Meddelelse fra Kommissionen til Rådet og Europa-Parlamentet: strategi for aftrapning af CFC i inhalationsaerosoler (98/C 355/02) KOM(1998) 603 endelig udg.

KAPITEL 1

INDLEDNING

1.1. I afgørelse IX/19 truffet af parterne i Montreal-protokollen pålægges det de parter, som anmoder om indstilling vedrørende essentielle anvendelser af CFC til inhalationsaerosoler, at fremlægge en indledende national eller regional overgangsstrategi for ozonsekretariatet om muligt inden 31. januar 1998 og senest 31. januar 1999. Det Europæiske Fællesskab er part i Montreal-protokollen, nærværende dokument er dets overgangsstrategi, udarbejdet i henhold til parternes afgørelse IX/19. Det Europæiske Fællesskab er af den opfattelse, at det i overgangsstrategien må fastlægges, hvordan man tilrettelægger overgangen fra chlorfluorcarboner (CFC) i aerosolinhalatorer således, at CFC aftrappes hurtigst muligt, uden at forsyningen med nødvendige lægemidler til patienter med behov for dem derved bringes i fare.

1.2. Hvert år indgiver Det Europæiske Fællesskab på medlemsstaternes vegne en fælles anmodning til parterne om fortsat anvendelse af CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler. I henhold til Rådets forordning (EF) nr. 3093/94 om stoffer, der nedbryder ozonlaget, fastlægger Europa-Kommissionen med bistand fra et forvaltningsudvalg bestående af repræsentanter for medlemsstaterne, hvert år følgende:

- de essentielle anvendelser, som kan tillades i Fællesskabet

- hvilke brugere, der kan udnytte disse essentielle anvendelser til eget formål

- hvilke mængder CFC, der kan anvendes til essentielle formål

Eftersom tilførslen af CFC til inhalationsaerosoler forvaltes på fællesskabsdækkende basis, bør overgangen fra anvendelse af CFC ligeledes forvaltes på fællesskabsdækkende basis. Godkendelse og indførelse af CFC-fri præparater og tilbagetrækning af CFC fra fremstillingen af inhalationsaerosoler bør så vidt muligt koordineres på tværs af Fællesskabet. Derved undgår man, at nogen del af Fællesskabet fortsat er afhængig af forældede CFC-holdige lægemidler længe efter at resten af Fællesskabet er gået over til de nye CFC-frie præparater.

1.3. Dette udkast til en overgangsstrategi er udarbejdet af Europa-Kommissionen med bistand af en ad hoc arbejdsgruppe bestående af repræsentanter for Fællesskabets farmaceutiske udvalg og ozonforvaltende udvalg, medlemsstaternes sundhedsmyndigheder, Den Europæiske Sammenslutning af Farmaceutindustriforeninger (EFPIA), International Pharmaceutical Aerosols Consortium (IPAC), Standing Committee of European Doctors, European Federation of Asthma and Allergy Associations (EFA), European Chemical Industry Council (CEFIC) samt andre eksperter på området. Endvidere er modtaget og indarbejdet udførlige kommentarer fra mange organisationer, herunder repræsentanter for sygeplejepersonale, farmaceuter, astmapatienter, læger og fremstillere af astmalægemidler. Europa-Kommissionen er yderst taknemmelig for disse enkeltpersoners og organisationers uvurderlige hjælp og samarbejde i forbindelse med udarbejdelsen af denne strategi.

KAPITEL 2

SAMMENFATNING

2.1. Dette dokument er Det Europæiske Fællesskabs overgangsstrategi for afvikling af CFC i aerosolinhalatorer. Det vil blive forelagt parterne i Montreal-protokollen i overensstemmelse med afgørelse IX/19. Formålet med strategien er at beskrive, hvordan man skal styre aftrapningen af CFC-holdige inhalationsaerosoler og deres erstatning med CFC-frie inhalationsaerosoler i Fællesskabet.

2.2. Brugen af CFC i inhalationsaerosoler må aftrappes, fordi produktion og anvendelse af ozonlagsnedbrydende stoffer nu i henhold til Montreal-protokollen er forbudt i Det Europæiske Fællesskab og i hele den udviklede verden. Udviklingslandene indrømmes en frist, inden for hvilken de fortsat kan producere og anvende CFC for at opfylde grundlæggende hjemmemarkedsbehov. Udviklingslandene aftrapper disse stoffer i 2010.

2.3. Til fremstilling af inhalationsaerosoler fås CFC i dag endnu i Europa gennem undtagelsesbestemmelsen for essentielle anvendelser. Produktion og anvendelse af CFC til godkendte essentielle anvendelser tillades derfor fortsat, når teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer ikke foreligger. Behandling af astma og kronisk obstruktiv lungelidelse (KOL) med CFC-holdige aerosolinhalatorer anerkendes af parterne i Montreal-protokollen som en essentiel anvendelse. På verdensbasis anvendes årligt ca. 10 000 tons CFC til fremstilling af omkring 500 millioner inhalationsaerosoler.

2.4. Alternativer til CFC-holdige inhalationsaerosoler er nu ved at være til rådighed i hele Det Europæiske Fællesskab. Egnede alternativer er dels pulverinhalatorer, dels inhalationsaerosoler med HFC i stedet for CFC som drivmiddel. Ifølge undtagelsesbestemmelserne for essentielle anvendelser er CFC ikke længere tilladt til anvendelse i produkter, for hvilke acceptable alternativer er til rådighed. I visse dele af Det Europæiske Fællesskab bliver størstedelen af patienterne allerede behandlet med pulverinhalatorer fremfor med inhalationsaerosoler. CFC-frie inhalationsaerosoler indføres nu i hele Fællesskabet, således at der til år 2003 ikke længere skulle være behov for CFC-holdige inhalationsaerosoler i Fællesskabet.

2.5. Før der kan ordineres CFC-fri inhalationsaerosoler til patienter, skal præparaterne være godkendt til markedsføring af de kompetente myndigheder. En sådan godkendelse udstedes kun, når det over for de pågældende myndigheder er godtgjort, at det ansøgte alternative præparat er sikkert og virksomt. At opnå markedsføringstilladelse for CFC-fri inhalationsaerosoler i hele Det Europæiske Fællesskab er i dag en langvarig proces, fordi hver medlemsstat uafhængigt foretager sin egen gennemgang og udsteder tilladelsen. I nærværende strategi foreslås en måde, hvorpå medlemsstaterne, Kommissionen og fremstillerne kan samarbejde om at effektivisere godkendelsesproceduren. En effektiv, strømliniet procedure for godkendelse af CFC-fri præparater i hele Fællesskabet er en vigtig og nødvendig del af strategien til aftrapning af CFC i inhalationsaerosoler. De kompetente myndigheder bør ikke længere udstede markedsføringstilladelse for nye CFC-holdige inhalatorer.

2.6. Hurtig afskaffelse af CFC er vigtig, men det er også helbredet for de millioner af patienter, herunder børn og ældre, som i dag er afhængige af deres CFC-inhalator. CFC bør ikke trækkes tilbage, før disse patienter har adgang til et tilfredsstillende alternativ. Denne strategi bekræfter Europa-Kommissionens forpligtelse til at varetage den nødvendige forsyning med lægemidler og patienternes helbred og sikkerhed i overgangsperioden. Dette skal gøres ved at sikre, at CFC ikke trækkes tilbage fra bestemte CFC-lægemidler eller -lægemiddelkategorier, før et tilstrækkeligt antal acceptable alternativer er til rådighed. Hvor mange alternativer, der er nødvendige, for CFC kan aftrappes, er forskelligt fra lægemiddel til lægemiddel og fra kategori til kategori og afhænger af anvendelsens omfang og mønster.

2.7. I strategien tages hensyn til, at der er forskelle mellem medlemsstaterne med hensyn til de beskrevne CFC-præparater, fordelingen mellem pulverinhalatorer og inhalationsaerosoler, og det antal præparater, som der bliver brug for alternativer til. Alligevel er der vigtige ligheder for visse af de mest udskrevne præparaters vedkommende, og overgangen bort fra CFC-inhalationsaerosoler vil antagelig ske hurtigt i hele Fællesskabet, når først der rådes over alternativer til de vigtigste typer inhalatorer. I de tilfælde, hvor der tilbagestår særlige problemer, kan der gives tilladelse til små mængder CFC til bestemte aerosolinhalatorer som del af Kommissionens årlige afgørelse vedrørende essentielle anvendelser i Fællesskabet.

2.8. Det Europæiske Fællesskab er storeksportør af CFC-holdige inhalationsaerosoler både til udviklede lande og udviklingslande. Der vil være behov for, at denne eksport fortsætter også efter at overgangen er gennemført i Fællesskabet, så det kan sikres, at specielt patienter i udviklingslandene ikke unddrages adgang til essentielle lægemidler. Fremstillerne af inhalationsaerosoler i Det Europæiske Fællesskab forventes at medvirke til at fremme overgangen fra CFC-holdige inhalationsaerosoler på de markeder, de eksporterer til. Det bør sikres, at patienter, som er afhængige af inhalationsaerosoler fremstillet i Europa, får adgang til CFC-frie inhalatorer og således også kan nyde godt af de europæiske erfaringer med omlægningen.

2.9. Patienterne er i centrum for omlægningen og bør være fuldt fortrolige med de problemer, den indebærer. De fleste patienter, om ikke alle, vil med held kunne skifte fra et CFC-holdigt til et CFC-frit inhalationspræparat, når de får tilstrækkeligt med oplysninger, råd og hjælp. Oplysningerne skal være koordinerede for at sikre, at læger, det øvrige sundhedspersonale og patientorganisationerne giver korrekte, sammenhængende og anvendelige oplysninger til patienterne før, under og efter overgangen. Når det er muligt, bør nye patienter altid sættes i behandling med CFC-frie inhalatorer, og fremstillerne bør ikke længere udvikle eller markedsføre nye CFC-holdige inhalator.

2.10. Fællesskabets årlige indstilling til UNEP om CFC til essentielle anvendelser vil blive baseret på de bedste foreliggende prognoser over den fremtidige rådighed over alternativer - den såkaldte »mål- og tidsplan« metode. Gennem sin årlige afgørelse vedrørende essentielle anvendelser vil Kommissionen sikre, at CFC stadig er til rådighed for præparater, hvortil CFC stadig er nødvendigt, men at der ikke gives tilladelse, når der er acceptable alternativer til rådighed, som kan erstatte præparaterne. På denne måde, og med medlemsstaternes samarbejde og engagement, kan aftrapning af CFC i inhalationsaerosoler i Det Europæiske Fællesskab ske hurtigt og glidende, samtidig med at patienternes helbred og sikkerhed varetages.

KAPITEL 3

CFC OG INHALATIONSAEROSOLER

3.1. CFC-holdige inhalationsaerosoler har vist sig at være et billigt, virksomt og pålideligt middel til behandling af luftvejslidelser som astma og kronisk obstruktiv lungelidelse (KOL). Disse lægemidler er vigtige, da astma i de udviklede lande har en udbredelse svarende til 5-8 % af befolkningen, med en gennemsnitlig stigningstakt på ca. 5 % årligt. Gennemsnitligt dispenseres i hele EF ca. 80 % af inhalerede lægemidler som inhalationsaerosoler, resten som pulverinhalationspræparater og inhalationsvæske til forstøverapparater. På verdensbasis bruges i dag omkring 500 millioner inhalationsaerosoler årligt, resulterende i et forbrug og en emission på omkring 10 000 tons CFC om året. Som drivmiddel i inhalationsaerosoler anvendes sædvanligis CFC 12, medens CFC 11 eller CFC 114 benyttes til at opløse eller opslæmme det lægemiddel, som administreres til patienten.

3.2. CFC som udledes til atmosfæren, finder til sidst op i stratosfæren, hvor det nedbryder det ozonlag, som beskytter jordens overflade mod den skadelige ultraviolette stråling. Inden for de seneste år er ozonlaget blevet kraftigt udtyndet, både over det antarktiske område, hvor »ozonhullet« nu viser sig hvert år, og over den nordlige halvkugle. Over Nordeuropa er der gennem hvert af de sidste tre år registreret en ozonudtynding på indtil 40 %.

3.3. For at forebygge ødelæggelsen af jordens ozonlag er der i det internationale samfund opnået enighed om en konvention (Wienerkonventionen, 1985) og en protokol (Montreal-protokollen, 1987). I Montreal-protokollen kræves aftrapning af produktion og forbrug af ozonlagsnedbrydende stoffer. For de industrier, som anvender CFC, er det derfor af afgørende vigtighed at finde alternativer så hurtigt så muligt.

3.4. I henhold til Montreal-protokollen blev produktion og forbrug af CFC i de udviklede lande aftrappet fra 1. januar 1996. I EF fandt denne aftrapning sted ét år tidligere. I henhold til Montreal-protokollen kan der dog midlertidigt gøres undtagelse fra aftrapningen i overensstemmelse med proceduren for »essentielle anvendelser«. I denne procedure fastlægges det, at en nærmere bestemt anvendelse af CFC kan erklæres »essentiel«, når:

a) den er nødvendig af sundheds- eller sikkerhedsmæssige grunde eller er af afgørende betydning for samfundets funktion (herunder kulturelle og intellektuelle aspekter); og

b) der ikke foreligger teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer eller erstatninger, som er miljø- og sundhedsmæssigt acceptable.

Endvidere kan produktion og forbrug af CFC til essentielle anvendelser kun tillades, såfremt:

a) der er truffet alle økonomisk mulige skridt til at mindske den essentielle anvendelse og de dermed eventuelt forbundne emissioner af det kontrollerede stof til det mindst mulige, og

b) det kontrollerede stof ikke er til rådighed i tilstrækkelig mængde og kvalitet på de eksisterende lagre af oplagrede eller genanvendte/genbrugte kontrollerede stoffer, også under hensyn til udviklingslandenes behov for kontrollerede stoffer. (Afgørelse IV/25 truffet af parterne i Montreal-protokollen)

3.5. Anvendelsen af CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler har opfyldt betingelserne for esentiel anvendelse siden den indledende aftrapning af CFC. Det skyldes, at forsyning med astmamedicin er klart nødvendig for folkesundheden og at man, i hvert fald indtil for nylig, ikke har rådet over teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer eller erstatninger for CFC. Parterne har godkendt følgende mængder CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler i EF:

>TABELPOSITION>

3.6. Siden man først aftalte aftrapningen af CFC, har den internationale medicinalindustri forsket i alternative stoffer til brug inhalationsaerosoler. Resulatet er, at der nu findes nogle teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer til CFC, og at de i stigende omfang bliver til rådighed for vellykket behandling af nogle typer astma og KOL. Den stigende adgang til klinisk virksomme, teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer betyder, at CFC ikke længere vil opfylde kriterierne for essentielle anvendelser efter Montreal-protokollen og derfor ikke længere vil blive tilladt anvendt til fremstilling af de typer inhalationsaerosoler, som der findes alternativer til.

3.7. Alle underskriverne af Montreal-protokollen, herunder alle EF's medlemsstater, har forpligtet sig til at aftrappe produktion og forbrug af ozonlagsnedbrydende stoffer så hurtigt som muligt. Til denne forpligtelse hører at indskrænke undtagelser efter procedurerne for essentielle anvendelser til et minimum. Derfor vil Europa-Kommissionen og medlemsstaterne søge muligheder for snarlig reduktion af de mængder CFC, som tillades anvendt til brug for fremstilling af inhalationsaerosoler i EF. Alle berørte parter vedkender sig imidlertid en lige så vigtig forpligtelse til at sikre, at astma- og KOL-patienter fortsat får de lægemidler, de har behov for. Derfor har man tilsluttet sig følgende principper som vejledende for aftrapningen af CFC i inhalationsaerosoler:

Princip 1: at alle de berørte parter vil fremme overgangen til CFC-fri alternativer,

Princip 2: at patienternes helbred og sikkerhed i overgangsperioden vil blive varetaget, og

Princip 3: at ordningerne for indstilling, tilladelse og bevilling forvaltes effektivt, konsekvent og gennemskueligt.

3.8. I nærværende udkast til en strategi opstilles for overgangen fra CFC-inhalatorer en politik, som bygger på disse tre principper. Navnlig vil strategien:

- redegøre for det aktuelle og fremtidige behov for behandling af astma og KOL i EU,

- gøre status over udviklingen af alternativerne til CFC-inhalatorer, herunder prognoser for, hvor hurtigt alternativer vil blive indført,

- opstille en politik til fremme af en effektiv og hurtig gennemgang og godkendelse af CFC-frie alternativer i EF som helhed,

- opstille en fremgangsmåde for lægemiddelovervågning og sikkerhedsovervågning af de nye præparater, som garanterer, at patienternes sikkerhed opretholdes,

- opstille en procedure, efter hvilken CFC kan aftrappes, efterhånden som alternative præparater og behandlinger bliver til rådighed,

- fremsætte anbefalinger for udbredelse af kendskabet til CFC-frie lægemidler blandt læger og patienter og fremme af hurtig og vellykket modtagelse af disse lægemidler,

- tage stilling til, hvordan man behandler inhalationsaerosoler fremstillet i EF til eksport, navnlig til udviklingslandene,

- gennemgå den fortsatte produktion af og forsyning med CFC i EF i overgangsperioden.

3.9. EF har verdens største produktion af inhalationsaerosoler, hvoraf 25 % eksporteres. Det betyder, at vi har et særligt ansvar for at udvikle og fremme miljømæssigt sikre inhalatorer og samtidig opfylde behovet hos de patienter i hele verden, som er afhængige af vore præparater. I denne strategi redegøres for, hvordan begge disse opgaver kan løses, og overgangen fra CFC forvaltes på vellykket måde i alle EF's medlemsstater.

KAPITEL 4

PATIENTERNES BEHOV

4.1. Udbredelsen af astma og kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) er stigende i hele verden. Mindst 25 millioner mennesker i Europa har astma. Prævalensen af astma er steget gennem de siste tyve år, navnlig hos børn, hos hvem den nu nærmer sig 15 % i Vesteuropa. Astma har enorme helbredsmæssige og økonomiske omkostninger og er formodentlig ansvarlig for 16 000 dødsfald årligt i Europa. KOL, hvis udbredelse formentlig hænger sammen med tobaksrygning, berører 20-30 millioner voksne personer i Europa. Medens niveauet er forholdsvis stabilt hos mænd, er det hos kvinder voksende efter stigningen i rygning blandt europæiske kvinder. Det skønnes, at KOL er årsag til over 5 % af alle dødsfald i Europa.

4.2. Prævalensen af astma og KOL og stillelsen af disse diagnoser vil antagelig fortsat stige i EF i det kommende tiår. Desuden er der i en række medlemsstater betydeligt potentiale for øget udskrivning af inhalationsterapi til begge disse tilstande, efterhånden som de internationale guidelines for behandling gennemføres bredere, end det nu er tilfældet. Af disse grunde har IPAC forudsagt, at forbruget af inhalationsaerosoler i EF kan stige 5 % årligt fra nu og frem til 2010. Denne stigningstakt forudsætter stigende brug af pulverinhalationspræparater og andre typer inhalationspræparater, som ikke er af aerosoltypen, samt en potentiel stigning i brugen af nyere orale behandlinger til visse patienter.

4.3. Der er international (WHO/GINA) enighed om, at den primære behandling af disse sygdomme bør gives ad inhalationsvejen. Dette giver mulighed for hurtig og effektiv luftvejsdeponering af midlet med minimal risiko for bivirkninger. Der kræves løbende behandling, ofte med flere end ét lægemiddel. Inhalationsterapi gives hovedsagelig gennem inhalationsaerosoler eller pulverinhalationspræparater, i mindre grad gennem forstøvningsapparater.

Kategorier af lægemidler, som anvendes til astma/KOL

4.4. Af lægemidler, som i dag kan anvendes til behandling af astma/KOL, kan udpeges følgende kategorier:

Kategori A: Korttidsvirkende bronkodilaterende beta-agonister, f.eks. salbutamol, terbutalin, fenoterol

Kategori B: Inhalationssteroider, f.eks. beclometason, budesonid, fluticason

Kategori C: Nonsteroide antiinflammatoriske midler, f.eks.cormoglicat, nedocromil

Kategori D: Anticholinerge bronkodilatorer, f.eks. ipratropium, oxitropium

Kategori E: Langtidsvirkende bronkodilaterende beta-agonister, f.eks. salmeterol, formoterol

Kategori F: Kombinationspræparater af to eller flere lægemiddelstoffer.

4.5. Det er vigtigt at gøre sig klart, at kategori A og B tilsammen tegner sig for ca. 80 % af de CFC-inhalationsaerosoler, som i dag anvendes i Europa. For disse kategorier A og B er der flere forskellige lægemiddelstoffer og alternative fabrikater til rådighed for de mest ordinerede lægemidler, medens der inden for andre kategorier måske kun er et eller to fabrikater eller præparater, som kræver erstatning med et CFC-frit præparat.

Inhalationsaerosoler

4.6. Den mest udbredte form for inhalationsterapi i Europa er inhalationsaerosolen, som udgør ca. 80 % af alle ordinerede inhalationspræparater. De resterende 20 % er hovedsagelig pulverinhalationspræparater foruden en langt mindre andel af forstøvningspræparater. I visse stater, navnlig de skandinaviske og Nederlandene, finder pulverinhalationspræparater langt større anvendelse (indtil 85 %). Inhalationsaerosoler er en billig, pålidelig og effektiv behandlingsform for luftvejslidelser. I dag anvendes på verdensbasis omkring 500 millioner inhalationsaerosoler årligt, hovedsagelig i de udviklede lande. Heraf bliver ca. 200 millioner fremstillet i Europa, hvilket svarer til et forbrug på ca. 6 635 tons CFC i 1997.

4.7. CFC-holdige inhalationsaerosolers sikkerhed og virkning er dokumenteret gennem fyrre års anvendelse. Præparaterne er udviklet med henblik på, at de skal afgive det pågældende lægemiddel i passende partikelstørrelse til målorganet lungerne. At reproducere partikelstørrelsen i pålidelige, sikre og virksomme CFC-frie inhalationsaerosoler har vist sig at være en stor teknisk udfordring.

Alternativer til inhalationsaerosoler

4.8. Pulverinhalationspræparater: Skønt det europæiske marked for inhalationsterapi traditionelt har været domineret af inhalationsaerosoler, er næsten alle lægemiddelstofferne desuden til rådighed i form af pulverinhalationspræparater. Det forestående forbud mod CFC fra 1980-erne førte til en væsentlig teknisk fornyelse inden for pulverinhalationspræparater, og navnlig at enkeltdosistypen blev forladt til fordel for flerdosissystemer. Denne nye generation af flerdosis-pulverinhalationspræparater kan ligesom inhalationsaerosoler afgive indtil 200 doser. Flerdosis-pulverinhalationspræparater er nu ganske udbredte (f.eks. Turbuhaler, Easyhaler og Accuhaler) og kan i mange henseender regnes for ligeværdige med inhalationsaerosoler.

4.9. Som følge af denne udvikling er brugen af pulverinhalatorer steget, men da den samlede brug af inhalationsterapi er steget yderligere, har den øgede brug af pulverinhalationspræparater ikke været ledsaget af en nedgang i salget af inhalationsaerosoler. Pulverinhalatorernes markedspenetration afhænger af, om de bliver accepteret af sundhedsfagenes udøvere og af patienterne, og derudover af deres pris. I visse stater, specielt de skandinaviske, hvor myndighederne har taget skridt til at støtte overgangen fra inhalationsaerosoler til pulverinhalatorer, er markedet domineret af pulverinhalationspræparater. I andre stater er pulverinhalationspræparater ofte betydeligt dyrere end de billigere generiske inhalationsaerosoler. Fuldstændig overgang fra inhalationsaerosoler til pulverinhalationspræparater i sådanne lande vil øge omkostningerne til inhalationspræparater. I løbet af de næste år forventes nye pulverinhalationspræparater at komme frem, som måske er billigere og giver patienterne flere valgmuligheder. Pulverinhalationspræparater kan blive et stadig mere velegnet og accepteret alternativ til inhalationsaerosoler, navnlig til nye patienter, men er ikke egnede til alle patienter (f.eks. kan der i visse tilfælde være vanskeligheder ved anvendelse til små børn). Alligevel udgør det brede udvalg af pulverinhalationspræparater, som er til rådighed, en sikkerhedsreserve ved overgangen til CFC-fri inhalationsaerosoler og giver patienterne ekstra valgmuligheder.

4.10. For pulverinhalationspræparaternes vedkommende er der præparater i hver kategori til rådighed som følger:

Kategori A: salbutamol (DiskhalerTM, DiskusTM, RotahalerTM, EasyhalerTM); terbutalin (TurbuhalerTM)

Kategori B: beclometason (Rotahaler, Diskhaler, Easyhaler); budesonid (Turbuhaler); fluticason (Diskhaler)

Kategori C: cromoglicat (Spinhaler)

Kategori D: ipratropium (Aerohaler)

Kategori E: salmeterol (Diskhaler, Diskus); formoterol (Turbuhaler, Aerolizer)

Dette tyder på, at under forudsætning af øget accept blandt læger og patienter og af, at tilstrækkelig fremstillingskapacitet er til rådighed, er muligheden til stede for, at et øget antal patienter kan behandles med pulverinhalatorer i stedet for inhalationsaerosoler. Dette ville i sig selv bidrage til at mindske den nuværende brug af CFC til behandling af astma og KOL.

4.11. Forstøvningsapparater: disse apparater, hvor aerosolen frembringes ved omrystning af en opløsning, udgør 1-2 % af markedet. Sædvanligvis er de forbeholdt patienter med særlige behov, således meget små spædbørn eller patienter med alvorlig sygdom, som kræver langt større dosering af lægemiddelstoffet. Disse præparater er i dag en dyr form for inhalationsterapi, men nye apparater kan i fremtiden gøre dem til et mere bæredygtigt alternativ.

4.12. Ny oral terapi: En ny tablet (leukotrien-modifikator) til astmabehandling er i øjeblikket under gennemgang af registeringsmyndighederne i Europa. Denne form for oral terapi kan være værdifuld til visse astmapatienter, men vil højst usandsynligt i væsentligt omfang kunne erstatte den nuværende forebyggende inhalationsterapi. Det bærende princip i behandlingen af astma/KOL må fortsat forventes at blive inhalationsterapi.

Inhalationsaerosoler i nye formuleringer uden CFC

4.13. Som resultat af en stor forsknings- og udviklingsindsats har medicinalfirmaerne gjort betydelig fremskridt med udviklingen af CFC-fri inhalationsaerosoler. Den første godkendelse i Europa af en CFC-fri inhalationsaerosol blev i marts 1995 udstedt til 3M i Det Forenede Kongerige for præparatet »Airomir« som er et omformuleret salbutamolpræparat med HFC-134a som drivgas. Pr. september 1997 var præparat godkendt til anvendelse i over 40 lande og i næsten alle EF's medlemsstater. Glaxo Wellcome har for nylig introduceret CFC-fri versioner af »Ventoline« (salbutamol) og det første omformulerede inhalationssteroid »Flixotide« (fluticason) i visse medlemsstater. Også andre firmaer har indgivet ansøgning om markedsføringstilladelse for CFC-frie inhalatorer, og yderligere godkendelser forventes i løbet af 1998 og videre frem. Der forventes derfor i løbet af 1998 at blive to CFC-fri inhalationsaerosoler indeholdende salbutamol til rådighed i en række lande, herunder en række EU-medlemsstater.

4.14. IPAC (International Pharmaceutical Aerosols Consortium) forudsagde i januar 1997, at i Europa ville mellem 36 og 42 inhalationsaerosol »enheder« med HFC (enkeltformuleringer af et præparat) blive omformuleret og bragt på markedet til år 2000. Ved udgangen af 1998 forventes mindst to CFC-fri salbutamolholdige inhalationsaerosoler at være til rådighed i hele EU. Da salbutamol-inhalationsaerosoler skønnes at udgøre halvdelen af det samlede forbrug af inhalationsaerosoler, er der potentiale for en væsentlig reduktion i forbruget af CFC i 1999. Forudsætningerne er, at præparaterne registreres og prisgodkendes, at de bliver accepteret og får en god modtagelse af patienter og læger, og at CFC-inhalationspræparaterne derefter rettidigt aftrappes. Derudover skulle der i visse medlemsstater blive mindst to CFC-fri inhalationssteroider til rådighed i løbet af 1998. For de resterende inhalationspræparater er omformuleringsarbejdet med HFC-134a og HFC-227 som drivgas nået ret langt. Alternativ teknologi som transportable håndbårne forstøvningsapparater er ligeledes ved at blive evalueret.

De hidtidige erfaringer

4.15. Næsten to år efter at være bragt på markedet i EF havde det første CFC-fri salbutamol-aerosolpræparat kun opnået en markedsandel på 1,5 %. Som mulige årsager til den langsomme penetration af dette CFC-frie præparat kan nævnes manglende marginale fordele for patienterne, ligegyldighed hos lægerne over for miljøfordele, fortsat let adgang til CFC-holdige præparater og højere pris end generiske CFC-holdige salbutamol-præparater. Erfaringerne fra Tyskland med endnu et CFC-frit salbutamol-præparat er mere opmuntrende. Tre måneder efter at være bragt på markedet har præparatet opnået betydelig succes, men for at fastholde væksten i omsætningen har fremstilleren til hensigt frivilligt at trække CFC-versionen tilbage. Imidlertid er det usandsynligt, at frivillig indsats fra fremstillerne og oplysningsprogrammer alene kan bevirke et væsentligt skift bort fra CFC-produkterne, uden at der foreligger en klart defineret og tilbørligt gennemført politik for overgangen. Denne må være ledsaget af et klart budskab til læger og andet sundhedspersonale om, at overgangen ikke er frivillig. Når et egnet CFC-frit alternativ foreligger, bør dette ordineres fremfor et CFC-produkt, medmindre behandlingen af patienten derved forringes.

Hensyn, som skal tages i betragtning, når overgangsstrategien lægges

4.16. Ved opstillingen af en europæisk overgangsstrategi er en række faktorer taget i betragtning. Navnlig må følgende forudsætninger være opfyldt, før brug af CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler kan aftrappes:

- Der skal være en række klinisk, teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer (herunder pulverinhalationspræparater) til rådighed, som sikrer mod afbrydelser i forsyningen med lægemidler.

- Der skal være forløbet tilstrækkelig lang tid med lægemiddelovervågning af de omformulerede produkter.

- Der skal være tilstrækkeligt med alternativer til rådighed til at opfylde behovene hos forskellige undergrupper af patienter.

KAPITEL 5

UDVIKLING AF ALTERNATIVER TIL CFC-HOLDIGE INHALATIONSAEROSOLER

Den nuværende inhalationsterapi: inhalationsaerosoler, pulverinhalatorer og forstøvningsapparater

5.1. De tre hovedmidler til inhalationsbehandling af luftvejslidelser er inhalationsaerosoler, pulverinhalatorer og forstøvningspræparater. Hver type er forbundet med visse fordele og ulemper. Der arbejdes på at overvinde ulemperne, for eksempel ved at forbedre pulverdeponeringen fra forstøverapparater for at gøre dem lettere at anvende til små børn og ældre. Forstøverapparater og pulverinhalatorer kan imidlertid ikke erstatte inhalationsaerosoler til alle patienter. Det er afgørende, at der udvikles CFC-frie inhalationsaerosoler med samme fordele for patienterne som de nuværende CFC-holdige inhalationsaerosoler, men uden den ulempe, at de nedbryder ozonlaget.

Udvikling af CFC-frie inhalationsaerosoler

5.2. Medicinalindustrien har sat betydelige ressourcer ind på forskning og udvikling i CFC-frie inhalationsaerosoler. Over 70 særskilte programmer, som inddrager 1 400 videnskabelige medarbejdere og 90 laboratorier i 10 lande over hele verden, er sat i værk for at omformulere inhalationsaerosoler med alternative drivmidler. Indtil nu har medicinalindustrien på verdensbasis investeret over 1 milliard ECU.

5.3. Det indledende skridt i denne forskningsaktivitet var at udpege drivmidler, som kunne erstatte CFC. Hovedkriterierne for, at et drivmiddel er velegnet til brug i inhalationsaerosoler er følgende:

- stoffet skal være en flydende gas, som har meget lav toksicitet og er ubrændbar og kemisk stabil,

- stoffet skal være acceptabelt for patienterne med hensyn til smag og lugt, og

- stoffet skal have passende opløsningsevne og massefylde.

Andre hensyn er, om det pågældende drivmiddel er tilstrækkelig lettilgængeligt i handelen, om det kan fremstilles med tilfredsstillende renhed til farmaceutisk anvendelse, og om det også fremover vil være til rådighed i tilstrækkelig mængde til at opfylde patienternes behov. Det har vist sig yderst vanskeligt at udpege et enkelt stof, som opfylder alle disse kriterier.

5.4. Efter omfattende undersøgelser udpegedes (1) HFC-134a og HFC-227 som de eneste reelle alternativer til CFC til brug i inhalationsaerosoler. De er ubrændbare, er sikre ved inhalering og har det nødvendige damptryk og den nødvendige massefylde til brug i inhalationsaerosoler. HFC har intet ozonnedbrydende potentiale, men både HFC-134a og HFC-227 er drivhusgasser og hører til de gasser, hvis emission skal nedbringes i henhold til Kyoto-protokollen om klimaændringer. Begge HFC-forbindelser har imidlertid mindre globalt opvarmningspotentiale (GWP) end de CFC-forbindelser, de erstatter. For eksempel har det mest valgte erstatningsdrivmiddel, HFC-134a, et globalt opvarmningspotentiale (GWP) på 1 300, sammenholdt med CFC 12, som har et GWP på 8 500. Det skal bemærkes, at GWP-værdien for CO2 som referencestof er sat til 1. Derfor vil overgang fra CFC til HFC som drivmiddel i inhalationsaerosoler bidrage til at mindske både den fremtidige ozonlagsnedbrydning og emission af drivhusgasser. Der er imidlertid stadig anledning til at videreføre forskningen i produkter med endnu mindre miljøpåvirkning.

5.5. Da først HFC-forbindelserne på grundlag af deres kemiske egenskaber var udpeget som en mulig erstatning for CFC, gennemgik de omfattende undersøgelser og forsøg. I januar 1989 oprettede medicinalindustrien sit eget konsortium (som til sidst blev kendt under navnet IPAC), og iværksatte en toksikologisk undersøgelse af drivmidler til farmaceutisk brug. Disse forsøgsprogrammer, der var udformet med henblik på at opfylde registreringskravene i hele verden, herunder, USA, EF og Japan, var i hovedsagen afsluttet ved udgangen af 1995 og mundede ud i den konklusion, at både HFC-134a og HFC-227 er sikre til brug i inhalatorer. EF's Udvalg for Farmaceutiske Specialiteter (CPMP) vurderede, at begge drivmidler var egnede alternativer til CFC (hhv. i juli 1994 for HFC-134a og i september 1995 for HFC-227), forudsat at der gennemførtes supplerende sikkerhedsundersøgelser af de pågældende præparater.

5.6. Efter at HFC var udpeget som det bedste alternativ til CFC og påvist at være uden toksiske virkninger, var medicinalindustriens næste skridt at omformulere deres inhalationsaerosoler med brug af disse drivgasser. I EF har Europa-Kommissionen udgivet guidelines for erstatning af CFC i lægemidler (2). I disse guidelines fastlægges de punkter vedrørende præparaters virkning, sikkerhed og kvalitet, som skal tages i betragtning af firmaerne ved udarbejdelse af registreringsansøgninger for præparater indeholdende alternative drivmidler. Endvidere er udarbejdet en guideline for lægemiddelovervågning (CPMP/180/95).

5.7. Omformuleringsarbejdet har bestået i adskillige trin, som tjener til at efterkomme de registreringsmæssige guidelines og skabe erstatningspræparater, som i alle henseender er sammenlignelige med de eksisterende præparater. Første trin bestod i intensive undersøgelser og forsøg med henblik på at finde og udvikle nye formuleringer af det aktive astmamiddel med de nye HFC-drivmidler. Sådanne formuleringer skal opfylde strenge kvalitetskriterier, således hvad angår nøjagtig reproducerbarhed af dosis gennem hele inhalatorens holdbarhedstid og bevarelse af ensartet partikelstørrelsesfordeling i aerosolen. Derefter skal der udvikles nye komponenter til den indre emballage (metaldåser, ventiler, elastomerer og aktuatorer), som er forenelige med det nye drivmiddel og den nye formulering. Toksikologiske undersøgelser udføres på den endelige formulering (som eventuelt indeholder nye hjælpestoffer) enten inden eller sideløbende med stabilitetsprøverne på den nye inhalationsaerosol. Stabilitetsprøverne skal sikre, at kvaliteten bevares i hele det nye produkts holdbarhedsperiode. Endelig udføres der kliniske undersøgelser på det nye præparat med en behandlingsperiode på indtil et år, til påvisning af, at det er lige så sikkert og virksomt som CFC-præparatet.

Vanskeligheder ved omformulering af inhalationsaerosoler

5.8. Omformuleringen af CFC-holdige inhalationsaerosoler har vist sig teknisk langt vanskeligere end oprindeligt forudset. Ud over kompleksiteten i at udpege og afprøve alternative drivmidler har medicinalindustrien stået over for en række andre udfordringer i omformuleringsarbejdet. De overfladeaktive stoffer, som sædvanligvis anvendes i CFC-holdige inhalationsaerosoler, er således i almindelighed ikke forenelige med HFC. Der måtte findes nye overfladeaktive stoffer, smøremidler og hjælpefortyndere. Visse af elastomererne i ventilerne påvirkes af HFC og fungerer ikke tilstrækkelig pålideligt, hvorfor der måtte udvikles nye elastomerer. I visse tilfælde måtte udformningen af aktuatorerne ændres tillige med fremstillingsprocessen for at være forligelige med de mere flygtige HFC-drivmidler, hvilket undertiden gjorde det nødvendigt at opstille nye fremstillingsanlæg og finde nye producenter af komponenterne.

5.9. Først efter vellykket omformulering og klinisk afprøvning kan gennemgangen af registreringsdokumentationen begynde, herunder vurdering af farmaceutisk sikkerhed og af virkningen på grundlag af de oplysninger, som er indleveret af firmaerne i overensstemmelse med de nævnte guidelines. Det kræver en ny markedsføringstilladelse fra de pågældende registeringsmyndigheder, når inhalationsaerosolen er grundlæggende ændret ved udskiftningen af drivmidlet og den ændrede formulering og fremstillingsproces. Når ændringen ikke er af grundlæggende art, kan ansøgningen på nationalt plan indgives som en ændringsansøgning. Der arbejdes løbende på at skabe grundlag for at få CFC-frie inhalationsaerosoler godkendt hurtigst muligt i alle EF's medlemsstater (se kapitel 6). Registreringsmyndighederne skal desuden gennemgå priser og tilskudsbestemmelser for de CFC-frie inhalationsaerosoler, da prisforskelle kan have væsentlig betydning for, hvordan patienterne og de ordinerende læger accepterer præparatet.

Prioritering af omformuleringsarbejdet

5.10. Skønt det er det enkelte medicinalfirma, som træffer afgørelse om omformulering af dets CFC-inhalationsaerosoler, er prioriteringen fælles for hele branchen. I almindelighed har hvert firma rettet sit omformuleringsarbejde mod de inhalationsaerosoler, som udskrives oftest og som udgør hovedparten af CFC-forbruget. Mindre hyppigt anvendte produkter har anden prioritet, uanset at sådanne inhalationsaerosoler kan være vigtige for visse patientundergrupper.

5.11. Foruden ovennævnte hensyn er medicinalindustrien underlagt de begrænsninger, som er givet ved de tekniske muligheder for omformulering af inhalationsaerosoler. Bestemte kemiske forbindelser og/eller styrker kan være vanskeligere end andre at omformulere. Slår forsøgene fejl på helt at opfylde kvalitetskriterierne for præparaterne, kan det blive nødvendigt med gentagne forsøg på at omformulere præparatet med efterfølgende forsøgsarbejde. Det kan derfor stadig vare tid, før vigtige, højt prioriterede produkter kommer igennem udviklingsflaskehalsen.

Strategi/risikoanalyse for præparater, som ikke omformuleres

5.12. Visse præparater bliver eventuelt ikke omformuleret af økonomiske grunde, medens andre i sidste ende af tekniske grunde kan vise sig umulige at omformulere. Det er vigtigt at bemærke, at i henhold til afgørelse VIII/10 truffet af parterne i Montreal-protokollen skal firmaer, som ansøger om fortsat brug af CFC til inhalationsaerosoler til essentielle anvendelser, kunne dokumentere, at de med al tilbørlig omhu løbende foretager forsøgsarbejde med henblik på at udvikle alternativer og/eller samarbejder med andre firmaer om sådant arbejde. Derfor vil CFC ikke fortsat være til rådighed for aerosolfremstillere, som ikke aktivt udvikler og markedsfører CFC-frie alternativer. Når hovedparten af overgangen til CFC-frie inhalationsaerosoler er gennemført, må Kommissionen og medlemsstaterne vurdere, om eventuelle tilbageværende CFC-holdige inhalationspræparater stadig er »essentielle«, f.eks. fordi visse patienters medicinbehov ikke kan opfyldes på anden måde. Er præparaterne ikke essentielle, bliver læger og patienter nødt til at skifte til en alternativ behandling inden for en rimelig tidsramme. Er præparaterne essentielle, må der findes en ordning for en fortsat, men tidsbegrænset tilførsel. Det må understreges, at der på længere sigt ikke bliver tale om afhængighed af CFC, eftersom både drivmidlet og præparaterne gradvis vil forsvinde fra markedet.

De alternative præparaters navn, emballage og identifikation

5.13. I afgørelse VIII/10 (3) truffet af parterne i Montreal-protokollen erklæres det, at CFC-holdige og CFC-frie produkter skal kunne skelnes fra hinanden gennem deres pakning og markedsføring. For at sikre en glat overgang fra CFC-holdige til CFC-frie inhalationsaerosoler og opnå størst mulig gennemsigtighed er man enedes om, at CFC-frie produkter gøres skelnelige fra CFC-holdige. Dette bør ske ved, at varemærket ændres eller den eksisterende pakning forsynes med logo eller »flash«, som tydeligt angiver, at præparatet er CFC-frit. Endvidere bør CFC-fri præparater forsynes med en seddel, som fortæller om det nye drivmiddel og grundene til ændringen. Denne skelnen er afgørende for den sikkerhedsmæssige lægemiddelovervågning i markedsføringsfasen, således at eventuelle indberettede bivirkninger korrekt kan tillægges den pågældende præparattype.

5.14. Direktiv 92/27/EØF fastlægger den normale procedure, hvorefter den påtænkte etikettering af et lægemiddel forelægges de pågældende registreringsmyndigheder sammen med ansøgningen om markedsføringstilladelse. Medicinalfirmaerne afgør, om de ønsker at bibeholde det eksisterende særnavn og tilpasse den eksisterende etikettering ved tilføjelse af betegnelsen »CFC-fri« eller indføre et helt nyt særnavn for den CFC-fri inhalationsaerosol. Med disse bestemmelser skulle det være sikret, at CFC-frie inhalationsaerosoler tilbørligt og på passende måde gøres skelnelige fra CFC-holdige inhalationsaerosoler. Det vil desuden være nyttigt at angive det anvendte drivmiddels navn og egenskaber på emballagen.

Prognoser over udbuddet af alternativer

5.15. Det er vanskeligt med rimelig sikkerhed at forudsige, hvornår en CFC-fri version af et givet præparat vil være til rådighed på markedet i Fællesskabet. I begyndelsen af 1996 skønnede IPAC, at der pr. år 2000 vil være bragt mellem 36 og 42 HFC-inhalationsaerosoler på markedet i Europa. Dette skøn har imidlertid siden måttet revideres nedad i lys af de tekniske problemer, som visse firmaer er kommet ud ved omformuleringerne, og uventede forsinkelser i udstedelsen af markedsføringstilladelser. For at skaffe nogle mere ajourførte oplysninger bad Kommissionen for nylig fremstillerne af inhalationsaerosoler i Fællesskabet angive, hvornår de planlægger at indgive ansøgning om markedsføringstilladelse for CFC-frie versioner af deres nuværende CFC-inhalationspræparater. Resultaterne viser, at man pr. år 2000 kan forvente, at firmaerne har indgivet ansøgning om markedsføringstilladelse for CFC-frie versioner af over 30 forskellige inhalationsaerosolpræparater. Heri indgår ikke forskellige styrker eller dosisversioner med samme lægemiddelstof.

En oversigt over, hvornår virksomhederne ifølge egne oplysninger planlægger at indsende ansøgning om markedsføringstilladelse i Det Europæiske Fællesskab, er for udvalgte aktive indholdsstoffer givet nedenfor. Da visse oplysninger er handelshemmeligheder, kan ikke alle enkeltheder angives.

>TABELPOSITION>

5.16. Oversigten viser, at nogle firmaer forventer at indsende ansøgninger, efter at et CFC-produkt må forventes at have mistet sin status som essentiel anvendelse. For eksempel forventes Salbutamol i CFC-frie versioner at blive til rådighed i hele Fællesskabet til år 2000. CFC til fremstilling af salbutamol-præparater vil da ikke opfylde kriteriet om essentiel anvendelse i 2000 og vil ikke kunne tillades. Dette kan give problemer for de få firmaer, som forventer at indgive ansøgning om markedsføringstilladelse for det CFC-frie alternativ i 2001.

5.17. Det må understreges, at det selv med spørgeskemaundersøgelser som denne ikke med rimelig sikkerhed kan forudsiges, hvor hurtigt alternativer bliver til rådighed og dermed hvor hurtigt efterspørgslen efter CFC vil falde. Meget afhænger af, hvor hurtigt og effektivt medlemsstaterne udsteder markedsføringstilladelse for alternativerne. Når der skal træffes afgørelse om, hvilken mængde CFC, der skal gives tilladelse til, vil det have prioritet at sikre, at patienterne fortsat har adgang til den medicin, de har behov for.

KAPITEL 6

GODKENDELSE AF NYE PRÆPARATER OG LÆGEMIDDELOVERVÅGNING EFTER GODKENDELSE

6.1. Parterne i Montreal-protokollen aftalte på deres møde i november 1996 i Costa Rica »at henstille til de nationale myndigheder at fremskynde behandlingen af ansøgninger om markedsføring/registrering/prisgodkendelse for CFC-frie midler til behandling af astma og KOL, forudsat at en sådan fremskyndet behandling ikke bringer patienternes helbred og sikkerhed i fare« (afgørelse VIII/11). En klar redegørelse for, hvordan denne afgørelse skal gennemføres i EF, er et vigtig led i nærværende aftrapningsstrategi. For udstedelse af markedsføringstilladelse fastlægger strategien specielt procedurer, som sikrer tidligst mulig indførelse af CFC-frie inhalationsaerosoler. Patienters adgang til CFC-frie præparater i EF bør ikke forsinkes af langtrukne, gentagne procedurer for opnåelse af markedsføringstilladelse og prisgodkendelse uafhængigt i hver medlemsstat i Fællesskabet.

Samarbejde mellem medlemsstaterne

6.2. Når man tager i betragtning, hvor mange CFC-frie præparater, som registreringsmyndighederne kan tænkes at modtage ansøgning for i løbet af forholdsvis kort tid, er det i medlemsstaternes almindelige interesse at samarbejde og deles om arbejdsbyrden ved gennemgangen. Procedurerne for gennemgang af erstatningspræparater for eksisterende CFC-holdige præparater og godkendelse af nye CFC-frie præparater bør omfatte mindst følgende elementer:

- firmaerne ansøger i hele Fællesskabet samtidig,

- de kompetente myndigheder samarbejder ved at dele arbejdet og resultaterne heraf, og

- de CFC-frie produkter godkendes til brug snarest og så vidt muligt samtidigt i de forskellige medlemsstater.

Endvidere bør medlemsstaterne sikre, at deres procedurer for prisgodkendelse og fastsættelse af tilskud ikke medfører unødvendige forsinkelser i rådigheden over CFC-fri inhalationsaerosoler på det europæiske marked. I afgørelse VIII/11 truffet af parterne i Montreal-protokollen henstilles til det til de nationale myndigheder »at gennemgå vilkårene for det offentliges indkøb af inhalationsaerosoler og pristilskud med henblik på, at indkøbspolitikken ikke stiller de CFC-frie alternativer ringere«. Fremstillere af alternative præparater kan fremme denne proces ved at prissætte deres CFC-frie præparater på et niveau svarende til de CFC-præparater, som de skal erstatte.

6.3. Skønt det er vigtigt at sikre, at CFC-frie præparater bringes på markedet hurtigt, må patienternes sikkerhed ikke derved bringes i fare. Det vigtigste formål med procedurerne for gennemgang og godkendelse er at garantere, at præparater, som godkendes, opfylder alle de nødvendige standarder for kvalitet, sikkerhed og virkning.

6.4. Markedsføringstilladelse i Fællesskabet for CFC-frie inhalationsaerosoler kan opnås ad en række forskellige veje. Nærmere enkeltheder er vist i fig. 1.

- Indbringelse for Udvalget for medicinske Specialiteter i henhold til artikel 12 i Rådets direktiv 75/319/EØF: dette er den foretrukne vej til at få adgang til hele Fællesskabets marked. Kommissionen anser hurtig og sikker erstatning af CFC i inhalationsaerosoler for et anliggende, som har Fællesskabets interesse. Hvis andre procedurer ikke fungerer tilfredsstillende, forbeholder Kommissionen sig derfor ret til at benytte indbringelsesproceduren i artikel 12 til at fremskynde behandlingen af ansøgninger om markedsføringstilladelse for omformulerede CFC-frie inhalationsaerosoler.

- En central procedure, således som den er fastlagt i Rådets forordning (EØF) nr. 2309/93: denne omfatter indgivelse af ansøgning til EMEA (Det Europæiske Agentur for Lægemiddelvurdering), videnskabelig vurdering og udtalelse fra CPMP (Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter) og Kommissionens afgørelse om udstedelse af markedsføringstilladelse med gyldighed i hele Fællesskabet. Hvis de CFC-frie inhalationsaerosoler indeholder nye aktive lægemiddelstoffer, vil de kun kunne blive vurderet efter denne centrale procedure, forudsat at de opfylder del A eller del B af bilaget til forordningen.

- En gensidige anerkendelsesprocedure: denne indebærer, at der ansøges i alle de medlemsstater, hvor der er behov for at bringe den CFC-frie inhalationsaerosol på markedet. En af medlemsstaterne udarbejder en videnskabelig vurdering og udsteder markedsføringstilladelse for sit eget område. De øvrige medlemsstater anerkender denne afgørelse og udsteder deres egne nationale godkendelser.

- En ad hoc samarbejdsordning, som aftales mellem Kommissionen og medlemsstaterne: på denne måde kan der hurtigt udstedes en række nationale markedsføringstilladelser ved at fremme gensidig deling af oplysninger og arbejdsresultater mellem medlemsstaterne.

6.5. Fra den 1. januar 1998 finder den gensidige anerkendelsesprocedure anvendelse på nye ansøgninger for samme lægemiddel i flere end én medlemsstat. For ansøgninger, som står alene (dvs. ansøgninger udarbejdede efter artikel 4.8 eller 4.8 a) ii) af Rådets direktiv 65/65/EØF som ændret) er den gensidige anerkendelsesprocedure obligatorisk. Selv når et firma ikke anmoder om gensidig anerkendelse, vil medlemsstaterne anerkende andre medlemsstaters afgørelse vedrørende samme lægemiddel, når samme ansøgning indsendes i alle berørte medlemsstater.

6.6. Når ad hoc samarbejdsordningen anvendes, kan der være tale om to situationer;

a) firmaet ønsker at benytte et andet særnavn eller indføre et andet produkt, som er CFC-frit. Under sådanne omstændigheder skal der indsendes en forkortet ansøgning (jf. artikel 4.8 a) i) i direktiv 65/65/EØF).

b) firmaet ønsker at bibeholde særnavnet med tilføjelse af påskriften »CFC-fri«. Under sådanne omstændigheder skal ansøgningen indgives som en national ændringsansøgning.

Bemærk, at hvis omformuleringen medfører ændringer i indholdet pr. aktivering eller i doseringsplanen eller indeholder en kvantitativ ændring i lægemiddelstoffet eller ændret biotilgængelighed, skal ansøgningen ikke klassificeres som en ændringsansøgning, men indgives som en forkortet ansøgning. (jf. bilag II til Kommissionens forordning (EF) nr. 541/95 om behandling af ændringer af betingelserne i markedsføringstilladelser)

6.7. Hvad enten ansøgningen indgives som en forkortet ansøgning (a) eller en national ændringsansøgning (b), er de aftalte procedurer meget lig hinanden.

Ansøgeren:

a) forelægger en liste over de medlemsstater i hvilken den samme forkortede ansøgning eller ændringsansøgning er blevet indsendt eller vil blive indsendt sideløbende og, i sidstnævnte tilfælde, på hvilken dato ansøgningerne planlægges indsendt, Bemærk, at firmaerne skal indsende oplysningerne samtidigt til alle de medlemsstater, hvor der ønskes godkendelse,

b) vedlægger et tilsagn om at have indsendt eller ville indsende nøjagtig den samme dokumentation til hver medlemsstat,

c) indleverer kopier af den nuværende og påtænkte nye etikettering for at gøre det muligt at gennemgå de oplysninger, der skal forelægges vedrørende udskiftningen og for at sikre, at patienterne modtager tilstrækkelig detaljerede oplysninger,

d) forelægger et udkast til produktresumé for det CFC-frie præparat i overensstemmelse med produktresuméet for det CFC-holdige præparat, som det skal afløse, med angivelse af alle relevante enkeltheder vedrørende erstatningen, således at det sundhedsfaglige personale får fuldstændige oplysninger.

Medlemsstaterne:

a) Én medlemsstat udfærdiger en vurderingsrapport om den forkortede ansøgning eller ændringsansøgningen,

b) så snart vurderingen er afsluttet, udsender medlemsstaten vurderingsrapporten til de øvirge medlemsstater, som er anført i dossieret fra ansøgeren,

c) godkender præparatet eller ændringen inden for 180 dage på grundlag af deres egen (egne) vurdering eller de(n) vurderingsrapport(er), som er udsendt af de andre medlemsstater. Til fremskyndelse af denne proces skal der benyttes alle sædvanlige former for kontakt mellem medlemsstaterne, herunder telefonsamtaler, anmodninger om supplerende oplysninger vedrørende vurderingsrapporten, besvarelser af forespørgsler m.v.,

d) underretter de øvrige medlemsstater om den dato, hvor ændringen af vilkårene for markedsføringstilladelsen er godkendt,

e) udarbejder en plan for erstatning af det CFC-holdige præparat med det CFC-frie præparat. Denne erstatningsproces bør ikke tage over tolv måneder, hvilket giver tilstrækkelig tid til lægemiddelkontrol af det CFC-frie præparat, efter at det er bragt på markedet, og

f) holder Kommissionen og EMEA underrettet ved at fremsende enkeltheder om de meddelte godkendelser for hvert aktivt indholdsstof og om, hvordan erstatningen af CFC-holdige præparater med CFC-frie præparater skrider frem på deres område.

Europa-Kommissionen

For at lette den centrale behandling af oplysninger for både forkortede ansøgninger og nationale ændringsansøgninger anmoder Kommissionen EMEA om at føre en ajourført fortegnelse over de ansøgninger, der er modtaget og godkendt for hvert lægemiddelstof i hver medlemsstat, samt det tempo, hvormed CFC-holdige præparater udskiftes med CFC-holdige præparater i hver medlemsstat.

Lægemiddelovervågning og sikkerhedsundersøgelser

6.8. Det retlige grundlag for lægemiddelovervågning af humanmedicinske lægemidler i Fællesskabet findes i Rådets direktiv 75/319/EØF. Detaljerede guidelines for lægemiddelovervågning findes i bind 9 af bestemmelserne for humanmedicinske lægemidler i Det Europæiske Fællesskab.

Sikkerhedsspørgsmål i forbindelse med nye præparater

6.9. Når præparater bringes på markedet, kan de blive anvendt af patientgrupper, som i flere henseender afviger fra dem, som er repræsenteret i de kliniske undersøgelser, der er udført før udstedelse eller ændring af markedsføringstilladelsen. Ligeledes vil den måde, hvorpå produkterne udskrives af lægerne og anvendes af patienterne, være anderledes end i den kliniske undersøgelse. Kliniske undersøgelser, som er tilrettelagt til at påvise nye præparaters virkning i forbindelse med godkendelse, er ofte ikke store nok til at påvise sjældne bivirkninger. Af disse grunde er intensiv lægemiddelovervågning efter godkendelse af afgørende betydning for at få bekræftet sikkerheden af nye CFC-frie præparater.

6.10. Relevante sikkerhedsproblemer i forbindelse med indførelse af CFC-frie præparater er paradoks bronkospasme og sjældne bivirkninger forårsaget af de nye hjælpestoffer. Nye formuleringer kan føre til ændret pulmonal deponering og dermed ændret biotilgængelighed. Derfor kan forekomsten af betydningsfulde systemiske bivirkninger af de omformulerede præparater i betydelig grad afvige fra, hvad der ses med det tilsvarende CFC-holdige præparat. Endvidere kan skift fra CFC-holdige til CFC-frie præparater tænkes at medføre forbigående ringere sygdomskontrol hos visse patienter. Efter markedsføring til CFC-frie inhalatorer blive genstand for langtidsanvendelse, og deres præstationer må fastlægges.

6.11. Efter godkendelse er intensiv lægemiddelovervågning nødvendig, hvilket skal finde sted i tæt samarbejde mellem registreringsmyndigheder og registreringsindehavere. Læger og farmaceuter kan ligeledes spille en vigtig rolle ved at vurdere, hvordan CFC-frie inhalatorer bliver modtaget, og hvilken sikkerhed, de frembyder, i takt med at deres anvendelse øges.

Tidspunktet for aftrapning af CFC-holdige præparater

6.12. CFC-holdige præparater bør afvikles hurtigt; derfor bør et CFC-frit præparat og det tilsvarende CFC-præparat kun i begrænset tid være til rådighed samtidig. Der skal være tilstrækkelig tid til dataindsamling. Der er enighed om, at CFC-præparatet normalt skal være til rådighed på markedet i indtil tolv måneder efter lancering af erstatningspræparatet. I løbet af denne tid vil registreringsindehavere og apoteker opbruge lageret af CFC-præparatet, efterhånden som afsætningen af erstatningspræparatet vokser. Alle sikkerhedsproblemer i forbindelse med de CFC-frie præparater må hurtigt opdages, vurderes og tages til følge, så de er afklaret, før det tilsvarende CFC-holdige præparat endeligt trækkes tilbage. Registreringsindehaverne bør have planer for, hvordan de i tilfælde af sikkerhedsproblemer med det CFC-frie præparat er i stand til at forsyne patienter med det tilsvarende CFC-holdige præparat.

Rapportering af spontane bivirkninger

6.13. Kravene om registreringsindehaveres rapportering af spontane bivirkninger er nedlagt i direktiv 75/319/EØF. Disse krav behøver ikke ændres af hensyn til de CFC-frie præparater.

Undersøgelser efter udstedelse af markedsføringstilladelse

6.14. Der er udarbejdet en guideline for lægemiddelovervågning af nye CFC-frie inhalationspræparater (3). Registreringsindehaverne tilskyndes til at udføre store sikkerhedsundersøgelser af CFC-frie præparater. Sådanne undersøgelser vil sædvanligvis omfatte sammenligninger af CFC-frie og CFC-holdige inhalationspræparater med forsøgsplan svarende til en randomiseret klinisk undersøgelse eller observationsgruppe-design. Brug af enkeltdosisundersøgelser bør ligeledes overvejes. Undersøgelserne bør tilrettelægges således, at det tydeligt fremgår, at de patienter, som gennemfører, er repræsentative for hele patientpopulationen, herunder børn og ældre. Undersøgelsens design kan give mulighed for en vurdering af skiftet fra det oprindelige CFC-holdige til det CFC-frie præparat.

6.15. Overvågning af bivirkninger og af hæmatologiske og biokemiske parametre bør indgå i alle sikkerhedsundersøgelser, tillige med specifikke vurderinger, som er relevante for lægemiddelstoffet, og hvor man ser efter lokale og systemiske virkninger, der ikke nødvendigvis registreres eller manifesterer sig som bivirkninger (f.eks hæmning af binyrebarkfunktionen forårsaget af inhalerede kortikosteroider).

6.16. Registreringsindehaverne forelægger oplæg til registreringsmyndighederne om overvågning af indførelsen af de CFC-frie produkter med henblik på at opdage sjældne og uventede bivirkninger. Det bør overvejes at bruge et system med record linkage, som kan være en måde til overvågning af CFC-frie produkter sammenholdt med historiske data for CFC-præparater. Det vil være nyttigt med nøje observation af patienterne og konkret vurdering af hoste, piben og hvæsen og bronkospasme ved førstegangs administration af præparatet, idet man specielt er opmærksom på, hvornår eventuelle virkninger sætter ind. I enkeltdosisundersøgelser og efter den første dosis i hvert forløb af en overkrydsningsundersøgelse vil særlig udspørgen og vurdering af paradoks bronkospasme være hensigtsmæssig.

Samarbejde med registreringsmyndighederne

6.17. Firmaer, som påtænker at gennemføre en sikkerhedsundersøgelse efter godkendelse, tilrådes at drøfte protokoludkastet med de pågældende registreringsmyndigheder, når de indsender ansøgningen om markedsføringstilladelse eller ændring. Særligt bør man overveje, hvilke konkrete sikkerhedsspørgsmål, der må undersøges. Der bør tages hensyn til de nationale lovkrav eller guidelines i de medlemsstater, hvor sådanne foreligger.

6.18. Slutrapport over undersøgelsen bør indsendes til den pågældende registreringsmyndighed inden for en måned efter at opfølgningen er afsluttet. Ideelt bør dette være en komplet rapport, men en foreløbig rapport inden for 1 måned, efterfulgt af en komplet rapport senest 3 måneder efter at undersøgelsen er afsluttet, vil normalt kunne accepteres. Resultaterne af undersøgelsen bør indsendes til publicering.

Figur 1 MULIGE VEJE, AD HVILKE GODKENDELSE KAN OPNÅS

>START GRAFIK>

Vej 1: Indbringelse for Udvalget for Farmaceutiske Specialiteter i medfør af artikel 12 i direktiv 75/319/EØF,

Vej 2: Henvisning i medfør af den centraliserede procedure i forordning (EØF) nr. 2039/93,

Enten vej 3 eller vej 4, afhængigt af, om særnavnet ændres

I praksis bygger godkendelsen ad vej 4a og 4b på de oprindelige dossierer (pseudoforkortet ansøgning) med to tilknyttede betingelser: a) alle de oprindelige dossierer skal være identiske og à jour og b) det oprindelige dossier, skal, når det er nødvendigt, indeholde supplerende oplysninger, herunder (Rådets direktiv 75/318/EØF) del II og/eller III og/eller IV (navnlig biotilgængelighed.)>SLUT GRAFIK>

KAPITEL 7

AFTRAPNING AF CFC

Mulige måder, hvorpå CFC kan aftrappes

7.1. Undtagelsen for essentielle anvendelser af CFC i inhalationsaerosoler kan ikke gælde på ubestemt tid. Efterhånden som alternative drivmidler bliver til rådighed tillige med alternative metoder til behandling af astma og KOL, vil CFC gradvis blive trukket ud. Det forventede udviklingstempo og den forventede rettidige godkendelse af alternativerne gør det sandsynligt, at mange af de i Fællesskabet anvendte inhalationsaerosoler vil være CFC-frie ved år 2000.

7.2. I denne overgangsperiode er det afgørende nødvendigt, at patienterne fortsat har adgang til de lægemidler, de har behov for. Samtidig er det nødvendigt at sikre, at produktion og anvendelse af CFC-holdige inhalationsaerosoler mindskes i et tempo, der er foreneligt med indførelsen af alternativer. For at der skal være ligevægt mellem disse to krav er det nødvendigt med en klar strategi. Nærværende strategi redegør for de omstændigheder og procedurer, som bevirker, at en given ny CFC-fri inhalator vil blive fundet teknisk og økonomisk bæredygtig som alternativ eller erstatning for et eller flere CFC-holdige præparater. Strategien fastlægger desuden, ved hvilken mekanisme og efter hvilken tidsplan CFC skal tages ud af fremstillingsprocessen, når der foreligger tilfredsstillende alternativer, og giver anbefalinger for, hvordan man i den fase håndterer lagrene af CFC og CFC-holdige alternativer.

7.3. En del nyttige oplysninger om strategier for aftrapning af CFC er givet af Montreal-protokollens udvalg vedrørende tekniske valgmuligheder for aerosoler, sterilisationsmidler, forskellige anvendelser og carbontetrachlorid i dettes rapport fra april 1997. Udvalget konstaterer, at følgende punkter skal tages i betragtning ved opstilling af en strategi for aftrapning af CFC:

- der bør være tilstrækkeligt med teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer til at sikre uafbrudt forsyning med lægemidler,

- der må være en eller flere særskilte formuleringer af samme lægemiddelstof til rådighed,

- der må foretages tilstrækkelig lægemiddelovervågning af de omformulerede produkter,

- der bør være tilstrækkeligt med alternativer til at opfylde behovene hos forskellige undergrupper af patienter,

- der bør være tilstrækkeligt med tid og ressourcer til oplysning over for sundhedspersonale og patienter,

- de firmaer, som fremstiller CFC-præparater, skal forpligte sig til at omformulere dem, og

- strategien bør være i overensstemmelse med de relevante retlige og økonomiske rammer for områder som godkendelse, registrering og prisfastsættelse af lægemidler.

7.4. Ud over disse generelle punkter angiver udvalget for tekniske valgmuligheder fire måder, hvorpå man kan udforme en strategi for aftrapning af CFC i inhalationsaerosoler. Det drejer sig om følgende:

1) Aftrapning af CFC specialitet for specialitet: Denne fremgangsmåde indebærer, at når firmaet fremstiller et nyt eller reformuleret præparat, som erstatter dets CFC-præparat, vil der være krav om, at introduktion af det nye præparat og aftrapning af det gamle finder sted inden for en given tidsramme. Tidsrammen skal være forenelig med virksomhedens produktions- og distributionskapacitet samt lægemiddelovervågning i rimeligt omfang.

2) Afvikling af CFC pr. lægemiddelstof: Denne fremgangsmåde indebærer, at når en CFC-fri inhalationsaerosol indeholdende et givet lægemiddelstof (f.eks. salbutamol) er bragt på markedet, og der er indsamlet tilfredsstillende lægemiddelovervågningsdata, trækkes CFC tilbage for alle inhalationsaerosoler med samme lægemiddelstof, og efter en given periode vil tilladelserne til yderligere salg af de CFC-holdige præparater blive inddraget.

3) Afvikling af CFC pr. kategori: Denne fremgangsmåde indebærer, at de eksisterende CFC-lægemidler opdeles i kategorier efter den sygdom, de anvendes til, eller efter lægemiddelstoffets virkningsmekanisme. Det drejer sig om følgende kategorier:

Kategori A: korttidsvirkende bronkodilaterende beta-agonister (f.eks. salbutamol)

Kategorie B: inhalationssteroider (f.eks. beclometason)

Kategorie C: nonsteroide antiinflammatoriske midler (f.eks. cromoglicat)

Kategorie D: Anticholinerge bronkodilatorer (f.eks. ipratropium)

Kategorie E: langtidsvirkende bronkodilaterende beta-agonister (f.eks. salmeterol)

Kategori F: kombinationspræparater

For hver af disse kategorier (A) til (F) gælder, at når der bliver tilstrækkeligt med CFC-frie alternativer til rådighed i den pågældende kategori, kan alle de resterende CFC-holdige præparater i denne kategori aftrappes. Hvad der skal forstås ved et »tilstrækkeligt« antal CFC-frie præparater, er forskelligt fra kategori til kategori, afhængigt af vigtigheden og omfanget af anvendelsen af de pågældende produkter.

4) Afvikling af CFC efter opstillede mål og tidsplaner: Efter denne fremgangsmåde indeholder strategien faste mål for reduktion af CFC til nul i løbet af en given periode i takt med den forventede rådighed over CFC-frie præparater eller behandlinger. Tidsplanen vil regelmæssigt kunne gennemgås og korrigeres afhængigt af, hvordan udviklingen og lanceringen af alternativer skrider frem. Som endnu en variant af denne fremgangsmåde kunne man ganske enkelt nedskære den mængde CFC, som er til rådighed, med en bestemt procentdel årligt (f.eks. 20 % nedskæring årligt, aftagende til nul i løbet af 5 år), idet det overlades til fremstillere, læger og patienter at finde ud af, hvordan de skal leve med disse grænser.

7.5. Af disse forskellige valgmuligheder kan det afhænge af omstændighederne, hvilken strategi der er den mest hensigtsmæssige. Ved valg af den mest hensigtsmæssige strategi for EF er det nyttigt at overveje, hvilke kriterier den skal opfylde for at virke efter hensigten. Der er tale om følgende kriterier:

- aftrapper CFC så snart dette med rimelighed kan lade sig gøre,

- sikrer, at patienterne fortsat har adgang til de nødvendige lægemidler,

- er klar, rimelig, konsekvent og gennemsigtig,

- forstås af og har tilslutning hos læger og patienter,

- afstikker en klar retning, som gør sikker planlægning mulig, og

- giver mulighed for at tage hensyn til de forskellige forhold i forskellige medlemsstater.

7.6. Hvis patienterne fortsat skal have adgang til de lægemidler, de har behov for, herunder om nødvendigt valg mellem forskellige behandlinger, er det vigtigt at sikre, at CFC ikke trækkes tilbage for tidligt, før passende alternativer er til rådighed. I denne forbindelse forstås ved »rådighed« tilstrækkelig fremstillings- og distributionskapacitet, samt at alternativet er dokumenteret at være virksomt og frit for alvorlige bivirkninger. En fremgangsmåde bestående blot i en målsætning og tidsplan vil ikke kunne opfylde disse kriterier. En generel nedskæring af CFC, for eksempel 50 % i 1999, ville dels være ret vilkårlig, dels ville den ikke beskytte de patienter, som anvender CFC-præparater, for hvilke der endnu ikke er udviklet noget alternativ. Det er derfor sikrere at antage en strategi, hvor afviklingen af CFC udløses ved, at alternativerne faktisk bliver til rådighed, snarere end at være baseret på, hvornår man forventer, de gør det.

7.7. Ligeledes kan man dårligt forsvare en strategi, efter hvilken der stadig skal være CFC til rådighed, indtil alle de præparater, som CFC nu anvendes i, er blevet omformuleret hver for sig. På denne måde ville aftrapningen trække ud på ubestemt tid, eftersom visse eksisterende CFC-holdige præparater måske aldrig bliver omformuleret, medens andre først om mange år lanceres i en brugbar omformuleret version. I henhold til protokollens undtagelsesbestemmelser for essentielle anvendelser skal CFC trækkes tilbage, så snart der foreligger »teknisk og økonomisk bæredygtigt alternativer eller erstatninger, som er miljø- og sundhedsmæssigt acceptable.« Dette indebærer ikke, at alternativet skal være identisk med det CFC-præparat, det erstatter, hverken med hensyn til fabrikat eller lægemiddelstof. For eksempel kunne visse patienter, som i øjeblikket anvender en beta-agonist fra ét firma, finde, at de kan skifte til et alternativ, som fremstilles af et andet firma. Andre patienter, som i øjeblikket anvender et inhalationssteroid som beclometason, kunne finde, at de let kan skifte til et andet lægemiddelstof med tilsvarende egenskaber, uanset om det er fra samme fremstiller. Nogle patienter, som i øjeblikket anvender en CFC-holdig inhalationsaerosol, kunne skifte til et eksisterende eller nyt pulverinhalationspræparat af flerdosistypen.

Aftrapning af eksisterende CFC-inhalationsaerosoler i EU

7.8. En strategi, som bygger på simpel erstatning specialitet for specialitet eller lægemiddelstof for lægemiddelstof ville uden nogen særlig begrundelse fastfryse det nuværende fremstillings- og anvendelsesmønster for medicinske specialiteter. Det ville desuden i nogen grad hæmme den fleksibilitet mellem forskellige firmaer og mellem forskellige præparattyper, som er nødvendig for en vellykket overgang fra CFC-holdige inhalatorer. Ikke alle de nuværende CFC-præparater bliver omformuleret, og det bliver nødvendigt med en del skift mellem firmaer og mellem præparater. Derfor er nærværende strategi baseret på, at CFC så vidt muligt aftrappes kategori for kategori, idet der tages hensyn dels til de kendte begrænsninger, som gælder for erstatning inden for kategorier af lægemiddelstoffer, dels nødvendigheden af at sikre alle patienter adgang til de lægemidler, de har behov for, og dels endelig de forskellige forhold i de forskellige medlemsstater.

7.9. Som nævnt inddeles lægemidler til behandling af astma og KOL i følgende 6 kategorier:

>TABELPOSITION>

Kategori A og B udgør tilsammen ca. [80 %] af de CFC-inhalationsaerosoler, som anvendes i EU. I disse to kategorier er der mange forskellige specialiteter til rådighed, medens der inden for de øvrige kategorier kun er en til to specialiteter på markedet. Lægemiddelstofferne i hver kategori er farmakologisk nært beslægtede og er indiceret til behandling af samme tilstande; med passende hensyntagen til dosering og virkning ville de fleste patienter kunne anvende et andet lægemiddel inden for kategorien som alternativ. Ud over inhalationsaerosoler, er der desuden en komplet serie pulverinhalationspræparater for hver af kategorierne A til E. Skønt pulverinhalatorer i øjeblikket måske ikke er det foretrukne alternativ for mange læger og patienter, kan de være et effektivt og miljømæssigt godartet alternativ for et betydeligt antal patienter, hvis der på nationalt plan iværksættes passende tiltag for at tilskynde til deres anvendelse. Af disse grunde og efter denne strategi kan man i EF aftrappe CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler uden at afvente omformuleringen af hver enkelt inhalationsaerosol, som nu indeholder CFC.

7.10. De medicinalfirmaer, som har udviklet CFC-frie alternative inhalationsaerosoler, har brug for at styre overgangen aktivt gennem oplysningsprogrammer for læger og patienter. Firmaer, som har indført et alternativ og har tilstrækkelig produktions- og distributionskapacitet til det nye præparat samt gunstige resultater af lægemiddelovervågning, bør trække CFC-præparatet tilbage højst 12 måneder efter at det nye præparat er kommet på markedet.

Teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer

7.11. I henhold til Montreal-protokollen bliver undtagelse for essentielle anvendelser kun indrømmet, når man »ikke råder over teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer, som er acceptable ud fra et miljø- og sundhedshensyn.« I dette afsnit af strategien redegøres for, hvordan det kan afgøres, om der er teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer til rådighed, således at den indrømmede undtagelse for essentielle anvendelser kan ophæves.

7.12. Af de eksisterende CFC-præparater er der en række lægemiddelstoffer, som kan udpeges som nødvendige af hensyn til patienternes helbred og må være til rådighed i form af CFC-frie præparater, før CFC endeligt kan trækkes tilbage. Andre CFC-præparater regnes ikke for nødvendige for patienternes helbred, og visse af dem bliver måske aldrig omformuleret. Salbutamol udgør over 90 % af det europæiske marked for inhalationsaerosoler med korttidsvirkende beta-agonister, og ca. 50 % af det samlede marked for inhalationsaerosoler. Beclometason udgør over 90 % af det europæiske marked for inhalationsaerosoler med steroider og ca. 25 % af det samlede marked for inhalationsaerosoler, medens budesonid i visse medlemsstater er det vigtigste inhalationssteroid. For lægemiddelstoffer som disse må det sikres, at der er tilstrækkeligt med alternativer til rådighed til at opfylde patienternes behov, før CFC trækkes tilbage.

7.13. Omvendt regnes præparater indeholdende adrenalin og phenylefrin ikke længere for essentielle. Kommissionen vil derfor fra 1. januar 1999 ikke længere give tilladelse til brug af CFC til fremstilling heraf.

Kriterier til bestemmelse af, hvornår der er tilstrækkelige alternativer til rådighed

7.14. Kriterierne falder i to grupper: de, som er bestemmende for, hvornår anvendelse af CFC ikke længere kan anses for essentiel for et givet lægemiddel, og de, som er bestemmende for, hvornår anvendelse af CFC ikke længere kan anses for essentiel for en hel kategori. Disse to systemer vil være i kraft sideløbende.

De enkelte lægemidler

7.15. CFC til inhalationsaerosoler indeholdende salbutamol regnes ikke længere for en essentiel anvendelse, når der er to alternative CFC-frie inhalationsaerosoler fra to forskellige fremstillere til rådighed indeholdende salbutamol i passende dosisområde.

7.16. CFC til inhalationsaerosoler indeholdende beclometason regnes ikke længere for en essentiel anvendelse, når der er to alternative CFC-frie inhalationsaerosoler fra to forskellige fremstillere til rådighed indeholdende beclometason i passende doser.

7.17. CFC til inhalatorer indeholdende et vilkårligt andet lægemiddelstof regnes ikke længere for en essentiel anvendelse, når der er to alternative CFC-frie inhalationsaerosoler til rådighed indeholdende samme lægemiddelstof.

Lægemiddelkategorier

Kategori A - Korttidsvirkende bronkodilaterende beta-agonister

7.18. CFC til inhalationspræparater i denne kategori regnes ikke længere for en essentiel anvendelse, når to alternative CFC-frie inhalationsaerosoler indeholdende salbutamol og et andet CFC-frit præparat indeholdende et lægemiddelstof, som er defineret som nødvendigt efter denne strategi, er til rådighed i passende doser.

Kategori B - Inhalationssteroider

7.19. CFC til inhalationspræparater i denne kategori regnes ikke længere for en essentiel anvendelse, når der rådes over to CFC-frie præparater med beclometason og to andre CFC-frie præparater med andre lægemiddelstoffer, som er udpeget som nødvendige i henhold til denne strategi, og disse præparater er til rådighed i et passende dosisområde.

Kategori C, D og E

7.20. CFC til inhalationspræparater i denne kategori regnes ikke længere for en essentiel anvendelse, når et CFC-frit præparat indeholdende lægemiddelstof(fer), som er defineret som nødvendigt (nødvendige) efter denne strategi, er til rådighed i passende dosisområde.

Kategori F - Kombinationspræparater

7.21. CFC til inhalationspræparater i denne kategori regnes ikke længere for en essentiel anvendelse, når der er CFC-frie alternativer for hvert af de indgående lægemiddelstoffer, eller når status som essentiel anvendelse er inddraget for vedkommende kategori eller lægemiddel. Ved afgørelse af, om der er tilstrækkeligt med teknisk bæredygtige alternativer til rådighed, regnes et CFC-frit kombinationspræparat af inhalationsaerosoltypen ikke som alternativ for noget af de lægemiddelstoffer, det indeholder.

TABEL A

>TABELPOSITION>

>TABELPOSITION>

>TABELPOSITION>

>TABELPOSITION>

>TABELPOSITION>

>

TABELPOSITION>

7.22. Europa-Kommissionen anvender de i punkt 7.15 til 7.21 og i tabel A fastlagte kriterier til at afgøre, hvorvidt CFC stadig er essentiel til en givet inhalationsaerosol. Som afspejling af de forskellige forhold i medlemsstaterne kan det blive nødvendigt at godkende CFC til et givet præparat i en bestemt medlemsstat, selv når kriterierne for overgangen er opfyldt. Dette vil for eksempel være tilfældet, når de kompetente myndigheder i den pågældende medlemsstat over for Kommissionen bekræfter, at præparatet stadig er nødvendigt, uanset at der er alternativer til rådighed. Det skal dog bemærkes, at enhver undtagelse efter disse retningslinjer må være midlertidig og ikke vil komme til at forsinke overgangen i resten af Fællesskabet. Det er vigtigt at gøre sig klart, at fortsat anvendelse af CFC kun er mulig med godkendelse af parterne i Montreal-protokollen.

7.23. Før der kan anses for at være tilstrækkeligt med tekniske og bæredygtige alternativer til rådighed for de CFC-præparater, der skal trækkes tilbage, skal endvidere følgende betingelser være opfyldt:

- Der skal være tilstrækkelig fremstillings- og distributionskapacitet for CFC-frie inhalationsaerosoler til at opfylde behovet hos alle patienter, som er omfattet af vedkommende lægemiddel eller kategori.

- Der skal være tilstrækkelige dosisområder og styrker til at dække særlige patientundergrupper som ældre eller små børn.

- De alternative præparaters og behandlingers virkning skal i store hele svare til det CFC-holdige præparat, de erstatter. Nogle patienter vil måske personligt foretrække CFC-holdige inhalationsaerosoler, men dette må formodes at blive overvundet gennem oplysning og vil ikke kunne danne grundlag for en fortsat undtagelse efter Montreal-protokollen.

- De omformulerede produkter skal have gennemgået tilstrækkelig lægemiddelovervågning, uden at der er fundet sikkerhedsproblemer.

Kommissionen vil søge råd fra de kompetente myndigheder i medlemsstaterne og andre eksperter for at fastlægge, hvornår alle disse betingelser er opfyldt og CFC kan trækkes tilbage fra et givet lægemiddel eller en given kategori.

Hvordan CFC vil blive aftrappet, når der er alternativer til rådighed

7.24. Fremstillerne af inhalationsaerosoler til astma og KOL får i øjeblikket deres CFC efter godkendelse af deres anmodning om essentiel anvendelse i to faser. I første fase søger Europa-Kommissionen Montreal-protokollens parter om tilladelse for en total mængde CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler i Det Europæiske Fællesskab i et kommende år. Parterne i Montreal-protokollen gennemgår ansøgningen og godkender en bestemt mængde, sædvanligvis to år forlods. På deres 8. møde i Costa Rica i 1996 aftalte parterne, at fremstillerne i Fællesskabet samlet kunne anvende 5 610 tons i 1998. Parterne enedes på deres 9. møde i Montreal i 1997 om en samlet mængde på 5 000 tons til brug for fremstillere i Fællesskabet i 1999. Denne CFC er bestemt til fremstilling af inhalationsaerosoler både til det europæiske marked og til eksport.

7.25. I anden fase begærer hver fremstiller Europa-Kommissionen tilladelse til at erhverve og anvende en mængde CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler. Deres begæring til Kommissionen modtages hvert efterår og gælder for det påfølgende år. Kommissionen gennemgår begæringerne og træffer afgørelse om de nøjagtige mængder, som tildeles hver fremstiller for det følgende år, efter at den forinden har rådført sig med et forvaltningsudvalg sammensat af repræsentanter for alle medlemsstater. Denne afgørelse meddeles direkte til de pågældende virksomheder og offentliggøres i De Europæiske Fællesskabers Tidende. Den samlede mængde, som tillades af Kommissionen i fase 2 til brug for fremstillerne, kan ikke overskride den samlede mængde, som er godkendt af parterne i protokollen i fase 1 for det pågældende år.

7.26. Denne totrins proces indebærer, at Fællesskabet har et ret smidigt redskab til at sikre, at CFC kan afvikles forsigtigt i takt med rådigheden over CFC-frie alternativer for hver af kategorierne i tabel A. Ved hjælp af prognoser fra fremstillerne af inhalationsaerosoler for de forventede ansøgninger, godkendelser og registreringer af alternativerne kan den sandsynlige efterspørgsel efter CFC forudberegnes nogle år frem. Disse forudberegninger kan benyttes som grundlag for Fællesskabets indstilling til parterne i Montreal-protokollen to år inden behovet er tilstede. Dette er den »mål og tidsplan« overgangsstrategi, som producenterne af inhalationsaerosoler anbefaler.

7.27. Inden for disse samlede totalmængder kan Kommissionen i samarbejde med forvaltningsudvalget af medlemsstater og de pågældende firmaer anvende den årlige afgørelse vedrørende CFC-mængder til finjustering af den faktiske mængde, som der gives tilladelse for til hvert firma. Skulle de alternative præparater således blive godkendt tidligere end forventet eller fremstillerne ligge inde med store lagre af CFC, vil de mængder, som Kommissionen giver tilladelse for, blive nedsat tilsvarende. Bliver alternativerne omvendt ikke til rådighed så hurtigt som forudsagt, er der mulighed for nogen fleksibilitet ved fordelingen af den til rådighed stående CFC til fremstillerne og til bestemte præparater for at det skal kunne sikres, at livsnødvendige lægemidler forbliver til rådighed. Skulle Fællesskabets overgang af en eller anden grund blive forsinket, vil Kommissionen endog kunne forelægge et revideret bud til parterne ét år frem med anmodning om en ekstra mængde CFC. En sådan anmodning vil dog kun blive afgivet under exceptionelle omstændigheder.

7.28. Hvad angår den sandsynlige tidsplan for gradvis afskaffelse af CFC i takt med rådigheden over alternativer, afhænger meget af, hvad der skal forstås ved »rådighed«. Et nyt alternativ kan ikke regnes for at være »til rådighed« den dag, det bringes på markedet. Der kræver en hel del tid, før læger og patienter er bekendte med det nye præparat, får prøvet det og får skaffet oplysninger om dets præstationer og accepterbarhed. Disse oplysninger bliver en del af de lægemiddelovervågningsoplysninger, som bliver et afgørende led i overgangen. Først når der foreligger fyldestgørende oplysninger om lægemiddelovervågning, som godtgør, at det nye alternativ er effektivt, acceptabelt og frit for alvorlige bivirkninger, vil det være berettiget at tage CFC-præparatet af markedet.

7.29. Det vil tage 12 måneder at indsamle fyldestgørende lægemiddelovervågningsdata. Når et alternativ er bragt på markedet, kan Fællesskabet derfor tænkes at reagere ved at nedsætte den mængde CFC, som det anmoder parterne i protokollen om. Når Kommissionen det følgende år skal træffe afgørelse om mængden af CFC, vil der foreligge lægemiddelovervågningsdata; har alternativet vist sig vellykket, vil der ikke blive givet tilladelse til brug af mere CFC til fremstilling af det pågældende lægemiddel. I løbet af højst 12 måneder efter lanceringen af alternativet vil den CFC-holdige version, som det erstatter, ikke længere blive fremstillet til brug i EU.

Lagerbeholdning af CFC og CFC-holdige inhalationsaerosoler

7.30. Aftrapning af CFC til bestemte lægemidler eller kategorier heraf gennem afgørelsen om essentielle anvendelser er ikke i sig selv nogen garanti for, at alle de pågældende CFC-præparater bliver taget af markedet i tide. Firmaerne kan tænkes at fortsætte produktionen med CFC bestemt for inhalationsaerosoler i andre kategorier, og fremstillere uden for EF kan tænkes at forsøge at importere CFC-inhalatorer for at fylde hullet i markedet op. Disse problemer vil blive grebet an ved omhyggelig overvågning af produktion og varelagre, ved importkontrol og ved kun at gøre CFC tilgængeligt for de produkter, som stadig opfylder kriterierne for essentiel anvendelse.

7.31. Når først der foreligger tilstrækkeligt med teknisk og økonomisk bæredygtige alternativer til, at undtagelsen for essentielle anvendelser kan ophæves for et givet CFC-holdigt lægemiddel eller for en lægemiddelkategori, vil der ikke være mere CFC til rådighed til fremstilling af de pågældende CFC-præparater. Firmaerne vil stadig kunne sælge ud af deres lagre af allerede fremstillede inhalationsaerosoler, og der er ingen pligt til at trække markedsføringstilladelsen tilbage. Firmaerne bør imidlertid hurtigt nedbringe deres salg af CFC-præparater, da de heri har et vigtigt middel til at sikre, at deres CFC-frie alternativer bliver en succes. Man vil kunne påregne en periode på 12 måneder, hvori CFC-præparatet og dets CFC-frie alternativ endnu begge er til rådighed, navnlig for at lette lægemiddelovervågningen. Efter dette tidsrum vil fortsat tilstedeværelse af CFC-præparater på markedet være overflødig og kunne tænkes at forvirre læger og patienter, som er involveret i overgangen. Virksomhederne bør opstille planer for tilbagetrækning af deres CFC-holdige præparater inden for den foreslåede tidsramme og i overensstemmelse med oplysningsprogrammer for læger og patienter.

Nye inhalationsaerosoler

7.32. Denne strategi vil ikke lykkes, hvis der i overgangsperioden indføres nye CFC-holdige inhalationsaerosoler på det europæiske marked. At gøre dette ville desuden være forvirrende for patienter og sundhedspersonale og ville unødigt forlænge vor afhængighed af CFC. Denne strategi indebærer derfor, at fra den 1. januar 1998:

- bør de kompetente myndigheder ikke udstede markedsføringstilladelse for noget nyt CFC-inhalationspræparat,

- godkender Europa-Kommissionen ikke tildeling af CFC til fremstilling af nogen ny inhalationsaerosol, og

- bør firmaerne ophøre med at udvikle og aktivt markedsføre CFC-holdige inhalationsaerosoler.

KAPITEL 8

BEVIDSTGØRELSE

8.1. Overgangen fra CFC-holdige inhalationsaerosoler er allerede begyndt i Europa og skulle stort set være afsluttet ved år 2003. Kendskabet til pulverinhalatorer og CFC-frie inhalationsaerosoler er imidlertid stadig begrænset blandt personer i sundhedsfagene og hos patienterne, og dette forhold må ændres. Efterhånden som flere alternativer bliver til rådighed, er det afgørende, at der formuleres en aktiv strategi til oplysning og inddragelse af patienterne. Det vil kræve en fælles indsats, ledet og koordineret af de nationale regeringer med støtte og bidrag fra sundhedssektorens ansatte, sundhedstjenester, patientsammenslutninger og fremstillere af astmamidler. Der må findes tilstrækkelige økonomiske midler til at udbrede kendskabet blandt sundhedssektorens ansatte og patienterne, hvis overgangen skal lykkes.

Omstilling og oplysning

8.2. Omstilling til CFC-frie præparater vil næppe gå glat, uden at der er lagt en national og regional strategi. Skønt strategierne i detaljer kan afvige mellem medlemsstaterne, er der visse fælles træk. Der bør samarbejdes lokalt og regionalt mellem de berørte fagfolk, således at det kan drøftes, hvordan overgangen gennemføres. Der bør på et tidligt stadium oprettes kontakter med patientrepræsentanter for at sikre, at patienterne modtager fyldestgørende oplysninger, både i mundtlig og skriftlig form. Dette er afgørende nødvendigt for at opbygge patienternes tillid til de nye præparater. Endvidere bør skiftet ske samtidig for patienter inden for samme region eller område for at mindske problemerne med at skaffe behandling i den primære og sekundære sundhedssektor og de vanskeligheder, det ville medføre, hvis både gamle og nye præparater var til rådighed igennem længere tid.

8.3. Valget af medicinering foretages af lægen og ikke af patienten. Patienten anser dette for at høre under lægens kompetenceområde og for en grund til at søge læge. Patienten forventer en forklaring for valget af et bestemt lægemiddel, navnlig når der er tale om bortskift fra et velkendt præparat. Rundspørger har vist, når lægen anbefaler at skifte fra CFC-holdige inhalationspræparater og giver fyldestgørende oplysninger, er de fleste patienter tilfredse med skiftet og gennemfører det med held.

8.4. Oplysning er en løbende proces, et partnerskab mellem fagfolk og patienter, som indebærer, at der udveksles oplysninger, og at patienterne får passende muligheder for at give udtryk for deres frygt og bekymringer. Skønt læger er patientens førstevalg, når denne søger oplysninger om behandling med lægemidler, rådfører patienter sig også med andre fagfolk på astmaområdet, således farmaceuter og patientsammenslutninger, når de har spørgsmål til behandlingen af deres sygdom. Det er derfor yderst vigtigt, at alle disse parter har de samme oplysninger og giver samstemmende råd til patienterne. Med passende forberedelse og styrkelse af hovedbudskaberne forventes de fleste patienter uden problemer at kunne skifte fra deres CFC-holdige til en CFC-fri inhalator.

Astmapatientsammenslutninger

8.5. I de fleste europæiske lande er der astmapatientsammenslutninger, for størstedelens vedkommende dog ret små. De store sammenslutninger i Nederlandene, Det Forenede Kongerige, Italien og de skandinaviske lande har allerede ry som en vigtig informationskilde for patienter. De mindre sammenslutninger kan ligeledes skaffe vitale oplysninger til patienterne. Nogle sammenslutninger har allerede udarbejdet skriftligt informationsmateriale til patienter vedrørende medicinskiftet. Den europæiske sammenslutning af astma- og allergiforbund (EFA) støtter formidlingen af oplysninger ved at udsende datablade og andet skriftligt informationsmateriale til medlemmerne og de tilknyttede forbund.

Bevidstgørelse

8.6. For at øge bevidstheden skal der tages følgende initiativer:

i) på regeringsniveau:

Sundhedsministerierne bør sikre, at der gives information til de udøvende i sundhedsfagene, også med uvildige informationsbrochurer til patienterne. Der bør findes passende måder at finansiere oplysningskampagnen på. De nationale sundhedssystemer og/eller sygesikringsordninger bør udarbejde en plan for den periode, hvor de nye præparater bliver til rådighed, medens de billigere CFC-holdige præparater endnu er på markedet.

ii) i sundhedsfagene og blandt patientsammenslutninger:

8.7. Læger, sygeplejersker og farmaceuter må være bekendt med, at overgangen ikke er frivillig, og at alle patienter, som nu bruger CFC-præparaterne, i løbet af de nærmest kommende år skal gå over til CFC-frie inhalatorer. De bør være rede til at hjælpe patienter med at forstå grundene til ændringen og hjælpe dem i overgangsperioden. Patienterne bør beroliges med at:

- at den nye inhalator er lige så sikker og effektiv som den tidligere CFC-inhalator,

- at de nye inhalatorers virkemåde svarer til CFC-inhalatorernes,

- at CFC, uanset at det er skadeligt for det globale miljø, ikke er sundhedsskadeligt for den enkelte, når det indåndes fra en inhalationsaerosol, og

- at det forhold, at de nye præparater opfattes som forskellige i udseende, dosering og smag og fornemmes anderledes, ikke er ensbetydende med, at lægemidlerne virker dårligere.

8.8. I samarbejde med patientorganisationerne bør der indledes en oplysningskampagne for patienter. For at forberede patienterne til skiftet til alternativerne behøves forskellige metoder. Det vil formodentlig være nødvendigt med mundtlig kommunikation sammen med skriftligt oplysningsmateriale støttet med audio-visuelle midler, rettet mod nogle af følgende grupper eller dem alle:

- Patientsammenslutninger - Patientsammenslutninger har mulighed for direkte kontakt til patienterne gennem telefonrådgivningstjenester, støttegrupper, regionale afdelinger og regelmæssige møder. Disse sammenslutninger kan medvirke ved udarbejdelse af skriftligt materiale i en form, som forstås af patienterne. Gennem artikler i lægefaglige tidsskrifter vil også sundhedsfagenes udøvere blive informeret om tidsplanen for overgangen.

- Guidelines for behandling - De nationale astma-guidelines bør henvise til aftrapningen af CFC i inhalationsaerosoler og de nye omformulerede præparater. US National Heart Lung and Blood Institute (NHLBI) og WHO har lanceret et Global Initiative on Asthma (GINA). Det vil udbrede kendskabet til emnet gennem symposier i hele Europa og på internettet.

- Lægesymposier - Læger, forskere, og medarbejdere i farmaceutiske udviklingsafdelinger vil fremlægge, drøfte og evaluere fremskridtene og den nyeste udvikling inden for alternativ behandling. I de kommende år er der planlagt mange flere symposier. I december 1998 vil overgang fra CFC-præparater være på programmet for et plenarmøde på verdensastmakonferencen i Barcelona. De forskellige sammenslutninger af almenpraktiserende læger og lungespecialister kan være forum for drøftelse og vurdering af den nyeste udvikling inden for alternativ behandling, fremme af en bredere forståelse for tidsplanen og styring af overgangen.

- Oplysningsmateriale - Reklame- og oplysningsmateriale, som lægges i lægetidsskrifter og udsendes til læger af medicinalfirmaerne. Det er afgørende, at patienterne forstår, at behovet for ændringer skyldes miljøhensyn og ikke hensyn til lægemidlernes sikkerhed eller pris.

- Støttegrupper - som tilvejebringer information, seminarer og programmer rettet både mod samfundet i almindelighed og mere målrettet gennem skoler, sportsgrupper osv. For eksempel har UK National Asthma Campaign udarbejdet et datablad, som skal forberede patienterne på skift af inhalator.

- Mediedækning - både de nationale og lokale medier kan spille en vigtig rolle ved at udbrede kendskabet blandt patienterne og navnlig ved at tilskynde til, at de drøfter deres medicinskift med de lægesagkyndige. Som altid ved kontakter gennem medierne kræver det omhu at sikre, at de rigtige budskaber viderebringes på en positiv måde.

iii) inden for industrien:

8.9. Fremstillere af inhalationsaerosoler kan medvirke til information over for lægestanden ved at annoncere og ved at sætte indlægge oplysningsmateriale i lægetidsskrifter, ved at give støtte til lægesymposier og ved at stille optryk af relevante artikler og rapporter til rådighed. De kan desuden udarbejde oplysningsbrochurer til patienterne og opstille strategier, som medvirker til at informere både fagfolk og offentligheden om udviklingen og om alternativerne. Et godt eksempel herpå er brochuren med titlen »Moving Towards CFC-free Metered Dose Inhalers«, som henvender sig til fagfolk og er udarbejdet af International Pharmaceutical Aerosol Consortium (IPAC).

8.10. Denne oplysningsaktivitet skulle medføre stigende kendskab både til pulverinhalationspræparater og til de omformulerede inhalationsaerosoler. Efterhånden som der bliver flere alternativer til rådighed, er det af afgørende betydning, at der anlægges en mere aktiv strategi over for patienterne for at undgå forvekslinger.

Hvordan og hvornår man skal gå frem

8.11. Oplysningskampagnen bør begynde snarest, da mange nye præparater forventes at blive til rådighed i løbet af 1998. Strategier for styring af de fleste patienters overgang til alternativer uden CFC skal være klar til udgangen af 1998. Ved kampagnens start eller snarest derefter skal der være generel information til rådighed om aftrapningen af CFC og erstatningen med alternative behandlingsformer. Medicinalindustrien bør stille konkrete oplysninger og relevante fakta til rådighed om de omformulerede inhalationsaerosoler før lancering af nye præparater og i den periode, hvor man går over fra de CFC-holdige inhalationsaerosoler til de nye alternativer. Der må nødvendigvis findes økonomisk støtte til disse aktiviteter, da nogle af partnerne i oplysningskampagnen muligvis ikke har tilstrækkelige midler til dækning af omkostningerne ved deres bidrag.

8.12. Litteraturhenvisninger

EFA: The Patient, Your Partner. Symp. EFA in ERS Congress, Nice, 4 Oct. 1994, Abstracts.

EFA: Information and Decision: Patients' Rights. Symp. EFA in EAACI Congress, Budapest, 4 June 1996. Abstracts.

M. R. Partridge: The transition in practice: health professionals and patients. BJCP suppl. 89, 1997:32-36.

M. R. Partridge: CFC-free inhalers: are we ready?, Asthma Journal, June 1997, vol. 2: No 2: 48.

M. R. Partridge: Managing the change: issues for healthcare professionals, physicians and patients. Eur. Resp. Rev. 1997:7:41. 40-41.

National Asthma Campaign (UK): NAC CFC Free Inhalers Survey 1997, press release, 7 May 1997.

J. Molema, E.M.A.L. Rameckers, T Rolle: Empowerment of Patients: a Threat or a Help? Monaldi Arch. Chest Dis., 1995; 50:5, 337-339.

E.M.A.L. Rameckers, What do Patients Want? ECACI 1995 Proceedings, Monduzzi Editore 1995.

KAPITEL 9

EKSPORT AF AEROSOLINHALATORER FRA EU

9.1. Halvdelen af verdens produktion af inhalationsaerosoler finder sted i EF, og 25 % af Fællesskabets produktion af inhalationsaerosoler eksporteres. Ca. 10 millioner enheder går til udviklingslandene årligt. Endvidere leveres ofte CFC af farmaceutisk kvalitet fra EF til aerosolproduktionsanlæg, som drives i udviklingslandene af multinationale selskaber. Det er vigtig, at overgangen til CFC-frie inhalationsaerosoler i EF ikke forstyrrer forsyningen med vigtige lægemidler til behandling af astma og KOL til udviklingslandene. Afgørelse VIII/10 truffet af parterne i Montreal-protokollen henstiller til firmaerne at indberette om de skridt, de tager til at tilvejebringe kontinuitet i forsyningen med midler til behandling af astma og KOL (herunder CFC-holdige inhalationsaerosoler) til udviklingslandene. I afgørelse IX/19 hedder det, at »parterne ved lægning af en overgangsstrategi bør tage hensyn til rådigheden over og priser på midler til behandling af astma og KOL i lande, som i dag importerer CFC-holdige inhalationsaerosoler«.

Udviklingslandenes særlige situation i henhold til protokollen:

9.2. I Montreal-protokollen skelnes mellem udviklede lande og udviklingslande i forbindelse med aftrapningen af ozonlagsnedbrydende stoffer. Medens brugen af CFC har været aftrappet siden 1. januar 1996 i de udviklede lande (og siden 1. januar 1995 i EU), har udviklingslandene bortset fra essentielle anvendelser en »henstandsperiode«, i hvilken CFC indtil 2010 fortsat må produceres og bruges til opfyldelse af »grundlæggende hjemmemarkedsbehov«.

9.3. Udviklingslandene får i øjeblikket deres inhalationsaerosoler fra en eller flere af tre mulige kilder:

- Import fra udviklede lande, navnlig EU;

- Fremstilling i udviklingslandene, forestået af multinationale selskaber;

- Fremstilling af billige generiske præparater af uafhængige lokale firmaer i udviklingslandene

9.4. Efterspørgslen efter inhalationsaerosoler i udviklingslandene må forventes at stige i takt med den stigende udbredelse af astma og KOL, bedre adgang til sundhedspleje, bedre diagnosticering og det forhold, at flere får økonomisk mulighed for at få en effektiv behandling. Adgangen til lægemidler i udviklingslandene begrænses af omkostningerne, navnlig ved kroniske sygdomme som astma og KOL. At beholde adgangen til en økonomisk overkommelig behandling af astma og KOL har prioritet i udviklingslandene og vil uvægerligt inddrage EF's fremstillere af inhalationsaerosoler.

Strategier og mål for overgangen til alternativerne på eksportmarkederne:

9.5. Medens vi i EF styrer vor egen overgang til CFC-frie inhalationsaerosoler, bør vi også overveje, hvad der skal ske med eksporten af inhalationsaerosoler til udviklingslandene. Der bør tages skridt til at sikre, at den udviklings- og oplysningsindsats, som gøres i EF for at muliggøre overgangen til CFC-frie inhalationsaerosoler, også kommer udviklingslandene til gode. Som led i indstillingen om rådighed over CFC til essentielle anvendelser med henblik på eksport af inhalationsaerosoler vil firmaerne blive bedt om at indberette, hvilke foranstaltninger de træffer til at fremme overgangen blandt deres kunder i udviklingslandene.

9.6. Således bør hver fremstiller af inhalationsaerosoler søge at få sine CFC-frie inhalationsaerosoler registreret i udviklingslandene og sørge for, at de snarest er til rådighed der. Der er ikke megen ræson i at sætte nye patienter i andre lande i behandling med CFC-inhalatorer, når den CFC-frie version allerede er til rådighed. Ligeledes bør firmaerne sætte ind på at udbrede kendskabet til og accepten af alternative behandlingsmetoder som pulverinhalationspræparater og forstøverapparater. I henhold til protokollens afgørelse VIII/10 bør firmaerne overveje at føre deres aerosolfremstillingsanlæg i udviklingslandene à jour med henblik på at sætte dem i stand til at fremstille CFC-frie inhalationsaerosoler.

Prognose over CFC-behovet til fremstilling af inhalationsaerosoler til eksport frem til 2010:

9.7. I øjeblikket anmoder firmaerne om den tildeling af CFC til fremstilling af inhalatorer, som de under ét skal bruge til hjemme- og eksportmarkedet. I afgørelse VIII/9 gives rammer for regnskab i forbindelse med begæringer om essentiel anvendelse, med særskilt redegørelse for CFC-behov til inhalatorer solgt i Fællesskabet og inhalatorer til eksport. Selv med denne ændring vil langsigtede prognoser over CFC-behovet fortsat være vanskelige, navnlig i udviklingslandene, hvor den økonomiske vækstrate driver den fremtidige efterspørgsel efter astmamidler. Dette vil yderligere kompliceres af vanskeligheden af at forudsige, hvornår man i disse lande forlader CFC-holdige inhalationsaerosoler. Trods disse vanskeligheder er der brug for at forudsige det fremtidige CFC-behov til inhalatorer til eksport for at sikre tilstrækkelig CFC af farmaceutisk kvalitet til dækning af behovet.

9.8. Fremstillingen af CFC-inhalatorer til eksport må nødvendigvis fortsætte i EF i nogen tid efter at vor egne overgang er afsluttet. Firmaer, som begærer tildeling af CFC til essentielle anvendelser til inhalatorer til eksport, må godtgøre, at de, i samarbejde med de kompetente myndigheder i de lande, som de eksporter til, aktivt arbejder på at fremme den hurtigst mulige overgang til CFC-frie inhalatorer, samtidig med at forsyningerne med de nødvendige lægemidler opretholdes til patienterne.

Tildeling af CFC til fremstilling af inhalatorer til eksport efter aftrapning i Fællesskabet

9.9. For at opfylde forpligtelsen i afgørelse VIII/10 om sikring af tilstrækkelige og løbende forsyninger med inhalationsaerosoler til udviklingslandene vil fremstillerne af inhalatorer have behov for pålidelige leverancer af CFC af farmaceutisk kvalitet i tilstrækkelig mængde til at dække behovet for CFC-inhalatorer, indtil disse aftrappes i udviklingslandene. Der findes tre muligheder:

- fortsat produktion af CFC i EF som tidligere,

- periodiske produktions-»kampagner« i EF, og

- import af CFC fra producenter i udviklingslandene.

Disse muligheder redegøres der nærmere for i kapital 10, »problemer i forbindelse med produktion af CFC«

KAPITEL 10

SPØRGSMÅL VEDRØRENDE PRODUKTION AF CFC

Indledning

10.1. I EF er der fire producenter af CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler. Der er tale om følgende:

AlliedSignal (Nederlandene)

Ausimont (Italien)

Elf-Atochem (Spanien)

Rhone Poulenc (Det Forenede Kongerige)

Disse producenter producerer desuden CFC til inhalationsaerosoler i en række udviklede lande og udviklingslande.

10.2. På disse produktionsanlæg produceres CFC i henhold til en nærmere bestemt renhedsspecifikation, som fastlægges af den enkelte inhalationsaerosol-fremstiller. CFC skal have en nærmere angivet renhed for at opfylde registreringskravene til præparaterne i de lande, hvor CFC-inhalationsaerosolerne sælges. Hvis en inhalationsaerosol-fremstiller tvinges til at skifte til en anden CFC-producent (selv blandt producenterne i EF), som arbejder med en anden renhedsprofil for stoffet, kan det være ensbetydende med, at der må indsendes en ny registreringsansøgning for de pågældende inhalationsaerosoler. Det bevirker, at fremstillerne af inhalationsaerosoler foretrækker at få deres leverancer af CFC fra en enkelt CFC-producent eller to.

Den fremtidige forsyning med CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler i EF

10.3. CFC-producenterne i EF producerer hovedsagelig CFC 11 og CFC 12 til fremstilling af inhalationsaerosoler i EF og verden over. De producerer desuden CFC til opfyldelse af det grundlæggende hjemmemarkedsbehov i lande, som henholder sig til stk. 1 i artikel 5 i Montreal-protokollen. I 1996 producerede EF's CFC-producenter 3 062 tons CFC 11 og 4 757 tons CFC 12 til fremstilling af inhalationsaerosoler verden over samt 9 430 tons CFC 11 og 14 280 tons CFC 12 til dækning af udviklingslandenes grundlæggende hjemmemarkedsbehov.

10.4. I de seneste år har CFC-produktionen i EF været genstand for en omfattende industriel rationalisering, og antallet af producenter er halveret. CFC-produktionen er koncentreret til små produktionsanlæg, som er økonomisk mere bæredygtige. Disse anlæg er kun omkostningseffektive, så længe deres produktion er over et mindsteniveau. Dette mindsteniveau bestemmes af en række parametre og vil være forskelligt for forskellige producenter. De tilbageværende anlæg holder sig over mindsteniveauet gennem kombineret produktion til inhalationsaerosoler og til de grundlæggende hjemmemarkedsbehov i udviklingslandene. Den faldende mængde CFC, som kræves til fremstilling af inhalationsaerosoler i overgangsperioden, vil få CFC-producenterne i EF til at revidere driften af deres anlæg og kan medføre yderligere lukninger. Skønt yderligere rationalisering af produktionskapaciteten ikke kan udelukkes, vil efterspørgslen efter CFC til dækning af det grundlæggende hjemmemarkedsbehov i udviklingslandene i de kommende fem år imidlertid formodentlig give mulighed for fortsat drift af i det mindste nogle CFC-produktionsanlæg i EU.

10.5. I TEAP-rapporten fra April 1997 angives, at når efterspørgslen efter CFC kommer under mindsteniveauet for omkostningseffektiv drift, kan CFC-produktionen tænkes opretholdt ved at køre »produktionskampagner« og oplagre stofferne, til der er brug for dem. Af ovennævnte grund er dette næppe nødvendigt i EF i overgangsperioden. Dog bør man holde muligheden for en sidste produktionskampagne åben med henblik på tidsrummet hen mod slutningen af aftrapningsperioden for CFC-inhalationsaerosoler i EU. En sådan »sidste kampagne« vil medvirke til at opretholde rentabiliteten hos CFC-producenterne. Konsekvenserne for udviklingslandene redegøres der for i det følgende.

10.6. Man må have for øje, at CFC-anlæggenes produktionstilladelse med integreret forureningskontrol kræver fremadplanlægning og ikke giver mulighed for »ad hoc« produktion eller forlængelse af produktionsperioderne. En styret strategi for overgangen vil medvirke til, at CFC-behovet kan forudberegnes, herunder det eventuelle behov for en »sidste kampagne«.

Produktion af CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler til eksport til udviklingslandene

10.7. Afgørelse VIII/10 (9) truffet af parterne i Montreal-protokollen henstiller til firmaerne at tage skridt til at tilvejebringe kontinuitet i forsyningen med midler til behandling af astma og kronisk obstruktiv lungelidelse (KOL) (herunder CFC-holdige inhalationsaerosoler) til de importerende lande. For at disse forsyninger kan opretholdes, må fremstillerne af inhalationsaerosoler have adgang til pålidelige leverancer af CFC i tilstrækkelig mængde til at dække behovet i de importlande, hvor overgangen til CFC-frie præparater går langsommere.

10.8. Af de tidligere nævnte grunde bliver dette næppe et problem i EF's overgangsperiode; derimod er der bekymring for, at der efter aftrapning af de CFC-holdige inhalationsaerosoler i EF kan blive mangel på CFC til fortsat fremstilling af inhalationsaerosoler i EF til eksport.

10.9. Eftersom der ikke er udsigt til umiddelbar mangel på CFC til inhalationsaerosoler, er det for tidligt at træffe faste afgørelser om CFC-produktion til fremtidig fremstilling af inhalationsaerosoler til eksport til udviklingslandene. Der findes her en række muligheder, og det vides endnu ikke, hvilken der repræsenteter den bedste vej frem. En af dem er »produktionskampagner«, hvor CFC-produktionsanlæggene fra tid til anden sættes i drift for at producere en tilstrækkelig beholdning af CFC til fremstilling af inhalationsaerosoler til eksport. Ved vurderingen af denne fremgangsmåde angives det i TEAP-rapporten fra april 1997, at det måske vil kræve en 2-årig periode at oprette et tilstrækkeligt lager af CFC gennem »kampagneproduktion«.

10.10. Skønt denne ide ved første blik er tiltalende hvad mulige besparelser i produktionen angår, har den som sin vigtigste ulempe vanskeligheden ved nøjagigt at vurdere det fremtidige behov for CFC. Desuden er der ingen sikkerhed for, at CFC efter måske 5 års lagring ikke vil nedbrydes, eller at de inhalationsaerosoler, som fremstilles til sidst med brug af disse oplagrede CFC, ikke vil nedbrydes hurtigere end inhalationsaerosoler fremstillet med nyproduceret CFC. Ifølge de nuværende erfaringer er CFC stabilt ved lagring i over to år. En anden mulig risiko fra et patienthelbredsmæssigt synspunkt er, at CFC-producenterne producerer store charger af CFC og derefter lukker deres produktionsanlæg. Det kan betyde, at der ikke længere er CFC til rådighed til fremstilling af inhalationsaerosoler til eksport til lande, hvor de stadig er af afgørende betydning for patienternes helbred.

10.11. Endnu en mulig kilde til CFC til inhalationsaerosoler er fra udviklingslandenes produktionsapparatet. Dette anses ikke i dag for en realistisk mulighed. Produktionsanlæggene i udviklingslandene skulle i givet fald registreres og de fremstillede CFC godkendes af de pågældende registreringsmyndigheder, herunder myndighederne i aerosolfremstillerlandet. CFC-produktionen ville skulle opfylde strenge bestemmelser for god fremstillingsskik (GMP), og det skulle godtgøres, at produktionen er pålidelig og ensartet og opfylder nærmere bestemte renhedskrav. Dette kunne blive en udfordring for CFC-producenterne i udviklingslandene.

10.12. Forudsat at CFC-produktionen inden for EF fortsætter til dækning af udviklingslandenes grundlæggende hjemmemarkedsbehov, er det højst usandsynligt, at der skulle blive mangel på CFC af farmaceutisk kvalitet til fremstilling af inhalationsaerosoler i EF, hverken til anvendelse i Fællesskabet eller til eksport.

KAPITEL 11

PROCESSEN VEDRØRENDE ANVENDELSER: OVERSIGT OG TIDSPLAN

11.1. I dette kapitel beskrives den proces, hvorved der opnås en undtagelse for essentiel anvendelse for en inhalationsaerosol i EF, og tidsplanen for forløbet af en sådan proces skitseres.

Processen vedrørende essentielle anvendelser: oversigt

11.2. Parterne i Montreal-protokollen opstillede rammerne for processen vedrørende esssentielle anvendelser på deres fjerde møde i 1992 i København. Sagsgangen i Fællesskabet ved processen vedrørende essentielle anvendelser er fastlagt i forordning (EF) 3093/94.

11.3. Processen for essentielle anvendelser i EF omfatter tre separate elementer:

1. indstilling om essentielle anvendelser for kommende år, med begæring om nærmere bestemte mængder CFC til essentielle anvendelser i et bestemt år;

2. vurdering af disse indstillinger og en afgørelse truffet af parterne i Montreal-protokollen;

3. gennemgang og tilladelse til bestemte mængder til essentielle anvendelser, foretaget af Europa-Kommissionen, bistået af forvaltningsudvalget af medlemsstater.

De skridt, som tages i henhold til hvert af disse elementer, er følgende:

11.4. Indstilling

- IPAC udarbejder og forelægger indstillingsbegæringerne i hver medlemsstat, hvor der fremstilles inhalationsaerosoler;

- Medlemsstaterne gennemgår ansøgningerne fra IPAC, tillægger eventuelle godkendte mængder begæret af firmaer uden for IPAC, og indgiver indstillingsanmodninger til Europa-Kommissionen;

- Europa-Kommissionen gennemgår indstillinger fra medlemsstaterne, kombinerer dem og fremsender på vegne af Det Europæiske Fællesskab en indstilling til FN's Miljøprogram (UNEP).

Nødvendig tid: ca. 6 måneder

11.5. Vurdering

- Technical Options Committee (ATOC) og Economic Assessment Panel (TEAP), som er nedsat af Montreal-protokollens parter, gennemgår indstillingerne og afgør, om de opfylder de kriterier for essentiel anvendelse, som er fastlagt ved afgørelse IV/25, og om de anmodede mængder er berettigede. TEAP indgiver beretning og anbefalinger til den åbne arbejdsgruppe (OEWG) under Montreal-protokollen;

- OEWG gennemgår TEAP's anbefalinger og fremlægger et udkast til afgørelse om essentielle anvendelser, som der tages stilling til på parternes møde;

- Parternes møde afgør, om indstillingerne opfylder kriterierne for essentielle anvendelse og, i bekræftende fald, hvilke mængder af kontrollerede stoffer, der kan gives tilladelse til.

Nødvendig tid: ca. 6-9 måneder

11.6. Tilladelse

- Kommissionen udsender en meddelelse til brugerne, hvori fremstillere af inhalationsaerosoler opfordres til at indsende begæringer om tilladelse til essentiel anvendelse med angivelse af de mængder af CFC, som de har behov for til det efterfølgende år;

- Fremstillerne af inhalationsaerosoler indsender begæringer om tilladelse til essentiel anvendelse til Kommissionen;

- Kommissionen gennemgår i samråd med artikel 16-forvaltningsudvalget begæringerne fra fremstillerne af inhalationsaerosoler, tildeler CFC-mængder til essentielle anvendelser og udsteder tilladelser til essentielle anvendelser.

Nødvendig tid: ca. 3-6 måneder

11.7. På et vilkårligt givet år gennemføres hvert af element i processen vedrørende essentielle anvendelser sideløbende. For eksempel omfattede 1997-processen vedrørende essentielle anvendelser i EF godkendelse og tilladelse af Kommissionen for 1998, TEAP's og parternes vurdering af indstillingen for 1999, og IPAC's og andre firmaers forberedelse af indstillingen for 2000.

Diagrammet nedenfor illustrerer processen vedrørende essentielle anvendelser i EF i 1997.

Processen vedrørende essentielle anvendelser i EU: 1997

>REFERENCE TIL EN GRAFIK>

PLANLÆGNING AF PROCESSEN VEDRØRENDE ESSENTIELLE ANVENDELSER: TIDSPLAN

Diagrammet nedenfor viser tidsplanen for processen for essentielle anvendelser i 1997:

Tidsplan for essentielle anvendelser: 1997

>REFERENCE TIL EN GRAFIK>

(1) Der er foretaget undersøgelser med henblik på, om der kan anvendes andre stoffer end HFC som erstatning for CFC til anvendelse i inhalationsaerosoler. Der er gennemgået omkring 15 000 kemiske forbindelser på baggrund af de forskellige kriterier, som er opstillet ovenfor, men bortset fra HFC synes ingen at være en lovende CFC-erstatning.

(2) Note for Guidance Replacement of Chlorofluorocarbons (CFC) in metered-dose inhalation products (III/5378/93 - endelig udg.). CPMP notat - Matters relating to the replacement of CFCs in medicinal products (III/5462/93 - endelig udg. rev. 1).

(3) EØF/180/95.

(4*) Betegner stoffer, som i henhold til denne strategi regnes for nødvendige i én eller flere medlemsstater.