следните:

5.4.3. In vivo studies in germ cells

- Директива 92/69/ЕИО, метод Б12 — Тест на микроядрото,

Circumstances in which required

- Директива 87/302/ЕИО, част Б, "спот тест" при мишката,

When any result of an in vivo study in somatic cells is positive, in vivo testing for germ cell effects may be justified. The necessity for conducting these tests will have to be considered on a case by case basis, taking into account information regarding toxicokinetics, use and anticipated exposure. Suitable tests would need to examine interaction with DNA (such as the dominant lethal assay), to look at the potential for inherited effects and possibly make a quantitative assessment of heritable effects. It is recognized that in view of their complexity, the use of quantitative studies would require strong justification.

- Директива 92/69/ЕИО, метод Б11 — Тест за цитогенетика in vivo върху костния мозък на бозайник – хромозомен анализ.

5.5. Long term toxicity and carcinogenicity

5.4.3. Изследвания in vivo върху зародишни клетки

Aim of the test

Ситуации, при които се изискват тестове

The long-term studies conducted and reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient to:

Ако някой от резултатите от опитите извършени in vitro върху соматични клетки е положителен, провеждането на опит in vivo, който позволява да се определи действието върху зародишните клетки, може да бъде оправдано. Необходимостта от извършване на тези опити трябва да се разглежда за всеки отделен случай, като се вземат предвид сведенията относно токсикокинетиката, използването и вероятната експозиция. Подходящите опити трябва да позволят да се разгледа взаимодействието с ДНК (като тестът за доминираща смъртност), да се определи вероятността за проявяване на наследствени последствия и ако е възможно, да се оценят количествено. Известно е, че предвид тяхната комплексност, използването на количествените изследвания предполага много добра обоснованост.

- identify adverse effects resulting from exposure to the active substance,

5.5. Дългосрочна токсичност и канцерогенеза

- identify target organs, where relevant,

Цел на теста

- establish the dose-response relationship,

Дългосрочните изследвания, извършени и отчетени, взети предвид с други данни и важни сведения относно активното вещество, трябва да са достатъчни, за да се открият последствията, които са резултат от повторни експозиции на активното вещество и трябва да са достатъчни, за да се:

- identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

- идентифицират вредните последици от експозицията на активното вещество,

- establish the Noael.

- идентифицират прицелните органите, когато е целесъобразно,

Similarly, the carcinogenicity studies taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the hazards for humans, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:

- установи зависимостта доза-реакция,

- to identify carcinogenic effects resulting from exposure to the active substance,

- идентифицират наблюдаваните изменения в признаците и проявите на токсичността, и

- to establish the species and organ specificity of tumours induced,

- определя и НБНВВ

- to establish the dose-response relationship, and

По същия начин, изследванията на канцерогенезата, разглеждани с останалите данни и сведения за активното вещество трябва да бъдат достатъчни, за да може да се преценят опасностите за човек, който е бил многократно изложен на въздействие на активното вещество и в частност трябва да бъдат достатъчни, за да:

- for non-genotoxic carcinogens, to identify the maximum dose eliciting no adverse effect (threshold dose).

- идентифицират канцерогенните ефекти в резултат на експозицията на активното вещество,

Circumstances in which required

- определят видовете и органичната специфика на предизвиканите тумори,

The long-term toxicity and carcinogenicity of all active substances must be determined. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified, viz. toxicokinetic data demonstrates that absorption of the active substance does not occur from the gut, through the skin or via the pulmonary system.

- установят зависимостта доза-реакция, и

Test conditions

- за негенотоксичните канцерогени, да се установи максималната доза без вредно въздействие (прагова доза).

A long-term oral toxicity and carcinogenicity study (two years) of the active substance must be conducted using the rat as test species; these studies can be combined.

Ситуации, при които се изискват тестове

A carcinogenicity study of the active substance must be conducted using the mouse as test species.

Трябва да бъдат установени дългосрочната токсичност и канцерогенезата на всяко активно вещество. Ако, при извънредни ситуации се твърди, че подобни изследвания не са необходими, тези твърдения трябва да са напълно обосновани, например, когато токсикокинетичните данни докажат, че поглъщането на активното вещество не става чрез хранопровода, чрез кожата или чрез дихателната система.

Where a non-genotoxic mechanism for carcinogenicity is suggested, a well argued case, supported with relevant experimental data, including that necessary to elucidate the possible mechanism involved, must be provided.

Условия за теста

While the standard reference points for treatment responses are concurrent control data, historical control data, may be helpful in the interpretation of particular carcinogenicity studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:

Дългосрочният тест за токсичност и изследванията за канцерогенеза през устата (две години) за активното вещество трябва да бъдат извършени върху плъхове; тези изследвания могат да бъдат комбинирани.

- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,

Проучване на канцерогенезата на активното вещество трябва също да бъде извършено и върху мишка.

- name of the laboratory and the dates when the study was performed,

Ако се предполага наличието на механизъм на негенотоксична канцерогенеза, трябва да се представи добре аргументирано досие, подкрепено с убедителни експериментални данни, включително и тези, които могат да обяснят съответните механизми.

- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,

Ако стандартните референтни точки за реакциите по отношение на лечението са данни, които са извлечени от едновременни контроли, то историческите контролни данните могат да бъдат полезни при тълкуването на някои изследвания на канцерогенезата. Ако са представени, историческите контролни данни би трябвало да се отнасят до същия вид и същото поколение животни, които са се намирали при сходни условия и да са получени от изследвания, извършени по същото време. Сведенията по отношение на предоставените исторически контролни данни трябва да съдържат:

- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,

- идентификация на вида и поколението, името на доставчика и идентификация на конкретната колония, ако доставчикът работи в няколко географски ареала,

- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections),

- името на лабораторията и датите, на които е направено изследването,

- name of the laboratory and the examining scientists responsible for gathering and interpreting the pathological data from the study, and

- описание на общите условия, при които са били държани животните, включително вида или марката на храната и, ако е възможно, консумираните количества,

- a statement of the nature of the tumours that may have been combined to produce any of the incidence data.

- приблизителната възраст, изразена в дни, на контролната група в началото на изследването и на датата на убиването на животните или на тяхната смърт,

The doses tested, including the highest dose tested, must be selected on the basis of the results of short-term testing and where available at the time of planning the studies concerned, on the basis of metabolism and toxicokinetic data. The highest dose level in the carcinogenicity study should elicit signs of minimal toxicity such as slight depression in body-weight gain (less than 10 %), without causing tissue necrosis or metabolic saturation and without substantially altering normal lifespan due to effects other than tumours. If the long-term toxicity study is carried out separately, the highest dose level should elicit definite signs of toxicity without causing excessive lethality. Higher doses, causing excessive toxicity are not considered relevant to evaluations to be made.

- описанието на схемата за смъртност на контролната група, констатирана по време или в края на изследването, както и други съответни наблюдения (например болести, инфекции),

In the collection of data and compilation of reports, incidence of benign and malignant tumours must not be combined, unless there is clear evidence of benign tumours becoming malignant with time. Similarly, dissimilar, un-associated tumours, whether benign or malignant, occurring in the same organ, must not be combined, for reporting purposes. In the interests of avoiding confusion, terminology such as that developed by American Society of Toxicologic Pathologists (3), or the Hannover Tumour Registry (RENI) should be used in the nomenclature and reporting of tumours. The system used must be identified.

- името на лабораторията и на научните експерти, натоварени с извършването на изследването и със събирането и тълкуването на патологичните данни относно изследването, и

It is essential that biological material selected for histopathological examination includes material selected to provide further information on lesions identified during gross pathological examination. Where relevant to the elucidation of mechanism of action and available, special histological (staining) techniques, histochemical techniques and electron microscopic examinations, must be conducted and reported.

- декларация относно естеството на туморите, които са могли да се комбинират и да доведат до някои от данните за последиците.

Test guideline

Опитните дози, включително най-високата доза, трябва да бъдат подбрани въз основа на резултатите от краткосрочните тестове и, ако те са на разположение в деня на програмиране на разглежданите изследвания - въз основа на данните от метаболизма и от токсикокинетиката. Най-високата приложена доза в изследването за канцерогенността би трябвало да предизвика признаци на минимална токсичност, като леко намаляване на телесното тегло (по-малко от 10 %), без да предизвика некроза на тъканите или метаболно насищане, нито значително влошаване на продължителността на нормалния живот дължащо се на последствия, различни от тези на туморите. Ако изследването на дългосрочната токсичност се извършва отделно, най-високата доза би трябвало да предизвика очевидни признаци на токсичност, без да доведе до прекалена смъртност. По-високи дози, които предизвикват прекалена токсичност, не се смятат за релевантни за оценките, които следва да се извършат.

The studies must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, part B, Chronic toxicity test, Carcinogenicity test or combined chronic toxicity/carcinogenicity test.

При събиране на данните и изготвяне на докладите, отчитането на доброкачествените и злокачествените тумори не трябва да бъде общо, освен ако съществува очевидното доказателство, че доброкачествените тумори се развиват в злокачествени тумори с течение на времето. Освен това, разнородните тумори, несвързани помежду си, доброкачествени или злокачествени, които се проявяват в един и същи орган, не трябва да бъдат комбинирани при изготвяне на докладите. За да се избегне възможно объркване, за изготвянето на докладите и протоколите за туморите, би трябвало да се използва терминологията, която е установена от American Society of Toxicologic Pathologists [3] или от Hannover Tumour Registry (RENI). Използваната система трябва да бъде идентифицирана.

5.6. Reproductive toxicity

Изключително голямо значение има фактът, че биологическият материал, използван за хистопатологичния анализ съдържа подбран материал, който дава и други сведения за констатираните лезии по време на макропатологичния преглед. Ако те могат да позволят да се изясни механизмът на действие и ако са на разположение, трябва да се предприемат и отчетат и специфичните хистологични техники, хистологичните техники и изследванията с електронен микроскоп.

Adverse reproductive effects are of two main types:

Насока за теста

- impairment of male or female fertility, and

Изследванията трябва да бъдат извършени съгласно Директива 87/302/ЕИО част Б, изследване на хроничната токсичност, изследване на канцерогенезата или комбинирано изследване на хроничната токсичност и на канцерогенезата.

- impacts on the normal development of progeny (developmental toxicity).

5.6. Тест за репродуктивност

Possible effects on all aspects of reproductive physiology in both males and females, as well as possible effects on pre-natal and post-natal development, must be investigated and reported. If in exceptional circumstances, it is claimed that such testing is unnecessary, that claim must be fully justified.

Отрицателните последици за репродуктивността са два вида:

While the standard reference point for treatment responses are concurrent control data, historical control data may be helpful in the interpretation of particular reproductive studies. Where submitted, historical control data should be from the same species and strain, maintained under similar conditions and should be from contemporaneous studies. The information on historical control data provided must include:

- смущения при женската или мъжката репродуктивност, и

- identification of species and strain, name of the supplier, and specific colony identification, if the supplier has more than one geographical location,

- последствия за нормалното развитие за потомството (токсичност на развитието).

- name of the laboratory and the dates when the study was performed,

Възможните последици върху физиологичните аспекти на репродуктивността, както при мъжките екземпляри, така и при женските, както и евентуалните последствия върху пренаталното и постнаталното развитие трябва да бъдат изследвани и отчетени. Ако, при извънредни обстоятелства, тези изследвания се обявят за излишни, това твърдение трябва да бъде напълно доказано.

- description of the general conditions under which animals were maintained, including the type or brand of diet and, where possible, the amount consumed,

Ако стандартните референтни точки за реакциите по отношение на лечението са данни, които са получени от едновременни контроли, то контролните исторически данните могат да бъдат полезни при тълкуването на някои конкретни изследвания за репродуктивността. Ако са представени, историческите контролни данни би трябвало да се отнасят до същия вид и същото поколение животни, които са се намирали при сходни условия и да са получени от изследвания, извършени по същото време. Сведенията по отношение на предоставените исторически контролни данни трябва да съдържат:

- approximate age, in days, of the control animals at the beginning of the study and at the time of killing or death,

- идентификация на вида и поколението, името на доставчика и идентификация на конкретната колония, ако доставчикът работи в няколко географски ареала,

- description of the control group mortality pattern observed during or at the end of the study, and other pertinent observations (e.g. diseases, infections), and

- името на лабораторията и датите, на които е направено изследването,

- name of the laboratory and the examining scientist responsible for gathering and interpreting the toxicological data from the study.

- описание на общите условия, при които са били държани животните, включително вида или марката на храната и, ако е възможно, консумираните количества,

5.6.1. Multi-generation studies

- приблизителната възраст, изразена в дни, на контролната група в началото на изследването и на датата на убиване на животните или на тяхната смърт,

Aim of the test

- описанието на схемата за смъртност на контролната група, констатирана по време или в края на изследването, както и други наблюдения (например болести, инфекции),и

The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit the identification of effects for reproduction, following repeated exposure to the active substance, and in particular must be sufficient:

- името на лабораторията и на научните експерти, натоварени с провеждането на изследването и със събирането и тълкуването на патологичните данни от изследването.

- to identify direct and indirect effects on reproduction resulting from exposure to the active substance,

5.6.1. Изследвания върху няколко поколения

- to identify any enhancement of general toxic effects (noted during short-term and chronic toxicity testing),

Цел на теста

- to establish the dose-response relationship, to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

Отчетените изследвания, разглеждани с други данни и важни сведения за активното вещество, трябва да бъдат достатъчни, за да позволят да се разкрият последиците за репродуктивността, които произтичат от многократните експозиции на активното вещество и трябва да са достатъчни, за да могат да се:

- to establish the Noael.

- идентифицират преките и непреките последици върху репродуктивостта, произтичащи от експозиция на активното вещество,

Circumstances in which required

- идентифицират процентите на нарастване на глобалните токсични последици (констатирани по време на тестовете за краткосрочна хронична токсичност),

A reproduction toxicity study in rats over at least two generations must always be reported.

- установи зависимостта доза-реакция, идентифицират измененията в наблюдаваните признаци и прояви на токсичността, и

Test guideline

- определят нивата без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ).

The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, two-generation reproduction toxicity test. In addition organ weight of reproductive organs must be reported.

Ситуации, при които се изискват тестове

Supplementary studies

Изследванията за репродуктивността върху две поколения плъхове трябва винаги да бъдат отчетени.

Where necessary for a better interpretation of the effects on reproduction and as far as this information is not yet available it could be necessary to perform supplementary studies in order to provide the following information:

Насока за теста

- separate male and female studies,

Тестовете трябва да се извършват съгласно Директива 87/302/ЕИО, част Б, тест за репродуктивността върху две поколения. От друга страна, теглото на репродуктивните органи трябва да бъде отчетено.

- three segment designs,

Допълнителни изследвания

- dominant lethal assay for male fertility,

За да се реализира по-добро тълкуване на последиците върху репродуктивността и доколкото все още няма налична информация, би могло да се окаже полезно да се извършат допълнителни изследвания, за да се осигурят сведения по следните пунктове:

- cross-matings of treated males with untreated females and vice versa,

- отделни изследвания за мъжките и женските екземпляри,

- effects on spermatogenesis,

- изследвания на три етапа ("сегменти"),

- effects on oogenesis,

- тест за преобладаваща смъртност за мъжката репродуктивността,

- sperm motility, mobility and morphology, and

- кръстосани чифтосвания на третирани мъжки с нетретирани женски и обратно,

- investigation of hormonal activity.

- последиците върху сперматогенезата,

5.6.2. Developmental toxicity studies

- последици върху овогенезата,

Aim of the test

- подвижност, мобилност и морфология на сперматозоидите, и

The studies reported, taken together with other relevant data and information on the active substance, must be sufficient to permit effects on embryonic and foetal development, following repeated exposure to the active substance, to be assessed, and in particular must be sufficient:

- изследване на хормоналната активност.

- to identify direct and indirect effects on embryonic and foetal development resulting from exposure to the active substance,

5.6.2. Изследвания за развитието

- to identify any maternal toxicity,

Цел на теста

- to establish the relationship between observed responses and dose in both dam and offspring,

Отчетени изследвания, взети заедно с другите съответни данни и сведения за активното вещество трябва да са достатъчни, за да позволят да се преценят последиците върху развитието на ембриона и фетуса след многократна експозиция на активното вещество и трябва да са достатъчни, за да се:

- to identify changes in toxic signs and manifestations observed, and

- идентифицират преките и непреките последици върху развитието на ембриона и фетуса след експозиция на активното вещество,

- to establish the Noael.

- идентифицира наличието на токсичност при майката,

Furthermore, the tests will give additional information on any enhancement of general toxic effects of pregnant animals.

- установи зависимостта между наблюдаваните реакции и дозата както при женската, така и при потеклото ѝ,

Circumstances in which required

- идентифицират измененията на наблюдаваните признаци и прояви на токсичност, и

The tests must always be carried out.

- се определят нивата без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ).

Test conditions

От друга страна, тестовете ще предоставят допълнителни информации за настъпването на евентуално влошаване на глобалните токсични последици при бременните животни.

Developmental toxicity must be determined both to rat and rabbit by the oral route. Malformations and variations should be reported separately. A glossary of terminology and diagnostic principles for malformations and variations must be given in the report.

Ситуации, при които се изискват тестове

Test guideline

Тестовете трябва винаги да се провеждат.

The tests must be carried out in accordance with Directive 87/302/EEC, Part B, teratogenicity test - rodent and non-rodent.

Условия за теста

5.7. Delayed neurotoxicity studies

Трябва да бъде установена токсичността при развитието при плъха и при заека след приемане през устата. Малформациите и измененията трябва да се отчитат поотделно. В доклада трябва да се включат терминологичен глосар и принципите на диагностика за всички малформации и изменения.

Aim of the test

Насока за теста

The test shall provide sufficient data to evaluate if the active substance could provoke delayed neurotoxicity after acute exposure.

Тестовете трябва да бъдат извършени съгласно Директива 87/302/ЕИО, част Б, изследване на тератогенността.

Circumstances in which required

5.7. Изследване на забавената невротоксичност

These studies have to be performed for substances of similar or related structures to those capable of inducing delayed neurotoxicity such as organophosphates.

Цел на теста

Test guidelines

Тестът трябва да предостави достатъчно данни, за да се прецени дали активното вещество може да предизвика забавена невротоксичност след остра експозиция.

The test must be carried out in accordance with OECD Guideline 418.

Ситуации, при които се изискват тестове

5.8. Other toxicological studies

Тези изследвания трябва да бъдат извършени за вещества с аналогична или близка структура до структурата на тези, които могат да предизвикат забавена невротоксичност, като органофосфатите.

5.8.1. Toxicity studies of metabolites as referred to in the introduction point (vii)

Насока за теста

Supplementary studies, where they relate to substances other than the active substance, are not a routine requirement.

Тестовете трябва да се извършат съгласно Насока 418 на ОИСР.

Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis.

5.8. Други токсикологични изследвания

5.8.2. Supplementary studies on the active substance

5.8.1. Изследване на токсичността на метаболитите, посочени в точка vii) на въведението

In certain cases it can be necessary to carry out supplementary studies to further clarify observed effects. These studies could include:

Допълнителни изследвания, които се отнасят до други вещества, извън тези за активното вещество не са рутинно изискване.

- studies on absorption, distribution, excretion and metabolism,

Решенията относно необходимостта да се извършат допълнителни изследвания трябва да се взема за всеки отделен конкретен случай.

- studies on the neurotoxic potential,

5.8.2. Допълнителни изследвания върху активното вещество

- studies on the immunotoxicological potential,

В някои случаи може да се окаже необходимо да се извършат допълнителни изследвания, за да се изяснят някои от наблюдаваните последици. Тези изследвания биха могли да включват:

- studies on other routes of administration.

- изследвания за поглъщането, разпределението, екскрецията и метаболизма,

Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the available toxicological and metabolism studies and the most important exposure routes.

- изследвания за невротоксичния потенциал,

Studies required must be designed on an individual basis, in the light of the particular parameters to be investigated and the objectives to be achieved.

- изследвания за имунотоксикологичния потенциал,

5.9. Medical data

- изследвания за други назначени начини на прием.

Where available, and without prejudice to the provisions of Article 5 of Council Directive 80/1107/EEC of 27 November 1980 on the protection of workers from the risks related to chemical, physical and biological agents at work (4), practical data and information relevant to the recognition of the symptoms of poisoning, and on the effectiveness of first aid and therapeutic measures have to be submitted. More specific references to the investigation for antidotal pharmacology or safety pharmacology using animals should be provided. Where relevant, the effectiveness of potential antagonists to poisoning, should be investigated and reported.

Решенията за необходимостта да се извършат допълнителни изследвания трябва да се взема за всеки конкретен случай, като се вземат предвид резултатите от съществуващите токсикологични изследвания и тези за метаболизма и най-важните начините на експозиция.

Data and information relevant to the effects of human exposure, where available and of the necessary quality, are of particular value, in confirming the validity of extrapolations made and conclusions reached with respect to target organs, dose-response relationships, and the reversibility of toxic effects. Such data can be generated following accidental or occupational exposure.

Изискваните изследвания могат да бъдат разработени на индивидуална основа, като се вземат предвид специфичните параметри, които трябва да се разгледат и целите, които трябва да се постигнат.

5.9.1. Medicinal surveillance on manufacturing plant personnel

5.9. Медицински данни

Reports of occupational health surveillance programmes, supported with detailed information on the design of the programme, on exposure to the active substance and exposure to other chemicals, must be submitted. Such reports should, where feasible, include data relevant to the mechanism of action of the active substance. These reports shall, where available, include data from persons exposed in manufacturing plants or after application of the active substance (e.g.: in efficacy trials).

Когато са на разположение и без да се накърняват разпоредбите на член 5 на Директива 80/1107/ЕИО на Съвета от 27 ноември 1980 г., относно защитата на работниците срещу рисковете, свързани с експозицията на химични, физични и биологични агенти по време на работа [4], трябва да бъдат представени важните практически данни и сведения за разпознаване на симптомите на отравяне и за ефикасността на първа помощ и терапевтичните мерки. Трябва да се предоставят по-конкретни препратки относно изследванията върху животни за фармакологията отнасяща се до противоотровите или безопасността. Ако има основание, трябва да се проучи и отчете иефикасността на потенциалните противоотрови на отравянето.

Available information on the sensitization including allergenic response of workers and others exposed to the active substance, must be provided, and include where relevant details of any incidence of hypersensitivity. The information provided should include details of frequency, level and duration of exposure, symptoms observed and other relevant clinical information.

Данни и сведенията, отнасящи се до последиците от експозицията на човека, ако са налични и с необходимото качество, имат особена стойност и значение, защото потвърждават основателността на изведените екстраполации и заключенията по отношение на прицелните органи, на зависимостта дози-реакции и обратимостта на токсичните последици. Такива данни могат да се получат след поради случайна или професионална експозиция.

5.9.2. Direct observation, e.g.: clinical cases and poisoning incidents

5.9.1. Медицинско наблюдение над персонала от завода за производство

Available reports from the open literature, relating to clinical cases and poisoning incidents, where they are from refereed journals or official reports, must be submitted together with reports of any follow-up studies undertaken. Such reports should contain complete descriptions of the nature, level and duration of exposure, as well as the clinical symptoms observed, first aid and therapeutic measures applied and measurements and observations made. Summary and abstract information is not of value.

Трябва да се представят доклади за програмите за наблюдение на здравето на персонала, подкрепени с подробни сведения за проекта на програмата, експозицията на активното вещество и експозицията на други химични вещества. Такива доклади трябва да съдържат, по възможност, показателни данни, които се отнасят до механизма на действие на активното вещество. Тези доклади трябва евентуално да включват, ако са налични, данни относно изложените лица в заводите за производство или след прилагане на активното вещество (например, при тестовете за ефикасност).

Where supported with the necessary level of detail, such documentation can be of particular value in confirming the validity of extrapolations from animal data to man and in identifying unexpected adverse effects which are specific to humans.

Трябва да се предоставят сведенията, които са на разположение за чувствителността, включително алергичната реакция на работниците и другите лица, изложени на активното вещество, и да съдържат, по възможност, сведения за всяка проява на свръхчувствителност. Предоставените сведения трябва да включват подробности за честотата, нивото и продължителността на експозицията, наблюдаваните симптоми и другите клинични сведения.

5.9.3. Observations on exposure of the general population and epidemiological studies if appropriate

5.9.2. Пряко наблюдение, например, клиничен случай и случай на отравяне

Where available, and supported with data on levels and duration of exposure, and conducted in accordance with recognized standards (5), epidemiological studies are of particular value and must be submitted.

Съществуващите доклади от обществени библиографски източници, относно клиничните случаи и случаите на отравяне, ако са изготвени въз основа на официални списания или официални доклади, трябва да бъдат представени с отчетите от всички извършени последващи изследвания. Тези отчети трябва да включват пълно описание на естеството, степента и продължителността на експозиция, както и наблюдаваните клинични симптоми, мерките за първа помощ и терапевтични мерки, както и отчетените данни и направените наблюдения. Не представляват интерес резюмета или кратко изложените сведения.

5.9.4. Diagnosis of poisoning (determination of active substance, metabolites), specific signs of poisoning, clinical tests

Когато е подкрепена с достатъчно подробности, тази документация може да представлява особена стойност за потвърждаване валидността на екстраполациите по отношение на човека с данните, които се отнасят за животното и за да се идентифицират непредвидените вредни последици, типични за човека.

A detailed description of the clinical signs and symptoms of poisoning, including the early signs and symptoms and full details of clinical tests useful for diagnostic purposes, where available, must be provided and include full details of the time courses involved relevant to the ingestion, dermal exposure or inhalation of varying amounts of the active substance.

5.9.3. Наблюдения върху експозицията на населението като цяло, и, при необходимост, епидемиологични изследвания

5.9.5. Proposed treatment: first aid measures, antidotes, medical treatment

Епидемиологичните изследвания трябва да бъдат представени, когато представляват особен интерес, т.е. когато са налични и са подкрепени с данни за степените и продължителността на експозиция и са осъществени съгласно признатите стандарти [5].

The first aid measures to be used in the event of poisoning (actual and suspected) and in the event of contamination of eyes must be provided.

5.9.4. Диагностика на отравянето (определяне на активното вещество, на метаболитите), специфични симптоми на отравянето, клинични тестове

Therapeutic regimes for use in the event of poisoning or contamination of eyes, including where available the use of antidotes, must be described in full. Information based on practical experience, where it exists and is available, in other cases on theoretical grounds, as to the effectiveness of alternative treatment regimes, where relevant, must be provided. Contraindications associated with particular regimes, particularly those relating to 'general medical problems' and conditions, must be described.

Необходимост, трябва да се представи подробно описание на клиничните симптоми на отравянето, включително на ранните признаци или симптоми, както и подробното описание на клиничните тестове, които са полезни за целите на диагностиката и които трябва да съдържат подробни сведения за развитието във времето относно поглъщането, експозицията и приемането чрез кожата или по инхалаторен път на различни количества активно вещество.

5.9.6. Expected effects of poisoning

5.9.5. Предлагано лечение: първа помощ, противоотрови, медицинско лечение

Where known, the expected effects and the duration of these effects following poisoning must be described and include the impact of:

Трябва да се предвидят мерките първа помощ, която трябва да се окаже в случай на отравяне (действително или предполагаемо) и в случай на замърсяване на очите.

- the type, level and duration of exposure, or ingestion, and

Трябва да бъдат предоставени терапевтичните лечения, които се прилагат в случай на отравяне или на замърсяване на очите, включително и при необходимост използването на противоотрова, трябва да бъдат предмет на подробно описание. Сведенията, които се основават на практическия опит, ако такъв е налице, а в други случаи, на теоретични съображения, като ефикасността на заместващите терапевтични лечения. Трябва също да бъдат описани противопоказанията, свързани с конкретни лечения, особено тези, свързани с "общите медицински проблеми" и условията.

- varying time periods between exposure, or ingestion, and commencement of treatment.

5.9.6. Предвидими последици при отравяне

5.10. Summary of mammalian toxicity and overall evaluation

Ако са известни, предвидимите последици от отравянето и продължителността им трябва да бъдат описани и да включват:

A summary of all data and information provided under paragraphs 5.1 through 5.10, must be submitted, and include a detailed and critical assessment of those data in the context of relevant evaluative and decision making criteria and guidelines, with particular reference to the risks for man and animals that may or do arise, and the extent, quality and reliability of the data base.

- въздействието на вида, нивото и продължителността на експозицията или поглъщането, и

Where relevant, in the light of findings with respect to the analytical profile of batches of the active substance (paragraph 1.11) and any bridging studies conducted (paragraphs 5 (iv)), the relevance of the data as submitted to the assessment of the toxicological profile of the active substance as manufactured, must be argued.

- различните периоди време между експозицията или поглъщането и започването на лечението.

On the basis of an assessment of the data base, and the relevant decision making criteria and guidelines, justifications must be submitted for the Noaels proposed for each relevant study.

5.10. Обобщение на токсикологията при бозайниците и глобална оценка

On the basis of these data scientifically reasoned proposals for the establishment of ADI and AOEL(s) for the active substance must be submitted.'

Трябва да се представи обобщение на всички данни и сведения, получени след прилагането на точки от 5.1 до 5.10 и то трябва да включва подробна и критична оценка на споменатите данни въз основа на критерии и насоки за оценка и вземането на решение, като се вземат предвид по-специално потенциалните или действителни рискове за човека и животните, както и обхватът, качеството и надеждността на базата данни.

При необходимост и предвид аналитичния профил на партидите от активното вещество (параграф 1.11) и всички допълнително извършени изследвания (параграф 5, IV), точността на предложените данни за оценка на токсикологичния профил на произведеното активно вещество трябва да бъде доказана.

(1) OJ No L 133, 30. 5. 1988, p. 1.(2) OJ No L 383A, 29. 12. 1992, p. 1.(3) Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria - Guides for Toxicologic Pathology(4) OJ No L 327, 3. 12. 1980, p. 8.(5) Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991

След извършването на оценка на базата данни, както и на критериите и насоките за вземането на решение, трябва да се предоставят доказателства за предлаганите нива без наблюдавани вредни въздействия (НБНВВ) за всяко изследване.

На основата на тези данни, трябва да бъдат представени научно обоснованите предложения относно определянето на допустима дневна доза (ДДД), допустимо ниво за експозиция на оператора (ДНЕО) отнасящи се до активното вещество.

ANNEX II

[1] ОВ L 133, 30.5.1988 г., стр. 1

'7. TOXICOLOGICAL STUDIES

[2] ОВ L 383А, 29.12.1992 г., стр. 1

For proper evaluation of the toxicity of preparations sufficient information should be available on acute toxicity, irritation and sensitization of the active substance. If possible, additional information on mode of toxic action, toxicological profile and all other known toxicological aspects of the active substance should be submitted.

[3] Standardized System of Nomenclature and Diagnostic Criteria – Guides for Toxicologic Pathology.

In the context of the influence that impurities and other components can have on toxicological behaviour, it is essential that for each study submitted, a detailed description (specification) of the material used, be provided. Tests must be conducted using the plant protection product to be authorized.

[4] ОВ L 327, 3.12.1980 г., стр. 8.

7.1. Acute toxicity

[5] Guidelines for Good Epidemiology Practices for Occupational and Environmental Research, developed by the Chemical Manufacturers Association's Epidemiology Task Group, as part of the Epidemiology Resource and Information Centre (ERIC), Pilot Project, 1991."

The studies, data and information to be provided and evaluated, must be sufficient to permit the identification of effects following a single exposure to the plant protection product, to be assessed, and in particular to establish, or indicate:

--------------------------------------------------

- the toxicity of the plant protection products,

19941221

- toxicity of the plant protection product relative to the active substance,

ПРИЛОЖЕНИЕ II

- the time course and characteristics of the effect with full details of behavioural changes and possible gross pathological findings at post-mortem,

"7. ИЗСЛЕДВАНИЯ НА ТОКСИЧНОСТТА

- where possible the mode of toxic action, and

За извършването на добра оценка на токсичността на препаратите, е необходимо да се предоставят достатъчно сведения за острата токсичност, дразненето и чувствителността, предизвикани от активното вещество. Ако е възможно, трябва да се предоставят допълнителни сведения за начина на действие на токсичността, за токсикологичния профил и за всеки друг известен токсикологичен аспект на активното вещество.

- the relative hazard associated with the different routes of exposure.

Предвид влиянието, което могат да имат примесите и другите компоненти върху токсикологичното поведение, от особено значение за всяко предложено изследване е да бъде представено пълно описание (спецификация) на използвания материал и оборудване. Трябва да се извършат тестове с продукта за растителна защита, за който следва да се издаде разрешително.

While the emphasis must be on estimating the toxicity ranges involved, the information generated must also permit the plant protection product to be classified in accordance with Council Directive 78/631/EEC. The information generated through acute toxicity testing is of particular value in assessing hazards likely to arise in accident situations.

7.1. Остра токсичност

7.1.1. Oral

Изследванията, данните и сведенията, които трябва да бъдат предоставени и оценени, трябва да са достатъчни, за да позволят да се открият последиците от една единствена експозиция на продукта за растителна защита и по-специално да се установят или посочат:

Circumstances in which required

- токсичността на продукта за растителна защита,

An acute oral test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.

- токсичността на продукта за растителна защита спрямо активното вещество,

Test guidelines

- еволюцията във времето и характеристиките на действието с пълни подробности за поведенческите изменения и евентуалните макро патологични резултати от прегледа post mortem

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B1 or B1 bis.

- ако е възможно, механизмът на токсично действие, и

7.1.2. Percutaneous

- относителната опасност, свързана с различните начини на експозиция.

Circumstances in which required

Ако трябва да се постави ударението върху преценката на разглежданите нива на токсичност, получените сведения трябва също да позволят да се класифицира продуктът за растителна защита съгласно Директива 78/631/ЕИО на съвета. Получените сведения благодарение на тестовете за остра токсичност са от особено значение за оценката на опасностите, които биха възникнали при злополуки.

An acute percutaneous test should always be carried out unless the applicant can justify to the satisfaction of the competent authority that Article 3.2 of Council Directive 78/631/EEC can be invoked.

7.1.1. Орална

Test guideline

Ситуации, при които се изискват тестове и опити

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B3.

Винаги трябва да се извършва тест за острата токсичност през устата, освен ако заявителят може да докаже пред компетентния орган, че може да се позове на член 3.2 от Директива 78/631/ЕИО на съвета.

7.1.3. Inhalation

Насоки за теста

Aim of the test

Тестът трябва да бъде извършен съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б1 или Б1а.

The test will provide the inhalation toxicity to rats of the plant protection product or of the smoke it generates.

7.1.2. Дермална

Circumstances in which required

Ситуации, при които се изискват тестове

The test must be carried out where the plant protection product:

Винаги трябва да се извършва тест за острата токсичност по кожен път, освен ако заявителят може да докаже пред компетентния орган, че може да се позове на член 3.2 от Директива 78/631/ЕИО на съвета.

- is a gas or liquified gas,

Ръководни насоки за теста

- is a smoke generating formulation or fumigant,

Тестът трябва да бъде извършен съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б3.

- is used with fogging equipment,

7.1.3. По инхалаторен път

- is a vapour releasing preparation,

Цел на теста

- is an aerosol,

Тестът трябва да определи токсичността по инхалаторен път при плъховете, на продукта за растителна защита или на дима, който отделя.

- is a powder containing a significant proportion of particles of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis),

Ситуации, при които се изискват тестове

- is to be applied from aircraft in cases where inhalation exposure is relevant,

Тестът трябва да бъде извършен, когато продуктът за растителна защита:

- contains an active substance with a vapour pressure > 1 × 10-2 Pa and is to be used in enclosed spaces such as warehouses or glasshouses,

- е газ, по-специално втечнен,

- is to be applied in a manner which generates a significant proportion of particles or droplets of diameter <50 µM (> 1 % on a weight basis).

- е димообразуващ препарат или е фумигатор,

Test guideline

- се използва с помощта на оборудване което произвежда мъгла,

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B2.

- е препарат, който произвежда пара,

7.1.4. Skin irritation

- е в аерозолна опаковка,

Aim of the test

- е прахообразен и съдържа значителен процент от частици с диаметър < 50 μm (>1 % на база тегло),

The test will provide the potential of skin irritancy of the plant protection product including the potential reversibility of the effects observed.

- се въздухоплавателно средство в случай, че експозицията по инхалаторен път е релевантна,

Circumstances in which required

- когато продуктът за растителна защита съдържа активно вещество с налягане на парата >1 × 10-2 Pa и трябва да се използва в затворени пространства като складове или парници,

The skin irritancy of the plant protection product must be determined except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe skin effects may be produced or that effects can be excluded.

- трябва да се използва но начин, при който се появява значителен процент частици или капчици с диаметър < 50 μm (>1 % на база тегло).

Test guideline

Насока за теста

The test must be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B4.

Тестът трябва да се извърши съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б2.

7.1.5. Eye irritation

7.1.4. Дразнене на кожата

Aim of the test

Цел на теста

The test will provide the protential for eye irritation of the plant protection product, including the potential reversibility of the effects observed.

Тестът трябва да позволи да покаже дразнещото действие върху кожата на продукта за растителна защита, включително потенциалната обратимост на наблюдаваните последици.

Circumstances in which required

Ситуации, при които се изискват тестове

Eye irritation tests must be conducted except where it is likely, as indicated in the test guideline, that severe effects on the eyes may be produced.

Дразнещото действие върху кожата на продукта за растителна защита трябва да бъде определено, освен ако, както е посочено в насоката за теста, е вероятно, че могат да произтекат сериозни последици за кожата или че тези последици могат да бъдат изключени.

Test guideline

Насока за теста

The eye irritation must be determined in accordance with Directive 92/69/EEC Method B5.

Тестът трябва да бъде извършен съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б4.

7.1.6. Skin sensitization

7.1.5. Дразнене на очите

Aim of the test

Цел на теста

The test will provide sufficient information to assess the potential of the plant protection product to provoke skin sensitization reactions.

Тестът трябва да позволи да се покаже дразнещото действие върху очите на продукта за растителна защита, включително потенциалната обратимост на наблюдаваните последици.

Circumstances in which required

Ситуации, при които се изискват тестове

The tests must always be carried out except where the active substance(s) or co-formulants are known to have sensitizing properties.

Тестовете за дразнене на очите трябва да бъдат извършени, освен ако е вероятно, съгласно насоката за теста, че тестовете могат да бъдат много вредни за очите.

Test guideline

Насока за теста

The tests have to be carried out in accordance with Directive 92/69/EEC Method B6.

Дразненето на очите трябва да бъде определено съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б5.

7.1.7. Supplementary studies for combinations of plant protection products

7.1.6. Чувствителност на кожата

Aim of the test

Цел на теста

In certain cases it may be necessary to carry out the studies as referred to under points 7.1.1 to 7.1.6 for a combination of plant protection products where the product label includes requirements for use of the plant protection product with other plant protection products and/or with adjuvants as a tank mix. Decisions as to the need for supplementary studies must be made on a case by case basis, taking into account the results of the acute toxicity studies of the individual plant protection products, the possibility for exposure to the combination of the products concerned and available information or practical experience with the products concerned or similar products.

Тестът трябва да предостави достатъчно сведения, за да се оцени възможността продуктът за растителна защита да предизвика реакции за чувствителност на кожата.

7.2. Data on exposure

Ситуации, при които се изискват тестове

7.2.1. Operator exposure

Тестовете трябва винаги да се извършват, освен ако активното вещество/активните вещества или другите съставки са известни със свойството си да предизвикват чувствителност.

The risks for those using plant protection products depend on the physical, chemical and toxicological properties of the plant protection product as well as the type of the product (undiluted/diluted), and on the route, the degree and duration of exposure. Sufficient information and data must be generated and reported to permit an assessment of the extent of exposure to the active substance(s) and/or toxicologically relevant compounds in the plant protection product likely to occur under the proposed conditions of use. It must also provide a basis for the selection of the appropriate protective measures including personal protective equipment to be used by operators and to be specified on the label.

Насока за теста

7.2.1.1. Estimation of operator exposure

Тестовете трябва да се извършват съгласно Директива 92/69/ЕИО, метод Б6.

Aim of the estimation

7.1.7. Допълнителни изследвания за комбинациите на продуктите за растителна защита

An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Цел на теста

Circumstances in which required

В някои случаи може да се окаже необходимо да се извършват изследванията, посочени в точки от 7.1.1 до 7.1.6 за комбинация от продукти за растителна защита, когато етикетът на препарата съдържа информация за ползване на продукта за растителна защита с други продукти за растителна защита и/или с добавки, които се смесват в резервоара на апарата за пръскане. Решенията относно необходимостта от допълнителни изследвания трябва да се вземат за всеки отделен случай, като се има предвид резултатите от изследванията за остра токсичност относно различните продукти за растителна защита, възможността от експозиция на комбинацията от въпросните препарати и сведенията, с които се разполага или практическият опит относно съответните продукти или сходни продукти.

An estimation of operator exposure must always be completed.

7.2. Данни, свързани с експозицията

Estimation conditions

7.2.1. Експозиция на оператора

An estimation shall be made for each type of application method and application equipment proposed for use of the plant protection product taking account of the requirements resulting from the implementation of the classification and labelling provisions of Directive 78/631/EEC for handling the undiluted or diluted product as well as the different types and sizes of containers to be used, mixing, loading operations, application of the plant protection product, the climatic conditions and cleaning and routine maintenance of application equipment.

Рисковете от продуктите за растителна защита за тези, които ги ползват зависят от физичните, химичните и токсикологичните свойства на продукта за растителна защита, както и от вида на продукта (неразреден/разреден) и от начина, степента и продължителността на експозиция. Трябва да бъдат предоставени и отчетени достатъчно данни, за да се позволи оценката на интензивността на експозицията на активното вещество/активните вещества и/или на токсикологично по-значими съединения на активното вещество, която може да се прояви в предложените за използване условия. Те също трябва да предоставят база за подбор на подходящите защитни мерки, включително личното предпазно средство, което трябва да се ползва от операторите икоето трябва да се посочи на етикетите.

At first an estimation shall be made with the assumption that the operator is not using any personal protective equipment.

7.2.1.1 Оценка на експозицията на оператора

Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the operator is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used by the operator. Where protective measures are specified on the label, the estimation will take these into account.

Цел на оценката

7.2.1.2. Measurement of operator exposure

Оценката трябва да се извърши благодарение на използването, когато съществува, на подходящ модел за изчисление, който да позволи да се оцени експозицията, на която вероятно е подложен операторът в предложените условия на използване.

Aim of the test

Ситуации, при които се изисква оценката

The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the operator exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Винаги трябва да се извършва оценка на експозицията на оператора.

Circumstances in which required

Условия на оценката

Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case when the results of the estimation of operator exposure provided for under point 7.2.1.1 indicate that:

Трябва да бъде правена оценка на всеки метод на прилагане и на всеки вид предложено средство или оборудване за продукта за растителна защита, като се имат предвид изискванията, произтичащи от прилагането на разпоредбите, предвидени в Директива 78/631/ЕИО по отношение класифицирането и етикетирането за манипулирането с продукта, разреден или неразреден, както и различните големини съдове, които да се ползват, операциите по смесването и товаренето, назначаване и приемане на продукта за растителна защита, климатичните условия, почистването и текущата поддръжка на необходимото оборудване.

- the Acceptable Operator Exposure Level(s) (AOEL) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I, and/or

Най-напред трябва да се направи оценка при хипотезата, че операторът не използва никакво лично предпазно оборудване.

- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directive 80/1107/EEC and Council Directive 90/394/EEC of 28 June 1990 on the protection of workers from the risks related to exposure to carcinogens at work (1),

При необходимост, може да се направи и втора оценка при хипотезата, че операторът използва ефикасно средство за защита, което се предлага на пазара. Ако мерките за защита са подробно посочени върху етикета, оценката може да ги вземе предвид.

may be exceeded.

7.2.1.2 Измерване на експозицията на оператора

Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.1.1.

Цел на теста

In cases where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test or the results of a sub-acute dermal study, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.2.1.1.

Тестът трябва да осигури достатъчно данни, за да позволи да се оцени експозицията, на която може да е подложен операторът в предложените за използване условия.

Test conditions

Ситуации, при които се изискват тестове

The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.

Действителните данни за експозиция за основния начин/основните начини на експозиция трябва да бъдат отчетени, ако оценката на риска посочва, че граничната стойност за здравето е надхвърлена. Такъв е случаят, например, ако резултатите от преценката от експозицията на оператора, предвидени в точка 7.2.1.1 посочват, че:

7.2.2. Bystander exposure

- допустимото(ите) ниво(а) на експозиция на оператора/приемливите нива за експозиция на оператора (ДНЕО), определени в случай на вписване на активно(ите) вещество(а) в приложение I, могат да бъдат надхвърлени, и/или

Bystanders can be exposed during the application of plant protection products. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate conditions of use, including the exclusion of bystanders from treatment areas and separation distances.

- граничните стойности, определени за активното вещество и/или за токсикологично значимите съединения на продуктите за растителна защита съгласно Директива 80/1107/ЕИО на съвета относно защитата на работниците от рискове, свързани с експозицията на химични, физични и биологични агенти по време на работа и съгласно Директива 90/394/ЕИО на Съвета от 28 юни 1990 г. относно защитата на работниците от рискове, свързани с експозицията на канцерогенни агенти на работното място [1],

Aim of the estimation

могат да бъдат надхвърлени.

An estimation shall be made, using where available a suitable calculation model in order to permit an evaluation of the bystander exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Действителните данни за експозицията трябва също така да се отчетат, когато няма на разположение никакъв подходящ модел за изчисление, нито подходящи данни, за да се направи преценката, предвидена в точка 7.2.1.1.

Circumstances in which required

В случаите, когато кожната експозиция е основният начин на експозиция и когато няма още на разположение тестове, то тест за поглъщане чрез кожата или кожно изследване за остра токсичност могат да бъдат полезни заместващи тестове, за да се получат необходимите сведения, които да позволят по-точна преценка, както е предвидено в точка 7.2.1.1.

An estimation of bystander exposure must always be completed.

Условия за теста

Estimation conditions

Тестът трябва да се извърши при реалистични условия на експозиция, като се имат предвид предложените условия на използване.

An estimation of bystander exposure must be made for each type of application method. The estimation shall be made with the assumption that bystanders do not use any personal protective equipment.

7.2.2. Експозиция на присъстващите лица

Measurement of bystander exposure may be required when estimates indicate a cause for concern.

Присъстващите лица могат да бъдат изложени по време на прилагането на продуктите за растителна защита. Трябва да се отчетат достатъчно сведения и данни, за да се осигури основа за подбора на подходящи условия за използване, включително забраната за допускане на лица на мястото на третиране и разстоянието, на което трябва бъдат.

7.2.3. Worker exposure

Цел на преценката

Workers can be exposed following application of plant protection products, when entering treated fields or premises or handling treated plants or plant products on which residues remain. Sufficient information and data must be reported to provide a basis for the selection of appropriate protective measures, including waiting and re-entry periods.

Трябва да се направи преценка с помощта на подходящ модел за изчисляване, ако съществува такъв, за да стане възможно изчислението на вероятната експозиция на присъстващите лица в предложените условия на използване.

7.2.3.1. Estimation of worker exposure

Ситуации, при които се изисква преценка

Aim of the estimation

Винаги трябва да се прави преценка на експозицията на присъстващите лица.

An estimation shall be made using where available a suitable calculation model, in order to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Условия за преценка

Circumstances in which required

Преценка на експозицията на присъстващите лица трябва да се прави за всеки метод на приложение. Оценката трябва да се направи при хипотезата, когато присъстващите лица не носят никакво лично предпазно оборудване.

The estimation of worker exposure must always be completed.

Могат да се изискват измервания на експозицията на "типово" присъстващо лице, когато преценките показват, че повод за безпокойство.

Estimation conditions

7.2.3. Експозиция на работниците

An estimation of worker exposure must be made for each crop and task to be carried out.

Работниците могат да бъдат изложение вследствие прилагането на продуктите за растителна защита, при проникване в почвата или в помещения или когато се борави с растения или продукти от третирани растения, върху които има остатъци. Трябва да се отчетат достатъчни сведения и данни, за да има основа за подбор на подходящи защитни разпоредби, включително периоди на изчакване и повторно влизане на определени места.

At first the estimation shall be made using available data on the exposure to be expected with the assumption that the worker is not using any personal protective equipment.

7.2.3.1. Преценка на експозицията на работниците

Where appropriate, a second estimation shall be made with the assumption that the worker is using effective and readily obtainable protective equipment which is feasible to be used.

Цел на преценката

Where appropriate, a further estimation shall be made using data generated on the amount of dislodgeable residues under the proposed conditions of use.

Трябва да се направи преценка с помощта на подходящ модел за изчисляване, ако съществува такъв, за да позволи да се извърши оценка на експозицията на работницитев предложените за използване условия.

7.2.3.2. Measurement of worker exposure

Ситуации, при които се изисква преценка

Aim of the test

Винаги трябва да се извършва преценка на експозицията на работниците.

The test shall provide sufficient data to permit an evaluation of the worker exposure likely to arise under the proposed conditions of use.

Условия за преценка

Circumstances in which required

Преценка на експозицията на работниците трябва да се прави за всяка култура и за всяка задача, която следва да се изпълни.

Actual exposure data for the relevant exposure route(s) must be reported where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation of worker exposure provided for under point 7.2.3.1 indicate that:

На първо място, трябва да се направи преценка въз основа на данни, с които се разполага относно предполагаемата експозиция при хипотезата, че работникът не използва лично предпазно оборудване.

- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,

При необходимост, трябва да се направи и втора оценка при хипотезата, че работникът използва ефикасно оборудване за защита, предлагано на пазара.

and/or

При необходимост, трябва да се направи и друга преценка въз основа на данни, получени по отношение на количествата остатъци, които не могат да бъдат погълнати, при предложените условия за използване.

- the Limit Values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC,

7.2.3.2. Измерване на експозицията на работниците

may be exceeded.

Цел на теста

Actual exposure data must also be reported when no appropriate calculation model or no appropriate data are available to do the estimation provided for under point 7.2.3.1.

Тестът трябва да осигури достатъчно данни, за да позволи да се прецени вероятната експозиция на работниците при предложените за използване условия.

Where dermal exposure is the most important exposure route, a dermal absorption test, if not already available, may be a useful alternative test to provide data in order to refine the estimate provided for under point 7.1.3.1.

Ситуации, при които се изискват тестове

Test conditions

Данните за действителната експозиция за съответния(те) начин(и) на експозиция трябва да бъдат отчетени, ако преценката на риска посочва, че граничната стойност за здравето е надхвърлена. Такъв е случаят, например, ако резултатите от преценката на експозицията на работниците, предвидени в точка 7.2.3.1 посочват, че:

The test must be done under realistic exposure conditions taking into account the proposed conditions of use.

- допустимото ниво на експозиция на оператора, определено в случай на включване на активното(ите) вещество(а) в приложение I, може да бъде надхвърлено,

7.3. Dermal absorption

и/или

Aim of the test

- граничните стойности, определени за активното вещество и/или на токсикологично значимите съединения на продукти за растителна защита съгласно Директива 80/1107/ЕИО на Съвета и съгласно Директива 90/394/ЕИО на Съвета,

The test shall provide a measurement of the absorption of the active substance and toxicologically relevant compounds through the skin.

могат да бъдат надхвърлени.

Circumstances in which required

Действителните данни за експозицията трябва също така да се отчетат, когато няма на разположение никакъв подходящ модел за изчисление, нито подходящи данни, за да се направи преценката, предвидена в точка 7.2.3.1.

The study must be conducted when dermal exposure is a significant exposure route and where the risk assessment indicates that a health-based limit value is exceeded. This will, for example, be the case where the results of the estimation or measurement of operator exposure provided for under points 7.2.1.1 or 7.2.1.2 indicate that:

В случаите, когато кожната експозиция е основният начин за експозиция и когато няма още на разположение тестове, то тест за проникване през кожата, ако вече не се прилага, може да бъде заместващ тест, полезен за да се получат необходимите сведения, които да позволят да се извърши преценката, както е предвидено в точка 7.2.3.1.

- the AOEL(s) established in the context of inclusion of the active substance(s) in Annex I,

Условия за теста

and/or

Тестът трябва да се извърши при реалистични условия на експозиция, като се имат предвид предложените за използване условия.

- the limit values established for the active substance and/or toxicologically relevant compound(s) of the plant protection product in accordance with Council Directives 80/1107/EEC and 90/394/EEC may be exceeded.

7.3. Дермална абсорбция

Test conditions

Цел на теста

In principle data of an in vivo rat skin absorption study must be reported. If, when the results of the estimation using these in vivo skin absorption data are incorporated in the risk assessment, there remains an indication of excessive exposure, it may be necessary to perform an in vivo comparative absorption study on rat and human skin.

Тестът трябва да даде мярка за поглъщане чрез кожата на активното вещество и на токсикологично значимите съединения.

Test guideline

Ситуации, при които се изискват тестове

Appropriate elements of OECD guideline 417 are to be used. For the design of the studies it may be necessary to take into account the results of the skin absorption studies with the active substance(s).

Изследването трябва да се извърши, когато кожната експозиция е един от съществените начини на експозиция и когато преценката на риска посочва, че граничната стойност за здравето е надхвърлена. Такъв е случаят, например, ако резултатите от преценката или от мярката на експозицията на оператора, предвидени в точка 7.2.1.1 или 7.2.1.2. посочват, че:

7.4. Available toxicological data relating to non-active substances

- допустимите нива на експозиция на оператора (ДНЕО), определени в случай на включванена активното(ите) вещество(а) в приложение I, могат да бъдат надхвърлени, и/или

Where available, a copy of the notification and the safety data sheet submitted in the context of Directive 67/548/EEC and Commission Directive 91/155/EEC of 5 March 1991 defining and laying down the detailed arrangements for the system of specific information relating to dangerous preparations in implementation of Article 10 of Council Directive 88/379/EEC (2) must be submitted for each formulant. All other available information should be submitted.'

- граничните стойности, определени за активното вещество и/или за токсикологично значими съединения на продуктите за растителна защита съгласно Директива 80/1107/ЕИО на Съвета и съгласно Директива 90/394/ЕИО на Съвета могат да бъдат надхвърлени.

Условия за теста

(1) OJ No L 196, 26. 7. 1990, p. 1.(2) OJ No L 76, 22. 3. 1991, p. 35.

По принцип, сведенията от изследването на дермалната абсорбция in vivo върху плъха трябва да бъдат отчетени. Ако резултатите от преценката, при която са използвани данните относно дермалната абсорбция in vivo, са включени в оценката на риска и се оказва, че има показание за прекалена експозиция, може да се наложи да се извърши сравнително изследване за поглъщане in vitro върху плъха и човешката кожа.

Насока за теста

Следва да се използват подходящите елементи от асока 417 на ОИСР. Що се отнася до разработването на изследванията, може да се окаже необходимо да се вземат предвид резултатите от изследванията за дермално поемане на активното(ите) вещество(а).

7.4. Налични токсикологични данни за неактивните вещества

Ако се разполага с такова, да се представи копие от уведомлението и от фиша с данните относно безопасността в рамките на Директива 67/548/ЕИО на Директива 91/155/ЕИО на Комисията от 5 март 1991 г., които определят и фиксират, съгласно член 10 на Директива 88/379/ЕИО [2] на Съвета, условията на системата за специфична информация за опасните препарати за всеки един от елементите им. Всяка друга налична информация също трябва да бъде представена.

[1] ОВ L 196, 26.7.1990 г., стр. 1.

[2] ОВ L 76, 22.3.1991 г., стр. 35."

--------------------------------------------------