Proposition de directive du Parlement européen et du Conseil concernant le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives des États membres relatives à l'application de bonnes pratiques cliniques dans la conduite d'essais cliniques de médicaments à usage humain (97/C 306/10) (Texte présentant de l'intérêt pour l'EEE) COM(97) 369 final - 97/0197(COD)

(Présentée par la Commission le 4 septembre 1997)

LE PARLEMENT EUROPÉEN ET LE CONSEIL DE L'UNION EUROPÉENNE,

vu le traité instituant la Communauté européenne, et notamment son article 100 A,

vu la proposition de la Commission,

vu l'avis du Comité économique et social,

statuant conformément à la procédure visée à l'article 189 B du traité,

considérant que la directive 65/65/CEE du Conseil (1) dispose que les demandes d'autorisation de mise sur le marché d'un médicament sont accompagnées d'un dossier contenant les renseignements et les documents relatifs aux résultats des tests et des essais cliniques réalisés sur ce produit; que la directive 75/318/CEE du Conseil (2) énonce des règles uniformes concernant la constitution de ces dossiers ainsi que leur présentation;

considérant que les principes de base reconnus pour la conduite d'essais cliniques chez l'homme sont fondés sur la version en vigueur de la déclaration d'Helsinki et sur le projet de convention du Conseil de l'Europe pour la protection des droits de l'homme et de la dignité humaine eu égard aux application de la biologie et de la médecine; que la protection des participants à un essai est assurée par une évaluation des risques fondée sur les résultats des essais toxicologiques préalables à tout essai clinique, par le contrôle exercé par les comités d'éthique, par les autorités des États membres, ainsi que par les règles de protection des données personnelles;

considérant que, pour assurer au mieux la protection de la santé, les ressources affectées à la recherche pharmaceutique ne doivent pas être gaspillées par la conduite d'essais dépassés ou répétitifs dans la Communauté ou dans les pays tiers; que l'harmonisation des exigences techniques applicables au développement des médicaments doit en conséquence être menée dans un cadre approprié, notamment celui de la Conférence internationale sur l'harmonisation;

considérant que, dans le cas d'essais cliniques multicentriques réalisés dans plusieurs États membres et faisant intervenir de nombreux sites d'investigation, la multiplicité et la diversité des procédures nécessaires pour obtenir l'avis des comités d'éthique peuvent retarder le commencement d'un essai; que, dans ce cas, la formulation d'un avis unique pour chaque État membre concerné réduit ce délai sans compromettre le bien-être des participants à l'essai ni exclure la possibilité d'un refus de l'essai dans certains sites si les installations ne sont pas adéquates;

considérant que les États membres dans lesquels un essai clinique a lieu doivent disposer des informations relatives au commencement et à la fin de l'essai et que les États membres doivent se communiquer toutes informations utiles concernant les essais cliniques;

considérant que les principes des bonnes pratiques de fabrication doivent s'appliquer aux médicaments expérimentaux et qu'il convient de prévoir des dispositions spéciales pour l'étiquetage de ces médicaments;

considérant que la vérification de la conformité aux bonnes pratiques cliniques et le contrôle des données, informations et documents en vue de confirmer qu'ils ont été correctement produits, enregistrés et communiqués, sont indispensables pour justifier la participation d'êtres humains aux essais cliniques; que les participants à un essai doivent consentir à ce que les informations personnelles les concernant soient examinées, lors des inspections, par les autorités compétentes et les personnes dûment autorisées, étant entendu que ces informations personnelles seront traitées de façon strictement confidentielle et ne seront pas rendues publiques;

considérant que la présente directive est applicable sans préjudice des dispositions de la directive 95/46/CE du Parlement européen et du Conseil, du 24 octobre 1995, relative à la protection des personnes physiques à l'égard du traitement des données à caractère personnel et à la libre circulation de ces données (3).

considérant qu'il est également nécessaire de prévoir la surveillance des effets indésirables survenant lors des essais cliniques, au moyen des procédures communautaires de surveillance (pharmacovigilance), afin de garantir l'arrêt immédiat de tout essai clinique comportant un niveau de risque inacceptable;

considérant que la conduite des essais cliniques doit faire régulièrement l'objet d'une adaptation au progrès scientifique et technique, afin d'assurer la protection optimale des participants aux essais; qu'il est par conséquent nécessaire de mettre en place une procédure rapide pour adapter au progrès technique les exigences applicables à la conduite des essais cliniques, tout en garantissant une étroite coopération entre la Commission et les États membres, au sein d'un «comité pour l'adaptation au progrès technique des directives relatives à l'élimination des entraves techniques aux échanges dans le secteur pharmaceutique»,

ONT ARRÊTÉ LA PRÉSENTE DIRECTIVE:

CHAPITRE I

Champ d'application et définitions

Article premier

1. La présente directive concerne les essais cliniques de médicaments tels que définis à l'article 1er de la directive 65/65/CEE, y compris les essais multicentriques, à l'exclusion des essais cliniques informels.

2. Les bonnes pratiques cliniques constituent une norme internationale de qualité éthique et scientifique pour la planification, la mise en oeuvre, l'enregistrement et la notification des essais auxquels participent des êtres humains. Le respect de cette norme garantit la protection des droits, de la sécurité et du bien-être des participants à des essais cliniques, conformément aux principes énoncés dans la déclaration d'Helsinki (1964), ainsi que la crédibilité des résultats des essais.

3. Les principes et lignes directives des bonnes pratiques cliniques sont adoptés sous la forme d'une directive dont les États membres sont destinataires, conformément à la procédure définie à l'article 2 quater de la directive 75/318/CEE. La Commission publie des lignes directrices détaillées conformes à ces principes et, au besoin, les révise pour tenir compte des progrès scientifiques et techniques.

4. Tous les essais cliniques, y compris les études de biodisponibilité et de bioéquivalence, sont conçus, mis en oeuvre et notifiés conformément aux principes des bonnes pratiques cliniques.

Article 2

Aux fins de la présente directive, les définitions suivantes sont applicables:

Événement indésirable: toute manifestation clinique chez un patient ou un participant à un essai clinique traité par un médicament, et qui n'est pas nécessairement liée à ce traitement.

Effet indésirable: toute réaction fâcheuse et non désirée à un médicament expérimental, quelle que soit la dose administrée.

Essai clinique: toute investigation menée chez l'homme, afin de déterminer ou confirmer les effets cliniques, pharmacologiques et/ou les autres effets pharmacodynamiques d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou de mettre en évidence tout effet indésirable d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux, et/ou d'étudier l'absorption, la distribution, le métabolisme et l'élimination d'un ou de plusieurs médicaments expérimentaux dans le but de s'assurer de leur innocuité et/ou efficacité.

Sont compris les essais cliniques réalisés sur un site unique ou sur des sites multiples, dans un ou plusieurs États membres, à l'exception des essais informels.

Comité d'éthique: organe indépendant composé de professionnels de la santé et de membres non médecins, chargé de préserver les droits, la sécurité et le bien-être des participants à un essai et de rassurer le public à ce sujet, notamment en formulant un avis sur le protocole d'essai, l'aptitude des investigateurs et l'adéquation des installations, ainsi que sur les méthodes et les documents à utiliser pour informer les participants aux essais en vue d'obtenir leur consentement éclairé.

Inspection: activité menée par une autorité compétente et consistant à procéder à l'examen officiel des documents, installations, enregistrements, systèmes d'assurance qualité et de tout autre élément qui, de l'avis de l'autorité compétente, ont trait à l'essai clinique et qui peuvent se trouver sur le site de l'essai, dans les locaux du promoteur et/ou de l'organisme de recherche sous-traitant ou dans tout autre établissement que l'autorité compétente juge nécessaire d'inspecter.

Médicament expérimental: principe actif sous forme pharmaceutique ou placebo expérimenté ou utilisé comme référence dans un essai clinique, y compris les produits bénéficiant déjà d'une autorisation de mise sur le marché, mais utilisés ou formulés (présentation ou conditionnement) différemment de la forme autorisée, ou utilisés pour une indication non autorisée ou en vue d'obtenir de plus amples informations sur la forme autorisée.

Investigateur: personne responsable de la conduite de l'essai clinique sur un site. Si, sur un site, l'essai est réalisé par une équipe, l'investigateur est responsable de l'équipe et peut être appelé investigateur principal.

Brochure de l'investigateur: ensemble des données cliniques ou non concernant le ou les médicaments expérimentaux, et qui sont pertinentes pour l'étude de ce(s) produit(s) chez l'homme.

Essai multicentrique: essai clinique réalisé selon un même protocole mais sur des sites différents et donc par plusieurs investigateurs.

Les sites de l'essai peuvent se trouver dans un seul État membre, dans plusieurs États membres et/ou dans des États membres et des pays tiers.

Essai informel: essai clinique pour lequel la sélection des participants, la prescription des médicaments, les examens effectués ou le suivi médical et biologique des participants relèvent de la pratique courante de la médecine.

Protocole: document décrivant le ou les objectifs, la conception, la méthode, les aspects statistiques et l'organisation d'un essai. Le terme protocole recouvre le protocole, ses versions successives et ses modifications.

Événement ou effet indésirable grave: événement indésirable qui, quelle que soit la dose, entraîne la mort, met en danger la vie du patient, nécessite une hospitalisation (obligatoire) ou la prolongation de l'hospitalisation, provoque un handicap/une incapacité importants ou durables ou se traduit par une anomalie/malformation congénitale.

Promoteur: personne, entreprise, institut ou organisme responsable du lancement, de la gestion et/ou du financement d'un essai clinique.

Participant: personne qui participe à un essai clinique, qu'il reçoive le médicament expérimental ou serve de témoin.

Effet indésirable inattendu: effet indésirable non décrit dans la brochure de l'investigateur ou dans le résumé des caractéristiques du produit, s'il existe.

CHAPITRE II

Protection des participants aux essais

Article 3

1. La présente directive s'applique sans préjudice des dispositions nationales concernant la protection des participants à des essais cliniques.

2. Un essai clinique ne peut être entrepris que si les risques qu'il fait courir au participant ne sont pas disproportionnés par rapport aux avantages qu'il est susceptible de présenter pour la recherche médicale. Le droit du participant au respect de son intégrité physique et mentale, ainsi que de sa vie privée sont garantis.

3. Les soins médicaux dispensés aux participants et les décisions médicales prises en leur nom sont de la responsabilité d'un médecin dûment qualifié ou, le cas échéant, d'un dentiste qualifié.

4. Le participant à un essai clinique dispose d'un point de contact, indépendant de l'équipe d'investigateurs, auprès duquel il peut obtenir de plus amples informations.

Avis du comité d'éthique

Article 4

1. La fonction et la responsabilité d'un comité d'éthique sont de préserver les droits, la sécurité et le bien-être de tous les participants à des essais cliniques.

Pour formuler un avis sur un essai clinique, le comité d'éthique prend au minimum en considération la pertinence de l'essai et de sa conception, le protocole, l'aptitude de l'investigateur et de ses collaborateurs, la qualité des installations, l'adéquation et l'exhaustivité des informations écrites à communiquer aux personnes, à leurs proches, à leurs tuteurs et, le cas échéant, à leurs représentants légaux dans le but d'obtenir un consentement éclairé, les dispositions prévues pour le traitement/l'indemnisation en cas de dommages ou de décès imputables à l'essai clinique, et toutes assurances ou indemnités couvrant la responsabilité de l'investigateur et du promoteur, ainsi que les modalités de rétribution ou d'indemnisation des investigateurs et des personnes participant à l'essai.

2. L'avis d'un comité d'éthique doit être émis avant le commencement d'un essai clinique.

3. Pour obtenir l'avis d'un comité d'éthique, il faut déposer une demande accompagnée d'une documentation. L'avis du comité est communiqué par écrit au postulant dans un délai de trente jours à compter de la date de réception d'une demande en bonne et due forme.

4. Pendant cette période, le comité d'éthique ne peut formuler qu'une seule demande de renseignements en complément des informations déjà fournies. Dans ce cas, le comité dispose de trente jours supplémentaires pour donner son avis.

Article 5

1. Les États membres définissent une procédure prévoyant la formulation d'un seul avis de comité d'éthique par État membre. Pour les essais cliniques multicentriques réalisés dans plusieurs États membres, un avis unique est émis pour chaque État membre suivant cette même procédure.

2. En outre, les États membres peuvent prévoir que le comité d'éthique émette un avis sur les installations et possibilités de chaque site, eu égard à l'essai clinique envisagé. Dans un délai de quinze jours à compter de la date de réception de l'avis visé au paragraphe 1, le comité d'éthique du site émet un avis qui autorise ou non la conduite de l'essai sur le site en question.

Article 6

La Commission, en concertation avec les États membres et les parties concernées, formule des indications détaillées concernant la présentation de la demande et les documents à fournir pour solliciter l'avis du comité d'éthique, ainsi que les garanties appropriées pour assurer la protection des données personnelles, en particulier en ce qui concerne les informations communiquées aux participants à l'essai.

CHAPITRE III

Commencement d'un essai clinique

Article 7

1. Avant le commencement d'un essai clinique, le promoteur dépose une demande auprès des États membres où l'essai doit avoir lieu.

2. Les États membres autorisent les promoteurs à commencer les essais cliniques dès que le comité d'éthique a émis un avis favorable. Ils peuvent toutefois décider que certains essais relèveront des dispositions du paragraphe 3 ci-après.

3. Dans le cas d'essais cliniques non couverts par les dispositions du paragraphe 2, les États membres autorisent le promoteur à commencer les essais au terme d'une période de trente jours à compter de la date de réception d'une demande en bonne et due forme, à moins que des objections motivées n'aient été notifiées dans ce délai.

Dans un délai de trente jours à compter de la réception desdites objections motivées, le promoteur peut, une fois et une seule, modifier sa demande afin de prendre en compte les objections exposées dans la notification. Si le promoteur ne modifie pas sa demande comme prévu, la demande est considérée comme rejetée.

4. Les modifications apportées au protocole sont notifiées aux États membres. Si aucune objection n'est soulevée dans un délai de trente jours, ces modifications sont considérées comme acceptées.

Si des objections sont soulevées, la procédure visée au paragraphe 3 s'applique.

5. Par dérogation au paragraphe 4, le promoteur peut prendre des mesures urgentes de sécurité afin de protéger les participants à un essai contre un danger immédiat.

6. Dans un délai de quatre-vingt-dix jours à compter de la fin d'un essai clinique, le promoteur informe les États membres que l'essai clinique est terminé. Ce délai est ramené à quinze jours en cas d'arrêt anticipé de l'essai.

7. La Commission, en concertation avec les États membres, formule des indications détaillées concernant la présentation et le contenu des demandes ainsi que les documents à fournir sur la qualité et la fabrication du médicament expérimental, les essais toxicologiques et pharmacologiques, le protocole et les informations cliniques relatives au médicament expérimental, notamment la brochure de l'investigateur, en plus de la notification de fin d'essai clinique.

Échange d'informations

Article 8

1. Les États membres sur le territoire desquels l'essai a lieu introduisent des données extraites de la demande initiale, d'éventuelles modifications et la notification de fin d'essai clinique dans une base de données accessible uniquement aux États membres, à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et à la Commission.

2. À la demande d'un État membre ou de la Commission, l'autorité compétente à laquelle l'essai a été notifié fournit tous les renseignements complémentaires concernant l'essai clinique en question.

3. Dans le cas d'essais cliniques multicentriques réalisés dans plusieurs États membres, si des différences sont observées d'un État membre à l'autre, la Commission peut demander aux États membres concernés d'indiquer les raisons de ces différences, lesquelles seront examinées par tous les États membres.

4. La Commission, en concertation avec les États membres, formule des indications détaillées concernant les données à introduire dans cette base de données ainsi que les méthodes à utiliser pour l'échange, par voie électronique, de ces données.

Article 9

1. Si un État membre estime que les conditions de la demande ne sont plus réunies ou s'il dispose de nouvelles informations faisant naître un doute quant à la sécurité ou au bien-fondé scientifique de l'essai, cet État membre peut suspendre ou interdire l'essai. Dans ce cas, il en informe immédiatement les autres États membres et la Commission.

L'État membre informe les autres États membres et la Commission des décisions prises et des raisons qui ont motivé ces décisions.

2. Si un État membre estime que le promoteur ou l'investigateur ne remplit plus les obligations qui lui incombent, il en informe immédiatement les autres États membres et la Commission en précisant les raisons et en exposant le plan d'action envisagé.

L'État membre informe immédiatement la Commission du déclenchement de toute procédure d'infraction.

CHAPITRE IV

Fabrication, importation et étiquetage des médicaments expérimentaux

Article 10

1. Les États membres prennent toutes les mesures appropriées pour que la fabrication et l'importation des médicaments expérimentaux soient soumises à l'autorisation visée à l'article 16 de la directive 75/319/CEE du Conseil (4).

2. Les chapitres IV et V de la directive 75/319/CEE sont applicables aux médicaments expérimentaux.

3. Toute personne qui entreprend, en ce qui concerne les médicaments expérimentaux, les activités de la personne visée à l'article 21 de la directive 75/319/CEE dans un État membre, au moment où la présente directive entre en vigueur dans cet État membre, mais sans remplir les conditions prévues aux articles 23 et 24 de la directive 75/319/CEE, est autorisée à poursuivre ces activités aux fins de fabrication de médicaments expérimentaux dans l'État membre concerné.

Article 11

Les renseignements devant figurer, au moins dans la ou les langues nationales, sur l'emballage extérieur des médicaments expérimentaux ou, à défaut d'emballage extérieur, sur le conditionnement primaire, sont publiés par la Commission dans le guide des bonnes pratiques de fabrication des médicaments expérimentaux, qui doit être adopté en application de l'article 19 bis de la directive 75/319/CEE.

CHAPITRE V

Conformité

Article 12

1. Des inspecteurs communautaires, désignés par les États membres, effectuent des inspections au nom de la Communauté sur les sites pertinents, notamment sur le site d'essai et sur le site de fabrication, dans tout laboratoire utilisé pour l'essai et/ou dans les locaux du promoteur, afin de vérifier leur conformité aux dispositions des bonnes pratiques cliniques.

2. À la suite de l'inspection, un rapport d'inspection est établi. Ce rapport pourra être consulté, sur demande, par le promoteur, par tout autre État membre ou par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments.

3. Si des différences sont observées d'un État membre à l'autre en ce qui concerne la conformité aux dispositions de la présente directive, la Commission peut demander une nouvelle inspection. La coordination des inspections est assurée par l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments.

4. Sous réserve des accords qui ont pu être passés entre la Communauté et des pays tiers, la Commission peut, sur demande motivée d'un État membre ou de sa propre initiative, exiger une inspection sur le site d'essai et/ou dans les locaux du promoteur et/ou chez le fabricant établis dans un pays tiers. Cette inspection est effectuée par des inspecteurs dûment qualifiés de la Communauté.

5. La Commission, en concertation avec les États membres, l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments et les parties concernées, formule des lignes directrices détaillées concernant la documentation, les méthodes d'archivage, les qualifications des inspecteurs et les procédures d'inspection nécessaires pour démontrer la conformité à la présente directive.

CHAPITRE VI

Notification des événements indésirables

Article 13

1. L'investigateur notifie immédiatement au promoteur tous les événements indésirables graves, à l'exception de ceux qui sont recensés dans le protocole ou dans la brochure de l'investigateur comme ne nécessitant pas une notification immédiate. La notification immédiate est suivie de rapports écrits détaillés. Dans cette notification comme dans les rapports ultérieurs, les participants à l'essai sont identifiés par un numéro de code.

2. Les événements indésirables et/ou les résultats d'analyse anormaux définis dans le protocole comme déterminants pour les évaluations de la sécurité sont notifiés au comité d'éthique et au promoteur, conformément aux exigences de notification et dans les délais spécifiés dans le protocole.

3. En cas de décès d'un participant à un essai clinique, l'investigateur communique au promoteur et au comité d'éthique tous les renseignements complémentaires demandés.

4. Le promoteur s'assure que toutes les informations importantes concernant les effets indésirables inattendus ayant entraîné ou pouvant entraîner la mort sont enregistrées et notifiées le plus rapidement possible à l'État membre sur le territoire duquel l'effet s'est produit mais, en tout état de cause, dans un délai maximal de sept jours à compter du moment où le promoteur a eu connaissance pour la première fois d'un cas de ce type. Tous les autres effets indésirables graves qui n'ont pas entraîné ou ne peuvent entraîner la mort sont notifiés, le plus rapidement possible, mais dans un délai maximal de quinze jours. Le promoteur informe également les autres investigateurs.

5. En outre, le promoteur tient des registres détaillés de toutes les suspicions d'événements indésirables qui lui sont notifiées par le ou les investigateurs. Ces registres sont remis aux États membres sur le territoire desquels l'essai clinique est réalisé.

6. Tous les ans au moins pendant l'essai clinique, le promoteur fournit aux États membres sur le territoire desquels l'essai clinique est réalisé, une liste de toutes les suspicions d'effets indésirables graves survenus dans l'ensemble de l'étude, ainsi qu'un bilan concernant la sécurité des personnes participant à l'essai.

7. Chaque État membre s'assure que toutes les suspicions d'effets indésirables graves inattendus d'un médicament expérimental survenus sur son territoire, qui ont été portées à sa connaissance, sont enregistrées et immédiatement notifiées à l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, au plus tard quinze jours après réception des informations.

L'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments informe les autorités compétentes des autres États membres.

8. La Commission, en concertation avec l'Agence européenne pour l'évaluation des médicaments, les États membres et les parties concernées, formule des indications détaillées concernant l'établissement, la vérification et la présentation des rapports notifiant les événements/réactions indésirables.

CHAPITRE VII

Dispositions générales

Article 14

La présente directive ne préjuge pas de la responsabilité civile et pénale du promoteur ou de l'investigateur.

Les médicaments utilisés au cours des essais cliniques ne peuvent être vendus à moins que les États membres aient défini avec précision des conditions de vente applicables à des cas exceptionnels. Les États membres notifient ces conditions à la Commission.

Article 15

Toute modification pouvant s'avérer nécessaire pour adapter les dispositions de la présente directive au progrès scientifique et technique est adoptée conformément aux dispositions de l'article 2 quater de la directive 75/318/CEE.

Article 16

Les États membres prennent toutes les mesures nécessaires pour se conformer à la présente directive avant le 1er janvier 1999. Ils en informent immédiatement la Commission.

Lorsque les États membres arrêtent ces dispositions, celles-ci contiennent une référence à la présente directive ou sont accompagnées d'une telle référence lors de leur publication officielle. Les modalités de présentation de cette référence sont arrêtées par les États membres.

Les États membres communiquent à la Commission le texte des dispositions de droit interne qu'ils adoptent dans le domaine régi par la présente directive.

Article 17

Les États membres sont destinataires de la présente directive.

(1) JO 22 du 9. 2. 1965, p. 369/65.

(2) JO L 147 du 9. 6. 1975, p. 1.

(3) JO L 281 du 23. 11. 1995, p. 31.

(4) JO L 147 du 9. 6. 1975, p. 13.