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Richtlinie 2003/63/EG der Kommission
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Komisijas Direktīva 2003/63/EK
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vom 25. Juni 2003
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(2003. gada 25. jūnijs),
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zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel
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ar kuru groza Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm
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(Text von Bedeutung für den EWR)
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(Dokuments attiecas uz EEZ)
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EIROPAS KOPIENU KOMISIJA,
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DIE KOMMISSION DER EUROPÄISCHEN GEMEINSCHAFTEN -
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ņemot vērā Eiropas Kopienas dibināšanas līgumu,
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gestützt auf den Vertrag zur Gründung der Europäischen Gemeinschaft,
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ņemot vērā Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvu 2001/83/EK (2001. gada 6. novembris) par Kopienas kodeksu, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētām zālēm [1], kurā jaunākie grozījumi izdarīti ar Direktīvu 2002/98/EK [2], un jo īpaši tās 120. pantu,
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gestützt auf die Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel(1), geändert durch die Richtlinie 2002/98/EG(2) insbesondere auf Artikel 120,
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tā kā:
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in Erwägung nachstehender Gründe:
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(1) Visām cilvēkiem paredzētām zālēm, ko paredzēts laist Eiropas Kopienas tirgū, vajadzīga kompetentas iestādes izdota tirdzniecības atļauja. Lai saņemtu tirdzniecības atļauju, jāiesniedz pieteikuma dokumentācija, arī dati un dokumenti par rezultātiem, kas gūti šo zāļu testos un izpētē.
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(1) Für jedes Humanarzneimittel, das auf dem Gemeinschaftsmarkt in Verkehr gebracht werden soll, muss von einer zuständigen Behörde eine Genehmigung für das Inverkehrbringen erteilt werden. Voraussetzung für die Erlangung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen ist die Vorlage eines Antragsdossiers, das alle Angaben und Unterlagen in Bezug auf die Ergebnisse der mit diesem Arzneimittel durchgeführten Prüfungen und Versuche beinhaltet.
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(2) Jāpielāgo sīki izstrādātās zinātniskās un tehniskās prasības, kas ietvertas Direktīvas 2001/83/EK I pielikumā, lai ņemtu vērā zinātnes un tehnikas attīstību, un jo īpaši daudzas jaunās prasības jaunākajos tiesību aktos. Tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas izskats un saturs jāuzlabo, lai veicinātu to dokumentācijas daļu novērtēšanu un labāku izmantošanu, kuras attiecas uz vairākām zālēm.
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(2) Die detaillierten wissenschaftlichen und technischen Vorgaben des Anhangs I der Richtlinie 2001/83/EG sind an den wissenschaftlichen und technischen Fortschritt und insbesondere an eine Vielzahl neuer Anforderungen, die sich aus neueren Rechtsvorschriften ergeben, anzupassen. Gestaltung und Inhalt des Dossiers des Zulassungsantrags müssen verbessert werden, um die Bewertung und bessere Nutzung bestimmter, für mehrere Arzneimittel geltender Teile des Dossiers zu erleichtern.
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(3) Starptautiskajā saskaņošanas konferencē (SSK) 2000. gadā tika panākta vienošanās paredzēt vienotu kopējā tehniskā dokumenta formu un terminoloģiju, tādējādi nodrošinot cilvēkiem paredzēto zāļu tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas vienveidīgu izkārtojumu un noformējumu. Tādēļ, lai nekavējoties ieviestu kopējo tehnisko dokumentu, jāīsteno standartizētas tirdzniecības atļaujas dokumentācijas prasības.
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(3) Im Rahmen der Internationalen Harmonisierungskonferenz (ICH) wurde 2000 eine Einigung über die Bereitstellung eines harmonisierten Formats und einer einheitlichen Terminologie für das Gemeinsame Technische Dokument erzielt und damit ein homogener Aufbau und Gestaltung des Dossiers des Zulassungsantrags für Humanarzneimittel erreicht. So sollten einheitliche Anforderungen an das Dossier des Zulassungsantrags eingeführt werden, um das Gemeinsame Technische Dokument unverzüglich umsetzen zu können.
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(4) Standartizētajām tirdzniecības atļaujas dokumentācijas prasībām (vienotā forma) jābūt piemērojamām visu veidu cilvēkiem paredzētajām zālēm neatkarīgi no tirdzniecības atļaujas piešķiršanas procedūras. Tomēr dažām zālēm ir tādas īpašības, ka visas prasības nav izpildāmas. Šādās īpašās situācijās jāparedz vienkāršota dokumentācijas iesniegšana.
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(4) Die einheitlichen Anforderungen an das Dossier des Zulassungsantrags (harmonisiertes Format) sollten unabhängig vom Verfahren der Zulassung für jede Art von Humanarzneimittel gelten. Einige Arzneimittel weisen jedoch so spezifische Merkmale auf, dass nicht alle Anforderungen eingehalten werden können. Um dieser besonderen Sachlage Rechnung zu tragen, sollte eine vereinfachte Form der Vorlage der Unterlagen vorgesehen werden.
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(5) Bioloģiskas izcelsmes zāļu drošība ir atkarīga no to izejmateriālu stingras kontroles. Asins donoru piemērotības un no nodotās asins plazmas atvasināto zāļu izejmateriālu pārbaudes prasības ir noteiktas Direktīvā 2002/98/EK, ar kuru nosaka kvalitātes un drošības standartus attiecībā uz cilvēka asins un asins komponentu savākšanu, testēšanu, apstrādi, uzglabāšanu un izplatīšanu, kā arī groza Direktīvu 2001/83/EK. Direktīvas 2001/83/EK 109. pants ir grozīts. No plazmas atvasinātas zāles pašas par sevi ir bioloģiskas izcelsmes zāles, kuru ražošana pamatā ir rūpīga cilvēka plazmas kā izejmateriāla apstrāde. Ņemot vērā faktu, ka vieni un tie paši plazmas materiāli parasti tiek izmantoti vairākām zālēm un tādējādi būtiska tirdzniecības atļaujas dokumentācijas daļa var būt kopēja ar daudzu citu pilnīgi atšķirīgu no plazmas iegūtu zāļu dokumentāciju, ir lietderīgi izveidot jaunu sistēmu, kuras mērķis ir vienkāršot procedūras gan no cilvēka plazmas iegūtu zāļu apstiprināšanai, gan turpmākām izmaiņām. Tādēļ jāievieš plazmas pamatlietas (PPL) koncepcija, jo īpaši tādēļ, lai varētu kopā izmantot valsts pieredzi un vienotu novērtēšanas procedūru, to saskaņojot ar EMEA. PPL jābūt atsevišķam dokumentam, kas neietilpst tirdzniecības atļaujas dokumentācijā un ar ko varētu saskaņoti pārbaudīt attiecīgo informāciju par izejmateriālu, kuru izmanto no plazmas iegūto zāļu ražošanā. PPL sistēmā vajadzīgs divu posmu novērtējums: pirmkārt, Kopienas līmenī veiktais PPL novērtējums, kura rezultāts, t. i., sertifikāts par katras PPL atbilstību Kopienas tiesību aktiem, katrai valsts kompetentajai iestādei jāņem vērā, lai nenotiktu atkārtota papildu novērtēšana; otrkārt, gatavo, no plazmas iegūto zāļu novērtējums, kurā ietverta mainītā PPL daļa (abas satura būtiskās daļas, plazmas izcelsme, kā arī plazmas kvalitāte un drošība). Šim jāpaliek tās kompetentās iestādes uzdevumam, kura piešķīrusi no plazmas iegūto zāļu tirdzniecības atļauju.
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(5) Die Unbedenklichkeit biologischer Arzneimittel ist von der Strenge der Kontrollen ihrer Ausgangsstoffe abhängig. Welche Anforderungen bei der Prüfung der Eignung von Spendern und bei der Testung gespendeten Ausgangsmaterials für aus Plasma gewonnene Arzneimittel zu erfuellen sind, ist in der Richtlinie 2002/98/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Festlegung von Qualitäts- und Sicherheitsstandards für die Gewinnung, Testung, Verarbeitung, Lagerung und Verteilung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen und zur Änderung der Richtlinie 2001/83/EG festgelegt. Die Änderung betrifft Artikel 109 der Richtlinie 2001/83/EG. Aus Plasma gewonnene Arzneimittel sind im eigentlichen Sinne biologische Arzneimittel, deren Herstellung auf einem sorgfältigen Umgang mit menschlichem Plasma als Ausgangsmaterial beruht. Angesichts der Tatsache, dass das gleiche Plasmamaterial meist für mehrere Arzneimittel eingesetzt wird und dementsprechend ein erheblicher Teil des Dossiers des Zulassungsantrags auf eine große Zahl anderer Dossiers für vollkommen andere aus Plasma gewonnene Arzneimittel zutreffen kann, ist es sinnvoll, ein neues System einzurichten, das auf die Vereinfachung der Genehmigungsverfahren und späterer Änderungen von aus Plasma gewonnenen Humanarzneimitteln ausgerichtet ist. Zu diesem Zweck sollte das Konzept der Plasma-Stammdokumentation eingeführt werden, das vor allem die Möglichkeit bietet, das in den Mitgliedstaaten vorhandene Fachwissen zu vereinigen und mittels Koordinierung durch die EMEA zu einer einzigen Bewertung zu kommen.. Die Plasma-Stammdokumentation sollte ein eigenständiges Dokument darstellen, das nicht zu den Bestandteilen des Dossiers des Zulassungsantrags gehört und eine harmonisierte und verbesserte Kontrolle der einschlägigen Angaben zum Ausgangsmaterial für die Herstellung von aus Plasma gewonnenen Arzneimitteln ermöglicht. Das System der Plasma-Stammdokumentation sollte auf einem zweistufigen Bewertungsverfahren basieren. Die erste Stufe betrifft die Bewertung der Plasma-Stammdokumentation auf Gemeinschaftsebene, in deren Ergebnis für jede Plasma-Stammdokumentation eine Bescheinigung über die Einhaltung der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften ausgestellt wird, die alle zuständigen nationalen Behörden berücksichtigen müssen, was sie von einer nochmaligen Bewertung entbindet. Die zweite Stufe betrifft die Bewertung des Antragsdossiers für das Fertigprodukt (aus Plasma gewonnene Arzneimittel), im Hinblick auf den geänderten Teil der Plasma-Stammdokumentation (die die beiden entscheidenden inhaltlichen Elemente, d. h. Herkunft des Plasmas und Qualität/Unbedenklichkeit des Plasmas enthält). Für diese Aufgabe bleibt weiterhin die Behörde zuständig, die zuerst die Genehmigung für das Inverkehrbringen des aus Plasma gewonnenen Arzneimittels erteilt hatte.
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(6) Cilvēkiem paredzētām vakcīnām viens un tas pats antigēns var būt kopīgs vairākām zālēm (vakcīnām) un visas šā konkrētā antigēna izmaiņas tādēļ var ietekmēt vairākas vakcīnas, kas atļautas saskaņā ar atšķirīgām procedūrām. Lai vienkāršotu šādu vakcīnu novērtēšanas procedūras, ko ievēro, gan piešķirot pirmo tirdzniecības atļauju, gan izdarot turpmākas izmaiņas kombinēto vakcīnu atsevišķu antigēnu ražošanas procesā un testēšanā, jāievieš jauna sistēma, kuras pamatā ir vakcīnas antigēnu pamatlietas (VAPL) koncepcija. Tādējādi VAPL varēs apkopot valsts mērogā iegūtās zināšanas un, EMEA koordinējot darbu, iegūt vienotu attiecīgā vakcīnas antigēna novērtējumu. Šai VAPL jābūt atsevišķai tirdzniecības atļaujas dokumentācijas daļai un jāsniedz visa attiecīgā informācija par viena konkrētā antigēna bioloģiskajām un ķīmiskajām īpašībām, kas ir viena no aktīvajām vielām vienā vai vairākās kombinētajās vakcīnās.
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(6) Im Fall von Humanimpfstoffen kann dasselbe Antigen in mehreren Arzneimitteln (Impfstoffen) enthalten sein, so dass jede Änderung im Hinblick auf dieses spezielle Antigen Auswirkungen auf mehrere Vakzine haben kann, für die eine Genehmigung auf der Grundlage verschiedener Verfahren erteilt wurde. Um die bestehenden Verfahren zur Beurteilung von solchen Impfstoffen zu vereinfachen, sollte ein neues System eingeführt werden, das auf dem Konzept einer Impfantigen-Stammdokumentation basiert. Dies sollte gleichermaßen für die Erteilung einer Erstzulassung wie für spätere Änderungen, die aufgrund von Änderungen im Herstellungsprozess und bei der Prüfung einzelner in kombinierten Impfstoffen enthaltenen Antigenen erfolgen müssen, gelten. Durch die Impfantigen-Stammdokumentation wird es möglich, das in den Mitgliedstaaten vorhandene Fachwissen zu vereinigen und mittels Koordinierung durch die EMEA zu einer einzigen Bewertung des betreffenden Impfantigens zu kommen. Die Impfantigen-Stammdokumentation sollte einen eigenständigen Teil des Dossiers des Zulassungsantrags bilden und alle einschlägigen Angaben zu den biologischen und chemischen Merkmalen eines bestimmten Antigens umfassen, das als Wirkstoff in einem oder mehreren kombinierten Impfstoffen enthalten ist.
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(7) VAPL sistēmā vajadzīgs divu posmu novērtējums: pirmkārt, Kopienas līmenī veiktais VAPL novērtējums, kura rezultāts, t. i., sertifikāts, kas apliecina katras VAPL atbilstību Kopienas tiesību aktiem, katrai valsts kompetentajai iestādei jāņem vērā, lai nenotiktu atkārtota papildu novērtēšana; otrkārt, gatavo zāļu (kombinēto vakcīnu), kas satur modificēto antigēnu, novērtējums, kas ir tās kompetentās iestādes uzdevums, kura piešķīrusi kombinētās vakcīnas tirdzniecības atļauju.
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(7) Das System der Impfantigen-Stammdokumentation sollte auf einem zweistufigen Bewertungsverfahren basieren: Erstens eine Bewertung der Impfantigen-Stammdokumentation auf Gemeinschaftsebene, in deren Ergebnis für jede Impfantigen-Stammdokumentation eine Bescheinigung über die Einhaltung der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften ausgestellt wird, die alle zuständigen nationalen Behörden berücksichtigen müssen, was sie von einer nochmaligen Bewertung entbindet; zweitens eine Bewertung des Antragsdossiers des Fertigarzneimittels (kombinierter Impfstoff), das die geänderten Angaben zum modifizierten Antigen enthält. Für diese Aufgabe ist die Behörde zuständig, die die Genehmigung für das Inverkehrbringen des kombinierten Impfstoffs erteilt hat.
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(8) Augu izcelsmes zāles būtiski atšķiras no parastajām zālēm, ciktāl tās būtībā tiek saistītas ar konkrēto priekšstatu par augu izcelsmes vielām un augu izcelsmes preparātiem. Tādēļ jānosaka konkrētas prasības šiem produktiem, konkrēti, tirdzniecības atļaujas standartizētas prasības.
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(8) Pflanzliche Arzneimittel unterscheiden sich erheblich von konventionellen Arzneimitteln, da automatisch ein Zusammenhang mit der speziellen Beschaffenheit von pflanzlichen Stoffen und Zubereitungen hergestellt wird. Daher sollten für diese Produkte spezifische Anforderungen im Hinblick auf die einheitlichen Anforderungen für die Zulassung festgelegt werden.
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(9) Lai varētu ārstēt dažādus iegūtus un iedzimtus patoloģiskus cilvēka funkciju traucējumus, vajadzīgas jaunas konceptuālas uz biotehnoloģijas paņēmienu attīstību balstītas pieejas. Šie paņēmieni ietver uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāļu izmantošanu, kuras pamatā ir procesi, kur kā aktīvo vielu izmanto galvenokārt dažādas gēnu pārneses ceļā radītas biomolekulas (gēnu terapijas zāles) un šūnas, ar kurām izdarītas manipulācijas vai kuras ir apstrādātas (šūnu terapijas zāles).
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(9) Die Behandlung verschiedener erworbener und ererbter krankhafter Funktionsstörungen beim Menschen erfordert neuartige Therapieansätze, die auf der Entwicklung von biotechnologischen Verfahren beruhen. Dazu gehört auch die Anwendung von Arzneimitteln für neuartige Therapieverfahren, bei denen verschiedene mittels Gentransfer erzeugte Biomoleküle (Gentherapeutika) und manipulierte oder verarbeitete Zellen (Zelltherapeutika) als Wirkstoffe eine zentrale Rolle spielen.
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(10) Ciktāl šīs zāles veic savu pamatfunkciju, metaboliski, fizioloģiski un imunoloģiski atjaunojot, koriģējot vai pārveidojot cilvēku fizioloģiskās funkcijas, šie jaunie komplicēti ārstnieciskie produkti ir jauna bioloģiskas izcelsmes zāļu kategorija Direktīvas 2001/83/EK 1. un 2. panta nozīmē. Uz šīm zālēm jau attiecināmie vispārīgie principi jāprecizē zinātniskā un tehniskā ziņā, kā arī jānosaka konkrētas prasības, konkrēti tirdzniecības atļaujas standartizētās prasības.
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(10) Soweit ihre Wirkung im Wesentlichen auf metabolische, physiologische und immunologische Wege zur Wiederherstellung, Korrektur oder Änderung physiologischer Funktionen beim Menschen zurückzuführen ist, stellen diese neuartigen komplexen Therapeutika eine neue Kategorie biologischer Arzneimittel im Sinne der Artikel 1 und 2 der Richtlinie 2001/83/EG dar. Aus wissenschaftlicher und technischer Sicht sollten die jetzt schon für diese Arzneimittel geltenden allgemeinen Grundsätze spezifiziert werden. Außerdem sollten spezifische Anforderungen im Hinblick auf die einheitlichen Anforderungen für die Zulassung festgelegt werden.
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(11) Attiecīgi jāgroza Direktīva 2001/83/EK.
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(11) Die Richtlinie 2001/83/EG sollte entsprechend geändert werden.
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(12) Šajā direktīvā paredzētie pasākumi ir saskaņā ar Cilvēkiem paredzētu zāļu pastāvīgās komitejas atzinumu,
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(12) Die Maßnahmen in dieser Richtlinie stehen im Einklang mit der Stellungnahme des Ständigen Ausschusses für Humanarzneimittel -
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IR PIEŅĒMUSI ŠO DIREKTĪVU.
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HAT FOLGENDE RICHTLINIE ERLASSEN:
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1. pants
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Direktīvu 2001/83/EK groza šādi:
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Artikel 1
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a) direktīvas 22. panta otrajā daļā vārdus "4. daļas G punktā" aizstāj ar "II daļas 6. punktā";
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Die Richtlinie 2001/83/EG wird wie folgt geändert:
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b) direktīvas I pielikumu aizstāj ar tekstu šīs direktīvas pielikumā.
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a) In Artikel 22 Absatz 2 wird "Teil 4 Abschnitt G" ersetzt durch:"Teil II Punkt 6";
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2. pants
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b) Anhang I wird durch den Wortlaut des Anhangs dieser Richtlinie ersetzt.
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Dalībvalstīs stājas spēkā normatīvie un administratīvie akti, kas vajadzīgi, lai vēlākais 2003. gada 31. oktobrī izpildītu šīs direktīvas prasības. Dalībvalstis par to tūlīt informē Komisiju.
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Kad dalībvalstis pieņem minētos noteikumus, tajos ietver atsauci uz šo direktīvu vai šādu atsauci pievieno to oficiālai publikācijai. Dalībvalstis nosaka, kā izdarāmas šādas atsauces.
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Artikel 2
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Šo direktīvu piemēro no 2003. gada 1. jūlija.
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Die Mitgliedstaaten setzen die erforderlichen Rechts- und Verwaltungsvorschriften in Kraft, um dieser Richtlinie bis spätestens 31. Oktober 2003 nachzukommen. Sie unterrichten die Kommission unverzüglich davon.
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3. pants
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Wenn die Mitgliedstaaten diese Vorschriften erlassen, nehmen sie in den Vorschriften selbst oder bei deren amtlicher Veröffentlichung auf diese Richtlinie Bezug. Sie regeln die Einzelheiten dieser Bezugnahme.
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Šī direktīva stājas spēkā trešajā dienā pēc publicēšanas Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī.
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Diese Richtlinie gilt ab 1. Juli 2003.
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4. pants
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Šī direktīva ir adresēta dalībvalstīm.
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Artikel 3
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Diese Richtlinie tritt am dritten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft.
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Briselē, 2003. gada 25. jūnijā
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Komisijas vārdā —
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Artikel 4
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Komisijas loceklis
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Diese Richtlinie ist an die Mitgliedstaaten gerichtet.
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Erkki Liikanen
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[1] OV L 311, 28.11.2001., 67. lpp.
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Brüssel, den 25. Juni 2003.
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[2] OV L 33, 8.2.2003., 30. lpp.
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Im Namen der Kommission
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PIELIKUMS
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Erkki Liikanen
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Direktīvas 2001/83/EK I pielikumu aizstāj ar šādu pielikumu:
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Mitglied der Kommission
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I PIELIKUMS
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ANALĪZES, FARMAKOTOKSIKOLOĢIJAS UN KLĪNISKIE STANDARTI UN PROTOKOLI ATTIECĪBĀ UZ ZĀĻU TESTĒŠANU
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(1) ABl. L 311 vom 28.11.2001, S. 67.
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SATURA RĀDĪTĀJS
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(2) ABl. L 33 vom 8.2.2003, S. 30.
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Ievads un vispārīgie principi … I daļa: Standartizētas tirdzniecības atļaujas dokumentācijas prasības …
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1. 1.modulis: Administratīva informācija …
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1.1. Satura rādītājs …
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1.2. Pieteikuma veidlapa …
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ANHANG
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1.3. Zāļu apraksts, marķējums un lietošanas instrukcija …
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1.3.1. Zāļu apraksts …
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Anhang I der Richtlinie 2001/83/EG wird ersetzt durch:
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1.3.2. Marķējums un lietošanas instrukcija …
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"ANHANG I
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1.3.3. Maketi un paraugi …
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1.3.4. Dalībvalstīs jau apstiprinātie zāļu apraksti …
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ANALYTISCHE, TOXIKOLOGISCH-PHARMAKOLOGISCHE UND ÄRZTLICHE ODER KLINISCHE VORSCHRIFTEN UND NACHWEISE ÜBER VERSUCHE MIT ARZNEIMITTELN
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1.4. Informācija par ekspertiem …
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INHALTSVERZEICHNIS
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1.5. Īpašas prasības atšķirīgiem pieteikumiem …
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>PLATZ FÜR EINE TABELLE>
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1.6. Vides riska novērtējums …
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2. 2.modulis: Kopsavilkumi …
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Einführung und allgemeine Grundlagen
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2.1. Kopējais satura rādītājs …
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(1) Die Angaben und Unterlagen, die einem Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gemäß Artikel 8 und Artikel 10 Absatz 1 beiliegen müssen, sind entsprechend den Anforderungen dieses Anhangs vorzulegen und müssen sich an den Leitlinien orientieren, die die Kommission unter folgendem Titel veröffentlicht hat: Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft, Band 2B, Mitteilung an die Antragsteller, Humanarzneimittel, Struktur und Inhalt des Antrags, Common Technical Document (CTD).
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2.2. Ievads …
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(2) Die Angaben und Unterlagen sind in Form von fünf Modulen vorzulegen: Modul 1 enthält die spezifischen administrativen Daten für die Europäische Gemeinschaft, Modul 2 enthält Zusammenfassungen zur Qualität, Präklinik und Klinik, Modul 3 enthält chemische, pharmazeutische und biologische Informationen, Modul 4 enthält präklinische Berichte und Modul 5 enthält Berichte über klinische Studien. Durch diesen Aufbau wird ein einheitliches Format für alle Gebiete der ICH(1) (Europäische Gemeinschaft, Vereinigte Staaten, Japan) erreicht. Diese fünf Module sind unter strenger Einhaltung des Formats, des Inhalts und des Nummerierungssystems vorzulegen, die in Band 2B der vorstehend genannten Mitteilung an die Antragsteller in allen Einzelheiten ausgeführt werden.
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2.3. Vispārējais kvalitātes kopsavilkums …
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(3) Der für die Europäische Gemeinschaft spezifische Antragsaufbau nach dem CTD gilt für sämtliche Zulassungsanträge jeglicher Art, ungeachtet des jeweiligen Verfahrens (zentralisiertes Verfahren, gegenseitige Anerkennung oder nationale Zulassung) und unabhängig davon, ob sie auf einem vollständigen oder einem verkürzten Antragsverfahren beruhen. Ebenso gilt er für alle Arten von Arzneimitteln, darunter auch neue chemische Stoffe, Radiopharmazeutika, Plasmaderivate, Impfstoffe, pflanzliche Arzneimittel usw.
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2.4. Pirmsklīniskās izpētes pārskats …
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(4) Bei der Zusammenstellung des Zulassungsantrages sollten die Antragsteller auch die wissenschaftlichen Leitlinien für die Qualität, Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von Humanarzneimitteln berücksichtigen, die vom Ausschuss für Arzneispezialitäten (Committee for Proprietory Medicinal Products - CPMP) verabschiedet und von der Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln (European Medicine Evaluation Agency - EMEA) veröffentlicht wurden; dies gilt ebenso für die übrigen Leitlinien der Gemeinschaft im Arzneimittelbereich, die die Kommission in den einzelnen Bänden der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat.
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2.5. Klīniskās izpētes pārskats …
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(5) Hinsichtlich der qualitätsbezogenen Teile (chemische, pharmazeutische und biologische Informationen) des Dossiers sind alle Monografienund die allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs maßgeblich.
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2.6. Pirmsklīniskās izpētes kopsavilkums …
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(6) Beim Herstellungsprozess sind die Anforderungen der Richtlinie 91/356/EWG der Kommission zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Arzneimittel(2) sowie die Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis einzuhalten, die die Kommission in Band 4 der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat.
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2.7. Klīniskās izpētes kopsavilkums …
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(7) Der Antrag muss sämtliche Informationen enthalten, die für die Beurteilung des betreffenden Arzneimittels relevant sind, unabhängig davon, ob sie für das Arzneimittel günstig oder ungünstig ausfallen. Insbesondere sind auch alle relevanten Einzelheiten etwaiger unvollständiger oder abgebrochener pharmako-toxikologischer oder klinischer Versuche oder Prüfungen mit dem Arzneimittel und/oder abgeschlossener Prüfungen bezüglich therapeutischer Indikationen, die nicht unter den Antrag fallen, anzugeben.
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3. 3.modulis: Ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā informācija par zālēm, kas satur ķīmiski un/vai bioloģiski aktīvas vielas …
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(8) Bei allen klinischen Prüfungen, die innerhalb der Europäischen Gemeinschaft durchgeführt werden, sind die Anforderungen der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln(3) einzuhalten. Damit bei der Beurteilung eines Antrags auch jene klinischen Prüfungen berücksichtigt werden, die außerhalb der Europäischen Gemeinschaft für solche Arzneimittel vorgenommen werden, die für die Verwendung innerhalb der Gemeinschaft bestimmt sind, sind die Konzeption dieser Prüfungen sowie ihre Durchführung und die Berichterstattung darüber hinsichtlich der Grundsätze der guten klinischen Praxis und der Ethik an Grundsätzen auszurichten, die den Bestimmungen der Richtlinie 2001/20/EG entsprechen. Sie sind im Einklang mit ethischen Grundsätzen auszuführen, wie sie beispielsweise in der Deklaration von Helsinki wiedergegeben sind.
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3.1. Forma un noformējums …
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(9) Präklinische (pharmako-toxikologische) Studien sind nach den Bestimmungen der Guten Laborpraxis durchzuführen, die in der Richtlinie 87/18/EWG des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften für die Anwendung der Grundsätze der Guten Laborpraxis und zur Kontrolle ihrer Anwendung bei Versuchen mit chemischen Stoffen(4) sowie in der Richtlinie 88/320/EWG des Rates über die Inspektion und Überprüfung der Guten Laborpraxis (GLP)(5) festgelegt sind.
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3.2. Saturs. Pamatprincipi un pamatprasības …
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(10) Die Mitgliedstaaten gewährleisten zudem, dass alle Versuche an Tieren gemäß der Richtlinie 86/609/EWG des Rates vom 24. November 1986 zur Annäherung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten zum Schutz der für Versuche und andere wissenschaftliche Zwecke verwendeten Tiere durchgeführt werden.
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3.2.1. Aktīvā(–ās) viela(–as) …
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(11) Um die Nutzen-Risiko-Bewertung zu überwachen, ist der zuständigen Behörde jede neue Information, die nicht im ursprünglichen Antrag enthalten ist, sowie jede Information aus der Pharmakovigilanz vorzulegen. Nachdem eine Zulassung erteilt wurde, ist den zuständigen Behörden jede Änderung der Daten im Dossier entsprechend den Vorschriften der Verordnungen (EG) Nr. 1084/2003(6) und (EG) Nr. 1085/2003(7) der Kommission, in ihrer geltenden Fassung, oder gegebenenfalls entsprechend einzelstaatlichen Vorschriften sowie entsprechend den Anforderungen, die die Kommission in Band 9 der Regelung der Arzneimittel in der Europäischen Gemeinschaft veröffentlicht hat, vorzulegen.
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3.2.1.1. Vispārīga informācija un informācija par izejvielām un jēlvielām …
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Der vorliegende Anhang ist in vier Teile untergliedert:
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3.2.1.2. Aktīvās(–o) vielas(–u) ražošanas process …
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- Teil I enthält eine Beschreibung des Antragsformulars, der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung, der Packungsbeilage und der Anforderungen an die Präsentation von vollständigen Anträgen (Module 1 bis 5).
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3.2.1.3. Aktīvās(–o) vielas(–u) raksturojums …
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- Teil II enthält die Ausnahmen bei "spezifischen Anträgen", d. h. bei allgemeiner medizinischer Verwendung, bei im Wesentlichen gleichen Arzneimitteln, bei fixen Kombinationen, bei ähnlichen biologischen Arzneimitteln, bei Zulassungen unter außergewöhnlichen Bedingungen und bei gemischten Anträgen (teils mit wissenschaftlicher Bibliografie, teils mit eigenen Studien).
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3.2.1.4. Aktīvās(–o) vielas(–u) kontrole …
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- Teil III befasst sich mit den "besonderen Anforderungen an Anträge" für biologische Arzneimittel (Plasma-Stammdokumentation, Impfantigen-Stammdokumentation), Radiopharmazeutika, homöopathische und pflanzliche Arzneimittel und Arzneimittel für seltene Leiden.
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3.2.1.5 . References standarti vai materiāli …
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- Teil IV regelt die Anträge bei "Arzneimitteln für neuartige Therapien" und enthält besondere Anforderungen für Gentherapeutika (unter Einsatz autologer oder allogener menschlicher Systeme oder auch xenogener Systeme) und für Zelltherapeutika menschlichen oder tierischen Ursprungs, und xenogenen Produkten, die für die Transplantation bestimmt sind.
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3.2.1.6. Aktīvās vielas iepakojums un noslēgšanas sistēma …
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TEIL I
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3.2.1.7. Aktīvās(–o) vielas(–u) stabilitāte …
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STANDARDANFORDERUNGEN AN EINEN ZULASSUNGSANTRAG
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3.2.2. Gatavās zāles …
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1. MODUL 1: ADMINISTRATIVE ANGABEN
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3.2.2.1. Gatavo zāļu apraksts un sastāvs …
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1.1. Inhaltsverzeichnis
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3.2.2.2. Farmaceitiskā izstrāde …
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Für die Module 1 bis 5 des eingereichten Antrages ist ein vollständiges Inhaltsverzeichnis vorzulegen.
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3.2.2.3. Gatavo zāļu ražošanas process …
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1.2. Antragsformular
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3.2.2.4. Palīgvielu pārbaude …
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Für das Arzneimittel, auf das sich der Antrag bezieht, sind sein Name und der Name des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) sowie die Darreichungsform, die Art der Anwendung, die Stärke und die Art des Behältnisses, einschließlich der Packungsgröße, anzugeben.
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3.2.2.5. Gatavo zāļu pārbaude …
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Es sind der Name und die Anschrift des Antragstellers, der Name und die Anschrift der Hersteller und der Standorte, die an den einzelnen Herstellungsphasen beteiligt sind, (einschließlich des Herstellers des Fertigprodukts und des Herstellers/der Hersteller des Wirkstoffs/der Wirkstoffe) sowie gegebenenfalls der Name und die Anschrift des Importeurs anzugeben.
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3.2.2.6. References standarti vai materiāli …
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Der Antragsteller gibt an, um welche Art von Antrag es sich handelt und welche Muster gegebenenfalls beigelegt werden.
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3.2.2.7. Gatavo zāļu iepakojums un noslēgšanas sistēma …
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Den administrativen Daten sind Abschriften der in Artikel 40 festgelegten Herstellungserlaubnis sowie eine Liste der Länder, in denen bereits eine Zulassung erteilt wurde, Abschriften aller von den Mitgliedstaaten genehmigten Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 und schließlich eine Liste von Ländern, in denen ein Antrag gestellt wurde, beizufügen.
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3.2.2.8. Gatavo zāļu stabilitāte …
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Wie anhand des Antragsformulars zu erkennen ist, muss der Antragsteller u. a. ausführliche Angaben zu folgenden Punkten machen: das Arzneimittel, auf das sich der Antrags bezieht, die Rechtsgrundlage des Antrags, der vorgeschlagene Zulassungsinhaber und der/die Hersteller, der Status als Arzneimittel für seltene Leiden, die wissenschaftliche Beratung und das pädiatrische Entwicklungsprogramm.
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4. 4. modulis: Ziņojumi par pirmsklīnisko izpēti …
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1.3. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, Etikettierung und Packungsbeilage
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4.1. Forma un noformējums …
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1.3.1. Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels
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4.2. Saturs. Pamatprincipi un pamatprasības …
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Der Antragsteller muss eine Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 vorschlagen.
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4.2.1. Farmakoloģija …
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1.3.2. Etikettierung und Packungsbeilage
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4.2.2. Farmakokinētika …
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Es ist ein Textvorschlag für die Etikettierung auf der Primärverpackung und auf der äußeren Umhüllung sowie für die Packungsbeilage vorzulegen. Dabei sind die verbindlichen Auflagen, die in Titel V über die Etikettierung von Humanarzneimitteln (Artikel 63) und über die Packungsbeilage (Artikel 59) aufgeführt sind, in allen Punkten einzuhalten.
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4.2.3. Toksikoloģija …
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1.3.3. Modelle (mock-ups) und Muster
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5. 5.modulis: Ziņojumi par klīnisko izpēti …
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Der Antragsteller muss für die Primärverpackung, die äußere Umhüllung, die Beschriftung und die Packungsbeilage des betreffenden Arzneimittels Muster und/oder Modelle vorlegen.
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5.1. Forma un noformējums …
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1.3.4. In den Mitgliedstaaten bereits genehmigte Zusammenfassungen der Merkmale des Arzneimittels
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5.2. Saturs. Pamatprincipi un pamatprasības …
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Den administrativen Daten des Antragsformulars sind gegebenenfalls Abschriften aller in den Mitgliedstaaten bereits genehmigten Zusammenfassungen der der Merkmale des Arzneimittels gemäß Artikel 11 und 21 sowie eine Liste der Länder, in denen bereits ein Antrag gestellt wurde, beizufügen.
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5.2.1. Ziņojumi par biofarmaceitiskajiem pētījumiem …
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1.4. Angaben zu den Sachverständigen
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5.2.2. Ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus …
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Gemäß Artikel 12 Absatz 2 müssen die Sachverständigen ihre Anmerkungen zu den Angaben und Unterlagen, aus denen der Antrag besteht, insbesondere zu den Modulen 3, 4 und 5 (chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation, präklinische Dokumentation bzw. klinische Dokumentation) in ausführlichen Berichten vorlegen. Dabei wird von den Sachverständigen verlangt, dass sie sich mit den kritischen Fragen hinsichtlich der Qualität des Arzneimittels und der an Tieren und Menschen durchgeführten Untersuchungen befassen und alle Daten aufzeigen, die für die Bewertung sachdienlich sind.
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5.2.3. Ziņojumi par cilvēka farmakokinētikas pētījumiem …
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Um diesen Auflagen gerecht zu werden, sind eine Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität, ein präklinischer Überblick (Daten aus Untersuchungen an Tieren) und ein klinischer Überblick vorzulegen, die in Modul 2 des Antrags enthalten sein müssen. Modul 1 muss eine von den Sachverständigen unterzeichnete Erklärung enthalten, in der ihr Ausbildungsprofil und ihre Berufserfahrung knapp beschrieben sind. Die Sachverständigen müssen über die geeignete fachliche oder berufliche Befähigung verfügen. Es ist anzugeben, welches berufliche Verhältnis zwischen Sachverständigem und Antragsteller besteht.
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5.2.4. Ziņojumi par cilvēka farmakodinamikas pētījumiem …
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1.5. Spezifische Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten
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5.2.5. Ziņojumi par iedarbīguma un drošības pētījumiem …
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Die spezifischen Anforderungen an unterschiedliche Antragsarten werden in Teil II dieses Anhangs behandelt.
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5.2.5.1. Ziņojumi par kontrolētu klīnisko izpēti attiecībā uz indikāciju, uz kuru attiecas pieteikums …
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1.6. Umweltverträglichkeitsprüfung
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5.2.5.2. Ziņojumi par tādu nekontrolētas klīniskās izpētes datu analīzi, kuri atteicas uz vairāk nekā vienu pētījumu un citi ziņojumi par klīnisko izpēti …
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Zulassungsanträge müssen gegebenenfalls eine zusammenfassende Beurteilung möglicher Umweltgefährdungen durch die Verwendung und/oder Beseitigung des Arzneimittels sowie Vorschläge für geeignete Beschriftungen enthalten. Es ist auch auf eine Umweltgefährdung in Verbindung mit der Freisetzung von Arzneimitteln einzugehen, die genetisch veränderte Organismen (GVO) im Sinne von Artikel 2 der Richtlinie 2001/18/EG des Europäischen Parlaments und des Rates über die absichtliche Freisetzung genetisch veränderter Organismen in die Umwelt und zur Aufhebung der Richtlinie 90/220/EWG des Rates(8) enthalten bzw. aus solchen bestehen.
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5.2.6. Ziņojumi par pieredzi pēc laišanas tirgū …
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Die einschlägigen Angaben zur Umweltgefährdung müssen in Form einer Anlage zu Modul 1 vorliegen.
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5.2.7. Datu reģistrācijas veidlapas un atsevišķu pacientu saraksti …
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Diese Angaben sind entsprechend der Richtlinie 2001/18/EG zu machen und es sind dabei sämtliche von der Kommission in Verbindung mit der Umsetzung dieser Richtlinie veröffentlichten Leitfäden zu berücksichtigen.
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II. daļa: Īpašas tirdzniecības atļaujas dokumentācija un prasības …
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Die Angaben umfassen:
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1. Plaša lietošana medicīnā …
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- eine Einführung,
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2. Ļoti līdzīgas zāles …
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- eine Abschrift aller schriftlicher Zustimmungen für die absichtliche Freisetzung des/der GVO in die Umwelt zu Forschungs- und Entwicklungszwecken gemäß Teil B der Richtlinie 2001/18/EG,
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3. Īpašos gadījumos vajadzīgie papildu dati …
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- die gemäß den Anhängen II bis IV der Richtlinie 2001/18/EG erforderlichen Angaben einschließlich der angewandten Nachweis- und Bestimmungsmethoden und des GVO-Codes sowie alle weiteren Angaben über den GVO oder das Arzneimittel, die für die Beurteilung der Umweltverträglichkeit von Bedeutung sind,
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4. Līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles …
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- einen Bericht über die gemäß den Bestimmungen des Anhangs II der Richtlinie 2001/18/EG durchgeführte Umweltverträglichkeitsprüfung auf der Grundlage der in den Anhängen III und IV derselben Richtlinie genannten Angaben,
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5. Zāles ar nemainīgu sastāvu …
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- eine unter Berücksichtigung aller vorstehend genannten Informationen und der Umweltverträglichkeitsprüfung erstellte Schlussfolgerung, in der eine zweckmäßige Strategie für das Risikomanagement vorgeschlagen wird, die einen Plan für die Überwachung nach dem Inverkehrbringen umfasst und alle besonderen Angaben nennt, welche für den fraglichen GVO und das betreffende Arzneimittel in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, der Etikettierung und der Packungsbeilage erscheinen müssen,
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6. Dokumentācija pieteikumiem ārkārtas apstākļos …
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- geeignete Maßnahmen zur Information der Öffentlichkeit.
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7. Jauktie tirdzniecíbas atļaujas apstākļos …
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Ferner müssen darin eine datierte Unterschrift des Verfassers, Angaben zu seinem Ausbildungsprofil und zu seiner Berufserfahrung sowie eine Erklärung darüber, welche Verbindung zwischen Verfasser und Antragsteller besteht, enthalten sein.
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III. daļa: Specifiskas zāles …
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2. MODUL 2: ZUSAMMENFASSUNGEN
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1. Bioloģiskas izcelsmes zāles …
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Zweck dieses Moduls ist es, die chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten, die präklinischen und klinischen Daten, die jeweils Gegenstand von Modul 3, 4 bzw. 5 des Antrages sind, zusammenzufassen und zudem die in Artikel 12 dieser Richtlinie beschriebenen Berichte/Übersichten vorzulegen.
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1.1. No plazmas iegūtās zāles …
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Kritische Fragen sind aufzugreifen und zu analysieren. Es sind Zusammenfassungen des Sachverhalts, u. a. auch in Tabellenformat, vorzulegen. Diese Berichte müssen Querverweise auf die Tabellenformate oder die Angaben in der Hauptdokumentation enthalten, die in Modul 3 (chemische, pharmazeutische und biologische Dokumentation), Modul 4 (präklinische Dokumentation) und Modul 5 (klinische Dokumentation) vorliegt.
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1.2 Vakcīnas …
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Die in Modul 2 enthaltenen Informationen sind entsprechend dem Format, Inhalt und Nummerierungssystem vorzulegen, die in Band 2B der Mitteilung an die Antragsteller ausgeführt wurden. In Bezug auf die Übersichten und Zusammenfassungen sind die hier aufgeführten wesentlichen Grundsätze und Anforderungen einzuhalten:
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2. Radiofarmaceitiskie produkti un prekursori …
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2.1. Gesamtinhaltsverzeichnis
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2.1. Radiofarmaceitiskie produkti …
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Modul 2 muss ein Inhaltsverzeichnis der in den Modulen 2 bis 5 vorgelegten wissenschaftlichen Unterlagen enthalten.
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2.2. Radiofarmaceitiskie prekursori radioaktīvai iezīmēšanai …
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2.2. Einführung
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3. Homeopātiskās zāles …
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Es sind Angaben zur pharmakotherapeutischen Gruppe, Wirkungsweise und vorgeschlagenen klinischen Verwendung der Arzneimittel, für die der Zulassungsantrag gestellt wird, zu machen.
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4. Augu izcelsmes zāles …
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2.3. Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität
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5. Zāles reti sastopamu slimību ārstēšanai …
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Eine Übersicht über die Informationen bezüglich der chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten ist in Form einer Zusammenfassung der pharmazeutischen Qualität vorzulegen.
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IV. daļa: Uzlabotas terapeitiskās iedarbības zāles …
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Auf entscheidende kritische Parameter und Fragen hinsichtlich qualitätsbezogener Aspekte ist ebenso hinzuweisen wie auf die Begründung, falls von den einschlägigen Leitlinien abgewichen wurde. Dieses Dokument deckt sich in Erfassungsbereich und Aufbau mit den entsprechenden ausführlichen Daten, die unter Modul 3 vorgelegt werden.
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1. Gēnu (cilvēka un ksenogēnu) terapijas zāles …
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2.4. Präklinische Übersicht
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1.1. Gēnu terapijas zāļu dažādība …
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Hier ist eine integrierte kritische Einschätzung der anhand von Tierversuchen oder in vitro Versuchen vorgenommenen präklinischen Bewertung des Arzneimittels erforderlich. Dies umfasst auch eine Erörterung und Begründung der Prüfstrategie und einer etwaigen Abweichung von den einschlägigen Leitlinien.
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1.2. Īpašas prasības attiecībā uz 3. moduli …
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Außer bei biologischen Arzneimitteln gehört dazu auch die Beurteilung der Verunreinigungen und Abbauprodukte sowie ihrer möglichen pharmakologischen und toxikologischen Wirkungen. Es ist ferner zu erörtern, welche Folgen etwaige Unterschiede in der Chiralität, in der chemischen Form und im Verunreinigungsprofil zwischen dem in den präklinischen Studien verwendeten Prüfpräparat und dem künftigen Handelspräparat haben.
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2. Somatisko šūnu (cilvēka un ksenogēnu) terapijas zāles …
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Im Falle biologischer Arzneimittel ist die Vergleichbarkeit des in präklinischen und klinischen Studien verwendeten Materials mit dem künftigen Handelspräparat zu bewerten.
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3. Īpašas prasības gēnu terapijas un šūnu terapijas (cilvēka un ksenogēnu) zālēm saistībā ar 4. un 5. moduli …
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Für jeden neuartigen Hilfsstoff ist eine eigene Sicherheitsbewertung erforderlich.
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3.1. 4. modulis …
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Es ist zu bestimmen, welche Merkmale des Arzneimittels in den präklinischen Studien nachgewiesen wurden, und die Bedeutung der Erkenntnisse für die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei dessen beabsichtigter klinischer Verwendung beim Menschen sind zu erörtern.
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3.2. 5. modulis …
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2.5. Klinische Übersicht
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3.2.1. Farmakoloģijas un iedarbīguma pētījumi ar cilvēkiem …
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Die klinische Übersicht soll eine kritische Analyse der in der klinischen Zusammenfassung und in Modul 5 enthaltenen klinischen Daten bieten. Es ist der Ansatz für die klinische Entwicklung des Arzneimittels, einschließlich des kritischen Studiendesigns, der studienbezogenen Entscheidungen und der Studiendurchführung anzugeben.
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3.2.2. Drošība …
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Es ist ein kurzer Überblick über die klinischen Erkenntnisse, einschließlich wichtiger Einschränkungen sowie einer Nutzen-Risiko-Bewertung anhand der Ergebnisse der klinischen Studien, vorzulegen. Zudem ist zu interpretieren, inwiefern die Erkenntnisse hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit die vorgeschlagene Dosis und die Zielindikationen untermauern, und zu bewerten, wie die Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels und andere Vorgehensweisen es ermöglichen, den Nutzen zu optimieren und die Risiken zu kontrollieren.
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4. Īpašas prasības ksenotransplantācijas zālēm …
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Fragen hinsichtlich der Wirksamkeit und Unbedenklichkeit, die während der Entwicklung auftraten, sowie ungelöste Fragen sind zu erläutern.
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Ievads un vispārīgie principi
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2.6. Präklinische Zusammenfassung
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1) Datus un dokumentus, ko pievieno tirdzniecības atļaujas pieteikumam, ievērojot 8. pantu un 10. panta 1. punktu, iesniedz saskaņā ar šajā pielikumā noteiktajām prasībām un ņemot vērā metodiskos norādījumus, ko Komisija publicējusi "Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma" 2. sējuma B daļā "Paziņojums pieteikumu iesniedzējiem, cilvēkiem paredzētas zāles, dokumentācijas saturs un noformēšana, kopējs tehniskais dokuments (KTD)".
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Die Ergebnisse der pharmakologischen, pharmakokinetischen und toxikologischen Studien, die an Tieren oder in vitro durchgeführt wurden, sind als Zusammenfassungen des Sachverhalts in Text- und Tabellenform in folgender Reihenfolge vorzulegen:
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2) Datus un dokumentus iesniedz piecos moduļos. 1. modulī ietver Eiropas Kopienas specifiskos administratīvos datus; 2. modulī ietver kvalitātes, pirmsklīniskās izpētes un klīniskās izpētes kopsavilkumu; 3. modulī ietver ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko informāciju; 4. modulī ietver ziņojumus par pirmsklīnisko izpēti un 5. modulī – ziņojumus par klīnisko izpēti. Šeit ir noteikta vienota forma visiem SSK [1] reģioniem (Eiropas Kopiena, Amerikas Savienotās Valstis, Japāna). Šos piecus moduļus iesniedz, stingri ievērojot formu, saturu un numurēšanas sistēmu, kas sīki izklāstīti 2. sējuma B daļā iepriekšminētajā Paziņojumā pieteikumu iesniedzējiem.
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- Einführung,
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3) Eiropas Kopienas KTD noformējums ir attiecināms uz visu veidu tirdzniecības atļaujas pieteikumiem neatkarīgi no piemērojamās procedūras (t. i., centralizētā, savstarpējas atzīšanas vai valsts) un no tā, vai tie ir pilnīgi vai saīsināti pieteikumi. Tas attiecināms arī uz visu veidu produktiem, tostarp jaunām ķīmiskām vielām, radiofarmaceitiskiem produktiem, no plazmas iegūtām zālēm, vakcīnām, augu izcelsmes zālēm utt.
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- Pharmakologie: Zusammenfassung in Textform,
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4) Komplektējot tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentāciju, pieteikuma iesniedzēji ņem vērā arī zinātniskās pamatnostādnes, kas attiecas uz cilvēkiem paredzētu zāļu kvalitāti, drošību un iedarbīgumu, kā to pieņēmusi Patentēto zāļu komiteja (CPMP) un publicējusi Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūra (EMEA), kā arī pārējās Kopienas farmaceitiskās pamatnostādnes, ko Komisija publicējusi dažādos "Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma" sējumos.
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- Pharmakologie: Zusammenfassung in Tabellenform,
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5) Uz dokumentācijas kvalitātes daļu (ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko) attiecināmas visas Eiropas Farmakopejas monogrāfijas, tostarp vispārīgās monogrāfijas, un vispārīgās sadaļas.
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- Pharmakokinetik: Zusammenfassung in Textform,
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6) Ražošanas process atbilst prasībām Komisijas Direktīvā 91/356/EEK, ar ko nosaka cilvēkiem paredzēto zāļu ražošanas prakses principus un pamatnostādnes [2], kā arī labas ražošanas prakses principiem un pamatnostādnēm, ko publicējusi Komisija "Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma" 4. sējumā.
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- Pharmakokinetik: Zusammenfassung in Tabellenform,
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7) Pieteikumā iekļauj visu informāciju, kas attiecas uz konkrēto zāļu novērtēšanu, neatkarīgi no tā, vai tā ir zālēm labvēlīga vai nelabvēlīga. Jo īpaši sniedz visu attiecīgo informāciju par šo zāļu nepabeigtiem vai pārtrauktiem farmakotoksikoloģiskiem vai klīniskiem testiem vai izpēti un/vai pabeigtu izpēti par terapeitiskajām indikācijām, uz kurām neattiecas pieteikums.
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- Toxikologie: Zusammenfassung in Textform,
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8) Eiropas Kopienā veiktajai klīniskajai izpētei jāatbilst prasībām, kas noteiktas Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvā 2001/20/EK par dalībvalstu normatīvo un administratīvo aktu tuvināšanu attiecībā uz labas klīniskās prakses ieviešanu klīniskās izpētes veikšanā ar cilvēkiem paredzētām zālēm [3]. Lai, izskatot pieteikumu, ņemtu vērā klīnisko izpēti, kas veikta ārpus Eiropas Kopienas zālēm, kuras paredzēts izmantot Eiropas Kopienā, to plāno, veic un par to ziņo atbilstoši labas klīniskās prakses un ētikas principiem, pamatojoties uz principiem, kas ir līdzvērtīgi Direktīvas 2001/20/EK noteikumiem. Tos veic saskaņā ar ētiskajiem principiem, kas ir noteikti, piemēram, Helsinku Deklarācijā.
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- Toxikologie: Zusammenfassung in Tabellenform.
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9) Pirmsklīniskos (farmakotoksikoloģiskos) pētījumus veic saskaņā ar labas laboratorijas prakses noteikumiem, kas noteikti Padomes Direktīvā 87/18/EEK par normatīvo un administratīvo aktu saskaņošanu attiecībā uz labas laboratorijas prakses piemērošanas principiem un pārbaudēm saistībā ar to piemērošanu ķīmisko vielu testos [4] un Padomes Direktīvā 88/320/EEK par labas laboratoriju prakses (LLP) pārbaudi un apstiprināšanu [5].
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2.7. Klinische Zusammenfassung
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10) Dalībvalstis nodrošina, lai visus pētījumus ar dzīvniekiem veiktu saskaņā ar Padomes Direktīvu 86/609/EEK (1986. gada 24. novembris) par dalībvalstu normatīvo un administratīvo aktu tuvināšanu attiecībā uz to dzīvnieku aizsardzību, kurus izmanto izmēģinājumiem un citiem zinātniskiem mērķiem.
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Eine detailierte, sachbezogene Zusammenfassung der in Modul 5 enthaltenen klinischen Daten über das Arzneimittel ist vorzulegen. Dies umfasst auch die Ergebnisse aller biopharmazeutischen Studien, der klinischen Studien zur Pharmakologie und der klinischen Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit. Es ist eine Übersichtsdarstellung der einzelnen Studien erforderlich.
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11) Lai pārraudzītu ieguvumu un riska novērtējumu, visu jauno informāciju, kas nav sākotnējā pieteikumā, kā arī visu farmakoloģiskās uzraudzības informāciju iesniedz kompetentajai iestādei. Pēc tirdzniecības atļaujas piešķiršanas visas izmaiņas dokumentācijas datos iesniedz kompetentajām iestādēm saskaņā ar Komisijas Regulu (EK) Nr. 1084/2003 [6] un (EK) Nr. 1085/2003 [7] prasībām vai, attiecīgā gadījumā, saskaņā ar valsts noteikumiem, kā arī ar prasībām, ko Komisija publicējusi "Eiropas Kopienas Zāļu tiesiskā regulējuma" 9. sējumā.
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Die zusammengefassten klinischen Informationen sind in folgender Reihenfolge vorzulegen:
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Šo pielikumu sadala četrās dažādās daļās:
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- Zusammenfassung der Studien zur Biopharmazeutik und verwandter Analysemethoden,
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- I daļā aprakstītas pieteikuma formas, zāļu apraksta, marķējuma, lietošanas instrukcijas un noformējuma prasības standarta pieteikumiem (1. līdz 5. modulis).
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- Zusammenfassung der klinischen Studien zur Pharmakologie,
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- II daļā noteiktas atkāpes "Īpašiem pieteikumiem", t. i., medicīnā plaši lietotām zālēm, ļoti līdzīgām zālēm, zālēm ar nemainīgu saturu, līdzīgām bioloģiskas izcelsmes zālēm, ārkārtas apstākļiem un jaukta tipa pieteikumiem (daļēji bibliogrāfiski un daļēji pašu veikti pētījumi).
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- Zusammenfassung der klinischen Wirksamkeitsstudien,
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- III daļā noteiktas "Īpašas prasības pieteikumiem" par bioloģiskas izcelsmes zālēm (plazmas pamatlieta; vakcīnas antigēnu pamatlieta), radiofarmaceitiskiem produktiem, homeopātiskām zālēm, augu izcelsmes zālēm un zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai.
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- Zusammenfassung der klinischen Unbedenklichkeitsstudien,
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- IV daļa attiecas uz "Uzlabotas terapeitiskās iedarbības zālēm" – un tajā noteiktas īpašas prasības par gēnu terapijas zālēm (izmantojot cilvēku autologu vai alogēnu sistēmu vai ksenogēnu sistēmu) – un gan cilvēka, gan dzīvnieku izcelsmes šūnu terapijas zālēm, kā arī ksenogēnu transplantācijas zālēm.
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- Übersichtsdarstellungen der einzelnen Studien.
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I DAĻA
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3. MODUL 3: CHEMISCHE, PHARMAZEUTISCHE UND BIOLOGISCHE INFORMATIONEN ZU ARZNEIMITTELN, DIE CHEMISCHE UND/ODER BIOLOGISCHE WIRKSTOFFE ENTHALTEN
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STANDARTIZĒTAS TIRDZNIECĪBAS ATĻAUJAS DOKUMENTĀCIJAS PRASĪBAS
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3.1. Format und Präsentation
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1. 1. MODULIS. ADMINISTRATĪVA INFORMĀCIJA
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Modul 3 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
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1.1. Satura rādītājs
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- Inhaltsverzeichnis
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Sniedz visaptverošu iesniegtā tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas 1. līdz 5. moduļa satura rādītāju.
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- Gesamtheit der Daten
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1.2. Pieteikuma veidlapa
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- Wirkstoff
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Zāles, uz kurām attiecas pieteikums, identificē, norādot nosaukumu un aktīvās(–o) vielas(–u) nosaukumu, kā arī zāļu formu, lietošanas veidu, stiprumu un galīgo noformējumu, arī iepakojumu.
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Allgemeine Angaben
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Uzrāda pieteikuma iesniedzēja nosaukumu un adresi, ražotāju nosaukumus un adreses un objektus, kas iesaistīti dažādos ražošanas posmos, arī galaprodukta ražotāju un aktīvās(–o) vielas(–u) ražotāju(–us), un attiecīgā gadījumā – ievedēja nosaukumu un adresi.
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- Nomenklatur
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Pieteikuma iesniedzējs norāda pieteikuma veidu, kā arī iesniegtos paraugus, ja tādi ir.
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- Struktur
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Administratīvo datu pielikumā iekļauj 40. pantā noteiktās ražošanas atļaujas kopijas un to valstu sarakstu, kuras piešķīrušas atļauju, dalībvalstu visu apstiprināto zāļu aprakstu kopijas saskaņā ar 11. pantu, un to valstu sarakstu, kurām iesniegts pieteikums.
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- Allgemeine Eigenschaften
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Kā norādīts pieteikuma veidlapā, pieteikuma iesniedzēji, inter alia, sniedz sīku informāciju par zālēm, uz kurām attiecas pieteikums, pieteikuma juridisko pamatu, paredzamo tirdzniecības atļaujas turētāju un ražotāju(–us), kā arī informāciju par to, kāds ir status zālēm reti sastopamu slimību ārstēšanai, zinātnisku informāciju un pediatrijas attīstības programmu.
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Herstellung
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1.3. Zāļu apraksts, marķējums un lietošanas instrukcija
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- Hersteller
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1.3.1. Zāļu apraksts
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- Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen
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Pieteikuma iesniedzējs piedāvā zāļu aprakstu saskaņā ar 11. pantu.
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- Materialkontrollen
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1.3.2. Marķējums un lietošanas instrukcija
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- Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte,
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Sniedz piedāvāto marķējuma tekstu tiešajam un ārējam iepakojumam, kā arī lietošanas instrukcijai. Teksts ir saskaņā ar visiem obligātajiem punktiem, kas uzskaitīti V sadaļā par cilvēkiem paredzēto zāļu marķēšanu (63. pants) un par lietošanas instrukcijām (59. pants).
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- Prozessvalidierung und/oder -bewertung
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1.3.3. Maketi un paraugi
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- Entwicklung des Herstellungsprozesses
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Pieteikuma iesniedzējs sniedz attiecīgo zāļu tiešā un ārējā iepakojuma, etiķešu un lietošanas instrukciju paraugus un/vai maketus.
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Charakterisierung
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1.3.4. Dalībvalstīs jau apstiprinātie zāļu apraksti
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- Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale
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Pieteikuma veidlapas administratīvo datu pielikumā attiecīgā gadījumā iekļauj dalībvalstu visu apstiprināto zāļu aprakstu kopijas saskaņā ar 11. un 21. pantu, un to valstu sarakstu, kurām iesniegts pieteikums, ja tādas ir.
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- Verunreinigungen
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1.4. Informācija par ekspertiem
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Kontrolle des Wirkstoffs
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Saskaņā ar 12. panta 2. punktu ekspertiem jāsniedz sīki izstrādāti novērojumu ziņojumi par dokumentiem un datiem, kuri veido tirdzniecības atļaujas dokumentāciju, un jo īpaši par 3., 4. un 5. moduli (attiecīgi ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija, pirmsklīniskās izpētes dokumentācija un klīniskās izpētes dokumentācija). Ekspertiem jāpievērš uzmanība kritiskajiem punktiem, kas saistīti ar zāļu kvalitāti un pētījumiem, kuri veikti ar dzīvniekiem un cilvēkiem, kā arī jānorāda visi novērtējumam svarīgie dati.
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- Spezifikation
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Šīs prasības izpilda, sniedzot vispārēju kvalitātes kopsavilkumu, pirmsklīniskās izpētes pārskatu (dati no pētījumiem, kas veikti ar dzīvniekiem) un klīniskās izpētes pārskatu, ko pievieno tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas 2. modulim. Ekspertu parakstītu deklarāciju kopā ar īsu informāciju par viņu izglītību, apmācību un profesionālo pieredzi sniedz 1. modulī. Ekspertiem vajadzīga piemērota tehniskā vai profesionālā kvalifikācija. Jāatspoguļo eksperta un pieteikuma iesniedzēja profesionālās attiecības.
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- Analytische Verfahren
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1.5. Īpašas prasības atšķirīgiem pieteikumiem
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- Validierung der analytischen Verfahren
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Īpašas prasības atšķirīgiem pieteikumiem ir sniegtas šā pielikuma II daļā.
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- Chargenanalysen
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1.6. Vides riska novērtējums
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- Begründung der Spezifikation
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Attiecīgā gadījumā tirdzniecības atļauju pieteikumos iekļauj riska novērtējuma pārskatu, kurā novērtēts iespējamais vides risks zāļu lietošanas un/vai apglabāšanas dēļ, un sniedz priekšlikumus attiecīga marķējuma noteikumiem. Jāpievērš uzmanība vides riskam, kas saistīts ar tādu zāļu izlaišanu vidē, kas satur ĢMO (ģenētiski modificētus organismus) tādā nozīmē, kāda noteikta 2. pantā Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvā 2001/18/EK (2001. gada 12. marts) par ģenētiski modificētu organismu apzinātu izplatīšanu vidē un Padomes Direktīvas 90/220/EEK atcelšanu [8], vai kas no tiem sastāv.
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Referenzstandards oder -materialien
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Informāciju, kas attiecas uz vides risku, pievieno 1. moduļa papildinājumā.
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Behältnis und Verschlusssystem
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Informāciju sniedz saskaņā ar Direktīvas 2001/18/EK noteikumiem, ņemot vērā visas Komisijas publicētās metodiskas norādes saistībā ar minētās direktīvas īstenošanu.
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Stabilität
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Informācijā ietilpst:
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- Zusammenfassung und Schlussfolgerungen zur Stabilität
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- ievads;
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- Stabilitätsstudienprotokoll und -Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung
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- rakstveida piekrišanas vai piekrišanu kopijas par ĢMO apzinātu izplatīšanu vidē izpētes un attīstības nolūkā saskaņā ar Direktīvas 2001/18/EK B daļu;
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- Stabilitätssdaten
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- Direktīvas 2001/18/EK II līdz IV pielikumā noteiktā informācija, arī ĢMO atklāšanas un identificēšanas metodes un kods, un visa vides riska novērtēšanai svarīgā papildu informācija par ĢMO vai produktu;
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- Fertigarzneimittel
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- vides risku novērtējuma (VRN) ziņojums, kas sagatavots, pamatojoties uz Direktīvas 2001/18/EK III un IV pielikumā noteikto informāciju un saskaņā ar Direktīvas 2001/18/EK II pielikumu;
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Beschreibung und Zusammensetzung des Arzneimittels
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- ņemot vērā iepriekšminēto informāciju un VRN, slēdziens, kurā ieteikta atbilstoša riska pārvaldības stratēģija, kurā ietverts plāns attiecīgo ĢMO un produktu uzraudzībai pēc laišanas tirgū un norādīti visi īpašie dati, kuriem jābūt iekļautiem zāļu aprakstā, marķējumā un lietošanas instrukcijā;
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pharmazeutische Entwicklung
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- attiecīgi sabiedrības informēšanas pasākumi.
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- Bestandteile des Arzneimittels
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Ietver arī autora parakstu ar datumu, informāciju par autora izglītību, apmācību un profesionālo pieredzi, un paziņojumu par autora attiecībām ar pieteikuma iesniedzēju.
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- Wirkstoff
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2. 2. MODULIS: KOPSAVILKUMI
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- Hilfsstoffe
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Šī moduļa mērķis ir apkopot ķīmiskos, farmaceitiskos un bioloģiskos datus, pirmsklīniskās izpētes datus un klīniskās izpētes datus, kas sniegti tirdzniecības atļaujas dokumentācijas 3., 4. un 5. modulī, kā arī sniegt šīs direktīvas 12. pantā aprakstītos ziņojumus/pārskatus.
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- Arzneimittel
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Uzmanību pievērš kritiskajiem punktiem un analizē tos. Sniedz faktu kopsavilkumus, arī tabulas veidā. Ziņojumos sniedz savstarpējas norādes uz tabulām vai uz informāciju, kas ietverta 3. moduļa galvenajā dokumentācijā (ķīmiskā, farmaceitiskā un bioloģiskā dokumentācija), 4. moduļa galvenajā dokumentācijā (pirmsklīniskās izpētes dokumentācija) un 5. moduļa galvenajā dokumentācijā (klīniskās izpētes dokumentācija).
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- Entwicklung der Formulierung
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Informāciju, kas ietverta 2. modulī, sniedz, ievērojot formu, saturu un numerācijas sistēmu, kas norādīta 2. sējumā Paziņojumā pieteikumu iesniedzējiem. Pārskati un kopsavilkumi atbilst turpmāk norādītajiem pamatprincipiem un pamatprasībām.
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- Zuschläge
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2.1. Kopējais satura rādītājs
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- physikalisch-chemische und biologische Eigenschaften
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2. modulī iekļauj 2. līdz 5. modulī iesniegtās zinātniskās dokumentācijas satura rādītāju.
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- Entwicklung des Herstellungsprozesses
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2.2. Ievads
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- Behältnis und Verschlusssystem
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Sniedz informācija par to zāļu farmakoloģisko klasi, darbības veidu un paredzēto klīnisko izmantošanu, kurām pieprasa tirdzniecības atļauju.
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- mikrobiologische Eigenschaften
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2.3. Vispārējais kvalitātes kopsavilkums
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- Kompatibilität
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Vispārējā kvalitātes kopsavilkumā sniedz pārskatu par ķīmiskajiem, farmaceitiskajiem un bioloģiskajiem datiem.
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Herstellung
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Uzsver galvenos kritiskos parametrus un ar kvalitāti saistītos jautājumus, kā arī pamatojumu gadījumos, kad netiek ievērotas attiecīgās pamatnostādnes. Šajā dokumentā ievērota attiecīgo 3. modulī sniegto detalizēto datu joma un izklāsts.
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- Hersteller
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2.4. Pirmsklīniskās izpētes pārskats
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- Chargenformel
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Nepieciešams integrēts un kritisks zāļu pirmsklīniskās izpētes ar dzīvniekiem/in vitro novērtējums. Iekļauj testēšanas stratēģijas un atkāpju no attiecīgajām pamatnostādnēm izklāstu un pamatojumu.
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- Beschreibung des Herstellungsprozesses und der Prozesskontrollen
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Izņemot bioloģiskas izcelsmes zālēm, iekļauj piemaisījumu un sadalīšanās produktu un to iespējamās farmakoloģiskās un toksikoloģiskās iedarbības novērtējumu. Jāizskata visas hilaritātes, ķīmiskās formas un piemaisījumu sastāva atšķirības starp pirmsklīniskajā izpētē izmantoto savienojumu un tirgū laižamajām zālēm.
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- Kontrollen kritischer Herstellungsschritte und Zwischenprodukte,
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Jānovērtē bioloģiskas izcelsmes zāļu pirmsklīniskajā izpētē un klīniskajā izpētē izmantotā materiāla un pārdodamo zāļu salīdzināmība.
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- Prozessvalidierung und/oder -bewertung
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Visas jaunās palīgvielas ir īpaši jānovērtē drošības ziņā.
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Kontrolle der Hilfsstoffe
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Nosaka zāļu īpašības atbilstoši pirmsklīniskajai izpētei, kā arī izskata iegūtos datus par zāļu drošību paredzētajā klīniskajā izmantojumā cilvēkiem.
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- Spezifikationen
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2.5. Klīniskās izpētes pārskats
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- Analytische Verfahren
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Klīniskās izpētes pārskats paredzēts, lai sniegtu klīniskajā kopsavilkumā un 5. modulī iekļauto klīnisko datu kritisku analīzi. Paredz zāļu klīniskās izstrādes metodi, arī kritisku pētījuma plānu, un ar pētījumiem saistītos lēmumus un pētījumu veikšanu.
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- Validierung der analytischen Verfahren
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Sniedz īsu pārskatu par iegūtajiem klīniskajiem datiem, tostarp par būtiskiem ierobežojumiem, kā arī ieguvumu un risku novērtējumu, pamatojoties uz klīnisko pētījumu secinājumiem. Vajadzīgs skaidrojums par to, kā iegūtie dati par iedarbīgumu un drošību pamato paredzēto devu un mērķindikācijas, kā arī novērtējums par to, kā zāļu apraksts un citi paņēmieni optimizēs ieguvumus un pārvaldīs riskus.
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- Begründung der Spezifikationen
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Izskata iedarbīguma un drošības jautājumus, kas radušies zāļu izstrādes laikā, kā arī neatrisinātos jautājumus.
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- Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft
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2.6. Pirmsklīniskās izpētes kopsavilkums
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- neuartige Hilfsstoffe
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Ar dzīvniekiem/in vitro veikto farmakoloģijas, farmakokinētikas un toksikoloģijas pētījumu rezultātus sniedz kā faktu rakstveida un tabulas veida kopsavilkumus, ko iesniedz šādā secībā:
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Kontrolle des Fertigarzneimittels
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- ievads,
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- Spezifikation(en)
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- rakstveida kopsavilkums par farmakoloģiju,
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- Analytische Verfahren
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- kopsavilkums par farmakoloģiju tabulas veidā,
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- Validierung der analytischen Verfahren
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- rakstveida kopsavilkums par farmakokinētiku,
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- Chargenanalysen
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- kopsavilkums par farmakokinētiku tabulas veidā,
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- Charakterisierung der Verunreinigungen
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- rakstveida kopsavilkums par toksikoloģiju,
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- Begründung der Spezifikation(en)
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- kopsavilkums par toksikoloģiju tabulas veidā.
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Referenzstandards oder -materialien
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2.7. Klīniskās izpētes kopsavilkums
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Behältnis und Verschlusssystem
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Sniedz detalizētu faktu kopsavilkumu par zāļu klīnisko informāciju, kas iekļauta 5. modulī. Tajā iekļauj visu biofarmaceitisko pētījumu, klīniskās farmakoloģijas pētījumu un klīniskā iedarbīguma un drošības pētījumu rezultātus. Vajadzīgs atsevišķo pētījumu konspekts.
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Haltbarkeit
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Apkopoto informāciju par klīnisko izpēti iesniedz šādā secībā:
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- Zusammenfassung und Schlussfolgerungen zur Haltbarkeit
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- kopsavilkums par biofarmaceitiskajiem pētījumiem un saistītajām analīzes metodēm,
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- Stabilitätsstudienprotokoll und -Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung
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- klīnisko farmakoloģijas pētījumu kopsavilkums,
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- Haltbarkeitsdaten
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- kopsavilkums par klīnisko iedarbīgumu,
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- Anlagen
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- kopsavilkums par klīnisko drošību,
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- Räumlichkeiten und Ausstattung (nur bei biologischen Arzneimitteln)
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- atsevišķo pētījumu konspekts.
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- Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien
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3. 3. MODULIS: ĶĪMISKĀ, FARMACEITISKĀ UN BIOLOĢISKĀ INFORMĀCIJA PAR ZĀLĒM, KAS SATUR ĶĪMISKI UN/VAI BIOLOĢISKI AKTĪVAS VIELAS
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- Hilfsstoffe
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3.1. Forma un noformējums
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- Zusatzangaben innerhalb der Europäischen Gemeinschaft
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Vispārīgs 3. moduļa izklāsts ir šāds.
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- Schema zur Prozessvalidierung für das Arzneimittel
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- Satura rādītājs
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- Medizinprodukt
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- Datu kopums
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- Eignungszertifikat(e)
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- Aktīvā viela
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- Arzneimittel, die Stoffe tierischer und/oder menschlicher Herkunft enthalten oder in deren Herstellungsprozess solche Stoffe verwendet werden (TSE-Verfahren)
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Vispārīga informācija
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- Literaturverweise
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- Nomenklatūra
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3.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
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- Struktūra
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(1) Die vorzulegenden chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten müssen sowohl hinsichtlich des Wirkstoffs/der Wirkstoffe als auch hinsichtlich des Fertigarzneimittels alle einschlägigen Angaben zu folgenden Punkten enthalten: Entwicklung, Herstellungsprozess, kennzeichnende Merkmale und Eigenschaften, Verfahren und Anforderungen zur Qualitätskontrolle, Haltbarkeit sowie eine Beschreibung von Zusammensetzung und Verpackung des Fertigarzneimittels.
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- Vispārīgas īpašības
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(2) Die vorzulegenden Informationen gliedern sich in zwei Hauptblöcke, wovon sich einer auf den/die Wirkstoff(e) und der andere auf das Fertigarzneimittel bezieht.
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Ražošana
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(3) Dieses Modul muss zusätzlich ausführliche Informationen zu den Ausgangs- und Rohstoffen, die während der Herstellungsschritte des Wirkstoffs/der Wirkstoffe verwendet werden, und zu den Hilfsstoffen liefern, die in der Formulierung des Fertigarzneimittels verarbeitet werden.
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- Ražotājs(–i)
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(4) Alle Verfahren und Methoden, die bei der Herstellung und Kontrolle des Wirkstoffs und des Fertigarzneimittels eingesetzt werden, sind hinreichend ausführlich zu beschreiben, so dass sie sich auf Aufforderung der zuständigen Behörde in Kontrolltests wiederholen lassen. Alle Prüfverfahren müssen dem zu dieser Zeit geltenden Stand der Technik entsprechen und validiert sein. Die Ergebnisse der Validierungsstudien sind anzugeben. Handelt es sich um Verfahren aus dem Europäischen Arzneibuch, ist diese Beschreibung durch den entsprechenden genauen Verweis auf die Monografie(n) und das/die allgemeine(n) Kapitel zu ersetzen.
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- Ražošanas procesa un procesa vadības apraksts
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(5) Die Monografien des Europäischen Arzneibuchs gelten für alle darin aufgeführten Stoffe, Zubereitungen und Darreichungsformen. Bezüglich anderer Stoffe kann jeder Mitgliedstaat die Einhaltung seines eigenen nationalen Arzneibuchs verlangen.
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- Izejvielu kontrole
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Wenn jedoch ein im Europäischen Arzneibuch oder im Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführter Ausgangsstoff nach einer Methode zubereitet wurde, bei der möglicherweise Verunreinigungen zurückbleiben, die durch die Monografie dieses Arzneibuchs nicht abgedeckt sind, so muss auf diese Verunreinigungen hingewiesen und die zulässige Obergrenze angegeben werden; eine geeignete Prüfmethode ist zu beschreiben. Die zuständigen Behörden können von dem Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen geeignete Spezifikationen verlangen, wenn eine Spezifikation einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs oder des Arzneibuchs eines Mitgliedstaats unter Umständen nicht genügt, um die Qualität der Ausgangsstoffe zu gewährleisten. Die zuständigen Behörden setzen die für das betreffende Arzneibuch zuständigen Behörden davon in Kenntnis. Der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen des Arzneimittels muss den Behörden des betreffenden Arzneibuchs alle Einzelheiten bezüglich der angeblichen Unzulänglichkeit und der zusätzlichen angewandten Spezifikation vorlegen.
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- Kritisko posmu un starpposmu kontrole
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Handelt es sich um Analyseverfahren aus dem Europäischen Arzneibuch, ist diese Beschreibung in den jeweiligen Abschnitten durch den entsprechenden genauen Verweis auf die Monografie(n) und das/die allgemeine(n) Kapitel zu ersetzen.
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- Procesa validācija un/vai novērtējums
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(6) Falls sich eine Beschreibung der Ausgangs- und Rohstoffe, des Wirkstoffs/der Wirkstoffe oder des Hilfsstoffs/der Hilfsstoffe weder im Europäischen Arzneibuch noch im Arzneibuch eines Mitgliedstaats findet, kann die Übereinstimmung mit einer Monografie des Arzneibuchs eines Drittlandes akzeptiert werden. In solchen Fällen hat der Antragsteller eine Abschrift der Monografie zusammen mit der Validierung der in der Monografie enthaltenen Analyseverfahren und gegebenenfalls einer Übersetzung einzureichen.
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- Ražošanas procesa uzlabošana
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(7) Sind der Wirkstoff und/oder ein Roh- und Ausgangsstoff oder ein Hilfsstoff Gegenstand einer Monografie des Europäischen Arzneibuchs, so kann der Antragsteller bei der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM - European Directorate for the Quality of Medicines) ein Eignungszertifikat beantragen, das im Falle der Erteilung in den betreffenden Abschnitt dieses Moduls aufgenommen wird. Derartige Bescheinigungen der Eignung der Monografie des Europäischen Arzneibuchs gelten als Ersatz für die maßgebenden Daten der entsprechenden Abschnitte, wie sie in diesem Modul beschrieben werden. Der Hersteller versichert dem Antragsteller schriftlich, dass das Herstellungsverfahren seit der Erteilung des Eignungszertifikats durch die Europäische Direktion für Arzneimittelqualität (EDQM - European Directorate for the Quality of Medicines) geändert wurde.
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Raksturojums
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(8) Bei einem klar definierten Wirkstoff trägt der Hersteller des Wirkstoffs oder der Antragsteller dafür Sorge, dass
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- Struktūras un citu raksturīgo pazīmju izskaidrojums
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(i) eine eingehende Beschreibung des Herstellungsprozesses,
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- Piemaisījumi
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(ii) die Qualitätskontrolle während der Herstellung und
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Aktīvās vielas kontrole
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(iii) die Prozessvalidierung
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- Specifikācija
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als eigenes Dokument in Form einer Wirkstoff-Stammdokumentation (DMF) vom Hersteller des Wirkstoffs direkt an die zuständigen Behörden übermittelt wird.
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- Analītiskās procedūras
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In diesem Fall muss jedoch der Hersteller dem Antragsteller alle Daten liefern, die gegebenenfalls erforderlich sind, damit dieser die Verantwortung für das Arzneimittel übernehmen kann. Der Hersteller muss dem Antragsteller schriftlich bestätigen, dass er eine Einheitlichkeit der einzelnen Chargen gewährleistet und den Herstellungsprozess oder die Spezifikationen nicht verändert, ohne den Antragsteller darüber in Kenntnis zu setzen. Die einschlägigen Angaben und Unterlagen für den Antrag auf eine derartige Änderung sind den zuständigen Behörden vorzulegen; sie sind auch dem Antragsteller vorzulegen, wenn sie den öffentlichen Teil der Stammdokumentation betreffen.
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- Analītisko procedūru validācija
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(9) Zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs sind folgende speziellen Maßnahmen zu treffen (von Wiederkäuern stammende Materialien): Für jede Stufe des Herstellungsprozesses muss der Antragsteller nachweisen, dass die verwendeten Materialien mit den von der Kommission im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweisen zur Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs im Einklang stehen. Der Nachweis der Übereinstimmung mit diesen Hinweisen kann erfolgen, indem entweder vorzugsweise ein Eignungszertifikat der einschlägigen Monografie des Europäischen Arzneibuchs vorgelegt wird, das von der Europäischen Direktion für die Arzneimittelqualität (EDQM) ausgestellt wurde, oder indem die wissenschaftlichen Daten vorgelegt werden, die diese Übereinstimmung belegen.
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- Sēriju analīzes
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(10) In Bezug auf Fremd-Agenzien sind die Informationen zur Bewertung des Risikos einer möglichen Kontaminierung mit Fremd-Agenzien viraler und nicht-viraler Art sowohl entsprechend den einschlägigen Leitlinien als auch entsprechend der einschlägigen allgemeinen Monographie und dem allgemeinen Kapitel des Europäischen Arzneibuchs vorzulegen.
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- Specifikācijas pamatojums
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(11) Sämtliche speziellen Geräte und Anlagen, die auf irgendeiner Stufe des Herstellungsprozesses verwendet werden, sowie die Kontrollvorgänge im Zusammenhang mit dem Arzneimittel sind angemessen ausführlich zu beschreiben.
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References standarti vai materiāli
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(12) Die CE-Kennzeichnung, die in den Rechtsvorschriften der Gemeinschaft für Medizinprodukte vorgeschrieben ist, ist falls zutreffend und erforderlich vorzulegen.
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Iepakojuma noslēgšanas sistēma
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Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:
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Stabilitāte
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3.2.1. Wirkstoff(e)
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- Kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti
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3.2.1.1. Allgemeine Informationen und Informationen über die Ausgangs- und Rohstoffe
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- Pēcapstiprināšanas stabilitātes protokols un ar stabilitāti saistītās saistības
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a) Es sind Informationen zur Nomenklatur des Wirkstoffs anzugeben, einschließlich des empfohlenen Internationalen Freinamens (INN), gegebenenfalls der Bezeichnung im Europäischen Arzneibuch und der chemischen Bezeichnung(en).
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- Dati par stabilitāti
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Es sind ferner die Strukturformel, einschließlich der relativen und absoluten Stereochemie, die Summenformel und die relative Molekularmasse anzugeben. Bei biotechnologischen Arzneimitteln ist gegebenenfalls die schematische Aminosäurensequenz und das relative Molekulargewicht anzugeben.
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- Gatavās zāles
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Eine Liste der physikalisch-chemischen und übrigen relevanten Eigenschaften des Wirkstoffs, einschließlich der biologischen Wirksamkeit bei biologischen Arzneimitteln, ist vorzulegen.
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Zāļu apraksts un sastāvs
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b) Für die Zwecke dieses Anhangs bedeutet Ausgangsstoff jedes Material, aus dem der Wirkstoff hergestellt oder extrahiert wird.
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Farmaceitiskā izstrāde
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Bei biologischen Arzneimitteln, ist unter einem Ausganggstoff jeder Stoff biologischen Ursprungs, wie Mikroorganismen, Organe und Gewebe sowohl pflanzlichen als auch tierischen Ursprungs, Zellen oder Flüssigkeiten (einschließlich Blut oder Plasma) menschlichen oder tierischen Ursprungs und biotechnologische Zellgebilde (Zellsubstrate, rekombinant oder nicht, einschließlich Primärzellen), zu verstehen.
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- Zāļu sastāvdaļas
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Ein biologisches Arzneimittel ist ein Arzneimittel, dessen Wirkstoff ein biologische Stoff ist. Ein biologischer Stoff ist ein Stoff, der biologischen Ursprungs ist oder aus biologischem Ursprungsmaterial erzeugt wird und zu dessen Charakterisierung und Qualitätsbestimmung physikalische, chemische und biologischer Prüfungen und die Beurteilung des Produktionsprozesses und seiner Kontrolle erforderlich sind. Biologische Arzneimittel umfassen immunologische Arzneimittel, aus menschlichem Blut und Plasma gewonnene Arzneimittel entsprechend den Definitionen in Artikel 1 Absatz 4 und 10, Arzneimittel, die unter Teil A des Anhangs der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 fallen und die in Teil IV dieses Anhangs definierten Arzneimittel für neuartige Therapien.
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- Aktīvā viela
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Alle anderen zur Herstellung oder Extraktion des Wirkstoffs/der Wirkstoffe verwendeten Stoffe, aus denen dieser Wirkstoff jedoch nicht unmittelbar gewonnen wird, wie z. B. Reagenzien, Kulturnährböden, fetales Kälberserum, Additive und Puffer, die bei der Chromatografie zum Einsatz kommen, usw. werden als Rohstoffe bezeichnet.
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- Palīgvielas
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3.2.1.2. Herstellungsprozess des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
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- Zāles
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a) Mit seiner Beschreibung des Herstellungsprozesses des Wirkstoffs geht der Antragsteller gleichzeitig eine Verpflichtung über die entsprechende Herstellung des Wirkstoffs ein. Um den Herstellungsprozess und die damit einhergehenden Kontrollen angemessen zu beschreiben, sind zweckdienliche Angaben, wie sie in den von der Agentur veröffentlichten Leitlinien festgelegt sind, vorzulegen.
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- Preparāta izstrāde
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b) Alle zur Herstellung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe benötigten Materialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck entsprechenden Normen genügen.
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- Devas palielināšana
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Auch die Rohstoffe sind in einer Liste anzugeben und ihre Qualität und Kontrolle ist zu dokumentieren.
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- Fizikālķīmiskās un bioloģiskās īpašības
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Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die bei der Herstellung und Prüfung beteiligt sind.
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- Ražošanas procesa uzlabošana
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c) Bei biologischen Arzneimitteln gelten folgende zusätzliche Anforderungen:
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- Iepakojuma noslēgšanas sistēma
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Die Herkunft und der Werdegang der Ausgangsstoffe sind zu beschreiben und zu dokumentieren.
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- Mikrobioloģiskās īpašības
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In Bezug auf die speziellen Maßnahmen zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs muss der Antragsteller nachweisen, dass der Wirkstoff den von der Kommission im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweisen über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs entspricht.
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- Saderība
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Beim Einsatz von Zellbänken ist nachzuweisen, dass die Zelleigenschaften bis zu der für die Produktion verwendeten Passagenzahl unverändert geblieben sind.
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Ražošana
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Saatgut, Zellbänke, Serum- oder Plasmapools und andere Materialien biologischen Ursprungs sowie nach Möglichkeit auch die Materialien, aus denen sie gewonnen wurden, sind auf Fremd-Agenzien zu prüfen.
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- Ražotājs(–i)
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Lässt sich das Auftreten potenziell pathogener Fremd-Agenzien nicht verhindern, ist das entsprechende Material nur dann zu verwenden, wenn durch die weitere Verarbeitung gesichert ist, dass sie entfernt und/oder unschädlich gemacht werden; dies ist zu validieren.
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- Sērijas sastāvs
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Die Produktion von Impfstoffen muss wann immer möglich auf einem Saatgut-System und auf bestehenden Zellbanken beruhen. Bei bakteriellen und viralen Impfstoffen sind die Eigenschaften des Erregers am Saatgut nachzuweisen. Zusätzlich ist bei Lebendimpfstoffen die Stabilität der Attenuierung am Saatgut nachzuweisen; erweist sich dieser Nachweis als unzureichend, ist die Attenuierung auch in der Produktionsphase nachzuweisen.
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- Ražošanas procesa un procesa vadības apraksts
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Bei aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnenen Arzneimitteln sind die Herkunft sowie die Kriterien und Verfahren für Gewinnung, Transport und Lagerung ihrer Ausgangsstoffe entsprechend den Vorschriften von Teil III dieses Anhangs zu beschreiben und zu dokumentieren.
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- Kritisko posmu un starpposmu kontrole
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Es sind auch die Einrichtungen und Anlagen zur Herstellung zu beschreiben.
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- Procesa validācija un/vai novērtējums
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d) Die in jeder wichtigen Phase durchgeführten Prüfungen und ihre Akzeptanzkriterien, die Informationen über die Qualität und Kontrolle der Zwischenprodukte sowie die Prozessvalidierung und/oder die Evaluierungsstudien sind anzugeben.
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Palīgvielu kontrole
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e) Lässt sich das Auftreten potenziell pathogener Fremd-Agenzien nicht verhindern, ist das entsprechende Material nur dann zu verwenden, wenn durch die weitere Verarbeitung gesichert ist, dass sie entfernt und/oder unschädlich gemacht werden; dies ist in dem Abschnitt über die Bewertung der viralen Unbedenklichkeit zu validieren.
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- Specifikācijas
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f) Eine Beschreibung und Erörterung aller wichtigen Veränderungen, die während der Entwicklung an dem Herstellungsprozess und/oder dem Herstellungsstandort des Wirkstoffs vorgenommen wurden, ist vorzulegen.
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- Analītiskās procedūras
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3.2.1.3. Charakterisierung des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
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- Analītisko procedūru validācija
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Dazu sind die Daten bereitzustellen, aus denen die Struktur und weitere Merkmale des Wirkstoffs/der Wirkstoffe erkennbar werden.
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- Specifikāciju pamatojums
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Anhand eines physikalisch-chemischen und/oder immunologisch-chemischen und/oder biologischen Verfahrens ist eine Bestätigung der Wirkstoffstruktur vorzulegen und es sind Informationen zu Verunreinigungen anzugeben.
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- Cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielas
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3.2.1.4. Kontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
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- Jaunas palīgvielas
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Es sind ausführliche Angaben zu den Spezifikationen für die Routinekontrolle des Wirkstoffs/der Wirkstoffe zu machen, die Auswahl dieser Spezifikationen ist zu begründen und die Analyseverfahren und ihre Validierung sind anzugeben.
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Gatavo zāļu kontrole
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Es sind die Ergebnisse von Kontrollen vorzulegen, die an im Laufe der Entwicklung hergestellten Einzelchargen vorgenommen wurden.
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- Specifikācija(–as)
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3.2.1.5. Referenzstandards oder -materialien
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- Analītiskās procedūras
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Referenzzubereitungen und -standards sind anzugeben und ausführlich zu beschreiben. Wenn zutreffend, sind die im Europäischen Arzneibuch verzeichneten chemischen und biologischen Referenzmaterialien zu verwenden.
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- Analītisko procedūru validācija
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3.2.1.6. Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs
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- Sēriju analīzes
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Es ist eine Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusssystems (der Verschlusssysteme) und ihrer Spezifikationen vorzulegen.
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- Piemaisījumu raksturojums
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3.2.1.7. Stabilität des Wirkstoffs/der Wirkstoffe
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- Specifikācijas(–u) pamatojums
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a) Es ist zusammenzufassen, welche Studien durchgeführt wurden, welche Protokolle verwendet wurden und welche Ergebnisse aus den Studien gewonnen wurden.
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References standarti vai materiāli
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b) Die ausführlichen Ergebnisse der Stabilitätsstudien, einschließlich der Angaben zu den analytischen Verfahren, die zur Erlangung der Daten eingesetzt wurden, und der Validierung dieser Verfahren, sind in geeigneter Form vorzulegen.
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Iepakojuma noslēgšanas sistēma
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c) Es sind das Stabilitätsstudienprotokoll und die Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung vorzulegen.
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Stabilitāte
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3.2.2. Fertigarzneimittel
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- Kopsavilkums un secinājumi par stabilitāti
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3.2.2.1. Beschreibung und Zusammensetzung des Fertigarzneimittels
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- Pēcapstiprināšanas stabilitātes protokols un ar stabilitāti saistītās saistības
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Es ist eine Beschreibung des Fertigarzneimittels und seiner Zusammensetzung vorzulegen. Die Angaben umfassen auch die Beschreibung der Darreichungsform und Zusammensetzung, einschließlich aller Bestandteile des Fertigarzneimittels, ihrer Menge je Einheit und der Funktion der Bestandteile:
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- Dati par stabilitāti
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- des Wirkstoffs/der Wirkstoffe,
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- Papildinājumi
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- der Die Bestandteile der Hilfsstoffe, unabhängig von ihrer Art oder der verwendeten Menge, einschließlich der Farb- und Konservierungsmittel, Adjuvantien, Stabilisatoren, Verdickungsmittel, Emulgatoren, Geschmacks- und Aromastoffe usw.,
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- Aprīkojums un iekārtas (tikai bioloģiskas izcelsmes zālēm)
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- der äußeren Beschichtung des Arzneimittels (Kapseln, Gelatinekapseln, Suppositorien, Dragees, Filmtabletten, usw.), die dazu bestimmt sind, vom Patienten eingenommen oder ihm auf andere Weise verabreicht zu werden.
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- Iespējamā ierosinātāja drošības novērtējums
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- Diese Angaben sind durch alle anderen sachdienlichen Daten über die Art des Behältnisses zu ergänzen, sowie gegebenenfalls über die Art seines Verschlusses; dazu gehören auch ausführliche Angaben zu den Vorrichtungen, mit denen das Arzneimittel angewandt oder verabreicht wird und die gemeinsam mit dem Arzneimittel abgegeben werden.
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- Palīgvielas
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Als "allgemein gebräuchliche Bezeichnungen", die bei der Beschreibung der Arzneimittelbestandteile zu verwenden sind, gelten, ungeachtet der Anwendbarkeit der übrigen Bestimmungen von Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe c):
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- Eiropas Kopienas papildu informācija
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- bei Stoffen, die im Europäischen Arzneibuch oder, falls in diesem nicht vorhanden, im nationalen Arzneibuch eines der Mitgliedstaaten aufgeführt sind, der Haupttitel der jeweiligen Monografie, mit Verweis auf das betreffende Arzneibuch,
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- Zāļu procesa validācijas shēma
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- bei anderen Stoffen der internationale Freiname (INN), der von der Weltgesundheitsorganisation empfohlen wird, oder, falls nicht vorhanden, die genaue wissenschaftliche Bezeichnung. Gibt es für einen Stoff keinen internationalen Freinamen bzw. keine genaue wissenschaftliche Bezeichnung, so ist er dadurch zu beschreiben, dass erklärt wird, wie und woraus er zubereitet wird, gegebenenfalls ergänzt durch weitere relevante Einzelheiten,
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- Medicīnas ierīce
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- bei Farbstoffen die Bezeichnung durch den "E"-Code, der ihnen durch die Richtlinie 78/25/EWG des Rates vom 12. Dezember 1977 zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Stoffe, die Arzneimitteln zum Zwecke der Färbung hinzugefügt werden dürfen(9), und/oder durch die Richtlinie 94/36/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 30. Juni 1994 über Farbstoffe, die in Lebensmitteln verwendet werden dürfen(10), zugewiesen wurde.
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- Atbilstības
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Zur Angabe der "quantitativen Zusammensetzung" des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) im Fertigarzneimittel ist es je nach vorliegender Darreichungsform erforderlich, die Menge jedes Wirkstoffs oder die Anzahl der Einheiten der biologischen Wirksamkeit entweder pro Dosierungseinheit oder pro Masse- bzw. Volumenneinheit zu nennen.
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- Zāles, kuras satur vai kuru ražošanas procesā izmanto dzīvnieku un/vai cilvēka izcelsmes izejvielas (TSE procedūra)
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Wirkstoffe, die in Form von Mischungen oder Derivaten werden quantitativ durch ihre Gesamtmasse und - sofern erforderlich oder relevant - durch die Masse des aktiven Bestandteil im Molekül angegeben.
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- Literatūras atsauces
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Für Arzneimittel, die einen Wirkstoff enthalten, für den in einem der Mitgliedstaaten erstmals ein Antrag auf Genehmigung für das Inverkehrbringen gestellt wird, ist die Zusammensetzung nach Menge eines Wirkstoffs als Salz oder Hydrat systematisch als Masse des aktiven Bestandteils des Moleküls anzugeben. Bei allen später in den Mitgliedstaaten genehmigten Arzneimitteln ist die mengenmäßige Zusammensetzung für denselben Wirkstoff in derselben Weise anzugeben.
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3.2. Saturs: pamatprincipi un pamatprasības
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Bei Stoffen, für die keine molekulare Bestimmung möglich ist, sind die Einheiten der biologischen Wirksamkeit anzugeben. Sofern die Weltgesundheitsorganisation eine internationale Einheit der biologischen Wirksamkeit festgelegt hat, ist diese zu verwenden. Falls keine internationale Einheit festgelegt wurde, sind die Einheiten der biologischen Wirksamkeit gegebenenfalls unter Verwendung der Einheiten des Europäischen Arzneibuchs so auszudrücken, dass sie eindeutig Aufschluss über die Wirksamkeit der Stoffe geben.
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1) Sniedzamajos ķīmiskajos, farmaceitiskajos un bioloģiskajos datos iekļauj šādu attiecīgo informāciju par aktīvo(–ajām) vielu(–ām) un par gatavajām zālēm: izstrāde, ražošanas process, raksturojums un īpašības, kvalitātes kontroles darbības un prasības, stabilitāte, kā arī gatavo zāļu sastāva un noformējuma apraksts.
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3.2.2.2. Pharmazeutische Entwicklung
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2) Sniedz divas galvenās informācijas paketes attiecīgi par aktīvo(–ajām) vielu(–ām) un par gatavajām zālēm.
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Dieses Kapitel beschäftigt sich mit den Angaben zu den Entwicklungsstudien, die durchgeführt wurden, um nachzuweisen, dass die Darreichungsform, die Formulierung, der Herstellungsprozess, das Verschlusssystem für das Behältnis, die mikrobiologischen Eigenschaften und die Verwendungshinweise für den Verwendungszweck geeignet sind, der im Zulassungsantrag angegeben wurde.
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3) Šajā modulī papildus sniedz detalizētu informāciju par izejvielām un jēlvielām, kuras izmanto aktīvās(–o) vielas(–u) ražošanā, un par palīgvielām, kuras iekļauj gatavajās zālēs.
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Bei den in diesem Kapitel beschriebenen Studien handelt es sich nicht um die den Spezifikationen entsprechend durchgeführten routinemäßigen Kontrollprüfungen. Es sind jene entscheidenden Parameter der kennzeichnenden Formulierungs- und Prozessmerkmale anzugeben und zu beschreiben, die sich auf die Reproduzierbarkeit der Chargen, die Wirkungen und die Qualität des Arzneimittels auswirken können. Bei Angabe zusätzlicher Hilfsdaten ist gegebenenfalls auf die einschlägigen Kapitel von Modul 4 (Berichte über die präklinischen Studien) und von Modul 5 (Berichte über die klinischen Studien) des Antrages zu verweisen.
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4) Visas procedūras un metodes, kuras izmanto aktīvās vielas un gatavo zāļu ražošanā un kontrolē, sīki apraksta, lai tās varētu atkārtot testos, kurus veic pēc kompetentās iestādes pieprasījuma. Visas testa procedūras atbilst jaunākajām zinātnes atziņām un ir validētas. Tiek sniegti validācijas pētījumu rezultāti. Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās testu procedūras, šo aprakstu aizstāj ar atbilstošo detalizēto atsauci uz monogrāfiju(–ām) un vispārējo(–ējām) nodaļu(–ām).
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a) Die Verträglichkeit des Wirkstoffs mit den Hilfsstoffen sowie die physikalisch-chemischen Schlüsseleigenschaften des Wirkstoffs, die sich auf die Wirkung des Fertigarzneimittels oder die gegenseitige Verträglichkeit verschiedener Wirkstoffe im Falle von Kombinationsprodukten auswirken, ist zu dokumentieren.
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5) Eiropas Farmakopejas monogrāfijas ir piemērojamas visām tajā iekļautajām vielām, preparātiem un zāļu formām. Attiecībā uz citām vielām katra dalībvalsts var prasīt, lai tiktu ievērota tās nacionālā farmakopeja.
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b) Die Auswahl der Hilfsstoffe ist insbesondere hinsichtlich ihrer jeweiligen Funktion und Konzentration zu dokumentieren.
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Tomēr tad, ja Eiropas Farmakopejā vai dalībvalsts farmakopejā minētais materiāls ir pagatavots ar tādu metodi, kuras dēļ tajā var palikt piemaisījumi, uz kuriem neattiecas farmakopejas monogrāfija, jābūt norādītiem šiem piemaisījumiem un to maksimālajiem pieļaujamajiem daudzumiem un jābūt aprakstītai piemērotai testa procedūrai. Ja specifikācija, kas iekļauta Eiropas Farmakopejā vai dalībvalsts farmakopejā, varētu nebūt pietiekama, lai nodrošinātu vielas kvalitāti, kompetentās iestādes var pieprasīt no tirdzniecības atļaujas turētāja piemērotākas specifikācijas. Kompetentās iestādes informē iestādes, kas ir atbildīgas par attiecīgo farmakopeju. Tirdzniecības atļaujas turētājs sniedz šo farmakopeju pārzinošajām iestādēm sīkas ziņas par varbūtējo nepilnību un par papildus izmantotajām specifikācijām.
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c) Eine Beschreibung der Entwicklung des Fertigarzneimittels ist unter Berücksichtigung der vorgeschlagenen Art der Anwendung vorzulegen.
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Veicot Eiropas Farmakopejā iekļautās analītiskās procedūras, šo aprakstu katrā attiecīgajā sadaļā aizstāj ar atbilstošo detalizēto atsauci uz monogrāfiju(–ām) un vispārējo(–ām) nodaļu(–ām).
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d) Etwaige Zuschläge in der/den Formulierung(en) sind zu begründen.
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6) Ja izejvielas un jēlvielas, aktīvā(–ās) viela(–as) vai palīgviela(–as) nav aprakstītas ne Eiropas Farmakopejā, ne dalībvalsts farmakopejā, var akceptēt atbilstību monogrāfijai kādas trešās valsts farmakopejā. Šādos gadījumos pieteikuma iesniedzējs iesniedz monogrāfijas eksemplāru kopā ar monogrāfijā ietverto analītisko procedūru validējumu un attiecīgā gadījumā – tulkojumu.
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e) Soweit die physikalisch-chemischen und biologischen Eigenschaften betroffen sind, ist auf jeden für die Wirkung des Fertigarzneimittels relevanten Parameter einzugehen und dieses zu dokumentieren.
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7) Ja aktīvā viela un/vai jēlviela un izejviela(–as) vai palīgviela(–as) ir iekļauta(–as) kādā Eiropas Farmakopejas monogrāfijā, pieteikuma iesniedzējs var pieprasīt atbilstības sertifikātu, kuru uzrāda attiecīgajā šā moduļa sadaļā, ja to piešķīris Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāts. Jāuzskata, ka šie Eiropas Farmakopejas monogrāfijas atbilstības sertifikāti aizstāj attiecīgos atbilstošo šajā modulī aprakstīto iedaļu datus. Ražotājs pieteikuma iesniedzējam sniedz rakstveida apstiprinājumu, ka ražošanas process nav mainīts kopš Eiropas Zāļu kvalitātes direktorāts izdevis atbilstības sertifikātu.
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f) Die Wahl und Optimierung des Herstellungsprozesses sowie die Unterschiede zwischen dem Herstellungsprozess (den Herstellungsprozessen) zur Erzeugung pivotaler klinischer Chargen und dem Herstellungsprozess, der zur Erzeugung des vorgeschlagenen Fertigarzneimittels verwendet wird, sind anzugeben.
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8) Par noteiktu aktīvo vielu aktīvās vielas ražotājs vai pieteikuma iesniedzējs var vienoties, ka informāciju par:
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g) Die Eignung des Behältnisses und seines Verschlusssystems für Lagerung, Transport und Verwendung des Fertigarzneimittels ist zu dokumentieren. Eine mögliche Wechselwirkung zwischen dem Arzneimittel und dem Behältnis ist gegebenenfalls zu berücksichtigen.
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i) ražošanas procesa sīku aprakstu;
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h) In Bezug auf nicht-sterile und sterile Produkte müssen die mikrobiologischen Eigenschaften der Dosierungsform dem Europäischen Arzneibuch entsprechen und sind entsprechend dessen Bestimmungen zu dokumentieren.
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ii) kvalitātes kontroli ražošanas laikā; un
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i) Um geeignete unterstützende Informationen für die Beschriftung bereitzustellen, ist die Verträglichkeit des Fertigarzneimittels mit dem/den Lösungsmittel(n) für die Rekonstitution bzw. mit den Dosierungsvorrichtungen zu dokumentieren.
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iii) procesa validāciju,
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3.2.2.3. Herstellungsprozess des Fertigarzneimittels
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ko aktīvās vielas ražotājs iesniedz atsevišķā dokumentā kā aktīvās vielas pamatlietu tieši kompetentajām iestādēm.
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a) Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens, die dem Zulassungsantrag gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe d) beizufügen ist, ist so abzufassen, dass sie einen geeigneten Überblick über die Art der verwendeten Abläufe gestattet.
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Tomēr šajā gadījumā ražotājs sniedz pieteikuma iesniedzējam visas ziņas, kas iesniedzējam var būt vajadzīgas, lai varētu uzņemties atbildību par attiecīgajām zālēm. Ražotājs rakstiski apstiprina pieteikuma iesniedzējam to, ka viņš nodrošina visu sēriju atbilstību paraugam un ka viņš bez pieteikuma iesniedzēja ziņas nemaina ražošanas procesu vai specifikācijas. Kompetentajām iestādēm iesniedz dokumentus un ziņas, kas pamato pieteikumu attiecībā uz šādām izmaiņām; minētos dokumentus un ziņas iesniedz arī pieteikuma iesniedzējam, izskatot aktīvās vielas pamatlietas atklāto daļu.
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Zu diesem Zweck umfasst sie mindestens:
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9) Īpaši pasākumi, kas saistīti ar dzīvnieku sūkļveida encefalopātiju pārnešanas nepieļaušanu (atgremotāju izcelsmes materiāli): pieteikuma iesniedzējam jāpierāda katrā ražošanas procesa posmā izmantoto materiālu atbilstība "Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm" un to atjauninātajām redakcijām, ko Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī. Atbilstību minētajiem Norādījumiem var pierādīt, vai nu, vēlams, iesniedzot Eiropas Zāļu kvalitātes direktorātā sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai, vai arī sniedzot zinātniskus datus, kas šo atbilstību pamato.
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- die Nennung der einzelnen Herstellungsschritte einschließlich der Prozesskontrollen und der Akzeptanzkriterien, so dass bewertet werden kann, ob die bei der Herstellung der Darreichungsform eingesetzten Prozesse eventuell eine nachteilige Veränderung der Bestandteile bewirkt haben,
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10) Par iespējamajiem ierosinātājiem sniedz informāciju, kurā novērtēts iespējamo vīrusu vai nevīrusu ierosinātāju piemaisījumu risks, kā noteikts attiecīgajās pamatnostādnēs, kā arī attiecīgajā Eiropas Farmakopejas vispārīgajā monogrāfijā un vispārīgajā nodaļā.
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- bei kontinuierlicher Herstellung die ausführliche Angabe aller Vorkehrungen, die getroffen wurden, um die Homogenität des Fertigarzneimittels zu gewährleisten,
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11) Pietiekami sīki apraksta zāļu ražošanas procesa posmos un pārbaudēs izmantojamās speciālās iekārtas un aprīkojumu.
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- die experimentellen Studien zur Validierung des Herstellungsprozesses, falls ein nicht der Norm entsprechendes Herstellungsverfahren eingesetzt wird oder dies für das Arzneimittel besondere Relevanz hat,
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12) Attiecīgā gadījumā un ja nepieciešams, sniedz CE marķējumu, kas prasīts Kopienas tiesību aktos par medicīnas ierīcēm.
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- bei sterilen Erzeugnissen ausführliche Angaben zum Sterilisierungsverfahren und/oder zum aseptischen Betrieb,
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Īpašu uzmanību pievērš turpmāk minētajiem atsevišķajiem elementiem.
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- eine ausführliche Angabe der Chargenzusammensetzung.
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3.2.1. Aktīvā(–ās) viela(–as)
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Es sind der Name, die Anschrift und die Zuständigkeit jedes Herstellers, einschließlich der Auftragnehmer, sowie jeder vorgeschlagene Produktionsstandort bzw. jede Anlage anzugeben, die bei der Herstellung und Prüfung beteiligt sind.
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3.2.1.1. Vispārīga informācija un informācija par izejvielām un jēlvielām
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b) Es sind zudem Angaben über die Prüfungen zur Produktkontrolle zu machen, die auf einer Zwischenstufe des Herstellungsprozesses durchgeführt werden, um die Einheitlichkeit des Herstellungsprozesses zu gewährleisten.
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a) Sniedz informāciju par aktīvās vielas nomenklatūru, arī ieteikto starptautisko nepatentēto nosaukumu (SNN), Eiropas Farmakopejas nosaukumu, attiecīgā gadījumā ķīmisko(–os) nosaukumu(–us).
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Diese Prüfungen sind von grundlegender Bedeutung für die Überprüfung der Übereinstimmung des Arzneimittels mit der Formulierung, falls ein Antragsteller zur Prüfung des Fertigarzneimittels ausnahmsweise ein Analyseverfahren vorschlägt, das nicht für alle Wirkstoffe (oder alle Bestandteile des Hilfsstoffs, die den gleichen Anforderungen unterliegen wie die Wirkstoffe) einen Assay umfasst.
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Norāda struktūrformulu, arī relatīvo un absolūto stereoķīmiju, molekulformulu un relatīvo molekulmasu. Biotehnoloģiskām zālēm piemērotos gadījumos norāda shematisko aminoskābju sekvenci un relatīvo molekulmasu.
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Dies gilt auch, falls die Qualitätskontrolle des Fertigarzneimittels durch prozessbegleitende Kontrollprüfungen erfolgt, und zwar insbesondere dann, wenn das Arzneimittel im Wesentlichen durch sein Herstellungsverfahren definiert ist.
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Sniedz sarakstu ar aktīvās vielas fizikālķīmiskajām un citām attiecīgām īpašībām, kā arī bioloģiskas izcelsmes zālēm norāda bioloģisko aktivitāti.
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c) Eine Beschreibung und Dokumentierung der Validierungsstudien für wichtige Verfahrensschritte oder Gehaltsbestimmungen, die im Herstellungsprozess eingesetzt werden, sowie deren Ergebnisse sind vorzulegen.
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b) Šajā pielikumā "izejvielas" nozīmē visus materiālus, no kā ražo vai ekstrahē aktīvo vielu.
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3.2.2.4. Kontrolle der Hilfsstoffe
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Attiecībā uz bioloģiskas izcelsmes zālēm "izejvielas" nozīmē visas bioloģiskas izcelsmes vielas, piemēram, mikroorganismus, vai nu augu vai dzīvnieku izcelsmes orgānus un audus, cilvēku vai dzīvnieku izcelsmes šūnas vai šķidrumus (arī asins vai plazmu), un šūnu biotehnoloģisko uzbūvi (šūnu substrāti, kas ir rekombinanti vai nav, arī cilmes šūnas).
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a) Alle zur Herstellung des Hilfsstoffs (der Hilfsstoffe) benötigten Materialien sind in einer Liste aufzuführen, wobei anzugeben ist, auf welcher Stufe des Prozesses das jeweilige Material eingesetzt wird. Es sind Angaben zur Qualität und Kontrolle dieser Materialien zu machen. Ferner ist anhand von sachdienlichen Informationen nachzuweisen, dass die Materialien den ihrem Verwendungszweck entsprechenden Normen genügen.
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Bioloģiskās izcelsmes zāles ir preparāts, kurā aktīvā viela ir bioloģiska viela. Bioloģiskas izcelsmes viela ir tāda, kuru ražo vai ekstrahē no bioloģiska avota un kuras raksturojumam un kvalitātes noteikšanai jāveic fizikālos, ķīmiskos un bioloģiskos testus, kā arī jākontrolē ražošanas process. Par bioloģiskas izcelsmes zālēm uzskata: imunoloģiskas zāles un no cilvēka asins un plazmas iegūtas zāles, kas definētas attiecīgi 1. panta 4. un 10. punktā; zāles, uz kurām attiecas Regulas (EEK) Nr. 2309/93 pielikuma A daļa; šā pielikuma IV daļā definētās uzlabotās terapeitiskās iedarbības zāles.
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Die Farbstoffe müssen in allen Fällen den Anforderungen genügen, die in den Richtlinien 78/25/EWG und/oder 94/36/EG festgelegt sind. Zusätzlich müssen diese Stoffe den Reinheitskriterien der Richtlinie 95/45/EG in ihrer geänderten Fassung entsprechen.
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Citas vielas, ko izmanto aktīvās(–o) vielas(–u) ražošanā vai ekstrahēšanā, bet no kurām tieši šo aktīvo vielu neiegūst, piemēram, reaģenti, barotnes, teļu embrionālais serums, piedevas, hromatogrāfijā izmantojamās bufervielas utt., sauc par jēlvielām.
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b) Für jeden Hilfsstoff sind seine Spezifikationen und ihre Begründung genau auszuführen. Die Analyseverfahren sind zu beschreiben und ordnungsgemäß zu validieren.
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3.2.1.2. Aktīvās(–o) vielas(–u) ražošanas process
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c) Besonderes Augenmerk ist auf die Hilfsstoffe menschlicher oder tierischer Herkunft zu richten.
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a) Aktīvās vielas ražošanas procesa apraksts nosaka pieteikuma iesniedzēja saistības attiecībā uz aktīvās vielas ražošanu. Lai pienācīgi aprakstītu ražošanas procesu un procesa vadību, sniedz atbilstošu informāciju, kas noteikta Aģentūras publicētajās pamatnostādnēs.
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In Bezug auf die speziellen Maßnahmen zur Verhütung der Übertragung spongiformer Enzephalopathien tierischen Ursprungs muss der Antragsteller auch für die Hilfsstoffe nachweisen, dass das Arzneimittel unter Beachtung der von der Kommission im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlichten und aktualisierten Hinweise über die Minimierung des Risikos der Übertragung von Erregern der spongiformen Enzephalopathitis tierischen Ursprungs hergestellt wird.
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b) Uzskaita visus aktīvās(–o) vielas(–u) ražošanai vajadzīgos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un kontroli. Sniedz informāciju, kas pierāda, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem.
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Der Nachweis der Übereinstimmung mit den o. g. Hinweisen kann erfolgen, indem entweder vorzugsweise ein Eignungszertifikat der einschlägigen Monografie über übertragbare spongiforme Enzephalopathien des Europäischen Arzneibuchs vorgelegt wird, oder indem wissenschaftliche Daten vorgelegt werden, die diese Übereinstimmung belegen.
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Uzskaita jēlvielas, kā arī dokumentē to kvalitāti un kontroli.
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d) Neuartige Hilfsstoffe:
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Norāda katra ražotāja, arī darbuzņēmēju, un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā objekta nosaukumu, adresi un atbildību.
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Falls ein Hilfsstoff (Hilfsstoffe) erstmalig in einem Arzneimittel eingesetzt wird (werden) oder dies durch eine neue Art der Anwendung geschieht, sind umfassende Angaben zur Herstellung, zur Charakterisierung und zu den Kontrollen zu machen, wobei entsprechend dem vorstehend beschriebenen Wirkstoffformat Querverweise sowohl auf die präklinischen als auch auf die klinischen Daten zur Unbedenklichkeit zu machen sind.
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c) Uz bioloģiskas izcelsmes zālēm attiecas šādas papildu prasības.
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Es ist ein Dokument mit ausführlichen chemischen, pharmazeutischen und biologischen Informationen vorzulegen. Die Präsentation dieser Daten erfolgt in der gleichen Reihenfolge, wie dies im Kapitel über Wirkstoffe unter Modul 3 der Fall ist.
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Tiek aprakstīta un dokumentēta izejmateriālu izcelsme un vēsture.
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Die Informationen über einen neuartigen Hilfsstoff (neuartige Hilfsstoffe) können als eigenständiges Dokument in der vorstehend beschriebenen Form vorgelegt werden. Sind Antragsteller und Hersteller des neuartigen Hilfsstoffs nicht identisch, ist dieses Dokument dem Antragsteller zur Vorlage bei der zuständigen Behörde bereitzustellen.
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Attiecībā uz īpašiem pasākumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātiju pārnešanas novēršanai pieteikuma iesniedzējam jāpierāda, ka aktīvā viela atbilst "Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm" un to atjauninātajām redakcijām, ko Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī.
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Zusatzangaben zu den Toxizitätsstudien mit dem neuartigen Hilfsstoff sind unter Modul 4 des Antrags zu machen.
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Ja izmanto šūnu bankas, tad jāatspoguļo tas, ka šūnu īpašības palikušas nemainītas pirms un pēc ražošanā lietotās pasāžas.
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Die klinischen Studien sind unter Modul 5 vorzulegen.
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Ar testiem pārbauda, vai sējmateriālos, šūnu bankās, serumu vai plazmas fondos un citos bioloģiskas izcelsmes materiālos un, ja iespējams, materiālos, no kuriem tie iegūti, nav iespējamo slimības ierosinātāju.
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3.2.2.5. Kontrolle des Fertigarzneimittels
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Ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, ja papildu apstrāde nodrošina to iznīcināšanu un/vai inaktivāciju, un tam ir vajadzīga validācija.
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Bei der Kontrolle des Fertigarzneimittels ist unter der Charge eines Fertigarzneimittels die Gesamtheit der Einheiten einer Darreichungsform zu verstehen, die aus der gleichen Ausgangsmenge von Material entstehen und der gleichen Abfolge von Herstellungs- und/oder Sterilisierungsabläufen unterzogen werden, bzw. im Falle eines kontinuierlichen Herstellungsprozesses die Gesamtheit aller Einheiten, die in einem bestimmten Zeitraum hergestellt werden.
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Vakcīnas ražošanu cik iespējams balsta uz sējmateriālu sēriju sistēmu un uz izveidotajām šūnu bankām. Bakteriālajām un vīrusu vakcīnām infekcijas izraisītāja raksturīgās pazīmes pierāda sējmateriālā. Dzīvām vakcīnām sējmateriālā papildus pierāda vājināšanās raksturīgo pazīmju stabilitāti; ja ar šo pierādījumu nepietiek, vājināšanās raksturīgās pazīmes pierāda arī ražošanas posmā.
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Sofern keine ausreichende Begründung dafür vorliegt, darf die höchste zulässige Abweichung des Wirkstoffgehalts in dem Fertigarzneimittel zum Herstellungszeitpunkt +- 5 % nicht überschreiten.
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Zālēm, kas iegūtas no cilvēka asins vai plazmas, saskaņā ar šī pielikuma III daļas noteikumiem apraksta un dokumentē izejvielas izcelsmi, kritērijus un savākšanas, transportēšanas un uzglabāšanas procedūras.
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Es sind ausführliche Angaben zu den Spezifikationen (Freigabe und Haltbarkeitsdauer), zur Begründung ihrer Wahl, zu den Analyseverfahren und ihrer Validierung zu machen.
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Apraksta ražošanas iekārtas un aprīkojumu.
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3.2.2.6. Referenzstandards oder -materialien
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d) Attiecīgā gadījumā sniedz informāciju par katrā kritiskajā posmā veiktajiem testiem un pieņemšanas kritērijiem, par starpsavienojumu kvalitāti un kontroli un procesa validāciju un/vai novērtējumu.
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Zubereitungen und Standards, die bei der Prüfung des Fertigarzneimittels als Referenz dienen, sind anzugeben und ausführlich zu beschreiben, sofern dies nicht bereits in dem Abschnitt über den Wirkstoff geschehen ist.
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e) Ja potenciāli patogēnu iespējamo slimības ierosinātāju klātbūtne ir nenovēršama, attiecīgo materiālu izmanto tikai tad, kad turpmāka pārstrāde nodrošina to iznīcināšanu un/vai inaktivāciju, un tam ir vajadzīga validācija iedaļā par vīrusu drošības novērtējumu.
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3.2.2.7. Behältnis und Verschluss des Fertigarzneimittels
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f) Apraksta un izskaidro tās nozīmīgās izmaiņas, kas aktīvās vielas izstrādes laikā izdarītas attiecībā uz ražošanas procesu un/vai ražošanas vietu.
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Eine Beschreibung des Behältnisses und des Verschlusssystems (der Verschlusssysteme), einschließlich der Angabe aller Bestandteile des Primärpackmittels und ihrer Spezifikationen, ist vorzulegen. Die Spezifikationen müssen auch eine Beschreibung und Identifikation umfassen. Nicht in einem Arzneibuch aufgeführte Verfahren (samt Validierung) sind gegebenenfalls auch zu berücksichtigen.
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3.2.1.3. Aktīvās(–o) vielas(–u) raksturojums
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Bei Materialien der äußeren Verpackung, die keine Funktion erfuellen, braucht lediglich eine Kurzbeschreibung gegeben zu werden. Bei Materialien der äußeren Verpackung mit Funktion sind zusätzliche Informationen anzugeben.
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Sniedz datus par aktīvās(–o) vielas(–u) struktūru un citām raksturīgajām pazīmēm.
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3.2.2.8. Haltbarkeit des Fertigarzneimittels
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Sniedz apstiprinājumu par aktīvās(–o) vielas(–u) struktūru, pamatojoties uz fizikālķīmiskajām un/vai imūnķīmiskajām un/vai bioloģiskajām metodēm, un sniedz arī informāciju par piemaisījumiem.
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a) Es ist zusammenzufassen, welche Art von Studien durchgeführt, welche Protokolle verwendet und welche Ergebnisse erzielt wurden.
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3.2.1.4. Aktīvās(–o) vielas(–u) kontrole
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b) Die ausführlichen Ergebnisse der Stabilitätsstudien, darunter auch Informationen zu den Analyseverfahren, die zur Erlangung der Daten eingesetzt wurden, und die Validierung dieser Verfahren sind in geeigneter Form vorzulegen; im Fall von Impfstoffen sind gegebenenfalls Informationen über die kumulative Haltbarkeit vorzulegen.
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Sniedz sīku informāciju par specifikācijām, ko izmanto aktīvās(–o) vielas(–u) regulārai kontrolei, pamatojot šo specifikāciju izvēli, kā arī par analīzes metodēm un to validāciju.
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c) Es sind das Stabilitätsstudienprotokoll und die Verpflichtungserklärung zur Stabilitätsprüfung für die Zeit nach der Zulassung vorzulegen.
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Atspoguļo atsevišķu izstrādes laikā ražotu sēriju pārbaužu rezultātus.
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4. MODUL 4: PRÄKLINISCHE BERICHTE
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3.2.1.5. References standarti vai materiāli
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4.1. Format und Präsentation
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Nosaka un sīki apraksta references preparātus un references standartus. Attiecīgā gadījumā izmanto Eiropas Farmakopejas ķīmisko un bioloģisko references materiālu.
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Modul 4 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
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3.2.1.6. Aktīvās vielas iepakojums un noslēgšanas sistēma
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- Inhaltsverzeichnis
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Sniedz iepakojuma un noslēgšanas sistēmas(–u) aprakstu un to specifikācijas.
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- Studienberichte
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3.2.1.7. Aktīvās(–o) vielas(–u) stabilitāte
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- Pharmakologie
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a) Apkopo veikto pētījumu veidus, izmantotos protokolus un pētījumu rezultātus.
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- Primäre Pharmakodynamik
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b) Atbilstošā formā sīki atspoguļo stabilitātes pētījumu rezultātus, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju.
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- Sekundäre Pharmakodynamik
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c) Iesniedz pēcatļaujas stabilitātes protokolu un ar stabilitāti saistītās saistības.
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- Pharmakologie zur Unbedenklichkeit
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3.2.2. Gatavās zāles
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- pharmakokinetische Wechselwirkungen
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3.2.2.1. Gatavo zāļu apraksts un sastāvs
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- Pharmakokinetik
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Iesniedz gatavo zāļu aprakstu un norāda to sastāvu. Informācijā ietver zāļu formas un sastāva aprakstu, norādot visus gatavo zāļu komponentus, to daudzumu vienībā, to, kādas ir funkcijas šādiem komponentiem:
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- Analyseverfahren und Validierungsberichte
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- kas veido aktīvo(–ās) vielu(–as),
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- Resorption
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- palīgvielu komponentiem neatkarīgi no to īpašībām vai lietotā daudzuma, tostarp krāsvielām, konservantiem, palīgvielām, stabilizatoriem, biezinātājiem, emulgatoriem, aromatizētājiem un aromātiskajām vielām utt.,
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- Verteilung
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- tādu zāļu ārējā apvalka komponentiem, kas paredzētas pacientam norīšanai vai citādai lietošanai, (cietās kapsulas, mīkstās kapsulas, supozitoriji, apvalkātas tabletes, tabletes plēves iepakojumā u. c.),
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- Metabolismus
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- šīm ziņām pievieno visus attiecīgos datus par iepakojuma veidu un, attiecīgā gadījumā, par tā aizvēršanas veidu, kopā ar datiem par zāļu lietošanas un ievadīšanas ierīcēm, ko piegādā kopā ar zālēm.
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- Ausscheidung
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Neatkarīgi no citu 8. panta 3. punkta c) apakšpunkta noteikumu piemērošanas "parastā terminoloģija" zāļu komponentu aprakstīšanai ir:
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- pharmakokinetische Wechselwirkungen (präklinisch)
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- attiecībā uz vielām, kas ierakstītas Eiropas Farmakopejā vai, ja tā nav, kādas dalībvalsts farmakopejā, –galvenais nosaukums attiecīgās monogrāfijas augšdaļā, ar atsauci uz attiecīgo farmakopeju,
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- sonstige pharmakokinetische Studien
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- attiecībā uz citām vielām – Pasaules Veselības organizācijas ieteiktais starptautiskais nepatentētais nosaukums (SNN) vai, ja tā nav, zinātniskais nosaukums; vielas, kam nav starptautiska nepatentēta nosaukuma vai zinātniskā nosaukuma, apraksta, izklāstot, kā un no kā tās pagatavotas, attiecīgi papildinot ar citām svarīgām ziņām,
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- Toxikologie
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- attiecībā uz krāsvielām – apzīmējums ar kodu E, kas tam piešķirts Padomes Direktīvā 78/25/EEK (1977. gada 12. decembris) par dalībvalstu tiesību aktu tuvināšanu attiecībā uz zālēm pievienojamām krāsvielām [9] un/vai Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvā 94/36/EK (1994. gada 30. jūnijs) par krāsvielām, kuras lieto pārtikas produktos [10].
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- Toxizität bei einmaliger Verabreichung
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Lai norādītu gatavo zāļu aktīvās(–o) vielas(–u) "kvantitatīvo sastāvu", atkarībā no attiecīgās zāļu formas jāprecizē katras aktīvās vielas masa vai bioloģiskās aktivitātes vienību skaits – vai nu devas vienībā, vai masas vai tilpuma vienībā.
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- Toxizität bei wiederholter Verabreichung
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Aktīvās vielas savienojumu vai atvasinājumu veidā apzīmē kvantitatīvi, norādot kopējo masu un vajadzības gadījumā – molekulas aktīvās vienības vai vienību masu.
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- Genotoxizität
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Zālēm, kurās ir tāda aktīvā viela, uz kuru pirmo reizi attiecas tirdzniecības atļaujas pieteikums jebkurā dalībvalstī, tādas aktīvās vielas kvantitatīvo novērtējumu, kas ir sāls vai hidrāts, sistemātiski izsaka ar molekulas aktīvās vienības vai vienību masu. Visām vēlāk atļautajām zālēm dalībvalstīs to kvantitatīvo sastāvu attiecībā uz vienu un to pašu aktīvo vielu norāda vienā un tajā pašā veidā.
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- in vitro
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Bioloģiskās aktivitātes vienības izmanto vielām, kam nevar definēt molekulāro formulu. Ja Pasaules veselības organizācija ir noteikusi starptautisku bioloģiskās aktivitātes vienību, tad lieto to. Ja nav noteikta Starptautiska bioloģiskās aktivitātes vienība, tad bioloģiskās aktivitātes vienības izsaka tā, lai sniegtu nepārprotamu informāciju par vielu aktivitāti, attiecīgā gadījumā izmantojot Eiropas Farmakopejas vienības.
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- in vivo (einschließlich zusätzlicher toxikokinetischer Bewertungen)
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3.2.2.2. Farmaceitiskā izstrāde
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- Karzinogenität
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Šajā nodaļā sniedz informāciju par zāļu izstrādes pētījumiem, kas veikti, lai noteiktu, ka dozējuma veids, sastāvs, ražošanas process, iepakojuma noslēgšanas sistēma, mikrobioloģiskās īpašības un lietošanas instrukcija atbilst paredzētajam lietojumam, kas norādīts tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijā.
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- Langzeitstudien
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Šajā nodaļā aprakstītie pētījumi atšķiras no regulārajiem kontroles testiem, kas veikti saskaņā ar specifikācijām. Nosaka un apraksta preparāta un procesa īpašību kritiskos parametrus, kas var ietekmēt sērijas reproducējamību, zāļu darbību un zāļu kvalitāti. Attiecīgā gadījumā par papildu datiem atsaucas uz attiecīgajām tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas 4. moduļa (ziņojumi par pirmsklīnisko izpēti) un 5. moduļa (ziņojumi par klīnisko izpēti) nodaļām.
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- Kurzzeitstudien oder Studien mittlerer Dauer
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a) Dokumentē aktīvās vielas saderību ar palīgvielām, kā arī aktīvās vielas galvenos fizikālķīmiskos rādītājus, kas var ietekmēt gatavā produkta darbību vai dažādu aktīvo vielu saderību savienojumos.
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- sonstige Studien
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b) Dokumentē palīgvielu izvēli, jo sevišķi attiecībā uz to attiecīgajām funkcijām un koncentrāciju.
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- Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
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c) Sniedz gatavā produkta izstrādes aprakstu, ņemot vērā paredzēto lietošanas veidu un lietošanu.
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- Fertilität und embryonale Frühentwicklung
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d) Devas palielināšana vienmēr jāpamato.
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- embryonale/fötale Entwicklung
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e) Raksturo un dokumentē visus parametrus, kas attiecas uz gatavā produkta darbību, ciktāl tas attiecas uz fizikālķīmiskajām un bioloģiskajām īpašībām.
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- prä- und postnatale Entwicklung
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f) Norāda ražošanas procesa izvēli un optimizāciju, kā arī atšķirības starp ražošanas procesu(–iem), ko izmanto, ražojot galvenās klīniskās sērijas, un procesu, kuru izmanto, ražojot paredzētās gatavās zāles.
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- Studien, in denen die Nachkommen (Jungtiere) Dosen erhalten und/oder weitere Bewertungen an ihnen durchgeführt werden.
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g) Dokumentē iepakojuma un noslēgšanas sistēmas piemērotību gatavā produkta glabāšanai, pārvadāšanai un izmantošanai. Var būt vajadzība apsvērt zāļu un iepakojuma iespējamo mijiedarbību.
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- lokale Verträglichkeit
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h) Nesterilo un sterilo produktu dozējuma veida mikrobioloģiskās īpašības atbilst Eiropas Farmakopejai, un tās dokumentē, kā noteikts Eiropas Farmakopejā.
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- sonstige Toxizitätsstudien
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i) Lai sniegtu lietderīgu informāciju par marķējumu, dokumentē gatavā produkta saderību ar atjaunošanas šķīdinātāju(–iem) vai dozatoriem.
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- Antigenität
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3.2.2.3. Gatavo zāļu ražošanas process
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- Immunotoxizität
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a) Ražošanas metodes aprakstu, kas atbilstīgi 8. panta 3. punkta d) apakšpunktam jāpievieno tirdzniecības atļaujas saņemšanas pieteikumam, sagatavo tādu, lai tas sniegtu pietiekamu pārskatu par izmantoto operāciju būtību.
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- mechanistische Studien
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Tālab tajā iekļauj vismaz:
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- Abhängigkeit
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- norādi uz dažādiem ražošanas posmiem, tostarp procesa vadību un attiecīgajiem pieņemšanas kritērijiem, lai varētu veikt novērtējumu attiecībā uz to, vai zāļu formas ražošanā lietotais process varētu izraisīt nevēlamas pārmaiņas komponentos,
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- Metaboliten
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- ja ražošana ir nepārtraukta – pilnīgas ziņas par piesardzības pasākumiem, kas veikti, lai nodrošinātu gatavā produkta viendabīgumu,
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- Verunreinigungen
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- ražošanas procesa validācijai izmantoto eksperimentālo pētījumu rezultātus, ja izmanto nestandarta ražošanas metodi vai ja tiem ir izšķirīga nozīme attiecībā uz zālēm,
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- Sonstiges
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- sterilām zālēm – informāciju par izmantotajiem sterilizēšanas procesiem un/vai aseptiskām procedūrām,
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- Literaturverweise
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- sīku informāciju par sērijas sastāvu.
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4.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
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Norāda katra ražotāja, arī darbuzņēmēju, un katras paredzētās ražošanas vietas vai ražošanā un testēšanā iesaistītā objekta nosaukumu, adresi un atbildību.
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Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:
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b) Iekļauj datus par produkta kontroles testiem, kas var tikt veikti ražošanas procesa starpposmā, lai nodrošinātu ražošanas procesa atbilstību.
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(1) Die pharmakologischen und toxikologischen Prüfungen müssen Aufschluss über Folgendes geben:
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Šiem testiem ir svarīga nozīme, pārbaudot zāļu atbilstību formulai, ja izņēmuma kārtā pieteikuma iesniedzējs piedāvā pārbaudīt gatavās zāles ar analīzes metodi, kas neietver visu aktīvo vielu noteikšanu (vai visu palīgvielu komponentu pārbaudi, kam piemēro tādas pašas prasības kā aktīvajām vielām).
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a) das Toxizitätspotenzial des Arzneimittels und etwaige gefährliche oder unerwünschte toxischen Wirkungen, die unter den vorgeschlagenen Anwendungsbedingungen beim Menschen auftreten können. Diese müssen im Verhältnis zur betreffenden Erkrankung bewertet werden;
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Tas pats attiecas uz gadījumiem, kad gatavo zāļu kvalitātes kontrole ir atkarīga no procesa kontroles testiem ražošanas gaitā, jo īpaši ja zāles galvenokārt definē pēc to izgatavošanas metodes.
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b) die pharmakologischen Eigenschaften des Arzneimittels in qualitativer und quantitativer Hinsicht in Relation zur vorgeschlagenen Anwendung beim Menschen. Alle Ergebnisse müssen verlässlich und allgemein gültig sein. Sofern angebracht, sind mathematische und statistische Verfahren bei der Versuchsplanung und der Auswertung der Ergebnisse einzusetzen.
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c) Iesniedz validācijas pētījumu aprakstu, dokumentāciju un rezultātus par ražošanas procesā izmantotajiem kritiskajiem posmiem vai kritiskajām noteikšanām.
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Außerdem müssen die Kliniker über die therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten und das toxikologische Potenzial des Arzneimittels informiert werden.
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3.2.2.4. Palīgvielu kontrole
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(2) Bei biologischen Arzneimitteln, wie immunologischen Arzneimitteln und aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnenen Arzneimitteln, müssen die Anforderungen dieses Moduls möglicherweise an das jeweilige Arzneimittel angepasst werden. Deshalb ist das durchgeführte Prüfprogramm vom Antragsteller zu begründen.
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a) Uzskaita visus palīgvielas(–u) ražošanai vajadzīgos materiālus, norādot, kā katru materiālu izmanto procesā. Sniedz informāciju par šo materiālu kvalitāti un kontroli. Sniedz informāciju, kas pierāda, ka materiāli atbilst paredzētās izmantošanas standartiem.
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Bei der Festlegung des Prüfprogramms sind folgende Aspekte zu berücksichtigen:
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Krāsvielas visos gadījumos atbilst Direktīvu 78/25/EEK un/vai 94/36/EK prasībām. Krāsvielas turklāt atbilst grozītajā Direktīvā 95/45/EK noteiktajiem tīrības kritērijiem.
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Alle Prüfungen, die eine wiederholte Verabreichung des Arzneimittels erfordern, sind so zu konzipieren, dass dabei die mögliche Induktion von Antikörpern bzw. deren Interferenz berücksichtigt wird;
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b) Sīki izklāsta katras palīgvielas specifikācijas un tās pamato. Apraksta un pienācīgi validē analītiskās procedūras.
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Eine Untersuchung der Beeinträchtigung der Fruchtbarkeit, der embryonalen/fetalen und perinatalen Toxizität, des mutagenen und des karzinogenen Potenzials ist in Betracht zu ziehen. Wird für andere Bestandteile als der Wirkstoff (die Wirkstoffe) eine derartige Wirkung vermutet, kann es ausreichen, anstelle der Studie die Vermeidung oder Entfernung dieser Stoffe sicherzustellen.
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c) Īpašu uzmanību pievērš cilvēka vai dzīvnieku izcelsmes palīgvielām.
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(3) Wird ein Hilfsstoff im Arzneimittelbereich erstmalig eingesetzt, ist seine Toxikologie und Pharmakokinetik zu untersuchen.
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Attiecībā uz īpašiem pasākumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātiju pārnešanas novēršanai pieteikuma iesniedzējam jāpierāda arī attiecībā uz palīgvielām, ka zāles tiek ražotas saskaņā ar "Norādījumiem dzīvnieku sūkļveida encefalopātijas ierosinātāju izplatīšanas riska samazināšanai ar zālēm" un to atjauninātajām redakcijām, ko Komisija publicējusi Eiropas Savienības Oficiālajā Vēstnesī.
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(4) Besteht die Möglichkeit eines signifikanten Abbaus des Arzneimittels während seiner Lagerung, ist die Toxikologie seiner Abbauprodukte zu berücksichtigen.
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Atbilstību minētajiem Norādījumiem var pierādīt, vai nu, vēlams, iesniedzot sertifikātu par atbilstību attiecīgajai Eiropas Farmakopejas monogrāfijai par transmisīvajām sūkļveida encefalopātijām, vai arī sniedzot zinātniskus datus, ar ko šo atbilstību pamato.
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4.2.1. Pharmakologie
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d) Jaunas palīgvielas
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Studien zur Pharmakologie müssen sich an zwei unterschiedlichen Vorgehensweisen orientieren.
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Par palīgvielu(–ām), ko zālēs izmanto pirmo reizi vai ja zāļu lietošanas veids ir jauns, atbilstoši iepriekš aprakstītajai formai, ko izmanto aktīvajai vielai, sniedz sīku informāciju par palīgvielu ražošanu, raksturojumu un kontroli, sniedzot savstarpējas norādes uz drošības datiem, kas iegūti gan pirmsklīniskajā, gan klīniskajā izpētē.
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- Erstens sind die für die in Bezug auf die vorgeschlagene therapeutische Verwendung maßgebenden Wirkungen angemessen zu untersuchen und zu beschreiben. Dafür sind, wenn möglich, anerkannte und validierte In-vivo- und In-vitro-Assays zu verwenden. Neuartige Versuchstechniken sind so ausführlich zu beschreiben, dass sie reproduzierbar sind. Die Ergebnisse sind anhand quantitativer Angaben auszudrücken, beispielsweise unter Verwendung von Dosis/Wirkungskurven, Zeit/Wirkungskurven usw. Wann immer möglich, muss ein Vergleich mit den entsprechenden Testergebnissen für einen oder mehrere Stoffe(n) mit ähnlicher therapeutischer Wirkung erfolgen.
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Iesniedz dokumentu ar sīku ķīmisko, farmaceitisko un bioloģisko informāciju. Šo informāciju noformē tāpat, kā 3. moduļa nodaļu par aktīvo(–ajām) vielu(–ām).
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- Zweitens muss der Antragsteller mögliche unerwünschte pharmakodynamische Wirkungen des Stoffes auf physiologische Funktionen untersuchen. Solche Untersuchungen sind bei Expositionen im absehbaren therapeutischen Bereich und darüber durchzuführen. Sofern es sich bei den Versuchstechniken nicht um Standardverfahren handelt, sind sie so ausführlich zu beschreiben, dass sie reproduzierbar sind, und der Versuchsleiter muss ihre Validität nachweisen. Jeder Verdacht auf veränderte Reaktionen nach wiederholter Verabreichung des Stoffes ist zu untersuchen.
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Informāciju par jaunu(–ām) palīgvielu(–ām) var iesniegt kā atsevišķu dokumentu atbilstoši iepriekšējās rindkopās aprakstītajai formai. Ja pieteikuma iesniedzējs nav jaunās palīgvielas ražotājs, minēto atsevišķo dokumentu dara pieejamu pieteikuma iesniedzējam, lai to iesniegtu kompetentajai iestādei.
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Für die pharmakodynamische Wechselwirkung des Arzneimittels können Prüfungen mit Wirkstoffkombinationen entweder aufgrund von pharmakologischen Grundannahmen oder von Angaben der therapeutischen Wirkung durchgeführt werden. Im ersten Fall muss die pharmakodynamische Studie jene Wechselwirkungen nachweisen, die den Wert der Kombination in der therapeutischen Anwendung ausmachen. Im zweiten Fall wird die wissenschaftliche Begründung für die Kombination durch therapeutische Versuche angestrebt; dabei muss die Untersuchung ermitteln, ob die von der Kombination erhofften Wirkungen an Tieren nachzuweisen sind, und es ist zumindest zu untersuchen, in welchem Umfang etwaige Nebenwirkungen auftreten.
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Dokumentācijas 4. modulī sniedz papildu informāciju par toksicitātes pētījumiem ar jauno palīgvielu.
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4.2.2. Pharmakokinetik
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Informāciju par klīniskajiem pētījumiem sniedz 5. modulī.
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Unter Pharmakokinetik versteht man die Untersuchung des Schicksal des Wirkstoffs und seiner Metaboliten innerhalb des Organismus; dazu gehört auch die Untersuchung der Resorption, Verteilung, Metabolisierung (Biotransformation) und Ausscheidung dieser Stoffe.
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3.2.2.5. Gatavo zāļu kontrole
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Die Untersuchung dieser verschiedenen Phasen kann hauptsächlich durch physikalische, chemische oder eventuell biologische Methoden und durch Beobachtung der effektiven pharmakodynamischen Aktivität des Stoffes selbst erfolgen.
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Gatavo zāļu kontroles mērķiem zāļu sērijā ietilpst visas zāļu formas vienības, kas izgatavotas no vienāda sākotnējā materiāla daudzuma un ar ko ir veiktas vienādas ražošanas un/vai sterilizēšanas darbības, vai – ja ražošanas process ir nepārtraukts – visas vienības ir ražotas noteiktā laikā.
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Informationen über die Verteilung und Ausscheidung sind immer dann erforderlich, wenn solche Daten für die Festlegung der Dosierung beim Menschen unerlässlich sind, aber auch bei chemotherapeutischen Stoffen (Antibiotika usw.) und bei Stoffen, deren Anwendung von ihren nicht-pharmakodynamischen Wirkungen abhängt (z. B. zahlreiche Diagnostika usw.).
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Ja nav attiecīga pamatojuma, tad gatavās produkcijas aktīvās vielas satura maksimālā pieļaujamā novirze ražošanas laikā nepārsniedz ± 5 %.
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Es können auch In-vitro-Studien durchgeführt werden, die den Vorteil bieten, dass menschliches Material zum Vergleich mit tierischem Material verwendet wird (z. B. Proteinbindung, Stoffwechsel, Wechselwirkungen zwischen Arzneimitteln).
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Sniedz sīku informāciju par specifikācijām, (izlaide un glabāšanas laiks) pamatojumu par to izvēli, norāda analīzes metodes un to validāciju.
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Pharmakokinetische Untersuchungen sind für alle pharmakologisch wirksamen Stoffe erforderlich. Handelt es sich um neue Kombinationen bekannter Stoffe, die den Vorschriften dieser Richtlinie entsprechend geprüft wurden, sind pharmakokinetische Studien nicht zwingend erforderlich, sofern die Toxizitätstests und die therapeutischen Versuche dies rechtfertigen.
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3.2.2.6. References standarti vai materiāli
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Das pharmakokinetische Prüfprogramm ist so zu konzipieren, dass es den Vergleich und die Extrapolierung zwischen Tier und Mensch gestattet.
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Nosaka un sīki apraksta references preparātus un references standartus, kas izmantoti gatavo zāļu testēšanā, ja šī informācija nav sniegta iedaļā par aktīvo vielu.
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4.2.3. Toxikologie
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3.2.2.7. Gatavo zāļu iepakojums un noslēgšanas sistēma
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a) Toxizität bei einmaliger Verabreichung
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Sniedz iepakojuma un noslēgšanas sistēmas(–u) aprakstu un to specifikācijas, identificējot arī visus primārā iepakojuma materiālus. Specifikācijās iekļauj aprakstu un identifikāciju. Attiecīgā gadījumā iekļauj farmakopejā neiekļautas metodes (ar validāciju).
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Unter einer Prüfung der Einzeldosistoxizität versteht man eine qualitative und quantitative Studie der toxischen Reaktionen, die durch eine einzelne Verabreichung des Wirkstoffs oder von Inhaltsstoffen des Arzneimittels in den Anteilen und dem physikalisch-chemischen Zustand, in dem sie im Erzeugnis tatsächlich vorliegen, entstehen können.
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Par nefunkcionāliem ārējā iepakojuma materiāliem sniedz tikai īsu aprakstu. Par funkcionāliem ārējā iepakojuma materiāliem sniedz papildu informāciju.
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Die Prüfung der Einzeldosistoxizität ist entsprechend den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien vorzunehmen.
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3.2.2.8. Gatavo zāļu stabilitāte
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b) Toxizität bei mehrmaliger Verabreichung
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a) Apkopo veikto pētījumu veidus, izmantotos protokolus un pētījumu rezultātus.
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Die Prüfung der Toxizität bei wiederholter Verabreichung soll Aufschluss über alle physiologischen und/oder anatomisch-pathologischen Veränderungen geben, die durch die wiederholte Verabreichung des Wirkstoffs oder der Wirkstoffkombination, die zu prüfen sind, verursacht werden, und sie soll zeigen, wie sie mit der Dosierung zusammenhängen.
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b) Atbilstošā formā sīki atspoguļo stabilitātes pētījumu rezultātus, iekļaujot informāciju par datu sagatavošanai izmantotajām analītiskajām procedūrām un par šo procedūru validāciju; attiecībā uz vakcīnām vajadzības gadījumā sniedz informāciju par kopējo stabilitāti.
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Es ist im Allgemeinen wünschenswert, dass zwei Prüfungen durchgeführt werden: eine Kurzzeitprüfung (zwei bis vier Wochen lang) und eine Langzeitprüfung. Für die Dauer der Langzeitprüfung sind die klinischen Anwendungsbedingungen maßgeblich. Ihr Ziel ist es, eventuelle Nebenwirkungen zu beschreiben, auf die in den klinischen Studien besonderes Augenmerk gerichtet werden sollte. Die Dauer ist in den von der Agentur veröffentlichten einschlägigen Leitlinien festgelegt.
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c) Iesniedz pēcatļaujas stabilitātes protokolu un ar stabilitāti saistītās saistības.
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c) Genotoxizität
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4. 4. MODULIS: ZIŅOJUMI PAR PIRMSKLĪNISKO IZPĒTI
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Das Ziel der Untersuchungen des mutagenen und clastogenen Potenzials ist der Nachweis von Veränderungen, die der Stoff im Erbgut eines Individuums oder einer Zelle verursachen kann. Mutagene Stoffe können eine Gefahr für die Gesundheit darstellen, weil die Exposition gegenüber einem Mutagen das Risiko, eine Keimzellmutation auszulösen, die zu einer Erbkrankheit führen kann, und das Risiko somatischer Mutationen einschließlich solcher, die zu Krebserkrankungen führen,, in sich trägt. Diese Untersuchungen sind für jeden neuen Wirkstoff verbindlich.
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4.1. Forma un noformējums
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d) Karzinogenität
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Vispārīgs 4. moduļa izklāsts ir šāds:
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Untersuchungen auf kanzerogene Wirkungen werden gewöhnlich gefordert:
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- Satura rādītājs
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1. Diese Untersuchungen sind für jedes Arzneimittel vorzunehmen, bei dem davon auszugehen ist, dass es über einen längeren Zeitraum hinweg entweder kontinuierlich oder wiederholt mit Unterbrechungen an einem Patienten zur klinischen Anwendung kommt.
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- Ziņojumi par pētījumiem
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2. Diese Studien sind für einige Arzneimittel empfohlen, falls Anlass zur Besorgnis wegen ihres karzinogenen Potenzials besteht, z. B. aufgrund von Arzneimitteln der gleichen Klasse oder mit ähnlicher Struktur oder aufgrund von Belegen aus Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung.
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- Farmakoloģija
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3. Studien mit eindeutig genotoxischen Verbindungen sind nicht erforderlich, da bei ihnen davon ausgegangen wird, dass es sich um über Artengrenzen hinweg wirkende Karzinogene handelt, die eine Gefahr für den Menschen bedeuten. Ist ein derartiges Arzneimittel für eine längere Verabreichung am Menschen bestimmt, so kann eine Langzeitstudie erforderlich sein, um frühe tumorerzeugende Wirkungen zu erkennen.
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- - Primārā farmakodinamika
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e) Reproduktions- und Entwicklungstoxizität
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- Sekundārā farmakodinamika
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Es sind geeignete Tests zur Untersuchung einer möglichen Beeinträchtigung der männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfunktionen sowie von Schäden für die Nachkommen durchzuführen.
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- Farmakodrošība
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Diese Tests umfassen Studien über die Wirkung auf die männlichen oder weiblichen Fortpflanzungsfunktionen, Studien über die toxischen und teratogenen Wirkungen auf allen Entwicklungsstufen von der Empfängnis bis zur Geschlechtsreife sowie über latente Wirkungen, wenn das zu untersuchende Arzneimittel an weiblichen Tieren während der Trächtigkeit verabreicht wurde.
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- Farmakodinamiskā mijiedarbība
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Ein Unterlassen dieser Tests ist angemessen zu begründen.
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- Farmakokinētika
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Je nach vorgesehener Anwendung des Arzneimittels können zusätzliche Studien über die Entwicklung bei Verabreichung des Arzneimittels an die Nachkommenschaft gerechtfertigt sein.
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- Analīzes metodes un validācijas ziņojumi
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Studien der Embryo-/Fetotoxizität sind in der Regel an zwei Säugetierarten durchzuführen, wobei eine davon keine Nagetierart sein darf. Peri- und postnatale Studien sind an mindestens einer Tierart durchzuführen. Ist von einer bestimmten Art bekannt, dass ihr Stoffwechsel bei einem Arzneimittel dem des Menschen ähnelt, so ist es wünschenswert, dass diese Art einbezogen wird. Ferner ist es wünschenswert, dass eine der Arten mit jener übereinstimmt, an der die Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung durchgeführt wurden.
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- Absorbcija
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Bei der Festlegung des Studiendesigns ist der wissenschaftliche Kenntnisstand zum Zeitpunkt der Antragstellung zu berücksichtigen.
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- Izplatīšanās
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f) lokale Verträglichkeit
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- Vielmaiņa
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Ziel von Studien über die lokale Verträglichkeit ist es festzustellen, ob Arzneimittel (sowohl ihre Wirkstoffe als auch ihre Hilfsstoffe) an jenen Körperstellen vertragen werden, mit denen sie aufgrund ihrer Verabreichung bei der klinischen Anwendung in Berührung kommen können. Die Versuchsstrategie sollte es erlauben, etwaige mechanische Wirkungen der Verabreichung oder rein physikalisch-chemische Folgen des Arzneimittels von toxikologischen oder pharmakodynamischen Wirkungen zu unterscheiden.
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- Izvadīšana no organisma
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Die Versuche zur lokalen Verträglichkeit sind mit dem Präparat durchzuführen, das für die Anwendung am Menschen entwickelt wird, wobei das Vehikel und/oder die Hilfsstoffe bei der Behandlung der Kontrollgruppe(n) zu verwenden sind. Falls erforderlich, umfasst dies auch positive Kontrollen/Referenzstoffe.
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- Farmakokinētiskā mijiedarbība (pirmsklīniskā izpēte)
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Die Konzeption der Versuche zur lokalen Verträglichkeit (Auswahl der Arten, Dauer, Verabreichungshäufigkeit und -weg, Dosierung) richtet sich nach dem zu untersuchenden Problem und den vorgeschlagenen Verabreichungsbedingungen für die klinische Anwendung. Es ist gegebenenfalls eine Bewertung der Reversibilität lokaler Schädigungen vorzunehmen.
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- Citi farmakokinētiskie pētījumi
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Tierversuche können durch validierte In-vitro-Tests ersetzt werden, sofern die Testergebnisse hinsichtlich ihrer Qualität und Verwendbarkeit für die Sicherheitsbewertung vergleichbar sind.
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- Toksikoloģija
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Bei chemischen Stoffen, die (z. B. dermal, rektal, vaginal) auf die Haut aufgebracht werden, ist das sensibilisierende Potenzial zumindest anhand eines der derzeit verfügbaren Testsysteme (Mehrschweinchentest oder lokaler Lymphknotentest) zu bewerten.
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- Vienas devas toksicitāte
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5. MODUL 5: BERICHTE ÜBER KLINISCHE STUDIEN
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- Atkārtotas devas toksicitāte
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5.1. Format und Präsentation
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- Genotoksicitāte
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Modul 5 hat folgenden allgemeinen Aufbau:
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- In vitro
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- Inhaltsangabe der Berichte über klinische Studien
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- In vivo (iekļaujot toksikokinētikas novērtējumus)
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- Aufstellung aller klinischen Studien in Tabellenform
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- Kancerogenitāte
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- Berichte über klinische Studien
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- Ilglaicīgi pētījumi
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- Berichte über biopharmazeutische Studien
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- Īslaicīgi vai vidēji ilgi pētījumi
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- Berichte über Bioverfügbarkeitsstudien
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- Citi pētījumi
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- Berichte über vergleichende Studien zur Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz
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- Reproduktīvā toksicitāte un toksicitātes ontoģenēze
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- Berichte über In-vitro-/In-vivo-Korrelationsstudien
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- Auglība un agrīnā embrionālā attīstība
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- Berichte über bioanalytische und analytische Verfahren
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- Embrija/augļa attīstība
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- Berichte über Studien zur Pharmakokinetik unter Einsatz von menschlichem Biomaterial
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- Prenatālā un postnatālā attīstība
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- Berichte über Studien zur Plasmaproteinbindung
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- Pētījumi, kuros zāļu deva tiek dota pēcnācējiem (dzīvnieku mazuļiem) un/vai tie tiek novērtēti papildus
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- Berichte über Studien zur hepatischen Metabolisierung und zu Wechselwirkungen
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- Vietējā panesamība
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- Berichte über Studien unter Einsatz sonstiger menschlicher Biomaterialien
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- Citi toksicitātes pētījumi
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- Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen
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- Antigenitāte
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- Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen Verträglichkeit bei gesunden Probanden
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- Imūntoksicitāte
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- Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen Verträglichkeit bei Patienten
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- Mehānismu izpēte
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- Berichte über Studien zum Einfluss innerer Faktoren auf die Pharmakokinetik
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- Atkarība
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- Berichte über Studien zum Einfluss äußerer Faktoren auf die Pharmakokinetik
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- Metabolīti
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- Berichte über populationsbezogene Studien zur Pharmakokinetik
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- Piemaisījumi
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- Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen
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- Pārējie
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- Berichte über Studien zur Pharmakodynamik und Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei gesunden Probanden
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- Literatūras atsauces
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- Berichte über Studien zur Pharmakodynamik und Pharmakokinetik/Pharmakodynamik bei Patienten
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4.2. Saturs: pamatprincipi un pamatprasības
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- Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
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Īpašu uzmanību pievērš turpmāk minētajiem atsevišķajiem elementiem.
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- Berichte über kontrollierte klinische Studien zur vorgesehenen Indikation
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1) Farmakoloģiskajiem un toksikoloģiskajiem testiem jāparāda:
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- Berichte über unkontrollierte klinische Studien
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a) zāļu potenciālā toksicitāte un jebkura bīstamā vai nevēlamā toksiskā iedarbība, kas var rasties, cilvēkiem tās lietojot saskaņā ar ieteiktajiem nosacījumiem; tā jānovērtē saistībā ar attiecīgo patoloģisko stāvokli;
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- Berichte über die Analyse der Daten aus mehr als einer Studie einschließlich förmliche integrierte Analysen, Meta-Analysen und Bridging-Analysen
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b) zāļu farmakoloģiskās īpašības gan kvalitatīvā, gan kvantitatīvā saistībā ar lietojumu, kāds ieteikts cilvēkiem. Visiem rezultātiem jābūt ticamiem un vispārēji piemērojamiem. Ja vien iespējams, eksperimenta metodes izstrādāšanā un rezultātu novērtēšanā attiecīgā gadījumā lieto matemātikas un statistikas metodes.
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- Berichte über weitere Studien
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Turklāt informācija par zāļu ārstniecisko un toksikoloģisko potenciālu jāsniedz klīnicistiem.
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- Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen
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2) Šā moduļa prasības var pielāgot atsevišķām bioloģiskām zālēm, piemēram, imunoloģiskām zālēm un no cilvēka asins vai plazmas iegūtām zālēm; tādēļ pieteikuma iesniedzējs pamato izdarīto testu programmu.
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- Literaturverweise
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Izstrādājot testu programmu, ņem vērā šādas prasības:
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5.2. Inhalt: wesentliche Grundsätze und Anforderungen
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plāno visus testus, kam vajadzīga zāļu atkārtota lietošana, ņemot vērā antivielu iespējamo indukciju un mijietekmi;
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Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Einzelelemente zu richten:
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paredz reproduktīvo funkcijas, embrija/augļa un perinatālās toksicitātes, mutagēnu potenciāla un kancerogēnu potenciāla pārbaudi. Ja par iemeslu uzskata citus komponentus, kas nav aktīvā viela(–as), šo vielu izņemšanas validācija var aizstāt izpēti.
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a) Die gemäß Artikel 8 Absatz 3 Buchstabe i) und Artikel 10 Absatz 1 bereitzustellenden klinischen Angaben müssen es erlauben, zu einer hinreichend begründeten und wissenschaftlich fundierten Aussage darüber zu gelangen, ob das Arzneimittel die Kriterien zur Erteilung einer Genehmigung für das Inverkehrbringen erfuellt. Aus diesem Grunde müssen die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen Prüfungen, und zwar sowohl die günstigen als auch die ungünstigen Ergebnisse, vorgelegt werden.
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3) Pēta pirmo reizi farmācijā lietotas palīgvielas toksikoloģiju un farmakokinētiku.
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b) Im Vorfeld von klinischen Prüfungen müssen stets geeignete pharmakologische und toxikologische Tests stattfinden, die entsprechend den Anforderungen von Modul 4 dieses Anhangs an Tieren durchzuführen sind. Der Prüfer muss sich mit den Schlussfolgerungen der pharmakologischen und toxikologischen Studien vertraut machen, daher muss ihm der Antragsteller zumindest die Informationen für Prüfer zur Verfügung stellen, die alle einschlägigen Daten umfasst, welche vor dem Anlaufen einer klinischen Prüfung bekannt sind, einschließlich der chemischen, pharmazeutischen und biologischen Daten sowie der toxikologischen, pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Daten aus Tierversuchen und der Ergebnisse früherer klinischer Prüfungen, wobei Art, Umfang und Dauer der vorgeschlagenen Prüfung anhand von geeigneten Daten zu begründen sind. Auf Anforderung sind die vollständigen pharmakologischen und toxikologischen Berichte bereitzustellen. Bei Verwendung von Material menschlichen oder tierischen Ursprungs sind vor Versuchsbeginn alle erforderlichen Maßnahmen zu treffen um sicherzustellen, dass keine Krankheitserreger übertragen werden.
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4) Ja zāļu glabāšanas laikā iespējama ievērojama sadalīšanās, izskata sadalīšanās produktu toksikoloģiju.
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c) Die Zulassungsinhaber müssen dafür Sorge tragen, dass - abgesehen von der medizinischen Akte des Prüfungsteilnehmers - die wesentlichen Unterlagen für die klinische Prüfung (einschließlich der Prüfbögen) von den Eigentümern der Daten aufbewahrt werden:
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4.2.1. Farmakoloģija
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- mindestens 15 Jahre nach Abschluss oder Abbruch der Prüfung,
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Farmakoloģijas pētījumā izmanto divas atšķirīgas pieejas.
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- oder mindestens zwei Jahre nach Erteilung der letzten Zulassung in der Europäischen Gemeinschaft, bis keine Zulassungsanträge in der Europäischen Gemeinschaft mehr anhängig sind oder in Aussicht stehen,
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- Pirmkārt, pienācīgi pēta un apraksta ar iecerēto terapeitisko lietošanu saistītās darbības. Ja iespējams, izmanto atzītas un validētas noteikšanas gan in vivo, gan in vitro. Jaunas eksperimentālas metodes jāapraksta tik sīki, lai tās varētu atkārtot. Rezultātus izsaka kvantitatīvi, izmantojot, piemēram, devas – iedarbības līknes, laika – iedarbības līknes u. c. Ja vien iespējams, tos salīdzina ar datiem, kas attiecas uz vielu vai vielām, kuru terapeitiskā iedarbība ir līdzīga.
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- oder mindestens zwei Jahre nach dem formellen Abbruch der klinischen Entwicklung des Prüfpräparats.
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- Otrkārt, pieteikuma iesniedzējs pēta vielas iespējamo nevēlamo farmakodinamisko iedarbību uz fizioloģiskajām funkcijām. Šos pētījumus veic ar paredzēto un lielāku terapeitiskās devas iedarbību. Eksperimentālās metodes, ja vien tās nav standarta procedūras, jāraksturo tik sīki, lai tās varētu atkārtot, un pētniekam jānosaka, vai tās ir derīgas. Pēta visas tādu reakciju iespējamās pārmaiņas, kas varētu rasties, vielu atkārtoti lietojot.
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Die medizinische Akte des Prüfungsteilnehmers sollte gemäß den geltenden Rechtsvorschriften und in Übereinstimmung mit der in der Klinik, in der Einrichtung oder der privat üblichen Hoechstaufbewahrungsdauer aufbewahrt werden.
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Farmakoloģisko pieņēmumu vai terapeitiskās iedarbības indikāciju dēļ var būt vajadzīgi steidzami aktīvo vielu kombināciju testi attiecībā uz zāļu farmakodinamisko mijiedarbību. Pirmajā gadījumā farmakodinamikas pētījums parāda mijiedarbības, kuru dēļ kombināciju ir vērts izmantot ārstēšanā. Otrajā gadījumā, ja kombinācijas zinātnisko pamatojumu meklē terapeitisko eksperimentu ceļā, izpētē nosaka, vai sagaidāmo kombinācijas iedarbību var parādīt ar dzīvniekiem, un ir vismaz jāizpēta visu blakņu nozīmīgums.
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Die Unterlagen können jedoch noch länger aufbewahrt werden, falls geltende gesetzliche Bestimmungen oder eine Vereinbarung mit dem Sponsor dies verlangen. Der Sponsor ist dafür zuständig, das Krankenhaus, die Einrichtung oder die Praxis zu informieren, wenn diese Unterlagen nicht länger aufbewahrt zu werden brauchen.
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4.2.2. Farmakokinētika
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Der Sponsor bzw. andere Personen, in deren Besitz sich die Daten befinden, müssen alle Versuchsunterlagen solange aufbewahren, wie das Arzneimittel zugelassen ist. Dazu gehören der Prüfplan mit der Begründung, Zielsetzung, statistischen Konzeption und Methodik der Prüfung sowie die Bedingungen, unter denen sie durchgeführt und geleitet wird, und ausführliche Angaben zum Prüfpräparat, dem Referenzarzneimittel und oder dem Placebo, die verwendet werden, die Standardarbeitsanweisungen (SOP), alle schriftlichen Stellungnahmen zum Prüfplan und zu den Verfahren, die Prüferinformation, die Prüfbögen für jede Versuchsperson, der Abschlussbericht, und gegebenenfalls die Auditbescheinigung(en). Nachdem keine Zulassung für das Arzneimittel mehr besteht, ist der Abschlussbericht vom Sponsor oder von anderen Personen, in deren Besitz er sich danach befindet, weitere fünf Jahren lang aufzubewahren.
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Farmakokinētika nozīmē aktīvās vielas un tās metabolītu darbības organismā izpēti un attiecas uz šo vielu absorbcijas, izplatīšanās, vielmaiņas (biotransformācijas) un izdalīšanas pētījumiem.
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Bei innerhalb der Europäischen Gemeinschaft durchgeführten Prüfungen muss der Zulassungsinhaber zudem zusätzliche Vorkehrungen treffen, damit die Dokumentation gemäß der Richtlinie 2001/20/EG aufbewahrt wird und ausführliche Leitlinien umgesetzt werden.
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Minēto dažādo posmu izpēti var veikt galvenokārt ar fizikālām, ķīmiskām vai, iespējams, bioloģiskām metodēm, kā arī novērojot pašas vielas faktisko farmakodinamisko darbību.
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Gehen die Daten in andere Hände über, so ist dies zu dokumentieren.
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Informācija par izplatīšanos un izvadīšanu ir vajadzīga visos gadījumos, kad minētie dati ir obligāti vajadzīgi, lai noteiktu devas cilvēkiem, kā arī attiecībā uz ķīmijterapeitiskām vielām (antibiotikas u. c.) un vielām, kuru lietojums atkarīgs no to nefarmakodinamiskās iedarbības (piem., vairāki diagnostikas reaģenti u. c.).
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Sämtliche Daten und Unterlagen sind den zuständigen Behörden auf Aufforderung zur Verfügung zu stellen.
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Var veikt arī in vitro pētījumus ar tādu priekšrocību, ka salīdzinājumam ar dzīvnieku materiālu tiek izmantots cilvēku materiāls (t. i., olbaltumvielu saistīšana, vielmaiņa, zāļu mijiedarbība).
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d) Die Angaben über jede klinische Prüfung müssen so ausführlich sein, dass sie eine objektive Beurteilung gestatten. Dazu gehören:
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Vajadzīga visu farmakoloģiski aktīvo vielu farmakokinētiskā izpēte. Gadījumos, kad veido jaunas kombinācijas no zināmām vielām, kas ir pētītas saskaņā ar šīs direktīvas noteikumiem, farmakokinētiskie pētījumi var nebūt vajadzīgi, ja toksicitātes testi un terapeitiskie eksperimenti pamato šo pētījumu neveikšanu.
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- der Prüfplan mit der Begründung, Zielsetzung, statistischen Konzeption und Methodik der Prüfung sowie die Bedingungen, unter denen sie durchgeführt und geleitet wird, und ausführliche Angaben zum Prüfpräparat;
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Farmakokinētisko programmu plāno, lai varētu salīdzināt datus par dzīvniekiem un cilvēkiem un to attiecīgi ekstrapolēt.
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- gegebenenfalls die Auditbescheinigung(en);
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4.2.3. Toksikoloģija
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- der Prüfer bzw. die Liste der Prüfer, wobei jeder Prüfer seinen Namen, seine Anschrift, Stellung, Qualifikation, seine klinischen Aufgaben und den Ort der Prüfung angeben, und die Informationen zu jedem einzelnen Patienten, einschließlich der Prüfbögen jedes Prüfungsteilnehmers, zusammenstellen muss;
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a) Vienas devas toksicitāte
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- der vom Prüfer bzw. bei multizentrischen Prüfungen von allen Prüfern oder vom koordinierenden (Haupt-) Prüfer unterzeichnete Abschlussbericht.
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Vienas devas toksicitātes tests ir tādu toksisko reakciju kvalitatīvs un kvantitatīvs pētījums, ko var izraisīt zālēs ietilpstošās aktīvās vielas vai vielu vienreizēja lietošana tādās proporcijās un tādā fizikālķīmiskajā stāvoklī, kādā tās faktiski sastopamas zālēs.
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e) Die vorstehend genannten Angaben zu den klinischen Prüfungen sind an die zuständigen Behörden zu übermitteln. Der Antragsteller kann jedoch in Abstimmung mit den zuständigen Behörden Teile dieser Angaben weglassen. Vollständige Unterlagen sind bei Aufforderung unverzüglich vorzulegen.
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Vienas devas toksiskuma tests jāveic saskaņā ar attiecīgajām Aģentūras publicētajām pamatnostādnēm.
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Der Prüfer muss anhand der Prüfungsergebnisse seine Schlussfolgerungen ziehen und eine Aussage über Folgendes treffen: die Unbedenklichkeit des Arzneimittels bei bestimmungsgemäßem Gebrauch, seine Verträglichkeit, seine Wirksamkeit unter Angabe aller zweckdienlichen Informationen über Indikationen, Gegenanzeigen, Dosierung und durchschnittliche Behandlungsdauer sowie über besondere Vorsichtsmaßnahmen bei der Behandlung und die klinischen Symptome bei Überdosierung. Bei einer multizentrischen Studie muss der Hauptprüfer stellvertretend für alle Prüfzentren in seinen Schlussfolgerungen zu den Ergebnissen eine Aussage über die Unbedenklichkeit und Wirksamkeit des Prüfpräparats treffen.
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b) Atkārtotas devas toksicitāte
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f) Die klinischen Beobachtungen sind für jede Prüfung zusammenzufassen. Dabei ist Folgendes anzugeben:
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Atkārtotas devas toksicitātes testi paredzēti tādu fizioloģisku un/vai anatomopatoloģisku pārmaiņu atklāšanai, ko rada pārbaudāmās aktīvās vielas vai aktīvo vielu kombinācijas atkārtota lietošana, un lai noteiktu, kā šīs pārmaiņas ir saistītas ar devām.
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1) Anzahl und Geschlecht der behandelten Prüfungsteilnehmer,
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Vispār ir vēlams veikt divus testus: īslaicīgu, kas ilgst divas līdz četras nedēļas, un ilglaicīgu. Ilglaicīgā testa ilgums ir atkarīgs no klīniskās izmantošanas nosacījumiem. Tās nolūks ir aprakstīt iespējamo kaitīgo ietekmi, kam klīniskajos pētījumos jāpievērš uzmanība. Ilgums ir noteikts attiecīgajās Aģentūras publicētajās pamatnostādnēs.
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2) Auswahl und Zusammensetzung der untersuchten Patientengruppen nach ihrem Alter sowie Vergleichstests,
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c) Genotoksicitāte
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3) Anzahl der vorzeitig aus den Prüfungen ausgeschlossenen ausgeschiedenen Patienten sowie die Gründe dafür,
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Mutagēnā un klastogēnā potenciāla izpētes nolūks ir atklāt izmaiņas, kādas viela var izraisīt indivīdu vai šūnu ģenētiskajā materiālā. Mutagēnas vielas var apdraudēt veselību, jo mutagēna iedarbība rada risku, kas ierosina cilmes šūnu līnijas mutāciju ar iespējamiem pārmantotiem traucējumiem, kā arī somatisku mutāciju risku, arī tādu, kas izraisa vēzi. Visām jaunām vielām šie pētījumi ir obligāti.
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4) bei kontrollierten Prüfungen, die unter den beschriebenen Bedingungen durchgeführt wurden, Angaben darüber, ob die Kontrollgruppe:
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d) Kancerogenitāte
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- keine Therapie erhielt,
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Parasti ir vajadzīgi testi, kas atklāj kancerogēnu iedarbību.
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- ein Placebo erhielt,
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1. Šādus pētījumus veic ar visām zālēm, kuras pacientam paredzēts klīniski lietot ilgāku laiku vai nu nepārtraukti, vai atkārtoti ik pa laikam.
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- ein anderes Arzneimittel mit bekannter Wirkung erhielt,
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2. Šādus pētījumus ieteicams veikt ar zālēm, ja to iedarbība, iespējams, ir kancerogēna, piem., preparātiem no tās pašas klases vai ar līdzīgu struktūru, vai ja kancerogenitāte pierādīta atkārtotas devas toksicitātes pētījumos.
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- oder eine andere Behandlung anstatt einer medikamentösen Therapie erhielt.
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3. Ar nepārprotami genotoksiskiem savienojumiem pētījumi nav jāveic, jo tos uzskata par starpsugu kancerogēniem, kas apdraud cilvēkus. Ja šādas zāles ir paredzēts lietot cilvēkiem pastāvīgi, var būt nepieciešams veikt ilglaicīgu pētījumu, lai noteiktu agrīno tumorogēno iedarbību.
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5) die Häufigkeit, mit der unerwünschte Wirkungen beobachtet wurden,
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e) Reproduktīvā toksicitāte un toksicitātes ontoģenēze
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6) nähere Angaben darüber, ob sich in der Gruppe Risikopatienten befinden (ältere Menschen, Kinder, Frauen während Schwangerschaft oder Menstruation), oder Patienten, deren physiologischer oder pathologischer Zustand besonders zu berücksichtigen ist;
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Ar attiecīgiem testiem veic iespējamās vīriešu un sieviešu reproduktīvās funkcijas pasliktināšanās, kā arī kaitīgās ietekmes uz pēcnācējiem izpēti.
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7) Parameter oder Bewertungskriterien bezüglich der Wirksamkeit und die entsprechenden Ergebnisse;
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Šajos testos ietilpst pētījumi par iedarbību uz pieaugušu vīriešu un sieviešu reproduktīvo funkciju, toksiskās un teratogēnās iedarbības pētījumi visās cilvēka attīstības stadijās no ieņemšanas līdz dzimumgatavībai, kā arī pētījumi par attiecīgo zāļu latento iedarbību, sievietei tās lietojot grūtniecības laikā.
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8) eine statistische Bewertung der Ergebnisse, wenn diese in der Konzeption der Versuche vorgesehen ist, sowie der Variabilität.
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Ja šos testus neveic, tas pienācīgi jāpamato.
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g) Ferner muss der Prüfer stets seine Beobachtungen zu folgenden Punkten mitteilen:
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Atkarībā no zāļu paredzētā lietojuma attiecībā uz lietošanu bērniem var būt nepieciešami papildu pētījumi par bērnu attīstību.
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1) etwaige Anzeichen einer Gewöhnung, Sucht oder Entwöhnung,
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Embrija/augļa toksicitātes pētījumus parasti veic divām zīdītāju sugām, no tām viena nav grauzēju suga. Vismaz vienai sugai veic perinatālos un postnatālos pētījumus. Ja zināms, ka zāļu metabolisms konkrētā sugā ir līdzīgs kā cilvēkam, vēlams izvēlēties šo sugu. Vēlams arī, lai viena suga būtu tā pati, kas izmantota atkārtotas devas toksicitātes pētījumos.
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2) festgestellte Wechselwirkungen mit gleichzeitig verabreichten anderen Arzneimitteln,
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Plānojot pētījumu, ņem vērā uzkrāto zinātnisko pieredzi laikā, kad iesniedz pieteikumu.
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3) Kriterien, anhand deren bestimmte Patienten von den Prüfungen ausgeschlossen wurden,
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f) Vietējā panesamība
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4) alle Todesfälle, die während der Prüfung oder in der Folgezeit auftraten.
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Vietējās panesamības pētījumu mērķis ir noteikt, vai tās ķermeņa vietas, kas var saskarties ar zālēm, tās lietojot klīniski, panes zāles (gan aktīvās vielas, gan palīgvielas). Testu stratēģija ir tāda, ka jebkuru mehānisko iedarbību, kas ir zāļu lietošanai, vai tikai fizikālķīmisko darbību nodala no toksikoloģiskās vai farmakodinamiskās iedarbības.
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h) Angaben über neue Stoffkombinationen müssen den für ein neues Arzneimittel vorgeschriebenen Angaben entsprechen und die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit dieser Kombination belegen.
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Vietējās panesamības pētījumus veic ar preparātu, ko izstrādā lietošanai cilvēkiem, kontroles grupas(–u) ārstēšanā izmantojot saistvielas un/vai palīgvielas. Vajadzības gadījumā izmanto pozitīvas kontroles/references vielas.
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i) Fehlen Daten ganz oder teilweise, so ist dies zu begründen. Kommt es im Verlauf der Prüfungen zu unerwarteten Ergebnissen, sind weitere präklinische, toxikologische und pharmakologische Tests vorzunehmen und zu überprüfen.
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Vietējās panesamības testu plāns (sugu izvēle, ilgums, lietošanas biežums un veids, devas) ir atkarīgs no pētāmās problēmas un klīniskās lietošanas paredzētajiem apstākļiem. Attiecīgā gadījumā novērš lokālus bojājumus.
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j) Ist das Arzneimittel zur Verabreichung über einen längeren Zeitraum bestimmt, sind etwaige Änderungen der pharmakologischen Wirkung bei wiederholter Verabreichung anzugeben und die Langzeitdosierung festzulegen.
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Pētījumus ar dzīvniekiem var aizstāt ar validētiem in vitro testiem ar nosacījumu, ka testu rezultātu kvalitāte un drošības novērtējuma lietderīgums ir salīdzināmi.
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5.2.1. Berichte über biopharmazeutische Studien
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Ķīmiskajām vielām, ko aplicē uz ādas (piem., dermāli, rektāli, vagināli), novērtē iespējamo jutīgumu veicinošo aspektu vismaz pēc vienas no pašlaik pieejamajām testu sistēmām (jūrascūciņām vai limfmezglos).
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Berichte über biopharmazeutische Studien, über vergleichende Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenzstudien, Berichte über In-vitro-/In-vivo-Korrelationsstudien und über bioanalytische und analytische Verfahren sind vorzulegen.
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5. 5. MODULIS: ZIŅOJUMI PAR KLĪNISKO IZPĒTI
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Ferner ist die Bioverfügbarkeit festzustellen, wenn dies erforderlich ist, um die Bioäquivalenz für das Arzneimittel gemäß Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) nachzuweisen.
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5.1. Forma un noformējums
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5.2.2. Berichte über Studien zur Pharmakokinetik unter Einsatz von menschlichem Biomaterial
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Vispārīgs 5. moduļa izklāsts ir šāds.
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Im Sinne dieses Anhangs sind unter menschlichem Biomaterial sämtliche Proteine, Zellen, Gewebe und verwandten Materialien, die vom Menschen gewonnen und in vitro oder ex vivo verwendet werden, um die pharmakokinetischen Eigenschaften von Arzneistoffen zu bewerten, zu verstehen.
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- Klīnisko pētījumu ziņojumu satura rādītājs
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In dieser Hinsicht sind Berichte über Studien zur Plasmaproteinbindung, zur hepatischen Metabolisierung und zu Wirkstoffwechselwirkungen sowie Studien, die anderes menschliches Biomaterial verwenden, vorzulegen.
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- Visu klīnisko pētījumu uzskaitījums tabulā
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5.2.3. Berichte über pharmakokinetische Studien am Menschen
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- Ziņojumi par klīnisko izpēti
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a) Die folgenden pharmakokinetischen Merkmale sind zu beschreiben:
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- Ziņojumi par biofarmaceitiskajiem pētījumiem
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- Resorptionsrate und -umfang,
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- - Ziņojumi par biopieejamības pētījumiem
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- Verteilung,
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- Salīdzinoši ziņojumi par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem
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- Metabolismus
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- Ziņojumi par in vivo – in vitro atbilstības pētījumiem
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- Ausscheidung
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- Ziņojumi par bioanalīzes un analīzes metodēm
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Klinisch bedeutsame Faktoren, darunter auch die Bedeutung der kinetischen Daten für das Dosierungsschema, insbesondere bei Risikopatienten, sowie die Unterschiede zwischen dem Menschen und den in den präklinischen Studien eingesetzten Tierarten, sind zu beschreiben.
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- Ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kuros izmanto cilvēka biomateriālus
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Neben den pharmakokinetischen Standardstudien mit Mehrfachstichproben können sich auch populationsbezogene Pharmakokinetikanalysen, die auf wenigen Stichproben während der klinischen Studien beruhen, mit Fragen zum Einfluss innerer und äußerer Faktoren auf die Variabilität des Verhältnisses zwischen Dosis und pharmakokinetischer Reaktion befassen. Es sind Berichte über Studien zur Pharmakokinetik und anfänglichen Verträglichkeit bei gesunden Probanden und Patienten, Berichte über pharmakokinetische Studien zur Bewertung des Einflusses externer und interner Faktoren und Berichte über populationsbezogene Pharmakokinetikstudien vorzulegen.
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- Ziņojumi par plazmas olbaltumvielu saistīšanas pētījumiem
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b) Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben über die Versuche bei gleichzeitiger Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgeführt werden.
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- Ziņojumi par aknu vielmaiņas un mijiedarbības pētījumiem
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Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und anderen Arzneimitteln oder Stoffen sind zu untersuchen.
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- Ziņojumi par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus
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5.2.4. Berichte über pharmakodynamische Studien am Menschen
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- Ziņojumi par cilvēka farmakokinētikas pētījumiem
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a) Die pharmakodynamische Wirkung in Korrelation zur Wirksamkeit ist nachzuweisen. Dies umfasst auch:
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- Ziņojumi par veselu subjektu farmakokinētiku un sākotnējo panesamību
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- die Dosis-Wirkungsbeziehung und ihr zeitlicher Verlauf,
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- Ziņojumi par pacientu farmakokinētiku un sākotnējo panesamību
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- die Begründung der Dosierung und der Verabreichungsbedingungen,
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- Ziņojumi par raksturīgo farmakokinētiku
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- die Wirkungsweise, sofern möglich.
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- Ziņojumi par neraksturīgo farmakokinētiku
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Es ist die pharmakodynamische Wirkung unabhängig von der Wirksamkeit zu beschreiben.
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- Ziņojumi par populācijas farmakokinētiku
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Der Nachweis pharmakodynamischer Wirkungen am Menschen ist allein nicht ausreichend für die Begründung der Schlussfolgerungen über eine etwaige besondere therapeutische Wirkung.
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- Ziņojumi par cilvēka farmakodinamikas pētījumiem
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b) Soll das Arzneimittel gewöhnlich in Verbindung mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, so sind Angaben bezüglich der Versuche über die gleichzeitige Verabreichung zu machen, die zum Nachweis einer möglichen Änderung der pharmakologischen Wirkung durchgeführt werden.
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- Ziņojumi par veselu subjektu farmakodinamikas un farmakokinētikas/farmakodinamikas pētījumiem
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Pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen dem Wirkstoff und anderen Arzneimitteln oder Stoffen sind zu prüfen.
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- Ziņojumi par pacientu farmakodinamikas un farmakokinētikas/farmakodinamikas pētījumiem
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5.2.5. Berichte über Studien zur Wirksamkeit und Unbedenklichkeit
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- Ziņojumi par iedarbīguma un drošības pētījumiem
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5.2.5.1. Berichte über kontrollierte klinische Studien zur angegebenen Indikation
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- Ziņojumi par kontrolētu klīnisko izpēti attiecībā uz indikāciju, uz kuru attiecas pieteikums
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Klinische Prüfungen sind in der Regel als "kontrollierte klinische Prüfungen" und soweit möglich randomisiert durchzuführen, wobei zum Vergleich je nach Einzelfall ein Placebo oder ein bereits bekanntes Arzneimittel mit nachgewiesenem therapeutischen Wert heranzuziehen ist. Jedes andere Prüfdesign ist zu begründen. Die Behandlung der Kontrollgruppen wird sich von Fall zu Fall unterscheiden und auch von ethischen Erwägungen und dem therapeutischen Bereich abhängen; so kann der Wirksamkeitsvergleich zwischen einem neuen Arzneimittel und einem bereits bekannten bisweilen einem Wirkungsvergleich mit einem Placebo vorzuziehen sein.
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- Ziņojumi par nekontrolētiem klīniskajiem pētījumiem
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(1) Soweit möglich müssen, vor allem bei Prüfungen, bei denen die Wirkung des Arzneimittels nicht objektiv messbar ist, Maßnahmen, einschließlich Randomisierung und Verblindung, getroffen werden, um Verzerrungen zu vermeiden.
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- Ziņojumi par vairāk nekā viena pētījuma datu analīzi, iekļaujot visas oficiālās integrētās analīzes, metaanalīzes un laipošanas analīzes
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(2) Der Prüfplan muss eine ausführliche Beschreibung der anzuwendenden statistischen Methoden, die Anzahl der Patienten und Gründe für ihre Einbeziehung (einschließlich Berechnungen zur Aussagekraft der Prüfung), das anzuwendende Signifikanzniveau und eine Beschreibung der statistischen Einheit enthalten. Die zur Vermeidung von Verzerrungen angewandten Maßnahmen, insbesondere Randomisierungsmethoden, sind zu dokumentieren. Eine korrekt durchgeführte Untersuchung darf nicht durch eine Prüfung mit einer großen Teilnehmerzahl ersetzt werden.
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- Ziņojumi par citiem pētījumiem
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Die Daten zur Unbedenklichkeit sind unter Beachtung der von der Kommission veröffentlichten Leitlinien zu überprüfen, wobei Ereignissen, die zur Veränderung der Dosis führen oder eine Begleitmedikation erforderlich machen, sowie schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen, Ereignissen, die zum Ausscheiden des Teilnehmers führen, und Todesfällen besondere Aufmerksamkeit zu schenken ist. Etwaige Risikopatienten oder -patientengruppen sind zu identifizieren, und es ist besondere Aufmerksamkeit auf Patienten mit potenziell schwacher Konstitution zu richten, wie Kinder, Schwangere, ältere Menschen, Menschen mit ausgeprägten Stoffwechsel- oder Ausscheidungsanomalien usw., die möglicherweise in geringer Anzahl vertreten sind. Die Bedeutung der Sicherheitsbewertung für die Anwendungsmöglichkeiten des Arzneimittels sind zu beschreiben.
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- Ziņojumi par pieredzi pēc laišanas tirgū
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5.2.5.2. Berichte über unkontrollierte klinische Studien, Berichte über Analysen der Daten aus mehr als einer Studie und weitere Berichte über klinische Studien
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- Literatūras atsauces
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Diese Berichte sind vorzulegen.
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5.2. Saturs: pamatprincipi un pamatprasības
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5.2.6. Erfahrungsberichte nach dem Inverkehrbringen
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Īpašu uzmanību pievērš turpmāk minētajiem izraudzītajiem elementiem.
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Ist das Arzneimittel bereits in Drittländern zugelassen, so sind Angaben bezüglich der Nebenwirkungen des betreffenden Arzneimittels und der Arzneimittel, die den (die) gleichen Wirkstoff(e) enthalten, wenn möglich im Verhältnis zur Anwendungsrate zu machen.
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a) Klīniskajiem datiem, ko sniedz, ievērojot 8. panta 3. punkta i) apakšpunktu un 10. panta 1. punktu, jābūt pietiekamiem, lai varētu izveidot pietiekami labi pamatotu un zinātniski derīgu atzinumu par to, vai zāles atbilst kritērijiem, kuri reglamentē tirdzniecības atļaujas piešķiršanu. Tādējādi svarīga prasība ir, ka visi klīniskās izpētes rezultāti jādara zināmi – gan zālēm labvēlīgie, gan nelabvēlīgie.
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5.2.7. Prüfbögen und Datenblätter
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b) Pirms klīniskās izpētes vienmēr veic farmakoloģiskus un toksikoloģiskus testus ar dzīvniekiem saskaņā ar šā pielikuma 4. moduļa prasībām. Pētniekam jāiepazīstas ar farmakoloģisko un toksikoloģisko pētījumu secinājumiem, un tāpēc pieteikuma iesniedzējam jāiesniedz viņam vismaz pētnieka brošūra, kurā ir visa būtiskā informācija, kas zināma pirms klīniskās izpētes uzsākšanas, arī ķīmiskie, farmaceitiskie un bioloģiskie dati, toksikoloģiskie, farmakokinētiskie un farmakodinamiskie dati par dzīvniekiem un iepriekšējās klīniskās izpētes dati, kā arī atbilstīgi dati, kas pamato paredzētās izpētes raksturu, mērogu un ilgumu; pēc pieprasījuma sniedz pilnīgus farmakoloģiskos un toksikoloģiskos ziņojumus. Cilvēku un dzīvnieku izcelsmes materiāliem izmanto visus iespējamos līdzekļus, lai nodrošinātu aizsardzību pret infekcijas izraisītāju pārnešanu pirms izpētes sākuma.
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Bei Einreichung entsprechend den von der Agentur veröffentlichten Leitlinien sind die Prüfbögen und die Datenblätter der einzelnen Patienten vorzulegen, wobei die gleiche Reihenfolge wie bei den Berichten der klinischen Studien einzuhalten und anhand der Studien ein Verzeichnis zu erstellen ist.
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c) Tirdzniecības atļaujas turētājiem jānodrošina, lai svarīgus klīniskās izpētes dokumentus (tostarp datu reģistrācijas veidlapas), kas nav subjekta slimības vēsture, datu īpašnieki glabātu:
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TEIL II
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- vismaz 15 gadus pēc izpētes pabeigšanas vai pārtraukšanas,
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SPEZIFISCHE ZULASSUNGSANTRAEGE UND ANFORDERUNGEN
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- vai vismaz divus gadus pēc pēdējās tirdzniecības atļaujas piešķiršanas Eiropas Kopienā, ja Eiropas Kopienā vairs nav izskatāmu vai plānotu tirdzniecības atļaujas pieteikumu,
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Bedingt durch ihre besonderen Merkmale, ist es bei manchen Arzneimitteln erforderlich, sämtliche in Teil I dieses Anhangs festgelegten Anforderungen an den Antrag anzupassen. Um diesen besonderen Umständen Rechnung zu tragen, ist von den Antragstellern eine entsprechend angepasste Präsentation des Antragsdossiers einzuhalten.
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- vai vismaz divus gadus pēc pētāmā preparāta klīniskās izstrādes oficiālas pārtraukšanas.
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1. ALLGEMEINE MEDIZINISCHE VERWENDUNG
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Subjekta slimības vēsturi uzglabā saskaņā ar piemērojamajiem tiesību aktiem un maksimāli ilgi, cik to ļauj slimnīca, iestāde vai privātprakse.
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Bei in Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer ii) genannten Arzneimitteln, deren Wirkstoff(e) "allgemein medizinisch verwendet wird (werden)", und die eine anerkannte Wirksamkeit sowie einen annehmbaren Grad an Unbedenklichkeit aufweisen, gelten die folgenden Sonderregelungen.
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Dokumentus var uzglabāt arī ilgāk, ja tas paredzēts piemērojamajās normatīvajās prasībās vai vienojoties ar sponsoru. Sponsora pienākums ir informēt slimnīcu, iestādi vai praksi par to, kad šie dokumenti vairs nav jāglabā.
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Der Antragsteller hat die Module 1, 2 und 3, wie in Teil I dieses Anhangs beschrieben, vorzulegen.
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Sponsors vai cits datu īpašnieks glabā visu pārējo dokumentāciju, kas attiecas uz izpēti, kamēr zāles ir atļautas. Šajā dokumentācijā ietilpst protokols, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķi un statistiskā koncepcija un metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī sīka informācija par pētāmo preparātu, lietotajām references zālēm un/vai placebo; darbības standartprocedūras; visi rakstiskie atzinumi par protokolu un procedūrām; pētnieka brošūra; datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu; nobeiguma ziņojums; audita sertifikāts(–i), ja tāds(–i) ir. Sponsors vai turpmākais īpašnieks glabā nobeiguma ziņojumu piecus gadus pēc tam, kad zāles vairs nav atļautas.
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Anstatt der Module 4 und 5 ist anhand einer ausführlichen wissenschaftlichen Bibliographie auf präklinische und klinische Fragen einzugehen.
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Turklāt tirdzniecības atļaujas īpašnieks veic papildu pasākumus Eiropas Kopienā veiktu pētījumu dokumentācijas arhivēšanai saskaņā ar Direktīvas 2001/20/EK noteikumiem un īstenojot sīki izstrādātas pamatnostādnes.
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Die nachstehenden spezifischen Regeln gelten für den Nachweis der "allgemeinen medizinischen Verwendung":
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Datu īpašnieka maiņu vienmēr dokumentē.
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a) Für den Nachweis, dass Bestandteile von Arzneimitteln allgemein medizinisch verwendet werden, sind folgende Faktoren maßgeblich:
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Visus datus un dokumentus dara pieejamus, ja to pieprasa attiecīgās iestādes.
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- der Zeitraum, über den ein Stoff verwendet wurde,
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d) Katras klīniskās izpētes datos jābūt pietiekamai informācijai, lai varētu veikt objektīvu novērtējumu:
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- die quantitativen Aspekte der Verwendung des Stoffs,
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- protokols, kurā ietverts izpētes pamatojums, mērķi un statistiskā koncepcija un metodika, nosacījumi, ar kādiem to veic un vada, kā arī sīka informācija par pētāmajām zālēm,
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- das Ausmaß des wissenschaftlichen Interesses an der Verwendung des Stoffes (das aus den dazu erschienenen wissenschaftlichen Veröffentlichungen hervorgeht),
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- audita sertifikāts(–i), ja tāds(–i) ir,
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- und die Einheitlichkeit der wissenschaftlichen Beurteilung.
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- pētnieka(–u) saraksts, un katrs pētnieks norāda savu vārdu, adresi, amatus, kvalifikāciju un klīniskos pienākumus, vietu, kur izpēte veikta, un apkopo informāciju par katru pacientu atsevišķi, iekļaujot datu reģistrācijas veidlapas par katru pētījuma subjektu,
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Daher können zum Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung verschiedener Stoffe auch verschiedene Zeiträume erforderlich sein. Der zum Nachweis der allgemeinen medizinischen Verwendung eines Arzneimittelbestandteils erforderliche Zeitraum darf jedoch nicht kürzer als ein Jahrzehnt sein, nachdem der betreffende Stoff erstmals systematisch und dokumentiert in der Gemeinschaft als Arzneimittel verwendet wurde.
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- nobeiguma ziņojumu paraksta pētnieks, un, ja izpēte ir veikta vairākās vietās – visi pētnieki vai koordinators (atbildīgais pētnieks).
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b) Die Unterlagen, die vom Antragsteller eingereicht werden, sollten alle Aspekte der Unbedenklichkeits- und/oder Wirksamkeitsbewertung abdecken und müssen einen Überblick über die einschlägigen Veröffentlichungen umfassen bzw. auf einen solchen verweisen; dabei sind vor und nach dem Inverkehrbringen durchgeführte Studien und wissenschaftliche Veröffentlichungen über die vorliegenden Erfahrungen in Form von epidemiologischen Studien, insbesondere vergleichenden epidemiologischen Studien, zu berücksichtigen. Alle Unterlagen, sowohl günstige als auch ungünstige sind vorzulegen. Insbesondere ist zu klären, dass "biobliographischer Verweis" auf andere Informationsquellen (beispielsweise Untersuchungen nach dem Inverkehrbringen, epidemiologische Studien, usw.) und nicht nur Versuche und Prüfungen als gültiger Nachweis für die Sicherheit und Wirksamkeit eines Erzeugnisses dienen können, wenn der Antragsteller hinreichend erläutert und begründet, warum er diese Informationsquellen anführt.
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e) Iepriekšminētos klīniskās izpētes datus nosūta kompetentajām iestādēm. Tomēr pēc vienošanās ar kompetentajām iestādēm pieteikuma iesniedzējs var neiesniegt daļu šīs informācijas. Pēc pieprasījuma tūlīt iesniedz pilnīgu dokumentāciju.
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c) Besondere Aufmerksamkeit ist auf etwaige fehlende Informationen zu richten und es ist zu begründen, warum der Nachweis eines annehmbaren Grades an Unbedenklichkeit und/oder Wirksamkeit erbracht werden kann, obwohl bestimmte Studien fehlen.
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Secinājumos par izpētē iegūtajiem pierādījumiem pētnieks izsaka atzinumu par zāļu drošību, ja tās lieto pareizi, to panesamību, iedarbīgumu un visu lietderīgo informāciju, kas attiecas uz indikācijām un kontrindikācijām, devām un vidējo ārstēšanas ilgumu, kā arī par īpašiem piesardzības pasākumiem, kas veicami ārstēšanas laikā, un par pārdozēšanas klīniskajiem simptomiem. Ziņojot par daudzcentru izpētes rezultātiem, atbildīgais pētnieks secinājumos izsaka atzinumu par pētāmā preparāta drošību un iedarbību visu izpētes centru vārdā.
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d) Aus den präklinischen und/oder klinischen Übersichten muss hervorgehen, inwiefern vorgelegte Daten, die ein anderes als das in den Verkehr zu bringende Arzneimittel betreffen, relevant sind. Es ist zu beurteilen, ob das geprüfte Arzneimittel ungeachtet der bestehende Unterschiede als demjenigen Arzneimittel gleich betrachtet werden kann, für das der Zulassungsantrag gestellt wurde.
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f) Apkopo klīniskos novērojumus par katru izpēti, norādot:
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e) Nach dem Inverkehrbringen gemachte Erfahrungen mit anderen Arzneimitteln, die die gleichen Bestandteile enthalten, sind von besonderer Bedeutung und die Antragsteller müssen diesen Aspekt besonders berücksichtigen..
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1) ārstēto subjektu skaitu un dzimumu;
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2. ARZNEIMITTEL, DIE IM WESENTLICHEN EINEM BEREITS ZUGELASSEN ARZNEIMITTEL GLEICHEN
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2) pētāmo pacientu grupu atlasi un sadalījumu pēc vecuma, un salīdzinošos testus;
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a) Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer i) beruhen (im Wesentlichen gleichende Arzneimittel), müssen die unter Modul 1, 2 und 3 von Teil I dieses Anhangs beschriebenen Angaben enthalten, vorausgesetzt der Antragsteller hat die Zustimmung des Inhabers der Originalzulassung erhalten, auf den Inhalt von dessen Modul 4 und 5 Bezug zu nehmen.
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3) to pacientu skaitu, kuri pirms laika izslēgti no izpētes, un šādas izslēgšanas iemeslus;
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b) Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer iii) beruhen (im Wesentlichen gleichende Arzneimittel, d. h. Generika) müssen die in Modul 1, 2 und 3 von Teil I dieses Anhangs beschriebenen Angaben sowie Angaben enthalten, die die Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz zu dem Originalarzneimittel belegen, sofern dieses kein biologisches Arzneimittel ist (siehe Teil II, Absatz 4: Im Wesentlichen gleiche biologische Arzneimittel).
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4) ja kontrolētā izpēte veikta saskaņā ar iepriekšminētajiem nosacījumiem – vai kontroles grupa:
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Bei diesen Arzneimitteln müssen die präklinischen/klinischen Überblicke/Zusammenfassungen insbesondere auf folgende Elemente abstellen:
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- nav ārstēta,
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- die Begründung für den Anspruch auf die wesentliche Gleichheit,
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- ir saņēmusi placebo,
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- eine Zusammenstellung der auftretenden Verunreinigungen in Chargen des Wirkstoffs (der Wirkstoffe) und des Fertigarzneimittels (sowie gegebenenfalls die während der Lagerung auftretenden Zersetzungsprodukte), wie sie für das Arzneimittel angegeben werden, das in Verkehr gebracht werden soll, sowie die Bewertung dieser Verunreinigungen,
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- ir saņēmusi citas zāles, kura iedarbība ir zināma,
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- eine Bewertung der Bioäquivalenzstudien bzw. eine Begründung, warum keine Studien entsprechend der Leitlinie zur "Untersuchung der Bioverfügbarkeit und Bioäquivalenz" durchgeführt wurden,
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- ir ārstēta kā citādi – nevis ar zālēm,
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- eine aktuelle Aufstellung der Veröffentlichungen, die zu diesem Stoff und seiner gegenwärtigen Anwendung erschienen sind. Es ist zulässig, Artikel aus Peer-Review-Zeitschriften zu diesem Zweck zu kommentieren,
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5) novēroto blakņu biežumu;
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- jede Behauptung in der Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels, die nicht anhand der Eigenschaften des Arzneimittels und/oder seiner therapeutischen Gruppe erkennbar oder daraus ableitbar ist, muss in den präklinischen/klinischen Übersichten/Zusammenfassungen erörtert und durch erschienene Veröffentlichungen und/oder zusätzliche Studien belegt werden,
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6) informāciju par palielināta riska grupas pacientiem, piem., veciem ļaudīm, bērniem, sievietēm grūtniecības vai menstruāciju laikā, vai pacientiem, kuru fizioloģiskais vai patoloģiskais stāvoklis prasa īpašu uzmanību;
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- sofern zutreffend, müssen vom Antragsteller ergänzende Daten vorgelegt werden, die die Gleichwertigkeit in Bezug auf Unbedenklichkeit undWirksamkeit unterschiedlicher Salze, Ester oder Derivate eines zugelassenen Wirkstoffs belegen, wenn er die wesentliche Gleichheit mit diesem betreffenden Wirkstoff behauptet.
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7) iedarbības parametrus vai novērtēšanas kritērijus un rezultātus, ko izsaka ar minētajiem parametriem;
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3. UNTER BESONDEREN UMSTÄNDENERFORDERLICHE ZUSÄTZLICHE ANGABEN
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8) rezultātu statistisko novērtējumu, ja tas paredzēts izpētes plānā, un ar to saistītos mainīgos faktorus.
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Enthält der Wirkstoff eines im Wesentlichen gleichen Arzneimittels die gleiche therapeutisch wirksame Komponente wie das zugelassene Originalarzneimittel, jedoch in Verbindung mit einem anderen Salz/Ester/Derivatkomplex, ist anhand von Belegen nachzuweisen, dass es zu keiner Änderung in der Pharmakokinetik der therapeutisch wirksamen Komponente, der Pharmakodynamik und/oder der Toxizität kommt, die zur Änderung des Unbedenklichkeits-/Wirksamkeitsprofil führen könnte. Ist dies nicht der Fall, so gilt diese Verbindung als neuer Wirkstoff.
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g) Turklāt pētnieks vienmēr sniedz savus novērojumus par:
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Ist ein Arzneimittel für eine andere therapeutische Anwendung bestimmt, liegt es in einer anderen Darreichungsform vor oder soll es auf anderen Wegen, in anderen Dosen oder einer anderen Dosierung verabreicht werden, so sind die Ergebnisse entsprechender toxikologischer und pharmakologischer Versuche und/oder klinischer Prüfungen vorzulegen.
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1) pieraduma vai atkarības pazīmēm vai grūtībām, ko sagādā zāļu lietošanas pārtraukšana pacientiem;
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4. BIOLOGISCHE ARZNEIMITTEL, DIE IM WESENTLICHEN EINEM BERETIS ZUGELASSENEN ARZNEIMITTEL GLEICHEN
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2) jebkuru mijiedarbību, kas novērota ar citām zālēm, kuras lieto vienlaikus;
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Die Bestimmungen von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a) Ziffer iii) reichen gegebenenfalls für biologische Arzneimittel nicht aus. Gestatten die Angaben, die für sich im Wesentlichen gleiche Arzneimittel (Generika) erforderlich sind, einen solchen Nachweis jedoch nicht für zwei biologische Arzneimittel, sind zusätzliche Angaben, insbesondere das toxikologische und klinische Profil, vorzulegen.
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3) kritērijiem, kas nosaka zināmu pacientu izslēgšanu no izpētes;
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Stellt ein unabhängiger Antragsteller einen Zulassungsantrag für ein biologisches Arzneimittel im Sinne von Teil I Nummer 3.2 dieses Anhangs und verweist dabei nach Ablauf der Schutzfrist der Zulassungsdaten auf ein Originalarzneimittel, für welches in der Gemeinschaft bereits eine Zulassung erteilt wurde, so gilt Folgendes:
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4) nāves gadījumiem izpētes laikā vai tās turpmākās uzraudzības laikā.
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- Die bereitzustellenden Angaben dürfen sich nicht auf die Module 1, 2 und 3 (pharmazeutische, chemische und biologische Daten) beschränken, sondern müssen durch Daten zur Bioäquivalenz und Bioverfügbarkeit ergänzt werden. Die Art und Menge der zusätzlichen Daten (d. h. toxikologische und weitere präklinische und sachdienliche klinische Daten) sind je nach Einzelfall entsprechend den einschlägigen wissenschaftlichen Leitlinien festzulegen.
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h) Datiem, kas attiecas uz zāļu jaunu kombināciju, jābūt identiskiem tiem datiem, kas jāsniedz par jaunām zālēm, un ir jāpamato kombinācijas drošība un iedarbīgums.
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- Wegen der Verschiedenartigkeit der biologischen Arzneimittel ist von der zuständigen Behörde unter Berücksichtigung der spezifischen Merkmale jedes einzelnen Arzneimittels festzulegen, welche der in Modul 4 und 5 vorgesehenen Studien erforderlich sind.
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i) Ja datu nav nemaz vai tie ir daļēji, tas jāizskaidro. Ja izpētes gaitā iegūst negaidītus rezultātus, jāveic un jāpārskata papildu pirmsklīniskie toksikoloģiskie un farmakoloģiskie pētījumi.
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Die allgemeinen Grundsätze, die anzuwenden sind, sind Gegenstand eines von der Agentur veröffentlichten Leitfadens, der die Merkmale des betreffenden biologischen Arzneimittels berücksichtigt. Hat das zugelassene Originalarzneimittel mehr als eine Indikation, so sind Wirksamkeit und Unbedenklichkeit des diesem angeblich gleichenArzneimittels zu begründen oder, falls erforderlich, für jede der behaupteten Indikationen einzeln nachzuweisen.
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j) Ja zāles paredzēts lietot ilgstoši, sniedz datus par visām farmakoloģiskās iedarbības pārmaiņām pēc atkārtotas lietošanas, kā arī par devas noteikšanu ilgstošai lietošanai.
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5. FIXE KOMBINATIONEN
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5.2.1. Ziņojumi par biofarmaceitiskajiem pētījumiem
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Anträge, die auf Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe b) beruhen, beziehen sich auf neue Arzneimittel, die aus mindestens zwei Wirkstoffen bestehen, welche bisher als feste Kombination nicht als Arzneimittel zugelassen waren.
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Iesniedz ziņojumus par biopieejamības pētījumiem, salīdzinošus ziņojumus par biopieejamības un bioekvivalences pētījumiem, ziņojumus par in vitro un in vivo atbilstības pētījumiem, kā arī par bioanalīzes un analīzes metodēm.
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Bei solchen Anträgen ist ein vollständiges Dossier (Modul 1 bis 5) für die feste Kombination als Arzneimittel einzureichen. Gegebenenfalls sind Angaben zu den Herstellungsstandorten und zur Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich Fremd-Agenzien vorzulegen.
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Turklāt biopieejamības novērtējumu veic, ja jāpierāda 10. panta 1. punkta a) apakšpunktā minēto zāļu bioekvivalence.
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6. UNTERLAGEN BEI ANTRAEGEN UNTER AUSSERGEWÖHNLICHEN UMSTÄNDEN
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5.2.2. Ziņojumi par farmakokinētikas pētījumiem, kur tiek izmantoti cilvēka biomateriāli
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Kann ein Antragsteller, wie in Artikel 22 vorgesehen, nachweisen, dass er keine vollständigen Auskünfte über die Wirksamkeit und Unbedenklichkeit bei bestimmungsgemäßem Gebrauch erteilen kann, weil
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Šajā pielikumā cilvēka biomateriāli nozīmē cilvēka izcelsmes olbaltumvielas, šūnas, audus un saistītos materiālus, ko izmanto in vivo vai ex vivo, lai novērtētu zāļu farmakokinētiskās īpašības.
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- die Indikationen, für die das betreffende Arzneimittel bestimmt ist, so selten vorkommen, dass dem Antragsteller billigerweise nicht zugemutet werden kann, die vollständigen Angaben vorzulegen,
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Tādēļ sniedz ziņojumus par plazmas olbaltumvielu saistīšanas pētījumiem, aknu vielmaiņas un aktīvās vielas mijiedarbības pētījumiem un par pētījumiem, kuros izmanto citus cilvēka biomateriālus.
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- beim jeweiligen Stand der Wissenschaft es nicht möglich ist, vollständige Auskünfte zu erteilen, oder
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5.2.3. Ziņojumi par cilvēku farmakokinētikas pētījumiem
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- die allgemein anerkannten Grundsätze des ärztlichen Berufsethos es nicht gestatten, diese Angaben zu beschaffen,
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a) Apraksta šādus farmakokinētikas rādītājus:
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kann unter bestimmten spezifischen Auflagen eine Zulassung erteilt werden.
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- absorbcija (līmenis un pakāpe),
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Diese Auflagen können Folgendes umfassen:
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- izplatīšanās,
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- der Antragsteller führt innerhalb eines von der zuständigen Behörde festgelegten Zeitraums ein festgelegtes Versuchsprogramm durch, dessen Ergebnisse die Grundlage einer Neubeurteilung des Nutzen/Risikoprofils bilden;
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- vielmaiņa,
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- das Arzneimittel darf nur auf ärztliche Verschreibung abgegeben werden; gegebenenfalls darf es nur unter strenger ärztlicher Kontrolle, eventuell in Krankenhäusern, und im Falle radioaktiver Arzneimittel nur von dazu befugten Personen verabreicht werden;
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- izdalīšana.
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- in der Packungsbeilage und in der für Ärzte bestimmten Information müssen diese darauf aufmerksam gemacht werden, dass für bestimmte anzugebende Bereiche noch keine ausreichenden Angaben über das betreffende Arzneimittel vorliegen.
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Apraksta klīniski nozīmīgas pazīmes, tostarp kinētisko datu saistību ar devām, jo īpaši riska grupas pacientiem, kā arī atšķirības starp pirmsklīniskajos pētījumos izmantotajiem cilvēkiem un dzīvnieku sugām.
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7. GEMISCHTE ZULASSUNGSANTRAEGE
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Papildus standarta farmakokinētikas pētījumiem ar daudziem eksemplāriem, populācijas farmakokinētikas analīze, kuras pamatā ir retu eksemplāru atlase, klīniskā izpēte var arī attiekties uz jautājumiem par to, kā raksturīgie un neraksturīgie faktori var ietekmēt devas un farmakokinētikas attiecību. Sniedz ziņojumus par farmakokinētikas un sākotnējās panesamības pētījumiem veseliem subjektiem un pacientiem, ziņojumus par farmakokinētikas pētījumiem, lai novērtētu raksturīgo un neraksturīgo faktoru iedarbību, un ziņojumus par populācijas farmakokinētikas pētījumiem.
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Unter gemischten Zulassungsanträgen sind Anträge zu verstehen, bei denen das Modul 4 und/oder 5 aus einer Kombination von Berichten begrenzter präklinischer und/oder klinischer vom Antragsteller durchgeführter Studien und aus bibliografischen Unterlagen besteht. Jedes übrige Modul entspricht dem in Teil I dieses Anhangs beschriebenen Aufbau. Die zuständige Behörde entscheidet je nach Einzelfall, ob die vom Antragsteller vorgelegte Form zulässig ist.
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b) Ja zāles parasti paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, ko izdara, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas.
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TEIL III:
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Pēta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakokinētisko mijiedarbību.
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BESONDERE ARZNEIMITTEL
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5.2.4. Ziņojumi par cilvēku farmakodinamikas pētījumiem
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In diesem Teil werden für bestimmte Arzneimittel je nach deren Eigenart spezifische Anforderungen festgelegt.
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a) Parāda farmakodinamisko darbību saistībā ar iedarbību, ieskaitot:
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1. BIOLOGISCHE ARZNEIMITTEL
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- devas un reakcijas attiecību, kā arī tās izmaiņas laikā,
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1.1. Aus Plasma gewonnene Arzneimittel
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- devas un lietošanas nosacījumu pamatojumu,
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Bei Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma gewonnen werden, können für Ausgangsstoffe, die aus menschlichem Blut/Plasma gewonnen werden, abweichend von den Bestimmungen von Modul 3 die in den "Angaben über Ausgangs- und Rohstoffe" genannten Anforderungen an das Dossier durch eine Plasma-Stammdokumentation (Plasma Master File), die gemäß dem vorliegenden Teil III bescheinigt ist, ersetzt werden.
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- ja iespējams, darbības veidu.
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a) Grundlagen
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Apraksta farmakodinamisko darbību, kas nav saistīta ar iedarbīgumu.
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Im Sinne dieses Anhangs gilt:
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Lai pamatotu secinājumus par jebkuru konkrētu potenciālo terapeitisko iedarbību, nepietiek parādīt farmakodinamisko iedarbību uz cilvēkiem.
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- Unter einer Plasma-Stammdokumentation ist ein eigenständiges Dokument zu verstehen, das nicht Bestandteil des Dossiers des Zulassungsantrags ist und alle ausführlichen sachdienlichen Angaben zu den Eigenschaften des gesamten menschlichen Plasmas enthält, welches als Ausgangs- bzw. Rohstoff für die Herstellung von Sub-/Zwischenfraktionen sowie von Hilfsstoff- und Wirkstoffbestandteilen verwendet wird, die Teil von Arzneimitteln oder Medizinprodukten sind, die in der Richtlinie 2000/70/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. November 2000 zur Änderung der Richtlinie 93/42/EWG des Rates hinsichtlich Medizinprodukten, die stabile Derivate aus menschlichem Blut oder Blutplasma enthalten(11), genannt werden.
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b) Ja zāles parasti paredzēts lietot kopā ar citām zālēm, sniedz datus par kopējiem lietošanas testiem, ko izdara, lai parādītu farmakoloģiskās iedarbības iespējamās pārmaiņas.
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- Jedes Zentrum bzw. jede Einrichtung zur Fraktionierung/Verarbeitung von menschlichem Plasma muss die zur Plasma-Stammdokumentation gehörigen ausführlichen sachdienlichen Angaben zusammenstellen und regelmäßig aktualisieren.
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Pēta aktīvās vielas un citu zāļu vai vielu farmakodinamisko mijiedarbību.
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- Die Plasma-Stammdokumentation ist vom Antragsteller oder vom Zulassungsinhaber bei der Agentur oder der zuständigen Behörde einzureichen. Ist der Antragsteller oder der Zulassungsinhaber nicht mit dem Inhaber der Plasma-Stammdokumentation identisch, so ist die Plasma-Stammdokumentation dem Antragsteller oder Zulassungsinhaber zwecks Einreichung bei der zuständigen Behörde zur Verfügung zu stellen. Für das Arzneimittel verantwortlich ist in jedem Fall der Antragsteller bzw. der Zulassungsinhaber.
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5.2.5. Ziņojumi par iedarbīguma un drošības pētījumiem
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- Die zuständige Behörde, die die Zulassung bewertet, befindet erst dann über den Antrag, wenn die Agentur die Bescheinigung erteilt hat.
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5.2.5.1. Ziņojumi par kontrolētu klīnisko izpēti attiecībā uz indikāciju, uz kuru attiecas pieteikums
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- Jedes Dossier eines Zulassungsantrags, das einen aus menschlichem Plasma gewonnenen Bestandteil beinhaltet, muss auf die entsprechende Plasma-Stammdokumentation des als Ausgangs-/Rohstoff verwendeten Plasmas verweisen.
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Parasti klīnisko izpēti veic kā "kontrolētu klīnisko izpēti", ja iespējams, izmanto nejaušības metodi un attiecīgi salīdzinot ar placebo un ar apstiprinātām zālēm, kam ir pierādīta terapeitiskā vērtība; visus citus plānus pamato. Kontroles grupu ārstēšana katrā ziņā būs atšķirīga un būs atkarīga arī no ētiskiem apsvērumiem un terapijas nozares; tādējādi dažos gadījumos var būt noderīgi salīdzināt jauno zāļu iedarbīgumu ar tādu apstiprinātu zāļu iedarbīgumu, kurām ir pierādīta terapeitiskā vērtība, nevis ar placebo iedarbīgumu.
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b) Inhalt
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1) Ciktāl iespējams un jo īpaši izpētē, kur zāļu iedarbīgumu nevar objektīvi izmērīt, attiecīgi rīkojas, lai nepieļautu neobjektivitāti – izmanto arī nejaušības metodi un aklo metodi.
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Nach Artikel 109 der Richtlinie 2001/83/EG, geändert durch die Richtlinie 2002/98/EG(12), der die Auswahl von Spendern und die Prüfung von Spenden regelt, muss die Plasma-Stammdokumentation Angaben über das als Ausgangs-/Rohstoff verwendete Plasma enthalten, und zwar insbesondere:
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2) Izpētes protokolā jāietver izmantojamo statistikas metožu sīks apraksts, pacientu skaits un viņu iesaistīšanas iemesli (tostarp aprēķini par izpētes apjomu), nozīmīgums un statistiskās vienības apraksts. Pasākumus, ko veic, lai nepieļautu neobjektivitāti, jo īpaši nejaušības metodi, dokumentē. Ja izpētē iesaistīti daudzi subjekti, nedrīkst uzskatīt, ka tas pietiekami aizstāj kontrolētu izpēti.
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(1) die Herkunft des Plasmas
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Datus par drošību izskata, ņemot vērā Komisijas publicētās pamatnostādnes, īpašu uzmanību pievēršot gadījumiem, kuru dēļ mainīta deva vai bijis nepieciešams vienlaikus lietot citas zāles, novēroti nopietni nevēlami notikumi, pacients izslēgts no pētījuma vai nomiris. Norāda visus palielināta riska grupas pacientus vai pacientu grupas un īpašu uzmanību pievērš potenciāli mazāk aizsargātiem pacientiem, kuru skaits var būt neliels, piem., bērni, grūtnieces, slimīgi vecāka gadagājuma cilvēki, cilvēki, kuriem ir izteikti vielmaiņas vai ekskrēcijas traucējumi utt. Apraksta drošības novērtējuma saistību ar zāļu iespējamo lietošanu.
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(i) Angaben über die Zentren und Einrichtungen, in denen die Blut-/Plasmaentnahme erfolgt, einschließlich Inspektion und Genehmigung, sowie epidemiologische Daten über durch Blut übertragbare Krankheiten;
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5.2.5.2. Ziņojumi par tādu nekontrolētas klīniskās izpētes datu analīzi, kuri atteicas uz vairāk nekā vienu pētījumu, un citi ziņojumi par klīnisko izpēti
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(ii) Angaben über Zentren oder Einrichtungen, in denen die Spenden und Plasmapools getestet werden, einschließlich Inspektions- und Genehmigungsstatus;
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Iesniedz šos ziņojumus.
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(iii) Auswahl-/Ausschlusskriterien für Blut-/Plasmaspender;
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5.2.6. Ziņojumi par pieredzi pēc laišanas tirgū
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(iv) welches System eingerichtet wurde, um den Weg jeder Spende von der Einrichtung zur Blut-/Plasmaentnahme bis hin zu den Fertigprodukten und umgekehrt nachvollziehen zu können;
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Ja zāles jau ir atļautas trešās valstīs, sniedz informāciju par attiecīgo zāļu un tādu(–as) pašu(–as) aktīvo(–ās) vielu(–as) saturošu zāļu blaknēm, ja iespējams – kopā ar datiem par lietojuma apmēriem minētajās valstīs.
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(2) die Qualität und Sicherheit des Plasmas
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5.2.7. Datu reģistrācijas veidlapas un atsevišķu pacientu saraksti
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(i) Einhaltung der Monografien des Europäischen Arzneibuchs;
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Datu reģistrācijas formas un sarakstus ar datiem par atsevišķiem pacientiem, tos iesniedzot saskaņā ar Aģentūras publicētajām attiecīgajām pamatnostādnēm, sniedz tādā pašā kārtībā kā klīnisko pētījumu ziņojumus, indeksējot pēc pētījumiem.
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(ii) Testung von Blut-/Plasmaspenden und -pools auf Krankheitserreger, einschließlich Angaben zu den Testverfahren und bei Plasmapools Validierungsdaten zu den verwendeten Tests;
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II DAĻA
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(iii) technische Merkmale der Beutel für die Blut- und Plasmaentnahme, einschließlich Angaben zu den verwendeten Antikoagulans-Lösungen;
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ĪPAŠA TIRDZNIECĪBAS ATĻAUJAS DOKUMENTĀCIJA UN ĪPAŠAS PRASĪBAS
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(iv) Bedingungen für Lagerung und Transport des Plasmas;
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Dažām zālēm ir tādas raksturīgas pazīmes, ka attiecīgi jāpielāgo visas šī pielikuma I daļā noteiktās tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas prasības. Lai ņemtu vērā šīs konkrētās situācijas, pieteikuma iesniedzēji ievēro atbilstīgu un pielāgotu dokumentācijas noformējumu.
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(v) Verfahren für Sperrlager und/oder eine Quarantänezeit;
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1. PLAŠA LIETOŠANA MEDICĪNĀ
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(vi) Charakterisierung des Plasmapools.
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Uz zālēm, kuru aktīvā(–ās) viela(–as) tiek plaši lietota(–as) medicīnā atbilstīgi 10. panta 1. punkta a) apakšpunkta ii) daļai un kuru iedarbīgums ir atzīts un drošības līmenis ir pieņemams, attiecas šādi īpaši noteikumi.
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(3) das System, das zwischen dem Hersteller des aus Plasma gewonnenen Arzneimittels bzw. dem Plasmafraktionierer/-verarbeiter einerseits und den Zentren oder Einrichtungen zur Blut-/Plasmaentnahme und -testung andererseits eingerichtet wurde und in dem die Bedingungen für ihre Zusammenarbeit und ihre vereinbarten Spezifikationen festgelegt sind.
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Pieteikuma iesniedzējs iesniedz šā pielikuma I daļā aprakstīto 1., 2. un 3. moduli.
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Zusätzlich muss die Plasma-Stammdokumentation eine Liste aller Arzneimittel umfassen, für die sie gilt, unabhängig davon, ob bereits eine Zulassung für sie erteilt wurde oder ob ihr Zulassungsverfahren noch andauert, darunter auch die Arzneimittel, die in Artikel 2 der Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln genannt sind.
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4. un 5. modulī sīki izstrādātā zinātniskā bibliogrāfijā norāda pirmsklīniskos un klīniskos rādītājus.
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c) Evaluierung und Zertifizierung
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Lai pierādītu plašo lietošanu medicīnā, piemēro šādus īpašus noteikumus.
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- Für noch nicht zugelassene Arzneimittel legt der Antragsteller der zuständigen Behörde ein vollständiges Dossier vor, dem eine eigenständige Plasma-Stammdokumentation beiliegt, falls eine solche noch nicht vorliegt.
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a) Faktori, kas jāņem vērā, lai pierādītu zāļu komponentu plašu lietošanu medicīnā, ir šādi:
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- Die Plasma-Stammdokumentation wird von der Agentur einer wissenschaftlichen und technischen Beurteilung unterzogen. Fällt die Beurteilung positiv aus, so wird eine Bescheinigung über die Einhaltung der geltenden gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften ausgestellt, der der Beurteilungsbericht beizufügen ist. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Gemeinschaft anwendbar.
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- laiks, cik ilgi viela ir lietota,
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- Die Plasma-Stammdokumentation ist jährlich zu aktualisieren und neu zu zertifizieren.
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- vielas lietošanas kvantitatīvie aspekti,
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- Werden an einer Plasma-Stammdokumentation danach Änderungen vorgenommen, ist das Beurteilungsverfahren anzuwenden, das in der Verordnung (EG) Nr. 542/95(13) der Kommission über die Prüfung von Änderungen einer Zulassung gemäss der Verordnung (EWG) Nr. 2309/93 des Rates zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Schaffung einer Europäischen Agentur für die Beurteilung von Arzneimitteln(14) festgelegt ist. Die Bedingungen für die Beurteilung solcher Änderungen sind in der Verordnung (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission festgelegt.
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- zinātniskā ieinteresētība vielas lietošanā (atspoguļota publicētā zinātniskajā literatūrā) un
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- In einem zweiten Schritt im Anschluss an die Bestimmungen der Gedankenstriche 1 bis 4 berücksichtigt die zuständige Behörde, die die Zulassung erteilen wird oder erteilt hat, die Bescheinigung, die Neubescheinigung oder Änderung der Plasma-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel.
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- zinātnisko novērtējumu saskanība.
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- Abweichend von den Bestimmungen des zweiten Gedankenstrichs dieses Abschnitts (Evaluierung und Zertifizierung) gilt, falls eine Plasma-Stammdokumentation nur aus Blut/Plasma gewonnenen und lediglich für einen einzigen Mitgliedstaat zugelassenen Arzneimitteln entspricht, dass die wissenschaftliche und technische Bewertung dieser Plasma-Stammdokumentation von der zuständigen nationalen Behörde dieses Mitgliedstaats vorzunehmen ist.
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Tādēļ atšķirīgām vielām var būt vajadzīgi atšķirīgi laikposmi, lai noteiktu, ka tās tiek plaši lietotas. Tomēr katrā ziņā laiks, kas vajadzīgs, lai noteiktu, ka zāļu komponentu plaši lieto medicīnā, nedrīkst būt mazāks par desmit gadiem, sākot no pirmā sistemātiskā un dokumentētā minētās vielas kā zāļu lietojuma Kopienā.
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1.2. Vakzine
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b) Pieteikuma iesniedzēja iesniegtajai dokumentācijai jāattiecas uz visiem drošības un/vai iedarbīguma novērtējuma aspektiem un jāietver attiecīgās literatūras pārskats vai jāatsaucas uz to, ņemot vērā pētījumus pirms laišanas tirgū un pēc tās un publicēto zinātnisko literatūru par pieredzi epidemioloģiskos pētījumos un jo īpaši salīdzinošos epidemioloģiskos pētījumos. Jādara zināma visa dokumentācija neatkarīgi no tā, vai tā ir zālēm labvēlīga vai nelabvēlīga. Attiecībā uz noteikumiem par "plašu lietošanu medicīnā" jo īpaši ir jāprecizē, ka "bibliogrāfiskā atsauce" uz citiem pierādījumu avotiem (pētījumi pēc laišanas tirgū, epidemioloģiskie pētījumi utt.) un nevis tikai uz datiem, kas saistīti ar testiem un izpēti, var būt derīgs preparāta drošības un iedarbīguma apliecinājums, ja pieteikumā šo informācijas avotu izmantošana ir pietiekami paskaidrota un pamatota.
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Bei Humanimpfstoffen und abweichend von den Bestimmungen über den/die Wirkstoff(e) in Modul 3 gelten die folgenden Anforderungen, wenn sie auf der Verwendung einer Impfantigen-Stammdokumentation (Vaccine Antigen Master File) beruhen.
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c) Īpaša uzmanība jāpievērš visai trūkstošajai informācijai un jāsniedz pamatojums, kāpēc var uzskatīt, ka drošības un/vai iedarbīguma pakāpe ir pieņemama, kaut arī trūkst dažu pētījumu.
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Das Dossier für einen Antrag auf Zulassung anderer Impfstoffe als Influenzavakzine für den Menschen muss für jedes Impfantigen, das Wirkstoff dieses Vakzins ist, eine Impfantigen-Stammdokumentation beinhalten.
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d) Pirmsklīniskās un/vai klīniskās izpētes pārskatos jāpaskaidro visu to iesniegto datu nozīme, kas attiecas uz produktu, kurš atšķiras no produkta, kas paredzēts tirdzniecībai. Jānovērtē, vai pētāmās zāles var uzskatīt par līdzīgām zālēm, par ko iesniegts tirdzniecības atļaujas pieteikums, kaut arī starp tām pastāv atšķirības.
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a) Grundlagen
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e) Pieredzei, kas gūta pēc tam, kad laistas tirgū citas zāles, kuras satur tos pašus komponentus, ir īpaša nozīme, un pieteikuma iesniedzējiem īpaši jāizskata šis jautājums.
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Im Sinne dieses Anhangs gilt:
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2. ĻOTI LĪDZĪGAS ZĀLES
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- Unter einer Impfantigen-Stammdokumentation ist ein eigenständiger Teil des Dossiers eines Zulassungsantrags für einen Impfstoff zu verstehen, in dem alle sachdienlichen biologischen, pharmazeutischen und chemischen Angaben zu jedem Wirkstoff, der Bestandteil dieses Arzneimittel ist, enthalten sind. Dieser eigenständige Teil kann für einen oder für mehrere monovalente und/oder kombinierte Impfstoffe gemeinsam gelten, die vom gleichen Antragsteller oder Zulassungsinhaber eingereicht werden.
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a) Pieteikumos, kuru pamatā ir 10. panta 1. punkta a) apakšpunkta i) daļa (ļoti līdzīgas zāles), iekļauj šā pielikuma I daļas 1., 2. un 3. modulī aprakstītos datus ar nosacījumu, ka oriģinālās tirdzniecības atļaujas turētājs pieteikuma iesniedzējam ir piekritis izmantot savstarpējas norādes uz turētāja iesniegto 4. un 5. moduļa saturu.
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- Ein Impfstoff kann ein oder mehrere unterschiedliche Impfantigene enthalten. In einem Impfstoff sind ebenso viele Wirkstoffe wie Impfantigene vorhanden.
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b) Pieteikumos, kuru pamatā ir 10. panta 1. punkta a) apakšpunkta iii) daļa (ļoti līdzīgas zāles, t. i., patentētie medikamenti), iekļauj šā pielikuma I daļas 1., 2. un 3. modulī aprakstītos datus un datus, kas parāda biopieejamību un bioekvivalenci ar oriģinālajām zālēm ar nosacījumu, ka oriģinālās zāles nav bioloģiskas izcelsmes zāles (sk. II daļas 4. punktu "Līdzīgas bioloģiskas izcelsmes zāles").
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- Ein Kombinationsimpfstoff enthält mindestens zwei verschiedene Impfantigene, die eine oder mehrere Infektionskrankheiten verhindern sollen.
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Attiecībā uz šiem produktiem pirmsklīniskās/klīniskās izpētes pārskatos/kopsavilkumos galveno uzmanību pievērš šādiem elementiem:
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- Ein monovalenter Impfstoff ist ein Impfstoff, der ein einziges Impfantigen enthält, das eine einzige Infektionskrankheit verhindern soll.
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- pamatojums, kādēļ tiek pieprasīta ļoti liela līdzība;
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b) Inhalt
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- kopsavilkums par piemaisījumiem, kas atrodami tās (to) aktīvās (–o) vielas(–u), kā arī gatavo zāļu sērijās (un attiecīgā gadījumā sadalīšanās produkti, kas rodas glabāšanas laikā), kuras iecerēts izmantot tirgū laižamajā produktā, un šo piemaisījumu novērtējums;
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Die Impfantigen-Stammdokumentation muss die folgenden Angaben enthalten, die dem betreffenden Abschnitt (Wirkstoff) von Modul 3 über "Qualitätsdaten", wie in Teil I dieses Anhangs beschrieben, zu entnehmen sind:
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- bioekvivalences pētījumu novērtējums vai pamatojums šādu pētījumu neveikšanai attiecībā uz pamatnostādnēm par "Biopieejamības un bioekvivalences izpēti";
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Wirkstoff
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- atjaunināta publicētā literatūra, kas attiecas uz vielu un konkrēto pieteikumu. Var būt pieņemami, ka šādā nolūkā anotē rakstus no profesionālajiem žurnāliem;
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1. Allgemeine Angaben einschließlich Angaben zur Übereinstimmung mit der/den Monographie(n) des Europäischen Arzneibuchs.
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- jebkurš apgalvojums zāļu aprakstā, par ko nav zināms vai par ko nevar secināt no zāļu raksturīgajām pazīmēm un/vai to terapeitiskās grupas, jāaplūko pirmsklīniskās/klīniskās izpētes pārskatos/kopsavilkumos un jāpamato ar publicēto literatūrā un/vai papildu pētījumiem.
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2. Angaben zur Herstellung des Wirkstoffs: darunter fallen der Herstellungsprozess, die Angaben über Ausgangs- und Rohstoffe, spezifische Maßnahmen zur Unbedenklichkeitsbewertung hinsichtlich TSE und Fremd-Agenzien sowie die Anlagen und Einrichtungen.
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- attiecīgā gadījumā pieteikuma iesniedzējam, ja tā pieteikums attiecas uz ļoti lielu līdzību, jāsniedz papildu dati, lai pierādītu dažādu atļautās aktīvās vielas sāļu, esteru vai atvasinājumu drošības un iedarbīguma īpašību līdzvērtīgumu.
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3. Charakterisierung des Wirkstoffs
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3. ĪPAŠĀS SITUĀCIJĀS VAJADZĪGIE PAPILDU DATI
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4. Qualitätskontrolle des Wirkstoffs
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Ja ļoti līdzīgu zāļu aktīvā viela satur vienu un to pašu ārstniecisko sastāvdaļu, ko oriģinālais atļautais produkts, kas saistīts ar atšķirīgu sāļa/estera kompleksu/atvasinājumu, pierāda, ka sastāvdaļu farmakokinētikā, farmakodinamikā un/vai toksicitātē nav izmaiņu, kas varētu mainīt drošības/iedarbīguma raksturojumu. Ja izmaiņas ir, šo savienojumu uzskata par jaunu aktīvo vielu.
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5. Referenzstandards und -materialien
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Ja zāles paredzētas citādai terapeitiskai lietošanai vai zāļu forma ir citāda vai tās paredzēts lietot citādos veidos un devās, vai zāļu devas ir atšķirīgas, sniedz attiecīgu toksikoloģisko un farmakoloģisko testu un/vai klīniskās izpētes rezultātus.
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6. Behältnis und Verschlusssystem des Wirkstoffs
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4. LĪDZĪGAS BIOLOĢISKAS IZCELSMES ZĀLES
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7. Stabilität des Wirkstoffs
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Attiecībā uz bioloģiskas izcelsmes zālēm 10. panta 1. punkta a) apakšpunkta iii) daļas noteikumi var būt nepietiekami. Ja ar informāciju, kas vajadzīga par ļoti līdzīgiem produktiem (patentētie medikamenti), nevar pierādīt divu bioloģiskas izcelsmes zāļu līdzīgo būtību, sniedz papildu datus, jo īpaši toksikoloģisko un klīnisko raksturojumu.
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c) Evaluierung und Zertifizierung
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Ja neatkarīgs pieteikuma iesniedzējs pēc datu aizsardzības perioda beigām iesniedz tirdzniecības atļaujas pieteikumu šā pielikuma I daļas 3.2 punktā noteiktām bioloģiskas izcelsmes zālēm, par ko ir dota atsauce uz oriģinālajām zālēm, kam Kopienā ir piešķirta tirdzniecības atļauja, piemēro šādu pieeju.
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- Für neuartige Impfstoffe, die ein neues Impfantigen enthalten, muss der Antragsteller bei einer zuständigen Behörde ein vollständiges Dossier für einen Zulassungsantrag einreichen, das alle Impfantigen-Stammdokumentationen für jedes einzelne Impfantigen, das Bestandteil des neuartigen Impfstoffs ist, enthält, falls für das einzelne Impfantigen noch keine Stammdokumentation besteht. Die Agentur nimmt eine wissenschaftliche und technische Beurteilung jeder Impfantigen-Stammdokumentation vor. Fällt die Beurteilung positiv aus, so wird für jede Impfantigen-Stammdokumentation eine Bescheinigung über die Einhaltung der gemeinschaftlichen Rechtsvorschriften ausgestellt, der der Beurteilungsbericht beigefügt wird. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Gemeinschaft gültig.
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- Iesniedzamā informācija neierobežojas ar 1., 2. un 3. moduli (farmaceitiskie, ķīmiskie un bioloģiskie dati), ko papildina ar datiem par bioekvivalenci un biopieejamību. Papildu datu veidu un apjomu (t. i., toksikoloģiskie un citi pirmsklīniskās un attiecīgas klīniskās izpētes dati) nosaka katrā gadījumā atsevišķi saskaņā ar attiecīgajām zinātniskajām pamatnostādnēm.
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- Die Bestimmungen des ersten Gedankenstrichs gelten ebenso für jeden Impfstoff, der aus einer neuartigen Kombination von Impfantigenen besteht, und zwar ungeachtet dessen, ob eines oder mehrere dieser Impfantigene Bestandteil von in der Gemeinschaft bereits zugelassenen Impfstoffen ist/sind.
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- Bioloģiskas izcelsmes zāļu dažādības dēļ nepieciešamību pēc noteiktiem 4. un 5. modulī paredzētiem pētījumiem nosaka kompetentā iestāde, ņemot vērā katru atsevišķu zāļu īpašās raksturīgās pazīmes.
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- Inhaltliche Änderungen einer Impfantigen-Stammdokumentation für einen in der Gemeinschaft zugelassenen Impfstoff unterliegen einer wissenschaftlichen und technischen Bewertung, die die Agentur nach dem Verfahren durchführt, das in der Verordnung (EG) Nr. 1085/2003 der Kommission festgelegt ist. Fällt die Bewertung positiv aus, erteilt die Agentur für die Impfantigen-Stammdokumentation eine Bescheinigung über deren Einhaltung der Gemeinschaftsvorschriften. Diese Bescheinigung ist in der gesamten Gemeinschaft anwendbar.
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Vispārīgie piemērojamie principi, ņemot vērā konkrēto bioloģiskas izcelsmes zāļu raksturīgās pazīmes, ir norādīti pamatnostādnēs, ko publicējusi Aģentūra. Gadījumā, ja sākotnēji atļautajām zālēm ir vairāk par vienu indikāciju, to zāļu iedarbīgums un drošība, uz kurām attiecas pieteikums par līdzīgumu, ir jāpamato vai vajadzības gadījumā atsevišķi jāpierāda katra indikācija, uz kuru attiecas pieteikums.
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- Falls eine Impfantigen-Stammdokumentation einem Impfstoff entspricht, für den lediglich eine Zulassung besteht, die nicht nach einem Gemeinschaftsverfahren erteilt wurde/erteilt werden wird, und sofern der zugelassene Impfstoff Impfantigene enthält, welche nicht durch ein Gemeinschaftsverfahren bewertet wurden, gilt abweichend von den Bestimmungen der Gedankenstriche 1 bis 3, dass die wissenschaftliche und technische Bewertung dieser Impfantigen-Stammdokumentation sowie ihrer nachfolgenden Änderungen von jener zuständigen nationalen Behörde durchzuführen ist, von der die Zulassung erteilt wurde.
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5. ZĀLES AR NEMAINĪGU SASTĀVU
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- In einem zweiten Schritt im Anschluss an die Bestimmungen der Gedankenstriche 1 bis 4 berücksichtigt die zuständige Behörde, die die Zulassung erteilen wird oder erteilt hat, die Bescheinigung, die Neubescheinigung oder Änderung der Plasma-Stammdokumentation für das betreffende Arzneimittel.
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Pieteikumi, kuru pamatā ir 10. panta 1. punkta b) apakšpunkts, attiecas uz tādām jaunām zālēm, kas pagatavotas no vismaz divām aktīvajām vielām un kas nav iepriekš atļautas kā zāles ar nemainīgu sastāvu.
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2. RADIOPHARMAZEUTIKA UND IHRE VORSTUFEN
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Attiecībā uz šādiem pieteikumiem iesniedz pilnīgu dokumentāciju (1. līdz 5. modulis) par zālēm ar nemainīgu sastāvu. Attiecīgā gadījumā sniedz informāciju par ražošanas vietu un iespējamo ierosinātāju drošības novērtējumu.
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2.1. Radiopharmazeutika
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6. DOKUMENTĀCIJA PIETEIKUMIEM ĀRKĀRTAS APSTĀKĻOS
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Für die Zwecke dieses Kapitels ist für Anträge nach Artikel 6 Absatz 2 und Artikel 9 ein vollständiges Dossier einzureichen, das folgende spezifischen Einzelheiten enthalten muss:
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Ja pieteikuma iesniedzējs atbilstīgi 22. pantā norādītajam var pierādīt, ka nespēj sniegt visaptverošus datus par iedarbīgumu un drošību pareizas lietošanas apstākļos, tāpēc ka:
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Modul 3
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- indikācijas, kam attiecīgās zāles ir paredzētas, sastopamas tik reti, ka nevar gaidīt, lai pieteikuma iesniedzējs sniegtu visaptverošus pierādījumus, vai
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a) Bei Kits von radioaktiven Arzneimitteln, die nach Lieferung durch den Hersteller radioaktiv markiert werden, wird jener Teil der Formulierung als Wirkstoff betrachtet, der das Radionuklid tragen oder binden soll. Die Beschreibung des Herstellungsverfahrens muss auch Einzelheiten über die Herstellung des Kits und Einzelheiten der empfohlenen Endverarbeitung zur Herstellung des radioaktiven Arzneimittels enthalten. Die erforderlichen Spezifikationen des Radionuklids sind gegebenenfalls im Einklang mit der allgemeinen Monografie oder den spezifischen Monografien des Europäischen Arzneibuchs zu beschreiben. Darüber hinaus sind alle für die radioaktive Markierung notwendigen Bestandteile anzugeben. Auch die Struktur der radioaktiv markierten Verbindung ist zu beschreiben.
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- visaptverošu informāciju nevar sniegt pašlaik uzkrātās zinātniskās pieredzes dēļ, vai
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Für Radionuklide müssen die entsprechenden nuklearen Reaktionen erörtert werden.
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- šādas informācijas vākšana būtu pretrunā vispārpieņemtiem medicīnas ētikas principiem,
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In einem Generator sind sowohl Mutter- als auch Tochterradionuklide als Wirkstoffe zu betrachten.
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tirdzniecības atļaujas var piešķirt, ievērojot noteiktas īpašas saistības.
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b) Es sind ausführliche Angaben zur Art des Radionuklids, der Identität des Isotops, zu wahrscheinlichen Verunreinigungen, zum Träger, der Verwendung und der spezifischen Aktivität zu machen.
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Šīs saistībās var iekļaut:
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c) Zu den Ausgangsstoffen gehören auch Bestrahlungs-Targetmaterial.
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- kompetentās iestādes noteiktajā laikā pieteikuma iesniedzējs pabeidz noteikto pētījumu programmu, kuras rezultāti būs atkārtota ieguvumu/riska novērtējuma pamatā,
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d) Es sind Aussagen zur chemischen/radiochemischen Reinheit und ihrem Zusammenhang mit der biologischen Verteilung vorzulegen.
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- attiecīgās zāles drīkst pārdot tikai ar ārsta recepti, un dažos gadījumos to var lietot tikai stingrā medicīniskā uzraudzībā, iespējams, slimnīcā, un attiecībā uz radiofarmaceitisku preparātu uzraudzību veic pilnvarota persona,
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e) Es sind die Radionuklid-Reinheit, die radiochemische Reinheit und die spezifische Aktivität zu beschreiben.
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- lietošanas instrukcija un visa medicīniska informācija vērš ārsta uzmanību uz to, ka par attiecīgajā zālēm pieejamie dati dažos precizētos aspektos vēl nav pietiekami.
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f) Für Generatoren sind Einzelheiten über die Untersuchungen mit Mutter- und Tochterradionukliden erforderlich. Für Generator-Eluate sind Untersuchungen für Mutter-Radionuklide und für andere Komponenten des Generatorsystems vorzulegen.
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7. JAUKTIE TIRDZNIECĪBAS ATĻAUJAS PIETEIKUMI
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g) Die Anforderung, den Gehalt an Wirkstoffen als Masse der aktiven Einheiten anzugeben, gilt nur für Kits von radioaktiven Arzneimitteln. Für Radionuklide ist die Radioaktivität in Becquerel zu einem bestimmten Datum und, falls erforderlich, zu einer bestimmten Zeit unter Verweis auf die Zeitzone anzugeben. Die Art der emittierten Strahlung ist anzugeben.
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Jaukti tirdzniecības atļaujas pieteikumi ir tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācija, ja 4. un/vai 5. modulis sastāv no ziņojumiem par ierobežotu pirmsklīnisko un/vai klīnisko izpēti, ko veicis pieteikuma iesniedzējs, un bibliogrāfiskām norādēm. Visi pārēji moduļi atbilst šā pielikuma I daļā aprakstītajai struktūrai. Kompetentā iestāde akceptē pieteikuma iesniedzēja piedāvāto formu, katru gadījumu izskatot atsevišķi.
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h) Für Kits von radioaktiven Arzneimitteln müssen die Spezifikationen des Fertigarzneimittels Tests über die Wirkung der Arzneimittel nach radioaktiver Markierung enthalten. Geeignete Kontrollen der radioaktiv markierten Verbindung hinsichtlich ihrer radiochemischen und radionukliden Reinheit müssen beschrieben sein. Jedes für die radioaktive Markierung wesentliche Material ist zu identifizieren und zu prüfen.
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III DAĻA
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i) Für Radionuklidgeneratoren, Radionuklidkits und radioaktiv markierte Arzneimittel sind Angaben zur Stabilität bzw. Haltbarkeit zu machen. Die Haltbarkeit von radioaktiven Arzneimitteln in Mehrdosen-Behältnissen während der Anwendung ist zu dokumentieren.
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SPECIFISKAS ZĀLES
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Modul 4
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Šajā daļā ir noteiktas īpašas prasības attiecībā uz noteiktu zāļu īpašībām.
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Es ist bekannt, dass mit einer Strahlendosis toxische Wirkungen verbunden sein können. Bei diagnostischer Anwendung ist dies eine Folge der Anwendung von radioaktiven Arzneimitteln; bei therapeutischer Anwendung ist es die erwünschte Wirkung. Die Bewertung der Unbedenklichkeit und Wirksamkeit von radioaktiven Arzneimitteln muss daher die Anforderungen an die Arzneimittel und Aspekte der Strahlendosimetrie einbeziehen. Die Strahlenexposition von Organen/Geweben ist zu dokumentieren. Schätzwerte der absorbierten Strahlendosis sind nach einem spezifizierten international anerkannten System über einen besonderen Verabreichungsweg zu berechnen.
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1. BIOLOĢISKAS IZCELSMES ZĀLES
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Modul 5
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1.1. No plazmas iegūtās zāles
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Die Ergebnisse der klinischen Prüfungen sind vorzulegen, anderenfalls ist dies in den klinischen Übersichten zu begründen.
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Atkāpjoties no 3. moduļa noteikumiem, zālēm, kas iegūtas no cilvēka asins vai plazmas, dokumentācijas prasības, kas minētas daļā "Informācija par izejvielām un jēlvielām", attiecībā uz izejvielām, kuras ražotas no cilvēka asins/plazmas, var aizstāt ar plazmas pamatlietu, kas ir apstiprināta saskaņā ar šo daļu.
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2.2. Vorstufen von Radiopharmazeutika zum Zweck der radioaktiven Markierung
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a) Principi
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Im spezifischen Fall einer Radiopharmazeutika-Vorstufe, die nur zum Zweck der radioaktiven Markierung bestimmt ist, muss das Hauptziel darin bestehen, Angaben zu den möglichen Folgen einer zu niedrigen radioaktiven Markierungsausbeute oder einer In-vivo-Dissoziation des radioaktiv markierten Produkts zu machen, d. h. zu Fragen hinsichtlich der Wirkung von freien Radionukliden im Patienten. Ferner ist es erforderlich, einschlägige Angaben zur berufsbedingten Gefährdung vorzulegen, d. h. zur Strahlenexposition des Krankenhauspersonals und der Umwelt.
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Šajā pielikumā:
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Es sind insbesondere die folgenden Angaben vorzulegen:
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- plazmas pamatlieta ir no tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas atsevišķa dokumentācija, kurā sniegta sīka visa attiecīgā informācija par raksturīgajām pazīmēm cilvēka plazmai, kas kā izejviela un/vai jēlviela izmantota apakšfrakciju/starpfrakciju, palīgvielas(–u) un aktīvās(–o) vielas(–u) komponentu ražošanā, kas ir daļa zālēs vai medicīnas ierīcēs, kuras minētas Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvā 2000/70/EK (2000. gada 16. novembris), ar ko groza Padomes Direktīvu 93/42/EK par medicīniskām ierīcēm, kurās izmanto stabilus cilvēka asins vai cilvēka asins plazmas atvasinājumus [11],
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Modul 3
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- katrs cilvēka plazmas frakcionēšanas/apstrādes centrs vai iestāde sagatavo un atjaunina plazmas pamatlietā minēto attiecīgās detalizētās informācijas kopumu,
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Die Bestimmungen von Modul 3 gelten gegebenenfalls für die Registrierung von Radiopharmazeutika-Vorstufen entsprechend vorstehender Definition (Buchstaben a bis i).
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- plazmas pamatlietu Aģentūrai vai kompetentajai iestādei iesniedz tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniedzējs vai tirdzniecības atļaujas turētājs. Ja tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniedzējs vai tirdzniecības atļaujas turētājs nav plazmas pamatlietas turētājs, plazmas pamatlietu dara pieejamu pieteikuma iesniedzējam vai tirdzniecības atļaujas turētājam, lai varētu to iesniegt kompetentajai iestādei. Katrā ziņā pieteikuma iesniedzējs vai tirdzniecības atļaujas turētājs uzņemas atbildību par zālēm,
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Modul 4
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- kompetentā iestāde, kas novērtē tirdzniecības atļaujas pieteikumu, pirms lēmuma pieņemšanas sagaida, līdz Aģentūra izdod sertifikātu,
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Was die Toxizität bei einmaliger und bei wiederholter Verabreichung angeht, so sind die Ergebnisse von Studien vorzulegen, welche in Übereinstimmung mit den Bestimmungen über die gute Laborpraxis durchgeführt wurden, die in der Richtlinie 87/18/EWG und der Richtlinie 88/320/EWG des Rates festgelegt sind; anderenfalls ist dies zu begründen.
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- tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijā, kas attiecas uz komponentu, kurš iegūs no cilvēka plazmas, vienmēr atsaucas uz plazmas pamatlietu par plazmu, kas izmantota kā izejviela/jēlviela.
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Mutagenitätsstudien für das Radionuklid gelten in diesem besonderen Fall nicht als hilfreich.
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b) Saturs
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Es sind Informationen zur chemischen Toxizität und Entsorgung des betreffenden "kalten" Nuklids vorzulegen.
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Saskaņā ar 109. panta noteikumiem, kurā grozījumi izdarīti ar Direktīvu 2002/98/EK, ar ko nosaka prasības donoriem un donoru nodoto materiālu testēšanai, plazmas pamatlietā iekļauj informāciju par plazmu, kas izmantota kā izejviela/jēlviela, un konkrēti par šādiem jautājumiem:
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Modul 5
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1) plazmas izcelsme:
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Aus klinischen Studien gewonnene klinische Daten, die die Vorstufe selbst verwenden, gelten im spezifischen Fall einer Radiopharmazeutika-Vorstufe, die nur für den Zweck der radioaktiven Markierung bestimmt ist, nicht als relevant.
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i) informācija par centriem vai iestādēm, kur savāc asinis/plazmu, tostarp par inspekcijām un apstiprinājumu, kā arī epidemioloģiskie dati par infekcijām, ko pārnēsā ar asinīm,
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Es sind jedoch Informationen vorzulegen, die den klinischen Nutzen der Radiopharmazeutika-Vorstufe nachweisen, wenn diese an die entsprechenden Trägermoleküle gebunden ist.
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ii) informācija par centriem vai iestādēm, kur veic donoru materiālu un plazmas fondu testēšanu, iekļaujot arī datus par inspekcijām un apstiprinājumu,
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3. HOMÖOPATHISCHE ARZNEIMITTEL
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iii) asins/plazmas donoru izvēles/izslēgšanas kritēriji,
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In diesem Abschnitt werden die spezifischen Bestimmungen zur Anwendung der Module 3 und 4 bei homöopathischen Arzneimitteln, wie in Artikel 1 Absatz 5 definiert, ausgeführt.
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iv) izmantotā sistēma, kas nodrošina, ka var izsekot katra donora nodotā materiāla ceļu no asins/plazmas savākšanas līdz gatavajam produktam un otrādi;
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Modul 3
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2) plazmas kvalitāte un drošība:
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Die Bestimmungen von Modul 3 gelten für die Unterlagen, die gemäß Artikel 15 für die vereinfachte Registrierung von in Artikel 14 Absatz 1 genannten homöopathischen Arzneimitteln sowie für die Zulassung weiterer in Artikel 16 Absatz 1 genannter homöopathischer Arzneimittel eingereicht wurden, mit den nachstehend aufgeführten Änderungen.
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i) atbilstība Eiropas Farmakopejas monogrāfijām,
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a) Terminologie
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ii) asins/plazmas materiālu un fondu testēšana attiecībā uz infekcijas izraisītājiem, arī informācija par testa metodēm un attiecībā uz plazmas fondu – validācijas dati par izmantotajiem testiem,
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Die lateinische Bezeichnung der im Dossier des Zulassungsantrags beschriebenen homöopathischen Ursubstanz muss mit der lateinischen Bezeichnung des Europäischen Arzneibuchs oder - sollte diese darin fehlen - eines amtlichen Arzneibuchs eines Mitgliedstaates übereinstimmen. Gegebenenfalls ist anzugeben, welche traditionelle(n) Benennung(en) in jedem Mitgliedstaat verwendet wird/werden.
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iii) asins un plazmas savākšanai lietoto maisiņu tehniskais raksturojums, arī informācija par lietoto antikoagulanta šķīdumu,
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b) Kontrolle der Ausgangsstoffe
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iv) plazmas glabāšanas un transportēšanas apstākļi,
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Die dem Antrag beigefügten Angaben und Unterlagen zu den Ausgangsstoffen, d. h. zu allen verwendeten Stoffen, einschließlich der Rohstoffe und Zwischenprodukte bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll, sind durch zusätzliche Daten zum homöopathischen Präparat zu ergänzen.
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v) veiktās inventarizācijas procedūras un/vai karantīnas periods,
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Die allgemeinen Qualitätsanforderungen gelten für sämtliche Ausgangs- und Rohstoffe sowie für alle Zwischenschritte des Herstellungsprozesses bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll. Wenn möglich ist die Zusammensetzung quantitativ zu bestimmen, wenn sie toxische Bestandteile enthält und wenn sich die Qualität der endgültigen Verdünnung aufgrund des hohen Verdünnungsgrades nicht kontrollieren lässt. Jeder Herstellungsschritt von den Ausgangsstoffen bis hin zur endgültigen Verdünnung, die in dem Fertigarzneimittel verarbeitet werden soll, ist vollständig zu beschreiben.
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vi) plazmas fonda raksturojums;
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Falls dazu auch Verdünnungen gehören, sollten diese Verdünnungsschritte in Übereinstimmung mit den homöopathischen Herstellungsverfahren erfolgen, die in der einschlägigen Monografie des Europäischen Arzneibuchs bzw. andernfalls in einem offiziellen Arzneibuch eines Mitgliedstaates festgelegt sind.
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3) izmantotā sistēma, kas nosaka no plazmas iegūto zāļu ražotāja un/vai plazmas frakcionētāja/apstrādātāja, no vienas puses, un asins/plazmas savākšanas un testēšanas centru vai iestāžu, no otras puses, mijiedarbības nosacījumus un specifikācijas, par ko panākta vienošanās.
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c) Kontrollprüfungen des Fertigarzneimittels
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Papildus tam plazmas pamatlietā iekļauj to zāļu sarakstu, uz kurām plazmas pamatlieta attiecas, neatkarīgi no tā, vai zālēm ir piešķirta tirdzniecības atļauja vai arī šādas atļaujas piešķiršana ir procesā, arī par zālēm, kas minētās 2. pantā Eiropas Parlamenta un Padomes Direktīvā 2001/20/EK attiecībā uz labas klīniskās prakses ieviešanu klīniskās izpētes veikšanā ar cilvēkiem paredzētām zālēm.
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Für homöopathische Fertigarzneimittel gelten die allgemeinen Qualitätsanforderungen; etwaige Abweichungen sind vom Antragsteller hinreichend zu begründen.
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c) Novērtēšana un sertificēšana
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Die Identität und der Gehalt aller toxikologisch relevanten Bestandteile sind zu bestimmen. Lässt sich begründen, dass eine Identitäts-/Gehaltsbestimmung aller toxikologisch relevanten Bestandteile z. B. wegen ihrer Verdünnung im Fertigarzneimittel nicht möglich ist, so ist die Qualität durch eine vollständige Validierung des Herstellungs- und Verdünnungsprozesses nachzuweisen.
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- Par vēl neatļautām zālēm tirdzniecības atļaujas pieteikuma iesniedzējs kompetentajai iestādei iesniedz pilnīgu dokumentāciju un atsevišķu plazmas pamatlietu, ja tāda jau nav iesniegta.
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d) Haltbarkeitsprüfungen
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- Plazmas pamatlietu zinātniski un tehniski novērtē Aģentūra. Ja novērtējums ir pozitīvs, par plazmas pamatlietu izdod sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Kopienas tiesību aktiem, un arī novērtējuma ziņojumu. Izdotais sertifikāts ir derīgs visā Kopienā.
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Die Haltbarkeit des Fertigarzneimittels ist nachzuweisen. Haltbarkeitsdaten der homöopathischen Ursubstanzen sind in der Regel auch auf daraus gewonnene Verdünnungen/Verreibungen übertragbar. Ist aufgrund des Verdünnungsgrades keine Identitätsbestimmung bzw. kein Gehaltsnachweis möglich, dann können die Haltbarkeitsdaten der pharmazeutischen Darreichungsform berücksichtigt werden.
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- Plazmas pamatlietu atjaunina un katru gadu sertificē atkārtoti.
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Modul 4
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- Vēlāk veiktās izmaiņas plazmas pamatlietas noteikumos jānovērtē atbilstoši procedūrai, kas noteikta Komisijas Regula (EK) Nr. 542/95 [12] par izmaiņu izskatīšanu tirdzniecības atļaujas nosacījumos, uz ko attiecas Padomes Regula (EEK) Nr. 2309/93 (1993. gada 22. jūlijs), ar ko nosaka kārtību, kā Kopienā apstiprina un pārrauga cilvēkiem paredzētas zāles un veterinārās zāles, kā arī izveido Eiropas Zāļu novērtēšanas aģentūru [13]. Šo izmaiņu novērtēšanas nosacījumi ir noteikti Regulā (EK) Nr. 1085/2003.
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Die Bestimmungen von Modul 4 gelten zusammen mit den nachstehend genannten Spezifikationen für die vereinfachte Registrierung der in Artikel 14 Absatz 1 genannten homöopathischer Arzneimittel.
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- Otrais posms noteikumiem, kas ietverti pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ievilkumā, ir tāds, ka kompetentā iestāde, kura piešķirs vai ir piešķīrusi tirdzniecības atļauju, ņem vērā attiecīgo zāļu plazmas pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas.
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Das Fehlen von Information ist zu begründen; z. B. ist darzulegen, warum ein annehmbarer Unbedenklichkeitsgrad angenommen werden kann, obwohl manche Untersuchungen fehlen.
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- Ja plazmas pamatlieta attiecas tikai uz tām no asins/plazmas iegūtajām zālēm, kuru tirdzniecības atļauja ir derīga tikai vienā dalībvalstī, tad, atkāpjoties no šā punkta (novērtēšana un sertifikācija) otrā ievilkuma noteikumiem, minētās plazmas pamatlietas zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic šīs dalībvalsts kompetentā iestāde.
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4. PFLANZLICHE ARZNEIMITTEL
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1.2. Vakcīnas
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Für Anträge auf Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln ist ein vollständiges Dossier vorzulegen, das die nachstehend aufgeführten spezifischen Einzelangaben enthält.
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Attiecībā uz cilvēkiem paredzētām vakcīnām, atkāpjoties no 3. moduļa "Aktīvā(–ās) viela(–as)" noteikumiem, ja izmanto vakcīnas antigēnu pamatlietas sistēmu, piemēro šādas prasības.
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Modul 3
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Tādas vakcīnas tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijā, kas nav paredzēta cilvēkiem, jāiekļauj katra tā vakcīnas antigēna pamatlieta, kurš ir šīs vakcīnas aktīvā viela.
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Für die Zulassung von pflanzlichen Arzneimitteln gelten die Bestimmungen von Modul 3 einschließlich der Bestimmungen für die Übereinstimmung mit den Monografien des Europäischen Arzneibuchs. Dabei ist der Stand der wissenschaftlichen Erkenntnis zum Zeitpunkt der Antragstellung zu berücksichtigen.
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a) Principi
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Es sind folgende für pflanzliche Arzneimittel spezifische Aspekte zu beachten:
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Šajā pielikumā:
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(1) Pflanzliche Stoffe und Zubereitungen
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- vakcīnas antigēnu pamatlieta ir atsevišķa vakcīnas tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijas daļa, kurā ietverta visa attiecīgā informācija par to aktīvo vielu bioloģiskajām, farmaceitiskajām un ķīmiskajām īpašībām, kas ir šo zāļu sastāvdaļa. Atsevišķā sastāvdaļa var attiekties uz vienu vai vairākām monovakcīnām un/vai kombinētajām vakcīnām, ko iesniedz viens un tas pats pieteikuma iesniedzējs vai tirdzniecības atļaujas turētājs.
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Im Sinne dieses Anhang entsprechen die Begriffe "pflanzliche Stoffe und Zubereitungen" den Begriffen "Pflanzliche Drogen und Zubereitungen aus pflanzlichen Drogen" in der Definition des Europäischen Arzneibuchs.
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- Vakcīna var saturēt vienu vai vairākus atšķirīgus vakcīnas antigēnus. Vakcīnā ir tikpat daudz aktīvās(–o) vielas(–u), cik vakcīnas antigēna(–u).
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In Bezug auf die Nomenklatur des pflanzlichen Stoffs sind der binomiale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte und Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile, die Definition des pflanzlichen Stoffs, weitere Benennungen (Synonyme, die in anderen Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcodenummer anzugeben.
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- Kombinēta vakcīna satur vismaz divus atšķirīgus vakcīnas antigēnus, kas aizsargā no vienas vai vairākām infekcijas slimībām.
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In Bezug auf die Nomenklatur der pflanzlichen Zubereitung sind der binomiale wissenschaftliche Name der Pflanze (Gattung, Art, Sorte und Autor) und gegebenenfalls der Chemotyp sowie die Pflanzenteile, die Definition der pflanzlichen Zubereitung, das Verhältnis des pflanzlichen Stoffs zur pflanzlichen Zubereitung, das/die Lösungsmittel für die Extraktion, weitere Benennungen (Synonyme, die in anderen Arzneibüchern genannt werden) und die Laborcodenummer anzugeben.
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- Monovakcīna ir tāda, kas satur vienu vakcīnas antigēnu, kas aizsargā no vienas infekcijas slimības.
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Zur Dokumentierung des Abschnitts über die Struktur des pflanzlichen Stoffs(der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) ist die physikalische Form sowie eine Beschreibung der wirksamkeitsbestimmenden Inhaltsstoffe oder der Leitsubstanzen (Summenformel, relative Molekularmasse, Strukturformel, einschließlich der relativen und absoluten Stereochemie) und weiterer Bestandteile anzugeben.
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b) Saturs
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Zur Dokumentierung des Abschnitts über den Hersteller des pflanzlichen Stoffes sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit jedes Zulieferers, einschließlich der Subunternehmer, und alle an der Herstellung/Gewinnung und Prüfung des pflanzlichen Stoffs beteiligten Standorte oder Anlagen, sofern zutreffend, anzugeben.
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Vakcīnas antigēnu pamatlietā ietver šādu informāciju no 3. moduļa attiecīgās daļas (Aktīvā viela) par "Kvalitātes datiem", kā noteikts šā pielikuma I daļā.
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Zur Dokumentierung des Abschnitts über den Hersteller der pflanzlichen Zubereitung sind der Name, die Anschrift und die Verantwortlichkeit jedes Zulieferers, einschließlich der Subunternehmer, und alle an der Herstellung und Prüfung der pflanzlichen Zubereitung beteiligten Standorte oder Anlagen anzugeben.
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Aktīvā viela
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In Bezug auf die Beschreibung des Herstellungsprozesses für den pflanzlichen Stoff und der Prozesskontrollen sind Angaben zu machen, die die Erzeugung und Gewinnung der Pflanze, einschließlich der geografischen Herkunft der Arzneipflanze, ihres Anbaus, der Ernte, Trocknung und der Lagerbedingungen angemessen beschreiben.
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1. Vispārīga informācija, tostarp atbilstība attiecīgajai(–ajām) Eiropas Farmakopejas monogrāfijai(–ām).
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In Bezug auf die Beschreibung des Herstellungsprozesses für die pflanzliche Zubereitung und der Prozesskontrollen sind Angaben zu machen, die den Herstellungsprozess der pflanzlichen Zubereitung, einschließlich der Verarbeitung, der Lösungsmittel und Reagenzien, der Reinigungsschritte und der Standardisierung angemessen beschreiben.
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2. Informācija par aktīvās vielas ražošanu. Šajā sadaļā jāietver ražošanas procesa apraksts, informācija par izejvielām un jēlvielām, īpašiem pasākumiem saistībā ar TSE un iespējamo ierosinātāju drošības novērtējumu, kā arī iekārtām un aprīkojumu.
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In Bezug auf die Entwicklung des Herstellungsprozesses ist eine kurze Zusammenfassung vorzulegen, in der die Entwicklung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) beschreiben wird, wobei der vorgeschlagene Verabreichungsweg und die Verwendung zu berücksichtigen sind. Die Ergebnisse eines Vergleichs der phyto-chemischen Zusammensetzung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en), die in unterstützenden bibliografischen Unterlagen verwendet wurden, mit jener des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en), die als Wirkstoff(e) in dem Arzneimittel enthalten sind, dessen Zulassung beantragt wird, sind gegebenenfalls zu erörtern.
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3. Aktīvās vielas raksturojums
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In Bezug auf die Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale des pflanzlichen Stoffs sind Angaben zur botanischen, makroskopischen, mikroskopischen und phyto-chemischen Charakterisierung sowie, falls erforderlich, zur biologischen Aktivität vorzulegen.
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4. Aktīvās vielas kvalitātes kontrole
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In Bezug auf die Erläuterung der Struktur und anderer Merkmale der pflanzlichen Zubereitung sind Angaben zur phyto- und physikalisch-chemischen Charakterisierung sowie, falls erforderlich, zur biologischen Aktivität vorzulegen.
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5. References standarti un materiāli
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Es sind die Spezifikationen für den/die pflanzlichen Stoff(e) bzw. die pflanzliche(n) Zubereitung(en) vorzulegen.
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6. Aktīvās vielas iepakojums un noslēgšanas sistēma
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Es sind die Analyseverfahren zur Prüfung des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitungen vorzulegen.
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7. Aktīvās vielas stabilitāte
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In Bezug auf die Validierung der Analyseverfahren sind analytische Validierungsdaten, einschließlich Versuchsdaten über die zur Prüfung des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitungen verwendeten Analyseverfahren, vorzulegen.
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c) Novērtēšana un sertificēšana
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In Bezug auf die Chargenanalysen sind eine Beschreibung der Chargen und die Ergebnisse der Chargenanalysen des pflanzlichen Stoffs (der pflanzlichen Stoffe) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) einschließlich jener für Stoffe des Arzneibuchs, vorzulegen.
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- Par jaunām vakcīnām, kas satur jaunu vakcīnas antigēnu, pieteikuma iesniedzējs kompetentai iestādei iesniedz pilnīgu tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentāciju, iekļaujot visas vakcīnas antigēnu pamatlietas par katru atsevišķu vakcīnas antigēnu, kas ir jaunās vakcīnas daļa, ja šāda atsevišķa vakcīnas antigēna pamatlieta jau nav iesniegta. Aģentūra veic visu vakcīnas antigēnu pamatlietu zinātnisko un tehnisko novērtējumu. Ja novērtējums ir pozitīvs, par katru vakcīnas antigēnu pamatlietu izdod sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Eiropas tiesību aktiem, un arī novērtējuma ziņojumu. Sertifikāts ir derīgs visā Kopienā.
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Die Spezifikationen für den/die pflanzlichen Stoff(e) bzw. die pflanzliche(n) Zubereitung(en) sind zu begründen.
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- Pirmā ievilkuma noteikumi attiecas arī uz visām vakcīnām, kas sastāv no jaunas vakcīnas antigēnu kombinācijas, neatkarīgi no tā, vai viens vai vairāki šie vakcīnas antigēni ir Kopienā jau atļautu vakcīnu daļa.
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Es sind Angaben zu den Referenzstandards oder -materialien vorzulegen, die für die Prüfung des/der pflanzlichen Stoffe(s) bzw. der pflanzlichen Zubereitung(en) verwendet werden.
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- Aģentūra saskaņā ar Komisijas Regulā (EK) Nr. 1085/2003 noteikto procedūru zinātniski un tehniski novērtē satura izmaiņas, kas veiktas Kopienā atļautas vakcīnas antigēnu pamatlietā. Ja novērtējums ir pozitīvs, Aģentūra par vakcīnas antigēnu pamatlietu izdod sertifikātu, kas apliecina, ka tā atbilst Kopienas tiesību aktiem. Izdotais sertifikāts ir derīgs visā Kopienā.
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Ist ein pflanzlicher Stoff oder eine pflanzliche Zubereitung Gegenstand einer Monografie, kann der Antragsteller ein von der Europäischen Direktion für Arzneimittelqualität ausgestelltes Eignungszertifikat beantragen.
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- Ja vakcīnas antigēnu pamatlieta attiecas tikai uz vakcīnu, kam tirdzniecības atļauja nav/netiks piešķirta saskaņā ar Kopienas procedūru, tad, atkāpjoties no šā punkta (novērtēšana un sertificēšana) pirmā, otrā un trešā ievilkuma noteikumiem un ar nosacījumu, ka atļautajā vakcīnā ietilpst vakcīnas antigēni, kas nav novērtēti saskaņā ar Kopienas procedūru, minētās vakcīnas antigēnu pamatlietas un no tās izrietošo izmaiņu zinātnisko un tehnisko novērtējumu veic valsts kompetentā iestāde, kas piešķīrusi tirdzniecības atļauju.
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(2) Pflanzliche Arzneimittel
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- Otrais posms noteikumiem, kas ietverti pirmajā, otrajā, trešajā un ceturtajā ievilkumā, ir tāds, ka kompetentā iestāde, kura piešķirs vai ir piešķīrusi tirdzniecības atļauju, ņem vērā attiecīgo zāļu vakcīnas antigēnu pamatlietas sertifikāciju, atkārtotu sertifikāciju vai izmaiņas.
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In Bezug auf die Entwicklung der Formulierung ist eine kurze Zusammenfassung vorzulegen, in der die Entwicklung des pflanzlichen Arzneimittels beschrieben wird, wobei der vorgeschlagene Verabreichungsweg und die Verwendung zu berücksichtigen sind. Die Ergebnisse eines Vergleichs der phyto-chemischen Zusammensetzung der Arzneimittel, die in unterstützenden bibliografischen Unterlagen verwendet wurden, mit jener des pflanzlichen Arzneimittels, dessen Zulassung beantragt wird, sind gegebenenfalls zu erörtern.
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2. RADIOFARMACEITISKIE PRODUKTI UN PREKURSORI
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5. ARZNEIMITTEL FÜR SELTENE LEIDEN (ORPHAN DRUGS)
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2.1. Radiofarmaceitiskie produkti
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- Handelt es sich um ein entsprechend der Verordnung (EG) Nr. 141/2000 ausgewiesenes Arzneimittel für seltene Leiden, können die allgemeinen Bestimmungen von Teil II Nummer 6 (außergewöhnliche Umstände) gelten. Der Antragsteller muss in den präklinischen und klinischen Zusammenfassungen begründen, warum er keine vollständigen Angaben vorlegen kann, und er muss das Nutzen/Risiko-Verhältnis des betreffenden Arzneimittels für seltene Leiden begründen.
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Šajā nodaļā pieteikumiem, kuru pamatā ir 6. panta 2. punkts un 9. pants, iesniedz pilnīgu dokumentāciju, kurā iekļauj šādu īpašu informāciju.
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- Macht ein Antragsteller zur Zulassung eines Arzneimittels für selten Leiden die Bestimmungen von Artikel 10 Absatz 1 Buchstabe a Ziffer ii sowie von Teil II-1 dieses Anhangs (allgemeine medizinische Verwendung) geltend, kann die systematische und dokumentierte Verwendung des betreffenden Stoffes ausnahmsweise auf die Verwendung dieses Stoffes gemäß den Bestimmungen von Artikel 5 dieser Richtlinie hinweisen.
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3. modulis
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TEIL IV:
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a) Attiecībā uz radiofarmaceitisko komplektu, kam ražotājs pēc piegādes veic radioaktīvo iezīmēšanu, aktīvo vielu uzskata par preparāta daļu, kurai paredzēts nest vai saistīt radionuklīdu. Radiofarmaceitisko komplektu ražošanas metodes aprakstā iekļauj informāciju par komplekta ražošanu un informāciju par ieteicamo galīgo apstrādi, kurā iegūst radiofarmaceitisko produktu. Vajadzīgās radionuklīda specifikācijas attiecīgā gadījumā apraksta saskaņā ar Eiropas Farmakopejas vispārīgo monogrāfiju vai īpašajām monogrāfijām. Turklāt apraksta visus savienojumus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā. Apraksta arī radioaktīvi iezīmētā savienojuma struktūru.
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ARZNEIMITTEL FÜR NEUARTIGE THERAPIEN
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Attiecībā uz radionuklīdiem apraksta attiecīgās kodolreakcijas.
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Arzneimittel für neuartige Therapien beruhen auf Herstellungsverfahren, in deren Mittelpunkt verschiedene durch Gentransfer erzeugte Biomoleküle stehen, und/oder auf biologischen zu therapeutischen Zwecken veränderten Zellen als Wirkstoffe oder Wirkstoffbestandteile.
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Ģeneratorā par aktīvajām vielām uzskata gan primāros, gan sekundāros radionuklīdus.
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Für solche Arzneimittel muss der Zulassungsantrag die in Teil I dieses Anhangs beschriebenen Anforderungen an die Form erfuellen.
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b) Norāda radionuklīda īpašības, izotopa identitāti, iespējamos piemaisījumus, nesēju, lietošanu un konkrēto iedarbību.
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Es gelten die Module 1 bis 5. Bei der absichtlichen Freisetzung von GVO in die Umwelt ist auf das Verbleiben von GVO im Behältnis und auf die mögliche Replikation und/oder Veränderung der GVO nach ihrer Freisetzung in die Umwelt zu achten. Die Angaben zu den Umweltrisiken sollten im Anhang zu Modul 1 gemacht werden.
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c) Izejvielas ietver apstarošanas mērķa izejvielas.
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1. GENTHERPEUTIKA (HUMAN UND XENOGEN)
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d) Sniedz apsvērumus par ķīmisko/radioķīmisko tīrību un tās saistību ar bioloģisko sadalījumu.
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Ein Gentherapeutikum im Sinne dieses Anhangs ist ein Arzneimittel, bei dem durch eine Reihe von Verarbeitungsgängen der (in vivo oder ex vivo erfolgenden) Transfer eines prophylaktischen, diagnostischen oder therapeutischen Gens (d. h. eines Stücks Nukleinsäure) in menschliche oder tierische Zellen und dessen anschließende Expression in vivo bewirkt werden sollen. Der Gentransfer erfordert ein Expressionssystem, das in einem Darreichungssystem, einem sogenannten Vektor, enthalten ist, der viralen aber auch nicht-viralen Ursprungs sein kann. Der Vektor kann auch in einer menschlichen oder tierischen Zelle enthalten sein.
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e) Apraksta radionuklīda tīrību, radioķīmisko tīrību un īpašo aktivitāti
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1.1. Diversität der Gentherapeutika
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f) Attiecībā uz ģeneratoriem jānorāda informācija par primāro un sekundāro radionuklīdu testiem. Attiecībā uz ģeneratoru eluātiem sniedz informāciju par primāro radionuklīdu un citu ģeneratora sistēmas komponentu testiem.
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a) Gentherapeutika auf Basis allogener oder xenogener Zellen:
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g) Prasību izteikt aktīvo vielu saturu ar aktīvo vienību masu attiecina tikai uz radiofarmaceitisko preparātu iepakojumiem. Attiecībā uz radionuklīdiem radioaktivitāti izsaka bekerelos konkrētā dienā un vajadzības gadījumā – laikā, norādot laika zonu. Norāda radiācijas veidu.
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Der Vektor ist vor seinem Transfer in die Zielzellen gebrauchsfertig eingelagert.
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h) Attiecībā uz komplektiem gatavo zāļu specifikācijās iekļauj zāļu iedarbīguma testus pēc radioaktīvās iezīmēšanas. Iekļauj atbilstīgas radioaktīvi iezīmētā savienojuma radioķīmiskās un radionuklīda tīrības pārbaudes. Identificē un nosaka visus materiālus, kas ir svarīgi radioaktīvajā iezīmēšanā.
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Die Zellen wurden zuvor gewonnen und können als Zellbank (Gewinnung oder Aufbau aus Primärzellen) mit begrenzter Lebensdauer verarbeitet werden.
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i) Sniedz informāciju par radionuklīdu ģeneratoru, radionuklīdu komplektiem un radioaktīvi iezīmētu produktu stabilitāti. Dokumentē vairāku devu pudelītēs iepakotu radiofarmaceitisko produktu stabilitāti lietošanas laikā.
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Die durch den Vektor genetisch veränderten Zellen stellen einen Wirkstoff dar.
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4. modulis
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Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere Schritte anschließen. Ein derartiges Arzneimittel ist im Wesentlichen dazu bestimmt, einer bestimmten Anzahl von Patienten verabreicht zu werden.
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Toksicitāti vēlams saistīt ar radiācijas devu. Diagnozē tās ir radiofarmaceitisko produktu lietošanas sekas; terapijā – vēlamā īpašība. Tādēļ radiofarmaceitisko preparātu drošības un iedarbīguma novērtējumā pievēršas prasībām attiecībā uz zālēm un radiācijas dozimetrijas aspektiem. Dokumentē radiācijas iedarbību uz orgāniem/audiem. Absorbētās radiācijas devas novērtējumu aprēķina saskaņā ar konkrētu starptautiski atzītu sistēmu atbilstoši konkrētajam lietošanas veidam.
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b) Gentherapeutika, die autologe menschliche Zellen verwenden:
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5. modulis
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Der Wirkstoff ist eine Charge eines gebrauchsfertigen Vektors, der bis zu seinem Transfer in die autologen Zellen gelagert wird.
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Attiecīgā gadījumā sniedz klīniskās izpētes rezultātus, kas citādi pamatoti klīniskās izpētes pārskatos.
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Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere Schritte anschließen.
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2.2. Radiofarmaceitiskie prekursori radioaktīvai iezīmēšanai
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Für die Zubereitung dieser Arzneimittel werden Zellen von einem einzelnen Patienten gewonnen. Anschließend werden diese Zellen unter Verwendung eines gebrauchsfertigen Vektors genetisch verändert, der die geeigneten Gene enthält, welche im Vorfeld vorbereitet wurden und den Wirkstoff darstellen. Die Zubereitung wird dem Patienten wieder injiziert und ist definitionsgemäß nur für einen einzigen Patienten bestimmt. Der gesamte Herstellungsprozess von der Entnahme der Zellen aus dem Körper des Patienten bis zu ihrer Wiederinjektion ist als ein Vorgang zu betrachten.
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Radiofarmaceitiskam prekursoram, kas paredzēts tikai radioaktīvajai iezīmēšanai, galvenais mērķis ir sniegt informāciju par iespējamām vājas radioaktīvās iezīmēšanas iedarbības sekām vai in vivo radioaktīvi iezīmēta konjugāta disociāciju, t. i., par jautājumiem, kas saistīti ar iedarbību, ko pacientam rada brīvie radionuklīdi. Turklāt jāsniedz arī attiecīgā informācija par arodapdraudējumu, t. i., radiācijas iedarbību uz slimnīcas personālu un vidi.
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c) Verabreichung von gebrauchsfertigen Vektoren mit eingebautem (prophylaktischem, diagnostischem oder therapeutischem) genetischen Material:
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Jo īpaši attiecīgā gadījumā norāda šādu informāciju.
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Der Wirkstoff besteht aus einer Charge des gebrauchsfertigen Vektors.
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3. modulis
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Um das Fertigarzneimittel zu erhalten, können sich noch weitere Schritte anschließen. Diese Art von Arzneimittel ist dazu bestimmt, mehreren Patienten verabreicht zu werden.
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Attiecīgā gadījumā 3. moduļa noteikumi atbilstīgi iepriekš noteiktajam (a) līdz i) ievilkums) attiecas uz radiofarmaceitisko prekursoru reģistrāciju.
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Der Transfer des genetischen Materials kann erfolgen, indem der gebrauchsfertige Vektor den Empfängern direkt injiziert wird.
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4. modulis
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1.2. Besondere Anforderungen zu Modul 3
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Sniedz tādu pētījumu rezultātus par vienreizējas devas un atkārtotas devas toksicitāti, kas veikti saskaņā ar Padomes Direktīvu 87/18/EEK un 88/320/EEK noteikumiem par labu laboratorijas praksi, ja vien nav pamatoti rīkoties citādi.
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Gentherapeutika umfassen:
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Šajā konkrētajā gadījumā mutagenitātes pētījumi ar radionuklīdu nav uzskatāmi par derīgiem.
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- nackte Nukleinsäuren,
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Sniedz informāciju par attiecīgā "aukstā" nuklīda ķīmisko toksicitāti un dispozīciju.
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- komplexe Nukleinsäuren oder nicht-virale Vektoren,
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5. modulis
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- virale Vektoren,
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No paša prekursora klīniskās izpētes iegūtā klīniskā informācija nav uzskatāma par nozīmīgu attiecībā uz konkrēto prekursoru, kas paredzēts tikai radioaktīvajai iezīmēšanai.
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- genetisch veränderte Zellen.
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Tomēr sniedz informāciju, kas pierāda radiofarmaceitiskā prekursora lietderību, ja tas ir piesaistīts attiecīgajām nesējmolekulām.
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Wie bei anderen Arzneimitteln auch lassen sich die drei Kernelemente des Herstellungsprozesses unterscheiden, und zwar:
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3. HOMEOPĀTISKĀS ZĀLES
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- die Ausgangsstoffe: Materialien, aus denen der Wirkstoff hergestellt wird, wie z. B. das betreffende Gen, Expressionsplasmide, Zellbanken und Virenbestände oder nicht-virale Vektoren;
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Šajā iedaļā ietverti īpaši noteikumi par 3. un 4. moduļa piemērošanu 1. panta 5. punktā noteiktajām homeopātiskajām zālēm.
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- der Wirkstoff: ein rekombinanter Vektor, Virus, nackte oder komplexe Plasmide, virenerzeugende Zellen, Zellen, die in vitro genetisch verändert wurden;
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3. modulis
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- das Fertigarzneimittel: in seiner Formulierung im endgültigen unmittelbaren Behältnis vorliegender Wirkstoff, wie er für den vorgesehenen medizinischen Verwendungszweck bestimmt ist. Je nach Art des Gentherapeutikums können der Verabreichungsweg und die Anwendungsbedingungen eine ex-vivo-Behandlung der dem Patienten entnommenen Zellen erfordern (siehe Nummer 1.1.b).
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3. moduļa noteikumi attiecas uz dokumentiem, kas iesniegti saskaņā ar 15. pantu, 14. panta 1. punktā minēto homeopātisko zāļu vienkāršotajai reģistrācijai, kā arī uz dokumentiem citu 16. panta 1. punktā minēto homeopātisko zāļu reģistrācijai ar turpmākām izmaiņām.
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Besonderes Augenmerk ist auf die folgenden Punkte zu richten:
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a) Terminoloģija
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a) Es sind Angaben zu den relevanten Merkmalen des Gentherapeutikums zu machen, u. a. zu seiner Expression in der Zielzellpopulation. Ferner sind Angaben zu Herkunft, Aufbau, Charakterisierung und Überprüfung der kodierenden Gensequenz, einschließlich ihrer Integrität und Stabilität vorzulegen. Außerdem sind Angaben über die vollständige Sequenz der neben dem therapeutischen Gen vorhandenen übrigen Gene, die Regulationselemente und das Vektorgerüst zu machen.
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Tirdzniecības atļaujas pieteikuma dokumentācijā aprakstītās homeopātiskās izejvielas nosaukumam latīņu valodā jāsaskan ar Eiropas Farmakopejā lietoto nosaukumu latīņu valodā vai, ja tur tāda nav – dalībvalsts oficiālajā farmakopejā. Attiecīgā gadījumā sniedz katrā dalībvalstī izmantoto(–os) tradicionālo(–os) nosaukumu(–us).
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b) Es sind Angaben zur Charakterisierung des Vektors vorzulegen, der verwendet wird, um das Gen zu übertragen und einzuschleusen. Dazu gehören stets auch seine physikalisch-chemischen und/oder biologischen/immunologischen Merkmale.
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b) Izejmateriālu kontrole
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Bei Arzneimitteln, bei denen ein Mikroorganismus (Bakterium oder Virus) verwendet wird, um den Gentransfer zu erleichtern (biologischer Gentransfer), sind Daten zur Pathogenese des Elternstammes und seines Tropismus für spezifische Gewebe- und Zelltypen sowie zur Zellzyklusabhängigkeit der Interaktion vorzulegen.
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Ar pieteikumu kopā iesniegtos datus un dokumentus par izejvielām, t. i., par visiem materiāliem, tostarp jēlvielām un starpsavienojumiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas jāiekļauj gatavajās zālēs, papildina ar datiem par homeopātisko izejvielu.
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Bei Arzneimitteln, bei denen nicht-biologische Mittel zur Erleichterung des Gentransfers verwendet werden, sind die physikalisch-chemischen Eigenschaften jedes einzelnen Bestandteils für sich genommen und in Kombination miteinander anzugeben.
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Vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz visām izejvielām un jēlvielām, kā arī uz ražošanas procesa starpposmiem līdz pat galīgajam atšķaidījumam, kas iekļaujams gatavajās zālēs. Ja iespējams, ir vajadzīga iekļaujamā galīgā atšķaidījuma noteikšana, ja sastāvā ir toksiski komponenti un ja kvalitāti nevar kontrolēt augstās atšķaidījuma pakāpes dēļ. Katrs ražošanas procesa solis no izejvielām līdz galīgajam atšķaidījumam, kas jāiekļauj gatavajās zālēs, ir pilnībā jāapraksta.
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c) Die Grundsätze für Aufbau und Behandlung von Zellbank- oder Saatgutsystemen sowie für ihre Charakterisierung gelten gegebenenfalls ebenso für Gentransfer-Arzneimittel.
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Ja ir iekļauti atšķaidījumi, šie atšķaidīšanas soļi jāveic saskaņā ar homeopātiskās ražošanas metodēm, kas noteiktas Eiropas Farmakopejas attiecīgajā monogrāfijā vai, ja tur tādu nav –dalībvalsts oficiālajā farmakopejā.
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d) Die Herkunft der Wirtszellen des rekombinanten Vektors ist anzugeben.
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c) Gatavo zāļu kontroles testi
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Es sind die Merkmale des menschlichen Spenders, wie Alter, Geschlecht, Ergebnisse mikrobiologischer und viraler Tests, Ausschlusskriterien und Herkunftsland zu dokumentieren.
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Vispārīgās kvalitātes prasības attiecas uz gatavajām homeopātiskajām zālēm; jebkurš izņēmums pieteikuma iesniedzējam ir pienācīgi jāpamato.
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Bei Zellen tierischen Ursprungs sind ausführliche Angaben zu folgenden Punkten zu machen:
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Identificē un nosaka visus toksikoloģiski nozīmīgos komponentus. Ja var pamatot, ka visu toksikoloģiski nozīmīgo komponentu identificēšana un/vai noteikšana nav iespējama, piem., to atšķaidījuma gatavajās zālēs dēļ, kvalitāti pierāda ar ražošanas un atšķaidīšanas procesa pilnīgu validāciju.
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- Bezug der Tiere,
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d) Stabilitātes testi
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- Zucht und Haltung der Tiere,
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Jāpierāda gatavo zāļu stabilitāte. Homeopātisko izejvielu stabilitātes dati parasti ir attiecināmi uz atšķaidījumiem/saberzto masu, ko no tām iegūst. Ja aktīvās vielas identifikācija vai noteikšana nav iespējama atšķaidījuma pakāpes dēļ, var ņemt vērā zāļu formas stabilitātes datus.
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- genetisch veränderte Tiere (Verfahren zur Erzeugung, Charakterisierung der transgenen Zellen, Art des eingefügten oder herausgeschnittenen Gens),
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4. modulis
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- Maßnahmen zur Verhinderung und Überwachung von Infektionen der Spendertiere,
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4. moduļa noteikumi attiecas uz 14. panta 1. punktā minēto homeopātisko zāļu vienkāršotu reģistrāciju ar papildu specifikācijām.
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- Prüfung auf Krankheitserreger,
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Visa trūkstošā informācija jāpamato, piem., pamatojums jāsniedz par to, kādēļ pieņemama drošības līmeņa pierādījums ir pieņemams, kaut arī nav dažu pētījumu.
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